TW201323018A - 緩釋性製劑 - Google Patents

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TW201323018A
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pioglitazone
sustained
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polyethylene oxide
salt
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TW101138592A
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English (en)
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Yutaka Tanoue
Yusuke Murakawa
Yumiko Mizuno
Kaoru Enoto
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Takeda Pharmaceutical
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Abstract

本發明提供一種緩釋性製劑，其含有吡格列酮(pioglitazone)或其鹽作為活性成份且展現優異之緩釋性。在根據50 rpm USP槳式模式(USP Paddle Method)及使用37℃之pH 2.0 KCl/HCl緩衝液作為試驗溶液之溶解試驗中，含有吡格列酮或其鹽之緩釋性製劑在2-小時的時間點展現吡格列酮溶解率為平均25至58%，及在4-小時的時間點為平均60至100%。

Description

緩釋性製劑
本發明係有關一種含有吡格列酮(pioglitazone)或其鹽之緩釋性製劑。
專利文獻1揭示一種包括醫藥上有效量之藥物、溶解劑、與釋放調節劑之醫藥組成物，其中該藥物係與溶解劑係同步釋放(synchronized)。然而，該文獻並未說明與吡格列酮有關之間質型錠劑(matrix tablet-type)緩釋性製劑。
專利文獻2揭示一種製劑，其包括核心成份(其包括至少一種水溶性活性成份)、包括至少一種脂質之脂質系統、至少一種水不溶性釋放修飾劑、至少一種通道形成因子，有時候包括一種或多種醫藥添加劑與一種或多種包覆因子(coating factor)。然而，該文獻並未說明與吡格列酮有關之間質型錠劑緩釋性製劑。
專利文獻3揭示一種水凝膠型緩釋性製劑，其包括(1)至少一種藥物，(2)讓水滲入製劑核心之添加劑，與(3)形成水凝膠之聚合物，其中所述製劑停留在上消化道(包含胃部與小腸)期間可經歷實質上地完全凝膠化，而停留在下消化道(包含結腸)期間可釋放藥物。然而，該文獻並未說明與 吡格列酮有關之間質型錠劑緩釋性製劑。
專利文獻3之製劑達成穩定之緩釋性功效，因為該藥物亦可在結腸中溶解及吸收。由於吡格列酮在結腸中展現低吸收性，因此不適合直接施用。
[文獻列表] [專利文獻]
專利文獻1：JP-A-2008-540451
專利文獻2：WO2007/054976
專利文獻3：WO94/06414
數年來吡格列酮鹽酸鹽已於臨床實踐上廣泛作為抗糖尿病藥物使用，其具有極優異之治療功效與安全性，且得到高度評價。詳言之，其在臨床實踐中係作為立即釋放型製劑。
過去曾考慮將吡格列酮鹽酸鹽施用於延緩阿茲海默症發病。本發明者曾探討緩釋性製劑，並考慮對患者長期投予吡格列酮鹽酸鹽，且包含阿茲海默症之預防性用法。
期望緩釋性製劑可提供下列功效。
(1)可以延緩釋放醫藥；因為該醫藥係依緩釋方式釋放，因此即使在低劑量下亦可產生穩定效力。
(2)可以控制最高藥物濃度(下文中有時候稱為Cmax)(例如：可壓制到低於立即釋放型製劑)。
(3)當結合等同立即釋放型製劑之血漿濃度-時間曲線下面 積(下文中有時候稱為AUC)時，可產生充分效力。
(4)期望提供可耐受因進食產生之物理性刺激(不受進食刺激影響)之製劑。
本發明之目的在於提供一種含有吡格列酮或其鹽之緩釋性製劑，其提供上述(1)至(4)之功效。
本發明者已積極研究，試圖解決上述問題，並發現一種含有吡格列酮或其鹽、凝膠形成聚合物與凝膠形成促進劑之製劑可解決上述問題，因而完成本發明。再者，亦發現該含有吡格列酮或其鹽且具有下述特別溶解性質之製劑特別適用於預防及/或治療阿茲海默症。
據此，本發明說明如下。
[1]一種含有吡格列酮或其鹽之緩釋性製劑，其在根據50 rpm USP槳式模式(USP Paddle Method)及使用37℃之pH 2.0 KCl/HCl緩衝液作為試驗溶液之溶解試驗中，在2-小時的時間點展現之吡格列酮溶解率為平均25至58%，及在4-小時的時間點為平均60至100%，較佳為在2-小時的時間點為平均25至58%，在4-小時的時間點為平均60至100%，及在6-小時的時間點為平均80至110%。
[2]如上述[1]之緩釋性製劑，其包括0.1至8 mg之吡格列酮；或相當於0.1至8 mg吡格列酮之吡格列酮之鹽。
[3]如上述[1]之緩釋性製劑，其包括0.1 mg、0.3 mg、0.5 mg、0.8 mg、2.8 mg或5.2 mg吡格列酮；或相當於0.1 mg、0.3 mg、0.5 mg、0.8 mg、2.8 mg或5.2 mg吡格列酮之吡格 列酮之鹽。
[4]如上述[1]至[3]中任一者之緩釋性製劑，其中該吡格列酮或其鹽為吡格列酮鹽酸鹽。
[5]如上述[1]至[4]中任一者之緩釋性製劑，其進一步包括凝膠形成聚合物與凝膠形成促進劑。
[6]如上述[5]之緩釋性製劑，其中該凝膠形成聚合物為聚環氧乙烷。
[7]如上述[6]之緩釋性製劑，其中該聚環氧乙烷為1)當使用一種聚環氧乙烷時，所含有之該聚環氧乙烷係使製劑中聚環氧乙烷之重量平均分子量x 1/10000與其含量(%)之乘積為(7×M+1500)至(14.5×M+5410)，其中M表示由聚環氧乙烷之重量平均分子量x 1/10000時計算得到之數值；或2)當使用兩種或更多種不同平均分子量之聚環氧乙烷時，所含有之該等聚環氧乙烷係使製劑中具有最高平均分子量之聚環氧乙烷之重量平均分子量x 1/10000與其含量(%)之乘積為(14×M-300)至(19×M+6700)，其中M表示由所使用聚環氧乙烷中具有最高平均分子量之聚環氧乙烷之重量平均分子量x 1/10000計算得到之數值。
[8]如上述[5]至[7]中任一者之緩釋性製劑，其中該凝膠形成促進劑為水溶性親水性基質或水不溶性親水性基質。
[9]如上述[8]之緩釋性製劑，其中該水溶性親水性基質為選自下列中之一種或其中兩種或多種之組合：乳糖、葡萄糖、甘露糖醇與海藻糖，且該水不溶性親水性基質為選自 下列中之一種或其中兩種或多種之組合：澱粉、部份預糊化(pre gelatinized)澱粉、交聯聚維酮(crospovidone)、結晶纖維素、羧甲基纖維素鈣(carmellose calcium)與羧甲基纖維素(carmellose)。
[10]如上述[1]至[9]中任一者之緩釋性製劑，其係錠劑。
[11]如上述[10]之緩釋性製劑，其係重量為60至600 mg之錠劑。
[12]如上述[1]至[11]項中任一者之緩釋性製劑，其中該吡格列酮或其鹽之平均粒徑為1至25μm。
[13]一種緩釋性製劑，其包括吡格列酮或其鹽、凝膠形成聚合物與凝膠形成促進劑。
[14]如上述[13]之緩釋性製劑，其中該凝膠形成聚合物為聚環氧乙烷。
[15]如上述[14]之緩釋性製劑，其中該聚環氧乙烷為1)當使用一種聚環氧乙烷時，所含有之該聚環氧乙烷係使製劑中聚環氧乙烷之重量平均分子量x 1/10000與其含量(%)之乘積為(7×M+1500)至(14.5×M+5410)，其中M表示由聚環氧乙烷之重量平均分子量x 1/10000計算得到之數值；或2)當使用兩種或更多種不同平均分子量之聚環氧乙烷時，所含有之該等聚環氧乙烷係使製劑中具有最高平均分子量之聚環氧乙烷之重量平均分子量x 1/10000與其含量(%)之乘積為(14×M-300)至(19×M+6700)，其中M表示由所使用聚環氧乙烷中具有最高平均分子量之聚環氧乙烷之重 量平均分子量x 1/10000計算得到之數值。
[16]如上述[14]之緩釋性製劑，其中該聚環氧乙烷之重量平均分子量不低於1,000,000且低於4,000,000，且其含量比例佔製劑之10至90 wt%。
[17]如上述[14]之緩釋性製劑，其中該聚環氧乙烷之重量平均分子量不低於1,000,000且低於4,000,000，且其含量比例佔製劑之50至80 wt%。
[18]如上述[14]之緩釋性製劑，其中該聚環氧乙烷之重量平均分子量不低於4,000,000且不高於10,000,000，且其含量比例佔製劑之5至70 wt%。
[19]如上述[13]至[18]中任一者之緩釋性製劑，其中該凝膠形成促進劑為水溶性親水性基質或水不溶性親水性基質。
[20]如上述[19]之緩釋性製劑，其中該水溶性親水性基質為選自下列中之一種或其中兩種或多種之組合：乳糖、葡萄糖、甘露糖醇與海藻糖，及該水不溶性親水性基質為選自下列中之一種或其中兩種或多種之組合：澱粉、部份預糊化澱粉、交聯聚維酮、結晶纖維素、羧甲基纖維素鈣與羧甲基纖維素。
[21]如上述[13]至[20]中任一者之緩釋性製劑，其係錠劑。
[22]如上述[21]之緩釋性製劑，其錠劑重量為60至600 mg。
[23]如上述[13]至[22]中任一者之緩釋性製劑，其包括0.1至8 mg之吡格列酮；或相當於相當於0.1至8 mg吡格列酮之吡格列酮之鹽。
[24]如上述[23]之緩釋性製劑，其包括0.1 mg、0.3 mg、0.5 mg、0.8 mg、2.8 mg或5.2 mg之吡格列酮；或相當於0.1 mg、0.3 mg、0.5 mg、0.8 mg、2.8 mg或5.2 mg吡格列酮之吡格列酮之鹽。
[25]如上述[1]至[24]中任一者之緩釋性製劑，其中該吡格列酮或其鹽為吡格列酮鹽酸鹽。
[26]如上述[13]至[25]中任一者之緩釋性製劑，其中該吡格列酮或其鹽之平均粒徑為1至25μm。
[27]一種製造緩釋性製劑之方法，其包括：將含有吡格列酮或其鹽、凝膠形成促進劑與凝膠形成聚合物之混合物在噴灑含有凝膠形成促進劑之水性溶液或分散液的同時製成顆粒，並將所得之混合物進行壓縮模製(compression-molding)之步驟；將含有凝膠形成促進劑與凝膠形成聚合物之混合物在噴灑含有凝膠形成促進劑之水性溶液或分散液的同時製成顆粒，將所得顆粒與吡格列酮或其鹽混合，並將所得之混合物進行壓縮模製之步驟；或將含有吡格列酮或其鹽、凝膠形成促進劑與凝膠形成聚合物之混合物進行壓縮模製之步驟。
[28]一種製造緩釋性製劑之方法，其包括：將含有吡格列酮或其鹽、凝膠形成促進劑與聚環氧乙烷之混合物在噴灑含有凝膠形成促進劑之水性溶液或分散液的同時製成顆粒，並將所得顆粒進行壓縮模製之步驟；將含有凝膠形成促進劑與聚環氧乙烷之混合物在噴灑含有凝膠形成促進劑之水性溶液或分散液的同時製成顆粒，將 所得顆粒與吡格列酮或其鹽混合，並將所得之混合物進行壓縮模製之步驟；或將含有吡格列酮或其鹽、凝膠形成促進劑與聚環氧乙烷之混合物進行壓縮模製之步驟。
[29]如上述[1]至[26]中任一者之緩釋性製劑，其係用於預防及/或治療阿茲海默症(包含延緩發病與抑制其惡化)。
[30]一種預防及/或治療阿茲海默症(包含延緩發病與抑制其惡化)之方法，其包括對需要此種投予之個體投予如上述[1]至[26]中任一者之緩釋性製劑。
本發明之含有吡格列酮或其鹽之緩釋性製劑提供下列功效。(1)可以延緩釋放醫藥；因為該醫藥係依緩釋方式釋放，因此即使在低劑量下亦可產生穩定效力。(2)可以控制最高藥物濃度(Cmax)(例如：可降低到低於立即釋放型製劑)。(3)可達到等同於立即釋放型製劑之血漿濃度-時間曲線下面積(AUC)。(4)希望提供可耐受因進食產生之物理性刺激(不受進食刺激影響)之製劑。
第1圖顯示實驗例1之結果：吡格列酮緩釋性錠劑之溶解趨勢(profiles)。
第2圖顯示實驗例2之結果：吡格列酮緩釋性錠劑之溶解趨勢。
第3圖顯示實驗例3之結果：吡格列酮1 mg緩釋性錠劑在空腹條件下投予後之吡格列酮血漿濃度趨勢。
第4圖顯示實驗例4之結果：吡格列酮1 mg緩釋性錠劑在餵食條件下投予後之吡格列酮血漿濃度趨勢。
第5圖顯示實驗例5之結果：吡格列酮1 mg緩釋性錠劑在空腹條件下投予後之吡格列酮血漿濃度趨勢。
第6圖顯示實驗例10之結果：各種劑量之吡格列酮緩釋性錠劑之溶解趨勢。
第7圖顯示實驗例11與12之結果。
第8圖顯示實驗例11與12之結果。
本發明詳細說明如下。
在本發明之緩釋性製劑中採用之「吡格列酮或其鹽」中，吡格列酮之鹽之實例包含醫藥上可接受之鹽類，如：與無機酸形成之鹽類、與有機酸形成之鹽類、與酸性胺基酸形成之鹽類等。
與無機酸形成之鹽類之較佳實例包含與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成之鹽類。
與有機酸形成之鹽類之較佳實例包含與甲酸、乙酸、三氟乙酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲基磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等形成之鹽類。
與酸性胺基酸形成之鹽類之較佳實例包含與天冬胺酸、麩胺酸等形成之鹽類。
此外，吡格列酮可為無水物或水合物，其可進一步標記同位素(例如：3H、14C、35S、125I)等。
特別佳之吡格列酮或其鹽為吡格列酮鹽酸鹽。
吡格列酮或其鹽可以醫藥保健、食品界等常用之稀釋劑，稀釋。
通常，由於粉末為多種粒徑之顆粒組合物，因此其粒徑係以平均粒徑顯示。採用粒徑中值、眾數直徑、算術平均直徑等作為平均粒徑。粒徑中值亦以d50表示，且係指依重量分佈或數量分佈分成各50%之粗粒與細粒時之粒徑。本說明書所採用之平均粒徑大多顯示粒徑中值。
粉末之測定法包含雷射繞射法、動態光線散射法、離心沉降法、FFF法、電感帶法等。雷射繞射法-粒徑分佈測定裝置包含Mastersizer 2000(製造商為Malvern Instruments Ltd.)、HELOS&RODOS(製造商為SYMPATEC)、SALD2200(製造商為Shimadzu Corporation)、LA-920(製造商為Horiba,Ltd.)等。本說明書之平均粒徑為由Mastersizer 2000依據雷射繞射方法測定之數值。
在本發明之緩釋性製劑中，作為藥用物質之吡格列酮或其鹽之平均粒徑通常為1至-25μm，較佳為2至21μm，更佳為2至10μm。使用此等平均粒徑可得到具有優異吸收性之製劑。
上述之較佳平均粒徑係施用於作為藥用物質(包含於製備緩釋性製劑等過程中，藉由磨碎所得之經磨碎產物)之吡格列酮或其鹽而用於製備本發明之緩釋性製劑製法。即，該吡格列酮或其鹽之平均粒徑可能因吡格列酮或其鹽在製造本發明之緩釋性製劑之過程中或在製成緩釋性製劑 後之保存過程中發生凝集等而超過上述範圍。磨碎係採用如：研砵、噴射磨粉機、錘磨機、篩磨機等之製造設備進行。
雖然本發明之緩釋性製劑中之吡格列酮或其鹽含量依緩釋性製劑之劑型、目標疾病、疾病嚴重性等而異，但其含量通常相當於0.1至45 mg，較佳為0.1至30 mg，更佳為0.1至15 mg，亦更佳為0.1至10 mg，進一步更佳為0.1至8 mg之吡格列酮。此等含量適合預防及/或治療例如：阿茲海默症。該製劑每天僅需投予1至3次(較佳為一次)。
詳言之，本發明之緩釋性製劑為一種包刮0.1 mg、0.3 mg、0.5 mg、0.8 mg、2.8 mg或5.2 mg之吡格列酮；或相當於0.1 mg、0.3 mg、0.5 mg、0.8 mg、2.8 mg或5.2 mg吡格列酮之吡格列酮之鹽之製劑。該製劑較佳係每天投予1次。
本發明之緩釋性製劑中之吡格列酮或其鹽之含量通常為0.05至20 wt%，較佳為0.06至15 wt%，更佳為0.08至10 wt%之吡格列酮。
本發明之緩釋性製劑可提供一種包括吡格列酮或其鹽之製劑，其在根據50 rpm USP(美國藥典(US Pharmacopeia))槳式模式下，使用37℃之pH 2.0 KCl/HCl緩衝液作為試驗溶液之溶解試驗中，展現之吡格列酮溶解率為在2-小時的時間點為平均25至58%，及在4-小時的時間點為平均60至100%，較佳為在2-小時的時間點為平均25至58%，在4-小時的時間點為平均60至100%，及在6-小時的時間點 為平均80至110%。
在此等特殊溶解性質下，可提供具有上述功效(1)至(4)之製劑，且適用於預防及/或治療阿茲海默症。
本發明亦有關一種含有吡格列酮或其鹽、凝膠形成聚合物、與凝膠形成促進劑之緩釋性製劑。
本發明所使用之凝膠形成聚合物實例包含聚環氧乙烷、羥丙基甲基纖維素(hypromellose)、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低取代度羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)等。較佳為聚環氧乙烷。
本發明所使用之聚環氧乙烷之重量平均分子量通常為100,000至10,000,000，較佳為300,000至8,000,000。
本發明中，聚環氧乙烷可自商品取得。其實例包含Polyox WSR-308(平均分子量：8,000,000，黏度：10000至15000 cps(1%水溶液，25℃))、Polyox WSR-303(平均分子量：7,000,000，黏度：7500至10000 cps(1%水溶液，25℃))、Polyox WSR凝聚劑(平均分子量5,000,000，黏度：5500至7500 cps(1%水溶液，25℃))、Polyox WSR-301(平均分子量：4,000,000，黏度：1650至5500 cps(1%水溶液，25℃))、Polyox WSR N-60K(平均分子量：2,000,000，黏度：2000至4000 cps(2%水溶液，25℃))、Polyox WSR N-12K(平均分子量：1,000,000，黏度：400至800 cps(2%水溶液，25℃))、Polyox WSR-1105(平均分子量：900,000，黏度：8800至17600 cps(5%水溶液，25℃))、Polyox WSR 205(平 均分子量：600,000，黏度：4500至8800 cps(5%水溶液，25℃))、Polyox WSR N-750(平均分子量：300,000，黏度：600至1200 cps(5%水溶液，25℃))、Polyox WSR N-80(平均分子量：200,000，黏度：65至115 cps(5%水溶液，25℃))、Polyox WSR N-10(平均分子量：100,000，黏度：30至50 cps(5%水溶液，25℃))、UCARFLOC聚合物310(平均分子量：10,000,000，黏度：不低於15000 cps(1%水溶液，25℃))、UCARFLOC聚合物309(平均分子量：8,000,000，黏度：10000至15000 cps(1%水溶液，25℃))、UCARFLOC聚合物304(平均分子量：7,000,000，黏度：7500至10000 cps(1%水溶液，25℃))、UCARFLOC聚合物302(平均分子量：5,000,000，黏度：5500至7500 cps(1%水溶液，25℃))、UCARFLOC聚合物300(平均分子量：4,000,000，黏度：1650至5500 cps(1%水溶液，25℃))等。
本發明中，當使用一種聚環氧乙烷且希望得到吡格列酮溶解率係2-小時的時間點為平均25至58%，4-小時的時間點為平均60至100%，及6-小時的時間點為平均80至110%」之緩釋性製劑(下文中有時候簡稱為「快速調配物」)時，本發明之緩釋性製劑中之聚環氧乙烷用量應使1)製劑中聚環氧乙烷之重量平均分子量x 1/10000與其含量(%)之乘積之上限較佳為(14.5×M+5410)，更佳為(14.5×M+4970)，亦更佳為(14.5×M+4530)，進一步更佳為(14.5×M+4090)，及2)其下限較佳為(7×M+1500)，更佳為(7×M+1545)，亦更佳為(7×M+1590)，及進一步更佳為(7×M+ 1600)，其中M表示由「聚環氧乙烷之重量平均分子量」x「1/10000」計算得到之數值。
例如，當聚環氧乙烷之重量平均分子量為1,000,000(M=100)時，該製劑中聚環氧乙烷之重量平均分子量x 1/10000與其含量(%)之乘積之上限進一步更佳為14.5 x 100+4090=5540，且其下限進一步更佳為7 x 100+1600=2300。其中製劑中該聚環氧乙烷之重量平均分子量為1,000,000且該聚環氧乙烷含量為30%之緩釋性製劑(實施例1)中，該製劑中聚環氧乙烷之重量平均分子量x 1/10000與其含量(%)之乘積為1000000 x 1/10000 x 30(%)=3000，其落在2300至5540之範圍內。
本發明中，當組合使用具有不同平均分子量之兩種或多種聚環氧乙烷且希望得到吡格列酮溶解率為「2-小時的時間點為平均25至58%，4-小時的時間點為平均60至100%，及6-小時的時間點為平均80至110%」之緩釋性製劑時，本發明之緩釋性製劑所使用之聚環氧乙烷中具有最高平均分子量之聚環氧乙烷之用量應使1)該製劑中所使用之聚環氧乙烷中具有最高平均分子量之聚環氧乙烷之重量平均分子量x 1/10000與其含量(%)之乘積之上限較佳為(17×M+7700)，更佳為(17×M+6400)，亦更佳為(17×M+5100)，及進一步更佳為(17×M+3500)，及2)其下限較佳為(14×M-300)，更佳為(14×M-100)，亦更佳為(14×M+90)，及進一步更佳為(14×M+270)，其中M表示由「所使用之聚環氧乙烷中具有最高平均分子量之聚環氧乙烷之重量平均分 子量」x「1/10000」計算得到之數值。
本發明之緩釋性製劑中之聚環氧乙烷含量通常佔製劑之10至90 wt%，較佳為20至80 wt%，更佳為30至80 wt%。
本發明所使用羥丙基甲基纖維素之重量平均分子量通常為20,000至500,000，較佳為20,000至250,000。
本發明中，羥丙基甲基纖維素可自商品取得，且可述及例如，ETHOCEL K100(平均分子量：26,000，2%黏度：100 mPa．sec)、METHOCEL K4M(平均分子量：86,000，2%黏度：4000 mPa．sec)、METHOCEL K15M(平均分子量：120,000，2%黏度：15000 mPa．sec)、METHOCEL K100M(平均分子量：246,000，2%黏度：100000 mPa．sec)等。
當希望得到之吡格列酮溶解率為「2-小時的時間點為平均25至58%，4-小時的時間點為平均60至100%，及6-小時的時間點為平均80至110%」之緩釋性製劑時，本發明之緩釋性製劑中之羥丙基甲基纖維素當平均分子量為26,000時，其含量為10至60 wt%(更佳為30至50 wt%，亦更佳為30至40 wt%)；當平均分子量為86,000時，其含量為10至50 wt%(更佳為20至40 wt%，亦更佳為20至30 wt%)；當平均分子量為120,000時，其含量為10至50 wt%(更佳為20至40 wt%，亦更佳為20至30 wt%)；及當平均分子量為246,000時，其含量為10至50 wt%(更佳為10至30 wt%，亦更佳為10至20 wt%)。
當希望得到之緩釋性製劑中之吡格列酮溶解率係如下文實驗例2所述之實施例4製劑(下文中有時候簡稱為「中 速調配物」)之溶解型態時，該聚環氧乙烷之平均分子量較佳為不低於1,000,000且低於4,000,000，含量比例較佳為佔該製劑之50至80 wt%。
當希望得到之緩釋性製劑中之吡格列酮溶解率係如下文實驗例2所述之實施例5製劑(下文中有時候簡稱為「慢速調配物」)之溶解型態時，該聚環氧乙烷之平均分子量較佳為不低於4,000,000且不高於10,000,000，含量比例較佳為佔該製劑之5至70 wt%。
本說明書中，該凝膠形成促進劑係指在凝膠形成聚合物進行膠凝之前促進水份滲入該製劑中之賦形劑，其沒有特別限制，只要可以展現此等作用即可。本發明之緩釋性製劑中，一部份凝膠形成促進劑亦具有表面修飾劑之功能。
本說明書中，該表面修飾劑沒有特別限制，只要可藉由修飾凝膠形成聚合物之表面而加速該凝膠形成聚合物進行膠凝即可。
本發明所使用之凝膠形成促進劑之實例包含水溶性親水性基質與水不溶性親水性基質。
本發明所使用水溶性親水性基質之實例包含糖類與糖醇類，如：乳糖、葡萄糖、甘露糖醇、海藻糖、D-山梨糖醇、木糖醇、蔗糖、麥芽糖、乳酮糖(lactulose)、D-果糖、葡聚糖、葡萄糖等；水溶性聚合物，如：聚乙二醇(例如：聚乙二醇(macrogol)400、聚乙二醇(macrogol)1500、聚乙二醇(macrogol)4000、聚乙二醇(macrogol)6000、聚乙二醇(macrogol)20000(其製造商均為NOF Corporation))、聚乙烯 吡咯啶酮(例如：PVP(註冊商標)K30(製造商BASF))等；表面活性劑，如：聚氧乙烯氫化蓖麻油(castor oil)(例如：Cremophor(註冊商標)RH40(製造商BASF)、HCO-40、HCO-60(製造商Nikko Chemicals))、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇(例如：Pluronic(註冊商標)F68(製造商Asahi Denka Kogyo Co.,Ltd.)，等等)、聚氧乙烯山梨糖醇酐高碳脂肪酸酯(例如：Tween 80(製造商KANTO KAGAKU)，等等)等；鹽類，如：氯化鈉、氯化鎂等；有機酸類，如：檸檬酸、酒石酸等；胺基酸類，如：甘胺酸、β-丙胺酸、離胺酸鹽酸鹽等；胺基糖類，如：甲葡胺(meglumine)等；等等，且可組合使用其中一種或多種。
本發明所使用之水不溶性親水性基質之實例包含澱粉、含澱粉之穀粉(例如：玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、小麥澱粉、米澱粉)、部份預糊化澱粉、羥丙基澱粉、交聯聚維酮、結晶纖維素(CEOLUS KG801、KG802、PH101、PH102、PH301、PH302、PH-F20、RC-A591NF、KG1000、PH101D、PH301D、PH301Z、UF702、UF711(商標名稱，製造商Asahi Kasei Chemicals Corporation)，彼等稱為微晶纖維素)、細粒狀無水矽酸(未經過疏水化處理之輕無水矽酸或粒徑不超過0.1微米之非晶形矽石細粒)、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣(carmellose calcium)、羧甲基澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、低取代度羥丙基纖維素[較佳為低取代度羥丙基纖維素，如：LH-11、LH-21、LH-31、LH-22、LH-32、LH-20、 LH-30、LH-33、LH-B1、NBD-020、NBD-021、NBD-022(商標名稱，製造商Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.)等，其羥丙氧基含量為5至16 wt%]等，且可組合使用其中一種或多種。
本發明之緩釋性製劑中之凝膠形成促進劑含量通常為2.5至80 wt%，較佳為5至80 wt%，更佳為15至80 wt%。
本發明之緩釋性製劑中，當與立即釋放性錠劑比較時，對空腹條件下之小獵犬(經過五肽胃泌素(pentagastrin)處理)經口投予含有1 mg吡格列酮之緩釋性製劑後之Cmax較佳係通常為5至90%之範圍內，更佳為10至80%，亦更佳為20至70%。當與立即釋放性錠劑比較時，在相同條件下之AUC較佳係在30至150%之範圍內，更佳為40至120%，亦更佳為50至110%。
再者，本發明之緩釋性製劑中，當與立即釋放性錠劑比較時，對進食條件下之小獵犬經口投予含有1 mg吡格列酮之緩釋性製劑(從投予前一天開始空腹至少18小時後，給予浸泡過水(約80 ml)之固體飼料(約50 g)，餵食飼料後約1小時，經胃管投予錠劑，並給予水(60 ml))後之Cmax較佳係通常為10至120%之範圍內，更佳為30至120%，亦更佳為50至120%。當與立即釋放性錠劑比較時，在相同條件下之AUC較佳係在50至150%之範圍內，更佳為60至140%，亦更佳為70至130%。
上述數值係依據下文所述作為立即釋放性錠劑之比較例1之製劑與本發明之緩釋性製劑並依據實驗例3與4所述之試驗方法評估之結果來計算。
當對空腹條件下之小獵犬(其係接受五肽促胃酸激素處理)經口投予本發明之緩釋性製劑(含有1 mg吡格列酮)時，最高藥物濃度(Cmax)平均值為10至130(ng/mL)，且血漿濃度-時間曲線下面積(AUC)之平均值較佳係70至470(ng min/mL)。
本發明之緩釋性製劑可視需要含有該製劑之技術領域中常用之添加劑。添加劑實例包括賦形劑、崩解劑、結合劑、潤滑劑、著色劑、pH調整劑、表面活性劑、安定劑、矯味劑、甜味劑、香料、流化劑、抗靜電劑、遮光劑、抗氧化劑、還原劑、螯合劑等。此等添加劑之用量係該製劑之技術領域中常用之用量。此外，可依適當比例混合兩種或多種此等添加劑並使用。
賦形劑實例包含結晶纖維素、無水磷酸鈣、無水二鹼價磷酸鈣、磷酸氫鈣、沉澱碳酸鈣、矽酸鈣、纖維素粉末、明膠、輕無水矽酸(例如：未經過疏水化處理之輕無水矽酸或粒徑超過0.1微米之非晶形矽石細粒)、合成矽酸鋁、偏矽酸鎂鋁、氧化鎂、磷酸鈣、碳酸鈣與硫酸鈣。其中以結晶纖維素較佳。
結晶纖維素之實例包含CEOLUS KG801、KG802、PH101、PH102、PH301、PH302、PH-F20、RC-A591NF(商標名稱，製造商Asahi Kasei Chemicals Corporation)，包含彼等稱為微晶纖維素者。
崩解劑之實例包含羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、 低取代度羥丙基纖維素[較佳為羥丙氧基含量為5至16 wt%之低取代度羥丙基纖維素，如：LH-11、LH-21、LH-31、LH-22、LH-32、LH-20、LH-30、LH-33、LH-B1、NBD-020、NBD-021、NBD-022(商標名稱，製造商Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.)等]。
結合劑之實例包含羥丙基纖維素[較佳為HPC-SSL、SL、L(商標名稱，NIPPON SODA CO.,LTD.)]、羥丙基甲基纖維素、普維酮(povidone)(聚乙烯基吡咯啶酮)、阿拉伯膠粉末、明膠、普魯蘭多醣(pullulan)、甲基纖維素、結晶纖維素、低取代度羥丙基纖維素[較佳為羥丙氧基含量為5至16 wt%之低取代度羥丙基纖維素，如：LH-11、LH-21、LH-31、LH-22、LH-32、LH-20、LH-30、LH-33、LH-B1、NBD-020、NBD-021、NBD-022(商標名稱，製造商Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.)等]、葡聚糖、與聚乙烯醇。
潤滑劑之實例包含硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、脂肪酸之蔗糖酯、硬脂基富馬酸鈉、蠟類、DL-白胺酸、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂、聚乙二醇與輕無水矽酸(未經過疏水化處理之輕無水矽酸或粒徑超過0.1微米之非晶形矽石細粒)。其中以硬脂基富馬酸鈉較佳。
著色劑之實例包含食用色素，如：食用色素黃色5號(日落黃，與美國食用色素黃色6號相同)、食用色素紅色2號、食用色素藍色2號等、食用色澱(food lake colors)、黃色氧化鐵(黃色氧化鐵色素)、紅色氧化鐵(紅色氧化鐵色素)、黑色氧化鐵(黑色氧化鐵色素)、核黃素、核黃素有機 酸酯(例如：核黃素丁酸酯)、核黃素磷酸酯或其鹼金屬或鹼土金屬鹽、酚酞、氧化鈦、茄紅素與β-胡蘿蔔素。
pH調整劑之實例包含檸檬酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、乙酸鹽、與胺基酸鹽。
表面活性劑之實例包含月桂基硫酸鈉、聚山梨酸酯80、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇、聚氧乙烯(196)聚氧丙烯(67)二醇與聚氧乙烯氫化蓖麻油60。
安定劑之實例包含抗壞血酸鈉、生育酚、乙二胺四乙酸四鈉、菸鹼酸醯胺、環糊精；鹼土金屬鹽類(例如：碳酸鈣、氫氧化鈣、碳酸鎂、氫氧化鎂、矽酸鎂、鋁酸鎂)及丁基羥基苯甲醚。
矯味劑之實例包含抗壞血酸、(無水)檸檬酸、酒石酸及蘋果酸。
甜味劑之實例包含阿斯巴甜(aspartame)、乙醯磺胺酸鉀(acesulfame potassium)、索馬甜(thaumatin)、糖精鈉及甘草酸二鉀(disodium glycyrrhizinate)。
香料之實例包含薄荷醇、薄荷油、檸檬油及香草精。
流化劑之實例包含輕無水矽酸(未經過疏水化處理之輕無水矽酸或粒徑超過0.1微米之非晶形矽石細粒)及水合二氧化矽。此時，輕無水矽酸僅需含有水合二氧化矽(SiO2nH2O)(n為整數)作為主要成份，其具體實例包含Sylysia 320(商標名稱，Fuji Silysia Chemical Ltd.)、AEROSIL 200(商標名稱，NIPPON AEROSIL)等。
抗靜電劑之實例包含滑石及輕無水矽酸(未經過疏水 化處理之輕無水矽酸或粒徑超過0.1微米之非晶形矽石細粒)。
遮光劑之實例包含氧化鈦。
抗氧化劑之實例包含丁基羥基甲苯(BHT)、丁基羥基苯甲醚(BHA)、生育酚、生育酚酯(例如：生育酚乙酸酯)、抗壞血酸或其鹼金屬鹽或其鹼土金屬鹽、茄紅素與β-胡蘿蔔素。
還原劑之實例包含胱胺酸及半胱胺酸。
螯合劑之實例包含EDTA或其鹼金屬鹽或其鹼土金屬鹽。
本發明之緩釋性製劑之形狀沒有特別限制，且可為任何形狀，如：圓形、囊片、圈狀、橢圓形等。
本發明之緩釋性製劑可依該製劑之技術領域中常用之方法及使用如上述各種添加劑製造。
例如：本發明之緩釋性製劑之製法可混合吡格列酮或其鹽(例如：吡格列酮鹽酸鹽)、凝膠形成促進劑(例如：D-甘露糖醇、乳糖)、凝膠形成聚合物(例如：聚環氧乙烷)，及可視需要添加之賦形劑，在噴灑凝膠形成促進劑(例如：D-甘露糖醇、乳糖)之水性溶液或分散液的同時製成顆粒，乾燥該等顆粒，必要時過篩，與視需要添加之潤滑劑(例如：硬脂基富馬酸鈉)混合，且由所得顆粒或混合物壓縮模製。
上述方法中，吡格列酮或其鹽與視需要添加之賦形劑可在上述造粒法與乾燥法之後添加。
例如：本發明之緩釋性製劑之製法可混合吡格列酮或其鹽(例如：吡格列酮鹽酸鹽)、凝膠形成促進劑(例如：D-甘露糖醇、乳糖)、凝膠形成聚合物(例如：聚環氧乙烷)、及視需要添加之賦形劑，與視需要添加之潤滑劑(例如：硬脂基富馬酸鈉)混合，並由所得混合物壓縮模製。
混合法可使用混合機進行，如：V-型混合機、轉鼓混合機等。造粒法可使用例如：高速混合器造粒機、流化床乾燥器造粒機等進行。壓縮模製法可採用例如：單一衝頭壓錠機、旋轉壓錠機等打錠進行。
本發明之緩釋性製劑甚至可呈可提供充分緩慢釋放之核心錠劑形式。若必要時，可採用該製劑之技術領域中常用之方法施加包覆。此外，可施加供辨別之標記或字母，或進一步具有分割線以便分割錠劑。
包覆基質之實例包含糖類包覆基質、水溶性膜包覆基質、腸溶性膜包覆基質、緩釋性膜包覆基質等。
可使用蔗糖作為糖類包覆基質，且可進一步組合使用選自下列各物所組成群中之一種或多種：滑石、沉澱碳酸鈣、明膠、阿拉伯膠、普魯蘭多醣、巴西棕櫚蠟(carnauba wax)等。
水溶性膜包覆基質之實例包含纖維素聚合物，如：羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素等；合成性聚合物，如：聚乙烯醇、聚乙烯縮醛胺基乙酸二乙酯、胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物[Eudragit E(商標名稱)]、聚乙烯基吡咯啶酮等；多醣，如： 普魯蘭多醣等；等等。
腸溶性膜包覆基質之實例包含纖維素聚合物，如：羥丙基甲基纖維素酞酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羧甲基乙基纖維素、纖維素乙酸酯酞酸酯等；丙烯酸聚合物，如：甲基丙烯酸共聚物L[Eudragit L(商標名稱)]、甲基丙烯酸共聚物LD[Eudragit L-30D55(商標名稱)]、甲基丙烯酸共聚物S[Eudragit S(商標名稱)]等；天然物質，如：蟲膠(shellac)等；等等。
緩釋性膜包覆基質之實例包含纖維素聚合物，如：乙基纖維素、乙醯基纖維素等；丙烯酸聚合物，如：胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS[Eudragit RS(商標名稱)]、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物懸浮液[Eudragit NE(商標名稱)]等；等等。
可依適當比例混合兩種或多種上述包覆基質並使用。此外，可使用包覆添加劑進行包覆。
包覆添加劑之實例包含遮光劑及/或著色劑，如：氧化鈦、滑石、紅色氧化鐵等；增塑劑，如：聚乙二醇、檸檬酸三乙基酯、蓖麻油、聚山梨酸酯等；等等。
本發明之緩釋性製劑除了上文說明之優異功效外，尚具有下列功效。本發明之緩釋性製劑之釋放速率可藉由改變凝膠形成聚合物(如：聚環氧乙烷等)之用量與分子量來控制。
本發明之緩釋性製劑可縮小尺寸並容許呈零級型態(zero-order type)釋放藥物。
本發明之緩釋性製劑可藉由添加相容性差之組份(例如：檸檬酸)作為顆粒外面之組份，來改善吡格列酮或其鹽之安定性。
由於本發明之緩釋性製劑已囊封顆粒中阻止水滲透之組份(羥基聚合物、結合劑等)並使用表面修飾劑覆蓋該阻止水滲透之組份，確保水之滲透途徑，而改善其凝膠形成功能，因此可快速膠凝。因此，可能達成零級藥物釋放。此外，可賦予其耐受身體內因進食產生之物理性刺激時所必要之強度。
當本發明之緩釋性製劑含有聚環氧乙烷作為凝膠形成聚合物時，可使用可降低聚環氧乙烷氧化傾向之凝膠形成促進劑來抑制聚環氧乙烷因氧化造成之降解。
雖然本發明之緩釋性製劑之重量沒有特別限制，但其通常為60至600 mg，較佳為60至480 mg，更佳為60至200 mg，亦更佳為100至200 mg。
本發明之緩釋性製劑可安全經口投予哺乳動物(例如：小鼠、大鼠、兔子、貓、狗、牛、馬、猴、人類)。
本發明之緩釋性製劑可用於預防或治療阿茲海默症(包括延緩發病與抑制惡化)。阿茲海默症為一種失智症，其主要症狀為人格改變。阿茲海默症之病源學之理論為如：因細胞內之β澱粉樣蛋白質堆積等造成之細胞變性。然而，該病源學尚未明瞭，且症狀之惡化過程伴隨出現大腦萎縮，其說明如下。
1)輕度認知損傷(阿茲海默症前兆)
先出現輕度人格改變，如：焦慮、抑鬱、睡眠失常、幻視(visual hallucination)或妄想症(delusion)等約2至3年後，心智能力會下降。雖然觀察到記憶力輕度喪失，但對日常生活，如：計算金錢、開車，等等沒有不良影響。
2)阿茲海默症第一期
第一期亦稱為健忘期，此時觀察到健忘、平面定位障礙(planotopokinesia)、過動、漫遊等。由於細胞出現變化，大腦皮質之一般功能開始退化，且失憶程度開始超過簡單之健忘程度。
3)阿茲海默症第二期
其亦稱為困惑期，其中大腦皮質萎縮(atrophy)，且初始症狀加劇，進一步造成溝通困難等。出現嚴重失智、失語症(aphasia)、失用症(apraxia)與失認症(agnosia)。椎體外(extrapyramidal)症狀有時候會被誤判為巴金森氏症。
4)阿茲海默症第三期
其亦稱為臥床期，其中患者因末期嚴重失智(dementia)而臥床不起，並觀察到失禁(incontinence)、拒絕進食(apastia)、過度進食、反覆性動作、痙攣(spasm)等，及失語症。由於患者無法照顧自己，因此需要終生照護。
由於阿茲海默症之症狀係逐漸惡化，已提出各種生物標記來早期預測及預防該疾病之發作。該等生物標記包含腦脊椎液中之A β 42(β澱粉樣蛋白質之42個殘基片段)、腦脊椎液中之τ蛋白質、脫輔基脂蛋白(apolipoprotein)E(ApoE)ε 4對偶基因之數量等。已有報告指出，TOMM40(粒 線體外膜通道次單位，40 kDa)會與同樣位於粒線體外膜中之ApoE專一性交互反應，並誘發粒線體細胞凋亡(PCT/US2009/053373)。
本發明之緩釋性製劑希望投予有發展出阿茲海默症高風險之患者，其係基於此等生物標記物，以預防該疾病發作。
本發明之緩釋性製劑可組合使用吡格列酮與其鹽以外之活性成份(下文中有時候簡稱為併用組份)。此例中，吡格列酮或其鹽與併用組份之投予時間沒有限制，其可同時投予個體，或可依交錯方式投予。此外，本發明之緩釋性製劑與併用組份可呈各包含活性成份之兩種製劑投予，或可呈同時含兩種活性成份之單一製劑投予。
併用組份之劑量可參考臨床使用劑量適當決定。
使用併用組份時，可得到優異工效，如：1)加強本發明之緩釋性製劑或併用組份之功效(醫藥作用之協同功效)，2)降低本發明之緩釋性製劑或併用組份之劑量之功效(相較於單一投藥法)，3)降低本發明之緩釋性製劑或併用組份之後續作用之功效等。
作為併用組份者可述及其他適用為預防及/或治療阿茲海默症之藥劑之醫藥。
實施例
下文將參照實施例、比較例、參考例與實驗例更詳細說明本發明，該等實施例並未限制本發明。
實施例1
在流化床乾燥器造粒機(MP-01,POWREX)中，根據表1之配方，取吡格列酮鹽酸鹽(細粉產物，平均粒徑約5μm)、微晶纖維素、D-甘露糖醇(表1中，D-甘露糖醇-1)與聚環氧乙烷(Polyox WSR N12-K，道氏化學公司(Dow chemical company))均勻混合，混合物在噴灑D-甘露糖醇水溶液(表1中，D-甘露糖醇-2)的同時製成顆粒，並於造粒機中乾燥。所得顆粒使用16M篩網過篩，產生過篩之粉末。在過篩之粉末中添加硬脂基富馬酸鈉，混合物於10公升塑膠袋中手動混合，產生供壓錠之顆粒。採用旋轉式壓錠機(Correct 19K,Kikusui Seisakusho Ltd.)，使用7 mmΦ衝頭(punch)，將顆粒壓成重量120 mg之錠片，產生3,000個核心錠片，每錠含有1 mg吡格列酮。
實施例2
在流化床乾燥器造粒機(MP-01,POWREX)中，根據表2之配方，取吡格列酮鹽酸鹽(細粉產物，平均粒徑約5μm)、微晶纖維素、D-甘露糖醇(表2中，D-甘露糖醇-1)與聚環氧乙烷(Polyox WSR N12-K，道氏化學公司)均勻混合，混合物在噴灑D-甘露糖醇水溶液(表2中，D-甘露糖醇-2)的同時製成顆粒，並於造粒機中乾燥。所得顆粒使用16M篩網過篩，產生過篩之粉末。在過篩之粉末中添加硬脂基富馬酸鈉，混合物於10公升塑膠袋中手動混合，產生供壓錠之顆粒。採用旋轉式壓錠機(Correct 19K,Kikusui Seisakusho Ltd.)，使用7 mmΦ衝頭，將顆粒壓成重量120 mg之錠片，產生3,000個核心錠片，每錠含有1 mg吡格列酮。
實施例3
在流化床乾燥器造粒機(MP-01,POWREX)中，根據表3之配方，取吡格列酮鹽酸鹽(細粉產物，平均粒徑約5μm)、微晶纖維素、D-甘露糖醇(表3中，D-甘露糖醇-1)與聚環氧乙烷(Polyox WSR-303，道氏化學公司)均勻混合，混合物在噴灑D-甘露糖醇水溶液(表3中，D-甘露糖醇-2)的同時製成顆粒，並於造粒機中乾燥。所得顆粒使用16M篩網過篩，產生過篩之粉末。在過篩之粉末中添加硬脂基富馬酸鈉，混合物於10公升塑膠袋中手動混合，產生供壓錠之顆粒。採用旋轉式壓錠機(Correct 19K,Kikusui Seisakusho Ltd.)，使用7 mmΦ衝頭，將顆粒壓成重量120 mg之錠片，產生3,000個核心錠片，每錠含有1 mg吡格列酮。
實施例4
在流化床乾燥器造粒機(MP-01,POWREX)中，根據表4之配方，取吡格列酮鹽酸鹽(細粉產物，平均粒徑約5μm)、微晶纖維素、D-甘露糖醇(表4中，D-甘露糖醇-1)與聚環氧乙烷(Polyox WSR N12-K，道氏化學公司)均勻混合，混合物在噴灑D-甘露糖醇水溶液(表4中，D-甘露糖醇-2)的同時製成顆粒，並於造粒機中乾燥。所得顆粒使用16M篩網過篩，產生過篩之粉末。在過篩之粉末中添加硬脂基富馬酸鈉，混合物於10公升塑膠袋中手動混合，產生供壓錠之顆粒。採用旋轉式壓錠機(Correct 19K,Kikusui Seisakusho Ltd.)，使用7 mmΦ衝頭，將顆粒壓成重量120 mg之錠片，產生3,000個核心錠片，每錠含有4 mg吡格列酮。
實施例5
在流化床乾燥器造粒機(MP-01,POWREX)中，根據表5之配方，取吡格列酮鹽酸鹽(細粉產物，平均粒徑約5μm)、微晶纖維素、D-甘露糖醇-1(表5中，D-甘露糖醇-1)與聚環氧乙烷(Polyox WSR-303，道氏化學公司)均勻混合，混合物在噴灑D-甘露糖醇水溶液(表5中，D-甘露糖醇-2)的同時製成顆粒，並於造粒機中乾燥。所得顆粒使用16M篩網過篩，產生過篩之粉末。在過篩之粉末中添加硬脂基富馬酸鈉，混合物於10公升塑膠袋中手動混合，產生供壓錠之顆粒。採用旋轉式壓錠機(Correct 19K,Kikusui Seisakusho Ltd.)，使用7 mmΦ衝頭，將顆粒壓成重量120 mg之錠片，產生3,000個核心錠片，每錠含又4 mg吡格列酮。
實施例6
在流化床乾燥器造粒機(GPCG1,Glatt)中，根據表6之配方，取D-甘露糖醇(表6中，D-甘露糖醇-1)與聚環氧乙烷(Polyox WSR N-12K，道氏化學公司)均勻混合，混合物在噴灑D-甘露糖醇水溶液(表6中，D-甘露糖醇-2)的同時製成顆粒，並於造粒機中乾燥。所得顆粒使用16M篩網過篩，產生過篩之粉末。在過篩之粉末中添加吡格列酮鹽酸鹽(細粉產物，平均粒徑約5μm)、微晶纖維素與硬脂基富馬酸鈉，於V-型混合機(4夸脫V-槽混合機，GlobePharma)中混合，產生供壓錠之顆粒。採用旋轉式壓錠機(Minipress,GlobePharma)，使用7 mmΦ衝頭，將顆粒壓成重量120 mg之錠片，產生3,000個核心錠片，每錠含有4 mg吡格列酮。
實施例7
在流化床乾燥器造粒機(GPCG1,Glatt)中，根據表7之配方，取D-甘露糖醇(表7中，D-甘露糖醇-1)與聚環氧乙烷(Polyox WSR N-12K，道氏化學公司)均勻混合，混合物在噴灑D-甘露糖醇水溶液(表7中，D-甘露糖醇-2)的同時製成顆粒，並於造粒機中乾燥。所得顆粒經過Comil(Quadro Comil,POWREX)過篩，產生過篩之粉末。在過篩之粉末中添加吡格列酮鹽酸鹽(細粉產物，平均粒徑約5μm)、微晶纖維素與硬脂基富馬酸鈉，其於V-型混合機(4夸脫V-槽混合機，GlobePharma)中混合，產生供壓錠之顆粒。採用旋轉式壓錠機(Minipress,GlobePharma)，使用7 mmΦ衝頭，將顆粒壓成重量120 mg之錠片，產生3,000個核心錠片，每錠含有4 mg吡格列酮。
實施例8
在流化床乾燥器造粒機(GPCG1,Glatt)中，根據表8之配方，取D-甘露糖醇(表8中，D-甘露糖醇-1)與聚環氧乙烷(Polyox WSR-303，道氏化學公司)均勻混合，混合物在噴灑D-甘露糖醇水溶液(表8中，D-甘露糖醇-2)的同時製成顆粒，並於造粒機中乾燥。所得顆粒使用16M篩網過篩，產生過篩之粉末。在過篩之粉末中添加吡格列酮鹽酸鹽(細粉產物，平均粒徑約5μm)、微晶纖維素與硬脂基富馬酸鈉，其於V-型混合機(4夸脫V-槽混合機，GlobePharma)中混合，產生供壓錠之顆粒。採用旋轉式壓錠機(Minipress,GlobePharma)，使用7 mmΦ衝頭，將顆粒壓成重量120 mg之錠片，產生3,000個核心錠片，每錠含有4 mg吡格列酮。
實施例9
在流化床乾燥器造粒機(MP-01,POWREX)中，根據表9之配方，取D-甘露糖醇(表9中，D-甘露糖醇-1)與聚環氧乙烷(Polyox WSR N-12K，道氏化學公司)均勻混合，混合物在噴灑D-甘露糖醇水溶液(表9中，D-甘露糖醇-2)的同時製成顆粒，並於造粒機中乾燥。所得顆粒使用16M篩網過篩，產生過篩之粉末。在過篩之粉末中添加吡格列酮鹽酸鹽(細粉產物，平均粒徑約5μm)、微晶纖維素與硬脂基富馬酸鈉，混合物於10公升塑膠袋中手動混合，產生供壓錠之顆粒。採用旋轉式壓錠機(Correct 19K,Kikusui Seisakusho Ltd.)，使用7 mmΦ衝頭，將顆粒壓成重量120 mg之錠片，產生3,000個核心錠片，每錠含有1 mg吡格列酮。
比較例1
在流化床乾燥器造粒機(MP-01,POWREX)中，根據表10之配方，取吡格列酮鹽酸鹽(磨粉產物，平均粒徑約15μm)與乳糖均勻混合，混合物在噴灑羥丙基纖維素水溶液的同時製成顆粒，並於造粒機中乾燥。所得顆粒使用16M篩網過篩，產生過篩之粉末。在過篩之粉末中添加羧甲基纖維素鈣與硬脂酸鎂，混合物於10公升塑膠袋中手動混合，產生供壓錠之顆粒。採用旋轉式壓錠機(Correct 19K,Kikusui Seisakusho Ltd.)，使用7 mmΦ衝頭，將顆粒壓成重量120 mg之錠片，產生3,000個核心錠片，每錠含有1 mg吡格列酮。
實驗例1
測定實施例1、2與3所得錠劑之溶解性質。取一片錠劑置於900 mL pH 2.0 KCl/HCl緩衝液中，採用槳式模式 (USP，下文中相同)，於50 rpm及37℃下進行評估。置入錠劑後，隨時間取出溶解介質樣本，使用非水性濾器(0.45μm)過濾，使用高效液相管柱層析法(HPLC)，依據下列條件定量，計算溶解率。結果示於第1圖。
HPLC條件
檢測器：紫外光吸收光譜儀，測定波長：269 nm
管柱：YMC-Pack ODS-A A-302,5μm，內直徑：4.6 mm，長度：150 mm
管柱溫度：25℃
移動相：乙腈：0.1 mol/L乙酸銨緩衝液：冰醋酸混合液(25：25：1)
流速：0.7 mL/min
實驗例2
測定實施例4與5所得錠劑之溶解性質。取一片錠劑置入900 mL pH2.0 KCl/HCl緩衝液中，採用槳式模式(USP)，於50 rpm及37℃下進行評估。置入錠劑後，隨時間取出溶解介質樣本，使用非水性濾器(0.45μm)過濾，使用高效液相管柱層析法(HPLC)，依據類似實驗例1之條件定量，並計算溶解率。結果示於第2圖。
實驗例3
取實施例1、2與比較例1所得錠劑經口投予空腹條件下之已接受五肽促胃酸激素處理之小獵犬後，測定藥物動力學。在投予前及投予後0.5小時、1小時、2小時、4小時、6小時、8小時與12小時測定血漿濃度，並採用梯形 公式計算血漿濃度-時間曲線下面積(AUC)。結果示於第3圖與表11。
實驗例4
取實施例1、2與比較例1所得錠劑經口投予進食條件下之小獵犬後，測定藥物動力學。在投予前及投予後0.5小時、1小時、2小時、4小時、6小時、8小時與12小時測定血漿濃度，並採用梯形公式計算血漿濃度-時間曲線下面積(AUC)。結果示於第4圖與表12。
實驗例5
取實施例2、9與比較例1所得錠劑經口投予空腹條件下之已接受五肽促胃酸激素處理之小獵犬後，測定藥物動力學。在投予前及投予後0.5小時、1小時、2小時、4小時、6小時、8小時與12小時測定血漿濃度，並採用梯形公式計算血漿濃度-時間曲線下面積(AUC)。結果示於第5圖與表13。
實施例10
在流化床乾燥器造粒機(CPCG1,Glatt)中，根據表14之配方，取吡格列酮鹽酸鹽(細粉產物，平均粒徑約5μm)、微晶纖維素、D-甘露糖醇(表14中，D-甘露糖醇-1)與聚環氧乙烷(Polyox WSR N12-K，道氏化學公司)均勻混合，混合物在噴灑D-甘露糖醇水溶液(表14中，D-甘露糖醇-2)的同時製成顆粒，並於造粒機中乾燥。所得顆粒使用20M篩網過篩，產生過篩之粉末。在過篩之粉末中添加硬脂基富馬酸鈉，其於V-型混合機(4夸脫V-槽混合機，GlobePharma)中，在25 rpm下混合3分鐘，產生供壓錠之顆粒。採用旋轉式壓錠機(Minipress,GlobePharma)，使用7 mmΦ衝頭，將顆粒壓成重量120 mg之錠片，產生4,000個核心錠片，每錠含有4 mg吡格列酮。
實施例11
在流化床乾燥器造粒機(CPCG1,Glatt)中，根據表15之配方，取吡格列酮鹽酸鹽(細粉產物，平均粒徑約5μm)、微晶纖維素、D-甘露糖醇(表15中，D-甘露糖醇-1)與聚環氧乙烷(Polyox WSR N12-K，道氏化學公司)均勻混合，混合物在噴灑D-甘露糖醇水溶液(表15中，D-甘露糖醇-2)的同時製成顆粒，並於造粒機中乾燥。所得顆粒使用20M篩網過篩，產生過篩之粉末。在過篩之粉末中添加硬脂基富馬酸鈉，其於V-型混合機(4夸脫V-槽混合機，GlobePharma)中，在25 rpm下混合3分鐘，產生供壓錠之 顆粒。採用旋轉式壓錠機(Minipress,GlobePharma)，使用7 mmΦ衝頭，將顆粒壓成重量120 mg之錠片，產生4,000個核心錠片，每錠含有4 mg吡格列酮。
實施例12
在流化床乾燥器造粒機(CPCG1,Glatt)中，根據表16之配方，取吡格列酮鹽酸鹽(細粉產物，平均粒徑約5μm)、微晶纖維素、D-甘露糖醇(表16中，D-甘露糖醇-1)與聚環氧乙烷(Polyox WSR 303，道氏化學公司)均勻混合，混合物在噴灑D-甘露糖醇水溶液(表16中，D-甘露糖醇-2)的同時製成顆粒，並於造粒機中乾燥。所得顆粒使用20M篩網過篩，產生過篩之粉末。在過篩之粉末中添加硬脂基富馬 酸鈉，其於V-型混合機(4夸脫V-槽混合機，GlobePharma)中，於25 rpm下混合3分鐘，產生供壓錠之顆粒。採用旋轉式壓錠機(Minipress,GlobePharma)，使用7 mmΦ衝頭，將顆粒壓成重量120 mg之錠片，產生4,000個核心錠片，每錠含有4 mg吡格列酮。
參考例1
依據表17之配方，取吡格列酮鹽酸鹽與檸檬酸溶於純水中，產生試驗用溶液。
實施例13
在流化床乾燥器造粒機(LAB-1,POWREX)中，根據表18之配方，取吡格列酮鹽酸鹽(細粉產物，平均粒徑約5μm)、微晶纖維素、D-甘露糖醇(表18中，D-甘露糖醇-1)與聚環氧乙烷(Polyox WSR N12-K，道氏化學公司)均勻混合，混合物在噴灑由D-甘露糖醇(表18中，D-甘露糖醇-2)與羥丙基纖維素溶於水中製得之分散液的同時製成顆粒，並將紅色氧化鐵與黃色氧化鐵分散在其中，並於造粒機中乾燥。所得顆粒使用16M篩網過篩，產生過篩之粉末。在過篩之粉末中添加硬脂基富馬酸鈉與丁基羥基苯甲醚，混合物於10公升塑膠袋中手動混合，產生供壓錠之顆粒。稱得顆粒重量為120 mg，並採用Autograph(AG-1,Shimadzu Corporation)，使用8.5 mm x 5 mm橢圓形衝頭壓錠，產生20個核心錠片，每錠含有0.1 mg吡格列酮。
實施例14
在流化床乾燥器造粒機(LAB-1,POWREX)中，根據表19之配方，取吡格列酮鹽酸鹽(細粉產物，平均粒徑約5μm)、微晶纖維素、D-甘露糖醇(表19中，D-甘露糖醇-1)與聚環氧乙烷(Polyox WSR N12-K，道氏化學公司)均勻混合，混合物在噴灑由D-甘露糖醇(表19中，D-甘露糖醇-2)與羥丙基纖維素溶於水中製得之分散液的同時製成顆粒， 並將紅色氧化鐵與黃色氧化鐵分散在其中，並於造粒機中乾燥。所得顆粒使用16M篩網過篩，產生過篩之粉末。在過篩之粉末中添加硬脂基富馬酸鈉與丁基羥基苯甲醚，混合物於10公升塑膠袋中手動混合，產生供壓錠之顆粒。稱得顆粒重量為120 mg，並採用Autograph(AG-1,Shimadzu Corporation)，使用8.5 mm x 5 mm橢圓形衝頭壓錠，產生20個核心錠片，每錠含有0.3 mg吡格列酮。
實施例15
在流化床乾燥器造粒機(WSG-60,POWREX)中，根據表20之配方，取吡格列酮鹽酸鹽(細粉產物，平均粒徑約5 μm)、微晶纖維素、D-甘露糖醇(表20中，D-甘露糖醇-1)與聚環氧乙烷(Polyox WSR N12-K，道氏化學公司)均勻混合，混合物在噴灑由D-甘露糖醇(表20中，D-甘露糖醇-2)與羥丙基纖維素溶於水中製得之分散液的同時製成顆粒，並將紅色氧化鐵與黃色氧化鐵分散在其中，並於造粒機中乾燥。所得顆粒使用磨粉機過篩(P-7S,SHOWA KAGAKU KIKAI CO.,LTD.)，產生過篩之粉末。在過篩之粉末中添加硬脂基富馬酸鈉與丁基羥基苯甲醚，其於轉鼓混合機(TM-400S,SHOWA KAGAKU KIKAI CO.,LTD.)中，在11 rpm下混合2分鐘，產生供壓錠之顆粒。顆粒使用旋轉式壓錠機(AQUARIUS 36K,Kikusui Seisakusho Ltd.)，使用8.5 mm x 5 mm橢圓形衝頭壓錠，壓成重量120 mg之錠片，產生1,000,000個核心錠片，每錠含有0.8 mg吡格列酮。
實施例16
在流化床乾燥器造粒機(WSG-60,POWREX)中，根據表21之配方，取吡格列酮鹽酸鹽(細粉產物，平均粒徑約5μm)、微晶纖維素、D-甘露糖醇(表21中，D-甘露糖醇-1)與聚環氧乙烷(Polyox WSR N12-K，道氏化學公司)均勻混合，混合物在噴灑由D-甘露糖醇(表21中，D-甘露糖醇-2)與羥丙基纖維素溶於水中製得之分散液的同時製成顆粒， 並將紅色氧化鐵與黃色氧化鐵分散在其中，並於造粒機中乾燥。所得顆粒使用磨粉機過篩(P-7S,SHOWA KAGAKU KIKAI CO.,LTD.)，產生過篩之粉末。在過篩之粉末中添加硬脂基富馬酸鈉與丁基羥基苯甲醚，其於轉鼓混合機(TM-400S,SHOWA KAGAKU KIKAI CO.,LTD.)中，在11 rpm下混合2分鐘，產生供壓錠之顆粒。顆粒使用旋轉式壓錠機(AQUARIUS 36K,Kikusui Seisakusho Ltd.)，使用8.5 mm x 5 mm橢圓形衝頭壓錠，壓成重量120 mg之錠片，產生1,000,000個核心錠片，每錠含有2.8 mg吡格列酮。
實施例17
在流化床乾燥器造粒機(WSG-60,POWREX)中，根據表22之配方，取吡格列酮鹽酸鹽(細粉產物，平均粒徑約5μm)、微晶纖維素、D-甘露糖醇(表22中，D-甘露糖醇-1)與聚環氧乙烷(Polyox WSR N12-K，道氏化學公司)均勻混合，混合物在噴灑由D-甘露糖醇(表22中，D-甘露糖醇-2)與羥丙基纖維素溶於水中製得之分散液的同時製成顆粒， 並將紅色氧化鐵與黃色氧化鐵分散在其中，並於造粒機中乾燥。所得顆粒使用磨粉機過篩(P-7S,SHOWA KAGAKU KIKAI CO.,LTD.)，產生過篩之粉末。在過篩之粉末中添加硬脂基富馬酸鈉與丁基羥基苯甲醚，於轉鼓混合機(TM-400S,SHOWA KAGAKU KIKAI CO.,LTD.)中，在11 rpm下混合2分鐘，產生供壓錠之顆粒。顆粒使用旋轉式壓錠機(AQUARIUS 36K,Kikusui Seisakusho Ltd.)，使用8.5 mm x 5 mm橢圓形衝頭壓錠，壓成重量120 mg之錠片，產生1,000,000個核心錠片，每錠含有5.2 mg吡格列酮。
實驗例6
取實施例10所得錠劑經口投予空腹條件下之人類後，測定吡格列酮之藥物動力學。測定投予前及投予後0.5小時、1小時、1.5小時、2小時、3小時、4小時、6小時、8小時、10小時、12小時、24小時、36小時與48小時之血漿濃度，並採用梯形公式計算血漿濃度-時間曲線下面積(AUC)。結果示於表23。
實驗例7
取實施例11所得錠劑經口投予空腹條件下之人類後，測定吡格列酮之藥物動力學。測定投予前及投予後0.5小時、1小時、1.5小時、2小時、3小時、4小時、6小時、8小時、10小時、12小時、24小時、36小時與48小時之血漿濃度，並採用梯形公式計算血漿濃度-時間曲線下面積(AUC)。結果示於表24。
實驗例8
取實施例12所得錠劑經口投予空腹條件下之人類後，測定吡格列酮之藥物動力學。測定投予前及投予後0.5小時、1小時、1.5小時、2小時、3小時、4小時、6小時、8小時、10小時、12小時、24小時、36小時與48小時之血漿濃度，並採用梯形公式計算血漿濃度-時間曲線下面積(AUC)。結果示於表25。
實驗例9
取參考例1所得溶液經口投予空腹條件下之人類後，測定吡格列酮之藥物動力學。測定投予前及投予後0.5小時、1小時、1.5小時、2小時、3小時、4小時、6小時、8小時、10小時、12小時、24小時、36小時與48小時之血漿濃度，並採用梯形公式計算血漿濃度-時間曲線下面積(AUC)。結果示於表26。
實驗例10
測定實施例13、14、15、16與17所得錠劑之溶解性質。取一片錠劑置入900 mL HCl/KCl緩衝液(pH 2.0,37℃)，採用USP槳式模式，於50 rpm下進行評估。置入錠劑後，隨時間取出溶解介質樣本，使用非水性濾器過濾(0.45μm)，使用高效液相管柱層析法(HPLC)，在實驗例1之相同條件下定量，並計算溶解率。結果示於第6圖。
實施例18至39
在研缽中，依據表27-1、27-2之配方，取吡格列酮鹽酸鹽(細粉產物，平均粒徑約5μm)、微晶纖維素、D-甘露糖醇與聚環氧乙烷(Polyox(各種不同黏度級)，道氏化學公司)均勻混合，添加硬脂基富馬酸鈉，均勻混合該混合物，產生供壓錠之顆粒。稱得顆粒重量為120 mg，並採用Autograph(AG-1,Shimadzu Corporation)，使用7 mmΦ衝頭壓錠，產生20個核心錠片，每錠含有1 mg吡格列酮。
實施例40至41
在流化床乾燥器造粒機(MP-01,POWREX)中，根據表28之配方，取吡格列酮鹽酸鹽(細粉產物，平均粒徑約5μm)、微晶纖維素、D-甘露糖醇(表28中，D-甘露糖醇-1)與聚環氧乙烷(Polyox(各種不同黏度級)，道氏化學公司)均勻混合，混合物在噴灑D-甘露糖醇(表28中，D-甘露糖醇-2)與羥丙基纖維素(僅在實施例41中添加)水溶液的同時製成顆粒，並於造粒機中乾燥。所得顆粒使用16M篩網過篩，產生過篩之粉末。在過篩之粉末中添加硬脂基富馬酸鈉，混合物於10公升塑膠袋中手動混合，產生供壓錠之顆粒。稱得顆粒重量為120 mg，並採用Autograph(AG-1,Shimadzu Corporation)，使用7 mmΦ衝頭壓錠，產生20個核心錠片，每錠含有1 mg吡格列酮。
實施例42至57
在研缽中，依據表29-1、29-2之配方，取吡格列酮鹽酸鹽(細粉產物，平均粒徑約5μm)、微晶纖維素、D-甘露糖醇與聚環氧乙烷(Polyox(各種不同黏度級)，道氏化學公司)均勻混合，添加硬脂基富馬酸鈉，均勻混合該混合物，產生供壓錠之顆粒。稱得顆粒重量為120 mg，並採用Autograph(AG-1,Shimadzu Corporation)，使用7 mmΦ衝頭壓錠，產生20個核心錠片，每錠含有1 mg吡格列酮。
比較例2至14
在研缽中，依據表30-1、30-2之配方，取吡格列酮鹽酸鹽(細粉產物，平均粒徑約5μm)、微晶纖維素、D-甘露糖醇與聚環氧乙烷(Polyox(各種不同黏度級)，道氏化學公司)均勻混合，添加硬脂基富馬酸鈉，均勻混合該混合物， 產生供壓錠之顆粒。稱得顆粒重量為120 mg，並採用Autograph(AG-1,Shimadzu Corporation)，使用7 mmΦ衝頭壓錠，產生20個核心錠片，每錠含有1 mg吡格列酮。
比較例15至16
在流化床乾燥器造粒機(MP-01,POWREX)中，根據表31之配方，取吡格列酮鹽酸鹽(細粉產物，平均粒徑約5μm)、微晶纖維素、D-甘露糖醇(表31中，D-甘露糖醇-1)與聚環氧乙烷(Polyox(各種不同黏度級)，道氏化學公司)均勻混合，混合物在同時噴灑D-甘露糖醇溶液(表31中，D-甘露糖醇-2)下製成顆粒，並於造粒機中乾燥。所得顆粒使用16M篩網過篩，產生過篩之粉末。在過篩之粉末中添加硬脂基富馬酸鈉，混合物於10公升塑膠袋中手動混合，產生供壓錠之顆粒。稱得顆粒重量為120 mg，並採用Autograph(AG-1,Shimadzu Corporation)，使用7 mmΦ衝頭壓錠，產生20個核心錠片，每錠含有1 mg吡格列酮。
比較例17至30
在研缽中，依據表32-1、32-2之配方，取吡格列酮鹽酸鹽(細粉產物，平均粒徑約5 μm)、微晶纖維素、D-甘露糖醇與聚環氧乙烷(Polyox(各種不同黏度級)，道氏化學公司)均勻混合，添加硬脂基富馬酸鈉，均勻混合該混合物，產生供壓錠之顆粒。稱得顆粒重量為120 mg，並採用Autograph(AG-1,Shimadzu Corporation)，使用7 mmΦ衝頭壓錠，產生20個核心錠片，每錠含有1 mg吡格列酮。
實驗例11
測定實施例18至57所得錠劑之溶解性質。取一片錠劑置入900 mL pH 2.0 KCl/HCl緩衝液，採用USP槳式模式，於50 rpm與37℃下進行評估。置入錠劑後，隨時間取出溶解介質樣本，使用非水性濾器過濾(0.45μm)，使用高效液相管柱層析法(HPLC)，於實驗實施例1之相同條件下定量，並計算溶解率。結果示於表35-1至35-5。
依據上述結果，分析「聚環氧乙烷(PEO)之重量平均分子量x 1/10000」及「其佔製劑之含量(%)」之間之關係，及吡格列酮在「2-小時的時間點為平均25至58%、4-小時的時間點為平均60至100%、及6-小時的時間點為平均80至110%」之溶解率標準。結果示於第7、8圖。
第7圖中，各圖示(plot)展現實施例與使用一種PEO之比較例的「PEO之重量平均分子量x 1/10000」與「PEO之重量平均分子量x 1/10000×PEO佔製劑中含量(%)」之間之關係，其中白色圓圈表示符合上述標準，三角形表示一般符合上述標準，及黑色圓圈表示不符合上述標準。
上述結果顯示，可以符合標準的「PEO之重量平均分子量x 1/10000」與「PEO佔製劑中含量(%)」之間關係之較佳範圍可由以下計算公式表示。
第8圖，各圖示展現實施例與使用兩種不同分子量之PEO之比較例「高分子量PEO之重量平均分子量x 1/10000」與「高分子量PEO之重量平均分子量x 1/10000×高分子量PEO佔製劑中含量(%)」之間之關係，其中白色圓圈表示符合上述標準，三角形表示一般符合上述標準，及黑色圓圈表示不符合上述標準。「高分子量PEO」係指所使用之PEO具有較高平均分子量。
上述結果顯示，可以符合標準的「高分子量PEO之重量平均分子量x 1/10000」”與“「高分子量PEO佔製劑中含量(%)」”之間之較佳範圍可由下列計算公式顯示。
實驗例12
測定比較例2至30所得錠劑之溶解性質。取一片錠劑置入900 mL 0.3 M氯化鉀緩衝液(pH 2.0)，採用USP槳式模式，於50 rpm與37℃下進行評估。置入錠劑後，隨時間取出溶解介質樣本，使用非水性濾器過濾(0.45 μm)，使用高效液相管柱層析法(HPLC)，在類似實驗例1之條件下定量，並計算溶解率。結果示於表36-1至36-5。
(工業用途)
本發明之含有吡格列酮或其鹽之緩釋性製劑具有下列特性，且適用於醫藥領域。(1)可以延緩釋放醫藥；因為醫藥係依緩釋方式釋放，因此即使在低劑量下亦可產生穩定效力。(2)可以控制最高藥物濃度(Cmax)(例如：可壓制到低於立即釋放型製劑)。(3)可達到等同於立即釋放型製劑之血漿濃度一時間曲線下面積(AUC)。(4)希望提供可耐受因進食產生之物理性刺激(不受進食刺激影響)之製劑。
本申請案係依據於日本申請之專利申請案第2011- 232302號，其揭示內容已以引用之方式併入本文中。
由於本案的圖為試驗數據，並非本案的代表圖。
故本案無指定代表圖。

Claims (18)

  1. 一種包括吡格列酮(pioglitazone)或其鹽之緩釋性製劑，其在根據50 rpm USP槳式模式(USP Paddle Method)及使用37℃之pH 2.0 KCl/HCl緩衝液作為試驗溶液之溶解試驗中展現之吡格列酮溶解率，在2-小時的時間點為平均25至58%，及在4-小時的時間點為平均60至100%。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之緩釋性製劑，其包括0.1至8 mg吡格列酮；或相當於0.1至8 mg吡格列酮之吡格列酮之鹽。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之緩釋性製劑，其包括0.1 mg、0.3 mg、0.5 mg、0.8 mg、2.8 mg或5.2 mg吡格列酮；或相當於0.1 mg、0.3 mg、0.5 mg、0.8 mg、2.8 mg或5.2 mg吡格列酮之吡格列酮之鹽。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之緩釋性製劑，其中該吡格列酮或其鹽為吡格列酮鹽酸鹽。
  5. 一種緩釋性製劑，其包括吡格列酮或其鹽、凝膠形成聚合物與凝膠形成促進劑。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之緩釋性製劑，其中該凝膠形成聚合物為聚環氧乙烷。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之緩釋性製劑，其中該聚環氧乙烷為1)當使用一種聚環氧乙烷時，所含有之該聚環氧乙烷係使製劑中聚環氧乙烷之重量平均分子量x 1/10000與其含量(%)之乘積為(7×M+1500)至(14.5×M+5410)，其中M表示由聚環氧乙烷之重量平均分子量x 1/10000計算得到之數值；或2)當使用兩種或更多種不同平均分子量之聚環氧乙烷時，所含有之該等聚環氧乙烷係使製劑中具有最高平均分子量之聚環氧乙烷之重量平均分子量x 1/10000與其含量(%)之乘積為(14×M-300)至(19×M+6700)，其中M表示由所使用之該等聚環氧乙烷中具有最高平均分子量之聚環氧乙烷之重量平均分子量x 1/10000計算得到之數值。
  8. 如申請專利範圍第6項所述之緩釋性製劑，其中該聚環氧乙烷之重量平均分子量不低於1,000,000且低於4,000,000，且其含量比例佔製劑之50至80 wt%。
  9. 如申請專利範圍第6項所述之緩釋性製劑，其中該聚環氧乙烷之重量平均分子量不低於4,000,000且不高於10,000,000，且其含量比例佔製劑之5至70 wt%。
  10. 如申請專利範圍第5至9項中任一項所述之緩釋性製劑，其中該凝膠形成促進劑為水溶性親水性基質或水不溶性親水性基質。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之緩釋性製劑，其中該水溶性親水性基質為選自下列中之一種或其中兩種或更多種之組合：乳糖、葡萄糖、甘露糖醇與海藻糖，且該水不溶性親水性基質為選自下列中之一種或其中兩種或更多種之組合：澱粉、部份預糊化(pre gelatinized) 澱粉、交聯聚維酮(crospovidone)、結晶纖維素、羧甲基纖維素鈣(carmellose calcium)與羧甲基纖維素(carmellose)。
  12. 如申請專利範圍第5至11項中任一項所述之緩釋性製劑，其係錠劑。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之緩釋性製劑，其錠劑重量為60至600 mg。
  14. 如申請專利範圍第5至13項中任一項所述之緩釋性製劑，其中該吡格列酮或其鹽為吡格列酮鹽酸鹽。
  15. 如申請專利範圍第5至14項中任一項所述之緩釋性製劑，其中該吡格列酮或其鹽之平均粒徑為1至25μm。
  16. 一種製造緩釋性製劑之方法，其包括：將含有吡格列酮或其鹽、凝膠形成促進劑與聚環氧乙烷之混合物在噴灑含有凝膠形成促進劑之水性溶液或分散液的同時製成顆粒，並將所得顆粒進行壓縮模製(compression-molding)之步驟；將含有凝膠形成促進劑與聚環氧乙烷之混合物在噴灑含有凝膠形成促進劑之水性溶液或分散液的同時製成顆粒，將所得顆粒與吡格列酮或其鹽混合，並將所得混合物進行壓縮模製之步驟；或將含有吡格列酮或其鹽、凝膠形成促進劑與聚環氧乙烷之混合物進行壓縮模製之步驟。
  17. 如申請專利範圍第1至15項中任一項所述之緩釋性製劑，其係用於預防及/或延緩阿茲海默症發病或抑制其 惡化。
  18. 一種預防及/或延緩阿茲海默症發病或抑制其惡化之方法，其包括對需要此種投予之個體投予申請專利範圍第1至15項中任一項所述之緩釋性製劑。
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