KR920010388B1 - 9,10-디하이드로 에르고트 알카로이드를 함유하는 서방성 약학제제의 제조방법 - Google Patents

9,10-디하이드로 에르고트 알카로이드를 함유하는 서방성 약학제제의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

9, 10-디하이드로 에르고트 알카로이드를 함유하는 서방성 약학제제의 제조방법
제1도는 본 발명의 캡슐(A)와 정제(B)를 투여한 후 측정한 코-데르고크린의 농도(ml/시간(시))를 나타내는 그래프로서, 평균 곡선 A.1은 약제만 투여한 경우, A.2는 음식과 함께 약제를 투여한 경우, B는 약제만 투여한 경우의 플롯이다.
본 발명은 9,10-디하이드로 에르고트 알카로이드를 함유하는 약학제제에 관한 것이다.
본 발명의 9,10-디하이드로 에르고트 알카로이드에는 천연 에르고트 알카로이드뿐 아니라 발효 또는 화학합성에 의해 얻을 수 있는 에르고트 알카로이드의 9,10-디하이드로 유도체가 포함된다. 이들은 에르고트 알카로이드 분야에 공지되어 있는 치환체를 지니거나, 문헌(“Ergot alkaloids and related compounds, Editors B. Berde and J.D. schild, springer Verlag, Berlin, Heidlberg, New York 1978, 이하에서는 Berde 및 schild로 인용한다)에 기술되어 있는 8R- 및 8S- 이성체와 같은 이성체 형태로 존재할 수 있다.
가장 바람직한 화합물은 디하이드로 에르고코르닌, 디하이드로 에르고크리스틴, 디하이드로-α-에르고크립틴, 디하이드로-β-에르고크립틴, 코-데르고크린, 디하이드로 에르고타민이다.
코-데르고크린은 디하이드로 에르고코르닌, 디하이드로 에르고크리스틴, 디하이드로-α-에르고크립틴 및 디하이드로-β-에르고크립틴의 분자비가 3 : 3 : 2 : 1로 들어있는 혼합물의 일반명이다(Berde and schild, 페이지 58 참조).
약제로서 사용하기 위한 코-데르고크린은 에탄-설포네이트, 말레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 하이드로클로라이드 또는 메실레이트와 같은 산부가염의 형태로 사용할 수 있다. 이들은 유리염기 형태와 동일한 활성도를 발휘하며 공지 방법으로 제조된다.
메탄설포네이트 염은 HYDERGIN이라는 상표명으로 Merck Index(1983)에 기재되어 있으며, 페이지 526-527의 참고번호 3596을 참조할 수 있다. 이것은 또한 에르고로이드 메실레이트로 공지되어 있기도 하다. 약리학적 특성 및 임상 특성은 Berde 및 Schild의 저서에 광범위하게 서술되어 있다.
코-데르고크린은 뇌의 신경 전달을 조절하고 손상된 뇌의 대사기능을 개량한다. 또한, 두개 혈관의 긴장에 대한 안정화 효과와 항-고혈압 작용을 갖는다. 코-데르고크린은 노인들의 대의기능 부전증, 고헐압과 연관된 뇌혈관 장해의 치료뿐 아니라, 편두통의 예방에도 처방된다. 경구투여시 일일 용량은 3-6mg이다. 바람직한 경구투여 일일 용량은 4.5mg이며, 하루에 3회에 걸쳐 1.5mg씩 복용하는 것이 바람직하다.
디하이드로 에르고코르닌, 디하이드로 에르고크리스틴, 디하이드로-α-에르고크립틴 및 디하이드로-β-에르고크립틴은 동일 처방에 각각 동일 용량으로 사용할 수 있다. 디하이드로 에르고타민의 약리학적 특성 및 임상 특성은 Berde 및 Schild 저서에 기술되어 있다.
화합물은 유리염기 형태나 또는 약학적 허용 산부가염 형태로 투여할 수 있다. 이러한 산부가염은 공지되어 있다. 일반적인 산부가염 형태는 Merch Index(1983)에 참고번호 3151로 기재된 메탄설포네이트염(메실레이트)이며, DIHYDERGOT의 상표명으로 시판된다.
디하이드로 에르고타민은 저혈압, 직립순환 장해의 치료와, 급성 편두통 및 관련 혈관두통을 치료하는데 사용될 뿐아니라 편두통 및 기타 혈관 두통의 간격 치료에도 사용된다. 또한 디하이드로 에르고타민은 대상포진의 치료에 활성적인 것으로 나타났다. 상기 약제는 약 1-10mg의 일일용량으로 경구 투여된다.
본 발명은 9,10-디하이드로 에르고트 알카로이드, 약학적 허용 친수성 팽화기제, 약학적 허용 불활성 지방물질을 포함하는 경구투여용 서방성 제제를 제공한다.
본 발명은 특히 9,10-더하이드로 에르고트 알카로이드가 펩티드 알카로이드인 서방성 제제를 제공한다.
바람직한 친수성 팽화 기제에는 하나 이상의 천연, 부분합성 또는 완전합성의 음이온성, 바람직하게는 비이온성의 친수성 껌(gum), 변성 셀룰로오스 기제 또는 아카시아껌, 트라가캔트, 로커스트빈껌, 구아껌, 카라야껌, 한천, 팹틴, 카라진, 가용성 및 불용성 알지네이트, 메틸셀룰로오스, 히드록시 프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시 에틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시 메틸셀룰로오스, 카르복시 폴리메틸렌, 젤라틴과 같은 단백질성 기제가 포함된다.
바람직한 셀룰로오스 하이드로 클로라이드에는 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 특히 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스, 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스가 포함된다.
적합한 약학적 허용 불활성 지방물질에는 밀랍 지방산, 세틸알코올, 미리스틸알코올, 스테아릴 알코올과 같은 장쇄의 지방 알코올 에스테르, 예를들면 지방산 또는 수소화된 지방산의 글리세릴 에스테르(예를들면, 글리세릴 모노-스테아레이트, 글리세릴 디스테아레이트, 수소화된 피마자기름의 글리세릴 에스테르등)와 같은 글리세라이드, 및 광유와 같은 기름등이 포함된다. 지방성 물질을 30-90℃의 융점을 가지는 것이 바람직하다.
가장 바람직한 지방성 물질은 46-65℃의 융점을 가지는 것이며 글리세릴 팔미테이트 및 글리세릴 스테아레이트와 같은 글리세라이드, 수소화된 피마자 기름과 같은 지방산 및 세틸 팔미테이트와 같은 지방산 에스테르가 포함된다. 제제는 팽화제로서 히드록시 프로릴 메틸 셀룰로오스와 지방물질로서 세틸 팔미테이트를 함유하는 것이 바람직하다.
제제에는 일반적으로 황산칼슘, 인산칼슘, 락토오스, 만니톨 수크로스, 소르비톨, 클로이드성 실리카 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 하나 이상의 다른 가용성 또는 불용성 약학 부형제가 포함된다. 가용성 부형제, 특히 락토오스를 포함하는 것이 바람직하다. 하이드로콜로이드 : 기타 부형제의 비는 1 : 0.5-1 : 2이다.
제제는 종래의 방법으로 성분들을 함께 혼합하고 바람직하게는 지방성물질을 용융시켜서 제제를 제조할 수 있다. 얻어진 혼합물은 분말형태이다. 분말을 압착시켜서 정제로 만들 수 있으나 캡슐에 충진하는 것이 바람직 하다.
지방성 물질이 용융되면, 락토오스, 실리카, 황산칼슘 또는 인산칼슘과 같은 약제 및 부가의 부형제를 용융된 지방성물질에 혼합할 수 있다. 이어서 혼합물은 고형화시킨 후 소립자(과립)로 분쇄한다. 얻어진 과립은 바람직하게는 다공성의 친수성 팽화기제, 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 부가의 부형제와 혼합하고, 이 혼합물은 정제형태로 압착시키거나 바람직하게는 캡슐에 충진할 수 있다.
본 발명에 의하면, 지방성 물질 매트릭스 과립중에 9,10-디하이드로 에르고트 알카로이드를 함유하고, 상기 과립입자가 친수성 팽화기제와 접촉하는 제제를 제공한다. 바람직한 팽화기제는 다공성 형태로 존재한다. 알카로이드가 다수의 화학 약품에 민감하다는 사실에도 불구하고, 상기 제제가 탁월한 안정성을 발휘함을 발견하였다. 또한, 상기 제제는 만족스러운 약리학적 역학성과 약리학적 운동성을 갖는다.
제조된 서방성 제제는 일반적으로 똑같은 양의 알카로이드를 함유하는 종래의 비서방성 제제와 비교해볼때 임상 실험에서 우수한 생체적응력을 나타내었다. 본 발명의 제제는 하루에 한번 투여한다 하더라도 적어도 24시간동안, 심지어는 35시간까지 치료효과가 지속된다. 그러므로 상기 제제는 종래의 비서방성제제에 사용된 것과 동일한 일일용량의 알카로이드를 하루에 한번만 투여하여도 된다.
9,10-디하이드로 에르고트 알카로이드에는 하기 일반식(I)의 9,10-디하이드로팹티드 에르고트 알카로이드가 포함된다 :
Figure kpo00001
상기식에서 R1과 R2는 서로 동일 또는 상이하며, 예를 들면 R1=(C1-4)알킬, R2=(C1-4)알킬, 또는 벤질, X=CH2또는 S이다.
9,10-디하이드로 에르고트 알카로이드에는 영국 특허 제2,109,795B호에 기술된 바와같이 9번 위치의 탄소원자가 황원자로 치환된 일반식(I)의 9,10-디하이드로 펩티드 에르고트 알카로이드가 포함된다. 화합물은 약학적 허용 산부가염 형태로 사용되는 것이 바람직하다.
X=S인 식(I)의 바람직한 화합물은 9′-티아-9,10-디하이드로 에르고타민이다. 이것은 말론산 수소형태로 사용되는 것이 바람직하다. 이것은 혈관 두통의 예방 및 치료와 직립증후군의 치료에 처방되는 것이 바람직하다. 이러한 활성제의 임상적 사용에 관한 간행물은 전혀 없으며 이 약제의 특이한 서방성 형태에 대해서도 기술된 바가 없다.
에피크립틴(epicryptine)은 R1=이소프로필, R22R=부틸, X=CH2인 일반식(I) 화합물의 일반명으로서, 이것은 영국 특허 제2,114,980B호에 기술되어 있다. 이것의 화학명은(5R,8R,10R)-N-[(2R,5S,11S,12S)-5-(2R-부틸)옥타하이드로-12-히드록시-2-이소프로필-3,6-디옥소-8H-옥사졸로[3,2-a] 피롤로[2,1-c]피라지닐]-6-메틸-에르고린-8-카르복실산 아미드이다. 에피크립틴은 에피크립틴(epicriptine)으로도 공지되어 있다.
화합물은 약학적 허용 산부가염의 형태로 투여할 수 있다. 유리염기 형태로 사용되는 것이 바람직하다. 이것은 유즙분비, 유즙분비 과다증, 과유즙분비성, 성기능 부진증, 선단 거대증의 치료용으로 처방된다. 에피크립틴은 노인성 정신분열증 같은 대뇌기능 부전증, 특히 초기상태의 치료와 각성 증가에 처방된다. 또한, 에피크립틴은 긴장항진, 특히 노인병 및 발작치료에 유용하다. 고혈압에도 바람직하게 사용된다. 상기 화합물은 약 0.1-15mg의 일일용량, 바람직하게는 2-5mg의 용량으로 투여된다.
본 발명에 의해 사용되는 에르고트 알카로이드의 투여는 심장, 혈관, 중추 신경계, 자율 신경계, 말초 신경계, 내분비 등에 대한 부작용을 수반할 수도 있으며, 이것은 Berde 및 Schild의 페이지 815-820에 기술되어 있다.
에르고트 알카로이드의 농도를 치료적 유효치로 유지시키는 것이 바람직하나 한계를 좁혀서 비서방성 제제를 투여한 직후에 일어날 수 있는 약파열을 피해야 한다. 비서방제의 투여는 일시적으로 고혈류를 일으키며 부분적으로는 강력한 약효과를 발생한다. 본 발명의 제제는 내성을 갖는다.
또한, 본 제제는 아침식사 전 후 및 굶은 상태에서의 음식과의 상호작용 시험에서 유사한 활성을 제공한다. 본 발명은 활성제로서 코-데르고크린, 디하이드로 에르고타민 또는 에피크립틴을 함유하는 단위투약 형태의 경구투여용 서방성 제제를 제공한다.
본 발명에 의한 약학 제제는 1-15mg의 9,10-디하이드로 에르고트 알카로이드를 함유하는 것이 바람직하다. 9,10-디하이드로 에르고트 알카로이드 : 팽화 기제의 비는 약 1 : 4-1 : 50, 예를들면 1 : 4-1 : 25가 바람직하다. 9,10-디하이드로 에르고트 알카로이드 지방성물질의 비는 1 : 0.5-1 : 10이 바람직하다. 단위 투약 형태의 코-데르고크린의 양은 2-10mg, 특히 3-6mg, 예를들면 4, 5 또는 3mg이 바람직하다. 코-데르고크린은 메실레이트 형태가 바람직하다.
코-데르고크린. 팽화기제의 비는 1 : 50-1 : 10, 특히 1 : 10-1 : 30, 예를들면 1 : 15-1 : 25가 바람직하다. 코-데르고크린 지방성물질의 비는 1 : 1-1 : 10, 특히 1 : 1-1 : 5가 바람직하다. 락토오즈 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 기타 부형제가 존재하는 경우, 코-데르고크린 : 기타 부형제의 중량비는 1 : 5-1 : 40, 바람직하게는 1 : 15-1 : 40이다. 단위 투약형태의 디하이드로 에르고타민의 양은 4-15mg, 예를들면 5mg, 특히 8-12mg, 예를들면 10mg 또는 7.5mg이 바람직하다. 디하이드로 에르고타민은 메실레이트 형태가 바람직하다.
디하이드로 에르고타민 : 팽화기제의 비는 1 : 4-1 : 20, 예를들면 1 : 5-1 : 20, 특히 1 : 4-1 : 12가, 예를들면 1 : 5-1 : 12가 바람직하다. 디하이드로 에르고타민 : 지방성물질의 비는 1 : 0.5-1 : 2, 특히 1 : 0.5-1 : 1.5, 예를들면 1 : 0.8-1 : 1.5가 바람직하다. 락토오스, 이산화실리콘, 마그네슘 스테아레이트 또는 타르타르산 같은 기타 부형제가 존재하는 경우, 디하이드로 에르고타민 : 기타 부형제의 바람직한 중량비는 1 : 3-1 : 20, 특히 1 : 4-1 : 15이다. 에피크립틴은 산부가염으로 존재할 수 있지만, 서방성 제제의 바람직한 형태는 유리염기이다. 단위투약 형태는 2-7mg, 특히 5mg의 약제를 함유하는 것이 바람직하다.
본 발명은 9′-티아-9,10-디하이드로 에르고크립틴 또는 에피크립틴을 함유하는 1일, 1회 투여용 경구 약학제제를 제공한다. 1일 1회 투여용 제제는 통상적 방식에 따라 캡슐 또는 정제로 제형화할 수 있으며, 1-15mg의 활성제를 함유할 수 있다. 이 제제는 생체내 또는 실험관내 용해시험결과, 본 발명의 제제와 동일한 서방성을 지닌바, 예를들면, 실시예 2의 시험 조건에서 0.1N의 HCl하에서 7시간동안 약 50-60, 70-80 또는 80-90%가 방출된다.
하기의 실시예에서 모든 온도는 섭씨온도이며 정착한 것은 아니다.
후술되는 약학적 부형제의 특성에 관한 정보는 하기에 요약된 제조사, 제조사의 팜플렛 또는 기타 문헌(특히 H.P Fielder Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 2nd Edition 1981, Edito Cantor, Aulendorf, W. Germany)에서 얻을 수 있다.
이산화실리콘(실리카)은 Deutsche-Gold und Silberscheideanstalt (Frankfurt, W. Germany) 에서 시판하는 Aerosil 200이다.
글리세롤 디트리팔미토스테아레이트는 ETS Gattefosse 929100 Boulogne-Brillancoutr(France)에서 시판하는 Precirol Ato 5이다.
히드록시프로필메틸셀룰로오스 15000cps와 4000cps는 Dow Chemical Company (Michigan 48640 USA)에서 시판하는 Methocel K15M과 Methocel 4EM이다.
세틸팔미테이트는 Henkel 4000(Dusseldorf, W. Germany) 또는 Gattefosse 또는 A/S Hohan C. Martens and Company(Bergen, Norway)에서 시판하는 Cutina CPA이다.
[실시예 1]
캡슐조성물
성분 mg
a) 코-데르고크린(메실레이트형태) 4.5
b) 락토오스(200메쉬) 124, 265
c) 이산화실리콘 10
d) 글리세롤 디트리팔미토스테아레이트 40
e) 히드록시 프로필메틸셀룰로오스 4000cps 110
캡슐(경질젤라틴) 78
제조방법(6000캡슐)
성분 a),b) 및 c)를 체선별한 후 혼합한다. 성분 d)를 56℃(m.p.54℃)로 가열하여 용융시킨 후 혼합물에 첨가하여 55℃로 가열한다. 이 혼합물을 2분동안 또는 균질 혼합물이 될때까지 교반하여 하룻밤동안 냉각시킨다. 냉각된 혼합물을 파쇄하여 체선별한다(250마이크론 크기의 체를 통해) 성분 e)를 체선별(360마이크론 크기의 체를 통해) 10분동안 혼합한다. 혼합물을 캡슐화한다.
[실시예 2-5]
캡슐의 조성물
Figure kpo00002
제조방법
성분 d)를 동일 양의 세틸팔미테이트로 대체하고, 이산화실리콘 c)를 사용하지 않고 히드록시프로필메틸셀룰로오스 d)를 마그네슘 스테아레이트와 혼합한 것을 제외하고는 실시예 1)에 기술된 것과 유사한 방식으로 성분들을 혼합한다.
시험관내에서의 방출율
시험관내에서의 실험(USP XXI, 페이지 1243-1244, Apparatus 1, 100ml, 0.1N의 HCl, 100rpm)을 통해 하기의 방출 결과를 얻었다.
Figure kpo00003
[실시예 6]
캡슐의 조성물
성분 mg
a) 디하이드로 에르고타민(메실레이트형태) 10.0
b) 락토오스(200메쉬) 88.0
c) 이산화실리콘 1.0
d) 글리세롤디트리팔미토스테아레이트 10.0
e) 히드록시프로필메틸설룰로오스 4000cps 90.0
f) 마그네슘 스테아레이트 1.0
캡슐(경질 젤라틴) 62.0
제조방법(6000캡슐)
성분 a),b) 및 c)를 체선별한 후 혼합한다. 성분 d)를 56℃(m.p.54℃)로 가열하여 용융시킨후 혼합물에 첨가하고 55℃로 가열한다. 이 혼합물을 2분간 또는 균질 혼합물이 될때까지 교반하여 하룻밤동안 냉각시킨다. 냉각된 혼합물을 파쇄하여 체선별한다(800마이크론 크기의 체를 통해), 성분 e) 및 f)를 체선별(500마이크론 크기의 체를 통해)한 후 10분동안 혼합한다. 혼합물을 캡슐화한다.
실험관내에서의 방출율(실험조건 : 실시예 2 참조)
Figure kpo00004
[실시예 7]
캡슐의 조성물
성분 mg
a) 메실레이트형태의 디하이드로 에르고타민 10.0
b) 락토오스(200메쉬) 107.0
c) 세틸팔미테이트 10.0
d) 히드록시프로필에틸셀룰로오스 70.0
e) 이산화실리콘 1.0
f) 마그네슘 스테아레이트 2.0
캡슐(경질젤라틴) 62.0
제조방법
성분 d)를 동일 양의 세틸팔미테이트로 대체한 것을 제외하고는 실시예 6에 서술된 것과 유사한 방식으로 성분들을 혼합한다.
실험관내에서의 방출율(실험조건 : 실시예 2 참조)
Figure kpo00005
[실시예 8-10]
캡슐의 조성물
Figure kpo00006
실시예 6에 서술된 것과 유사한 방식으로 성분들을 혼합한다. 성분 a),b),c)를 성분 d)와 혼합하고, 고체화된 혼합물을 과립화시켜서 성분 e)와 혼합한다.
실험관내에서의 방출율(실험조건 : 실시예 2 참조)
Figure kpo00007
비교임상시험
목적 : 건강한 지원자에 있어서 실시예 2의 경구용 서방성캡슐(A)중의 코-데르고크린과 종래의 정제(B)중의 코-데르고크린의 생체적 용도를 비교하기 위한 것이다.
정제형태의 종래 조성물
성분 mg
1. 메실레이트형태의 코-데르고크린 1.0
2. 스테아린산 2.0
3. 탈크 4.0
4. 폴리비닐피롤리돈 4.0
5. 전분 8.0
6. 락토오스 141.0
성분 1-6을 함께 혼합하고, 알코올 및 물의 혼합물로 과립화시킨뒤 건조시켜서 정제로 압착시켰다.
1회 용량으로 4.5mg의 코-데르고크린을 함유하는 2개의 캡슐(A)(=9mg)을 1회 용량으로 1mg의 코-데르고크린메실레이트를 함유하는 4개의 종래의 정제(B)(=4mg)와 비교하였다. 정제의 용량을 감소시킨 것은 종래의 비서방성 정제의 고피이크농도로 인한 부작용을 방지하기 위한 것이다.
2군의 환자들을 2치료단계중 한단계씩을 각각 무작위적으로 실시한후, 제3치료단계에서는 모든 환자에게 동일한 제3치료를 실시하였다. 10명의 건강한 남성지원자에게 공복상태에서 제1단계에서 2치료단계를 모두 실시한 후, 제3단계에서 서방성캡슐 A와 음식을 함께 투여하였다. 10명의 지원자에게서 캡슐 투여후 24시간 이내에 유치카뉼레를 사용하여 혈액을 채취하였다.
캡슐(A)와 정제(B)를 투여한 후 측정한 코-데르고크린 농도는 첨부된 도면 제1도에 도시된 바와같이 피코그램(ml, 시간 T(시))단위로 평균 곡선 A.1(약제만 투여), 평균곡선 A.2(약제와 음식을 함께 투여), 평균 곡선 B(약제만 투여)의 그래프를 플롯팅하였다.
측정된 코-데르고크린 농도로부터 하기의 파라미터가 얻어졌다(산술평균).
Figure kpo00008
* : 4-9mg 투여
이것은 코-테르고크린 메실레이트의 AUC가 0-9mg의 용량범위에서 선형을 나타낸다는 증거이다.
서방성캡슐(A)는 공복에 또는 음식과 함께 투여하는 경우에 종래의 정제(B)와 유사한 AUC를 나타내었다. 정제(B)에 비해 서방성 캡슐(A)는 통계적으로 상당히 낮은 피크레벨을 나타내었으며 피이크까지의 시간이 지연되었다(음식과 함께 투여시에는 5.9시간, 공복시에는 1-3.9시간). 그러나, 일반적으로 공복상태에서 투여한 화합물(A)의 프로필은 음식이 위에 꽉찬 상태에서 약리 흡수가 늦어지는 것을 제외하고는 음식섭취후 투여한 경우와 유사하였다(위가 비어있을때도 지연되기 때문에).
공복 상태 또는 음식물 섭취 상태에서 투여한 서방성캡슐(A)는 용량이 한꺼번에 흡수되는 일 없이 약제의 서방성을 제공하며, 비교를 위한 경구용 정제(B)에 비해 생체 적응도가 손실되는 일이 거의 없었다.
두통 및 위장장애 같은 부작용은 일시적인 것이며 완화시킬 수 있다. 2×4.5mg의 서방성 캡슐(A)로서 1회 투여된 서방성 캡슐(A)는 안전하였으며 내성이 있었다.
[실시예 11]
상기 실시예에서 코-테르고크린과 디하이드로 에르고타민은 동량의 에피크립틴 또는 9′-티아-9,10-디하이드로 에르고타민으로 대체할 수 있다.

Claims (2)

  1. 경구투여용 서방성 제제의 제조방법에 있어서, 상기 서방성제제가 a) 약제로서 코-데르고크린 또는 디-하이드로 에르고타민, b) 팽윤성기제로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 c) 지방산 에스테르로서 세틸팔미테이트 또는 글리세롤디트리팔미토스테아레이트를 포함하고, 상기 방법이 상기 약제를 30 내지 90℃의 온도에서 상기 지방산 에스테르와 혼합하는 단계, 이 혼합물을 냉각시킨후 분말형태로 분쇄 또는 과립화하는 단계 및 생성된 분말을 상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스 기제와 혼합하는 단계를 포함하며, 상기 약제 : 히드록시프로필 메틸셀룰로오스의 중량비가 1 : 4 내지 1 : 50이고, 상기 약제 : 지방산 에스테르의 중량비가 1 : 0.5 내지 1 : 10인 것을 특징으로 하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 지방산 에스테르가 세틸 팔미테이트인 방법.
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