KR920008817B1 - 조절된 방출성(서방성) 약학적 제제의 제조방법. - Google Patents

조절된 방출성(서방성) 약학적 제제의 제조방법. Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

조절된 방출성(서방성) 약학적 제제의 제조방법.
제1도는 실시예3의 제제를 투여한 뒤 시간에 따른 혈장의 평균 농도의 측정치를 나타낸 그래프이며,
제2도는 실시예18의 제제를 투여한 뒤 시간에 따른 혈장의 평균 농도의 측정치를 나타낸 그래프이다.
본 발명은 심장을 포함한 혈액의 순환에 영향을 주며 핀도롤(Pindolol)과 4-(2,1,3-벤즈옥시디아졸-4-일)-1,4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트 에스테르, 특히 다로디핀(Darodipine)과 이스라디핀(Isradipine)으로부터 선택된 활성 성분의 조절된 방출성(release)즉, 서방성을 갖는 약학적 제제의 제조방법에 관한 것이다.
다로디핀의 일반명은 디에틸 -4-(2,1,3-벤즈오사디아졸-4-일)-1,4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트 인데 영국 특허 GB 2.037766+B에 교시되어 있다. 약학적 용도시 다로디핀은 유리 염기의 형태로 사용된다.
약리학적 및 임상학적 특성은 광범위하게 검토되어왔다. 다로디핀은 분리된 관상동맥과 그외의 말초혈관에 대한 강력한 칼슘 길항제이다. 건강한 신체의 혈액 동력학적 연구에서 모든 말초 저항과 동맥 혈압은 감소를 나타내었다. 다로디핀은 협심증, 고혈압증, 발작증과 혈관 경련의 치료에 처방되어진다. 협심증 치료에 대한 일일 경구 용량은 75-300㎎으로서, 바람직하게는 3회 분할 용량으로 투여되고, 고혈압증의 치료에는 37.5-150㎎인데 2-3회로 나누어서 투여하는 것이 바람직하다.
핀도롤의 일반명은 1-(1H-인돌-4-일옥시)-3-[(1-메틸에틸)아미노]-2-프로판올인데, 이는 영국 특허 제1,138,969호에 교시되어있다. 핀도롤을 약학적으로 사용할때에는 유리 염기의 형태로 사용하는 것이 바람직하다. 약리학적 특성은 광범위하게 검토되었다. 핀도롤은 β-아드레노셉터 길항제(β-블록제)인데 β1-과 β2-아드레노 셉터 모두에 작용한다.l 핀도롤은 물리적과 정신적인 긴장 그리고 또한 휴식중에 카테콜라민에 의한 과도한 자극으로부터 심장을 보호하지만, 고유의 교감신경 작용(intrinsic sympathomimetric activity, ISA)은 정상적인 휴식성 교감신경성작용에 의해 유추되는 것과 유사한 기본적 자극을 심장에 준다. 그러므로 휴식중의 심박도수와 수축 그리고 심장내의 전도성은 과도하게 감소되지 않는다. 결론적으로 서맥 또는 심장 방실분리가 일어날 위험은 적으며, 비-상승성 심장 박출량은 감소되지 않는다. 고혈압 환자의 높은 맥관저항은 핀도롤에 의해 낮아지며, 따라서 조직과 기관관류는 손상되지 않는다. 특히 핀도롤은 다음의 증상을 치료하기 위해 일반적으로 경구투여로 처방되어진다:
-동맥성 고혈압,
-협심증(심장 마비의 예방),
-동 및 심방성 빈맥, 발작성 심빈박증, 심방성 조동 또는 심방성 세동을 동반한 환자의 빈맥, 상실성과 심실성 기외수축, 약품으로 인한 기외수축(디기탈리스속) 그리고
-과운동성 심장 증후군
경구 용량은 환자 개개인의 필요량에 의하는데 일반적으로 일일에 10-30㎎범위 내이다. 동맥성 고혈압의 경우, 아침에 1회성 단위 용량으로서 5-15㎎을 투여한다. 대안으로서, 20-30㎎을 하루동안 2 또는 3번에 나누어 투여할 수도 있다. 협심증과 심장성 부정맥의 경우, 10-30㎎의 일일용량을 일반적으로 2또는 3회의 용량으로 나누어 투여한다. 과운동성 심장증후군에 있어서는 10-20㎎의 용량을 하루에 한번 서방형으로 투여하는 것이 바람직하다.
이스라디핀의 일반명은 이소프로필 메틸-4-(2,1,3-벤즈옥사디아졸-4-일)-1,4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트로서 일반적으로 유리염기형태로 투여되는데 이는 영국특허 GB 2,037,766B에 교시되어 있다. 이스라디핀의 약리학적 및 임상학적 특성은 광범위하게 연구되었다. 이스라디핀은 강력한 칼슘 길항제이며, 특히 관상 및 말초동맥에 영향을 준다. 이 약제는 특히 고혈압, 협심증과 뇌부전증의 치료제로서 처방된다. 일반적인 경구 용량은 10-20㎎인데 하루에 두 번 5-10㎎으로 나누어 소량투여하는 것이 바람직하다.
상기 언급된 활성성분의 투여는 때때로 다음과 같은 불리한 부작용을 수반하기도 한다. 즉 다로디핀의 경우에는 두통, 핀도롤의 경우에는 피로, 현기증, 위장장애(주로 오심), 두통, 수면장애(즉 생생한 꿈), 이스라디핀이 투여된 경우는 두통, 발열, 심계항진과 빈박등의 부작용이 나타난다. 활성성분의 농도를 적은 한계치내의 치료학적 활성범위로 유지하고, 비-조절된 방출제제의의 투여직후에 있어서 일반적으로 약품이 팽창되어버리는 것을 억제하는 것이 바람직하다는 것을 알아내었는데 상기와 같은 요소는 일시적인 높은 혈중 농도와 거기에 따른 심각한 역효과를 나타낸다. 하루 총 용량을 작게 나누어 하루에 두세번 투여하면 치료가 개선된다. 그러나, 이와 같은 방법은 번거롭고 단지 좁은 한계치사이의 활성성분의 혈중 농도의 요구량에는 미치지 못한다.
본 발명은 투여되어야할 활성 성분의 투여 빈도수를 줄이고 일련의 부작용을 줄이면서 활성성분의 활성을 연장유지할 수 있는 활성성분의 조절된 방출제제(=서방제제)를 제공하는 것이다. 또한 본 발명의 제제는 시험 조건하에서, 음식에 따른 상호작용 연구에 의하면 뛰어난 생체효능성을 나타내는데 이는 하기 실시예 3과 18에 서술되어 있다.
본 발명은 다음으로부터 선택된 활성성분으로 구성된 경구투여를 위한 서방성 제제를 제공하는 것이다.
-핀도롤과 4-(2,1,3-벤즈옥사디아졸-4-일)-1,4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘 디 카르복실레이트 에스테르
-약학적으로 허용 가능한 친수성 팽윤 물질과, 임의적으로
-약학적으로 허용 가능한 불활성 지방물질.
본 발명의 두 번째 목적은 경구투여용이며, 핀도롤은 함유하고 단식된 상태의 환자에 투여됐을 때 비조절된방출성 경구투여용 핀도롤에 비교하여 85%이상의 상대적인 생체 효능성을 갖는 조절된 방출성 제제인 서방성 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 세 번째 목적은 경구투여용이며 이스라디핀을 함유하고 단식된 상태의 환자에 투여됐을 때 비조절된 방출성 경구투여용 이스라디핀제제에 비교하여 65%이상의 상대적인 생체 효능성을 갖는 조절된 방출성 제제인 서방성 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 네 번째 목적은 경구 투여용이며 핀도롤과 에스테르로부터 선택된 활성성분으로 구성되었으며, 단식된 상태의 환자와 비단식된 상태의 환자에 투여했을 때 최고 20%정도의 생체 효능성 차이를 갖는 조절된 방출성 제제를 제공하는 것이다. 바람직한 다로디핀의 단위 용량은 10-200㎎, 바람직하게는 20-150인데, 일례로 100㎎을 들을 수 있다. 양호한 핀도롤의 단위 용량형은 10-20㎎인데, 바람직하게는 15㎎ 및 20㎎이다. 핀도롤은 염기의 형태인 것이 바람직하며, 또한 산부가염의 형태도 바람직하다. 바람직한 이스라디핀의 단위 용량은 5-40㎎인데 특히 10-20㎎이 바람직하다. 바람직한 팽윤성 물질은 셀룰로오즈 화합물로서 물속에서 콜로이드로 변화한다. 바람직한 친수성 팽윤물질은 하나 또는 그 이상의 천연성의 부분적 또는 전체적으로 합성된 음이온 또는 바람직하게는 비이온성 친수성 검, 변형된 셀룰로오즈 물질 또는 단백질성의 물질로서 예를 들면 아카시아, 트라가간트검, 로커스트빈검, 구아검, 인도고무, 아가, 펩틴, 카라긴, 용해성과 불용성 알기네이트, 메틸 셀룰로오즈, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오즈, 히드록시프로필 셀룰로오즈, 히드록시 에틸 셀룰로오즈, 나트륨카르복시 메틸 셀룰로오즈, 카르복시폴리메틸렌, 젤라틴 등이 있다.
바람직한 셀룰로오즈히드로 콜로이드는 메틸 셀룰로오즈, 히드록시프로필 셀룰로오즈, 특히 히드록시프로필 메틸 셀룰로오즈와 나트륨 카르복시 메틸 셀룰로오즈가 포함된다. 바람직한 다로디핀과 팽윤성 물질의 중량비는 1:0.2-1:20, 바람직하게는 1:0.5-1이고, 핀도롤과 팽윤성 물질의 중량비는 1:5-1:20, 바람직하게는1:8-1:15이고, 이스라디핀과 팽윤성물질의 중량비는 1:2-1:20,바람직하게는 1:4-1:10이다. 약학적으로 허용가능한 바람직한 불활성 지방물질은 밀랍:지방산:긴사슬의 지방성 알콜로서 실례는 세틸알콜, 미리스틸알콜, 스테아릴알콜, 에스테르 즉, 글리세라이드로서 지방산 또는 수소화된 지방산의 글리세릴 에스테르(예, 글리세릴 모노-스테아레이트, 글리세릴 디스테아레이트, 수소화된 카스터오일의 글리세릴 에스테르등); 광유등의 오일등이 있다. 융점이 30-90℃사이인 지방성물질이 바람직하다. 가장 바람직한 지방성물질은 융점이 45℃-64℃사이인 것인데 글리세릴팔미테이트 및 글리세릴스테아레이트와 같은 글리세라이드와 수소화된 카스터 오일과 같은 지방산, 그리고 세틸팔미테이트와 같은 지방산에스테르 등이다. 다로디핀과 지방성물질의 바람직한 중량비는 10:10.2-10:5, 특히10:0.5-10:1이고, 핀도롤과 지방성 물질은 1:0.1-1:3, 특히1:0.1-1:2이고, 가장 바람직하기는 1:0.25-1:4, 이스라디핀과 지방성 물질은 1:0.3-1:2, 특히 1:0.5-1:1.5, 가장 바람직하기로는 1:0.5-1:1이다.
제제는 팽윤제로서 히드록시프로필-메틸셀룰로오즈와 지방성 물질로서 세틸팔미테이트 모두를 함유하는 것이 바람직하다. 제제에 최소한 하나의 상이한 가용성 또는 불용성 약학적 부형제 즉, 황산칼슘, 인산칼슘, 락토즈, 만니톨, 수크로즈, 솔비톨, 콜로이드성 실리카와 마그네슘 스테아레이트를 첨가하여도 좋다. 특히 가용성 부형제로서 락토즈가 첨가되는 것이 바람직하다. 이와 같은 부형제가 첨가된다면 다로디핀과 그외의 부형제의 중량비는 10:1-1:2, 바람직하기로는 5:1-1:1이고, 핀도롤과 그외의 부형제는 1:0.2-1:10, 바람직하기로는 1:0.3-1:5이고, 이스라디핀과 그외의 부형제는 1:4-1:15, 바람직하기로는 1:5-1:10이다. 제제는 성분을 함께 혼합시키는 공지된 방법, 바람직하게는 지방성 불질을 용융시켜 제조하는 것이 바람직하다. 생성된 혼합물은 분말형디아. 분말은 정제형으로 압착되지만, 캡슐내에 충진시키는 것이 바람직하다. 지방성물질이 용융되었다면, 부가적인 부형제 즉, 락토즈, 실리카, 황산칼슘 또는 인산칼슘과 약제는 용융된 지방성물질에 혼합된다. 그 뒤 혼합물을 고체화하고 작은 입자로 세분한다. 생성된 입자는 바람직하기로는 다공성의 친수성 팽윤물질 및 그외의 부형제, 즉 마그네슘 스테아레이트와 혼합된 뒤고, 혼합물은 압착되어 정제를 형성하거나 바람직하게는 캡슘내에 충진될 수 있다. 입자형의 활성성분을 함유한 제제를 제공하며, 이 입자는 친수성 팽윤성분과 접촉된다. 바람직한 팽윤 성분은 따라서 본 발명의 바람직한 양상으로, 본 발명은 지방물질 매트릭스 다공성 형태로 존재한다.
본 발명가는 본 발명의 제제가 활성성분이 수 많은 화학적 시약에 민감함에도 불구하고 뛰어난 안정성을 갖는 다는 것을 발견했다. 또한 제제는 약리학적과 약력학적 면에서도 만족스럽다. 일반적으로 생성된 제제는 똑같은 양의 활성물질을 함유하는 종래의 비-방출성 제제에 대한 표준 임상 실험에서 비교할 만한 생체 효능성을 보였다. 본 발명의 제제는 하루에 한번 투여되었을 지라도 최소한 24시간, 많게는 35시간 동안 치료효과를 나타낸다. 다로디핀과 이스라디핀제제는 종래의 비-방출형에 사용된 것과 거의 똑같은 일일 단위용량의 활성성분을 공지된 처방에 따라 하루에 단 한번만이 투여된다. 안정된 상태의 연구는 활성성분의 혈중 농도의 최대치와 최소치사이의 범위는 매우 좁다는 것을 입증하였다. 핀도롤제제는 하루에 두 번 투여된다.
본 발명의 제제는 내용성이 좋다. 더욱이, 본 발명의 제제는 단식시킨 환자를 대상으로 연구했을 때 식품상호 작용에서의 즉 아침을 들기전과 그 후의 투여에서 연구결과가 비슷한 양상을 나타낸다. 1일 1회 투여용 제제는 통상의 방법, 즉 캡슐 또는 정제로서 제조되며, 이들은 10-200㎎의 활성성분을 함유한다. 이들은 생체내 또는 실험실내의 용해 시험에 의한 바에 의하면 방출성을 갖는데 즉 0.1NHCl용액내에서 6시간이상에 걸쳐 약 34%의 다로피딘, 50-75%의 핀도롤, 그리고 50-65%의 이스라디핀이 방출되었다. 실험조건은 실시예 1,2-5,16과 17에서의 조건과 같았다.
다음의 모든 실시예에서의 온도는 섭씨이며 보정되지 않았다.
하기 명시된 약학적 부형제의 특성등에 대한 그 외의 정보는 하기의 제조자, 제조자의 팜플렛 또는 그외의 출전 특히 서독의 H.P.Fiedler Lexiton der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrezende Gebiete, 2md Edition 1981, Edito Cantor, Aulendortf에 의하여 얻을 수 있다. 이산화실리콘(실리카)는 서독, 프랑크 푸르트 소재의 Deutsche-Gold und Silberscheideanstalt에서 시판되는 Aerosil 200이다. 글리세롤 디트리팔미토스테아레이트는 프랑스 공화국 불롱 브리안 쿠뜨 929100소재의 ETS Gattefosse에서 시판되는 Precirol Ato 5이다. 히드록시 프로필메틸 셀룰로오즈 15000첸와 4000첸는 미합중국, 미시간 48640소재의 Dow chemical Company에서 시판되는 Methocel K15H과 Methocel 4EM이다. 세틸 팔미테이트는 서독, 듀세르도프 4000소재의 Henkel에서 시판되는 Cutina CPA 또는 노르웨이 왕국, 베르겐 소재의 A/S Johan C. Martens and Company와 Gatterfsse에서 구입할 수 있다.
[실시예1]
Figure kpo00001
[제조방법]
성분 a)와 b)를 체에 치고 혼합한다. 성분 c)를 60℃로 가열하여 용융시키고 혼합물에 첨가하고 이를 55℃로 가열한다. 이 물질을 2분간 교반하거나 또는 균일한 혼합물이 될 때까지 교반하고 하룻밤동안 냉각한다. 조 물질은 분쇄하고 체(250미크론)로 친다. 성분 d)와 e)를 체(360미크론)로 치고 10분간 혼합한다. 혼합물을 캡슐화 한다.
실험관내 방출
Figure kpo00002
[실시예2]
각 캡슐의 조성
Figure kpo00003
[제조방법]
(6000캡슐의 유입)
성분 a)와 b)를 체에 치고 혼합한다.
성분 c)를 56℃(융점 54℃)로 가열하여 용융시키고, 이를 혼합물에 첨가하고 55℃로 가열한다. 이 물질을 2분간 교반하거나 또는 균일한 혼합물이 될 때까지 교반하고 하룻밤 냉각한다. 조물질을 분쇄하고 체(250미크론)로 친다. 성분 d),e)와 f)를 체(360미크론)로 치고 10분간 혼합한다. 혼합물을 캡슐화한다.
실험관내 방출*(0.1n HCL)
Figure kpo00004
*USPXX에 기술된 Paddle-방법에 의하여 측정됨.
Figure kpo00005
[실시예 3]
각캡슐의 조성
Figure kpo00006
[제조방법]
성분 (b)를 디칼슘포스페이트로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예2에 서술된 것과 유사한 방법으로 성분들을 혼합한다.
시험관내 방출 (0.1n HCL)
Figure kpo00007
생체내 방출
연장된 방출형의 핀도롤을 함유하는 실시예3의 캡슐의 생체 효능성을 측정하는 연구에 있어서, 상기 캡슐과 비-연장된 방출성 핀도롤을 함유하는 참조 정제를 단식된 환자에 투여하였다. 연장된 방출성 캡슐을 비-단식된 환자에 부가적으로 투여하였다.
비-연장된 방출성 핀도롤을 함유하는 공지된 참조 정제의 조성물은 다음가 같다:
Figure kpo00008
본 연구는 12명의 건강한 남자 자원자에게 개방-라벨(open-label)로 세경로의 임의적 교차 방법을 사용하였다. 환자에게 비-연장된 방출형 핀도롤(3*5㎎, 단식상태)을 함유하는 대조용 정제 또는 단식된 그리고 단식되지 않은 환자에게 실시예3에 따른 연장된 형의 핀도롤(2*15㎎)을 함유하는 캡슐의 단위용량을 경구 투여하였다. 3회의 투여 사이의 시간이 매우 길기 때문에 먼저번 투여(약1주일전의 투여)에 의한 혈장 농도의 영향은 없었던 것이 확실하다.
각각의 투여후 1-30시간에 혈액 샘플을 수거하였고 HPLC 핀도롤에 대한 혈장을 분석하였다.
시간에 따른 혈장의 평균 농도의 측정치를 제1도의 그래프에 기입하였는데, 여기서 기호는 다음과 같이 설명된다.
○=단식된 상태에서의 2*15㎎ 연장된 방출성 캡슐
●=비-단식된 상태에서의 2*15㎎ 연장된 방출성 캡슐
■=3*5mg의 종래의 비-연장성 방출성 정제.
혈장 농도 ㎍/㎖ml:시간(시)
곡선으로부터 다음의 결과가 산출된다:
Figure kpo00009
n에 대한 기하학적 평균-12명 환자
AUC0 30=0-30시간에서의 곡선 밑의 면적
대조용과 비교하였을 때 상대적인 생체 효능성은 85% 이상이다.
[실시예 4와 5]
각 캡슐의 조성
Figure kpo00010
[제조방법]
실시예 2의 성분 e)를 제외하고 실리카를 대신 첨가하는 것을 제외하고는 실시예2에 서술된 것과 유사한 방법으로 성분들을 혼합한다.
실험관내 방출 0,1 HCL
Figure kpo00011
[실시예16]
캡슐
Figure kpo00012
[제조방법]
(6000캡슐의 유입)
성분 a)와 b)를 체에 치고 혼합한다.
성분 c)를 56℃(융점54℃)로 가열하여 용융시키고 혼합물에 첨가하고 55℃로 가열한다. 물질을 2분간 교반 또는 균일한 혼합물이 될 때까지 교반하고 하룻밤동안 냉각한다. 조물질을 분쇄하고 체(250미크론)로 친다. 성분 d),e)와 f)를 체(360미크론)로 치고 10분간 혼합한다. 혼합물을 캡슐화한다.
시험관내 방출
Figure kpo00013
[실시예 17]
캡슐
Figure kpo00014
[제조방법]
실시예 16에서와 유사한 방법으로 제조한다.
실험관내 방출
Figure kpo00015
[실시예18]
캡슐
Figure kpo00016
[제조방법]
실시예 16에서와 유사한 방법으로 제조한다.
생체내 방출
실시예 18의 캡슐의 생체 효능성 평가의 연구에 있어서, 비-연장된 방출형인 이스라디핀을 함유하는 대조 캡슐과 상기 캡슐을 단식시킨 환자에 투여하였다. 연장된 방출형 캡슐을 비-단식된 숙주에 부가적으로 투여하였다.
비-연장된 방출형의 이스라디핀을 함유하는 종래의 대조 캡슐의 조성물은 다음과 같다:
Figure kpo00017
본 연구는 9명의 건강한 나자 지원자에게 개방-라벨(open-label)로 세경로의 임의적 교차 방법을 사용하였다. 환자에게 단식된 상태에서 비-연장된 방출형 대조 캡슐(10㎎)을 경구 투여하고 또는 단식된 그리고 단식되지 않은 상태에서 실시예18(10㎎)에 따른 연장된 방출형의 캡슐의 단위 용량을 경구 투여하였다. 세가지 투여 사이의 간격을 최소한 7일이었다.
각각의 투여후 0-48시간에 혈액 샘플을 채집하였고 이스라디핀을 위해 RIA(검출한계 0.1ng/㎖)로 혈장을 분석하였다.
시간에 따른 혈장의 평균 농도의 측정치를 제2도의 그래프에 기입하였는데 여기서 기호는 다음과 같이 설명된다:
●=단식된 상태에서의 10mg 연장된 방출성 캡슐
○=비-단식된 상태에서의 10mg 연장된 방출성 캡슐
△=10mg의 종래의 q-연장된 방출성 캡슐.
혈장 농도 ㎍/㎖:시간(시)
곡선으로부터 다음의 결과가 산출된다.
Figure kpo00018
n에 대한 기하학적 평균=9명 환자
AUC =0-48시간에서의 곡선 밑의 면적
대조용과 비교하였을 때 상대적인 생체 효능성은 65% 이상이다.
[실시예 19]
정제
Figure kpo00019
성분 c(를 용융시킨 뒤 a)와 b)의 혼합물에 첨가한다. 성분 d),e)와 f)를 입자화된 물질 a),b)와 c)에 첨가한 뒤 생성된 혼합물을 압착하여 정제로 성형한다.
실험관내 방출
Figure kpo00020
[실시예20]
캡슐(지방성 물질부재)
Figure kpo00021
[실시예21]
정제(지방성 물질부재)
Figure kpo00022

Claims (6)

  1. a)이스라디핀, b)약학적으로 허용되는 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 및 c)융점이 30내지 90℃인 약학적으로 허용되는 불활성 지방산에스테르로 구성되는, 경구투여용 조절된 방출성(=서방성) 제제의 제조방법에 있어서, I)상기 지방산에스테르의 융점 또는 그 이상의 온도에서 상기 이스라디핀과 지방산에스테르를 그 중량비가 1:0.3 내지 1:5가 되도록 혼합하고, ii)상기 혼합물을 냉각시킨후 이 혼합물을 분쇄 또는 과립화시켜서 분말을 형성시키고, iii)상기 분말을 이스라디핀: 히드록시프로필메틸셀술로오즈의 중량비가 1:0.2 내지 1:40이 되도록 히드록시프로필메틸셀룰로오즈와 혼합시키는 것으로 구성되는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 지방산에스테르가 세틸팔미테이트인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 이스라디핀:히드록시프로필메틸셀룰로오즈의 중량비가 1:20인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 지방산에스테르의 융점이 45 내지 65℃인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 지방산에스테르:히드록시프로필메틸셀룰로오즈의 비가 1:9인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 생성물이 캡슐내에 충진되는 방법.
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6440457B1 (en) 1993-05-27 2002-08-27 Alza Corporation Method of administering antidepressant dosage form
WO2003065970A2 (en) * 2001-02-20 2003-08-14 Royal College Of Surgeons Ie Treatment of fibromyalgia and related fatigue syndromes using pindolol
TW200616681A (en) * 2004-10-05 2006-06-01 Recordati Ireland Ltd Lercanidipine capsules

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH630257A5 (en) * 1975-03-17 1982-06-15 Hoffmann La Roche Sustained release formulation
CH639659A5 (de) * 1978-12-18 1983-11-30 Sandoz Ag Neue 1,4-dihydropyridinderivate, deren herstellung und verwendung.
DD145004A3 (de) * 1978-09-25 1980-11-19 Reinhard Huettenrauch Verfahren zur herstellung fester a zneiformen
CA1146866A (en) * 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
JPS6056122B2 (ja) * 1980-05-21 1985-12-09 塩野義製薬株式会社 徐放性製剤
GB2084017B (en) * 1980-09-18 1984-08-22 Sandoz Ltd Pharmaceutical compositions effective against coronary heat disease and hypertension
US4369172A (en) * 1981-12-18 1983-01-18 Forest Laboratories Inc. Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose
CA1208558A (en) * 1982-10-07 1986-07-29 Kazuo Kigasawa Soft buccal
GB2154874B (en) * 1984-02-29 1987-11-04 Sandoz Ltd Bromoscriptine compositions
KR850700212A (ko) * 1984-03-21 1985-12-26 죠지 드모트 서방성 약제학적 캼셀제
JPS6124516A (ja) * 1984-07-12 1986-02-03 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 持続性錠剤

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