DE3632201A1

DE3632201A1 - Pharmazeutische zusammensetzungen mit kontrollierter freisetzung des wirkstoffes

Info

Publication number: DE3632201A1
Application number: DE19863632201
Authority: DE
Inventors: Othmar Zueger
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1985-10-01
Filing date: 1986-09-23
Publication date: 1987-04-02
Anticipated expiration: 2006-09-24
Also published as: NL194822B; HK392A; ATA260486A; KR920008817B1; ES2002508A6; IL80182A; FR2589732A1; HUT44701A; NL8602370A; IE59589B1; FR2589732B1; DK170016B1; NL194822C; GR862457B; SG103391G; CA1298784C; DK464686D0; DE3632201C2; BE905516A; DK464686A

Description

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen mit kontrollierter Freisetzung der Wirkstoffe, welche den Blutkreislauf, inklusiv das Herz, beeinflussen und aus der Gruppe von Pindolol und einem 4-(2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5- pyridindicarboxylatester, speziell Darodipin und Isradipin gewählt sind.

Darodipin ist der generische Name von Diethyl-4-(2,1,3-Benzoxadiazol- 4-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarboxylat. Es ist im Britischen Patent GB 20 37 766 B beschrieben worden. Für die pharmazeutische Verwendung wird Darodipin als freie Base eingesetzt.

Die pharmakologischen und klinischen Eigenschaften sind ausführlich beschrieben worden. Darodipin wirkt kräftig calciumantagonistisch auf isolierte Koronargefässe und andere periphere Blutgefässe. Haemodynamische Versuche in gesunden Probanden zeigen eine Abnahme des gesamten peripheren Widerstandes und des arteriellen Blutdruckes.

Darodipin wird eingesetzt zur Behandlung von Angina pectoris, von Hypertensie, von Hirnschlag und von zerebralen Gefässkrämpfen.

Die üblichen oralen täglichen Dosen sind z. B. zur Behandlung von Angina pectoris 75 bis 300 mg, vorzugsweise in 3 Teildosen aufgeteilt und zur Behandlung der Hypertensie 37,5 bis 150 mg, in 2 bis 3 Teildosen aufgeteilt.

Pindolol ist der generische Name von 1-(1H-Indol-4-yloxy)-3-[(1-methyl ethyl)amino]-2-propanol und ist im Britischen Patent Nr. 11 38 969 beschrieben worden.

Zur pharmazeutischen Verwendung wird Pindolol vorzugsweise in Form der freien Base eingesetzt. Die pharmakologischen und klinischen Eigenschaften sind ausführlich beschrieben worden.

Pindolol ist ein β-Adrenoceptorantagonist (β-Blocker) und wirkt sowohl auf β ₁- als auch auf β ₂-Adrenoceptoren. Es schützt das Herz gegen übermässige Stimulierung durch Catecholaminen bei physikalischer und mentaler Belastung und im Ruhezustand. Seine intrinsische sympathomimetische Aktivität (ISA) verschafft dem Herzen eine basale Stimulierung, ähnlich wie solche, ausgelöst durch die normale sympathetische Aktivität im Ruhezustand. Herzgeschwindigkeit und Zusammenziehbarkeit im Ruhezustand und intrakardiales Leitvermögen werden somit nicht übermässig absinken. Dadurch ist das Risiko von Brachykardie oder Herzstillstand klein und wird ein nicht erhöhter kardialer Ausstoss nicht verringert. Der grosse vaskuläre Widerstand einer bestehenden Hypertensie wird durch Pindolol gesenkt und Gewebe- und Organdurchströmung werden nicht verschlechtert.

Pindolol wird eingesetzt zur Behandlung von u. a.
- Arterieller Hypertensie,
- Angina pectoris (Verhinderung von Anfällen),
- Sinus- und atrialer Tachykardie, paroxysmaler Tachykardie, Tachykardie in Patienten mit Vorhofflimmern oder Herzflimmern, supraventrikularen und ventrikularen Extrasystolen, Arzneimittelinduzierten Extrasystolen (Digitalis) und
- hyperkinetischem Herzsyndrom,
und wird normalerweise oral appliziert.

Die ovale Dosierung wird an die Bedürfnisse des individuellen Patienten angepasst und ist üblicherweise im Bereich von 10 bis 30 mg pro Tag.

Bei arterieller Hypertensie wird 5 bis 15 mg als tägliche Einzeldosis am Morgen eingenommen. Wahlweise werden 20 bis 30 mg über 2 bis 3 Teildosen pro Tag verteilt.

Im Falle von Angina pectoris und kardialer Arrythmie wird die tägliche Dosis von 10 bis 30 mg im allgemeinen in 2 bis 3 Einzeldosen verteilt.

Im Falle von hyperkinetischem Herzsyndrom ist die Dosis 10 bis 20 mg, und wird gewöhnlich einmal pro Tag, vorzugsweise in Retardform, appliziert.

Isradipin ist der generische Name von Isopropylmethyl-4-(2,1,3- benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarboxylat-. Es wird im allgemeinen als freie Base appliziert. Es ist im Britischen Patent GB 20 37 766 B beschrieben worden.

Die pharmakologischen und klinischen Eigenschaften von Isradipin sind ausführlich untersucht worden. Die Verbindung ist ein kräftiger Calciumantagonist und beeinflusst besonders die koronaren und peripheren Blutgefässe. Das Heilmittel wird speziell zur Behandlung von z. B. Hypertensie, Angina pectoris und zerebraler Insuffizienz eingesetzt. Uebliche orale tägliche Dosen sind 10 bis 20 mg und werden vorzugsweise in kleineren Dosen von 5 bis 10 mg verteilt und zweimal pro Tag appliziert.

Die Applikation der genannten Wirkstoffe kann gelegentlich mit ungünstigen Nebeneffekten verbunden sein, z. B. Kopfschmerzen, wenn Darodipin, Ermüdung, Schwindel, gastrointestinale Störungen (hauptsächlich Uebelkeit), Kopfschmerzen, Schlafstörungen (z. B. lebhafte Träume), wenn Pindolol und Kopfschmerzen, Errötung, Herzklopfen und Tachykardie, wenn Isradipin eingenommen wird.

Die Therapie kann durch zwei- oder dreimalige Applikation von entsprechend kleineren Dosen, welche zusammen die Menge der täglichen Dosis ausmachen, verbessert werden. Diese Methode ist jedoch lästig und erfüllt immer noch nicht die Bedingung von Blutspiegeln innerhalb enger Grenzen.

Wir haben nun gefunden, dass die Konzentration der Wirkstoffe vorzugsweise zwischen engen Grenzen auf einem therapeutisch effektiven Niveau gehalten und die übliche starke Konzentrationssteigerung der nicht in ihrer Freisetzung kontrollierten Kompositionen vermieden werden soll, damit keine vorübergehend hohen Blutspiegel und dementsprechend starke Nebeneffekte entstehen können.

Gegenstand der Erfindung ist eine Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung des Wirkstoffes, welche eine verlängerte Wirkungsdauer des Wirkstoffes aufweist und weniger oft pro Tag eingenommen werden kann, wodurch gewisse Nebeneffekte reduziert werden. Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen weisen unter Versuchsbedingungen, wobei der Einfluss von Nahrung untersucht wird, eine sehr gute Bioverfügbarkeit auf, wie in den Beispielen 3 und 18 beschrieben wird.

Gegenstand der Erfindung ist eine Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung des Wirkstoffes für orale Applikation, welche
- einen Wirkstoff aus der Gruppe von Pindolol und einem 4-(2,1,3- Benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridin dicarboxylatester,
- eine pharmazeutisch annehmbare hydrophile quellbare Substanz und gegebenenfalls
- ein pharmazeutisch annehmbares inertes fettiges Material enthält.

Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls eine Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung, für orale Applikation, welche Pindolol enthält und welche, wenn von Probanden, die nicht gegessen haben, eingenommen, eine relative Bioverfügbarkeit von mehr als 85% aufweist, verglichen mit einer oralen Pindololzusammensetzung ohne kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffes.

Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls eine Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung für orale Applikation, welche Isradipin enthält und welche, wenn von Probanden, die nicht gegessen haben, eingenommen, eine relative Bioverfügbarkeit von mehr als 65% aufweist, verglichen mit einer oralen Isradipinzusammensetzung ohne kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffes.

Gegenstand der Erfindung ist auch eine Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung, für orale Applikation, welche einen Wirkstoff enthält aus der Gruppe von Pindolol und einem 4-(2,1,3- Benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridincarboxylates-ter, welcher, wenn von Probanden, die nicht gegessen und von Probanden, welche gegessen haben, eingenommen, einen Bioverfügbarkeits- Unterschied von maximal 20% aufweist.

Bevorzugte Mengen von Darodipin in der einheitlichen Dosierungsform sind von 10 bis 200 mg, besonders 20 bis 150, z. B. 100 mg.

Bevorzugte Mengen Pindolol in der einheitlichen Dosierungsform sind von 10 bis 20 mg, besonders 15 und 20 mg. Pindolol ist vorzugsweise in der Baseform, jedoch ist eine Säureadditionsform ebenfalls möglich.

Bevorzugte Mengen an Isradipin in einheitlicher Dosierungsform sind von 5 bis 40 mg, besonders 10 bis 20 mg.

Als hydrophile quellbare Substanzen sind z. B. ein oder mehrere natürliche, teilweise oder ganz synthetische, vorzugsweise nicht-ionische hydrophile Harze, modifizierte celluloseartige Substanzen oder proteinartige Substanzen, wie Acacia, Tragacanthharz, Acaciabohnenharz, Guarharz, Karayaharz, Agar, Pektin, Carragen, lösliche und unlösliche Alginate, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Carboxypolymethylen und Gelatin geeignet.

Bevorzugte quellbare Substanzen sind Celluloseverbindungen, welche sich in Wasser in Kolloide umwandeln.

Bevorzugt werden Cellulose-Hydrokolloide, wie Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose und besonders Hydroxypropylmethylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose.

Vorzugsweise ist das Gewichtsverhältnis von Darodipin zu quellbarer Substanz von 1:0, 2 bis 1:2, besonders von 1:0, 5 bis 1, von Pindolol zu quellbarer Substanz von 1:5 bis 1:20, besonders von 1:8 bis 1:15, und von Isradipin zu quellbarer Substanz von 1:2 bis 1:20, besonders von 1:4 bis 1:10.

Brauchbare pharmazeutisch annehmbare inerte fettige Materialien sind z. B. Bienenwachs, Fettsäuren, langkettige Fettalkohole, wie z. B. Cetylalkohol, Myristylalkohol, Stearylalkohol, Ester, z. B. Glyceride, wie Glycerylester von Fettsäuren oder von hydrogenierten aliphatischen Carbonsäuren, wie z. B. Glycerylmono-stearat, Glyceryldistearat, Glycerylester von hydrogeniertem Rizinusöl, oder Oele, wie Mineralöl. Bevorzugte fettige Materialien sind solche mit einem Schmelzpunkt zwischen 30 und 90°C.

Besonders bevorzugte fettige Materialien sind solche mit einem Schmelzpunkt zwischen 45 und 65°C, z. B. Glyceride, wie Glycerylpalmitate und -stearate; Fettsäuren, wie hydrogeniertes Rizinusöl und Fettsäureester, wie Cetylpalmitat.

Vorzugsweise ist das Gewichtsverhältnis von Darodipin zum fettigen Material von 10:0,2 bis 10:5, besonders von 10:0, 5 bis 10:1; von Pindolol zum fettigen Material von 1:0, 1 bis 1:3, besonders von 1:0, 1 bis 1:2, speziell von 1:0,25 bis 1:1,4 und von Isradipin zum fettigen Material von 1:0,3 bis 1:2, besonders von 1:0,5 bis 1:1,5, speziell von 1:0,5 bis 1:1.

Die Zusammensetzung enthält vorzugsweise sowohl Hydroxypropylmethylcellulose als quellbare Substanz als auch Cetylpalmitat als fettiges Material.

Die Formulierung kann auch andere lösliche oder unlösliche pharmazeutische Hilfsstoffe, wie Calciumsulfat, Calciumphosphat, Lactose, Mannitol, Sucrose, Sorbitol, colloidales Siliciumdioxid oder Magnesiumstearat enthalten. Vorzugsweise ist ein löslicher Hilfsstoff, besonders Lactose, vorhanden.

Sind diese anderen Hilfsstoffe vorhanden, dann ist das Gewichtsverhältnis von Darodipin zu den anderen Hilfsstoffen zweckmässig von 10:1 bis 1:2, besonders von 5:1 bis 1:1; von Pindolol zu den anderen Hilfsstoffen von 1:0,2 bis 1:10, besonders von 1:0,3 bis 1:5 und von Isradipin zu den anderen Hilfsstoffen von 1:4 bis 1:15, besonders von 1:5 bis 1:10.

Die Zusammensetzung kann in konventioneller Weise durch Vermischen der Komponenten zubereitet werden, wobei das fettige Material vorzugsweise geschmolzen wird. Das entstandene Gemisch ist in Pulverform. Das Pulver kann zu einer Tablette gepresst werden, wird jedoch vorzugsweise in Kapseln abgefüllt.

Falls das fettige Material geschmolzen wird, können der Wirkstoff und die anderen Hilfsstoffe, wie Lactose, Siliciumdioxid, Calciumsulfat oder Calciumphosphat in das geschmolzene fettige Material aufgenommen werden. Das Gemisch wird dann bis zur Verfestigung abgekühlt und in kleine Partikelchen (Granulat) verteilt.

Das entstandene Granulat kann mit einer, vorzugsweise porösen, hydrophilen quellbaren Substanz und mit anderen Hilfsstoffen, z. B. Magnesiumstearat, vermischt werden und das Gemisch kann zu einer Tablette gepresst oder, vorzugsweise, in Kapseln abgefüllt werden.

Gegenstand der Erfindung ist vorzugsweise eine Zusammensetzung aus einem Wirkstoff in einem fettigen Matrixgranulat, in der das Granulat in Kontakt mit einer hydrophilen quellbaren Substanz ist.

Vorzugsweise ist die quellbare Substanz in einer porösen Form vorhanden.

Es wurde gefunden, dass die Zusammensetzung eine ausgezeichnete Stabilität besitzt, obwohl die Wirkstoffe gegenüber vielen chemischen Reagentien empfindlich sind. Ausserdem haben die Zusammensetzungen ein ausgezeichnetes pharmakodynamisches und pharmakokinetisches Profil.

Die entstandenen retardierten Zusammensetzungen besitzen in klinischen Standardversuchen eine Bioverfügbarkeit, die mit derjenigen von konventionellen nicht-retardierten Formulierungen mit den gleichen Mengen Wirkstoff vergleichbar sind. Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen können sogar, wenn einmal pro Tag eingenommen, einen therapeutischen Effekt für mindestens 24 Stunden und sogar bis 35 Stunden verursachen. Die Zusammensetzung für Darodipin und Isradipin braucht für die bekannten Indikationen der betreffenden Wirkstoffe nur einmal pro Tag in etwa der gleichen täglichen Dosierung wie die konventionellen nicht-retardierten Formen eingenommen zu werden. In Steady-state- Versuchen kann eine enge Grenze zwischen dem Maximum- und Minimum- Blutspiegelwert der Wirkstoffe nachgewiesen werden.

Die Zusammensetzung für Pindolol kann zweimal pro Tag appliziert werden.

Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen werden gut vertragen.

Die Zusammensetzungen für die einmal tägliche Einnahme können in an sich bekannter Weise als Kapsel oder als Tablette hergestellt werden und 10 bis 200 mg Wirkstoff enthalten. Vorzugsweise haben sie ein ähnliches Freisetzungsprofil wie dies durch in vivo oder in vitro Lösungsgeschwindigkeits-Versuchen festgestellt werden kann, z. B. eine Freisetzung von etwa 34% Darodipin, 50 bis 75% Pindolol und 50 bis 65% Isradipin verteilt über 6 Stunden in 0,1 NHCl, wie z. B. beschrieben bei den experimentellen Resultaten in den Beispielen 1, 2 bis 5, 16 und 17.

In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Celsiusgraden und unkorrigiert.

Weitere Informationen über die Eigenschaften der pharmazeutischen Hilfsstoffe, welche hiernach genannt werden, können vom erwähnten Hersteller erhalten oder seinen Prospekten oder anderen Quellen entnommen werden, besonders H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 2. Ausgabe 1981, Edito Cantor, Aulendorf, BRD.

Siliziumdioxid ist z. B. das Markenprodukt Aerosil 200, erhältlich bei der Deutsche-Gold- und Silberscheideanstalt, Frankfurt, BRD.

Glycerolditripalmitostearat ist z. B. das Markenprodukt Precirol Ato 5 erhältlich bei ETS Gattefosse, 929100 Boulogne-Brillancourt, Frankreich.

Hydroxypropylmethylcellulose 1500 cps und 4000 cps sind die Markenprodukte Methocel K15M und Methocel 4EM, erhältlich bei Dow Chemical Company, Michigan 48640, USA.

Cetylpalmitat ist z. B. das Markenprodukt Cutina CPA, erhältlich bei Henkel, 4000 Düsseldorf, BRD, oder ist erhältlich bei Gattefosse oder bei A/S Johan C. Martens und Company, Bergen, Norwegen.

Beispiel 1: Kapsel

Komponenten mg

a) Darodipin100
b) Lactose (200 mesh) 30c) Cetylpalmitat 8d) Hydroxypropylmethylcellulose (100.000 cps) 60e) Magnesiumstearat 2

200

Herstellung

Komponenten a) und b) werden gesiebt und vermischt, Komponente c) wird durch Erwärmen auf 60° geschmolzen und an das auf 55° erwärmte Gemisch zugefügt. Die Masse wird für 2 Minuten oder bis es ein homogenes Gemisch geworden ist gerührt und über Nacht abgekühlt, nachher zerkleinert und gesiebt (durch 250 Mikrometeröffnungen). Komponenten d) und e) werden gesiebt (durch 360 Mikrometeröffnungen) und während 10 Minuten mit dem Granulat vermischt. Das Gemisch wird verkapselt.

Freisetzung in vitro

Zeit(Stunden)

Darodipinfreisetzung

1 7% 214 425
6342497

Beispiel 2: Kapsel

Komponenten mg

a) Pindolol 15,0b) Lactose (200 mesh) 73,5c) Cetylpalmitat 20,0d) Hydroxypropylmethylcellulose (15000 cps)110,0e) Natriumcarboxymethylcellulose 50,0f) Magnesiumstearat 1,5

Herstellung (Menge von 6000 Kapseln)

Komponenten a) und b) werden gesiebt und vermischt. Komponente c) wird durch Erwärmen auf 56°C (Smp. 54°C) geschmolzen und an das auf 55° erwärmte Gemisch zugefügt. Die Masse wird für 2 Minuten oder bis es ein homogenes Gemisch geworden ist, gerührt und über Nacht abgekühlt, nachher zerkleinert und gesiebt (durch 250 Mikrometeröffnungen). Komponenten d), e) und f) werden gesiebt (durch 360 Mikrometeröffnungen) und während 10 Minuten mit dem Granulat vermischt. Das Gemisch wird verkapselt.

Freisetzung in vitro in 0,1 NHCl

Zeit Pindololfreisetzung

30 Min. 9%
80 Min.19%180 Min.40%360 Min.62%

(Bestimmt gemäss der Paddle-Methode beschrieben in USP XX).

Beispiel 3: Kapsel

Komponenten mg

a) Pindolol 15,0b) Dicalciumphosphat 33,5c) Cetylpalmitat 10,0
d) Hydroxypropylmethylcellulose (15000 cps)150,0e) Natriumcarboxymethylcellulose 60,0f) Magnesiumstearat 1,5

Herstellung

Die Komponenten werden in analoger Weise, wie im Beispiel 2 beschrieben, gemischt, mit der Ausnahme, dass Komponente b) durch Dicalciumphosphat ersetzt wird.

Freisetzung in vitro (Bestimmt gemäss der Paddle-Methode beschrieben in USP XX) in 0,1N HCl

Zeit Pindololfreisetzung

30 Min. 7% 60 Min.15%180 Min.35%360 Min.52%

Freisetzung in vivo

In einem Versuch, die Bioverfügbarkeit der Kapsel des Beispiels 3, welche Pindolol in retardierter Freisetzungsform enthält, zu ermitteln, wurde diese Kapsel und eine Referenztablette, welche das Pindolol in nicht-retardierter Form enthielt, an Probanden dargereicht, welche nichts gegessen hatten. Ausserdem wurde die Retardkapsel an Probanden mit einem Frühstück dargereicht.

Die Zusammensetzung der konventionellen Referenztablette, welche das Pindolol in nicht-retardierter Freisetzungsform enthielt, war die folgende:Pindolol 5 mgMicrokristalline Cellulose84,3Stärke10
SiO₂ 0,2Magnesiumstearat 0,5

Der Versuch bestand aus drei Behandlungen mit Zufallsanordnung von 12 gesunden männlichen Probanden und wies ein markiertes Verteilungsmuster auf. Die Probanden erhielten eine Einzeldosis von entweder Referenztabletten, welche Pindolol in nicht-retardierter Form (3×5 mg in nüchternem Zustand) oder von Kapseln, welche das Pindolol in retardierter Freisetzungsform gemäss Beispiel 3 enthielten (2×15 mg in nüchternem Zustand und mit dem Frühstück). Die Zeitspannen zwischen den Applikationen waren so lang, dass kein Plasmaspiegeleffekt von einer früheren Applikation festgestellt werden konnte (etwa 1 Woche).

Es wurden von 0 bis 30 Stunden nach jeder Applikation Blutproben entnommen und im Plasma wurden mittels HPLC die Pindololkonzentrationen gemessen.

Die Durchschnittswerte der Plasmaspiegel wurden graphisch in Abb. 1 dargestellt, in der
○ = 2×15 mg Kapseln mit verzögerter Freisetzung in nüchternem Zustand
⚫ = 2×15 mg Kapseln mit verzögerter Freisetzung beim Frühstück
∎ = 3×5 mg konventionelle nicht-retardierter Referenztabletten
darstellen. Die Plasmakonzentrationen sind in nanogrammen/ml vs. Zeit in Stunden.

Aus den Kurven konnten die folgenden Daten berechnet werden:

Geometrischer Durchschnittswert für

n

= 12 Probanden

AUC

= Oberfläche unter der Kurve von 0 bis 30 Stunden
Verglichen mit der Referenzform ist die relative Bioverfügbarkeit mehr als 85%.

Beispiele 4 und 5:

Zusammensetzung jeder Kapsel:

Herstellung

Die Komponenten werden in analoger Weise wie im Beispiel 2 beschrieben vermischt, wobei Komponente e) im Beispiel 2 weggelassen und durch SiO₂ ersetzt wurde.

Freisetzung in vitro in 0,1N HCl

Beispiel 16: Kapsel

Komponenten mg

a) Isradipin10b) Lactose97c) Glycerolditripalmitostearat10d) Hydroxypropylmethylcellulose 4000 cps60
e) SiO₂

1
f) Magnesiumstearat 2

180

Herstellung (Menge von 6000 Kapseln)

Komponenten a) und b) werden gesiebt und vermischt. Komponente c) wird durch Erwärmen auf 56°C (Smp. 54°C) geschmolzen und an das auf 55°C erwärmte Gemisch zugefügt. Die Masse wird für 2 Minuten oder bis es ein homogenes Gemisch geworden ist, gerührt und über Nacht abgekühlt, nachher zerkleinert und gesiebt (durch 250 Mikrometer-Oeffnungen). Komponenten d), e) und f) werden gesiebt (durch 360 Mikrometer-Oeffnungen), und werden 10 Minuten mit dem Granulat vermischt. Das Gemisch wird verkapselt.

Freisetzung in vitro

Zeit(Stunden)

Freisetzung in %

1 11 2 19 4 43 6 6424102

Beispiel 17: Kapsel

Komponenten mg

a) Isradipin10b) Mikrokristalline Cellulose97c) Cetylpalmitat 5
d) Hydroxypropylmethylcellulose 4000 cps45
e) SiO₂

1f) Magnesiumstearat 2

160

Herstellung

In analoger Weise wie im Beispiel 16 beschrieben.

Freisetzung in vitro

Zeit (Stunden)Freisetzung in % 111 220 436 6522496

Beispiel 18: Kapsel

Komponenten mg

a) Isradipin10b) Mikrokristalline Cellulose47
c) Cetylpalmitat10d) Hydroxypropylmethylcellulose 15000 cps90
e) SiO₂

1f) Magnesiumstearat 2

160

In einem klinischen Versuch wurde mit der Kapsel des Beispiels 18 ein sehr gutes Retardprofil und relative Bioverfügbarkeit gemessen in Probanden, welche die Kapsel in nüchternem Zustand und solche, welche die Kapsel mit dem Essen eingenommen hatten, verglichen mit nicht-retardierten Kapseln, welche die gleiche Menge an Isradipin enthielten.

Herstellung

In analoger Weise wie beschrieben in Beispiel 16.

Freisetzung in vivo

In einem Versuch, die Bioverfügbarkeit der Kapsel des Beispiels 18 zu ermitteln, wurden diese Kapsel und eine Referenzkapsel mit Isradipin in nicht-retardierter Freisetzungsform durch Probanden, welche nicht gegessen hatten, eingenommen. Die retardierte Kapsel wurde zusätzlich noch von Probanden mit einem Frühstück eingenommen. Die Zusammensetzung der konventionellen Referenzkapsel, welche das Isradipin in nicht-retardierter Freisetzungsform enthielt, war folgende:
     Komponenten mga) Isradipin 10  b) Lactose167  c) Maisstärke128
d) Natriumlaurylsulphat  5,5
e) SiO₂  1,5f) Polyethylenglykol 6000  8,0

Der Versuch bestand aus drei Behandlungen mit Zufallsanordnung von 9 gesunden männlichen Probanden und wies ein markiertes Verteilungsmuster auf. Die Probanden erhielten eine Einzeldosis von entweder einer nicht-retardierten Referenzkapsel (10mg) in nüchternem Zustand oder einer retardierten Kapsel des Beispiels 18 (10mg) in nüchternem Zustand oder mit dem Frühstück. Die Zeitspanne zwischen den drei verschiedenen Applikationen war mindestens 7 Tage.

Von jedem Probanden wurden von 0 bis 48 Stunden nach Applikation jeder Dosis Blutproben entnommen und im Plasma wurde mittels einer RIA-Methode das Isradipin bestimmt (Detektionsgrenze 0,1 manogramm/ml.

Die Durchschnittswerte der Plasmaspiegel wurden graphisch in Abb. 2 dargestellt, in der
⚫ = 10 mg Kapseln mit verzögerter Freisetzung in nüchternem Zustand
○ = 10 mg Kapseln mit verzögerter Freisetzung beim Frühstück und
∆ = 10 mg konventionelle nicht-retardierte Referenzkapseln
darstellen.

Die Plasmakonzentrationen sind in nanogramm/ml vs. Zeit in Stunden.

Aus den Kurven konnten die folgenden Daten bestimmt werden:

Geometrischer Durchschnittswert für

n

= 9 Probanden

AUC

= Oberfläche unter der Kurve von 0 bis 48 Stunden
Verglichen mit der Referenzform ist die relative Bioverfügbarkeit mehr als 65%.

Beispiel 19: Tablette

Komponenten mg

a) Pindolol 20,0b) Lactose 68,5c) Cetylpalmitat 20,0d) Hydroxypropylmethylcellulose (100.000 cps)110,0e) Cellulose 50,0f) Magnesiumstearat 1,5

270,0

Komponente c) wird geschmolzen und an ein Gemisch aus a) und b) zugefügt. Komponenten d), e) und f) werden an eine granulierte Masse aus a), b) und c) zugefügt und danach wird das erhaltene Gemisch in Form einer Tablette gepresst.

Freisetzung in vitro

Zeit (Stunden)Freisetzung in % 118 231 342 447 6542488

Beispiel 20: Kapsel (ohne fettiges Material)

Komponenten mg

a) Isradipin10b) mikrokristalline Cellulose57
c) Hydroxypropylmethylcellulose 4000 cps90
d) SiO₂

1e) Magnesiumstearat 2

160

Beispiel 21: Tablette (ohne fettiges Material

Komponenten mg

a) Isradipin 10b) Lactose287c) Hydroxypropylmethylcellulose 15000 cps 30
d) Hydroxypropylmethylcellulose 4000 cps 45e) Polyvinylpyrrolidon 20
f) SiO₂

4g) Magnesiumstearat 4

400

Claims

1. Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung des Wirkstoffes, für orale Applikation, welche
- einen Wirkstoff aus der Gruppe von Pindolol und einem 4-(2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5- pyridindicarboxylatester und
- eine pharmazeutisch annehmbare inerte hydrophile quellbare Substanz enthält.

2. Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, welche zusätzlich ein pharmazeutisch annehmbares inertes fettiges Material enthält.

3. Zusammensetzung gemäss Anspruch 2, mit Pindolol als Wirkstoff.

4. Zusammensetzung gemäss Anspruch 2 mit Isradipin als Wirkstoff.

5. Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, mit einem Cellulosehydrokolloid als quellbarer Substanz.

6. Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5, mit Hydroxypropylmethylcellulose als quellbarer Substanz.

7. Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 2 bis 6, worin das fettige Material ein hydrophobes Material mit Schmelzpunkt zwischen 30 und 90°C ist.

8. Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 2 bis 7, worin das fettige Material ein Fettsäureester ist.

9. Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 2 bis 8, worin das fettige Material Cetylpalmitat ist.

10. Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 9, mit 10 bis 20 mg Pindolol pro einheitliche Dosierungsform.

11. Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 9, mit 5 bis 40 mg Isradipin pro einheitliche Dosierungsform.

12. Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 10, worin das Gewichtsverhältnis von Pindolol zur quellbaren Substanz von 1:5 bis 1:20 ist.

13. Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 9 und 11, worin das Gewichtsverhältnis von Isradipin zur quellbaren Substanz von 1:2 bis 1:20 ist.

14. Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 2 bis 10 und 12, worin das Gewichtsverhältnis von Pindolol zum fettigen Material von 1:0, 1 bis 1:3 ist.

15. Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 2 bis 9 und 13, worin das Gewichtsverhältnis von Isradipin zum fettigen Material von 1:0, 3 bis 1:2 ist.

16. Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 2 bis 15, mit Hydroxypropylmethylcellulose als quellbarer Substanz und Cetylpalmitat als fettigem Material.

17. Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 2 bis 16, aus einem Wirkstoff in einem fettigen Matrixgranulat, in dem das Granulat in Kontakt mit einer hydrophilen quellbaren Substanz ist.

18. Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 17, mit Pindolol, zur Verwendung bei der Behandlung oder Verhinderung von Störungen der Blutzirkulation, inklusiv des Herzens, in einheitlicher Dosierungsform, die 10 bis 20 mg Pindolol enthält.

19. Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 17, mit Isradipin, zur Verwendung bei der Behandlung oder Verhinderung von Störungen der Blutzirkulation, inklusiv des Herzens, in einheitlicher Dosierungsform, die 5 bis 40 mg Isradipin enthält.

20. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung für orale Darreichung mit kontrollierter Freisetzung des Wirkstoffes, gemäss einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff mit der hydrophilen quellbaren Substanz und gegebenenfalls mit einem fettigen Material vermischt wird.

21. Verfahren gemäss Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff mit dem geschmolzenen fettigen Material vermischt, das Gemisch durch Abkühlen verfestigt und granuliert wird und die Granulatpartikelchen mit der quellbaren Substanz vermischt werden.

22. Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung des Wirkstoffes für orale Applikation, gemäss Anspruch 1, Pindolol enthaltend, und welche, wenn von Probanden, die nicht gegessen haben, eingenommen, eine relative Bioverfügbarkeit von mehr als 85% aufweist, verglichen mit einer oralen Pindololzusammensetzung ohne kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffes.

23. Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung des Wirkstoffes, für orale Applikation, gemäss Anspruch 1, Isradipin enthaltend, und welche, wenn von Probanden, die nicht gegessen haben, eingenommen, eine relative Bioverfügbarkeit von mehr als 65% aufweist, verglichen mit einer oralen Isradipinzusammensetzung ohne kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffes.

24. Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung des Wirkstoffes, für orale Applikation, welche einen Wirkstoff enthält, aus der Gruppe von Pindolol und einem 4-(2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl)- 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarboxylatester, welcher, wenn von Probanden, die nicht gegessen und von Probanden, die gegessen haben, eingenommen, einen Bioverfügbarkeitsunterschied von maximal 20% aufweist.