CH696870A5 - Orale pharmazeutische Tablettenformulierung. - Google Patents

Description

CH 696 870 A5

Beschreibung

[0001] Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von festen oralen Darreichungsformen enthaltend Vitamin B12 und Folsäure und/oder andere Vitamine der B-Gruppe, die auf diese Weise erhaltenen pharmazeutischen Zusammensetzungen und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten.

[0002] Erkrankungen des Gefässsystems sind heute die häufigste Erkrankung mit Todesfolge in westlichen entwickelten Ländern. Neben den bisher bekannten Risikofaktoren, wie z.B. Rauchen, Übergewicht, Bewegungsmangel und erhöhtes Cholesterin, ist das Homocystein als weiterer gravierender Risikofaktor in diesem Krankheitsgeschehen identifiziert worden. In entsprechenden klinischen Studien wurde gezeigt, dass eine Kombination aus bestimmten Vitaminen der B-Gruppe - oral eingenommen - den Homocysteinblutspiegel senkt und somit prophylaktisch zur Verhinderung der dem Homocystein zugeschriebenen Wirkungsmechanismen beitragen kann.

[0003] Ein weiteres Krankheitsbild, dessen Therapie mit Kombinationen von Vitaminen der B-Gruppe durchgeführt werden kann - sei es allein oder als zusätzliche Behandlung - ist die Polyneuropathie, die in unterschiedlichen Risikogruppen auftritt, z.B. bei Diabetespatienten, Rauchern, Patienten mit Alkoholabusus oder bei Mangel an den genannten Vitaminen. Es wurde weiterhin gezeigt, dass eine Kombination oral eingenommener Vitamine nicht nur den Homocysteinspiegel senken kann, sondern auch zur Behandlung der Restenose nach transkutanem kardiologischem Eingriff geeignet ist.

[0004] Als orale pharmazeutische Dosisformen können mit Vorteil für diese Therapien Tabletten, aber auch analoge Formen wie Kapseln, Sachets, Eindosis-Fläschchen und dergleichen verwendet werden. Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Granulate oder Pellets mit Vitaminkombinationen sind schon in mehreren Varianten hergestellt worden und daher bekannt. Es hat sich jedoch gezeigt, dass die vorteilhaften Kombinationen von Vitamin B12 (Cyanocobalamin) und Folsäure, die gegebenenfalls noch weitere Vitamine der B-Gruppe, beispielsweise Vitamin B6 (Pyridoxin), Vitamin B1 (Thiamin) und/ oder Vitamin B2 (Aneurin) enthalten, nicht ohne weiteres zu stabilen Darreichungsformen führt. Vielmehr sind bei Verwendung der üblichen Hilfsstoffe und pharmazeutischen Technologien die erhaltenen Darreichungsformen nicht ausreichend haltbar.

[0005] Stabilere Formen werden z.B. durch Einbetten der Wirkstoffe in praktisch wasserfreie, ölige und weitgehend inerte Suspensionsmedien hergestellt. Solche Formen in abteilbarer Menge für eine definierte Einzeldosis sind beispielsweise Weichgelatinekapseln. Es ist auch möglich, die Wirkstoffe mit inerten Umhüllungen zu versehen und diese dann in Granulatform zu Tabletten zu verpressen. Diese Variante hat jedoch den Nachteil, dass Vitamin B12 nur in etwa 1 %iger Konzentration erhältlich ist, und daher eine zu grosse Tablette, Kapsel, oder Granulatmenge aufgrund der benötigten Dosis resultiert. Damit wird der Forderung nach guter Schluckbarkeit bzw. hoher Patientencompliance nicht entsprochen. Die Verpressung dieser Granulate, analog auch die Kapselabfüllung in modernen Hochgeschwindigkeitskapselmaschinen mit einer Leistung von 50 000 bis 150 000 Kapseln pro Stunde, führt weiterhin zur Problematik, dass die Umhüllung der Vitaminpulver bei der Versinterung oder Presslingherstellung während der Verpressung ganz oder teilweise aufplatzt und so nicht mehr vollständiges Umhüllen realisiert. Ein weiterer Nachteil ist der vergleichsweise hohe Preis dieser umhüllten Vitaminformen, die zu einem Konkurrenznachteil führen.

[0006] Durch einen wasserundurchlässigen Film geschützte Granulate enthaltend Vitamine, unter anderem auch Vitamine der B-Gruppe, sind im US-Patent 2 410417 beschrieben. Auf diese Weise gelingt es, durch Verpressen solcher Granulate einigermassen stabile Tabletten enthaltend sowohl Vitamine als auch Mineralstoffe herzustellen. In der Europäischen Patentanmeldung EP 0 595 005 A1 sind pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend Vitamine der B-Gruppe, z.B. Folsäure, Vitamin B6 und Vitamin B12, in einer mehrphasigen festen Darreichungsform beschrieben. Dabei wird Vitamin B12 in mikrokristalliner Cellulose als schnelllöslicher Phase und die anderen B-Vitamine in einer langsam zerfallenden Phase gelöst und zusammen verpresst. Gemäss der internationalen Patentanmeldung 97/14 422 ist es für die Stabilität von pharmazeutischen Zusammensetzungen enthaltend Folsäure, Vitamin B6 und Vitamin B12 wesentlich, Antioxidantien auszuschliessen. Weitere Beispiele von pharmazeutischen Zusammensetzungen enthaltend Folsäure, Vitamin B6 und Vitamin B12 sind in der internationalen Patentanmeldung 03/068 231 beschrieben, wobei allerdings keine speziellen Vorkehrungen getroffen werden, um die Stabilität der Zusammensetzungen zu sichern.

[0007] Die erfinderische Aufgabe besteht nun darin, eine pharmazeutisch akzeptable orale Darreichungsform wie Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Sachets oder Eindosis-Fläschchen zur Verfügung zu stellen, welche folgende Eigenschaften aufweist:

- hinreichende Dosiergenauigkeit

- gute Schluckbarkeit

- rasche In-vitro-Freisetzung

- gute Herstellbarkeit unter wirtschaftlichen Bedingungen

- chemische und physikalische Stabilität

- neutral oder aromatisiert wohlschmeckend

- pharmazeutisch akzeptable Hilfsstoffe.

[0008] Überraschenderweise wurde gefunden, dass bemerkenswert stabile Formen von Tabletten, Filmtabletten, Kapseln und Granulaten in Hinsicht auf die Haltbarkeit der kritischen Vitaminkomponenten erhalten werden, indem die Binderlö-

2

CH 696 870 A5

sung als Inertisierungsmedium verwendet wird, worin die kritische Komponente Vitamin B12 (Cyanocobalamin) und ge-wünschtenfalls Folsäure gelöst wird, und dann die Verarbeitung in an sich bekannter Weise erfolgt.

[0009] Die Erfindung umfasst ein Verfahren zur Herstellung von festen oralen Darreichungsformen enthaltend Vitamin B12 und Folsäure und/oder mindestens ein anderes Vitamin der B-Gruppe, dadurch gekennzeichnet, dass Vitamin B12 und gewünschtenfalls Folsäure in einem Bindemittel gelöst und danach mit den anderen Komponenten und Hilfsstoffen vermischt und in eine geeignete feste Darreichungsform überführt wird. Im Weiteren betrifft die Erfindung die auf diese Weise hergestellten stabilen oralen pharmazeutischen Zusammensetzungen und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten.

[0010] Die erfindungsgemässen Darreichungsformen enthalten neben Vitamin B12 (Cyanocobalamin) Folsäure oder Vitamin B6, bevorzugt sowohl Folsäure als auch Vitamin B6, und gegebenenfalls Vitamin B1 (Thiamin) und/oder Vitamin B2 (Aneurin). Weiter bevorzugte Kombinationen sind neben Vitamin B6 (Pyridoxin), Vitamin B12 (Cyanocobalamin) und Folsäure die Kombinationen Vitamin B1 (Thiamin), Vitamin B6 und Vitamin B12; oder Vitamin B2 (Aneurin), Vitamin B6 und Vitamin B12; oder auch Folsäure und Vitamin B12, Vitamin B6 und B12, oder Vitamin B2 und B12. Es ist auch möglich, andere Vitamine oder Vitamin-ähnliche Stoffe beizufügen, beispielsweise Vitamin C.

[0011] Als feste orale Darreichungsformen werden Tabletten, Filmtabletten, Kapseln und Granulate und verwandte Formen in Betracht gezogen.

[0012] Die Darreichungsformen oder Dosisformen bestehen neben den diversen Vitaminkomponenten vorzugsweise aus folgenden Optimierungsstoffen oder sogenannten Hilfsstoffen, die pharmazeutisch akzeptable orale Dosisformen bilden:

[0013] In Betracht gezogene Hilfsstoffe für Tabletten sind Verdünner (z.B. Calciumcarbonat, Calciumsulfat, Dextran, Dextrin, Dextrose, hydrogeniertes vegetabiles Öl, Kaolin, Magnesiumcarbonat, Lactose, Cellulose, Maisstärke, Kartoffelstärke, Sorbit, Talkum, Calciumhydrogenphosphat, Maltodextrin, Magnesiumoxid, Mannit, Natriumchlorid), Binder (z.B. Guargum-mi, Maisstärke, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellu-lose, Traganth, Alginat, Carrageen, Glukose, Magnesiumaluminiumsilikat, Maltodextrin), Sprengmittel (z.B. Alginsäure, Carboxymethylcellulose-Calcium oder -Natrium, Crospovidon (vernetztes Polyvinylpyrrolidon), kolloidales Siliciumdioxid, Guargummi, Methylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Natrium-Stärke-Glykolat, Natriumcarboxymethylstärke), Gleitmittel (z.B. kolloidales Siliciumdioxid, Stärke, tribasisches Calciumphosphat, Talkum) und Formentrennmittel (z.B. Calcium-stearat, Glycerinmonostearat, Glycerinpalmitostearat, Mineralöl, Polyethylenglykol, Natriumbenzoat, Natriumlaurylsulfat, Natriumstearylfumarat, Stearinsäure, Talkum, Zinkstearat, gehärtetes Ricinusöl, hydrogeniertes Castoröl, Magnesiumste-arat), ferner Lösungsmittel (z.B. Wasser und Ethanol).

[0014] Filmtabletten enthalten zusätzlich Filmbildner (z.B. Carboxymethylcellulose-Natrium, Carnauba-Wachs, Cellulose-acetatphthalat, Cetylalkohol, Gelatine, Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Hydroxyethylcellulose (HEC), Hydroxypro-pylcellulose (HPC), Ethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon (PVP), Polyvinylalkohol (PVA), Polymethacrylat, mikrokristallines Wachs, Shellac, Saccharose, Talkum, Titandioxid), Suspendierhilfsmittel (z.B. hochdisperses Siliciumdioxid, Kaolin, Talkum), Gleitmittel (z.B. Calciumstearat, Magnesiumstearat, Glycerinmonostearat, Glycerinpalmitostearat, Mineralöl, Polyethylenglykol, Natriumbenzoat, Natriumlaurylsulfat, Natriumstearylfumarat, Stearinsäure, Talkum, Zinkstearat, hydrogeniertes Castoröl), Farbpigmente (z.B. Titandioxid, Eisenoxide, Indigotin verlackt, Erythrosin verlackt) und Lösungsmittel (Wasser, Ethanol, Aceton, Methylenchlorid usw.).

[0015] Kapseln, beispielsweise Hartgelatinesteckkapseln, enthalten üblicherweise Verdünner (z.B. Calciumcarbonat, Calciumsulfat, Dextran, Dextrin, Dextrose, hydrogeniertes vegetabiles Öl, Kaolin, Magnesiumcarbonat, Lactose, Cellulose, Maisstärke, Kartoffelstärke, Sorbit, Talkum, Calciumhydrogenphosphat, Maltodextrin, Magnesiumoxid, Mannit, Natriumchlorid), Binder (z.B. Guargummi, Maisstärke, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Traganth, Alginat, Carrageen, Glukose, Magnesiumaluminiumsilikat, Maltodextrin), Sprengmittel (z.B. Alginsäure, Carboxymethylcellulose-Calcium oder -Natrium, Crospovidon (vernetztes Polyvinylpyrrolidon), kolloidales Siliciumdioxid, Guargummi, Methylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Natrium-Stärke-Glykolat, Natri-um-Carboxymethylstärke), Gleitmittel (z.B. kolloidales Siliciumdioxid, Stärke, tribasisches Calciumphosphat, Talkum) und Formentrennmittel (z.B. Calciumstearat, Magnesiumstearat, Glycerinmonostearat, Glycerinpalmitostearat, Mineralöl, Polyethylenglykol, Natriumbenzoat, Natriumlaurylsulfat, Natriumstearylfumarat, Stearinsäure, Talkum, Zinkstearat, gehärtetes Ricinusöl, hydrogeniertes Castoröl), ferner Lösungsmittel (z.B. Wasser und Ethanol). Als Kapseln kommen beispielsweise Hartgelatine-, HPMC-, oder Stärkekapseln als Steckkapseln, geschweisste oder verklebte Kapseln, von verschiedener Grösse, Farbe und Wassergehalt, in Betracht.

[0016] Granulate, beispielsweise abgefüllt in Sachets oder Flaschen und dergleichen, enthalten üblicherweise Verdünner (z.B. Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Calciumsulfat, Dextran, Dextrin, Dextrose, hydrogeniertes vegetabiles Öl, Kaolin, Lactose, Cellulose, Maisstärke, Kartoffelstärke, Sorbit, Talkum, Calciumhydrogenphosphat, Maltodextrin, Magnesiumoxid, Mannit, Natriumchlorid), Binder (z.B. Guargummi, Maisstärke, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Traganth, Alginat, Carrageen, Glukose, Magnesiumaluminiumsilikat, Maltodextrin), Sprengmittel (z.B. Alginsäure, Carboxymethylcellulose-Calcium oder-Natrium, Crospovidon (vernetztes Polyvinylpyrrolidon), kolloidales Siliciumdioxid, Guargummi, Methylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Natrium-Stärke-Glykolat, Natriumcarboxymethylstärke) und Gleitmittel (z.B. kolloidales Siliciumdioxid, Stärke, tribasisches Calciumphosphat, Talkum).

3

CH 696 870 A5

[0017] Brauseformen, wie Brausetabletten oder Brausegranulate, enthalten zusätzlich Brausekörper, beispielsweise Ci-tronensäure und Natriumcarbonat.

[0018] In bevorzugten erfindungsgemässen Verfahren wird Vitamin B12 in einem Binder ausgewählt aus Guargummi, Maisstärke, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Traganth, Alginat, Carrageen, Glukose, Magnesiumaluminiumsilikat, Maltodextrin oder Mischungen davon unter Zugabe von Wasser oder Wasser/Ethanol-Mischungen gelöst. Wenn erwünscht, kann auch eine andere Wirkstoff-Komponente, beispielsweise Folsäure, vor der Weiterverarbeitung in diese Lösung eingebracht werden. Besonders bevorzugt ist ein Verfahren, bei dem Vitamin B12 und gewünschtenfalls Folsäure in Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon oder Polyvinylpyrrolidon/ Hydroxypropylmethylcellulose-Mischungen unter Zugabe von Wasser oder Wasser/Ethanol-Mischungen gelöst wird. Ebenfalls besonders bevorzugt ist ein Verfahren, bei dem Vitamin B12 und Folsäure in Gelatine und Wasser gelöst werden. Ganz besonders bevorzugt sind die in den Beispielen beschriebenen Verfahren.

[0019] Die wie oben beschrieben hergestellte Lösung von Vitamin B12 und gewünschtenfalls Folsäure in einem Binder wird dann nach an sich bekannten Verfahren zu festen oralen Darreichungsformen weiterverarbeitet, beispielsweise durch Aufsprühen oder Vermischen mit anderen Komponenten und Hilfsstoffen. Solche an sich bekannten Verfahren umfassen das Sieben der Komponenten, Vormischen eines Teils der Komponenten und Hilfsstoffe, Mischen einer inneren Phase, Agglomerieren einer Mischung mit Binder in Wasser oder Wasser/Ethanol-Mischungen, Granulieren, Trocknen, Sieben, Zumischen einer äusseren Phase, Verpressen, Überziehen eines Tablettenkerns mit filmbildenden Hilfsstoffen und dergleichen.

[0020] Die mit dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten pharmazeutischen Zusammensetzungen sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung und zeichnen sich durch besonders gute Stabilitätskennzahlen aus, sind einfach und wirtschaftlich herstellbar, weisen eine gute Dosiergenauigkeit auf, setzen die Wirkstoffe rasch frei und können in wohlschmeckender, gut schluckbarer Form dargeboten werden. In Stabilitätsmessungen nach der allgemein anerkannten ICH-Norm zeigen sie sich den auf klassische Weise, ohne Vormischung von Vitamin B12 im Binder, hergestellten Vergleichspräparaten bezüglich Stabilität von Vitamin B12 klar überlegen.

[0021] Die Erfindung betrifft im Weiteren die Verwendung der erfindungsgemässen Zusammensetzungen zur Behandlung von Krankheiten, die auf Vitamine der B-Gruppe ansprechen, beispielsweise Krankheiten, die von einem zu hohen Homo-cysteinspiegel herrühren, wie vaskuläre Erkrankungen, beispielsweise Arterioskleorse, venöse Thrombosen und arterielle Verschlüsse, fötale Schäden, beispielsweise Neuralrohrdefekte, und neurodegenerative Erkrankungen, beispielsweise bestimmte Formen der Alzheimer'schen Demenz. Gleichermassen betrifft die Erfindung ein Verfahren zur therapeutischen Behandlung von Patienten, die Vitamine der B-Gruppe benötigen, dadurch gekennzeichnet, dass den Patienten eine therapeutisch wirksame Menge der erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht wird.

[0022] Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die Erfindung, stellen aber keine Einschränkung des Erfindungsgegenstandes dar.

Beispiel 1 : Tabletten

[0023]

Einsatzstoff Menge in kg (je 38 kg Tablettiermischung)

Rezeptur No

1

2

3

4

5

6

Folsäure

0.228

0.228

0.38

0.38

0.532

0.532

Cyanocobalamin

0.038

0.152

0.152

0.152

0.228

0.38

Pyridoxin

1.9

1.9

3.8

3.8

6.08

6.08

Maisstärke pregelatinisiert

7.6

13.3

20.748

13.604

3.8

1.9

Lactose Monohydrat

7.6

12.54

7.6

15.5439

22.8

23.218

mikrokristalline Cellulose

16.834

5.51

1.9

1.9551

1.14

1.9

Gelatine

1.52

1.9

0.95

1.14

1.9

2.28

Wasser *

9.88

11.4

6.84

7.6

15.2

17.1

Talkum

1.52

1.52

1.9

0.95

0.95

0.95

gehärtetes Ricinusöl

0.76

0.95

0.57

0.475

0.57

0.76

Total

38

38

38

38

38

38

4

CH 696 870 A5

* flüchtiger Bestandteil Herstellverfahren:

[0024] Alle pulverformigen Einsatzstoffe werden durch 1.0 mm gesiebt. Es wird eine vollständige Lösung aus Cyanocobalamin, Folsäure, Wasser und Gelatine hergestellt und bei laufendem Mischflügel auf eine Mischung aus Pyridoxin, 30% der Lactose sowie 50% der Maisstärke aufgesprüht. Dazu wird die jeweils durch 200 Mikrometer gesiebte restliche Lactose, die mikrokristalline Cellulose und Talkum zugegeben und dann 10 bis 12 Minuten gemischt. Die Masse wird durch 2.0 mm gesiebt. Die Vormischung wird bei Bedarf auf Horden oder in der Wirbelschicht auf 1.5 bis 3% Restfeuchte getrocknet, durch 1.25 mm gesiebt und dann mit gehärtetem Rizinusöl in 2 bis 4 Minuten endgemischt. Diese Masse wird auf runden Stern pel Werkzeugen bei 5 kN Vorpresskraft und 15 bis 20 kN Hauptpresskraft zu runden Formungen der Masse 100 mg, Durchmesser 6.5 mm und Höhe 2.7 mm verpresst. Die Härte liegt bei 40 bis 50 N, der Zerfall bei 2 bis 5 min in Wasser, die Freisetzung der Vitaminkomponenten grösser oder gleich 85% in 15 Minuten in Wasser (Paddle, 900 ml, 75 Umdrehungen pro Minute).

[0025] Das Stabilitätsprogramm wird nach ICH-Richtlinien Q1A (Europäische Agentur für die Beurteilung von Arzneimitteln, EMEA) für Rezeptur 4 durchgeführt, mit den Bedingungen für Klimazone 4 (30±2°C, 70±5% rei. Feuchte). Dazu werden die Tabletten in Polypropylenröhrchen als besondere Stresstests ausnahmsweise offen eingelagert. Nach den definierten Prüfzeiträumen werden Muster gezogen und analysiert:

[0026] Klimazone 4 offen gelagert: Rezeptur No. 4

Prüfung

Spezifikation

0 Monate

1 Monat

3 Monate

6 Monate

Masse (mg)

100 ±5%

101.2

103.4

104.1

104.3

Härte (N)

35-60

48

n.a.

n.a.

n.a.

Zerfallszeit (min)

< 15 min n.a.

n.a.

3 min 58 s

3 min 44 s

Trockenverlust (%)

1.5 bis 7.5%

n.a.

n.a.

4.8

n.a.

Folsäure (%)

1 (90-110%)

98.5

94.1

95.9

91.9

Vitamin B6 (%)

10(90-110%)

103.2

102.3

104.3

99.4

Vitamin B12 (%)

0.4(90-115%)

105.1

100.1

98.0

91.6

[0027] Die Ergebnisse zeigen eine herausragend gute Stabilität trotz dieser extremen Bedingungen (offene Lagerung). Die Haltbarkeit kann somit bei normaler Verpackung (z.B. PVDC-Blister, in Faltschachteln) mit mind. 2 Jahren in Klimazone 4 und mit mindestens 3 Jahren in Klimazone 2 (25±2°C, 60±5% rei. Feuchte) erwartet werden.

Beispiel 2: Tabletten [0028]

Einsatzstoff

Menge in kg (je 38 kg Tablettiermischung)

Rezeptur No

7

8

9

10

11

12

Folsäure

0.038

0.038

0.38

0.38

0.76

0.76

Cyanocobalamin

0.076

0.076

0.342

0.342

0.76

0.76

Pyridoxin

1.9

1.9

5.7

5,7

7.6

7.6

Calciumhydrogenphosphat, dibasisch

33.326

33.326

24.928

24.928

22.99

22.99

Natrium-Carboxymethylstärke

1.9

0

3.04

0.76

1.9

0.38

Crospovidon (vernetztes Polyvinylpyrrolidon)

0

1.9

0.76

3.04

0.38

1.9

Hydroxypropylmethylcellulose 3 cp in 2%iger Lösung

0

0

1.9

0.38

2.28

2.66

Polyvinylpyrrolidon Typ 30

1.9

1.9

0

1.52

0.38

0.19

5

CH 696 870 A5

Einsatzstoff Menge in kg (je 38 kg Tablettiermischung)

Rezeptur No

7

8

9

10

11

12

Wasser *

17.1

17.1

3.8

3.8

3.8

11.4

Ethanol 94% *

0

0

11.4

11.4

11.4

3.8

hochdisperses Siliciumdioxid

0.38

0.38

0.38

0.38

0.38

0.38

Magnesiumstearat

0.38

0.38

0.57

0.57

0.57

0.38

Total

38

38

38

38

38

38

* flüchtiger Bestandteil

Herstellverfahren:

[0029] Alle pulverförmigen Einsatzstoffe werden durch 1.0 mm gesiebt. Folsäure und Pyridoxin werden mit 20% des Cal-ciumhydrogenphosphates in einem Edelstahlzwangsmischer vorgemischt; sodann wird eine vollständige Lösung aus Cyanocobalamin, Wasser und Polyvinylpyrrolidon Typ 30 (Rezeptur 7 und 8), Hydroxypropylmethylcellulose (Rezeptur 9) bzw. Polyvinylpyrrolidon Typ 30 und Hydroxypropylmethylcellulose und Wasser mit Ethanol (Rezeptur 10 bis 12) hergestellt und bei laufendem Mischflügel auf die Mischung aufgesprüht. Sodann wird dazu das jeweils durch 200 Mikrometer gesiebte restliche Calciumhydrogenphosphat, Natriumcarboxymethylstärke, Polyvinylpyrrolidon vernetzt (Rezeptur 8 bis 12) zugegeben und 10 bis 12 Minuten gemischt. Die Masse wird durch 1.5 mm gesiebt. Die Vormischung wird bei Bedarf auf Horden oder in der Wirbelschicht auf 1.8 bis 3.2% Restfeuchte getrocknet, durch 1.25 mm gesiebt und mit hochdispersem Siliciumdioxid und Magnesiumstearat in 2 bis 4 Minuten endgemischt. Diese Masse wird, wie unter Beispiel 1 vermerkt, zu Tabletten verarbeitet.

[0030] Das Stabilitätsprogramm wird nach ICH-Richtlinien Q1A für Rezeptur 10 durchgeführt, mit den Bedingungen für Klimazone 2 (25±2°C, 60±5% rei. Feuchte) und Klimazone 4 (30±2°C, 70±5% rei. Feuchte). Dazu werden die Tabletten in Blister aus PVDC-Aluminium eingeblistert und eingelagert. Nach den definierten Prüfzeiträumen werden Muster gezogen und analysiert.

[0031] Klimazone 2: Rezeptur No. 10

Prüfung

Spezifikation

0 Monate

3 Monate

6 Monate

12 Monate

24 Monate

Masse (mg)

100 ±5%

101.2

103.4

104.1

101.2

103.4

Härte

35-60

41

49

56

46

51

Zerfallszeit (min)

< 15 min

3.58

4.29

3.96

4.11

4.21

Trockenverlust (%)

1.5 bis 7.5%

2.6

2.8

3.1

3.2

3.9

Folsäure (%)

1(90-110%)

98.5

94.1

95.9

96.2

95.5

Vitamin B6 (%)

15(90-110%)

103.2

102.3

104.3

99.4

102.8

Vitamin B12 (%)

0.9(90-115%)

105.1

103.2

104.6

102.6

101.4

[0032] Klimazone 4: Rezeptur No. 10

Prüfung

Spezifikation

0 Monate

3 Monate

6 Monate

12 Monate

24 Monate

Masse (mg)

100 ±5%

101.2

102.3

104.5

105.2

105.4

Härte

35-60

41

42

39

43

41

Zerfallszeit (min)

< 15 min

3.58

3.98

3.85

4.23

4.52

Trockenverlust (%)

1.5 bis 7.5%

2.6

2.8

3.1

3.2

3.9

Folsäure (%)

1(90-110%)

98.5

95.2

93.1

93.6

90.1

Vitamin B6 (%)

15(90-110%)

103.2

103.3

101.7

98.2

99.7

6

CH 696 870 A5

Prüfung Spezifikation 0 Monate 3 Monate 6 Monate 12 Monate 24 Monate

Vitamin B12 (%) 0.9(90-115%) 105.1 104.3 100.9 95.1 92.3

Beispiel 3: Filmüberzüge für Tablettenformulierungen [0033]

Einsatzstoff

Menge Einsatzstoff (kg) je 38 kg Kerne

Rezeptur No a

b

C

Hydroxypropylmethylcellulose 3 Centipoise

0.76

0.38

1.52

Hydroxypropylmethylcellulose 15 Centipoise

0

0.38

0.19

Hochdisperses Siliciumdioxid

0.19

0.19

0.19

Talkum

0.76

0.76

0.76

Titandioxid

0.76

0.76

0.76

Eisenoxid gelb

0

0

0.19

Eisenoxid rot

0

0

0.076

Eisenoxid schwarz

0

0

0

Polyethylenglycol 6000

0.38

0.38

0.38

Silicon-Antischaumemulsion SE2 Trockenanteil

0.0076

0.0076

0.0076

Ethanol 96% *

30.4

30.4

0

gereinigtes Wasser *

7.6

7.6

41.8

Total

2.8576

2.8576

4.0736

* flüchtiger Bestandteil

Herstellverfahren:

[0034] Der oder die Filmbildner (Hydroxypropylmethylcellulose) werden in den Lösungsmitteln (Wasser mit/ohne Ethanol) gelöst. Darin werden die restlichen Bestandteile suspendiert und durch ein Sieb von 100 Mikrometer Maschenweite gesiebt. Danach wird die Suspension im Tablettenlochtrommel-Coater auf die aufgewärmten Kerne aufgesprüht, bis die Suspension vollständig verbraucht ist. Die Zulufttemperatur liegt bei 45 bis 70°C, die Suspension wird in ca.1.8 bis 3 Stunden aufgesprüht. Man erhält leicht glänzende, weisse oder orangefarbene Filmtabletten mit einem schnellzerfallenden Überzug.

[0035] Eine Überprüfung der Stabilität ergibt, dass sich diese durch den Filmüberzug erwartungsgemäss praktisch nicht verändert.

Beispiel 4: Granulate

[0036]

Einsatzstoff

Menge in kg (je 132.4 kg Granulat)

Rezeptur No.

G1 G2

G3

G4

Folsäure

00

Ò

00

Ò

0.8

0.8

Cyanocobalamin

0.48 0.48

0.48

0.48

Pyridoxin

8 8

8

8

Lactosemonohydrat

107.2 0

0

0

Calciumhydrogenphosphat dibasisch

0 107.2

107.2

107.2

7

CH 696 870 A5

Einsatzstoff Menge in kg (je 132.4 kg Granulat)

Rezeptur No.

G1

G2

G3

G4

Natriumcarboxymethylcellulose

0

14

0

0

Hydroxypropylmethylcellulose 3 cp in 2%iger Lösung

14

0

0

0

Polyvinylpyrrolidon Typ 30

0

0

14

14

Wasser *

70.4

70.4

70.4

20.4

Ethanol 94% *

0

0

0

50

hochdisperses Siliciumdioxid

0.8

0.8

0.8

0.8

Magnesiumstearat

1.12

1.12

1.12

1.12

Total

132.4

132.4

132.4

132.4

* flüchtiger Bestandteil

[0037] Die Herstellung des Granulats erfolgt wie bei der Tablettenmasse beschrieben. Die endgemischte Masse wird in Siegelrandbeutel (Sachets), Fläschchen (mit oder ohne Trocknungsmittel im Deckel oder im Füllgut), Gelatinekapseln der Grösse 2 oder Blisterhöfe zu jeweils 160 mg pro Einzeldosis abgefüllt und dicht verschlossen. Bevorzugtes Trocknungsmittel ist Silicagel in Form einer luftdurchlässigen Patrone.

Vergleichsbeispiel: Filmtablette

[0038 ]

Einsatzstoff

Menge (mg)

Thiaminmononitrat (B1)

220

Cyanocobalamin (B12)

1.4

Pyridoxinhydrochlorid (B6)

55

Maisstärke, pregelatinisiert

17.5

Mannit

8.8

Polyethylenglycol Typ 6000 (PEG 6000)

17.5

Polyvinylpyrrolidon Typ 30 (PVP 30)

17.5

mikrokristalline Cellulose Typ PH101

57.3

Maisstärke

50.5

Magnesiumstearat

4.5

Wasser

220

Zwischensumme Kernmasse

450

Talkum

5.2

Titandioxid

3.7

Eudragit E 12.5%, als Trockenmasse

4.0

Polyethylenglycol 6000

0.8

Farbstoff Erythrosinrot-Verlackung

0.3

Wasser demineralisiert *

70

Ethanol 96% *

70

8

CH 696 870 A5

Einsatzstoff

Menge (mg)

Zwischensumme Lack

14

Gesamtmasse

464

* im Endprodukt nicht mehr vorhanden (flüchtiger Bestandteil)

Herstellverfahren:

[0039] Eine Vorverreibung von Cyanocobalamin, 20% der Maisstärke und 20% mikrokristalliner Cellulose wird hergestellt. Eine Mischung aus Maisstärke pregelatinisiert, restlicher mikrokristalliner Cellulose, PEG 6000 und restlicher Maisstärke wird hergestellt. Dazu werden die Verreibung und die Vitamine B1 und B6 zugegeben und gemischt. Danach wird unter laufendem Mischflügel eine Granulierflüssigkeit bestehend aus PVP 30 und Mannit in Wasser gelöst zugegeben. Anschliessend wird getrocknet bis auf die Restfeuchte von 2.0 bis 3.0% und durch 1,25 mm gesiebt. Danach wird Magnesiumstearat zugemischt und die Mischung verpresst. Die Tablettenkerne sind 450 mg schwer, bei einer Härte von 120-170 N; Durchmesser 10 mm, Wölbungsradius 10 mm, Höhe 5.7 mm.

[0040] Die Stabilitätsergebnisse, durchgeführt nach ICH-Richtlinien Q1A wie oben angegeben, zeigen einen Abfall des Cyanocobalamins (Vitamin B12) um 36.5% nach 12 Monaten und um 54% nach 18 Monaten in Klimazone 2. In Klimazone 4 ist Vitamin B12 schon nach 6 Monaten ausserhalb der Spezifikation.

Claims (14)

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von festen oralen Darreichungsformen enthaltend Vitamin B12 und Folsäure und/oder mindestens ein anderes Vitamin der B-Gruppe, dadurch gekennzeichnet, dass Vitamin B12 und gewünschtenfalls Folsäure in einem Bindemittel gelöst und danach mit den anderen Komponenten und Hilfsstoffen vermischt und in eine feste Darreichungsform überführt wird.

2. Verfahren gemäss Anspruch 1 zur Herstellung von festen Darreichungsformen enthaltend Vitamin B12 und Folsäure.

3. Verfahren gemäss Anspruch 1 zur Herstellung von festen Darreichungsformen enthaltend Vitamin B12, Folsäure und Vitamin B6.

4. Verfahren gemäss Anspruch 1 zur Herstellung von Tabletten, Filmtabletten, Kapseln oder Granulaten.

5. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass Vitamin B12 und gewünschtenfalls Folsäure in Guargummi, Maisstärke, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Traganth, Alginat, Carrageen, Glukose, Magnesiumaluminiumsilikat, Maltodextrin oder Mischungen davon und Wasser oder Wasser/Ethanol-Mischungen, gegebenenfalls zusammen mit anderen Wirkstoff-Komponenten, gelöst wird.

6. Verfahren gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass Vitamin B12 und gewünschtenfalls Folsäure in Gelatine, Polyvinylpyrrolidon oder Polyvinylpyrrolidon/Hydroxypropylmethylcellulose-Mischungen und Wasser oder Was-ser/Ethanol-Mischungen gelöst wird.

7. Verfahren gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass Vitamin B12 und gewünschtenfalls Folsäure in Gelatine und Wasser gelöst wird.

8. Verfahren gemäss Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass Vitamin B12 und Folsäure in Gelatine und Wasser gelöst werden.

9. Verfahren gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass Vitamin B12 in Polyvinylpyrrolidon und Wasser gelöst wird.

10. Verfahren gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass Vitamin B12 in Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose, Wasser und Ethanol gelöst wird.

11. Pharmazeutische Zusammensetzungen in fester Form zur oralen Darreichung enthaltend Vitamin B12 und Folsäure und/oder mindestens ein anderes Vitamin der B-Gruppe, dadurch gekennzeichnet, dass Vitamin B12 und gewünschtenfalls Folsäure in einem Binder gelöst ist.

12. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäss Anspruch 11 enthaltend Vitamin B12, Folsäure und Vitamin B6.

13. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäss Anspruch 11 als Mittel zur Bekämpfung von Krankheiten, die auf Vitamine der B-Gruppe ansprechen.

14. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäss Anspruch 11 als Mittel zur Bekämpfung von vaskulären Erkrankungen, fötalen Schäden oder neurodegenerativen Erkrankungen.

9