CH696870A5

CH696870A5 - Preparing solid oral dosage form containing e.g. vitamin B12 and folic acid, useful to treat e.g. vascular disease, comprises dissolving vitamin B12 and folic acid in binding agent and mixing with other components and auxiliary material

Info

Publication number: CH696870A5
Application number: CH13192004A
Authority: CH
Inventors: Max Werner Scheiwe
Original assignee: Mepha Ag
Priority date: 2004-08-09
Filing date: 2004-08-09
Publication date: 2008-01-15

Abstract

Preparation of solid oral dosage form containing vitamin B12 and folic acid and/or at least an other vitamin of the B-group, comprises dissolving vitamin B12 and optionally folic acid in a binding agent, mixing with other components and auxiliary material, and transforming into a solid dosage form. An independent claim is included for a pharmaceutical composition comprising the solid oral dosage form. ACTIVITY : Vasotropic; Neuroprotective; Antiarteriosclerotic; Thrombolytic; Nootropic. MECHANISM OF ACTION : None given.

Description

CH 696 870 A5 CH 696 870 A5

Beschreibung description

[0001] Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von festen oralen Darreichungsformen enthaltend Vitamin B12 und Folsäure und/oder andere Vitamine der B-Gruppe, die auf diese Weise erhaltenen pharmazeutischen Zusammensetzungen und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten. The invention relates to a process for the preparation of solid oral dosage forms containing vitamin B12 and folic acid and / or other vitamins of the B group, the pharmaceutical compositions obtained in this way and their use for the treatment of diseases.

[0002] Erkrankungen des Gefässsystems sind heute die häufigste Erkrankung mit Todesfolge in westlichen entwickelten Ländern. Neben den bisher bekannten Risikofaktoren, wie z.B. Rauchen, Übergewicht, Bewegungsmangel und erhöhtes Cholesterin, ist das Homocystein als weiterer gravierender Risikofaktor in diesem Krankheitsgeschehen identifiziert worden. In entsprechenden klinischen Studien wurde gezeigt, dass eine Kombination aus bestimmten Vitaminen der B-Gruppe - oral eingenommen - den Homocysteinblutspiegel senkt und somit prophylaktisch zur Verhinderung der dem Homocystein zugeschriebenen Wirkungsmechanismen beitragen kann. Diseases of the vascular system are today the most common fatal disease in Western developed countries. In addition to the previously known risk factors, such as Smoking, obesity, physical inactivity and elevated cholesterol have identified homocysteine as another serious risk factor in this disease. Corresponding clinical studies have shown that a combination of certain B-group vitamins taken orally reduces homocysteine blood levels and may thus prophylactically contribute to the prevention of homocysteine-associated mechanisms of action.

[0003] Ein weiteres Krankheitsbild, dessen Therapie mit Kombinationen von Vitaminen der B-Gruppe durchgeführt werden kann - sei es allein oder als zusätzliche Behandlung - ist die Polyneuropathie, die in unterschiedlichen Risikogruppen auftritt, z.B. bei Diabetespatienten, Rauchern, Patienten mit Alkoholabusus oder bei Mangel an den genannten Vitaminen. Es wurde weiterhin gezeigt, dass eine Kombination oral eingenommener Vitamine nicht nur den Homocysteinspiegel senken kann, sondern auch zur Behandlung der Restenose nach transkutanem kardiologischem Eingriff geeignet ist. Another clinical picture, the therapy of which can be carried out with combinations of vitamins of the B group - whether alone or as an additional treatment - is the polyneuropathy which occurs in different risk groups, e.g. in diabetic patients, smokers, patients with alcohol abuse or lack of the vitamins mentioned. It has also been shown that a combination of orally taken vitamins can not only lower homocysteine levels, but is also suitable for the treatment of restenosis after transcutaneous cardiac surgery.

[0004] Als orale pharmazeutische Dosisformen können mit Vorteil für diese Therapien Tabletten, aber auch analoge Formen wie Kapseln, Sachets, Eindosis-Fläschchen und dergleichen verwendet werden. Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Granulate oder Pellets mit Vitaminkombinationen sind schon in mehreren Varianten hergestellt worden und daher bekannt. Es hat sich jedoch gezeigt, dass die vorteilhaften Kombinationen von Vitamin B12 (Cyanocobalamin) und Folsäure, die gegebenenfalls noch weitere Vitamine der B-Gruppe, beispielsweise Vitamin B6 (Pyridoxin), Vitamin B1 (Thiamin) und/ oder Vitamin B2 (Aneurin) enthalten, nicht ohne weiteres zu stabilen Darreichungsformen führt. Vielmehr sind bei Verwendung der üblichen Hilfsstoffe und pharmazeutischen Technologien die erhaltenen Darreichungsformen nicht ausreichend haltbar. As oral pharmaceutical dosage forms can be used with advantage for these therapies tablets, but also analogous forms such as capsules, sachets, single-dose vials and the like. Tablets, film-coated tablets, capsules, granules or pellets with vitamin combinations have already been prepared in several variants and are therefore known. However, it has been found that the advantageous combinations of vitamin B12 (cyanocobalamin) and folic acid optionally also contain other vitamins of the B group, for example vitamin B6 (pyridoxine), vitamin B1 (thiamine) and / or vitamin B2 (aneurine) , does not readily lead to stable dosage forms. Rather, when using the usual excipients and pharmaceutical technologies, the dosage forms obtained are not sufficiently durable.

[0005] Stabilere Formen werden z.B. durch Einbetten der Wirkstoffe in praktisch wasserfreie, ölige und weitgehend inerte Suspensionsmedien hergestellt. Solche Formen in abteilbarer Menge für eine definierte Einzeldosis sind beispielsweise Weichgelatinekapseln. Es ist auch möglich, die Wirkstoffe mit inerten Umhüllungen zu versehen und diese dann in Granulatform zu Tabletten zu verpressen. Diese Variante hat jedoch den Nachteil, dass Vitamin B12 nur in etwa 1 %iger Konzentration erhältlich ist, und daher eine zu grosse Tablette, Kapsel, oder Granulatmenge aufgrund der benötigten Dosis resultiert. Damit wird der Forderung nach guter Schluckbarkeit bzw. hoher Patientencompliance nicht entsprochen. Die Verpressung dieser Granulate, analog auch die Kapselabfüllung in modernen Hochgeschwindigkeitskapselmaschinen mit einer Leistung von 50 000 bis 150 000 Kapseln pro Stunde, führt weiterhin zur Problematik, dass die Umhüllung der Vitaminpulver bei der Versinterung oder Presslingherstellung während der Verpressung ganz oder teilweise aufplatzt und so nicht mehr vollständiges Umhüllen realisiert. Ein weiterer Nachteil ist der vergleichsweise hohe Preis dieser umhüllten Vitaminformen, die zu einem Konkurrenznachteil führen. More stable forms are e.g. by embedding the active ingredients in virtually anhydrous, oily and largely inert suspension media prepared. Such forms in a separable amount for a defined single dose are, for example, soft gelatin capsules. It is also possible to provide the active ingredients with inert sheaths and then to press these in pellet form into tablets. However, this variant has the disadvantage that vitamin B12 is available only in about 1% concentration, and therefore results in a too large tablet, capsule, or granule due to the required dose. Thus, the demand for good swallowability or high patient compliance is not met. The compression of these granules, analogous to the capsule filling in modern high-speed capsule machines with an output of 50,000 to 150,000 capsules per hour, also leads to the problem that the coating of vitamin powder in the sintering or Presslingherstellung during pressing completely or partially bursts and not realized more complete enveloping. Another disadvantage is the comparatively high price of these enveloped forms of vitamins, which lead to a competitive disadvantage.

[0006] Durch einen wasserundurchlässigen Film geschützte Granulate enthaltend Vitamine, unter anderem auch Vitamine der B-Gruppe, sind im US-Patent 2 410417 beschrieben. Auf diese Weise gelingt es, durch Verpressen solcher Granulate einigermassen stabile Tabletten enthaltend sowohl Vitamine als auch Mineralstoffe herzustellen. In der Europäischen Patentanmeldung EP 0 595 005 A1 sind pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend Vitamine der B-Gruppe, z.B. Folsäure, Vitamin B6 und Vitamin B12, in einer mehrphasigen festen Darreichungsform beschrieben. Dabei wird Vitamin B12 in mikrokristalliner Cellulose als schnelllöslicher Phase und die anderen B-Vitamine in einer langsam zerfallenden Phase gelöst und zusammen verpresst. Gemäss der internationalen Patentanmeldung 97/14 422 ist es für die Stabilität von pharmazeutischen Zusammensetzungen enthaltend Folsäure, Vitamin B6 und Vitamin B12 wesentlich, Antioxidantien auszuschliessen. Weitere Beispiele von pharmazeutischen Zusammensetzungen enthaltend Folsäure, Vitamin B6 und Vitamin B12 sind in der internationalen Patentanmeldung 03/068 231 beschrieben, wobei allerdings keine speziellen Vorkehrungen getroffen werden, um die Stabilität der Zusammensetzungen zu sichern. Proteins protected by a water-impermeable film containing vitamins, including vitamins of the B group, are described in US Patent 2 410417. In this way, by compressing such granules it is possible to produce reasonably stable tablets containing both vitamins and minerals. European Patent Application EP 0 595 005 A1 discloses pharmaceutical compositions containing B-group vitamins, e.g. Folic acid, vitamin B6 and vitamin B12, described in a multiphase solid dosage form. This vitamin B12 is dissolved in microcrystalline cellulose as a fast-dissolving phase and the other B vitamins in a slowly disintegrating phase and pressed together. According to International Patent Application 97/14422, it is essential for the stability of pharmaceutical compositions containing folic acid, vitamin B6 and vitamin B12 to exclude antioxidants. Further examples of pharmaceutical compositions containing folic acid, vitamin B6 and vitamin B12 are described in International Patent Application 03/068 231, although no special precautions are taken to ensure the stability of the compositions.

[0007] Die erfinderische Aufgabe besteht nun darin, eine pharmazeutisch akzeptable orale Darreichungsform wie Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Sachets oder Eindosis-Fläschchen zur Verfügung zu stellen, welche folgende Eigenschaften aufweist: The inventive task is now to provide a pharmaceutically acceptable oral dosage form such as tablets, film-coated tablets, capsules, sachets or single-dose vials, which has the following properties:

- hinreichende Dosiergenauigkeit - adequate dosing accuracy

- gute Schluckbarkeit - good swallowability

- rasche In-vitro-Freisetzung - rapid in vitro release

- gute Herstellbarkeit unter wirtschaftlichen Bedingungen - good manufacturability under economic conditions

- chemische und physikalische Stabilität - chemical and physical stability

- neutral oder aromatisiert wohlschmeckend - neutral or flavored savory

- pharmazeutisch akzeptable Hilfsstoffe. - pharmaceutically acceptable excipients.

[0008] Überraschenderweise wurde gefunden, dass bemerkenswert stabile Formen von Tabletten, Filmtabletten, Kapseln und Granulaten in Hinsicht auf die Haltbarkeit der kritischen Vitaminkomponenten erhalten werden, indem die Binderlö- Surprisingly, it has been found that remarkably stable forms of tablets, film-coated tablets, capsules and granules are obtained with respect to the shelf life of the critical vitamin components by eliminating the binder solubility.

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sung als Inertisierungsmedium verwendet wird, worin die kritische Komponente Vitamin B12 (Cyanocobalamin) und ge-wünschtenfalls Folsäure gelöst wird, und dann die Verarbeitung in an sich bekannter Weise erfolgt. is used as the inerting medium, wherein the critical component of vitamin B12 (cyanocobalamin) and, if desired, folic acid is dissolved, and then the processing is carried out in a conventional manner.

[0009] Die Erfindung umfasst ein Verfahren zur Herstellung von festen oralen Darreichungsformen enthaltend Vitamin B12 und Folsäure und/oder mindestens ein anderes Vitamin der B-Gruppe, dadurch gekennzeichnet, dass Vitamin B12 und gewünschtenfalls Folsäure in einem Bindemittel gelöst und danach mit den anderen Komponenten und Hilfsstoffen vermischt und in eine geeignete feste Darreichungsform überführt wird. Im Weiteren betrifft die Erfindung die auf diese Weise hergestellten stabilen oralen pharmazeutischen Zusammensetzungen und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten. The invention comprises a process for the preparation of solid oral dosage forms containing vitamin B12 and folic acid and / or at least one other vitamin of the B group, characterized in that vitamin B12 and, if desired, folic acid dissolved in a binder and then with the other components and excipients and is converted into a suitable solid dosage form. Furthermore, the invention relates to the stable oral pharmaceutical compositions prepared in this way and their use for the treatment of diseases.

[0010] Die erfindungsgemässen Darreichungsformen enthalten neben Vitamin B12 (Cyanocobalamin) Folsäure oder Vitamin B6, bevorzugt sowohl Folsäure als auch Vitamin B6, und gegebenenfalls Vitamin B1 (Thiamin) und/oder Vitamin B2 (Aneurin). Weiter bevorzugte Kombinationen sind neben Vitamin B6 (Pyridoxin), Vitamin B12 (Cyanocobalamin) und Folsäure die Kombinationen Vitamin B1 (Thiamin), Vitamin B6 und Vitamin B12; oder Vitamin B2 (Aneurin), Vitamin B6 und Vitamin B12; oder auch Folsäure und Vitamin B12, Vitamin B6 und B12, oder Vitamin B2 und B12. Es ist auch möglich, andere Vitamine oder Vitamin-ähnliche Stoffe beizufügen, beispielsweise Vitamin C. The novel dosage forms contain in addition to vitamin B12 (cyanocobalamin) folic acid or vitamin B6, preferably both folic acid and vitamin B6, and optionally vitamin B1 (thiamine) and / or vitamin B2 (aneurin). Further preferred combinations are, in addition to vitamin B6 (pyridoxine), vitamin B12 (cyanocobalamin) and folic acid, the combinations vitamin B1 (thiamine), vitamin B6 and vitamin B12; or vitamin B2 (aneurine), vitamin B6 and vitamin B12; or also folic acid and vitamin B12, vitamins B6 and B12, or vitamins B2 and B12. It is also possible to add other vitamins or vitamin-like substances, for example vitamin C.

[0011] Als feste orale Darreichungsformen werden Tabletten, Filmtabletten, Kapseln und Granulate und verwandte Formen in Betracht gezogen. As solid oral dosage forms tablets, film-coated tablets, capsules and granules and related forms are considered.

[0012] Die Darreichungsformen oder Dosisformen bestehen neben den diversen Vitaminkomponenten vorzugsweise aus folgenden Optimierungsstoffen oder sogenannten Hilfsstoffen, die pharmazeutisch akzeptable orale Dosisformen bilden: The dosage forms or dosage forms consist, in addition to the various vitamin components, preferably of the following optimizing substances or excipients which form pharmaceutically acceptable oral dosage forms:

[0013] In Betracht gezogene Hilfsstoffe für Tabletten sind Verdünner (z.B. Calciumcarbonat, Calciumsulfat, Dextran, Dextrin, Dextrose, hydrogeniertes vegetabiles Öl, Kaolin, Magnesiumcarbonat, Lactose, Cellulose, Maisstärke, Kartoffelstärke, Sorbit, Talkum, Calciumhydrogenphosphat, Maltodextrin, Magnesiumoxid, Mannit, Natriumchlorid), Binder (z.B. Guargum-mi, Maisstärke, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellu-lose, Traganth, Alginat, Carrageen, Glukose, Magnesiumaluminiumsilikat, Maltodextrin), Sprengmittel (z.B. Alginsäure, Carboxymethylcellulose-Calcium oder -Natrium, Crospovidon (vernetztes Polyvinylpyrrolidon), kolloidales Siliciumdioxid, Guargummi, Methylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Natrium-Stärke-Glykolat, Natriumcarboxymethylstärke), Gleitmittel (z.B. kolloidales Siliciumdioxid, Stärke, tribasisches Calciumphosphat, Talkum) und Formentrennmittel (z.B. Calcium-stearat, Glycerinmonostearat, Glycerinpalmitostearat, Mineralöl, Polyethylenglykol, Natriumbenzoat, Natriumlaurylsulfat, Natriumstearylfumarat, Stearinsäure, Talkum, Zinkstearat, gehärtetes Ricinusöl, hydrogeniertes Castoröl, Magnesiumste-arat), ferner Lösungsmittel (z.B. Wasser und Ethanol). Contemplated excipients for tablets are diluents (eg, calcium carbonate, calcium sulfate, dextran, dextrin, dextrose, hydrogenated vegetable oil, kaolin, magnesium carbonate, lactose, cellulose, corn starch, potato starch, sorbitol, talc, calcium hydrogen phosphate, maltodextrin, magnesium oxide, mannitol , Sodium chloride), binders (eg guar gum-mi, corn starch, gelatin, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, tragacanth, alginate, carrageenan, glucose, magnesium aluminum silicate, maltodextrin), disintegrants (eg alginic acid, carboxymethylcellulose calcium or sodium, Crospovidone (cross-linked polyvinylpyrrolidone), colloidal silica, guar gum, methylcellulose, microcrystalline cellulose, sodium starch glycolate, sodium carboxymethyl starch), lubricants (eg, colloidal silica, starch, tribasic calcium phosphate, talc) and mold release agents (eg, calcium stearate, glycerol monostearate, glycerol npalmitostearate, mineral oil, polyethylene glycol, sodium benzoate, sodium lauryl sulfate, sodium stearyl fumarate, stearic acid, talc, zinc stearate, hydrogenated castor oil, hydrogenated castor oil, magnesium stearate), further solvents (e.g. Water and ethanol).

[0014] Filmtabletten enthalten zusätzlich Filmbildner (z.B. Carboxymethylcellulose-Natrium, Carnauba-Wachs, Cellulose-acetatphthalat, Cetylalkohol, Gelatine, Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Hydroxyethylcellulose (HEC), Hydroxypro-pylcellulose (HPC), Ethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon (PVP), Polyvinylalkohol (PVA), Polymethacrylat, mikrokristallines Wachs, Shellac, Saccharose, Talkum, Titandioxid), Suspendierhilfsmittel (z.B. hochdisperses Siliciumdioxid, Kaolin, Talkum), Gleitmittel (z.B. Calciumstearat, Magnesiumstearat, Glycerinmonostearat, Glycerinpalmitostearat, Mineralöl, Polyethylenglykol, Natriumbenzoat, Natriumlaurylsulfat, Natriumstearylfumarat, Stearinsäure, Talkum, Zinkstearat, hydrogeniertes Castoröl), Farbpigmente (z.B. Titandioxid, Eisenoxide, Indigotin verlackt, Erythrosin verlackt) und Lösungsmittel (Wasser, Ethanol, Aceton, Methylenchlorid usw.). Film-coated tablets additionally contain film formers (for example carboxymethylcellulose sodium, carnauba wax, cellulose acetate phthalate, cetyl alcohol, gelatin, hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), hydroxyethylcellulose (HEC), hydroxypropylcellulose (HPC), ethylcellulose, polyvinylpyrrolidone (PVP), polyvinyl alcohol (PVA), polymethacrylate, microcrystalline wax, shellac, sucrose, talc, titanium dioxide), suspending agents (eg fumed silica, kaolin, talc), lubricants (eg calcium stearate, magnesium stearate, glycerol monostearate, glycerol palmitostearate, mineral oil, polyethylene glycol, sodium benzoate, sodium lauryl sulfate, sodium stearyl fumarate, Stearic acid, talc, zinc stearate, hydrogenated castor oil), color pigments (eg, titanium dioxide, iron oxides, indigotin lacks, erythrosine laked) and solvents (water, ethanol, acetone, methylene chloride, etc.).

[0015] Kapseln, beispielsweise Hartgelatinesteckkapseln, enthalten üblicherweise Verdünner (z.B. Calciumcarbonat, Calciumsulfat, Dextran, Dextrin, Dextrose, hydrogeniertes vegetabiles Öl, Kaolin, Magnesiumcarbonat, Lactose, Cellulose, Maisstärke, Kartoffelstärke, Sorbit, Talkum, Calciumhydrogenphosphat, Maltodextrin, Magnesiumoxid, Mannit, Natriumchlorid), Binder (z.B. Guargummi, Maisstärke, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Traganth, Alginat, Carrageen, Glukose, Magnesiumaluminiumsilikat, Maltodextrin), Sprengmittel (z.B. Alginsäure, Carboxymethylcellulose-Calcium oder -Natrium, Crospovidon (vernetztes Polyvinylpyrrolidon), kolloidales Siliciumdioxid, Guargummi, Methylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Natrium-Stärke-Glykolat, Natri-um-Carboxymethylstärke), Gleitmittel (z.B. kolloidales Siliciumdioxid, Stärke, tribasisches Calciumphosphat, Talkum) und Formentrennmittel (z.B. Calciumstearat, Magnesiumstearat, Glycerinmonostearat, Glycerinpalmitostearat, Mineralöl, Polyethylenglykol, Natriumbenzoat, Natriumlaurylsulfat, Natriumstearylfumarat, Stearinsäure, Talkum, Zinkstearat, gehärtetes Ricinusöl, hydrogeniertes Castoröl), ferner Lösungsmittel (z.B. Wasser und Ethanol). Als Kapseln kommen beispielsweise Hartgelatine-, HPMC-, oder Stärkekapseln als Steckkapseln, geschweisste oder verklebte Kapseln, von verschiedener Grösse, Farbe und Wassergehalt, in Betracht. Capsules, for example hard gelatin capsules, usually contain thinners (eg calcium carbonate, calcium sulfate, dextran, dextrin, dextrose, hydrogenated vegetable oil, kaolin, magnesium carbonate, lactose, cellulose, corn starch, potato starch, sorbitol, talc, calcium hydrogen phosphate, maltodextrin, magnesium oxide, mannitol , Sodium chloride), binders (eg, guar gum, corn starch, gelatin, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, tragacanth, alginate, carrageenan, glucose, magnesium aluminum silicate, maltodextrin), disintegrants (eg alginic acid, carboxymethylcellulose calcium or sodium, crospovidone (cross-linked polyvinylpyrrolidone ), colloidal silica, guar gum, methyl cellulose, microcrystalline cellulose, sodium starch glycolate, sodium carboxymethyl starch), lubricants (eg, colloidal silica, starch, tribasic calcium phosphate, talc) and mold release agents (eg, calcium stearate, Magnesi umstearate, glycerol monostearate, glycerol palmitostearate, mineral oil, polyethylene glycol, sodium benzoate, sodium lauryl sulfate, sodium stearyl fumarate, stearic acid, talc, zinc stearate, hydrogenated castor oil, hydrogenated castor oil), further solvents (e.g. Water and ethanol). Suitable capsules are, for example, hard gelatin capsules, HPMC capsules or starch capsules as capsules, welded or glued capsules of various size, color and water content.

[0016] Granulate, beispielsweise abgefüllt in Sachets oder Flaschen und dergleichen, enthalten üblicherweise Verdünner (z.B. Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Calciumsulfat, Dextran, Dextrin, Dextrose, hydrogeniertes vegetabiles Öl, Kaolin, Lactose, Cellulose, Maisstärke, Kartoffelstärke, Sorbit, Talkum, Calciumhydrogenphosphat, Maltodextrin, Magnesiumoxid, Mannit, Natriumchlorid), Binder (z.B. Guargummi, Maisstärke, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Traganth, Alginat, Carrageen, Glukose, Magnesiumaluminiumsilikat, Maltodextrin), Sprengmittel (z.B. Alginsäure, Carboxymethylcellulose-Calcium oder-Natrium, Crospovidon (vernetztes Polyvinylpyrrolidon), kolloidales Siliciumdioxid, Guargummi, Methylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Natrium-Stärke-Glykolat, Natriumcarboxymethylstärke) und Gleitmittel (z.B. kolloidales Siliciumdioxid, Stärke, tribasisches Calciumphosphat, Talkum). Granules, for example, bottled in sachets or bottles and the like, usually contain thinners (eg, calcium carbonate, magnesium carbonate, calcium sulfate, dextran, dextrin, dextrose, hydrogenated vegetable oil, kaolin, lactose, cellulose, corn starch, potato starch, sorbitol, talc, calcium hydrogen phosphate , Maltodextrin, magnesium oxide, mannitol, sodium chloride), binders (eg guar gum, corn starch, gelatin, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, tragacanth, alginate, carrageenan, glucose, magnesium aluminum silicate, maltodextrin), disintegrants (eg alginic acid, carboxymethylcellulose-calcium or Sodium, crospovidone (cross-linked polyvinylpyrrolidone), colloidal silica, guar gum, methylcellulose, microcrystalline cellulose, sodium starch glycolate, sodium carboxymethyl starch) and lubricants (eg, colloidal silica, starch, tribasic calcium phosphate, talc).

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[0017] Brauseformen, wie Brausetabletten oder Brausegranulate, enthalten zusätzlich Brausekörper, beispielsweise Ci-tronensäure und Natriumcarbonat. Effervescent forms, such as effervescent tablets or effervescent granules, additionally contain effervescent bodies, for example cintronenoic acid and sodium carbonate.

[0018] In bevorzugten erfindungsgemässen Verfahren wird Vitamin B12 in einem Binder ausgewählt aus Guargummi, Maisstärke, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Traganth, Alginat, Carrageen, Glukose, Magnesiumaluminiumsilikat, Maltodextrin oder Mischungen davon unter Zugabe von Wasser oder Wasser/Ethanol-Mischungen gelöst. Wenn erwünscht, kann auch eine andere Wirkstoff-Komponente, beispielsweise Folsäure, vor der Weiterverarbeitung in diese Lösung eingebracht werden. Besonders bevorzugt ist ein Verfahren, bei dem Vitamin B12 und gewünschtenfalls Folsäure in Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon oder Polyvinylpyrrolidon/ Hydroxypropylmethylcellulose-Mischungen unter Zugabe von Wasser oder Wasser/Ethanol-Mischungen gelöst wird. Ebenfalls besonders bevorzugt ist ein Verfahren, bei dem Vitamin B12 und Folsäure in Gelatine und Wasser gelöst werden. Ganz besonders bevorzugt sind die in den Beispielen beschriebenen Verfahren. In preferred inventive method, vitamin B12 is selected in a binder from guar gum, corn starch, gelatin, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, tragacanth, alginate, carrageenan, glucose, magnesium aluminum silicate, maltodextrin or mixtures thereof with addition of water or water / Dissolved ethanol mixtures. If desired, another active ingredient component, for example folic acid, can also be introduced into this solution before further processing. Particularly preferred is a method in which vitamin B12 and, if desired, folic acid in gelatin or polyvinylpyrrolidone or polyvinylpyrrolidone / hydroxypropylmethylcellulose mixtures is dissolved with the addition of water or water / ethanol mixtures. Also particularly preferred is a method in which vitamin B12 and folic acid are dissolved in gelatin and water. Very particular preference is given to the processes described in the examples.

[0019] Die wie oben beschrieben hergestellte Lösung von Vitamin B12 und gewünschtenfalls Folsäure in einem Binder wird dann nach an sich bekannten Verfahren zu festen oralen Darreichungsformen weiterverarbeitet, beispielsweise durch Aufsprühen oder Vermischen mit anderen Komponenten und Hilfsstoffen. Solche an sich bekannten Verfahren umfassen das Sieben der Komponenten, Vormischen eines Teils der Komponenten und Hilfsstoffe, Mischen einer inneren Phase, Agglomerieren einer Mischung mit Binder in Wasser oder Wasser/Ethanol-Mischungen, Granulieren, Trocknen, Sieben, Zumischen einer äusseren Phase, Verpressen, Überziehen eines Tablettenkerns mit filmbildenden Hilfsstoffen und dergleichen. The solution prepared as described above of vitamin B12 and, if desired, folic acid in a binder is then processed according to known methods to solid oral dosage forms, for example by spraying or mixing with other components and excipients. Such known methods include sieving the components, premixing a portion of the components and auxiliaries, mixing an inner phase, agglomerating a mixture with binder in water or water / ethanol mixtures, granulating, drying, sieving, admixing an outer phase, pressing , Coating a tablet core with film-forming excipients and the like.

[0020] Die mit dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten pharmazeutischen Zusammensetzungen sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung und zeichnen sich durch besonders gute Stabilitätskennzahlen aus, sind einfach und wirtschaftlich herstellbar, weisen eine gute Dosiergenauigkeit auf, setzen die Wirkstoffe rasch frei und können in wohlschmeckender, gut schluckbarer Form dargeboten werden. In Stabilitätsmessungen nach der allgemein anerkannten ICH-Norm zeigen sie sich den auf klassische Weise, ohne Vormischung von Vitamin B12 im Binder, hergestellten Vergleichspräparaten bezüglich Stabilität von Vitamin B12 klar überlegen. The pharmaceutical compositions prepared by the process according to the invention are also the subject of the invention and are characterized by particularly good stability characteristics, are simple and economical to produce, have a good dosing accuracy, quickly release the active ingredients and can be enjoyed in good tasting, easily swallowable form be presented. In stability measurements according to the generally accepted ICH standard, they show clearly superior to the comparator prepared in the classical manner, without premixing of vitamin B12 in the binder, with respect to stability of vitamin B12.

[0021] Die Erfindung betrifft im Weiteren die Verwendung der erfindungsgemässen Zusammensetzungen zur Behandlung von Krankheiten, die auf Vitamine der B-Gruppe ansprechen, beispielsweise Krankheiten, die von einem zu hohen Homo-cysteinspiegel herrühren, wie vaskuläre Erkrankungen, beispielsweise Arterioskleorse, venöse Thrombosen und arterielle Verschlüsse, fötale Schäden, beispielsweise Neuralrohrdefekte, und neurodegenerative Erkrankungen, beispielsweise bestimmte Formen der Alzheimer'schen Demenz. Gleichermassen betrifft die Erfindung ein Verfahren zur therapeutischen Behandlung von Patienten, die Vitamine der B-Gruppe benötigen, dadurch gekennzeichnet, dass den Patienten eine therapeutisch wirksame Menge der erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht wird. The invention further relates to the use of the inventive compositions for the treatment of diseases that respond to vitamins of the B group, for example, diseases that result from a high homocysteine levels, such as vascular diseases, such as arteriosclerosis, venous thrombosis and arterial occlusions, fetal damage, such as neural tube defects, and neurodegenerative diseases, such as certain forms of Alzheimer's dementia. Likewise, the invention relates to a method for the therapeutic treatment of patients who need vitamins of the B group, characterized in that the patient is administered a therapeutically effective amount of the inventive pharmaceutical compositions.

[0022] Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die Erfindung, stellen aber keine Einschränkung des Erfindungsgegenstandes dar. The following examples illustrate the invention, but do not constitute a limitation of the subject invention.

Beispiel 1 : Tabletten Example 1: Tablets

[0023] [0023]

Einsatzstoff Menge in kg (je 38 kg Tablettiermischung) Feedstock Quantity in kg (each 38 kg tabletting mixture)

Rezeptur No Recipe No

1 1

2 2

3 3

4 4

5 5

6 6

Folsäure folic acid

0.228 0228

0.38 12:38

0.532 0532

Cyanocobalamin cyanocobalamin

0.038 0038

0.152 0152

0.228 0228

0.38 12:38

Pyridoxin pyridoxine

1.9 1.9

3.8 3.8

6.08 6:08

Maisstärke pregelatinisiert Corn starch pregelatinized

7.6 7.6

13.3 13.3

20.748 20748

13.604 13604

3.8 3.8

1.9 1.9

Lactose Monohydrat Lactose monohydrate

7.6 7.6

12.54 12:54

7.6 7.6

15.5439 15.5439

22.8 22.8

23.218 23218

mikrokristalline Cellulose microcrystalline cellulose

16.834 16834

5.51 5:51

1.9 1.9

1.9551 1.9551

1.14 1.14

1.9 1.9

Gelatine gelatin

1.52 1:52

1.9 1.9

0.95 0.95

1.14 1.14

1.9 1.9

2.28 2.28

Wasser * Water *

9.88 9.88

11.4 11.4

6.84 6.84

7.6 7.6

15.2 15.2

17.1 17.1

Talkum talc

1.52 1:52

1.9 1.9

0.95 0.95

gehärtetes Ricinusöl hardened castor oil

0.76 0.76

0.95 0.95

0.57 12:57

0.475 0475

0.57 12:57

0.76 0.76

Total Total

38 38

4 4

CH 696 870 A5 CH 696 870 A5

* flüchtiger Bestandteil Herstellverfahren: * Volatile component Production process:

[0024] Alle pulverformigen Einsatzstoffe werden durch 1.0 mm gesiebt. Es wird eine vollständige Lösung aus Cyanocobalamin, Folsäure, Wasser und Gelatine hergestellt und bei laufendem Mischflügel auf eine Mischung aus Pyridoxin, 30% der Lactose sowie 50% der Maisstärke aufgesprüht. Dazu wird die jeweils durch 200 Mikrometer gesiebte restliche Lactose, die mikrokristalline Cellulose und Talkum zugegeben und dann 10 bis 12 Minuten gemischt. Die Masse wird durch 2.0 mm gesiebt. Die Vormischung wird bei Bedarf auf Horden oder in der Wirbelschicht auf 1.5 bis 3% Restfeuchte getrocknet, durch 1.25 mm gesiebt und dann mit gehärtetem Rizinusöl in 2 bis 4 Minuten endgemischt. Diese Masse wird auf runden Stern pel Werkzeugen bei 5 kN Vorpresskraft und 15 bis 20 kN Hauptpresskraft zu runden Formungen der Masse 100 mg, Durchmesser 6.5 mm und Höhe 2.7 mm verpresst. Die Härte liegt bei 40 bis 50 N, der Zerfall bei 2 bis 5 min in Wasser, die Freisetzung der Vitaminkomponenten grösser oder gleich 85% in 15 Minuten in Wasser (Paddle, 900 ml, 75 Umdrehungen pro Minute). All powdered starting materials are sieved through 1.0 mm. A complete solution of cyanocobalamin, folic acid, water and gelatin is prepared and sprayed while the mixing blade is running on a mixture of pyridoxine, 30% of the lactose and 50% of the corn starch. For this purpose, the remaining lactose, the microcrystalline cellulose and talcum sieved in each case by 200 micrometers are added and then mixed for 10 to 12 minutes. The mass is sieved through 2.0 mm. The premix is dried if necessary on trays or in the fluidized bed to 1.5 to 3% residual moisture, sieved through 1.25 mm and then finally mixed with hardened castor oil in 2 to 4 minutes. This mass is compacted on round star pel tools at 5 kN pre-pressing force and 15 to 20 kN main pressing force into round shapes of mass 100 mg, diameter 6.5 mm and height 2.7 mm. The hardness is 40 to 50 N, the decay at 2 to 5 min in water, the release of the vitamin components greater than or equal to 85% in 15 minutes in water (paddle, 900 ml, 75 revolutions per minute).

[0025] Das Stabilitätsprogramm wird nach ICH-Richtlinien Q1A (Europäische Agentur für die Beurteilung von Arzneimitteln, EMEA) für Rezeptur 4 durchgeführt, mit den Bedingungen für Klimazone 4 (30±2°C, 70±5% rei. Feuchte). Dazu werden die Tabletten in Polypropylenröhrchen als besondere Stresstests ausnahmsweise offen eingelagert. Nach den definierten Prüfzeiträumen werden Muster gezogen und analysiert: The stability program is performed according to ICH Guideline Q1A (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, EMEA) for Formulation 4, with the conditions for climate zone 4 (30 ± 2 ° C, 70 ± 5% pure humidity). For this purpose, the tablets in polypropylene tubes are exceptionally stored open as special stress tests. After the defined test periods, samples are drawn and analyzed:

[0026] Klimazone 4 offen gelagert: Rezeptur No. 4 [0026] Climate zone 4 open: Recipe no. 4

Prüfung exam

Spezifikation specification

0 Monate 0 months

1 Monat 1 month

3 Monate 3 months

6 Monate 6 months

Masse (mg) Mass (mg)

100 ±5% 100 ± 5%

101.2 101.2

103.4 103.4

104.1 104.1

104.3 104.3

Härte (N) Hardness (N)

35-60 35-60

48 48

n.a. n / A.

Zerfallszeit (min) Decay time (min)

< 15 min n.a. <15 min n.a.

n.a. n / A.

3 min 58 s 3 min 58 s

3 min 44 s 3 min 44 s

Trockenverlust (%) Dry loss (%)

1.5 bis 7.5% 1.5 to 7.5%

n.a. n / A.

4.8 4.8

n.a. n / A.

Folsäure (%) Folic acid (%)

1 (90-110%) 1 (90-110%)

98.5 98.5

94.1 94.1

95.9 95.9

91.9 91.9

Vitamin B6 (%) Vitamin B6 (%)

10(90-110%) 10 (90-110%)

103.2 103.2

102.3 102.3

104.3 104.3

99.4 99.4

Vitamin B12 (%) Vitamin B12 (%)

0.4(90-115%) 0.4 (90-115%)

105.1 105.1

100.1 100.1

98.0 98.0

91.6 91.6

[0027] Die Ergebnisse zeigen eine herausragend gute Stabilität trotz dieser extremen Bedingungen (offene Lagerung). Die Haltbarkeit kann somit bei normaler Verpackung (z.B. PVDC-Blister, in Faltschachteln) mit mind. 2 Jahren in Klimazone 4 und mit mindestens 3 Jahren in Klimazone 2 (25±2°C, 60±5% rei. Feuchte) erwartet werden. The results show excellent stability despite these extreme conditions (open storage). The shelf life can thus be expected in normal packaging (eg PVDC blisters, in cartons) with at least 2 years in climate zone 4 and at least 3 years in climate zone 2 (25 ± 2 ° C, 60 ± 5% pure moisture).

Beispiel 2: Tabletten [0028] Example 2: Tablets [0028]

Einsatzstoff feedstock

Menge in kg (je 38 kg Tablettiermischung) Quantity in kg (each 38 kg tableting mixture)

Rezeptur No Recipe No

7 7

8 8th

9 9

10 10

11 11

12 12

Folsäure folic acid

0.038 0038

0.38 12:38

0.76 0.76

Cyanocobalamin cyanocobalamin

0.076 0076

0.342 0342

0.76 0.76

Pyridoxin pyridoxine

1.9 1.9

5.7 5.7

5,7 5.7

7.6 7.6

Calciumhydrogenphosphat, dibasisch Calcium hydrogen phosphate, dibasic

33.326 33326

24.928 24928

22.99 22.99

Natrium-Carboxymethylstärke Sodium carboxymethyl

1.9 1.9

0 0

3.04 3:04

0.76 0.76

1.9 1.9

0.38 12:38

Crospovidon (vernetztes Polyvinylpyrrolidon) Crospovidone (cross-linked polyvinylpyrrolidone)

0 0

1.9 1.9

0.76 0.76

3.04 3:04

0.38 12:38

1.9 1.9

Hydroxypropylmethylcellulose 3 cp in 2%iger Lösung Hydroxypropylmethylcellulose 3 cp in 2% solution

0 0

1.9 1.9

0.38 12:38

2.28 2.28

2.66 2.66

Polyvinylpyrrolidon Typ 30 Polyvinyl pyrrolidone type 30

1.9 1.9

0 0

1.52 1:52

0.38 12:38

0.19 12:19

5 5

CH 696 870 A5 CH 696 870 A5

Rezeptur No Recipe No

7 7

8 8th

9 9

10 10

11 11

12 12

Wasser * Water *

17.1 17.1

3.8 3.8

11.4 11.4

Ethanol 94% * Ethanol 94% *

0 0

11.4 11.4

3.8 3.8

hochdisperses Siliciumdioxid fumed silica

0.38 12:38

Magnesiumstearat magnesium stearate

0.38 12:38

0.57 12:57

0.38 12:38

Total Total

38 38

* flüchtiger Bestandteil * volatile component

Herstellverfahren: manufacturing:

[0029] Alle pulverförmigen Einsatzstoffe werden durch 1.0 mm gesiebt. Folsäure und Pyridoxin werden mit 20% des Cal-ciumhydrogenphosphates in einem Edelstahlzwangsmischer vorgemischt; sodann wird eine vollständige Lösung aus Cyanocobalamin, Wasser und Polyvinylpyrrolidon Typ 30 (Rezeptur 7 und 8), Hydroxypropylmethylcellulose (Rezeptur 9) bzw. Polyvinylpyrrolidon Typ 30 und Hydroxypropylmethylcellulose und Wasser mit Ethanol (Rezeptur 10 bis 12) hergestellt und bei laufendem Mischflügel auf die Mischung aufgesprüht. Sodann wird dazu das jeweils durch 200 Mikrometer gesiebte restliche Calciumhydrogenphosphat, Natriumcarboxymethylstärke, Polyvinylpyrrolidon vernetzt (Rezeptur 8 bis 12) zugegeben und 10 bis 12 Minuten gemischt. Die Masse wird durch 1.5 mm gesiebt. Die Vormischung wird bei Bedarf auf Horden oder in der Wirbelschicht auf 1.8 bis 3.2% Restfeuchte getrocknet, durch 1.25 mm gesiebt und mit hochdispersem Siliciumdioxid und Magnesiumstearat in 2 bis 4 Minuten endgemischt. Diese Masse wird, wie unter Beispiel 1 vermerkt, zu Tabletten verarbeitet. All powdered starting materials are sieved through 1.0 mm. Folic acid and pyridoxine are premixed with 20% of calcium hydrogen phosphate in a stainless steel compulsory mixer; then a complete solution of cyanocobalamin, water and polyvinylpyrrolidone type 30 (Formulation 7 and 8), hydroxypropylmethylcellulose (Formulation 9) or polyvinylpyrrolidone type 30 and hydroxypropylmethylcellulose and water with ethanol (Formulation 10 to 12) is prepared and running mixer blade on the mixture sprayed. Then, in each case by 200 micrometers sieved residual calcium hydrogen phosphate, sodium carboxymethyl starch, polyvinylpyrrolidone crosslinked (Formulation 8 to 12) was added and mixed for 10 to 12 minutes. The mass is sieved through 1.5 mm. The premix is dried if necessary on trays or in the fluidized bed to 1.8 to 3.2% residual moisture, sieved through 1.25 mm and finally mixed with fumed silica and magnesium stearate in 2 to 4 minutes. This mass is, as noted in Example 1, processed into tablets.

[0030] Das Stabilitätsprogramm wird nach ICH-Richtlinien Q1A für Rezeptur 10 durchgeführt, mit den Bedingungen für Klimazone 2 (25±2°C, 60±5% rei. Feuchte) und Klimazone 4 (30±2°C, 70±5% rei. Feuchte). Dazu werden die Tabletten in Blister aus PVDC-Aluminium eingeblistert und eingelagert. Nach den definierten Prüfzeiträumen werden Muster gezogen und analysiert. The stability program is carried out according to ICH Guideline Q1A for formulation 10, with the conditions for climate zone 2 (25 ± 2 ° C, 60 ± 5% pure humidity) and climatic zone 4 (30 ± 2 ° C, 70 ± 5 % pure humidity). For this purpose, the tablets are blistered in PVDC aluminum blisters and stored. After the defined test periods, samples are drawn and analyzed.

[0031] Klimazone 2: Rezeptur No. 10 Climatic zone 2: recipe no. 10

Prüfung exam

Spezifikation specification

0 Monate 0 months

3 Monate 3 months

6 Monate 6 months

12 Monate 12 months

24 Monate 24 Months

Masse (mg) Mass (mg)

100 ±5% 100 ± 5%

101.2 101.2

103.4 103.4

104.1 104.1

101.2 101.2

103.4 103.4

Härte hardness

35-60 35-60

41 41

49 49

56 56

46 46

51 51

Zerfallszeit (min) Decay time (min)

< 15 min <15 min

3.58 3:58

4.29 4.29

3.96 3.96

4.11 4.11

4.21 4.21

Trockenverlust (%) Dry loss (%)

1.5 bis 7.5% 1.5 to 7.5%

2.6 2.6

2.8 2.8

3.1 3.1

3.2 3.2

3.9 3.9

Folsäure (%) Folic acid (%)

1(90-110%) 1 (90-110%)

98.5 98.5

94.1 94.1

95.9 95.9

96.2 96.2

95.5 95.5

Vitamin B6 (%) Vitamin B6 (%)

15(90-110%) 15 (90-110%)

103.2 103.2

102.3 102.3

104.3 104.3

99.4 99.4

102.8 102.8

Vitamin B12 (%) Vitamin B12 (%)

0.9(90-115%) 0.9 (90-115%)

105.1 105.1

103.2 103.2

104.6 104.6

102.6 102.6

101.4 101.4

[0032] Klimazone 4: Rezeptur No. 10 Climate zone 4: recipe no. 10

Prüfung exam

Spezifikation specification

0 Monate 0 months

3 Monate 3 months

6 Monate 6 months

12 Monate 12 months

24 Monate 24 Months

Masse (mg) Mass (mg)

100 ±5% 100 ± 5%

101.2 101.2

102.3 102.3

104.5 104.5

105.2 105.2

105.4 105.4

Härte hardness

35-60 35-60

41 41

42 42

39 39

43 43

41 41

Zerfallszeit (min) Decay time (min)

< 15 min <15 min

3.58 3:58

3.98 3.98

3.85 3.85

4.23 4.23

4.52 4:52

Trockenverlust (%) Dry loss (%)

1.5 bis 7.5% 1.5 to 7.5%

2.6 2.6

2.8 2.8

3.1 3.1

3.2 3.2

3.9 3.9

Folsäure (%) Folic acid (%)

1(90-110%) 1 (90-110%)

98.5 98.5

95.2 95.2

93.1 93.1

93.6 93.6

90.1 90.1

Vitamin B6 (%) Vitamin B6 (%)

15(90-110%) 15 (90-110%)

103.2 103.2

103.3 103.3

101.7 101.7

98.2 98.2

99.7 99.7

6 6

CH 696 870 A5 CH 696 870 A5

Prüfung Spezifikation 0 Monate 3 Monate 6 Monate 12 Monate 24 Monate Examination Specification 0 months 3 months 6 months 12 months 24 months

Vitamin B12 (%) 0.9(90-115%) 105.1 104.3 100.9 95.1 92.3 Vitamin B12 (%) 0.9 (90-115%) 105.1 104.3 100.9 95.1 92.3

Beispiel 3: Filmüberzüge für Tablettenformulierungen [0033] Example 3: Film coatings for tablet formulations [0033]

Einsatzstoff feedstock

Menge Einsatzstoff (kg) je 38 kg Kerne Quantity of input material (kg) per 38 kg of cores

Rezeptur No a Recipe No a

b b

C C

Hydroxypropylmethylcellulose 3 Centipoise Hydroxypropylmethylcellulose 3 centipoise

0.76 0.76

0.38 12:38

1.52 1:52

Hydroxypropylmethylcellulose 15 Centipoise Hydroxypropylmethylcellulose 15 centipoise

0 0

0.38 12:38

0.19 12:19

Hochdisperses Siliciumdioxid Highly disperse silica

0.19 12:19

Talkum talc

0.76 0.76

Titandioxid Titanium dioxide

0.76 0.76

Eisenoxid gelb Iron oxide yellow

0 0

0.19 12:19

Eisenoxid rot Iron oxide red

0 0

0.076 0076

Eisenoxid schwarz Iron oxide black

0 0

Polyethylenglycol 6000 Polyethylene glycol 6000

0.38 12:38

Silicon-Antischaumemulsion SE2 Trockenanteil Silicone antifoam emulsion SE2 dry fraction

0.0076 0.0076

Ethanol 96% * Ethanol 96% *

30.4 30.4

0 0

gereinigtes Wasser * purified water *

7.6 7.6

41.8 41.8

Total Total

2.8576 2.8576

4.0736 4.0736

* flüchtiger Bestandteil * volatile component

Herstellverfahren: manufacturing:

[0034] Der oder die Filmbildner (Hydroxypropylmethylcellulose) werden in den Lösungsmitteln (Wasser mit/ohne Ethanol) gelöst. Darin werden die restlichen Bestandteile suspendiert und durch ein Sieb von 100 Mikrometer Maschenweite gesiebt. Danach wird die Suspension im Tablettenlochtrommel-Coater auf die aufgewärmten Kerne aufgesprüht, bis die Suspension vollständig verbraucht ist. Die Zulufttemperatur liegt bei 45 bis 70°C, die Suspension wird in ca.1.8 bis 3 Stunden aufgesprüht. Man erhält leicht glänzende, weisse oder orangefarbene Filmtabletten mit einem schnellzerfallenden Überzug. The film former or film formers (hydroxypropylmethylcellulose) are dissolved in the solvents (water with / without ethanol). In it, the remaining ingredients are suspended and sieved through a sieve of 100 microns mesh size. Thereafter, the suspension is sprayed in the tablet hole drum coater on the warmed cores until the suspension is completely consumed. The supply air temperature is 45 to 70 ° C, the suspension is sprayed in about 1.8 to 3 hours. Slightly shiny, white or orange film-coated tablets are obtained with a rapid-disintegrating coating.

[0035] Eine Überprüfung der Stabilität ergibt, dass sich diese durch den Filmüberzug erwartungsgemäss praktisch nicht verändert. A check of the stability shows that this is virtually unchanged by the film coating as expected.

Beispiel 4: Granulate Example 4: Granules

[0036] [0036]

Einsatzstoff feedstock

Menge in kg (je 132.4 kg Granulat) Quantity in kg (per 132.4 kg granules)

Rezeptur No. Recipe No.

G1 G2 G1 G2

G3 G3

G4 G4

Folsäure folic acid

00 00

Ò O

00 00

Ò O

0.8 0.8

Cyanocobalamin cyanocobalamin

0.48 0.48 0.48 0.48

0.48 12:48

Pyridoxin pyridoxine

8 8 8 8

8 8th

Lactosemonohydrat lactose monohydrate

107.2 0 107.2 0

0 0

Calciumhydrogenphosphat dibasisch Calcium hydrogen phosphate dibasic

0 107.2 0 107.2

107.2 107.2

7 7

CH 696 870 A5 CH 696 870 A5

Einsatzstoff Menge in kg (je 132.4 kg Granulat) Feedstock Quantity in kg (each 132.4 kg granules)

Rezeptur No. Recipe No.

G1 G1

G2 G2

G3 G3

G4 G4

Natriumcarboxymethylcellulose sodium

0 0

14 14

0 0

14 14

0 0

Polyvinylpyrrolidon Typ 30 Polyvinyl pyrrolidone type 30

0 0

14 14

Wasser * Water *

70.4 70.4

20.4 20.4

Ethanol 94% * Ethanol 94% *

0 0

50 50

hochdisperses Siliciumdioxid fumed silica

0.8 0.8

Magnesiumstearat magnesium stearate

1.12 1.12

Total Total

132.4 132.4

* flüchtiger Bestandteil * volatile component

[0037] Die Herstellung des Granulats erfolgt wie bei der Tablettenmasse beschrieben. Die endgemischte Masse wird in Siegelrandbeutel (Sachets), Fläschchen (mit oder ohne Trocknungsmittel im Deckel oder im Füllgut), Gelatinekapseln der Grösse 2 oder Blisterhöfe zu jeweils 160 mg pro Einzeldosis abgefüllt und dicht verschlossen. Bevorzugtes Trocknungsmittel ist Silicagel in Form einer luftdurchlässigen Patrone. The preparation of the granules is carried out as described in the tablet composition. The final mixed mass is filled into sachets (sachets), vials (with or without desiccant in the lid or in the filling), gelatin capsules size 2 or Blisterhöfe in each case 160 mg per single dose and sealed. Preferred drying agent is silica gel in the form of an air-permeable cartridge.

Vergleichsbeispiel: Filmtablette Comparative Example: Film tablet

[0038 ] [0038]

Einsatzstoff feedstock

Menge (mg) Quantity (mg)

Thiaminmononitrat (B1) Thiamine mononitrate (B1)

220 220

Cyanocobalamin (B12) Cyanocobalamin (B12)

1.4 1.4

Pyridoxinhydrochlorid (B6) Pyridoxine hydrochloride (B6)

55 55

Maisstärke, pregelatinisiert Corn starch, pregelatinized

17.5 17.5

Mannit mannitol

8.8 8.8

Polyethylenglycol Typ 6000 (PEG 6000) Polyethylene glycol type 6000 (PEG 6000)

17.5 17.5

Polyvinylpyrrolidon Typ 30 (PVP 30) Polyvinylpyrrolidone Type 30 (PVP 30)

17.5 17.5

mikrokristalline Cellulose Typ PH101 microcrystalline cellulose type PH101

57.3 57.3

Maisstärke corn starch

50.5 50.5

Magnesiumstearat magnesium stearate

4.5 4.5

Wasser water

220 220

Zwischensumme Kernmasse Subtotal core mass

450 450

Talkum talc

5.2 5.2

Titandioxid Titanium dioxide

3.7 3.7

Eudragit E 12.5%, als Trockenmasse Eudragit E 12.5%, as dry matter

4.0 4.0

Polyethylenglycol 6000 Polyethylene glycol 6000

0.8 0.8

Farbstoff Erythrosinrot-Verlackung Dye erythrosine red laking

0.3 0.3

Wasser demineralisiert * Demineralized water *

70 70

Ethanol 96% * Ethanol 96% *

70 70

8 8th

CH 696 870 A5 CH 696 870 A5

Einsatzstoff feedstock

Menge (mg) Quantity (mg)

Zwischensumme Lack Subtotal varnish

14 14

Gesamtmasse total mass

464 464

* im Endprodukt nicht mehr vorhanden (flüchtiger Bestandteil) * no longer present in the end product (volatile component)

Herstellverfahren: manufacturing:

[0039] Eine Vorverreibung von Cyanocobalamin, 20% der Maisstärke und 20% mikrokristalliner Cellulose wird hergestellt. Eine Mischung aus Maisstärke pregelatinisiert, restlicher mikrokristalliner Cellulose, PEG 6000 und restlicher Maisstärke wird hergestellt. Dazu werden die Verreibung und die Vitamine B1 und B6 zugegeben und gemischt. Danach wird unter laufendem Mischflügel eine Granulierflüssigkeit bestehend aus PVP 30 und Mannit in Wasser gelöst zugegeben. Anschliessend wird getrocknet bis auf die Restfeuchte von 2.0 bis 3.0% und durch 1,25 mm gesiebt. Danach wird Magnesiumstearat zugemischt und die Mischung verpresst. Die Tablettenkerne sind 450 mg schwer, bei einer Härte von 120-170 N; Durchmesser 10 mm, Wölbungsradius 10 mm, Höhe 5.7 mm. A pre-trituration of cyanocobalamin, 20% of the corn starch and 20% of microcrystalline cellulose is prepared. A mixture of corn starch pregelatinized, residual microcrystalline cellulose, PEG 6000 and residual corn starch is prepared. For this the trituration and the vitamins B1 and B6 are added and mixed. Thereafter, a granulating liquid consisting of PVP 30 and mannitol dissolved in water is added while the mixing blade is running. It is then dried to the residual moisture of 2.0 to 3.0% and sieved through 1.25 mm. Thereafter, magnesium stearate is added and the mixture is pressed. The tablet cores are 450 mg heavy, with a hardness of 120-170 N; Diameter 10 mm, radius of curvature 10 mm, height 5.7 mm.

[0040] Die Stabilitätsergebnisse, durchgeführt nach ICH-Richtlinien Q1A wie oben angegeben, zeigen einen Abfall des Cyanocobalamins (Vitamin B12) um 36.5% nach 12 Monaten und um 54% nach 18 Monaten in Klimazone 2. In Klimazone 4 ist Vitamin B12 schon nach 6 Monaten ausserhalb der Spezifikation. The stability results, carried out according to ICH guidelines Q1A as indicated above, show a decrease of cyanocobalamin (vitamin B12) by 36.5% after 12 months and by 54% after 18 months in climate zone 2. In climate zone 4 vitamin B12 is already after 6 months out of specification.

Claims

claims

1. A process for the preparation of solid oral dosage forms containing vitamin B12 and folic acid and / or at least one other vitamin of the B group, characterized in that vitamin B12 and, if desired, folic acid dissolved in a binder and then mixed with the other components and excipients and in a solid dosage form is transferred.

2. The method according to claim 1 for the preparation of solid dosage forms containing vitamin B12 and folic acid.

3. The method according to claim 1 for the preparation of solid dosage forms containing vitamin B12, folic acid and vitamin B6.

4. The method according to claim 1 for the preparation of tablets, film-coated tablets, capsules or granules.

5. The method according to any one of claims 1 to 4, characterized in that vitamin B12 and optionally folic acid in guar gum, corn starch, gelatin, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, tragacanth, alginate, carrageenan, glucose, magnesium aluminum silicate, maltodextrin or mixtures thereof and Water or water / ethanol mixtures, optionally together with other active ingredient components, is dissolved.

6. The method according to claim 5, characterized in that vitamin B12 and, if desired, folic acid in gelatin, polyvinylpyrrolidone or polyvinylpyrrolidone / hydroxypropylmethylcellulose mixtures and water or water-water / ethanol mixtures is dissolved.

7. The method according to claim 6, characterized in that vitamin B12 and, if desired, folic acid is dissolved in gelatin and water.

8. The method according to claim 7, characterized in that vitamin B12 and folic acid are dissolved in gelatin and water.

9. The method according to claim 6, characterized in that vitamin B12 is dissolved in polyvinylpyrrolidone and water.

10. The method according to claim 6, characterized in that vitamin B12 is dissolved in polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose, water and ethanol.

11. Pharmaceutical compositions in solid form for oral administration containing vitamin B12 and folic acid and / or at least one other vitamin of the B group, characterized in that vitamin B12 and, if desired, folic acid is dissolved in a binder.

12. Pharmaceutical compositions according to claim 11 containing vitamin B12, folic acid and vitamin B6.

13. Pharmaceutical compositions according to claim 11 as agents for controlling diseases that respond to vitamins of the B group.

14. Pharmaceutical compositions according to claim 11 as agents for combating vascular diseases, fetal damage or neurodegenerative diseases.

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