DE60225014T2 - Pharmazeutische zusammensetzungen von amlodipin und atorvastatin - Google Patents

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Description

  • Diese Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend Amlodipin und pharmazeutisch verträgliche Salze davon und Atorvastatin und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, und ein Verfahren zur Herstellung derselben, sowie deren Verwendung bei der Zubereitung von Medikamenten für die Behandlung von Patienten, die unter Angina pectoris, Atherosklerose, kombinierter Hypertension und Hyperlipidämie und/oder Hypercholesterinolämie leiden, und Behandeln von Patienten, die die Symptome von Herzrisiko, einschließlich Menschen, zeigen.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die Umwandlung von 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A (HMG-CoA) zu Mevalonat ist ein früher und geschwindigkeitsbegrenzender Schritt in dem biosynthetischen Cholesterin-Weg. Dieser Schritt wird durch das Enzym HMG-CoA-Reduktase katalysiert. Statine hemmen HMG-CoA-Reduktase beim Katalysieren dieser Umwandlung. Als solche sind Statine insgesamt starke Lipid senkende Mittel.
  • Atorvastatin-Calcium, offenbart in US 5 273 995 , wird gegenwärtig als Lipitor® mit dem chemischen Namen [R-(R*,R*)]-2-(4-Fluorphenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrol-1-heptansäure-Calciumsalz-(2:1)-trihydrat und der Formel
    Figure 00020001
    vertrieben.
  • Atorvastatin und pharmazeutisch verträgliche Salze davon sind selektive, konkurrierende Hemmer von HMG-CoA-Reduktase. Als solches ist Atorvastatin-Calcium eine starke Lipid senkende Verbindung und ist deshalb als ein hypolipidämisches und/oder hypocholesterolämisches Mittel verwendbar.
  • US 4 681 893 offenbart bestimmte trans-6-[2-(3- oder 4-Carboxamido-substituierte-pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxy-pyran-2-one, einschließlich trans(±)-5-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-N,4-diphenyl-1-[(2-tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-1H-pyrrol-3-carboxamid.
  • US 5 273 995 offenbart das Enantiomer mit der R-Form von der Ring-geöffneten Säure von trans-5-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-N,4-diphenyl-1-[(2-tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-1H-pyrrol-3-carboxamid, d.h. [R-(R*,R*)]-2-(4-Fluorphenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)-carbonyl]-1H-pyrrol-1-heptansäure, das Atorvastatin darstellt.
  • US 5 003 080 ; US 5 097 045 ; US 5 103 024 ; US 5 124 482 ; US 5 149 837 ; US 5 155 251 ; US 5 216 174 ; US 5 245 047 ; US 5 248 793 ; US 5 280 126 ; US 5 397 792 ; US 5 342 952 ; US 5 298 627 ; US 5 446 054 ; US 5 470 981 ; US 5 489 690 ; US 5 489 691 ; US 5 510 488 ; US 5 998 633 und US 6 087 511 offenbaren verschiedene Verfahren und Schlüsselzwischenprodukte zum Herstellen von Atorvastatin.
  • Kristalline Formen von Atorvastatin-Calcium werden in US 5 969 156 und US 6 121 461 offenbart.
  • Stabile orale Formulierungen von Atorvastatin-Calcium werden in US 5 686 104 und US 6 126 971 offenbart.
  • Amlodipin und verwandte Dihydropyridin-Verbindungen werden in US 4 572 909 als starke anti-ischämische und antihypertensive Mittel offenbart. US 4 879 303 offenbart Amlodipin-Benzolsulfonatsalz (auch Amlodipin-Besylat genannt). Amlodipin und Amlodipin-Besylat sind starke und lang anhaltende Calciumkanalblocker. Als solche haben Amlodipin, Amlodipin-Besylat und andere pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze von Amlodipin Verwendbarkeit als antihypertensive Mittel und als anti-ischämische Mittel. Es wird auch in US 5 155 120 offenbart, dass Amlodipin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze Verwendbarkeit bei der Behandlung von Herzstaaungsinsuffizienz aufweisen. Amlodipin-Besylat wird gegenwärtig als Norvasc® vertrieben. Amlodipin hat die Formel
    Figure 00030001
  • Atherosklerose ist ein Zustand, der durch unregelmäßig verteilte Lipidabscheidungen in dem Endothelium von Arterien, einschließlich koronarer, karotider und peripherer Arterien, gekennzeichnet ist. Atherosklerotische koronare Herzkrankheit (hierin nachstehend "CHD" genannt) ist für 53 % aller Todesfälle, die einem kardiovaskulären Ereignis zuzuschreiben sind, verantwortlich. CHD ist für nahezu die Hälfte (etwa 50–60 Milliarden Dollar) der gesamten kardiovaskulären Gesundheitsvorsorgeausgaben der USA und etwa 6 % der gesamten nationalen medizinischen Aufwendungen jedes Jahr verantwortlich. Trotz Versuche, sekundäre Risikofaktoren, wie unter anderem Rauchen, Fettsucht und Mangel an Bewegung, und Behandlung von Dyslipi dämie, mit Nahrungsmodifizierung und Arzneistofftherapie zu modifizieren, bleibt CHD die am häufigsten vorkommende Todesursache in den Vereinigten Staaten.
  • Hohe Anteile an Blutcholesterin und Blutlipiden sind Zustände, die in den Beginn von Atherosklerose einbezogen sind. Es ist gut bekannt, dass Hemmer von 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A-Reduktase (HMG-CoA Reduktase) sehr wirksam beim Senken des Blutplasmacholesterinspiegels, insbesondere niederdichtes Lipoproteincholesterin (LDL-C), beim Menschen sind (Brown und Goldstein, New England Journal of Medicine, 1981; 305(9): 515–517). Es wurde nun festgestellt, dass das Senken von LDL-C-Spiegeln den Schutz vor koronarer Herzkrankheit bietet (siehe zum Beispiel die Skandinavische Simvastatin Überlebens-Untersuchungs-Gruppe. Ein statistischer bzw. randomisierter Versuch zum Cholesterinsenken bei 4444 Patienten mit koronarer Herzkrankheit: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), Lancet, 1994; 344: 1383–1389; und Shepherd J. et al., Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia, New England Journal of Medicine, 1995; 333: 1301–1307).
  • Angina pectoris ist ein starker zusammenschnürender Schmerz in der Brust, der häufig von dem Precordium zu der linken Schulter und hinunter zum linken Arm ausstrahlt. Häufig erfolgt Angina pectoris aufgrund von Ischämie des Herzens und wird gewöhnlich durch koronare Krankheit verursacht.
  • Gegenwärtig variiert die Behandlung der Symptome von Angina pectoris stark von Land zu Land. In den Vereinigten Staaten werden Patienten, die die Symptome von stabiler Angina pectoris vorliegen haben, häufig mit chirurgischen Verfahren oder Percutaner Transluminaler Coronar Angioplastie (PTCA) behandelt. Patienten, die PTCA oder anderen chirurgischen Verfahren unterzogen wurden, die zum Behandeln von Angina pectoris entwickelt worden sind, erfahren häufig Komplikationen, wie Restenose. Diese Restenose kann sich entweder als eine kurzzeitige proliferative Reaktion auf Angioplastie-induziertes Trauma oder als Langzeitfortschreiten des atheriosklerotischen Vorgangs in sowohl verstopften Gefäßen als auch angioplastizierten Segmenten zeigen.
  • Die symptomatische Behandlung von Angina pectoris beinhaltet die Anwendung einer Vielzahl von Arzneistoffen, häufig als eine Kombination von zwei oder mehreren der nachstehenden Klassen: Betablocker, Nitrate und Calciumkanalblocker. Die meisten, wenn nicht alle, von diesen Patienten erfordern Therapie mit ebenfalls einem Lipid senkenden Mittel. Das National Cholesterol Education Program (NCEP) erkennt Patienten mit vorliegender koronarer Arterienerkrankung als eine spezielle Klasse an, die aggressive Behandlung von erhöhtem LDL-C erfordert.
  • Amlodipin hilft, myocardiale Ischämie bei Patienten mit exertionaler Angina pectoris durch Vermindern der Total Peripheral Resistance oder Gefäßwiderstand zu verhindern, was das Schlagdruckprodukt, und somit den myocardialen Sauerstoffbedarf bei jedem bestimmten Grad an körperlicher Betätigung vermindert. Bei Patienten mit vasospastischer Angina pectoris wurde von Amlodipin gezeigt, dass es die Konstriktion blockiert und somit die myocardiale Sauerstoffzufuhr wieder herstellt. Weiterhin hat sich gezeigt, dass Amlodipin die myocardiale Sauerstoffzuführung durch Dilatieren der koronaren Arterien erhöht.
  • Hypertension liegt häufig mit Hyperlipidämie vor und beide werden als Hauptrisikofaktoren beim Entwickeln von Herzkrankheiten angesehen, die letztendlich zu ungünstigen Herzereignissen führen. Dieses Zusammenfallen von Risikofaktoren ist potenziell aufgrund eines gemeinsamen Mechanismus. Weiterhin ist die Patientenbefolgung bei der Behandlung von Hypertension im Allgemeinen besser als die Patientenbefolgung bei Hyperlipidämie. Es würde deshalb für Patienten vorteilhaft sein, eine einfache Therapie zu haben, die beide von diesen Zuständen behandelt.
  • Koronare Herzkrankheit ist eine multifaktorielle Krankheit, worin das Auftreten und die Schwere durch das Lipidprofil, das Vorliegen von Diabetes und das Geschlecht des Patienten beeinflusst werden. Das Auftreten wird auch durch Rauchen und linke ventrikuläre Hypertrophie beeinflusst, was sekundär zu Hypertension ist. Zum deutlichen Vermindern des Risikos von koronarer Herzkrankheit ist es wichtig, das gesamte Risikospektrum zu handhaben bzw. zu behandeln. Zum Beispiel zeigten Hypertensionsinterventionsversuche keine vollständige Normalisierung der kardiovaskulären Mortalität aufgrund von koronarer Herzkrankheit. Die Behandlung mit Cholesterinsynthesehemmern bei Patienten mit und ohne koronare Arterienkrankheit vermindert das Risiko von kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität.
  • Die Framingham Herz Studie, eine laufende vorausschauende Studie von erwachsenen Männern und Frauen, hat gezeigt, dass bestimmte Risikofaktoren benutzt werden können, um die Entwicklung von koronarer Herzkrankheit vorauszusagen (siehe Wilson et al. Am. J. Cardiol., 1987; 59(14): 91G–94G). Diese Faktoren schließen Alter, Geschlecht, Gesamtcholesterinspiegel, Spiegel an hochdichtem Lipoprotein (HDL), systolischer Blutdruck, Zigarettenrauchen, Glucoseintoleranz und Herzvergrößerung (linke ventrikuläre Hypertrophie am Elektrocardiogramm, Echocardiogramm oder vergrößertes Herz bei Bruströntgen) ein. Rechner und Computer können leicht programmiert werden, unter Anwendung einer logistischen Multivarianzfunktion, die die Berechnung von konditioneller Wahrscheinlichkeit von kardiovaskulären Ereignissen erlaubt. Diese Bestimmungen, basierend auf Erfahrung mit 5 209 Männern und Frauen, die an der Framingham Studie teilnahmen, schätzen das koronare Arterienkrankheitsrisiko über variable Zeiträume eines Follow-up ein. Modellhafte Auftretensraten liegen im Bereich von weniger als 1 % bis mehr als 80 % über ein willkürlich ausgewähltes 6-Jahres-Intervall. Jedoch sind diese Raten typischerweise weni ger als 10 % und in seltenen Fällen übersteigen sie 45 % bei Männern und 25 % bei Frauen.
  • Kramsch et al. Journal of Human Hypertension, 1995; (Suppl. 1): 53–59, offenbaren die Anwendung von Calciumkanalblockern, einschließlich Amlodipin, um Atherosklerose zu behandeln. Die Literaturstelle schlägt weiterhin vor, dass Atherosklerose mit einer Kombination von Amlodipin und einem Lipid senkenden Mittel behandelt werden kann. Versuche am Menschen haben gezeigt, dass Calciumkanalblocker vorteilhafte Wirkungen auf die Behandlung von frühen atheriosklerotischen Läsionen aufweisen (siehe zum Beispiel Lichtlen P. R. et al., Retardation of angiographic progression of coronary artery disease by nifedipine, Lancet, 1990; 335: 1109–1113; und Waters D. et al., A controlled clinical trial to assess the effect of a calcium channel blocker an the progression of coronary atherosclerosis, Circulation, 1990; 82: 1940–1953). US 4 681 893 offenbart, dass bestimmte Statine, einschließlich Atorvastatin, hypolipidämische Mittel sind und als solche beim Behandeln von Atherosklerose verwendbar sind. Jukema et al., Circulation, 1995; (Suppl. 1): 1–197, offenbaren, dass es einen Beweis gibt, dass Calciumkanalblocker in Kombination mit Lipid senkenden Mitteln synergistisch wirken (zum Beispiel HMG-CoA Reduktaseinhibitoren), speziell Pravastatin. Orekhov et al., Cardiovascular Drugs and Therapy, 1997; 11:350, offenbaren die Verwendung von Amlodipin in Kombination mit Lovastatin für die Behandlung von Atherosklerose.
  • Die Internationale veröffentlichte Patent-Anmeldung WO 99/11259 offenbart therapeutische Kombinationen, umfassend Amlodipin und Atorvastatin. Somit ist es erwünscht, diese zwei pharmazeutischen Mittel an einen Patienten bei Bedarf von dualer Therapie verabreichen zu können. Weiterhin ist es auch erwünschter, beide von diesen Mitteln in einer einzelnen Dosierungsform verabreichen zu können.
  • Deshalb ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine stabile Dosierungsform mit guter Bioverfügbarkeit bereit zustellen. Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine stabile Zusammensetzung mit niedrigem Grad an Verunreinigungen und/oder Abbaumitteln bereitzustellen, die während der Zubereitung und/oder anschließenden Lagerung der Zusammensetzung auftreten können. Wir haben in überraschender Weise und in unerwarteter Weise gefunden, dass Amlodipin und Atorvastatin zu einer einzigen Dosierungsform formuliert werden können, die stabil ist, Bioverfügbarkeit, äquivalent zum Verabreichen von jedem therapeutischen Mittel in einer getrennten Dosierungsform, aufweist, und niedrige Spiegel an Verunreinigungen und/oder Abbaustoffen, trotz der bekannten Unverträglichkeiten zwischen Amlodipin und Atorvastatin, enthalten.
  • KURZDARSTELLUNG DER ERFINDUNG
  • Folglich ist der erste Aspekt der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend zwei Komponenten:
    • (a) eine Komponente, umfassend eine Granulation von Atorvastatin oder pharmazeutisch verträglichen Salzen davon und einen Träger, einschließlich eines alkalisierenden Mittels, ausgewählt aus Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Tricalciumphosphat; und
    • (b) eine zweite Komponente, umfassend Amlodipin oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon und einen Träger, ausschließlich eines alkalisierenden Mittels, das einen pH-Wert größer als 5 erzeugt; wobei die zwei Komponenten vereinigt werden, um eine Endzusammensetzung für eine feste Dosierungsform zu bilden.
  • Ein zweiter Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend:
    • [A] eine Atorvastatingranulation, umfassend Schritt (1) – Auflösen eines oberflächenaktiven Mittels in Wasser und Zusetzen und Hydratisieren eines Bindemittels; Schritt (2) – Vermischen von Atorvastatin-Calcium, einem alkalisierenden Mittel, ausgewählt aus Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Tricalciumphosphat, einem Füllstoff/Verdünnungsmittel, einem Füllstoff/Verdünnungsmittel/Zerfallsmittel und einem Zerfallsmittel in einer Granulierungsvorrichtung; Schritt (3) – Granulieren des Gemisches von Schritt (2) mit der Lösung von Schritt (1) in der Granulierungsvorrichtung; und Schritt (4) – Trocknen der Granulation in einer Trocknungsvorrichtung;
    • [B] eine Endformulierung, umfassend Schritt (1) – Zusetzen von Amlodipin-Besylat, einem Füllstoff/Verdünnungsmittel, einem Zerfallsmittel und einem Gleitmittel zu der Atorvastatingranulierung; Schritt (2) – Leiten des Pulvergemisches durch eine Mühle; und Schritt (3) – Vermischen des vermahlenen Pulvergemisches und eines Gleitmittels in einem Mischer, um eine gleichförmig vermischte pharmazeutische Zusammensetzung für eine feste Dosierungsform bereitzustellen.
  • Ein dritter Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung für die Zubereitung eines Medikaments zum Behandeln von Patienten, die an Angina pectoris, Atherosklerose, kombinierter Hypertension und Hyperlipidämie und/oder Hypercholesterolämie leiden, und für die Zubereitung eines Medikaments zum Behandeln von Patienten, die die Symptome von Herzrisiko, einschließlich menschlicher Patienten, zeigen.
  • BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • Die Erfindung wird weiterhin durch die nachstehenden nicht begrenzenden Beispiele beschrieben, die sich auf die beigefügten 1 bis 18 beziehen, wobei Einzelheiten davon nachstehend kurz angegeben werden.
  • 1 mittlere Amlodipin-Plasma-Konzentrations-Zeit-Profile nach gemeinsamer Verabreichung von 5 mg Amlodipin- und 10 mg Atorvastatin-Tabletten (geschlossene Symbole) und 5 mg Amlodipin/10 mg Atorvastatin-Dual-Therapie-Tabletten (offene Symbole). Obere und untere Felder sind lineare bzw. halb-logarithmische Kurven.
  • 2 mittlere Atorvastatin-Plasma-Konzentrations-Zeit-Profile nach gemeinsamer Verabreichung von 5 mg Amlodipin- und 10 mg Atorvastatin-Tabletten (geschlossene Symbole) und 5 mg Amlodipin/10 mg Atorvastatin-Dual-Therapie-Tabletten (offene Symbole). Obere und untere Felder sind lineare bzw. halb-logarithmische Kurven.
  • 3 individuelle Amlodipin-Cmax-Werte nach gemeinsamer Verabreichung von 5 mg Amlodipin- und 10 mg Atorvastatin-Tabletten (Referenz bzw. Bezug) und 5 mg Amlodipin/10 mg Atorvastatin-Dual-Therapie-Tabletten (Test). Individuelle Patienten- und Mittelwerte werden durch Kreise bzw. Dreiecke wiedergegeben.
  • 4 individuelle Amlodipin-AUC(0-∞)-Werte nach gemeinsamer Verabreichung von 5 mg Amlodipin- und 10 mg Atorvastatin-Tabletten (Referenz bzw. Bezug) und 5 mg Amlodipin/10 mg Atorvastatin-Dual-Therapie-Tabletten (Test). Individuelle Patienten- und Mittelwerte werden durch Kreise bzw. Dreiecke wiedergegeben.
  • 5 individuelle Atorvastatin-Cmax-Werte nach gemeinsamer Verabreichung von 5 mg Amlodipin- und 10 mg Atorvastatin-Tabletten (Referenz bzw. Bezug) und 5 mg Amlodipin/10 mg Atorvastatin-Dual-Therapie-Tabletten (Test). Individuelle Patienten- und Mittelwerte werden durch Kreise bzw. Dreiecke wiedergegeben.
  • 6 individuelle Atorvastatin-AUC(0-∞)-Werte nach gemeinsamer Verabreichung von 5 mg Amlodipin- und 10 mg Atorvastatin-Tabletten (Referenz bzw. Bezug) und 5 mg Amlodipin/10 mg Atorvastatin-Dual-Therapie-Tabletten (Test). Individuelle Patienten- und Mittelwerte werden durch Kreise bzw. Dreiecke wiedergegeben.
  • 7 mittlere Amlodipin-Plasma-Konzentrations-Zeit-Profile nach gemeinsamer Verabreichung von 10 mg Amlodipin- und 40 mg Atorvastatin-Tabletten (geschlossene Symbole) und 10 mg Amlodipin/40 mg Atorvastatin-Dual-Therapie-Tabletten (offene Symbole). Obere und untere Felder sind lineare bzw. halb-logarithmische Kurven.
  • 8 mittlere Atorvastatin-Plasma-Konzentrations-Zeit-Profile nach gemeinsamer Verabreichung von 10 mg Amlodipin- und 40 mg Atorvastatin-Tabletten (geschlossene Symbole) und 10 mg Amlodipin/40 mg Atorvastatin-Dual-Therapie-Tabletten (offene Symbole). Obere und untere Felder sind lineare bzw. halb-logarithmische Kurven.
  • 9 individuelle Amlodipin-Cmax-Werte nach gemeinsamer Verabreichung von 10 mg Amlodipin- und 40 mg Atorvastatin-Tabletten (Referenz bzw. Bezug) und 10 mg Amlodipin/40 mg Atorvastatin-Dual-Therapie-Tabletten (Test). Individuelle Patienten- und Mittelwerte werden durch Kreise bzw. Dreiecke wiedergegeben.
  • 10 individuelle Amlodipin-AUC(0-∞)-Werte nach gemeinsamer Verabreichung von 10 mg Amlodipin- und 40 mg Atorvastatin-Tabletten (Referenz bzw. Bezug) und 10 mg Amlodipin/40 mg Atorvastatin-Dual-Therapie-Tabletten (Test). Individuelle Patienten- und Mittelwerte werden durch Kreise bzw. Dreiecke wiedergegeben.
  • 11 individuelle Atorvastatin-Cmax-Werte nach gemeinsamer Verabreichung von 10 mg Amlodipin- und 40 mg Atorvastatin-Tabletten (Referenz bzw. Bezug) und 10 mg Amlodipin/40 mg Atorvastatin-Dual-Therapie-Tabletten (Test). Individuelle Patienten- und Mittelwerte werden durch Kreise bzw. Dreiecke wiedergegeben.
  • 12 individuelle Atorvastatin-AUC(0-∞)-Werte nach gemeinsamer Verabreichung von 10 mg Amlodipin- und 40 mg Atorvastatin-Tabletten (Referenz bzw. Bezug) und 10 mg Amlodipin/ 40 mg Atorvastatin-Dual-Therapie-Tabletten (Test). Individuelle Patienten- und Mittelwerte werden durch Kreise bzw. Dreiecke wiedergegeben.
  • 13 mittlere Amlodipin-Plasma-Konzentrations-Zeit-Profile nach gemeinsamer Verabreichung von 10 mg Amlodipin- und 2 × 40 mg Atorvastatin-Tabletten (geschlossene Symbole) und 10 mg Amlodipin/80 mg Atorvastatin-Dual-Therapie-Tabletten (offene Symbole). Obere und untere Felder sind lineare bzw. halb-logarithmische Kurven.
  • 14 mittlere Atorvastatin-Plasma-Konzentrations-Zeit-Profile nach gemeinsamer Verabreichung von 10 mg Amlodipin- und 2 × 40 mg Atorvastatin-Tabletten (geschlossene Symbole) und 10 mg Amlodipin/80 mg Atorvastatin-Dual-Therapie-Tabletten (offene Symbole). Obere und untere Felder sind lineare bzw. halb-logarithmische Kurven.
  • 15 individuelle Amlodipin-Cmax-Werte nach gemeinsamer Verabreichung von 10 mg Amlodipin- und 2 × 40 mg Atorvastatin-Tabletten (Referenz bzw. Bezug) und 10 mg Amlodipin/80 mg Atorvastatin-Dual-Therapie-Tabletten (Test). Individuelle Patienten- und Mittelwerte werden durch Kreise bzw. Dreiecke wiedergegeben.
  • 16 individuelle Amlodipin-AUC(0-∞)-Werte nach gemeinsamer Verabreichung von 10 mg Amlodipin- und 2 × 40 mg Atorvastatin-Tabletten (Referenz bzw. Bezug) und 10 mg Amlodipin/80 mg Atorvastatin-Dual-Therapie-Tabletten (Test). Individuelle Patienten- und Mittelwerte werden durch Kreise bzw. Dreiecke wiedergegeben.
  • 17 individuelle Atorvastatin-Cmax-Werte nach gemeinsamer Verabreichung von 10 mg Amlodipin- und 2 × 40 mg Atorvastatin-Tabletten (Referenz bzw. Bezug) und 10 mg Amlodipin/80 mg Atorvastatin-Dual-Therapie-Tabletten (Test). Individuelle Patienten- und Mittelwerte werden durch Kreise bzw. Dreiecke wiedergegeben.
  • 18 individuelle Atorvastatin-AUC(0-∞) Werte nach gemeinsamer Verabreichung von 10 mg Amlodipin- und 2 × 40 mg Atorvastatin-Tabletten (Referenz bzw. Bezug) und 10 mg Amlodipin/80 mg Atorvastatin-Dual-Therapie-Tabletten (Test). Individuelle Patienten- und Mittelwerte werden durch Kreise bzw. Dreiecke wiedergegeben.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG IM EINZELNEN
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen Amlodipin oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon und Atorvastatin oder ein pharmazeutisch verträgliches Basenadditionssalz davon.
  • Amlodipin kann, wie in US 4 572 909 beschrieben, leicht hergestellt werden. Amlodipin-Besylat, das gegenwärtig als Norvasc® vertrieben wird, kann, wie in US 4 879 303 beschrieben, hergestellt werden. Amlodipin und Amlodipin-Besylat sind starke und lang anhaltende Calciumkanalblocker.
  • Atorvastatin kann leicht, wie in US 5 273 995 und 5 969 156 beschrieben, hergestellt werden. Das Hemicalciumsalz von Atorvastatin wird gegenwärtig als Lipitor® vertrieben.
  • Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen schließen Salze, abgeleitet von nichttoxischen anorganischen Säuren, wie Hydrochlorid-, Salpeter-, Phosphor-, Schwefel-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Fluorwasserstoff- und Phosphorsäure, sowie die Salze, abgeleitet von nichttoxischen organischen Säuren, wie aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, Phenyl-substituierten Alkansäuren, Hydroxyalkansäuren, Alkandisäuren, aromatischen Säuren, aliphatischen und aromatischen Sulfonsäuren, ein. Solche Salze schließen somit Sulfat, Pyrosulfat, Eisulfat, Sulfit, Bisulfit, Nitrat, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Chlorid, Bromid, Jodid, Acetat, Trifluoracetat, Propionat, Caprylat, Isobutyrat, Oxalat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, Mandelat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Phthalat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, Phenylacetat, Citrat, Lactat, Maleat, Tartrat und Methansulfonat ein. Auch be trachtet werden Salze von Aminosäuren, wie Arginat und dergleichen, und Gluconat, Galacturonat (siehe zum Beispiel Berge S. M. et al. "Pharmaceutical Salts," J. of Pharma. Sci., 1977; 66:1).
  • Die Säureadditionssalze der basischen Verbindungen werden durch In-Kontakt-Bringen der freien Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure hergestellt, um das Salz in der herkömmlichen Weise zu produzieren. Die freie Basenform kann durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base in der herkömmlichen Weise regeniert werden. Die freien Basenformen unterscheiden sich von ihren entsprechenden Salzformen etwas in bestimmten physikalischen Eigenschaften, wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, jedoch andererseits sind die Salze äquivalent den entsprechenden freien Basen für die erfindungsgemäßen Zwecke.
  • Pharmazeutisch verträgliche Basenadditionssalze werden mit Metallen oder Aminen, wie Alkali- und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen, gebildet. Beispiele für als Kationen verwendete Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium und dergleichen. Beispiele für geeignete Amine sind N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Dicyclohexylamin, Ethylendiamin, N-Methylglucamin und Procain (siehe zum Beispiel Berge et al., vorstehend, 1977).
  • Die Basenadditionssalze der sauren Verbindungen werden durch In-Kontakt-Bringen der freien Säureform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base zur Herstellung des Salzes in der herkömmlichen Weise hergestellt. Die freie Säureform kann durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Säure und Isolieren der freien Säure in der herkömmlichen Weise regeneriert werden. Die freien Säureformen unterscheiden sich von ihren entsprechenden Salzformen etwas in bestimmten physikalischen Eigenschaften, wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, andererseits jedoch sind die Salze äquivalent ihrer entsprechenden freien Säure für die erfindungsgemäßen Zwecke.
  • Zusätzlich können die erfindungsgemäßen Verbindungen in unsolvatisierten Formen sowie als solvatisierte Formen, einschließlich hydratisierter Formen, vorliegen. Im Allgemeinen sind die solvatisierten Formen, einschließlich hydratisierter Formen, äquivalent den unsolvatisierten Formen und es ist beabsichtigt, dass sie vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst sind.
  • Amlodipin ist eine racemische Verbindung aufgrund der Symmetrie bei Position 4 von dem Dihydropyridinring. Die R- und S-Enantiomere können, wie von Arrowsmith et al., J. Med. Chem., 1986; 29: 1696, beschrieben, hergestellt werden. Die Calciumkanal-blockierende Wirkung von Amlodipin wird im Wesentlichen auf das S(-)-Isomer und auf das racemische Gemisch, das die R(+)- und S(-)-Formen enthält, beschränkt [siehe Internationale Patent-Anmeldungs Nummer WO 95/05822 ]. Das R(+)-Isomer hat wenig oder keine Calciumkanal-blockierende Wirkung. Jedoch ist das R(+)-Isomer ein starker Hemmer für Glattmuskelzellmigration. Somit ist das R(+)-Isomer bei der Behandlung oder Verhinderung von Atherosklerose verwendbar [siehe Internationale Patent-Anmeldungs-Nummer WO 95/25722 ]. Basierend auf dem Vorstehenden, könnte ein Fachmann das R(+)-Isomer, das S(-)-Isomer, oder das racemische Gemisch von dem R(+)-Isomer und dem S(-)-Isomer zur Verwendung in der Kombination von dieser Erfindung auswählen.
  • Zum Herstellen von pharmazeutischen Zusammensetzungen aus den erfindungsgemäßen Verbindungen sind pharmazeutisch verträgliche Träger Feststoffe. Zubereitungen in fester Form schließen Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Säckchen und Suppositorien ein. Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen sein, die auch als Verdünnungsmittel, Geschmacksmittel, Solubilisatoren, Gleitmittel, suspendierende Mittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, Tablettenzerfallsmittel oder als ein Einkapselungsmaterial wirken.
  • Zum Beispiel schließen anionische Tenside Docusatnatrium und Natriumlaurylsulfat ein; Bindemittel schließen Acacia, Carbomer, Carboxymethylcellulose-Natrium, Dextrin, Ethylcellulose, Gelatine, Guargummi, hydriertes Pflanzenöl (Typ 1), Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Magnesiumaluminiumsilikat, Maltodextrin, Methylcellulose, Polymethacrylate, Povidon, vorgelierte Stärke, Natriumalginat, Stärke und Zein ein; kationische Tenside schließen Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid und Certrimid ein; Verdünnungsmittel schließen Calciumcarbonat, Calciumsulfat, Dextrate, Dextrin, Dextrose, zweibasiges Calciumphosphatdihydrat, Glycerylpalmitostearat, hydriertes Pflanzenöl (Typ 1), Kaolin, Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid, Maltodextrin, Mannit, mikrokristalline Cellulose, Polymethacrylate, Kaliumchlorid, gepulverte Cellulose, vorgelierte Stärke, Natriumchlorid, Sorbit, Stärke, Talkum und dreibasiges Calciumphosphat ein; Zerfallsmittel schließen Carboxymethylcellulose-Calcium, Carboxymethylcellulose-Natrium, kolloidales Siliziumdioxid, Croscarmellose-Natrium, Crospovidon, Guargummi, Magnesiumaluminiumsilikat, Methylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Polacrilin-Kalium, gepulverte Cellulose, vorgelierte Stärke, Natriumalginat, Natriumstärke, Glycolat und Stärke ein; Geschmacksmittel schließen Ethylmaltol, Ethylvanillin, Maltol, Menthol und Vanillin ein; Gleitmittel schließen kolloidales Siliziumdioxid, Magnesiumtrisilikat, gepulverte Cellulose, Stärke, Talkum und dreibasiges Calciumphosphat ein; Granulierungsmittel schließen Acacia, Dextrose, Gelatine, Povidon, Stärke und Tragacanth ein; Gleitmittel schließen Calciumstearat, Glycerylmonostearat, Glycerylpalmitostearat, hydriertes Rizinusöl, hydriertes Pflanzenöl (Typ 1), leichtes Mineralöl, Lubritab, Magnesiumstearat, Mineralöl, Polyethylenglycol, Natriumbenzoat, Natriumlaurylsulfat, Natriumstearylfumarat, Stearinsäure, Talkum und Zinkstearat ein; nichtionische Tenside schließen Glycerylmonooleat, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Polyvinylalkohol und Sorbitanester ein; Konservierungsmittel schließen Alkohol, Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Benzylalkohol, Bronopol, Butylparaben, Cetrimid, Chlorhexidin, Chlorbutanol, Chlorcresol, Cresol, Ethylparaben, Glycerin, Imidharnstoff, Methylparaben, Phenol, Phenoxyethanol, Phenylethylalkohol, Phenylquecksilberacetat, Phenylquecksilberborat, Phenylquecksilbernitrat, Kaliumsorbat, Propylenglycol, Propylparaben, Natriumbenzoat, Natriumpropionat und Thimerosal ein; solubilisierende Mittel schließen Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Benzoesäurebenzylester, Cyclodextrine, Glycerylmonostearat, Lezithin, Poloxamer, Polyoxyethylenalkylether, Polyoxyethylenrizinusöl-Derivate, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Polyoxyethylenstearate, Sorbitanester und Stearinsäure ein; suspendierende Mittel schließen Acacia, Bentonit, Carbomer, Carboxymethylcellulose-Calcium, Carboxymethylcellulose-Natrium, kolloidales Siliziumdioxid, Dextrin, Gelatine, Guargummi, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Kaolin, Magnesiumaluminiumsilikat, Maltitollösung, Methylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Povidon, gepulverte Cellulose, Propylenglycolalginat, Natriumalginat, Natriumstärkeglycolat, Stärke, Tragacanth und Xanthangummi ein.
  • In Pulvern ist der Träger ein fein verteilter Feststoff, der in einem Gemisch mit der fein verteilten Wirkstoffkomponente vorliegt.
  • In fester Dosierungsform wird die Wirkstoffkomponente mit dem Träger mit den erforderlichen Bindungseigenschaften in geeigneten Verhältnissen vermischt und in die gewünschte Form und Größe verdichtet.
  • Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise 5 % bis etwa 70 % der Wirkstoffverbindung. Geeignete Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragacanth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrig schmelzendes Wachs, Kakaobutter und dergleichen. Es ist beabsichtigt, dass der Begriff "Zubereitung" die Bildung der Wirkstoffverbindung mit Einkapselungsmaterial als einen Träger unter Bereitstellen einer Kapsel, worin die Wirkstoffkomponente mit oder ohne andere Träger durch einen Träger umgeben ist, der somit damit in Verbindung ist, einschließt. In ähnlicher Weise sind Säckchen und Pastillen eingeschlossen. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Säckchen und Pastillen können als feste Dosierungsformen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, verwendet werden.
  • Die pharmazeutische Zubereitung erfolgt vorzugsweise in Einheitsdosierungsform, die geeignete Mengen der Wirkstoffkomponente enthält. Die Einheitsdosierungsform kann eine verpackte Zubereitung sein, wobei die Packung diskrete Mengen an Zubereitung, wie verpackte Tabletten, Kapseln und Pulver, in Fläschchen oder Ampullen enthält. Auch kann die Einheitsdosierungsform eine Kapsel, Tablette, ein Säckchen oder eine Pastille selbst sein, oder sie kann die geeignete Anzahl von beliebigen von diesen in verpackter Form sein.
  • Insbesondere werden die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung unter Anwendung des nachstehenden allgemeinen Verfahrens hergestellt:
    • [A] eine Atorvastatingranulation wird wie nachstehend hergestellt: Schritt (1) – ein oberflächenaktives Mittel, wie zum Beispiel Polysorbat 80, Natriumlaurylsulfat, wird in Wasser gelöst und ein Bindemittel, wie zum Beispiel Hydroxypropylcellulose, Povidon, Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Starch 1500, Stärke, wird zugegeben und hydratisiert; Schritt (2) – Atorvastatin-Calcium wird mit einem alkalisierenden Mittel, ausgewählt aus Calciumcarbonat, Di- und Tricalciumphosphat, einem Füllstoff/Verdünnungsmittel, wie zum Beispiel mikrokristalline Cellulose, silizifizierte mikrokristalline Cellulose, Stärke, Starch 1551, Sorbit, Mannit, einem Füllstoff/Verdünnungsmittel/Zerfallsmittel, wie zum Beispiel Starch 1551, Starch 1550, und einem Zerfallsmittel, wie zum Beispiel Croscarmellose-Natrium, Natriumstärkeglycolat, Polyplasdon, Stärke, Carboxymethylcellulose (CMC), in einer Granulierungsvorrichtung, wie zum Beispiel einem Wirbelschichtgranulator/Trockner, einem Mischer mit hoher Scher wirkung/Granulator, einem Doppelschalenmischer/Granulator, einem Bandmischer-Granulator, vermischt. Schritt (3) – Das Pulvergemisch von Schritt (2) wird mit der Lösung von Schritt (1) in einer Granulierungsvorrichtung granuliert; und Schritt (4) – Die Granulierung wird in einer Trocknungsvorrichtung, wie zum Beispiel einem Wirbelschichtgranulator/Trockner, einem Ofen, einem Förderbandtrockner, einem Mikrowellentrockner, getrocknet.
    • [B] Eine Endformulierung wird wie nachstehend hergestellt: Schritt (1) – Amlodipin-Besylat, ein Füllstoff/Verdünnungsmittel, wie zum Beispiel mikrokristalline Cellulose, silizifizierte mikrokristalline Cellulose, Stärke, Starch 1551 und dergleichen, ein Zerfallsmittel, wie zum Beispiel Croscarmellose-Natrium, Natriumstärkeglycolat, Polyplasdon, Stärke, CMC, und ein Gleitmittel, wie zum Beispiel Siliziumdioxid, Talkum, Sterotex, Stearinsäure, Syloid, werden zu der Atorvastatingranulation gegeben, und mittels Durchleiten durch eine Mühle, wie zum Beispiel eine Comilmühle, eine Fritzmühle, eine Oszillatormühle, eine Bolzenmühle, vermahlen; Schritt (2) – das vermahlene Material wird in einem Mischer, wie vorstehend beschrieben, mit einem Gleitmittel, wie zum Beispiel Magnesiumstearat, Calciumstearat, Zinkstearat, Talkum, vermischt; und Schritt (3) – die vermischte Granulation wird in einer Verpressvorrichtung zu Tabletten verpresst.
  • Vorzugsweise ist der zum Herstellen der pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendete Granulierungstrockner ein Wirbelschicht-Granulierungstrockner (FBGD).
  • Somit enthalten die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen zusätzlich zu den pharmazeutischen Wirkstoffmitteln ein alkalisierendes Mittel, das als ein "Bioverfügbarkeitsregulator", um die Löslichkeit und Bioverfügbarkeit der Formulierung zu steuern, und als ein "Stabilitätsverstärker" verwendet wird. Der Begriff "Bioverfügbarkeitsregulator" bedeutet eine Substanz, die in der Formulierung verwendet wird, die eine Wirkung auf die Löslichkeit der/des pharmazeutischen Wirkstoffmittel(s) aufweist, und kann somit verwendet werden, um die pharmakinetischen Parameter der Mittel zu regulieren. Der Begriff "Stabilitätsverstärker" bezieht sich auf die Verwendung eines alkalisierenden Mittels zum Stabilisieren von Atorvastatin oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in den vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzungen.
  • "Bioverfügbarkeitsregulatoren" können in einem positiven Sinn verwendet werden, d.h. deren Vorliegen kann zum Verstärken des Spiegels der Formulierung im Blut dienen, oder sie können in einem negativen Sinn verwendet werden, wo deren Vorliegen zum Unterdrücken des Spiegels der Formulierung im Blut dient. Somit ist es möglich, durch Anwenden einer geeigneten Menge von einem geeigneten Bioverfügbarkeitsregulator, die Bioverfügbarkeit einer einzelnen Formulierung zu optimieren.
  • Wie angezeigt, wenden die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen als den Bioverfügbarkeitsregulator ein alkalisierendes Mittel, ausgewählt aus Calciumcarbonat, Dicalciumcarbonat und Tricalciumcarbonat, an.
  • In gemäß der Erfindung hergestellten Tabletten verhält sich das alkalisierende Mittel in einem positiven Sinne und dient zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit der Atorvastatinkomponente. Vorzugsweise wird Calciumcarbonat in einem Verhältnis von etwa 1:1 bis 1:4 Gewicht/Gewicht (w/w) von Atorvastatin-Calcium zu Calciumcarbonat verwendet. Besonders bevorzugt ist ein Verhältnis von 1:3 Gewicht/Gewicht von Atorvastatin-Calcium zu Calciumcarbonat.
  • Zusätzlich schließen andere, bevorzugte Träger mikrokristalline Cellulose, Starch 1551, Starch 1500, Croscarmellose-Natrium, Polysorbat 80, Hydroxypropylcellulose, Siliziumdioxid und Magnesiumstearat, das in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet wurde, ein.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen umfassen etwa 0,25 % bis etwa 10 % Amlodipin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und etwa 2,5 % bis etwa 20 % Atorvastatin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon; vorzugsweise etwa 0,5 % bis etwa 7 % Amlodipin-Besylat und etwa 10 % bis etwa 20 % Atorvastatin-Calcium.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung sind die Nachstehenden bevorzugte festgelegte Dual-Therapie-Dosierungs-Kombinationen, die in den pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden.
    Atorvastatin-Calcium (mg), als Wirkstoff Amlodipin-Besylat (mg), als Wirkstoff
    5 2,5
    10 2,5
    20 2,5
    40 2,5
    80 2,5
    5 5
    10 5
    20 5
    40 5
    80 5
    5 10
    10 10
    20 10
    40 10
    80 10
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Behandlung von Krankheiten und Zuständen bei einem Patienten, wie Angina pectoris, Atherosklerose, kombinierte Hypertension und Hyperlipidämie und/oder Hypercholesterolämie, und die Behandlung von Patienten, die Symptome von Herzrisiko aufweisen, mit einer Kombination von wie vorstehend beschriebenen Wirkbestandteilen, die in einer festen Dosierungsform mit niedrigen Spiegeln von Abbauprodukten und/oder Verunreinigungen, enthalten in einer therapeutischen Verpackung oder einem Kit, verabreicht werden können. Das Kit schließt die feste Dosierungsform und einen Behälter ein. Typischerweise schließt das Kit die Anwei sungen für die Verabreichung der Dosierungsform ein. Der Behälter kann in jeder herkömmlichen Gestalt oder Form, die auf dem Fachgebiet bekannt ist, zum Beispiel eine Papierschachtel, eine Glas- oder Kunststoffflasche, eine Blisterverpackung mit einzelner Dosierung zum Herausdrücken von der Rückseite gemäß einem therapeutischen Plan, vorliegen.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen und Anwendungen der vorliegenden Erfindung sind alle an die therapeutische Anwendung als Mittel bei der Behandlung von Angina pectoris, Atherosklerose, und einem Zustand, der durch das Vorliegen von sowohl Hypertension als auch Hyperlipidämie bei Säugern, insbesondere Menschen, gekennzeichnet ist, angepasst. Da weiterhin diese Krankheiten und Zustände eng mit der Entwicklung von Herzkrankheit und ungünstigen Herzzuständen in Beziehung stehen, sind diese Kombinationen und Verfahren aufgrund ihrer Wirkung als Antiangina-, AntiAtherosklerose-, Antihypertensiva- und antihyperlipidämische Mittel bei der Behandlung von Herzrisiko verwendbar.
  • Wenn hierin verwendet, bedeutet der Begriff "Herzrisiko" die Wahrscheinlichkeit, dass ein Patient in der Zukunft ein ungünstiges Herzereignis, wie zum Beispiel Herzinfarkt, Herzstillstand, Herzversagen, Herzischämie, erleiden wird. Herzrisiko wird unter Verwendung der wie vorstehend angeführten Framingham-Risiko-Gleichung berechnet. Der Begriff "Herzrisiko-Behandlung" bedeutet, dass das Risiko für zukünftige umgekehrte Herzereignisse im Wesentlichen vermindert ist.
  • Die Verwendbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als medizinische Mittel bei der Behandlung von Atherosklerose bei Säugern (zum Beispiel Menschen) wird durch die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen in herkömmlichen Assays und klinischen Protokollen, die in der Internationalen veröffentlichten Patentanmeldung Nummer WO 99/11259 beschrieben wurden, gezeigt.
  • Die nachstehenden Dosierungsmengen und andere Dosierungsmengen, angeführt an anderer Stelle in der Beschreibung und in den beigefügten Ansprüchen, sind für einen mittleren menschlichen Patienten mit einem Gewicht von etwa 65 kg bis etwa 70 kg. Der Arzt wird leicht in der Lage sein, die Dosierungsmenge, die für einen Menschen, dessen Gewicht außerhalb des 65 kg bis 70 kg Bereichs fällt, erforderlich ist, zu bestimmen, basierend auf der medizinischen Historie des Patienten und dem Vorliegen von Krankheit, zum Beispiel Diabetes, bei dem Patienten. Alle hierin und in den beigefügten Ansprüchen angegebenen Dosen sind tägliche Dosen.
  • Im Allgemeinen wird gemäß dieser Erfindung Amlodipin-Besylat im Allgemeinen in einer Dosierung von etwa 0,5 mg bis etwa 20 mg des Wirkstoffs verabreicht. Vorzugsweise wird Amlodipin-Besylat in einer Dosierung von etwa 5 mg bis etwa 10 mg des Wirkstoffs verabreicht. Es wird vom Fachmann erkannt, dass die freie Basenform oder andere Salzformen von Amlodipin-Besylat in dieser Erfindung verwendet werden können. Die Berechnung der Dosierungsmenge für diese anderen Formen oder von der freien Basenform oder anderen Salzformen von Amlodipin-Besylat wird leicht durch Ausführen eines einfachen Verhältnisses, bezogen auf die Molekulargewichte der einbezogenen Spezies, ausgeführt.
  • Im Allgemeinen wird gemäß dieser Erfindung Atorvastatin in einer Dosierung von etwa 0,5 mg bis etwa 160 mg des Wirkstoffs verabreicht. Vorzugsweise wird Atorvastatin in einer Dosierung von etwa 10 mg bis etwa 80 mg des Wirkstoffs verabreicht. Es wird durch den Fachmann erkannt, dass die freie Säureform oder andere Salzformen von Atorvastatin-Calcium in dieser Erfindung angewendet werden können. Die Berechnung der Dosierungsmenge für diese anderen Formen von oder der freien Säureform oder anderer Salzformen von Atorvastatin-Calcium wird leicht durch Ausführen eines einfachen Verhältnisses, bezogen auf die Molekulargewichte der einbezogenen Spezies, ausgeführt.
  • BIOÄQUIVALENZ-UNTERSUCHUNGEN
  • Einzeldosis-Bioäquivalenzstudien wurden durch Vergleichen von Amlodipin-Besylat/Atorvastatin-Calcium-Dual-Therapie-Tabletten ausgeführt, zum gemeinsamen Verabreichen von Amlodipin-Besylat- und Atorvastatin-Calcium-Tabletten.
  • Insbesondere wurden Vergleiche zwischen den nachstehenden Dosierungsregimen ausgeführt:
    • (1) 5-mg Amlodipin/10-mg Atorvastatin-Dual-Therapie-Tablette gegen 5-mg Amlodipin- und 10-mg Atorvastatin-Tabletten
    • (2) 10-mg Amlodipin/40-mg Atorvastatin-Dual-Therapie-Tablette gegen 10-mg Amlodipin- und 40-mg Atorvastatin-Tabletten
    • (3) 10-mg Amlodipin/80-mg Atorvastatin-Dual-Therapie-Tablette gegen 10-mg Amlodipin- und zwei 40-mg Atorvastatin-Tabletten
  • In allen Fällen waren die Dual-Therapie-Tabletten bioäquivalent zur gemeinsamen Verabreichung von separaten Amlodipin- und Atorvastatin-Tabletten. Die Einzelheiten von den Untersuchungen werden in Beispielen 2–4 und Tabellen 1–3 beschrieben.
  • STABILITÄTS-UNTERSUCHUNGEN
  • Gesamtverunreinigungen und/oder Abbauprodukte von Atorvastatin nach Lagerung der pharmazeutischen Zusammensetzung bei 25°C/60 relativer Luftfeuchtigkeit (RH) für 24 Monate sollten nicht mehr als 2,0 % sein. Außerdem sollten die nachstehenden speziellen Verunreinigungen und/oder Abbauprodukte nicht mehr als 0,5 % betragen:
    5-(4-Fluorphenyl)-2,3-dihydro-β,δ-dihydroxy-3-(1-methylethyl)-2-oxo-4-phenyl-3-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrol-1-heptansäure;
    (2R-trans)-5-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-N,4-diphenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-1H-pyrrol-3-carboxamid und
    3-[(4-Fluorphenyl)carbonyl]-2-(2-methyl-1-oxopropyl)-N,3-diphenyl-2-oxirancarboxamid.
  • Gesamte Verunreinigungen und/oder Abbauprodukte von Amlodipin nach Lagerung der pharmazeutischen Zusammensetzung bei 25°C/60 % RH für 24 Monate sollte nicht mehr als 2,0 % sein. Zusätzlich sollten die nachstehenden speziellen Verunreinigungen und/oder Abbauprodukte nicht mehr als 1,0 % betragen:
    2-(2-Amino-ethoxymethyl)-4-(2-chlor-phenyl)-6-methyl-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ethylester-5-methylester und
    6-(2-Chlor-phenyl)-8-methyl-3,4,6,7-tetrahydro-2H-1,4-benzoxazin-5,7-dicarbonsäure-5-ethylester-7-methylester.
  • Die Stabilität von Atorvastatin/Amlodipin-Dual-Therapie-Tabletten, die bei 40°C/75 % RH gelagert wurden, wurde bewertet. Insbesondere wurden die nachstehenden Kombinationen bewertet:
    • (1) 5 mg Amlodipin/10 mg Atorvastatin
    • (2) 10 mg Amlodipin/40 mg Atorvastatin
    • (3) 10 mg Amlodipin/80 mg Atorvastatin
  • Tabelle 4 zeigt die Ergebnisse der Analyse auf Abbauprodukte für die Dual-Therapie-Tabletten, verglichen mit kommerziellen Lipitor®-Tabletten (Atorvastatin-Calcium) nach 3 Monaten Stabilität bei 40°C/75 % RH. In allen Fällen waren die Gesamtabbauprodukte der Dual-Therapie-Tabletten vergleichbar mit oder besser als jene der Lipitor®-Tabletten.
  • Diese beschleunigte Studie bei 40°C/75 % RH für 3 Monate ist ein Standardverfahren für die vorhergesagte Lebensdauerstabilität von Pharmazeutika bei 25°C/60 % RH für 24 Monate.
  • Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen nicht nur stabil sind, sondern auch Bioverfügbarkeit, äquivalent zum Verabreichen von jedem der therapeutischen Mittel in einer getrennten Dosierungsform, aufweisen.
  • Die nachstehenden Beispiele erläutern die von den Erfindern bevorzugten Verfahren zum Herstellen und Anwenden der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen. TABELLE 1 Zusammenfassung von pharmakokinetischen Parameterwerten nach gemeinsamer Verabreichung von 5-mg Amlodipin- und 10-mg Atorvastatin-Tabletten (Referenz bzw. Bezug) und 5-mg Amlodipin/10-mg Atorvastatin-Dual-Therapie-Tabletten (Test)
    Parameter Kleinste Quadrate Mittelwerte Verhältnis 90 % Vertrauens-Intervall
    Gemeinsame Verabreichung getrennte Tabletten (Referenz bzw. Bezug) Dual-Therapie-Tabletten (Test)
    Amlodipin, Standard Analyse
    Cmax, ng/ml 2,79 2,77 99,1 95,7–103
    tmax, h 7,41 8.06 109 nicht anwendbar
    AUC(0-tlqc), ng. h/ml 136 134 98,1 94,9–101
    AUC(0-∞), ng. h/ml 152 149 98,2 94,8–102
    t½ h 51,6 49,5 96,1 88,8–103
    Amlodipin, normalisiert auf Gehalt
    nCmax, ng/mL 2,79 2,94 105 102–109
    nAUC(0-tlqc), ng. h/ml 136 142 104 101–108
    nAUC(0-∞), ng. h/ml 152 159 104 101–108
    Atorvastatin
    Cmax, ng/ml 2,52 2,30 91,0 82,0–101
    tmax, h 0,624 1,12 180 nicht anwendbar
    AUC(0-tlgc), ng. h/ml 12,8 12,3 95,8 88,6–104
    AUC(0-∞), ng. h/ml 18,4 18,4 100 90,2–111
    t½ h 9,12 10,2 112 82,0–142
    • AUC(0-∞)
    = Fläche unter Plasma-Konzentrations-Zeit-Profil von Zeit null, extrapoliert zur Unendlichkeit.
    t½
    = Terminale Halbwertszeit.
    nCmax und nAUC
    = Werte, normalisiert auf Amlodipingehalt.
    Verhältnis
    = Verhältnis von Behandlungsmittelwerten, ausgedrückt als ein Prozentsatz (100 % × Test/Bezug).
    90 % Vertrauensintervall
    = 90 % Vertrauensintervall, geschätzt auf das Verhältnis (Test/Bezug) Behandlungsmittelwerte, ausgedrückt als ein Prozentsatz von dem Bezugsmittelwert.
    TABELLE 2 Zusammenfassung von pharmakokinetischen Parameterwerten nach gemeinsamer Verabreichung von 10-mg Amlodipin- und 40-mg Atorvastatin-Tabletten (Referenz bzw. Bezug) und 10-mg Amlodipin/40-mg Atorvastatin-Dual-Therapie-Tabletten (Test)
    Parameter Kleinste Quadrate Mittelwerte Verhältnis 90 % Vertrauens-Intervall
    Gemeinsame Verabreichung getrennte Tabletten (Referenz bzw. Bezug) Dual-Therapie-Tabletten (Test)
    Amlodipin
    Cmax, ng/ml 5,77 6,26 109 105–113
    tmax, h 7,28 7,33 101 nicht anwendbar
    AUC(0-tlqc), ng. h/ml 287 298 104 101–107
    AUC(0-∞), ng. h/ml 320 331 103 100–107
    T½ h 51,7 51,6 99,7 94,6–105
    Atorvastatin
    Cmax, ng/ml 15,0 14,2 95,0 82,1–110
    tmax, h 0,641 1,09 170 nicht anwendbar
    AUC(0-tlqc), ng. h/ml 71,5 79,1 111 104–117
    AUC(0-∞), ng. h/ml 80,4 88,2 110 103–116
    T½ h 12,3 15,3 124 98,2–149
    Cmax
    = Maximum Plasma-Konzentration.
    tmax
    = Zeit für Cmax.
    AUC(0-tlqc)
    = Fläche unter Plasma-Konzentrations-Zeit-Profil von Zeit null bis Zeit für letzte quantifizierbare Konzentration.
    AUC(0-∞)
    = Fläche unter Plasma-Konzentrations-Zeit-Profil von Zeit null, extrapoliert zur Unendlichkeit.
    t½
    = Terminale Halbwertszeit.
    Verhältnis
    = Verhältnis von Behandlungsmittelwerten, ausgedrückt als ein Prozentsatz (100 % × Test/Bezug).
    90 % Vertrauensintervall
    = 90 % Vertrauensintervall, geschätzt auf das Verhältnis (Test/Bezug) Behandlungsmittelwerte, ausgedrückt als ein Prozentsatz von dem Bezugsmittelwert.
    TABELLE 3 Zusammenfassung von pharmakokinetischen Parameterwerten nach gemeinsamer Verabreichung von 10-mg Amlodipin- und 2 × 40-mg Atorvastatin-Tabletten (Referenz bzw. Bezug) und 10-mg Amlodipin/80-mg Atorvastatin-Dual-Therapie-Tabletten (Test)
    Parameter Kleinste Quadrate Mittelwerte Verhältnis 90 % Vertrauens-Intervall
    Gemeinsame Verabreichung getrennte Tabletten (Referenz bzw. Bezug) Dual-Therapie-Tabletten (Test)
    Amlodipin
    Cmax, ng/ml 5,08 5,00 98,6 95,4–102
    tmax, h 7,39 7,44 101 Nicht anwendbar
    AUC(0-tlqc), ng. h/ml 270 262 97,0 94,2–99,9
    AUC(0-∞), ng. h/ml 303 298 98,4 95,4–101
    t½ h 52,6 55,7 106 99,9–112
    Atorvastatin
    Cmax, ng/ml 33,7 33,7 100 87,8–114
    tmax, h 1,09 1,58 144 Nicht anwendbar
    AUC(0-tlqc), ng. h/ml 168 170 101 95,1–108
    AUC(0-∞), ng. h/ml 177 181 95 94,8–109
    t½ h 12,7 15,51 122 101–143
    Cmax
    = Maximum Plasma-Konzentration.
    tmax
    = Zeit für Cmax.
    AUC(0-tlqc)
    = Fläche unter Plasma-Konzentrations-Zeit-Profil von Zeit null bis Zeit für letzte quantifizierbare Konzentration.
    AUC(0-∞)
    = Fläche unter Plasma-Konzentrations-Zeit-Profil von Zeit null, extrapoliert zur Unendlichkeit.
    t½
    = Terminale Halbwertszeit.
    Verhältnis
    = Verhältnis von Behandlungsmittelwerten, ausgedrückt als ein Prozentsatz (100 % × Test/Bezug).
    90 % Vertrauensintervall
    = 90 % Vertrauensintervall, geschätzt auf das Verhältnis (Test/Bezug) Behandlungsmittelwerte, ausgedrückt als ein Prozentsatz von dem Bezugsmittelwert.
    TABELLE 4 Vergleich Stabilitätsergebnisse von Amlodipin/Atorvastatin-Dual-Therapie-Tabletten und Lipitor® Tabletten
    Abbau von Tabletten, gelagert bei 40°C/75% RH für 3 Monate
    Produkt Amlodipin/Atorvastatin Dual-Therapie-Tabletten Lipitor® Tabletten
    Dosis 5 mg/10 mg 10 mg/40 mg 10 mg/80 mg 10 mg 40 mg 80 mg
    Packung Flasche Blasen Flasche Blasen Flasche Blasen Flasche Flasche Flasche
    Atorvastatin
    Gesamt-Abbau-Produkte (%) 0,39 0,41 0,23 0,24 0,24 0,33 0,43–0,54 0,51–0,63 0,20
    Amlodipin
    Gesamt-Abbau-Produkte (%) ND ND ND ND ND ND N/A N/A N/A
    • N/A = Nicht anwendbar.
    • ND = Nicht nachgewiesen.
  • BEISPIEL 1
  • ALLGEMEINES VERFAHREN ZUM HERSTELLEN VON ATORVASTATIN-CALCIUM/ AMLODIPIN-BESYLAT-DUAL-THERAPIE-TABLETTEN
  • [A] Atorvastatin Granulierung
  • Schritt 1. – Man löst Polysorbat 80 in gereinigtem Wasser bei 50°C und gibt Hydroxypropylcellulose hinzu und hydratisiert. Man lässt die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen.
  • Schritt 2. – Man mischt Atorvastatin-Calcium, Calciumcarbonat, mikrokristalline Cellulose, Starch 1500 und Croscarmellose-Natrium in einem Wirbelschicht-Granulator/Trockner (FBG/D) oder einem Mischer/Granulator mit hoher Scherwirkung.
  • Schritt 3. – Man granuliert das Pulvergemisch von Schritt 2 mit der Lösung von Schritt 1 in FBG/D oder einem Mischer/Granulator mit hoher Scherwirkung.
  • Schritt 4. – Man trocknet die Granulation in dem FBG/D oder anderer Trocknungsapparatur zu einem Feuchtigkeitsgehalt (Verlust beim Trocknen, LOD) von weniger als oder gleich 2,0 %.
  • [B] Endformulierung
  • Schritt 1. – Man gibt Amlodipin-Besylat, mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium und Siliziumdioxid zu der Atorvastatingranulierung von Schritt [A].
  • Schritt 2. – Man lässt das Pulvergemisch durch eine Mühle, zum Beispiel eine Comil-Mühle, laufen.
  • Schritt 3. – Man gibt Magnesiumstearat zu dem gemahlenen Pulvergemisch von Schritt 2 und vermischt in entweder einem Behältermischer, einem V-Mischer, einem Bandmischer und dergleichen.
  • Schritt 4. – Man verpresst die fertig vermischte Granulation zu Tabletten, unter Anwendung einer Tablettierungsapparatur.
  • Tabelle 5. Stellt die Formulierungsdarreichung von Amlodipin-Besylat/Atorvastatin-Calcium-Dual-Therapie-Tablettenkernen bereit. TABELLE 5 Amlodipin/Atorvastatin-Dual-Therapie-Tablettenkerne (g/1000 Tabletten)
    Atorvastatin Dosis (mg) 10 20 40 80
    Amlodipin Dosis (mg) 5 10 5 10 5 10 5 10
    Atorvastatin Granulierung
    Atorvastatin-Calcium 10,85 10,85 21,70 21,70 43,40 43,40 86,80 86,80
    Calciumcarbonat 33,15 33,15 66,30 66,30 132,60 132,60 265,20 265,20
    Croscarmellose-Natrium 3,00 3,00 6,00 6,00 12,00 12,00 24,00 24,00
    Mikrokristalline Cellulose 13,85 13,85 27,70 27,70 55,40 55,40 110,80 110,80
    Stärke, vorgeliert, 1500 Korn 15,00 15,00 30,00 30,00 60,00 60,00 120,00 120,00
    Polysorbat 80 0,40 0,40 0,80 0,80 1,60 1,60 3,20 3,20
    Hydroxypropylcellulose 2,00 2,00 4,00 4,00 12,00 12,00 24,00 24,00
    Gereinigtes Wasser USP/Epa 60,00 60,00 120,00 120,00 240,00 240,00 480,00 480,00
    Fertiges Gemisch
    Amlodipin-Besylat 6,94 13,87 6,94 13,87 6,94 13,87 6,94 13,87
    Mikrokristalline Cellulose 10,41 3,48 27,76 20,83 62,46 55,53 131,86 124,93
    Croscarmellose-Natrium 3,00 3,00 6,00 6,00 12,00 12,00 24,00 24,00
    Siliziumdioxid, kolloidal 0,65 0,65 1,30 1,30 2,60 2,60 5,20 5,20
    Magnesiumstearat (kein Rind) 0,75 0,75 1,50 1,50 3,00 3,00 6,00 6,00
    Tablettenkern-Gewicht (mg) 100 100 200 200 400 400 800 800
    • a Formulierungshilfe, die während des Verarbeitens ent fernt wird
  • BEISPIEL 2
  • EINZELDOSIS BIOÄQUIVALENZSTUDIE, UNTER VERGLEICHEN EINER 5 mg AMLODIPIN/10 mg ATORVASTATIN-DUAL-THERAPIE-TABLETTE MIT GEMEINSAM VERABREICHTEN 5 mg AMLODIPIN- und 10 mg ATORVASTATIN-TABLETTEN
  • PROTOKOLL: Eine statistische bzw. randomisierte Einzeldosis, 2-Wegs-Crossover-Untersuchung wurde an 36 gesunden Probanden ausgeführt. Nach Hungern über Nacht empfing jeder Patient eine eine einzelne 5-mg Amlodipin- und 10-mg Atorvastatin-Dosis als eine Dual-Therapie-Tablette und gemeinsame Verabreichung von getrennten Tabletten an Tagen 1 und 15.
  • Die Blutproben wurden vorher gesammelt und seriell für 168 Stunden nach jeder Dosis. Die Plasmaproben wurden geerntet und bei –70°C vor dem Assay gefroren gelagert. Plasma-Amlodipin- und Atorvastatin-Konzentrationen wurden durch bestätigte Verfahren bewertet. Pharmakokinetische Parameter wurden aus Konzentrations-Zeit-Profilen durch nichtaufgeteilte Verfahren bewertet. Die Ergebnisse von ANOVA (Varianz-Analyse) von Logarithmus-transformierten Cmax- und AUC-Werten wurden verwendet, um 90 % Vertrauensintervalle für die Verhältnisse von kleinsten Quadraten der Behandlungsmittelwerte zu berechnen. Die Bioäquivalenz würde festgestellt, wenn die Vertrauensintervalle für die Verhältnisse von Amlodipin- und Atorvastatin-Cmax- und -AUC-Werten, basierend auf Logarithmus-transformierten Daten, innerhalb des 80 % bis 125 % Bereichs waren.
  • Die Prüfung von Assay- und Inhaltsgleichförmigkeit von den Dual-Therapie-Tabletten, die in dieser Studie bewertet wurden, zeigte, dass der Amlodipinteil 94 % von der Etikettenangabe war. Der Atorvastatinteil war innerhalb des 95 % bis 105 % Bereichs, wie die vermarkteten Amlodipin-Tabletten und Atorvastatin-Tabletten, die in der Bezugsbehandlung gemeinsam verabreicht wurden. Deshalb wurde die Bioäquivalenz nach Teilen von Amlodipin-Cmax- und -AUC-Werten für die Testbehandlung um 0,94 erneut bewertet. Die Ergebnisse für beide Analysen werden dargereicht.
  • ERGEBNISSE: Daten, erhalten von 35 Patienten, die die Studie beendeten, sowie von einem Patienten, der nur die getrennte Tablettenbehandlung vor dem Zurückziehen aus der Studie empfangen hatte, wurden bei der Bewertung verwendet. Mittlere Plasma-Konzentrationen werden in 1 und 2 erläutert. Pharmakokinetische Parameterwerte werden in Tabelle 1 zusammengefasst. Einzelne Cmax- und AUC-Werte werden in 3 und 4 erläutert.
  • Amlodipin, Standard-Analyse
  • Basierend auf Amlodipin-Cmax- und tmax-Werten, war die Absorptionsgeschwindigkeit nach Verabreichung von 5-mg Amlodipin/10-mg Atorvastatin-Dual-Therapie-Tabletten ähnlich zu jener, die nach gemeinsamer Verabreichung von getrennten 5-mg Amlodipin- und 10-mg Atorvastatin-Tabletten folgte. Der Unterschied in mittleren tmax-Werten war ungefähr 40 Minuten. Mittlere Cmax-Werte nach Verabreichung für jede Behandlung war nahezu identisch und das 90 % Vertrauensintervall für Cmax-Werte war innerhalb des 80 % bis 125 % Bioäquivalenzbereichs.
  • Basierend auf Amlodipin-AUC-Werten, war das Ausmaß der Absorption nach Verabreichung von 5-mg Amlodipin/10-mg Atorvastatin-Dual-Therapie-Tabletten ähnlich zu jenem nach gemeinsamer Verabreichung von getrennten 5-mg Amlodipin- und 10-mg Atorvastatin-Tabletten. Mittlere AUC(0-∞)-Werte waren nahezu identisch und das 90 % Vertrauensintervall für AUC(0-∞)-Werte war innerhalb des 80 % bis 125 % Bioäquivalenzbereichs.
  • Die mittleren Amlodipin-Endentfernungs-t½-Werte waren ähnlich, unter Mitteln von ungefähr 50 Stunden.
  • Analyse, normalisiert auf den Amlodipingehalt in Test-Tabletten Der mittlere Amlodipin-Gehalt-normalisierte Cmax-Wert nach Verabreichung von Test-Tabletten war ungefähr 5 % höher als jener von gemeinsamer Verabreichung von einzelnen Tabletten. Das 90 % Vertrauensintervall für normalisierte Cmax-Werte war innerhalb des 80 % bis 125 % Bioäquivalenzbereichs.
  • Der mittlere Amlodipin-Gehalt-normalisierte AUC(0-∞)-Wert nach Verabreichung von Test-Tabletten war ungefähr 4 % höher als jener von gemeinsamer Verabreichung von einzelnen Tabletten. Das 90 % Vertrauensintervall für normalisierte AUC(0-∞)-Werte war innerhalb des 80 % bis 125 % Bioäquivalenzbereichs.
  • Atorvastatin
  • Basierend auf Atorvastatin-Cmax- und tmax-Werten, war die Absorptionsrate nach Verabreichung von 5-mg Amlodipin/10-mg Atorvastatin-Dual-Therapie-Tabletten ähnlich zu jener nach gemeinsamer Verabreichung von getrennten 5-mg Amlodipin- und 10-mg Atorvastatin-Tabletten. Der Unterschied in mittleren tmax-Werten war ungefähr 30 Minuten. Der Unterschied in mittleren Cmax-Werten war ungefähr 9 % und das 90 % Vertrauensintervall für Cmax-Werte war innerhalb des 80 % bis 125 % Bioäquivalenzbereichs.
  • Basierend auf Atorvastatin-AUC-Werten, war das Ausmaß von Absorption nach Verabreichung von 5-mg Amlodipin/10-mg Atorvastatin-Dual-Therapie-Tabletten ähnlich zu jenem nach gemeinsamer Verabreichung von getrennten 5-mg Amlodipin- und 10-mg Atorvastatin-Tabletten. Mittlere AUC(0-∞)-Werte waren identisch und das 90 % Vertrauensintervall für AUC(0-∞)-Werte war innerhalb des 80 % bis 125 % Bioäquivalenzbereichs.
  • Die mittleren Atorvastatin-Endentfernungs-t½-Werte waren ähnlich, unter Mitteln von ungefähr 10 Stunden.
  • SCHLUSSFOLGERUNG: Amlodipin 5-mg/Atorvastatin 10-mg Dual-Therapie-Tabletten sind bioäquivalent der gemeinsamen Ver abreichung von getrennten 5-mg Amlodipin- und 10-mg Atorvastatin-Tabletten.
  • BEISPIEL 3
  • EINZELDOSIS BIOÄQUIVALENZSTUDIE, UNTER VERGLEICHEN EINER 10 mg AMLODIPIN/40 mg ATORVASTATIN-DUAL-THERAPIE-TABLETTE MIT GEMEINSAM VERABREICHTEN 10 mg AMLODIPIN- und 40 mg ATORVASTATIN-TABLETTEN
  • PROTOKOLL: Eine statistische Einzeldosis, 2-Wegs-Crossoverstudie wurde an 36 gesunden Probanden ausgeführt. Nach Hungern über Nacht empfing jede Person eine einzelne 10-mg Amlodipin- und 40-mg Atorvastatin-Dosis als eine Dual-Therapie-Tablette und gemeinsame Verabreichung von getrennten Tabletten an Tagen 1 und 15.
  • Blutproben wurden vorher und seriell für 168 Stunden nach jeder Dosis gesammelt. Plasmaproben wurden geerntet und bei –70°C vor dem Assay gefroren gelagert. Plasma-Amlodipin- und Atorvastatin-Konzentrationen wurden durch bestätigte Verfahren bewertet. Pharmakokinetische Parameterwerte wurden aus Konzentrations-Zeit-Profilen von nicht aufgeteilten Verfahren bewertet. Die Ergebnisse von ANOVA von Logarithmus-transformierten Cmax- und AUC-Werten wurden verwendet, um 90 % Vertrauensintervalle für die Verhältnisse der kleinsten Quadrate der Behandlungsmittelwerte zu berechnen. Die Bioäquivalenz würde erklärt werden, wenn die Vertrauensintervalle für die Verhältnisse von Amlodipin- und Atorvastatin-Cmax- und -AUC-Werten, basierend auf Logarithmus-transformierten Daten, innerhalb des 80 % bis 125 % Bereichs waren.
  • ERGEBNISSE: Von 36 Personen erhaltene Daten, die die Studie beendeten, wurden bewertet. Mittlere Plasma-Konzentrationen werden in 5 und 6 erläutert. Pharmakokinetische Parameterwerte werden in Tabelle 2 zusammengefasst. Einzelne Cmax- und AUC-Werte werden in 7 und 8 erläutert.
  • Amlodipin
  • Basierend auf Amlodipin-Cmax- und tmax-Werten, war die Absorptionsrate nach Verabreichung von 10-mg Amlodipin/40-mg Atorvastatin-Dual-Therapie-Tabletten ähnlich zu jener, die nach gemeinsamer Verabreichung von getrennten 10-mg Amlodipin- und 40-mg Atorvastatin-Tabletten folgte. Der Unterschied in den mittleren tmax-Werten war weniger als 10 Minuten und der Unterschied in mittleren Cmax-Werten war 9 %. Das 90 % Vertrauensintervall für Cmax-Werte war innerhalb des 80 % bis 125 % Bioäquivalenzbereichs.
  • Basierend auf Amlodipin-AUC-Werten, war das Ausmaß der Absorption nach Verabreichung von 10-mg Amlodipin/40-mg Atorvastatin-Dual-Therapie-Tabletten ähnlich zu jenem nach gemeinsamer Verabreichung von getrennten 10-mg Amlodipin- und 40-mg Atorvastatin-Tabletten. Der Unterschied in mittleren AUC(0-∞)-Werten war 3 % und das 90 % Vertrauensintervall für AUC(0-∞)-Werte war innerhalb des 80 % bis 125 % Bioäquivalenzbereichs.
  • Mittlere Amlodipin-Endentfernungs-t½-Werte waren ähnlich, unter Mitteln von ungefähr 51 Stunden.
  • Atorvastatin
  • Basierend auf Atorvastatin-Cmax- und tmax-Werten, war die Absorptionsrate nach Verabreichung von 10-mg Amlodipin/40-mg Atorvastatin-Dual-Therapie-Tabletten ähnlich zu jener nach gemeinsamer Verabreichung von getrennten 10-mg Amlodipin- und 40-mg Atorvastatin-Tabletten. Der Unterschied in den mittleren tmax-Werten war weniger als 30 Minuten. Der Unterschied in mittleren Cmax-Werten war 5 % und das 90 % Vertrauensintervall für Cmax-Werte war innerhalb des 80 % bis 125 % Bioäquivalenzbereichs.
  • Basierend auf Atorvastatin-AUC-Werten, war das Ausmaß von Absorption nach Verabreichung von 10-mg Amlodipin/40-mg Atorvastatin-Dual-Therapie-Tabletten ähnlich zu jenem nach gemeinsamer Verabreichung von getrennten 10-mg Amlodipin- und 40- mg Atorvastatin-Tabletten. Der Unterschied in mittleren AUC(0-∞)-Werten war 10 % und das 90 % Vertrauensintervall für AUC(0-∞)-Werte war innerhalb des 80 % bis 125 % Bioäquivalenzbereichs.
  • Mittlere Atorvastatin-Endentfernungs-t½-Werte waren ähnlich, unter Mitteln auf ungefähr 14 Stunden.
  • SCHLUSSFOLGERUNG: Amlodipin 10-mg/Atorvastatin 40-mg Dual-Therapie-Tabletten sind bioäquivalent zu der gemeinsamen Verabreichung von getrennten 10-mg Amlodipin- und 40-mg Atorvastatin-Tabletten.
  • BEISPIEL 4
  • EINZELDOSIS BIOÄQUIVALENZSTUDIE, UNTER VERGLEICHEN EINER 10 mg AMLODIPIN/80 mg ATORVASTATIN-DUAL-THERAPIE-TABLETTE MIT GEMEINSAM VERABREICHTEN 10 mg AMLODIPIN- UND ZWEI 40 mg ATORVASTATIN-TABLETTEN
  • PROTOKOLL: Eine randomisierte Einzeldosis-2-Wegs-Crossoverstudie wurde an 36 gesunden Probanden ausgeführt. Nach Hungern über Nacht empfing jede Person eine einzelne 10-mg Amlodipin- und 80-mg Atorvastatin-Dosis als eine Dual-Therapie-Tablette und gemeinsame Verabreichung von getrennten Tabletten an Tagen 1 und 15.
  • Blutproben wurden vorher und seriell für 168 Stunden nach jeder Dosis gesammelt. Plasmaproben wurden geerntet und bei –70°C vor dem Assay gefroren gelagert. Plasma-Amlodipin- und Atorvastatin-Konzentrationen wurden durch bestätigte Verfahren bewertet. Pharmakokinetische Parameterwerte wurden aus Konzentrations-Zeit-Profilen von nicht aufgeteilten Verfahren bewertet. Die Ergebnisse von ANOVA von Logarithmus-transformierten Cmax- und AUC-Werten wurden verwendet, um 90 % Vertrauensintervalle für die Verhältnisse der kleinsten Quadrate der Behandlungsmittelwerte zu berechnen. Die Bioäquivalenz würde erklärt werden, wenn die Vertrauensintervalle für die Verhält nisse von Amlodipin- und Atorvastatin-Cmax- und -AUC-Werten, basierend auf Logarithmus-transformierten Daten, innerhalb des 80 % bis 125 % Bereichs waren.
  • ERGEBNISSE: Von 36 Personen erhaltene Daten, die die Studie beendeten, wurden bewertet. Mittlere Plasma-Konzentrationen werden in 9 und 10 erläutert. Pharmakokinetische Parameterwerte werden in Tabelle 3 zusammengefasst. Einzelne Cmax- und AUC-Werte werden in 11 und 12 erläutert.
  • Amlodipin
  • Basierend auf Amlodipin-Cmax- und tmax-Werten, war die Absorptionsrate nach Verabreichung von 10-mg Amlodipin/80-mg Atorvastatin-Dual-Therapie-Tabletten ähnlich zu jener, die nach gemeinsamer Verabreichung von getrennten 10-mg Amlodipin- und zwei 40-mg Atorvastatin-Tabletten folgte. Der Unterschied in den mittleren tmax-Werten war weniger als 5 Minuten und der Unterschied in mittleren Cmax-Werten war weniger als 2 %. Das 90 % Vertrauensintervall für Cmax-Werte war innerhalb des 80 % bis 125 % Bioäquivalenzbereichs.
  • Basierend auf Amlodipin-AUC-Werten, war das Ausmaß der Absorption nach Verabreichung von 10-mg Amlodipin/80-mg Atorvastatin-Dual-Therapie-Tabletten ähnlich zu jenem nach gemeinsamer Verabreichung von getrennten 10-mg Amlodipin- und zwei 40-mg Atorvastatin-Tabletten. Der Unterschied in mittleren AUC(0-∞)-Werten war weniger als 2 % und das 90 % Vertrauensintervall für AUC(0-∞)-Werte war innerhalb des 80 % bis 125 % Bioäquivalenzbereichs.
  • Mittlere Amlodipin-Endentfernungs-t½-Werte waren ähnlich, unter Mitteln von ungefähr 54 Stunden.
  • Atorvastatin
  • Basierend auf Atorvastatin-Cmax- und tmax-Werten, war die Absorptionsrate nach Verabreichung von 10-mg Amlodipin/ 80-mg Atorvastatin-Dual-Therapie-Tabletten ähnlich zu jener nach gemeinsamer Verabreichung von getrennten 10-mg Amlodipin- und zwei 40-mg Atorvastatin-Tabletten. Der Unterschied in den mittleren tmax-Werten war weniger als 30 Minuten. Mittlere Cmax-Werte waren identisch. Das 90 % Vertrauensintervall für Cmax-Werte war innerhalb des 80 % bis 125 % Bioäquivalenzbereichs.
  • Basierend auf Atorvastatin-AUC-Werten, war das Ausmaß von Absorption nach Verabreichung von 10-mg Amlodipin/80-mg Atorvastatin-Dual-Therapie-Tabletten ähnlich zu jenem nach gemeinsamer Verabreichung von getrennten 10-mg Amlodipin- und zwei 40-mg Atorvastatin-Tabletten. Der Unterschied in mittleren AUC(0-∞)-Werten war 2 % und das 90 % Vertrauensintervall für AUC(0-∞)-Werte war innerhalb des 80 % bis 125 % Bioäquivalenzbereichs.
  • Mittlere Atorvastatin-Endentfernungs-t½-Werte waren ähnlich, unter Mitteln auf ungefähr 14 Stunden.
  • SCHLUSSFOLGERUNG: Amlodipin 10-mg/Atorvastatin 80-mg Dual-Therapie-Tabletten sind bioäquivalent zu der gemeinsamen Verabreichung von getrennten 10-mg Amlodipin- und zwei 40-mg Atorvastatin-Tabletten.

Claims (12)

  1. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend zwei Komponenten: (a) eine Komponente, umfassend eine Granulation von Atorvastatin oder pharmazeutisch verträglichen Salzen davon und einen Träger, einschließlich eines alkalisierenden Mittels, ausgewählt aus Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Tricalciumphosphat; und (b) eine zweite Komponente, umfassend Amlodipin oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon und einen Träger, ausschließlich eines alkalisierenden Mittels, das einen pH-Wert größer als 5 erzeugt; wobei die zwei Komponenten vereinigt werden, um eine Endzusammensetzung für eine feste Dosierungsform zu bilden.
  2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das alkalisierende Mittel in der Komponente (a) Calciumcarbonat ist und das Verhältnis von Atorvastatin oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon zu Calciumcarbonat in der Komponente (a) etwa 1:1 bis etwa 1:4 Gewicht/Gewicht ist.
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend etwa 0,25 % bis etwa 10 % Amlodipin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und etwa 2,5 % bis etwa 20 % Atorvastatin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend etwa 0,5 bis etwa 20 mg Amlodipin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und etwa 0,5 bis etwa 160 mg Atorvastatin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend Amlodipin-Besylat und Atorvastatin-Calcium.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend eine festgesetzte Kombination, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Atorvastatin-Calcium, 5 mg aktiv und Amlodipin-Besylat, 2,5 mg aktiv; Atorvastatin-Calcium, 10 mg aktiv und Amlodipin-Besylat, 2,5 mg aktiv; Atorvastatin-Calcium, 20 mg aktiv und Amlodipin-Besylat, 2,5 mg aktiv; Atorvastatin-Calcium, 40 mg aktiv und Amlodipin-Besylat, 2,5 mg aktiv; Atorvastatin-Calcium, 80 mg aktiv und Amlodipin-Besylat, 2,5 mg aktiv; Atorvastatin-Calcium, 5 mg aktiv und Amlodipin-Besylat, 5 mg aktiv; Atorvastatin-Calcium, 10 mg aktiv und Amlodipin-Besylat, 5 mg aktiv; Atorvastatin-Calcium, 20 mg aktiv und Amlodipin-Besylat, 5 mg aktiv; Atorvastatin-Calcium, 40 mg aktiv und Amlodipin-Besylat, 5 mg aktiv; Atorvastatin-Calcium, 80 mg aktiv und Amlodipin-Besylat, 5 mg aktiv; Atorvastatin-Calcium, 5 mg aktiv und Amlodipin-Besylat, 10 mg aktiv; Atorvastatin-Calcium, 10 mg aktiv und Amlodipin-Besylat, 10 mg aktiv; Atorvastatin-Calcium, 20 mg aktiv und Amlodipin-Besylat, 10 mg aktiv; Atorvastatin-Calcium, 40 mg aktiv und Amlodipin-Besylat, 10 mg aktiv; und Atorvastatin-Calcium, 80 mg aktiv und Amlodipin-Besylat, 2,5 mg aktiv.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend Amlodipin oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon und Atorvastatin oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon, und einen Träger, enthaltend nicht mehr als 2 % insgesamt Verunreinigungen und/oder Abbauprodukte von Atorvastatin und nicht mehr als 2 insgesamt Verunreinigungen und/oder Abbauprodukte von Amlodipin nach Lagerung bei 25°C/60 % relativer Luftfeuchtigkeit für 24 Monate.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend Amlodipin oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon und Atorvastatin oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon, und einen Träger, enthaltend nicht mehr als 0,5 % einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: 5-(4-Fluorphenyl)-2,3-dihydro-β,δ-dihydroxy-3-(1-methylethyl)-2-oxo-4-phenyl-3-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrol-1-heptansäure; (2R-trans)-5-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-N,4-diphenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-1H-pyrrol-3-carboxamid; und 3-[(4-Fluorphenyl)carbonyl]-2-(2-methyl-1-oxopropyl)-N,3-diphenyl-2-oxirancarboxamid; nach Lagerung bei 25°C/60 % relativer Luftfeuchtigkeit für 24 Monate.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend Amlodipin oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon und Atorvastatin oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon, und einen Träger, enthaltend nicht mehr als 1 % einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: 2-(2-Amino-ethoxymethyl)-4-(2-chlor-phenyl)-6-methyl-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ethylester-5-methylester und 6-(2-Chlor-phenyl)-8-methyl-3,4,6,7-tetrahydro-2H-1,4-benzoxazin-5,7-dicarbonsäure-5-ethylester-7-methylester; nach Lagerung bei 25°C/60 % relativer Luftfeuchtigkeit für 24 Monate.
  10. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend: [A] eine Atorvastatingranulation, umfassend Schritt (1) – Auflösen eines oberflächenaktiven Mittels in Wasser und Zusetzen und Hydratisieren eines Bindemittels; Schritt (2) – Vermischen von Atorvastatin-Calcium, einem alkalisierenden Mittel, ausgewählt aus Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Tricalciumphosphat, einem Füllstoff/Verdünnungsmittel, einem Füllstoff/Verdünnungsmittel/Zerfallsmittel und einem Zerfallsmittel in einer Granulierungsvorrichtung; Schritt (3) – Granulieren des Pulvergemisches von Schritt (2) mit der Lösung von Schritt (1) in der Granulierungsvorrichtung; und Schritt (4) – Trocknen der Granulation in einer Trocknungsvorrichtung; [B] eine Endformulierung, umfassend: Schritt (1) – Zusetzen von Amlodipin-Besylat, einem Füllstoff/Verdünnungsmittel, einem Zerfallsmittel und einem Gleitmittel zu der Atorvastatin-Granulation; Schritt (2) – Leiten des Pulvergemisches durch eine Mühle; und Schritt (3) – Vermischen des vermahlenen Pulvergemisches und eines Gleitmittels in einem Mischer, um eine gleichförmig vermischte pharmazeutische Zusammensetzung für eine feste Dosierungsform bereitzustellen.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 zur Verwendung als ein Medikament.
  12. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Angina pectoris, Atherosklerose, oder kombinierter Hypertension und Hyperlipidämie, oder für die Behandlung von Herzrisiko.
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Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6524615B2 (en) * 2001-02-21 2003-02-25 Kos Pharmaceuticals, Incorporated Controlled release pharmaceutical composition
CA2573969C (en) 2004-07-16 2014-02-04 Lek Pharmaceuticals D.D. Oxidative degradation products of atorvastatin calcium
MX2007003652A (es) * 2004-09-28 2009-02-16 Teva Pharma Proceso para preparar formas de calcio de atorvastatina sustancialmente libre de impurezas.
US8367105B2 (en) 2004-11-10 2013-02-05 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Compressed solid dosage form manufacturing process well-suited for use with drugs of low aqueous solubility and compressed solid dosage forms made thereby
WO2006059217A1 (en) * 2004-12-01 2006-06-08 Ranbaxy Laboratories Limited Stable solid dosage forms of amlodipine besylate and processes for their preparation
US20080305158A1 (en) * 2004-12-28 2008-12-11 Ranbaxy Laboratories Limited Methods For the Preparation of Stable Pharmaceutical Solid Dosage Forms of Atorvastatin and Amlodipine
US10130624B2 (en) * 2005-03-15 2018-11-20 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of amlodipine and benazepril
CN101415425B (zh) * 2006-03-29 2014-11-26 兴和株式会社 甘油三酯降低剂和高胰岛素血症改善剂
DE102006033723A1 (de) * 2006-07-21 2008-01-24 Bayer Technology Services Gmbh Formulierungen von Multikompartimenten-Granulaten für Wirkstoffe
KR100793321B1 (ko) * 2006-11-29 2008-01-11 사회복지법인 삼성생명공익재단 후각장애 치료 및 예방용 조성물
CN101433539A (zh) * 2007-11-12 2009-05-20 北京瑞康医药技术有限公司 含有烟酸氨氯地平和他汀类药物的治疗组合物
EP2070520A1 (de) 2007-12-11 2009-06-17 LEK Pharmaceuticals D.D. Pharmazeutische Zusammensetzung mit mindestens einem Wirkstoff und einem in einem sauren Medium quellenden Bindemittel
WO2009116061A2 (en) * 2008-01-10 2009-09-24 Alkem Laboratories Ltd. Stable oral pharmaceutical composition comprising atorvastatin
SI2165702T1 (sl) 2008-09-17 2012-05-31 Helm Ag Stabilni in z lahkoto raztopljeni sestavki kandesartan cileksetila pripravljeni z vlažno granulacijo
WO2010036600A1 (en) * 2008-09-24 2010-04-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions of atorvastatin
EP2575757A1 (de) * 2010-06-03 2013-04-10 Mahmut Bilgic Wasserlösliche formulierung mit einer kombination aus amlodipin und einem statin
EP2749281B1 (de) 2011-08-26 2018-03-28 Osaka University Prophylaktisches/therapeutisches mittel gegen kardiovaskuläre komplikationen von diabetes
JP2013231011A (ja) * 2012-05-01 2013-11-14 Sawai Pharmaceutical Co Ltd アトルバスタチン含有医薬組成物およびそれを用いた口腔内崩壊錠
KR20140030505A (ko) * 2012-08-31 2014-03-12 한미약품 주식회사 이베살탄 및 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제를 포함하는 약제학적 캡슐 복합제제
KR20140028971A (ko) 2012-08-31 2014-03-10 한미약품 주식회사 아토바스타틴, 이르베살탄 및 탄산마그네슘을 포함하는 이층정 복합제제
KR101771766B1 (ko) * 2013-12-30 2017-08-28 알보젠코리아 주식회사 안지오텐신-Ⅱ 수용체 차단제 및 HMG-CoA 환원효소 저해제를 포함하는 약제학적 복합제제
US10350171B2 (en) 2017-07-06 2019-07-16 Dexcel Ltd. Celecoxib and amlodipine formulation and method of making the same
CN109180701A (zh) * 2018-09-07 2019-01-11 中国药科大学 一种化合物2016a0c1药物组合物的共无定形物
KR102042626B1 (ko) 2019-06-26 2019-11-11 한미약품 주식회사 이베살탄 및 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제를 포함하는 약제학적 캡슐 복합제제
CN111689922B (zh) * 2020-07-17 2022-03-15 江西施美药业股份有限公司 一种苯磺酸左旋氨氯地平环合杂质的合成方法

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4681893A (en) * 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5097045A (en) * 1989-02-01 1992-03-17 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5124482A (en) * 1988-02-22 1992-06-23 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5245047A (en) * 1988-02-22 1993-09-14 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5149837A (en) * 1988-02-22 1992-09-22 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5216174A (en) * 1988-02-22 1993-06-01 Warner-Lambert Co. Process for trans-6-[12-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5003080A (en) * 1988-02-22 1991-03-26 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5103024A (en) * 1990-10-17 1992-04-07 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5248793A (en) * 1990-10-17 1993-09-28 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-iodomethyl or 6-(phenyl-substituted)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5155251A (en) * 1991-10-11 1992-10-13 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate
ATE178794T1 (de) * 1993-01-19 1999-04-15 Warner Lambert Co Stabilisierte, oral anzuwendende zusammensetzung enthaltend die verbindung ci-981 und verfahren
US5385929A (en) * 1994-05-04 1995-01-31 Warner-Lambert Company [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles
SI9500173B (sl) * 1995-05-19 2002-02-28 Lek, Trofazna farmacevtska oblika s konstantnim in kontroliranim sproščanjem amorfne učinkovine za enkrat dnevno aplikacijo
ATE284868T1 (de) * 1995-07-17 2005-01-15 Warner Lambert Co Kristaline (r-(r*,r*))-2-(4-fluorphenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4- ((phenylamino)carbonyl)-1h-pyrrol-1- heptancarbonsäure hemi calcium sslz (atorvastatin)
HRP960313B1 (en) * 1995-07-17 2002-08-31 Warner Lambert Co Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)
KR20040029459A (ko) * 1995-11-02 2004-04-06 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 지질 농도를 조절하는 제약 조성물 및 방법
HN1998000124A (es) * 1997-08-29 1999-02-09 Pfizer Prod Inc Terapia de combinacion
GT199800126A (es) * 1997-08-29 2000-01-29 Terapia de combinacion.
GT199800127A (es) * 1997-08-29 2000-02-01 Combinaciones terapeuticas.
WO1999026583A2 (en) * 1997-11-25 1999-06-03 Warner-Lambert Company Inhibtion of lipoprotein oxidation
DK1173172T3 (da) * 1999-04-23 2006-05-15 R Preston Mason Synergistiske virkninger af amlodipin og den hydroxylerede metabolit af atorvastatin
HN2000000050A (es) * 1999-05-27 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Sal mutua de amlodipino y atorvastatina
WO2002011723A1 (en) * 2000-08-04 2002-02-14 Mason R Preston Synergistic effect of amlodipine and atorvastatin

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Publication number Publication date
OA13300A (en) 2007-04-13
EA006998B1 (ru) 2006-06-30
HRP20040067A2 (en) 2005-02-28
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ATE385793T1 (de) 2008-03-15
IS7089A (is) 2003-12-22
US20030114497A1 (en) 2003-06-19
MA27052A1 (fr) 2004-12-20
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RS5304A (en) 2006-10-27
SV2003001189A (es) 2003-03-18
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JP2007153908A (ja) 2007-06-21
DK1411923T3 (da) 2009-01-05
ES2298381T3 (es) 2008-05-16
NZ530247A (en) 2006-06-30
HUP0401569A2 (hu) 2004-12-28
CN101185646A (zh) 2008-05-28
JP4020863B2 (ja) 2007-12-12
IL159440A0 (en) 2004-06-01
EP1411923A1 (de) 2004-04-28
PL368519A1 (en) 2005-04-04
GT200200158A (es) 2003-05-15
BR0211548A (pt) 2004-07-13
KR20060054495A (ko) 2006-05-22
HN2002000198A (es) 2005-10-20
DE60225014D1 (de) 2008-03-27
CO5540287A2 (es) 2005-07-29
AR034925A1 (es) 2004-03-24
ZA200400659B (en) 2005-04-28
PT1411923E (pt) 2008-04-02
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