MX2007003652A - Proceso para preparar formas de calcio de atorvastatina sustancialmente libre de impurezas. - Google Patents

Proceso para preparar formas de calcio de atorvastatina sustancialmente libre de impurezas.

Info

Publication number
MX2007003652A
MX2007003652A MX2007003652A MX2007003652A MX2007003652A MX 2007003652 A MX2007003652 A MX 2007003652A MX 2007003652 A MX2007003652 A MX 2007003652A MX 2007003652 A MX2007003652 A MX 2007003652A MX 2007003652 A MX2007003652 A MX 2007003652A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
atorvastatin
calcium
organic solvent
water
aed
Prior art date
Application number
MX2007003652A
Other languages
English (en)
Inventor
Nina Finkelstein
Original Assignee
Teva Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teva Pharma filed Critical Teva Pharma
Publication of MX2007003652A publication Critical patent/MX2007003652A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Se describe la preparación de dihidroxi epóxido de calcio de atorvastatina (AED). AED se puede usar como un estándar o marcador en la determinación de la cantidad de AED en una muestra. El AED puede en consecuencia puede usarse como una herramienta en la preparación de calcio de atorvastatina sustancialmente libre de AED.

Description

PROCESO PARA PREPARAR FORMAS DE CALCIO DE ATORVASTATINA SUSTANCIALMENTE LIBRE DE IMPUREZAS Campo de la invención La presente invención se relaciona con impurezas de calcio de atorvastatina y con procesos para preparar calcio de atorvastatina sustancialmente libre de impurezas.
Antecedentes de la invención El ácido (pR, 5R) -2- (4-fluorofenil) -ß, 6-dihidroxi-5- (1-metiletil) -3-fenil-4- [ (fenilamino) carbonil] -lH-pirrol-1-heptanoico ("atorvastatina") de la fórmula (I) C33H34 FN2O3 Peso Molecular 558,64 Atorvastatina (I) es conocida en el arte, y se describe, entre otras, en las Patentes Estadounidenses N° 4.681.893, 5.273.995.
El calcio de atorvastatina es un miembro de la clase de fármacos denominados estatinas. Se dice que los fármacos estatinas son los fármacos más eficaces desde el punto de vista terapéutico que existen actualmente para reducir la concentración de las partículas de lipoproteína de baja densidad (LDL) en el torrente sanguíneo de los pacientes con riesgo de enfermedad cardiovascular. Se ha vinculado un alto nivel de LDL en el torrente sanguíneo con la formación de lesiones coronarias que obstruyen el flujo sanguíneo y que pueden romperse y promover la trombosis. Goodman y Gilman' s The Pharmacological Basis of Therapeutics 879 (9th Ed. 1996). Se ha demostrado que la reducción de los niveles de LDL en el plasma reduce el riesgo de eventos clínicos en pacientes con enfermedad cardiovascular y en pacientes que no sufren enfermedad cardiovascular pero que tienen hipercolesterolemia . Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994; Lipid Research Clinics Program, 1984a, 1984b [Grupo Escandinavo de Estudio de Supervivencia de Simvastatina, 1994; Programa Clínico de Investigación de Lípidos, 1984a, 1984b] .
El calcio de atorvastatina se comercializa con el nombre LIPITOR© de Pfizer, Inc. La atorvastatina se reivindicó primero en la Patente Estadounidense N° 4.681.893. La sal de hemicalcio de atorvastatina se revela en la Patente Estadounidense N° 5.273.995. Diferentes formas cristalinas se revelan en varias patentes y solicitudes de patentes. Las Formas Cristalinas I, II, III y IV de calcio de atorvastatina son los objetos de las Patentes Estadounidenses N° 5.959.156 y 6.121.461 cedidas a Warner-Lambert y las Formas V y VIII de calcio de atorvastatina se revelan en las publicaciones de las solicitudes de patentes del mismo titular N° WO 01/36384 y US 2002/0183378, ambas incorporadas len la presente como referencia.
Al igual que cualquier compuesto sintético, las sales de hemicalcio de atorvastatina pueden contener compuestos extraños o impurezas que pueden provenir de numerosas fuentes. Pueden ser materiales iniciales sin reaccionar, subproductos de la reacción, productos de reacciones colaterales, o productos de la degradación. Las impurezas en las sales de hemicalcio de atorvastatina o cualquier ingrediente farmacéutico (API) son indeseables y, en casos extremos, aún serian dañinas para un paciente a quien se está tratando con una forma de dosificación que contiene el API.
También se sabe en el arte que las impurezas en un API pueden surgir de la degradación del propio API, que se relaciona con la estabilidad del API puro durante el almacenamiento, y el proceso de fabricación, que incluye la síntesis química. Las impurezas del proceso incluyen materiales iniciales sin reaccionar, derivados químicos de impurezas contenidas en los materiales iniciales, subproductos sintéticos, y productos de la degradación .
Además de la estabilidad, que es un factor importante en la vida útil del API, la pureza del API producido en el proceso de fabricación comercial es claramente una condición necesaria para la comercialización. Las impurezas introducidas durante los procesos de fabricación comerciales deben limitarse a muy pequeñas cantidades, y de preferencia están sustancialmente ausentes. Por ejemplo, la guía de ICH Q7A para los fabricantes de API exige que las impurezas del proceso se mantengan por debajo de límites determinados especificando la calidad de las materias primas, controlando los parámetros del proceso, tales como la temperatura, la presión, el tiempo y las relaciones estequiométricas e incluyendo los pasos de purificación, tales como la cristalización, la destilación y la extracción de líquido, en el proceso de fabricación.
La mezcla de productos de una reacción química es pocas veces un solo producto con una pureza suficiente para cumplir con las normas farmacéuticas. Los productos colaterales y los subproductos de la reacción y los reactivos auxiliares utilizados en la reacción, en algunos casos, están presentes en la mezcla de productos. En ciertas etapas durante el procesamiento de un API, tal como calcio de atorvastatina , se debe analizar su pureza, generalmente, mediante el análisis de HPLC o TLC, para determinar si es adecuado para el procesamiento continuo y, finalmente para su uso en un producto farmacéutico. El API no necesita ser absolutamente puro, ya que la pureza absoluta es un ideal teórico que generalmente es inalcanzable. Antes bien, se establecen normas de pureza con la intención de asegurar que un API tan esté libre de impurezas como sea posible, y por lo tanto, que sea tan seguro como sea posible para el uso químico. Como se discutió anteriormente, las guías de la Administración de Alimentos y Fármacos de Estados Unidos recomiendan que las cantidades de algunas impurezas se limiten a menos del 0,1 por ciento.
En general, los productos colaterales, subproductos, y reactivos auxiliares (colectivamente "impurezas") se identifican en forma espectroscópica y/o con otro método físico, y luego se asocian con una posición pico, tal como aquella de un cromatograma, o un punto en una placa de TLC. (Strobel p. 953, Strobel, H.A.; Heineman, .R, Chemical Instrumentation : A Systematic Approach, 3rd. dd. (Wiley & Sons: New York 1989)). Luego, la impureza se puede identificar, por ejemplo, por su posición relativa en el croamtograma , donde la posición en un croamtograma se mide convencionalmente len minutos entre la inyección de la muestra sobre la columna y la elución del componente particular a través del detector. La posición relativa en el cromatograma se denomina el "tiempo de retención".
El tiempo de retención puede variar en un valor promedio basado • en el estado de los instrumentos, asi como en muchos otros factores. Para mitigar los efectos que tienen esas variaciones sobre la identificación precisa de una impureza, los practicantes usan el "tiempo de retención relativo" ("RRT") para identificar las impurezas (Strobel p. 922). El RRT de una impureza es su tiempo de retención dividido por el tiempo de retención de un marcador de referencia. Puede ser ventajoso seleccionar un compuesto diferente del API que se agrega o está presente en la mezcla en una cantidad suficientemente grande para que se pueda detectar y suficientemente baja para que no sature la columna, y usar ese compuesto como el marcador de referencia para la determinación del RRT.
Los expertos en el arte de la fabricación, investigación y desarrollo de fármacos comprenden que un compuesto en un estado relativamente puro se puede usar como "estándar de referencia". Un estándar de referencia es similar a un marcador de referencia, que se usa solamente para el análisis cualitativo, pero se usa también para cuantificar la cantidad del compuesto del estándar de referencia en una mezcla desconocida. Un estándar de referencia es un "estándar de referencia" cuando una solución de una concentración conocida del estándar de referencia y una mezcla desconocida se analiza usando la misma técnica. (Strobel p. 924, Zinder p. 549, Synder, L.R.; Kirkland, J.J. Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2nd. Ed. (John iley & Sons: New York 1979)) . La cantidad del compuesto en la mezcla se puede determinar comparando la magnitud de la respuesta del detector. Véase también la Patente Estadounidense N° 6.333.198, incorporada en la presente como referencia.
El estándar de referencia también se puede usar para cuantificar la cantidad de otro compuesto de la mezcla si se ha predeterminado un "factor de respuesta", que compensa las diferencias en la sensibilidad del detector a los dos compuestos. (Strobel p. 894). Con este propósito, el estándar de referencia se agrega directamente a la mezcla, y se lo denomina "estándar interno". (Strobel p. 825; Snyder p. 552) .
El estándar de referencia puede servir como un estándar interno cuando, sin el agregado deliberado del estándar de referencia, una mezcla desconocida contiene una cantidad detectable del compuesto estándar de referencia usando las técnicas denominadas "agregado de estándar".
En la "técnica de agregado de estándar", se preparan por lo menos dos muestras agregando cantidades conocidas y diferentes del estándar interno. (Strobel, pp . 391-393; Snyder pp . 571-572) . La proporción de la respuesta del detector debido al estándar de referencia que está presente en la mezcla sin el agregado puede determinarse graficando la respuesta del detector contra la cantidad del estándar de referencia agregada a cada una de las muestras, y extrapolando el gráfico a la concentración cero del estándar de referencia. (Véase, por ejemplo, Strobel, Figura 11.4, p. 392) . La respuesta de un detector en la HPLC (por ejemplo, detectores de radiación ultravioleta o detectores de índice refractario) puede ser y generalmente es diferente para cada compuesto eluyendo desde la columna de HPLC. Los factores de respuesta, como se los conoce, explican esta diferencia en la señal de respuesta dele detector a diferentes compuesto que eluyen desde la columna.
Como lo saben los expertos en el arte, el manejo de las impurezas del proceso mejora mucho al comprender sus estructuras químicas y vías sintéticas, e identificar los parámetros que influyen en la cantidad de impurezas del producto final.
Como cualquier compuesto sintético, el calcio de atorvastatina puede contener compuestos extraños o impurezas que pueden provenir de muchas fuentes. Pueden ser materiales iniciales que no reaccionaron, subproductos de la reacción, productos de reacciones colaterales o productos de la degradación.
En esta solicitud de patente, el marcador de referencia es la impureza calcio de N-formil atorvastatina en el API. La detección y cuantificación del marcador de referencia sirve para establecer el nivel de pureza del API. El uso de un compuesto como un marcador de referencia requiere recurrir a una muestra del compuesto sustancialmente puro.
Por lo tanto, existe una necesidad en el arte de un método para determinar el nivel de impurezas en muestras de calcio de atorvastatina .
Extracto de la invención En un aspecto la presente invención proporciona el derivado dé calcio de atorvastatina aislado: calcio epoxi dihidroxi de atorvastatina (AED) , que tiene la fórmula: C26H24FN05 Peso Molecular: 449,47 El AED aislado de la presente invención puede caracterizarse por datos seleccionados de: espectro de 1HNMR que tiene desplazamientos químicos de hidrógeno a 1,20, 1,21, 2,37, 4,310, 6,032, 7,00, 7,06-7,29, 7,30, 7,39, 7,41, 7,56 ppm; un espectro de 13CNMR que tiene desplazamientos químicos de carbono a 16,97, 34,66, 103,49, 106,66, 114,72, 120,59, 125,79, 128,21, 128,55, 128,74, 129,06, 129,57, 132,38, 132,51, 135,15, 161,61, 163,23 ppm; y un espectro de MS (ESI)+ que tiene picos que tienen m/ z=4172 (MNa ) +, 454 (MNa-H20)+, 432 (MH-H20)+; 344 ( FPhCOO ( Ph) =C-C0NHPh)+ por un tiempo de retención de 32 minutos en un análisis de HPLC, tal como el que se describe a continuación, y por un tiempo de retención relativo de 1,88.
En otro aspecto, la presente invención también proporciona un proceso para preparar AED que comprende los pasos de: (a) combinar la sal de calcio de atorvastatina y un solvente orgánico polar o mezclas de ellos con agua, con azul de metileno, para obtener una solución; (b) iluminar la solución obtenida durante 2 a 10 horas; (c) recuperar el AED.
Preferentemente, la iluminación de la solución del paso (a) se realiza en la presencia de oxigeno o aire, para producir una reacción de fotooxidación . En consecuencia, la reacción se realiza, preferentemente, en un recipiente abierto.
Preferentemente, la fuente de luz para la iluminación se selecciona del grupo formado por una lámpara de tungsteno, una lámpara ultravioleta o la luz solar. Más preferentemente, la fuente de luz para la iluminación es una lámpara de tungsteno. Más aún, cuando se usa una lámpara de tungsteno como la fuente de luz, aumenta el rendimiento.
En aún otro aspecto, la presente invención también proporciona un método para determinar el nivel de AED en el calcio de atorvastatina , que comprende: (a) medir mediante HPLC el área debajo del pico que corresponde al AED en un estándar de referencia que comprende una cantidad conocida de AED; (b) medir mediante HPLC el área debajo del pico que corresponde al AED en una muestra que comprende calcio de atorvastatina y AED; (c) determinar la cantidad de AED en la muestra comparando el área del paso (a) con el área del paso (b) .
A menos que se especifique de otro modo, el "calcio de atorvastatina" puede ser calcio de atorvastatina crudo o cualquier forma de atorvastatina, que incluye, por ejemplo, las Formas cristalinas I, II, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII y la forma amorfa.
Preferentemente, la metodología de HPLC utilizada en el método precedente (para el uso de AED como el estándar de referencia) incluye los siguientes pasos: (a) combinar una muestra de calcio de atorvastatina con una mezcla de acetonitrilo : tetrahidrofurano : agua en una relación de 60:5:35, para obtener una solución; (b) inyectar la solución del paso (a) en una columna KR 100 5C-18 de 250x4,6 mm (o similar); (c) eluir la muestra desde la columna a los 50 minutos usando una muestra de acetonitrilo : tetrahidrofurano : tampón (31:9:60) y una mezcla de acetonitrilo : tampón (75:25) como eluyente; y (d) medir el contenido de AED en la muestra relevante con un detector de radiación ultravioleta (preferentemente a una longitud de onda de 254 nm) .
En un aspecto, la presente invención proporciona un método de HPLC para ensayar el calcio de atorvastatina, que comprende los pasos de: (a) combinar una muestra de calcio de atorvastatina con una mezcla de acetonitrilo : tetrahidrofurano : agua en una relación de 60:5:35, para obtener una solución; (b) inyectar la solución del paso (a) en una columna KR 100 5C-18 de 250x4,6 mm (o similar); (c) eluir la muestra desde la columna a los 50 minutos usando una mezcla de acetonitrilo : tetrahidrofurano : tampón (31:9:60) y una mezcla de acetonitrilo : tampón (75:25) como eluyente; y (d) medir el contenido de AED en la muestra relavante con un detector de radiación ultravioleta (preferentemente a una longitud de onda de 254 nm) .
Preferentemente, el tampón contiene una solución acuosa de NH4H2P04 en una concentración de 0,05M que tiene un pH de 5, e hidróxido de amonio. Preferentemente, la relación de la solución acuosa de NH4H2P04 y el hidróxido de amonio es de 1 a 4, respectivamente .
Preferentemente, la mezcla de tampones contiene tampón y tetrahidrofurano . Preferentemente la relación del tampón y el tetrahidrofurano precedentes es de 1 a 6,67, respectivamente.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para preparar una forma de calcio de atorvastatina que comprende menos de 0,10 p/p de AED, mediante HPLC, que comprende los pasos de: (a) obtener una o más muestras de uno o más lotes de calcio de atorvastatina; (b) medir el nivel de AED en cada una de las muestras de (a) ; (c) seleccionar el lote de calcio de atorvastatina que comprende un nivel de AED inferior a 0,10 p/p mediante HPLC, basado en la medición o mediciones realizadas en el paso (b) ; y (d) usar el lote seleccionado en el paso (c) para preparar dicha forma cualquiera de calcio de atorvastatina.
Preferentemente, la muestra de calcio de atorvastatina del paso (a) comprende un nivel suficientemente bajo de AED. Más preferentemente, la muestra de calcio de atorvastatina del paso (a) contiene menos de 0,5 p/p de AED mediante HPLC.
Preferentemente, dicha forma cualquiera de calcio de atorvastatina se refiere en forma no taxativa a las formas I, II, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII y amorfa.
Cuando la muestra de calcio de atorvastatina del paso (a) contiene más de 0,10 p/p de AED por HPLC, de acuerdo con la medición del paso (b) , la muestra puede purificarse, antes de realizar el paso (c) .
Preferentemente, la muestra de calcio de atorvastatina del paso (a) obtenida después de la purificación, contiene menos de 0,10 p/p de AED mediante HPLC, más preferentemente menos de 0,05 p/p mediante HPLC.
En aún otro aspecto, la presente invención proporciona un método para reducir el nivel de AED en la muestra de calcio de atorvastatina disolviendo una forma seleccionada de calcio de atorvastatina en un solvente orgánico, agua, o mezclas de ellos, y cristalizando para obtener calcio de atorvastatina que tiene un nivel reducido de AED.
Preferentemente, la muestra de calcio de atórvastatina obtenida después de la purificación contiene menos de 0,10 p/p de AED mediante HPLC, más preferentemente, menos de 0,05 p/p mediante HPLC. Preferentemente, la forma seleccionada de calcio de atorvastatina puede ser cualquier forma de atorvastatina, tal como en forma no taxativa la forma I, II, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII y amorfa.
Preferentemente, cuando la forma seleccionada de calcio de atorvastatina es la forma amorfa, la cristalización se realiza desde una mezcla de éster e hidrocarburo cíclico o alifático de C5-10, desde un solvente orgánico aprótico polar o desde una mezcla de hidrocarburo aromático de Ce-?? y un solvente orgánico polar, para dar la forma amorfa de calcio de atorvastatina. Preferentemente, el éster es acetato de etilo. Un hidrocarburo cíclico o alifático de C5-10 preferido es el hexano. Preferentemente, el solvente orgánico polar es una cetona o un nitrilo. Preferentemente, el hidrocarburo aromático de C6-110 es tolueno. Un solvente orgánico polar preferido es tetrahidrofurano .
Preferentemente, cuando la forma seleccionada de calcio de atorvastatina es la forma I, la cristalización se realiza desde una mezcla de un solvente miscible con agua y agua, para dar la forma I de calcio de atorvastatina. Preferentemente, el solvente orgánico polar es una mezcla de alcohol de Ci_4 y un éter. Preferentemente, el alcohol de C1-4 es metanol. Un éter preferido es éter de metil tere-butilo. Preferentemente, cuando la forma seleccionada de calcio de atorvastatina es la forma II, la cristalización se realiza desde una mezcla de un solvente orgánico miscible con agua y agua, para dar la Forma II de calcio de atorvastatina. Preferentemente, el solvente orgánico miscible con agua es un alcohol de C1-4. Preferentemente, el alcohol de C1-4 es metanol.
Preferentemente, cuando la forma seleccionada de calcio de atorvastatina es la forma IV, la cristalización se realiza desde un solvente orgánico miscible con agua, agua y mezclas de ellos, para dar lar forma IV de calcio de atorvastatina. Preferentemente, el solvente orgánico miscible con agua es un alcohol de C1-4. Preferentemente, el alcohol de Ci_4 es metanol, etanol o 1-butanol. Preferentemente, cuando se usa una mezcla de un solvente orgánico miscible con agua y agua, el solvente orgánico miscible con agua es etanol.
Preferentemente, cuando la forma seleccionada de calcio de atorvastatina es la forma V, la cristalización se realiza desde una mezcla de un solvente orgánico miscible con agua y agua, para dar la forma V de calcio de atorvastatina. Preferentemente, el solvente orgánico miscible con agua es un alcohol de C1-4. Preferentemente, el alcohol de Ci_4 es etanol.
Preferentemente, cuando la forma seleccionada de calcio de atorvastatina es la forma VI, la cristalización se realiza desde una mezcla de un solvente orgánico aprótico polar y agua, para dar la forma VI de calcio de atorvastatina . Preferentemente, el solvente orgánico aprótico polar es una cetona. Preferentemente, la cetona es acetona.
Preferentemente, cuando la forma seleccionada de calcio de atorvastatina es la forma VII, la cristalización se realiza desde un alcohol de C1-4, para dar la forma VII de calcio de atorvastatina. Preferentemente, el alcohol de Ci-4 es etanol.
Preferentemente,' cuando la forma seleccionada de calcio de atorvastatina es la forma VIII, la cristalización se realiza desde un solvente orgánico miscible con agua, agua y mezclas de ellos, para dar la forma VIII de calcio de atorvastatina. Preferentemente, el solvente orgánico miscible con agua es un alcohol de Ci_4. Preferentemente el alcohol de Ci_4 es etanol, metanol, 1-butanol o iso-propanol.
Preferentemente, cuando la forma seleccionada de calcio de atorvastatina es la forma IX, la cristalización se realiza desde un solvente orgánico miscible con agua, un hidrocarburo alifático de C5-10, agua y mezclas de ellos, para dar la forma IX de calcio de atorvastatina. Preferentemente, el solvente orgánico miscible con agua es un alcohol de C1- 4 . Preferentemente, el alcohol de C1- 4 es etanol, 1-butanol o iso-propanol . Preferentemente, el hidrocarburo alifático de C5-10 es hexano.
Preferentemente, cuando la forma seleccionada de calcio de atorvastatina es la forma X, la cristalización se realiza desde una mezcla de un solvente orgánico miscible con agua y agua, para dar la forma X de calcio de atorvastatina. Preferentemente, el solvente orgánico miscible con agua es un alcohol de Ci_4. Preferentemente, el alcohol de Ci_4 es etanol.
Preferentemente, cuando la forma seleccionada de calcio de atorvastatina es al forma XI, la cristalización se realiza desde un solvente orgánico aprótico polar o desde un solvente orgánico miscible con agua, para dar la forma XI de calcio de atorvastatina. Preferentemente, el solvente orgánico aprótico polar es una cetona. Preferentemente, el solvente orgánico miscible con agua es un alcohol de C1-4. Preferentemente, la cetona es metiletilcetona . Un alcohol de C1-4 preferido es isopropanol .
Preferentemente, cuando la forma seleccionada de calcio de atorvastatina es la forma XII, la cristalización se realiza desde una mezcla de un solvente orgánico miscible con agua y agua, para dar la forma XII de calcio de atorvastatina . Preferentemente, el solvente orgánico miscible con agua es un alcohol de C1- . Un alcohol de C1-4 preferido es etanol.
Breve Descripción de los Dibujos Figura 1: Cromatograma de HPLC de AED. Figura 2: Espectro de 1HNMR de AED Figura 3: Espectro de 13CNMR de AED Figura 4: Espectro de S de AED.
Descripción detallada de la invención La presente invención proporciona el derivado de calcio de atorvastatina aislado: calcio epoxi dihidroxi de atorvastatina (AED) que tiene la fórmula: C26H24FNO5 Peso Molecular: 449,47 El AED aislado de la presente invención puede caracterizarse por datos seleccionados de: espectro de 1HNMR que tiene desplazamientos químicos de hidrógeno a 1,20, 1,21, 2,37, 4,310, 6,032, 7,00, 7,06-7,29, 7,30, 7,39, 7,41, 7,56 ppm; un espectro de 13CNMR que tiene desplazamientos químicos de carbono a 16,97, 34,66, 103,49, 106,66, 114,72, 120,59, 125,79, 128,21, 128,55, 128,74, 129,06, 129,57, 132,38, 132,51, 135,15, 161,61, 163,23 ppm; y un espectro de MS (ESI)+ que tiene picos que tienen m/z=472 (MNa ) +, 454 (MNa-H20)+, 432 (MH-H20)+; 344 ( FPhCOO ( Ph) =C-CONHPh)+ por un tiempo de retención de 32 minutos en un análisis de HPLC, tal como el que se describe a continuación, y por un tiempo de retención relativo de 1,88.
La presente invención también proporciona un proceso para preparar AED que comprende los pasos de: (a) combinar la sal de calcio de atorvastatina y un solvente orgánico polar o mezclas de ellos con agua, con azul de metileno, para obtener una solución; (b) iluminar la solución obtenida durante 2 a 10 horas; (c) recuperar el AED.
Preferentemente, el solvente orgánico polar se selecciona del grupo formado por alcohol de Ci_4 y nitrilo. Preferentemente, el alcohol de Ci-4 es metanol o etanol. Un nitrilo preferido es acetonitrilo . Preferentemente, en el paso (a) se usa una mezcla de acetonitrilo y agua.
Preferentemente, la iluminación de la solución del paso (a) se realiza en la presencia de oxigeno o aire, para producir una reacción de fotooxidación . En consecuencia, la reacción se realiza, preferentemente, en un recipiente abierto.
Preferentemente, la fuente de luz para la iluminación se selecciona del grupo formado por una lámpara de tungsteno, una lámpara ultravioleta o la luz solar. Más preferentemente, la fuente de luz para la iluminación es una lámpara de tungsteno. Más aún, cuando se usa una lámpara de tungsteno como la fuente de luz, aumenta el rendimiento.
Preferentemente, la solución del paso (a) se ilumina durante 2 horas .
Preferentemente, el AED crudo se puede recuperar evaporando el solvente orgánico polar o mezclas de él con agua, preferentemente, bajo vacio, seguido por la filtración y el secado para obtener un precipitado, AED crudo.
El AED crudo recuperado puede purificarse mediante un proceso de cromatografía sobre una columna de gel de sílice con un eluyente de solvente orgánico polar inmiscible con agua o una mezcla de un solvente orgánico polar y un hidrocarburo alifático de C5-8 . Preferentemente, el solvente orgánico polar inmiscible con agua es diclorometano . Un solvente orgánico polar preferido es acetato de etilo.
Preferentemente, el AED puede purificarse, adicionalmente mediante un proceso de precipitación desde un solvente orgánico polar inmiscible con agua o desde una mezcla de un solvente orgánico polar y un hidrocarburo alifático de C5-10. Preferentemente, el solvente orgánico polar inmiscible con agua es diclorometano. Un solvente orgánico polar preferido es acetato de etilo. Preferentemente, el hidrocarburo alifático de C5-10 es hexano.
La presente invención también proporciona un método para determinar el nivel de AED en el calcio de atorvastatina, que comprende : (a) medir mediante HPLC el área debajo del pico que corresponde al AED en un estándar de referencia que comprende una cantidad conocida de AED; (b) medir mediante HPLC el área debajo del pico que corresponde al AED en una muestra que comprende calcio de atorvastatina y AED; (c) determinar la cantidad de AED en la muestra comparando el área del paso (a) con el área del paso (b) .
A menos que se especifique de otro modo, el "calcio de atorvastatina" puede ser calcio de atorvastatina crudo o cualquier forma de atorvastatina, que incluye, por ejemplo, las Formas cristalinas I, II, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII y la forma amorfa.
Preferentemente, la metodología de HPLC utilizada en el método precedente (para el uso de AED como el estándar de referencia) incluye los siguientes pasos: (a) combinar una muestra de calcio de atorvastatina con una mezcla de acetonitrilo : tetrahidrofurano : agua en una relación de 60:5:35, para obtener una solución; (b) inyectar la solución del paso (a) en una columna KR 100 5C-18 de 250x4,6 mm (o similar); (c) eluir la muestra desde la columna a los 50 minutos usando una muestra de acetonitrilo : tetrahidrofurano : tampón (31:9:60) y una mezcla de acetonitrilo : tampón (75:25) como eluyente; y (d) medir el contenido de AED en la muestra relevante con un detector de radiación ultravioleta (preferentemente a una longitud de onda de 254 nm) .
La presente invención proporciona un método de HPLC para ensayar el calcio de atorvastatina, que comprende los pasos de: (a) combinar una muestra de calcio de atorvastatina con una mezcla de acetonitrilo : tetrahidrofurano : agua en una relación de 60:5:35, para obtener una solución; (b) inyectar la solución del paso (a) en una columna KR 100 5C-18 de 250x4,6 mm (o similar); (c) eluir la muestra desde la columna a los 50 minutos usando una mezcla de acetonitrilo : tetrahidrofurano : tampón (31:9:60) y una mezcla de acetonitrilo : tampón (75:25) como eluyente; y (d) medir el contenido de AED en la muestra relavante con un detector de radiación ultravioleta (preferentemente a una longitud de onda de 254 nm) .
Preferentemente, el tampón contiene una solución acuosa de NH4H2PO4 en una concentración de 0,05 que tiene un pH de 5, e hidróxido de amonio. Preferentemente, la relación de la solución acuosa de NH4H2P0 y el hidróxido de amonio es de 1 a 4, respectivamente.
Preferentemente, la mezcla de tampones contiene tampón y tetrahidrofurano . Preferentemente la relación del tampón y el tetrahidrofurano precedentes es de 1 a 6,67, respectivamente.
La presente invención proporciona un proceso para preparar una forma de calcio de atorvastatina que comprende menos de 0,10 p/p de AED, mediante HPLC, que comprende los pasos de: (a) obtener una o más muestras de uno o más lotes de calcio de atorvastatina; (b) medir el nivel de AED en cada una de las muestras de (a) ; (c) seleccionar el lote de calcio de atorvastatina que comprende un nivel de AED inferior a 0,10 p/p mediante HPLC, basado en la medición o mediciones realizadas en el paso (b) ; y (d) usar el lote seleccionado en el paso (c) para preparar dicha forma cualquiera de calcio de atorvastatina.
Preferentemente, la muestra de calcio de atorvastatina del paso (a) comprende un nivel suficientemente bajo de AED. Más preferentemente, la muestra de calcio de atorvastatina del paso (a) contiene menos de 0,5 p/p de AED mediante HPLC.
Preferentemente, dicha forma cualquiera de calcio de atorvastatina se refiere en forma no taxativa a las formas I, II, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII y amorfa.
Cuando la muestra de calcio de atorvastatina del paso (a) contiene más de 0,10 p/p de AED por HPLC, de acuerdo con la medición del paso (b) , la muestra puede purificarse, antes de realizar el paso (c) .
Preferentemente, la muestra de calcio de atorvastatina del paso (a) obtenida después de la purificación, contiene menos de 0,10 p/p de AED mediante HPLC, más preferentemente menos de 0,05 p/p mediante HPLC.
La purificación puede realizarse mediante la cristalización desde un solvente orgánico, agua o mezclas de ellos.
La presente invención también provee un método para reducir el nivel de AED en la muestra de calcio de atorvastina disolviendo una forma seleccionada de calcio de atorvastatina en un solvente orgánico, agua o mezclas de ellos y cristalizando para obtener calcio de atorvastatina que tiene un nivel reducido de AED.
Preferentemente, la muestra de calcio de atorvastatina obtenida después de la purificación contiene menos de 0,10 p/p de AED mediante HPLC, más preferentemente menos de 0,05 p/p mediante HPLC.
Preferentemente, la forma seleccionada de calcio de atorvastatina puede ser cualquier forma de atorvastatina tal como la forma I, II, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII y amorfa.
Preferentemente, cuando la forma seleccionada de calcio de atorvastatina es la forma amorfa, la cristalización se realiza desde una mezcla de éster e hidrocarburo cíclico o alifático de C5-10, desde un solvente orgánico aprótico polar o desde una mezcla de hidrocarburo aromático de C6-10 y un solvente orgánico polar, para dar la forma amorfa de calcio de atorvastatina. Preferentemente, el éster es acetato de etilo. Un hidrocarburo cíclico o alifático de C5-10 preferido es hexano. Preferentemente, el solvente orgánico polar es una cetona o un nitrilo. Una cetona preferida es acetona. Un nitrilo preferido es acetonitrilo . Preferentemente, el hidrocarburo aromático de C6-i0 es tolueno. Un solvente orgánico polar preeferido es tetrahidrofurano .
Preferentemente, cuando la forma seleccionada de calcio de atorvastatina es la forma I, la cristalización se realiza desde una mezcla de un solvente miscible con agua y agua, para dar la forma I de calcio de atorvastatina. Preferentemente, el solvente orgánico polar es una mezcla de alcohol de C1- 4 y un éter. Preferentemente, el alcohol de Ci_4 es metanol . Un éter preferido es éter de metil tere-butilo. Preferentemente, cuando la forma seleccionada de calcio de atorvastatina es la forma II, la cristalización se realiza desde una mezcla de un solvente orgánico miscible con agua y agua, para dar la Forma II de calcio de atorvastatina. Preferentemente, el solvente orgánico miscible con agua es un alcohol de C1-4 . Preferentemente, el alcohol de C1-4 es metanol.
Preferentemente, cuando la forma seleccionada de calcio de atorvastatina es la forma IV, la cristalización se realiza desde un solvente orgánico miscible con agua, agua y mezclas de ellos, para dar lar forma IV de calcio de atorvastatina. Preferentemente, el solvente orgánico miscible con agua es un alcohol de Ci_4. Preferentemente, el alcohol de Ci_4 es metanol, etanol o 1-butanol. Preferentemente, cuando se usa una mezcla de un solvente orgánico miscible con agua y agua, el solvente orgánico miscible con agua es etanol.
Preferentemente, cuando la forma seleccionada de calcio de atorvastatina es la forma V, la cristalización se realiza desde una mezcla de un solvente orgánico miscible con agua y agua, para dar la forma V de calcio de atorvastatina. Preferentemente, el solvente orgánico miscible con agua es un alcohol de C1-4. Preferentemente, el alcohol de C1-4 es etanol.
Preferentemente, cuando la forma seleccionada de calcio de atorvastatina es la forma VI, la cristalización se realiza desde una mezcla de un solvente orgánico aprótico polar y agua, para dar la forma VI de calcio de atorvastatina. Preferentemente, el solvente orgánico aprótico polar es una cetona. Preferentemente, la cetona es acetona.
Preferentemente, cuando la forma seleccionada de calcio de atorvastatina es la forma VII, la cristalización se realiza desde un alcohol de Ci_4, para dar la forma VII de calcio de atorvastatina. Preferentemente, el alcohol de C1-4 es etanol.
Preferentemente, cuando la forma seleccionada de calcio de atorvastatina es la forma VIII, la cristalización se realiza desde un solvente orgánico miscible con agua, agua y mezclas de ellos, para dar la forma VIII de calcio de atorvastatina.
Preferentemente, el solvente orgánico miscible con agua es un alcohol de Ci_4. Preferentemente el alcohol de C1-4 es etanol, metanol, 1-butanol o iso-propanol .
Preferentemente, cuando la forma seleccionada de calcio de atorvastatina es la forma IX, la cristalización se realiza desde un solvente orgánico miscible con agua, un hidrocarburo alifático de C5-10, agua y mezclas de ellos, para dar la forma IX de calcio de atorvastatina . Preferentemente, el solvente orgánico miscible con agua es un alcohol de C1-4. Preferentemente, el alcohol de Ci_4 es etanol, 1-butanol o iso-propanol. · Preferentemente, el hidrocarburo alifático de C5-10 es hexano.
Preferentemente, cuando la forma seleccionada de calcio de atorvastatina es la forma X, la cristalización se realiza desde una mezcla de un solvente orgánico miscible con agua y agua, para dar la forma X de calcio de atorvastatina. Preferentemente, el solvente orgánico miscible con agua es un alcohol de Ci_4. Preferentemente, el alcohol de Ci_4 es etanol.
Preferentemente, cuando la forma seleccionada de calcio de atorvastatina es al forma XI, la cristalización se realiza desde un solvente orgánico aprótico polar o desde un solvente orgánico miscible con agua, para dar la forma XI de calcio de atorvastatina . Preferentemente, el solvente orgánico aprótico polar es una cetona. Preferentemente, el solvente orgánico miscible con agua es un alcohol de C1-4. Preferentemente, la cetona es metiletilcetona . Un alcohol de C1-4 preferido es isopropanol.
Preferentemente, cuando la forma seleccionada de calcio de atorvastatina es la forma XII, la cristalización se realiza desde una mezcla de un solvente orgánico miscible con agua y agua, para dar la forma XII de calcio de atorvastatina. Preferentemente, el solvente orgánico miscible con agua es un alcohol de C1- . Un alcohol de C1-4 preferido es etanol .
Optativamente, el proceso de cristalización se puede repetir según sea necesario para obtener la pureza deseada del calcio de atorvastatatina .
Para preservar el nivel de pureza del calcio de atorvastatina, la muestra se mantiene a una temperatura inferior a 8°C, preferentemente la muestra se mantiene a una temperatura inferior a 4°C. Habiendo descrito la invención con referencia a ciertas realizaciones preferidas, otras realizaciones serán evidentes para un experto en el arte al considerar la memoria descriptiva.
La invención se define también con referencia a los siguientes ejemplos que describen detalladamente la preparación de la composición y los métodos de uso de la invención. Será evidente para los expertos en el arte que se pueden hacer numerosas modificaciones, tanto de los materiales como de los métodos, sin apartarse del alcance de la invención. EJEMPLOS General El análisis de N R se realizó en Bruker DPX (300 MHz para 1HNMR, 150 MHz para 13CNMR) , solvente CDC13. La espectrometría de masa se hizo en Micromass Q-TOS mediante el método ESI+. Método de HPLC Columna y Kromasil 100 5C-18 250x4,6 mm es adecuada Empaquetado Eluyente A Acetonitrilo : tetrahidrofurano : tampón 31: 9: 60 Eluyente B Mezcla de Acetonitrilo : Tampón 75:25 Solución de 0,05M NH4H2 PO4 acuoso ajustado a pH 5,0 con tampón : NH4OH (diluido a 1:4) Mezcla de tampón Una mezcla de la solución de tampón y THF 60 volúmenes de tampón y 9 volúmenes de THF Condiciones Tiempo % Eluyente % Eluyente Velocidad gradiente : (minutos ) A B de flujo 0 100 0 1,8 20 100 0 1,8 30 45 55 2,0 40 0 100 2,5 50 0 100 2,5 Detector 254 nm Diluyente : 60:5:35 Acetonitrilo : tetrahidrofurano : agua Ejemplo 1: Síntesis de epoxi dihidroxi de atorvastatina La sal de calcio de atorvastatina (1,0 g) se disolvió en una mezcla de acetonitrilo-agua (1200 ml-800 mi) y se agregó azul de metileno (1 mg) a la solución. La solución se agitó en un matraz abierto a temperatura ambiente, y se iluminó con luz visible (lámpara de tungsteno, 100W, a una distancia 10 cm) durante 2 horas. El acetonitrilo se evaporó bajo vacío y el sólido que precipitó se filtró y dio, después del secado, un producto crudo (0,5 g) que contiene impurezas a 32 y 33 minutos (control HPLC).
El producto crudo (3,6g) se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice con diclorometano como eluyente, y dio la mezcla de las impurezas a e32 y 33 minutos (l,6g) . El producto se disolvió en diclorometano (15 mi). La solución se agitó a temperatura ambiente mientras precipitaba dentro de algunos minutos. El sólido se filtró y dio, después del secado, el producto (80 mg) .
Ejemplo 2: Cristalización de la Forma VIII La Forma V de sal de hemicalcio de atorvastatina (5g) se agregó a una solución en ebullición de etanol al 96% (150 mi) y se obtuvo una solución. La solución se refluyó durante 2 horas (durante ese tiempo la sal de hemicalcio de atorvastatina se recristalizó) , luego se enfrió a 20°C durante 1,5 horas y se agitó a esta temperatura durante otras 16 horas. La filtración y el secado en un horno de vacío a 40°C durante 24 horas y luego a 60°C durante 24 horas dieron la forma VIII de sal de hemicalcio de atorvastatina .
Ejemplo 3: Cristalización de las formas de calcio d atorvastatina La modificación del proceso del Ejemplo 2, cambiando el medio d cristalización deriva en las siguientes formas cristalinas: Forma cristalina Medio de cristalización Amorfa Acetato de etilo/n-Hexano (Éteres /Hidrocarburos alifáticos o cíclicos o ramificados ) Amorfa Acetona Acetonitrilo Amorfa THF/Tolueno ' Forma I Trazas de MTBE/MeOH/agua Forma II MeOH/agua Forma IV 1-Butanol EtOH/agua MeOH Forma V EtOH/agua Forma VI Acetona/agua Forma VII EtOH Forma VIII EtOH, MeOH/agua Forma cristalina Medio de cristalización EtOH l-Butanol/agua IPA/agua Forma IX 1-Butanol 1-Butanol/n-Hexano 1-Butanol/IPA l-Butanol/agua EtOH 1-Butanol/EtOH Forma X EtOH/agua Forma XI MEK IPA Forma XII EtOH/agua

Claims (106)

REIVINDICACIONES
1. Epoxi dihidroxi de atorvastatina aislado (AED), que tiene fórmula :
2. El AED aislado de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por datos seleccionados del grupo formado por: espectro de """HNMR que tiene desplazamientos químicos de hidrógeno a 1,20, 1,21, 2,37, 4,31, 6,032, 7,00, 7,06-7,29, 7,3, 7,39, 7,41 y 7,56 ppm; un espectro de 13CNMR que tiene desplazamientos químicos de carbono a 16,97, 34,66, 103,49, 106,66, 114,72, 120,59, 125,79, 128,21, 128,55, 128,74, 129,06, 129,57, 132,38, 132,51, 135,15, 161,61 y 163,23 ppm; y un espectro de MS (ESI)+ que tiene picos a m/z=472 (MNa) +, 454 (MNa-H20)+, 432 ( H-H20)+; 344 (FPhCOO (Ph) =C-CONHPh) +.
3. El AED de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado por un espectro de 13HNMR ilustrado en la Figura 2.
4. El AED de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado por un espectro de 13CNMR ilustrado en la Figura 3.
5. El AED de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado por un espectro de MS ilustrado en la Figura 4.
6. Un proceso para la preparación del AED de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende los pasos de: (a) combinar una sal de calcio de atrovastatina y un solvente orgánico polar o una mezcla de ellos con agua, con azul de metileno, para obtener una solución; (b) iluminar la solución obtenida durante 2 horas a 10 horas; (c) recuperar el AED.
7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el solvente orgánico se selecciona del grupo formado por un alcohol de Ci-4 y nitrilo.
8. El proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el alcohol de C1-4 es metanol o etanol .
9. El proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el nitrilo es acetonitrilo .
10. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde se usa una mezcla de acetonitrilo y agua en el paso (a) .
11. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la iluminación de la solución del paso (a) se realiza en la presencia de oxigeno o aire.
12. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, la fuente de luz para la iluminación se selecciona del grupo formado por una lámpara de tungsteno, una lámpara ultravioleta o la luz solar.
13. El proceso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la fuente de luz para la iluminación es una lámpara de tungsteno.
14. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el AED crudo recuperado se purifica mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice.
15. El proceso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el eluyente se selecciona del grupo formado por un solvente orgánico polar inmiscible con agua y una mezcla de un solvente orgánico polar y un hidrocarburo alifático de C5- 8 .
16. El proceso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el solvente orgánico polar inmiscible con agua es diclorometano .
17. El proceso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el solvente orgánico polar es acetato de etilo.
18. El proceso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el hidrocarburo alifático de C5-8 es hexano.
19. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el AED crudo purificado se purifica adicionalmente mediante un proceso de precipitación desde un solvente orgánico polar inmiscible con agua o desde una mezcla de un solvente orgánico polar y un hidrocarburo alifático de C5-10.
20. El proceso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el solvente orgánico polar inmiscible con agua es diclorometano.
21. El proceso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el solvente orgánico polar es acetato de etilo.
22. El proceso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el hidrocarburo alifático de C5-10 es hexano.
23. El AED preparado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 22.
24. Un método para determinar el nivel de AED en el calcio de atorvastatina que comprende: (a) medir mediante HPLC el área debajo del pico que corresponde al AED en un estándar de referencia que comprende una cantidad conocida de AED; (b) medir mediante HPLC el área debajo del pico que corresponde al AED en una muestra que comprende calcio de atorvastatina y AED; (d) determinar la cantidad de AED en una muestra comparando el área del paso (a) con el área del paso (b) .
25. El método de acuerdo con la reivindicación 24, en donde el calcio de atorvastatina es calcio de atorvastatina crudo o cualquier forma de calcio de atorvastatina.
26. El método de acuerdo con la reivindicación 25, en donde el calcio de atorvastatina se selecciona del grupo formado por la forma I, II, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII y amorfa.
27. El método de acuerdo con la reivindicación 24, en donde la medición mediante HPLC en el paso (a) , en el paso (b) , o ambos, incluye : (a) combinar una muestra de calcio de atorvastatina con una mezcla de acetonitrilo : tetrahidrofurano : agua en una relación de 60:5:55 para obtener una solución; (b) inyectar la solución del paso (a) en una columna KR 100 5C-18 de 250x4,6 mm (o similar); (c) eluir el estándar o una muestra desde la columna a 50 minutos usando una mezcla de acetonitrilo : tetrahidrofurano : tampón (31:9:60) y una mezcla de acetonitrilo : tampón (75:25) como eluyente; y (d) medir el contenido de AED en el estándar o la muestra con un detector de radiación ultravioleta.
28. El método de acuerdo con la reivindicación 27, en donde la longitud de onda de la radiación ultravioleta es de 121154 nm.
29. Un método de HPLC para ensayar calcio de atorvastatina que comprende los pasos de: (a) combinar una muestra de calcio de atorvastatina con una mezcla de acetonitrilo : tetrahidrofurano : agua en una relación de 60:5:34 para obtener una solución; (b) inyectar la solución del paso (a) en una columna KR 100 5C-18 de 250x4,6 mm (o similar); (c) eluir el estándar o la muestra desde la columna a 50 minutos usando una mezcla de acetonitrilo : tetrahidrofurano : tampón (31:9:60) y una mezcla de acetonitrilo : tampón (75:25) como eluyente; y (d) medir el contenido de AED en el estándar o la muestra con un detector de radiación ultravioleta.
30. El método de acuerdo con la reivindicación 29, en donde la longitud de onda de la radiación ultravioleta es 254 nm.
31. El método de acuerdo con la reivindicación 29, en donde el tampón contiene una solución acuosa de NaHP04 en una concentración de 0,05M que tiene un pH de 5, e hidróxido de amonio .
32. El método de acuerdo con la reivindicación 31, en donde la relación de la solución acuosa de NaHP04 y el hidróxido de amonio es de 1 a 4, respectivamente.
33. El método de acuerdo con la reivindicación 29, en donde la mezcla de tampón contiene el tampón de acuerdo con la reivindicación 31 y tetrahidrofurano .
34. El método de acuerdo con la reivindicación 33, en donde la relación del tampón de acuerdo con la reivindicación 31 y el tetrahidrofurano es de 1 a 6,67, respectivamente.
35. Un proceso para preparar una forma de calcio de atorvastatina que comprende menos de 0,10 p/p de AED, mediante HPLC, que comprende los pasos de: (a) obtener una o más muestras de uno o más lotes de calcio de atorvastatina; (b) medir el nivel de AED en cada una de las muestras de (a) ; (c) seleccionar el lote de calcio de atorvastatina que comprende un nivel de AED de por lo menos 0,10 p/p mediante HPLC, basado en la medición o mediciones realizadas en el paso (b) ; y (d) usar el lote seleccionado en el paso (c) para preparar cualquier forma de calcio de atorvastatina.
36. El proceso de acuerdo con la reivindicación 35, en donde la muestra de calcio de atorvastatina del paso (a) contiene menos de 0,05 p/p de AED mediante HPLC.
37. El proceso de acuerdo con la reivindicación 35, en donde cualquier forma de calcio de atorvastatina se selecciona del grupo formado por la forma I, II, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII y amorfa.
38. El proceso de acuerdo con la reivindicación 35, en donde, si la muestra de calcio de atorvastatina del paso (a) contiene más de 0,10 p/p de AED mediante HPLC, la muestra se puede purificar antes de realizar el paso (c) .
39. El proceso de acuerdo con la reivindicación 35, en donde el calcio de atorvastatina del paso (a) obtenido después de la purificación, contiene menos de 0,110 p/p de AED mediante HPLC.
40. El proceso de acuerdo con la reivindicación 39, en donde el calcio de atorvastatina del paso (a) obtenido después de la purificación, contiene menos de 0,05 p/p de AED mediante HPLC.
41. El proceso de acuerdo con la reivindicación 35, en donde la purificación se realiza mediante cristalización desde un solvente orgánico, agua o mezclas de ellos.
42. Un método para reducir el nivel de AED en una muestra de calcio de atorvastatina disolviendo una forma seleccionada de calcio de atorvastatina en un solvente orgánico, agua o mezclas de ellos, y cristalizando para obtener calcio de atorvastatina que tiene un nivel reducido de AED.
43. El método de acuerdo con la reivindicación 42, en donde el calcio de atorvastatina obtenido después de la purificación contiene menos de 0,10 p/p de AED mediante HPLC.
44. El proceso de acuerdo con la reivindicación 43, en donde el calcio de atorvastatina obtenido después de la purificación, contiene menos de 0,05 p/p de AED mediante HPLC.
45. El método de acuerdo con la reivindicación 42, en done la forma seleccionada de calcio de atorvastatina se selecciona del grupo formado por la forma I, II, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, y amorfa.
46. El método de acuerdo con la reivindicación 42, en donde la forma seleccionada de calcio de atorvastatina es amorfa, la cristalización se realiza desde una mezcla de éster e hidrocarburo cíclico o alifático de C5-10.
47. El método de acuerdo con la reivindicación 46, en donde éster es acetato de etilo.
48. El método de acuerdo con la reivindicación 46, en donde el hidrocarburo cíclico o alifático de C5-10 es hexano.
49. El método de acuerdo con la reivindicación 42, en donde la forma seleccionada de calcio de atorvastatina es amorfa, la cristalización se realiza desde un solvente orgánico aprótico polar .
50. El método de acuerdo con la reivindicación 49, en donde el solvente orgánico polar es una cetona o un nitrilo.
51. El método de acuerdo con la reivindicación 50, en donde la cetona es acetona.
52. El método de acuerdo con la reivindicación 50, en donde el nitrilo es acetonitrilo .
53. El método de acuerdo con la reivindicación 42, en donde la forma seleccionada del calcio de atorvastatina es amorfa, la cristalización se realiza desde una mezcla de un hidrocarburo aromático de C6-io y un solvente orgánico polar.
54. El método de acuerdo con la reivindicación 53, en donde el hidrocarburo aromático de Ce-?? es tolueno.
55. El método de acuerdo con la reivindicación 53, en donde el solvente orgánico polar es tetrahidrofurano .
56. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 47 a 54, en donde el calcio de atorvastatina obtenido es amorfo.
57. El método de acuerdo con la reivindicación 42, en donde la forma seleccionada de calcio de atorvastatina es la forma I, la cristalización se realiza desde una mezcla de un solvente orgánico polar y agua.
58. El método de acuerdo con la reivindicación 58, en donde el solvente orgánico polar es una mezcla de un alcohol de Ci-4 y un éter .
59. El método de acuerdo con la reivindicación 58, en donde el alcohol de Ci-4 es metanol.
60. El método de acuerdo con la reivindicación 58, en donde el éter es éter de metil tere-butilo.
61. El método de acuerdo con la reivindicación 57, en donde el calcio de atorvastatina obtenido es la forma I.
62. El método de acuerdo con la reivindicación 42, en donde la forma seleccionada de calcio de atorvastatina es la forma II, la cristalización se realiza desde una mezcla de un solvente orgánico miscible con agua y agua.
63. El método de acuerdo con la reivindicación 62, en donde el solvente orgánico miscible con agua es un alcohol de Ci-4.
64. El método de acuerdo con la reivindicación 63, en donde el alcohol de Ci_4 es metanol .
65. El método de acuerdo con la reivindicación 62, en donde el calcio de atorvastatina obtenido es la forma II.
66. El método de acuerdo con la reivindicación 42, en donde la forma seleccionada de calcio de atorvastatina es la forma IV, la cristalización se realiza desde un solvente orgánico miscible con agua, agua y mezclas de ellos.
67. El método de acuerdo con la reivindicación 66, en donde el solvente orgánico miscible con agua es un alcohol de C1-4.
68. El método de acuerdo con la reivindicación 67, en donde el alcohol de C1- 4 es metanol, etanol o 1-butanol.
69. El método de acuerdo con la reivindicación 66, en donde se usa una mezcla de un solvente orgánico miscible con agua y agua.
70. El método de acuerdo con la reivindicación 69, en donde el solvente orgánico miscible con agua le etanol.
71. El método de acuerdo con la reivindicación 66, en donde el calcio de atorvastatina obtenido es la forma IV.
72. El método de acuerdo con la reivindicación 142, en donde la forma seleccionada de calcio de atorvastatina es la forma V, la cristalización se realiza desde una mezcla de un solvente orgánico miscible con agua y agua.
73. El método de acuerdo con la reivindicación 72, en donde el solvente orgánico miscible con agua es un alcohol de C1- .
74. El método de acuerdo con la reivindicación 73, en donde el alcohol de C1- 4 es etanol.
75. El método de acuerdo con la reivindicación 72, en donde el calcio de atorvastatina obtenido es la forma V.
76. El método de acuerdo con la reivindicación 42, en donde la forma seleccionada de calcio de atorvastatina es la forma VI, la cristalización se realiza desde una mezcla de un solvente orgánico aprótico polar y agua.
77. El método de acuerdo con la reivindicación 76, en donde el solvente orgánico aprótico polar es una cetona.
78. El método de acuerdo con la reivindicación 77, en done la cetona es acetona.
79. El método de acuerdo con la reivindicación 76, en donde el calcio de atorvastatina obtenido es la forma VI.
80. El método de acuerdo con la reivindicación 42, en donde la forma seleccionada de calcio de atorvastatina es la forma VII, la cristalización se realiza desde un alcohol de Ci-4.
81. El método de acuerdo con la reivindicación 80, en donde el alcohol de C1- 4 es etanol.
82. El método de acuerdo con la reivindicación 70, en donde el calcio de atorvastatina obtenido es la forma VII.
83. El método de acuerdo con la reivindicación 42, en donde la forma seleccionada de calcio de atorvastatina es la forma VII, la cristalización se realiza desde un solvente orgánico miscible con agua, agua y mezclas de ellos.
84. El método de acuerdo con la reivindicación 83, en donde el solvente orgánico miscible con agua es un alcohol de Cn-4.
85. El método de acuerdo con la reivindicación 84, en donde el alcohol de C1-4 es etanol, metanol, 1-butanol o iso-propanol .
86. El método de acuerdo con la reivindicación 83, en donde el calcio de atorvastatina obtenido es la forma VIII.
87. El método de acuerdo con la reivindicación 42, en donde la forma seleccionada de calcio de atorvastatina es la forma IX, la cristalización se realiza desde un solvente orgánico miscible con agua, un hidrocarburo alifático de C5-10, agua y mezclas de ellos.
88. El método de acuerdo con la reivindicación 87, en donde el solvente orgánico miscible con agua es un alcohol de C1- 4 .
89. El método de acuerdo con la reivindicación 87, en donde el alcohol de Cu-4 es etanol, 1-butanol o iso-propanol .
90. El método de acuerdo con la reivindicación 87, en donde el hidrocarburo alifático de C5-10 es hexano.
91. El método de acuerdo con la reivindicación 87, en donde el calcio de atorvastatina obtenido es la forma IX.
92. El método de acuerdo con la reivindicación 42, en donde la forma seleccionada de calcio de atorvastatina es la forma X, la cristalización se realiza desde una mezcla de un solvente miscible con agua y agua.
93. El método de acuerdo con la reivindicación 92, en donde el solvente orgánico miscible con agua es un alcohol de C1-4.
94. El método de acuerdo con la reivindicación 93, en donde el alcohol de C1-4 es etanol.
95. El método de acuerdo con la reivindicación 92, en donde el calcio de atorvastatina obtenido es la forma X.
96. El método de acuerdo con la reivindicación 42, en donde la forma seleccionada de calcio de atorvastatina es la forma XI, la cristalización se realiza desde un solvente orgánico aprótico polar .
97. El método de acuerdo con la reivindicación 96, en donde el solvente orgánico aprótico es una cetona.
98. El método de acuerdo con la reivindicación 96, en donde la cetona es metiletilcetona .
99. El método de acuerdo con la reivindicación 96, en donde la forma seleccionada de calcio de atorvastatina es la forma XI, la cristalización se realiza desde un solvente orgánico miscible con agua.
100. El método de acuerdo con la reivindicación 99, en donde el solvente orgánico miscible con agua es un alcohol de Ci-4.
101. El método de acuerdo con la reivindicación 100, en donde el alcohol de Ci-4 es isopropanol.
102. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 96 a 101, en donde el calcio de atorvastatina obtenido es la forma XI .
103. El método de acuerdo con la reivindicación 42, en donde la forma seleccionada de calcio de atorvastatina es la forma XII, la cristalización se realiza desde una mezcla de un solvente orgánico miscible con agua y agua.
104. El método de acuerdo con la reivindicación 103, en donde el solvente orgánico miscible con agua es un alcohol de Ci_4.
105. El método de acuerdo con la reivindicación 11104, en donde el alcohol de Ci_4 es etanol .
106. El método de acuerdo con la reivindicación 103, en donde el calcio de atorvastatina obtenida.
MX2007003652A 2004-09-28 2005-09-28 Proceso para preparar formas de calcio de atorvastatina sustancialmente libre de impurezas. MX2007003652A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US61368704P 2004-09-28 2004-09-28
PCT/US2005/035159 WO2006037125A1 (en) 2004-09-28 2005-09-28 Process for preparing forms of atorvastatin calcium substantially free of impurities

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2007003652A true MX2007003652A (es) 2009-02-16

Family

ID=35545174

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2007003652A MX2007003652A (es) 2004-09-28 2005-09-28 Proceso para preparar formas de calcio de atorvastatina sustancialmente libre de impurezas.

Country Status (12)

Country Link
US (2) US7674923B2 (es)
EP (1) EP1694685A1 (es)
JP (1) JP2007512357A (es)
KR (2) KR100923939B1 (es)
CN (1) CN101124230A (es)
CA (1) CA2579997A1 (es)
DE (2) DE202005020841U1 (es)
ES (1) ES2263407T1 (es)
IL (1) IL181868A0 (es)
MX (1) MX2007003652A (es)
TW (2) TWI321132B (es)
WO (1) WO2006037125A1 (es)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA013500B1 (ru) * 2003-04-11 2010-06-30 Лек Фармасьютиклз Д.Д. Способ получения аморфной кальциевой соли аторвастатина
SI1727795T1 (sl) 2004-03-17 2012-05-31 Ranbaxy Lab Ltd Postopek za pripravo atorvastatin kalcija v amorfni obliki
US20070265456A1 (en) * 2006-05-09 2007-11-15 Judith Aronhime Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
EP2075246A1 (en) 2007-12-27 2009-07-01 M. J. Institute of Research A process for preparation of amorphous form of atorvastatin hemi-calcium salt
EP2473515A4 (en) 2009-09-04 2013-11-27 Univ Toledo METHODS OF MAKING OPTICALLY PURE BETA-LACTONES FROM ALDEHYDES AND COMPOSITIONS OBTAINED THEREFROM
CN110646520A (zh) * 2018-06-26 2020-01-03 北京伟林恒昌医药科技有限公司 一种阿托伐他汀钙中杂质的分离和/或检测方法
CN113695307B (zh) * 2020-05-20 2022-12-02 天津嘉林科医有限公司 一种盛放阿托伐他汀钙的玻璃器皿的清洗方法
CN112326830A (zh) * 2020-11-03 2021-02-05 湖南迪诺制药股份有限公司 一种阿托伐他汀钙异构体的检测方法
CN115754025A (zh) * 2021-09-02 2023-03-07 上虞京新药业有限公司 一种匹伐他汀钙中基因毒性杂质gt1的检测方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4681893A (en) * 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
IL122118A (en) * 1995-07-17 1999-07-14 Warner Lambert Co Crystalline form I atorvastatin pharmaceutical compositions containing it and process for its preparation
HRP960313B1 (en) * 1995-07-17 2002-08-31 Warner Lambert Co Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)
GB9812413D0 (en) * 1998-06-10 1998-08-05 Glaxo Group Ltd Compound and its use
SI20072A (sl) * 1998-09-18 2000-04-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Postopek za pridobivanje inhibitorjev HMG-CoA reduktaze
HU226640B1 (en) 1999-10-18 2009-05-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Process for producing amorphous atorvastatin calcium salt
JP2003514798A (ja) 1999-11-17 2003-04-22 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド アトルバスタチンカルシウムの多形
US6605636B2 (en) * 2000-11-03 2003-08-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Atorvastatin hemi-calcium form VII
IL156055A0 (en) 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
MXPA03010266A (es) * 2001-06-29 2004-03-10 Warner Lambert Co Formas cristalinas de la sal de calcio del acido [r-(r*, r*)]-2 -(4-fluorofenil)-¦, d-dihidroxi-5 -(1-metiletil)-3 -fenil-4- [(fenilamino) carbonil ]-1h- pirrol-1-heptanoico (2:1) (atorvastatin).
JP2005500351A (ja) * 2001-07-30 2005-01-06 ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド 結晶形態ｖｉおよびｖｉｉのアトルバスタチンカルシウム
US20030114497A1 (en) 2001-07-31 2003-06-19 Laman Alani Pharmaceutical compositions of amlodipine and atorvastatin
AU2003297594A1 (en) 2002-11-28 2004-06-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline form f of atorvastatin hemi-calcium salt
EP1424324A1 (en) 2002-11-28 2004-06-02 Teva Pharmaceutical Industries Limited Crystalline form F of Atorvastatin hemi-calcium salt
US20080171784A1 (en) * 2003-08-05 2008-07-17 Zentiva, A.S. Methods For the Stabilization of Atorvastatin
EP3537681B1 (en) 2004-06-24 2020-10-07 Apple Inc. Preambles in ofdma system
EP1771455B1 (en) 2004-07-16 2016-05-11 LEK Pharmaceuticals d.d. Oxidative degradation products of atorvastatin calcium

Also Published As

Publication number Publication date
TWI321132B (en) 2010-03-01
KR100881103B1 (ko) 2009-02-02
JP2007512357A (ja) 2007-05-17
DE202005020841U1 (de) 2006-08-31
ES2263407T1 (es) 2006-12-16
WO2006037125A1 (en) 2006-04-06
US20060142592A1 (en) 2006-06-29
US7674923B2 (en) 2010-03-09
CN101124230A (zh) 2008-02-13
TW200626602A (en) 2006-08-01
EP1694685A1 (en) 2006-08-30
US20100000302A1 (en) 2010-01-07
DE05800195T1 (de) 2006-12-28
KR20070064628A (ko) 2007-06-21
TW200825092A (en) 2008-06-16
IL181868A0 (en) 2007-07-04
KR20080075232A (ko) 2008-08-14
CA2579997A1 (en) 2006-04-06
KR100923939B1 (ko) 2009-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2007003652A (es) Proceso para preparar formas de calcio de atorvastatina sustancialmente libre de impurezas.
AU2011213742C1 (en) Crystal Form of Quinoline Compound and Process for its Production
IL175511A (en) Rosuvastatin degradation products
US9453030B2 (en) Oxidative degradation products of atrovastatin calcium
JP2016183193A (ja) フィダキソマイシンの固体状形態およびその調製方法
US8722863B2 (en) Solid state forms of fidaxomycin and processes for preparation thereof
EP4083027A1 (en) A solid state form of tafamidis and a process for its preparation
KR20040064615A (ko) 핑크색 화합물의 형성을 제한하는 파록세틴 ＨＣｌ의 제조방법
CN1295229C (zh) 紫杉烷衍生物的结晶及其制备方法
EP1863782A1 (en) 2-(n-methyl-propanamine)-3-(2-naphtol) thiophene, an imputity of duloxetine hydrochloride
EP2189456A1 (en) New compounds prepared from omeprazole
WO2009090158A1 (en) Atorvastatin-aliskiren
CN110776451A (zh) 一种i晶型阿托伐他汀钙的制备方法
EP0532156A1 (en) Physiologically active diterpenoid
CN111875541A (zh) 草乌甲素多晶型及其制备方法和应用
Antoshechkin et al. Identification of 4‐methoxybenzoyl‐N‐glycine in urine by gas chromatography/mass spectrometry

Legal Events

Date Code Title Description
FA Abandonment or withdrawal