DE05800195T1 - Verfahren zur Herstellung von Atorvastatin-Calcium, die im wesentlichen frei von Verunreinigungen sind - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Atorvastatin-Calcium, die im wesentlichen frei von Verunreinigungen sind Download PDF

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Abstract

Isoliertes Atorvastatin-Epoxy-Dihydroxid (AED) der Formel

Claims (106)

  1. Isoliertes Atorvastatin-Epoxy-Dihydroxid (AED) der Formel
    Figure 00010001
  2. Isoliertes AED nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch Daten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: einem 1H-NMR-Spektrum mit chemischen Wasserstoffverschiebungen bei etwa 1,20, 1,21, 2,37, 4,31, 6,032, 7, 7,06-7,29, 7,3, 7,39, 7,41 und 7,56 ppm, einem 13C-NMR-Spektrum mit chemischen Kohlenstoffverschiebungen bei etwa 16,97, 34,66, 103,49, 106,66, 114,72, 120,59, 125,79, 128,21, 128,55, 128,74, 129,06, 129,57, 132,38, 132,51, 135,15, 161,61 und 163,23 ppm, und durch ein MS (ESI+)-Spektrum mit Peaks bei etwa: m/z = 472 (MNa)+, 454 (MNa-H2O)+, 432 (MH-H2O)+, 344 (FPhCOC(Ph)=C-CONHPh)+.
  3. AED nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch ein 1H-NMR-Spektrum, wie es in 2 gezeigt ist.
  4. AED nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch ein 13C-NMR-Spektrum, wie es in 3 gezeigt ist.
  5. AED nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch ein MS-Spektrum, wie es in 4 gezeigt ist.
  6. Verfahren zur Herstellung eines AED nach Anspruch 1, welches die folgenden Stufen umfaßt: (a) Vereinigen von Atorvastatin-Calcium-Salz und eines polaren organischen Lösungsmittels oder Gemischen davon mit Wasser mit Methylenblau unter Erhalt einer Lösung, (b) Bestrahlen der erhaltenen Lösung für etwa 2 bis etwa 10 Stunden, (c) Gewinnen von AED.
  7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei das organische Lösungsmittel aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus C1-4-Alkohol und Nitril.
  8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei der C1-4-Alkohol entweder Methanol oder Ethanol ist.
  9. Verfahren nach Anspruch 7, wobei das Nitril Acetonitril ist.
  10. Verfahren nach Anspruch 6, wobei in Stufe (a) ein Gemisch aus Acetonitril und Wasser verwendet wird.
  11. Verfahren nach Anspruch 6, wobei die Bestrahlung der Lösung aus Stufe (a) in Gegenwart von Sauerstoff oder Luft durchgeführt wird.
  12. Verfahren nach Anspruch 6, wobei die Lichtquelle für die Bestrahlung aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus einer Wolframlampe, einer UV-Lampe oder Sonnenlicht.
  13. Verfahren nach Anspruch 12, wobei die Lichtquelle für die Bestrahlung eine Wolframlampe ist.
  14. Verfahren nach Anspruch 6, wobei das gewonnene rohe AED mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule gereinigt wird.
  15. Verfahren nach Anspruch 14, wobei das Elutionsmittel aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus einem mit Wasser nicht mischbaren polaren organischen Lösungsmittel und einem Gemisch aus einem polaren organischen Lösungsmittel und einem aliphatischen C5-8-Kohlenwasserstoff.
  16. Verfahren nach Anspruch 15, wobei das mit Wasser nicht mischbare polare organische Lösungsmittel Dichlormethan ist.
  17. Verfahren nach Anspruch 15, wobei das polare organische Lösungsmittel Ethylacetat ist.
  18. Verfahren nach Anspruch 15, wobei der aliphatische C5-8-Kohlenwasserstoff Hexan ist.
  19. Verfahren nach Anspruch 6, wobei das gereinigte rohe AED mittels eines Verfahrens zur Präzipitation aus einem mit Wasser nicht mischbaren polaren organischen Lösungsmittel oder aus einem Gemisch eines polaren organischen Lösungsmittels und eines aliphatischen C5-10-Kohlenwasserstoffs weiter gereinigt wird.
  20. Verfahren nach Anspruch 19, wobei das mit Wasser nicht mischbare polare organische Lösungsmittel Dichlormethan ist.
  21. Verfahren nach Anspruch 19, wobei das polare organische Lösungsmittel Ethylacetat ist.
  22. Verfahren nach Anspruch 19, wobei der aliphatische C5-10-Kohlenwasserstoff Hexan ist.
  23. AED, hergestellt nach einem der Ansprüche 6 bis 22.
  24. Verfahren zur Bestimmung der Menge an AED in Atorvastatin-Calcium, welches folgendes umfaßt: (b) Messen des Bereichs unterhalb eines Peaks, der AED in einem Referenzstandard, der eine bekannte Menge an AED enthält, entspricht, mittels HPLC, (c) Messen des Bereichs unterhalb eines Peaks, der AED in einer Probe, die Atorvastatin-Calcium und AED enthält, entspricht, mittels HPLC, (d) Bestimmen der Menge an AED in der Probe durch Vergleichen des Bereichs aus Stufe (a) mit dem Bereich aus Stufe (b).
  25. Verfahren nach Anspruch 24, wobei Atorvastatin-Calcium entweder rohes Atorvastatin-Calcium oder irgendeine Form von Atorvastatin-Calcium ist.
  26. Verfahren nach Anspruch 25, wobei die Form von Atorvastatin-Calcium aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Form I, II, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII und der amorphen Form.
  27. Verfahren nach Anspruch 24, wobei das Messen mittels HPLC in Stufe (a), Stufe (b) oder in beiden Stufen folgendes beinhaltet: (a) Vereinigen einer Atorvastatin-Calcium-Probe mit einem Gemisch von Acetonitril : Tetrahydrofuran : Wasser in einem Verhältnis von etwa 60 : 5 : 35 unter Erhalt einer Lösung, (b) Injizieren der Lösung aus Stufe (a) in eine 250 × 4,6 mm KR 100 5C-18- (oder eine ähnliche) Säule, (c) Eluieren des Standards oder der Probe aus der Säule bei etwa 50 Min. unter Verwendung eines Gemischs aus Acetonitril : Tetrahydrofuran : Puffer (31 : 9 : 60) und eines Gemischs aus Acetonitril : Puffer (75 : 25) als Elutionsmittel und (d) Messen des AED-Gehalts in dem Standard oder der Probe mittels eines UV-Detektors.
  28. Verfahren nach Anspruch 27, wobei die UV-Wellenlänge etwa 254 nm beträgt.
  29. HPLC-Verfahren zum Testen von Atorvastatin-Calcium, welches die folgenden Stufen umfaßt: (a) Vereinigen einer Atorvastatin-Calcium-Probe mit einem Gemisch aus Acetonitril : Tetrahydrofuran : Wasser in einem Verhältnis von etwa 60 : 5 : 35 unter Erhalt einer Lösung, (b) Injizieren der Lösung aus Stufe (a) in eine 250 × 4,6 mm KR 100 5C-18- (oder eine ähnliche) Säule, (c) Eluieren des Standards oder der Probe aus der Säule bei etwa 50 Min. unter Verwendung eines Gemischs aus Acetonitril : Tetrahydrofuran : Puffer (31 : 9 : 60) und eines Gemischs aus Acetonitril : Puffer (75 : 25) als Elutionsmittel und (d) Messen des AED-Gehalts in dem Standard oder der Probe mittels eines UV-Detektors.
  30. Verfahren nach Anspruch 29, wobei die UV-Wellenlänge etwa 254 nm beträgt.
  31. Verfahren nach Anspruch 29, wobei der Puffer eine wäßrige Lösung von NaHPO4 in einer Konzentration von etwa 0,05 M mit einem pH-Wert von etwa 5 und Ammoniumhydroxid enthält.
  32. Verfahren nach Anspruch 31, wobei das Verhältnis der wäßrigen Lösung zu NaHPO4 bzw. dem Ammoniumhydroxid etwa 1 bis 4 beträgt.
  33. Verfahren nach Anspruch 29, wobei das Puffergemisch den Puffer von Anspruch 31 und Tetrahydrofuran enthält.
  34. Verfahren nach Anspruch 33, wobei das Verhältnis des Puffers von Anspruch 31 bzw. Tetrahydrofuran etwa 1 bis 6,67 beträgt.
  35. Verfahren zur Herstellung einer Form von Atorvastatin-Calcium, die weniger als etwa 0,10 w/w AED, gemessen durch HPLC, enthält, welches die folgenden Stufen umfaßt: (a) Erhalten einer oder mehrerer Proben von einem oder mehreren Ansätzen von Atorvastatin-Calcium, (b) Messen der Menge an AED in jeder der Proben aus (a), (c) Auswählen des Ansatzes von Atorvastatin-Calcium, der eine Menge von weniger als etwa 0,10 w/w AED, gemessen durch HPLC, enthält, basierend auf der Messung oder den Messungen aus Stufe (b), und (d) Verwenden des in Stufe (c) ausgewählten Ansatzes zur Herstellung einer beliebigen Form von Atorvastatin-Calcium.
  36. Verfahren nach Anspruch 35, wobei die Atorvastatin-Calcium-Probe aus Stufe (a) weniger als etwa 0,05 w/w AED, gemessen durch HPLC, enthält.
  37. Verfahren nach Anspruch 35, wobei die beliebige Form von Atorvastatin-Calcium aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Form I, II, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII und der amorphen Form.
  38. Verfahren nach Anspruch 35, wobei, wenn die Atorvastatin-Calcium-Probe in Stufe (a) mehr als etwa 0,10 w/w AED, gemessen durch HPLC, enthält, die Probe vor Ausführung der Stufe (c) gereinigt werden kann.
  39. Verfahren nach Anspruch 35, wobei das nach der Reinigung erhaltene Atorvastatin-Calcium aus Stufe (a) weniger als etwa 0,10 w/w AED, gemessen durch HPLC, enthält.
  40. Verfahren nach Anspruch 39, wobei das nach der Reinigung erhaltene Atorvastatin-Calcium aus Stufe (a) weniger als etwa 0,05 w/w AED, gemessen durch HPLC, enthält.
  41. Verfahren nach Anspruch 35, wobei die Reinigung mittels Kristallisation aus einem organischen Lösungsmittel, Wasser oder Gemischen davon erfolgt.
  42. Verfahren zum Reduzieren der Menge an AED in einer Atorvastatin-Calcium-Probe durch Lösen einer ausgewählten Form von Atorvastatin-Calcium in einem organischen Lösungsmittel, Wasser oder Gemischen davon, und Kristallisieren unter Erhalt von Atorvastatin-Calcium mit einer reduzierten Menge an AED.
  43. Verfahren nach Anspruch 42, wobei das nach der Reinigung erhaltene Atorvastatin-Calcium weniger als etwa 0,10 w/w AED, gemessen durch HPLC, enthält.
  44. Verfahren nach Anspruch 43, wobei das nach der Reinigung erhaltene Atorvastatin-Calcium weniger als etwa 0,05 w/w AED, gemessen durch HPLC, enthält.
  45. Verfahren nach Anspruch 42, wobei die ausgewählte Form von Atorvastatin-Calcium aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Form I, II, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII und der amorphen Form.
  46. Verfahren nach Anspruch 42, wobei die ausgewählte Form von Atorvastatin-Calcium amorph ist und die Kristallisation aus einem Gemisch von Ester und zyklischem oder aliphatischem C5-10-Kohlenwasserstoff durchgeführt wird.
  47. Verfahren nach Anspruch 46, wobei der Ester Ethylacetat ist.
  48. Verfahren nach Anspruch 46, wobei der zyklische oder aliphatische C5-10-Kohlenwasserstoff Hexan ist.
  49. Verfahren nach Anspruch 42, wobei die ausgewählte Form von Atorvastatin-Calcium amorph ist und die Kristallisation aus einem polaren aprotischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
  50. Verfahren nach Anspruch 49, wobei das polare organische Lösungsmittel entweder ein Keton oder ein Nitril ist.
  51. Verfahren nach Anspruch 50, wobei das Keton Aceton ist.
  52. Verfahren nach Anspruch 50, wobei das Nitril Acetonitril ist.
  53. Verfahren nach Anspruch 42, wobei die ausgewählte Form von Atorvastatin-Calcium amorph ist und die Kristallisation aus einem Gemisch eines aromatischen C6-10-Kohlenwasserstoffs und eines polaren organischen Lösungsmittels durchgeführt wird.
  54. Verfahren nach Anspruch 53, wobei der aromatische C6-10-Kohlenwasserstoff Toluol ist.
  55. Verfahren nach Anspruch 53, wobei das polare organische Lösungsmittel Tetrahydrofuran ist.
  56. Verfahren nach einem der Ansprüche 47 bis 54, wobei das erhaltene Atorvastatin-Calcium amorph ist.
  57. Verfahren nach Anspruch 42, wobei die ausgewählte Form von Atorvastatin Form 1 ist und die Kristallisation aus einem Gemisch eines polaren organischen Lösungsmittels und Wasser durchgeführt wird.
  58. Verfahren nach Anspruch 57, wobei das polare organische Lösungsmittel ein Gemisch aus C1-4-Alkohol und einem Ether ist.
  59. Verfahren nach Anspruch 58, wobei der C1-4-Alkohol Methanol ist.
  60. Verfahren nach Anspruch 58, wobei der Ether Methyltertbutylether ist.
  61. Verfahren nach Anspruch 57, wobei das erhaltene Atorvastatin-Calcium Form I ist.
  62. Verfahren nach Anspruch 42, wobei die ausgewählte Form von Atorvastatin-Calcium Form II ist und die Kristallisation aus einem Gemisch eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels und Wasser durchgeführt wird.
  63. Verfahren nach Anspruch 62, wobei das mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel ein C1-4-Alkohol ist.
  64. Verfahren nach Anspruch 63, wobei der C1-4-Alkohol Methanol ist.
  65. Verfahren nach Anspruch 62, wobei das erhaltene Atorvastatin-Calcium Form II ist.
  66. Verfahren nach Anspruch 42, wobei die ausgewählte Form von Atorvastatin-Calcium Form IV ist und die Kristallisation aus einem Gemisch eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels und Wasser und Gemischen davon durchgeführt wird.
  67. Verfahren nach Anspruch 66, wobei das mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel ein C1-4-Alkohol ist.
  68. Verfahren nach Anspruch 67, wobei der C1-4-Alkohol Methanol, Ethanol oder 1-Butanol ist.
  69. Verfahren nach Anspruch 66, wobei ein Gemisch eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels und Wasser verwendet wird.
  70. Verfahren nach Anspruch 69, wobei das mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel Ethanol ist.
  71. Verfahren nach Anspruch 66, wobei das erhaltene Atorvastatin-Calcium Form IV ist.
  72. Verfahren nach Anspruch 42, wobei die ausgewählte Form von Atorvastatin-Calcium Form V ist und die Kristallisation aus einem Gemisch eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels und Wasser durchgeführt wird.
  73. Verfahren nach Anspruch 72, wobei das mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel ein C1-4-Alkohol ist.
  74. Verfahren nach Anspruch 73, wobei der C1-4-Alkohol Ethanol ist.
  75. Verfahren nach Anspruch 72, wobei das erhaltene Atorvastatin-Calcium Form V ist.
  76. Verfahren nach Anspruch 42, wobei die ausgewählte Form von Atorvastatin-Calcium Form VI ist und die Kristallisation aus einem Gemisch eines polaren aprotischen organischen Lösungsmittels und Wasser durchgeführt wird.
  77. Verfahren nach Anspruch 76, wobei das polare aprotische organische Lösungsmittel ein Keton ist.
  78. Verfahren nach Anspruch 77, wobei das Keton Aceton ist.
  79. Verfahren nach Anspruch 76, wobei das erhaltene Atorvastatin-Calcium Form VI ist.
  80. Verfahren nach Anspruch 42, wobei die ausgewählte Form von Atorvastatin-Calcium Form VII ist und die Kristallisation aus einem C1-4-Alkohol durchgeführt wird.
  81. Verfahren nach Anspruch 80, wobei der C1-4-Alkohol Ethanol ist.
  82. Verfahren nach Anspruch 70, wobei das erhaltene Atorvastatin-Calcium Form VII ist.
  83. Verfahren nach Anspruch 42, wobei die ausgewählte Form von Atorvastatin-Calcium Form VIII ist und die Kristallisation aus einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, Wasser und Gemischen davon durchgeführt wird.
  84. Verfahren nach Anspruch 83, wobei das mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel ein C1-4-Alkohol ist.
  85. Verfahren nach Anspruch 84, wobei der C1-4-Alkohol Ethanol, Methanol, 1-Butanol oder Isopropanol ist.
  86. Verfahren nach Anspruch 83, wobei das erhaltene Atorvastatin-Calcium Form VIII ist.
  87. Verfahren nach Anspruch 42, wobei die ausgewählte Form von Atorvastatin-Calcium Form IX ist und die Kristallisation aus einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, einem aliphatischen C5-10-Kohlenwasserstoff, Wasser und Gemischen davon durchgeführt wird.
  88. Verfahren nach Anspruch 87, wobei das mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel ein C1-4-Alkohol ist.
  89. Verfahren nach Anspruch 87, wobei der C1-4-Alkohol Ethanol, 1-Butanol oder Isopropanol ist.
  90. Verfahren nach Anspruch 87, wobei der aliphatische C5-10-Kohlenwasserstoff Hexan ist.
  91. Verfahren nach Anspruch 87, wobei das erhaltene Atorvastatin-Calcium Form IX ist.
  92. Verfahren nach Anspruch 42, wobei die ausgewählte Form von Atorvastatin-Calcium Form X ist und die Kristallisation aus einem Gemisch eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels und Wasser durchgeführt wird.
  93. Verfahren nach Anspruch 92, wobei das mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel ein C1-4-Alkohol ist.
  94. Verfahren nach Anspruch 93, wobei der C1-4-Alkohol Ethanol ist.
  95. Verfahren nach Anspruch 92, wobei das erhaltene Atorvastatin-Calcium Form X ist.
  96. Verfahren nach Anspruch 42, wobei die ausgewählte Form von Atorvastatin-Calcium Form XI ist und die Kristallisation aus einem polaren aprotischen organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
  97. Verfahren nach Anspruch 96, wobei das polare aprotische organische Lösungsmittel ein Keton ist.
  98. Verfahren nach Anspruch 97, wobei das Keton Methylethylketon ist.
  99. Verfahren nach Anspruch 96, wobei die ausgewählte Form von Atorvastatin-Calcium Form XI ist und die Kristallisation aus einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
  100. Verfahren nach Anspruch 99, wobei das mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel ein C1-4-Alkohol ist.
  101. Verfahren nach Anspruch 100, wobei der bevorzugte C1-4-Alkohol Isopropanol ist.
  102. Verfahren nach einem der Ansprüche 96 bis 101, wobei das erhaltene Atorvastatin-Calcium Form XI ist.
  103. Verfahren nach Anspruch 42, wobei die ausgewählte Form von Atorvastatin-Calcium Form XII ist und die Kristallisation aus einem Gemisch eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels und Wasser durchgeführt wird.
  104. Verfahren nach Anspruch 103, wobei das mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel ein C1-4-Alkohol ist.
  105. Verfahren nach Anspruch 104, wobei der C1-4-Alkohol Ethanol ist.
  106. Verfahren nach Anspruch 103, wobei das erhaltene Atorvastatin-Calcium Form XII ist.
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