CH660596A5 - Procedimento chimico di sintesi per la preparazione di antibiotici macrolidici. - Google Patents

Procedimento chimico di sintesi per la preparazione di antibiotici macrolidici. Download PDF

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CH660596A5
CH660596A5 CH6889/82A CH688982A CH660596A5 CH 660596 A5 CH660596 A5 CH 660596A5 CH 6889/82 A CH6889/82 A CH 6889/82A CH 688982 A CH688982 A CH 688982A CH 660596 A5 CH660596 A5 CH 660596A5
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CH
Switzerland
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process according
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fluoroerythromycin
reduction
preparation
Prior art date
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CH6889/82A
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Luciano Toscano
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Pierrel Spa
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    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description

La presente invenzione riguarda la preparazione degli antibiotici macrolidici (8S)-8-fluoroeritromicina A (P-80206), (8S)-8- fluoroeritromicina B (P-80203), (8S)-8-fluoroeritromi-cina C (P-80205) e (8S)-8-fluoroeritromicina D (P-80202), utili come agenti antibatterici ed aventi formula generale:
(v)
(8S)-8-fluoroeritromicina A (P-80206) (8S)-8-fluoroeritromicina B (P-80203) (8S)-8-fluoroeritromicina C (P-80205) (8S)-8-fluoroeritromicina D (P-80202)
OH H
OH H
R2
CH, CH3 H H
scritti nella domanda di brevetto europeo numero 82 200 019.6 dalla stessa Richiedente.
La (8S)-8-fluoroeritromicina A esiste in differenti forme cristalline, comprendenti almeno due forme anidre (aghiforme e 5 prismatica), una forma anidra solvata (etanolo, prismatica) e due forme idrate A e B, quest'ultima lamellare, differenziabili tra loro con studi di analisi cristallografica (raggi X, metodo delle polveri), punti di fusione al Kofler e analisi termica differenziale (DSC). Le varie forme cristalline presentano differenti 10 proprietà chimico fisiche e differenti proprietà biologiche.
Sono altresì noti dalla domanda di brevetto predetta procedimenti microbiologici per la loro preparazione, basati sull'uso di mutanti bloccati della specie S. erithreus e di substrati costituiti da derivati di eritronolide A e di eritronolide B.
15 Come è noto una via alternativa sovente preferita per la preparazione di antibiotici è quella della sintesi chimica parziale o totale, in quanto spesso presenta vantaggi non trascurabili sotto il profilo della produzione industriale e del controllo, isolamento e purificazione dei prodotti desiderati. Scopo proncipale del-20 la presente invenzione è quello di fornire un procedimento di semisintesi o sintesi parziale, per la preparazione di antibiotici macrolidici (8S)-8-fluorurati della classe delle eritromicine.
Questo scopo viene conseguito con un procedimento per la preparazione di (8S)-8-fluoroeritromicina avente formula:
25
(V)
ch3-' 35 c2 h5
(8S)-8-fluoroeritromicina A (8S)-8-fluoroeritromicina B (8S)-8-fluoroeritromicina C (8S)-8-fluoroeritromicina D
caratterizzato dalle operazioni di:
ri
OH H
OH H
R:
CH., CH., H H
a) reazione di un composto avente formula (I) o (111)
(De (III)
(dove le sigle indicate tra parentesi corrispondono ai riferimenti interni della Richiedente).
Gli antibiotici macrolidici semisintetici oggetto della presente invenzione sono utili come agenti antibatterici e sono stati de-
c2h5 0
65 dove Ri ed R2 hanno i significati precedentemente indicati ed x rappresenta 0 oppure 1, con un composto capace di generare fluoro elettrofilo a dare il composto di formula generale (11) o (IV):
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4
(II) e (IV)
dove Ri ed R2 ed x hanno i significati sopra indicati ed R3 = CH3 per x = 1 o R3 = H per x = 0
b) riduzione del composto (II) o (IV), eventualmente accompagnata da metilazione se x = 0, e R3 = H a formare il 5 composto (V).
Il procedimento chimico per la preparazione dei nuovi intermedi e delle nuove (8S)-8-fluoroeritromicine A, B, C, e D, secondo la presente invenzione è rappresentato dallo schema I 10 nelle due strade a e b corrispondenti ai due significati di x, per cui la formula I corrisponde alla formula III a meno del gruppo protettivo all'atomo di azoto e la formula II corrispondente alla formula IV, con la variante che R3 può essere idrogeno o metile.
Schema i
[0],
h3c I ch3
\N/
h-ac
X
ri r2
la
1
oh ch3
Ib
1
h ch3
le
1
oh h
Id
1
h h
Illa
0
oh ch3
Illb
0
h ch3
IIIc
0
oh h
Illd
0
h h
x = 1 Strada a x = 0 Strada b
H3C\^R3
h3c ch3
N
ch3
g ch3 0 ~ -0ch3
w"*°h ch3 or2
ri r2
Va
OH
CH,
Vb
H
CH3
Ve
OH
H
Vd
H
H
X
ri r2
ri
IIa
1
OH
CH,
CH,
IIb
1
H
CH,
CH,
Ile
1
OH
H
CH,
Ild
1
H
H
CH,
IVa
0
OH
CH,
H
IVb
0
H
CH,
H
IVc
0
OH
H
H
IVd
0
H
H
H
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Mentre le 8,9-anidroeritromicine A e B 6,9-emiacetali e le 8,9-anidroeritromicine A e B 6,9-emiacetali N-ossidi sono note, i corrispondenti prodotti C e D non sono riportati in letteratura e sono stati ottenuti da eritromicina C e D utilizzando procedimenti noti.
Con riferimento alla prima parte di entrambe le strade di sintesi, i reattivi capaci di generare fluoro elettrofilo maggiormente usati sono il percloril fluoruro, i fluorossi-perfluoro-alcani (aventi formula generale CnF2n+iOF), il fluoro molecolare, il trifluoacetilipofluorito [preparato secondo J. Org. Chem. 45, 672 (1980)], il fluorossi-zolfo-pentafluoruro ed il piombo tetraacetato-acido fluoridrico.
Tra i reattivi della classe dei fluorossi-perfluoro-alcani quelli maggiormente usati sono il fluorossi-trifluorometano, reperibile in commercio, ed il fluorossi-pentafluoroetano, facilmente ottenibile secondo J. Org. Chem. 45, 4122 (1980). Il fluoro molecolare può essere usato diluito con un gas inerte (es. argon, azoto) oppure come F2-piridina [composto ottenibile secondo Z.
Chem. 12, 292 (1972) oppure ancora diluito in acido acetico [Collection Czechoslav. Chem. Commun. 42, 2694 (1977)].
Tra i solventi di reazione sono contemplati gli idrocarburi clorurati come triclorofluorometano (Freon 11), cloroformio, cloruro di metilene e simili, tetraidrofurano o diossano eventualmente duluiti con acqua, piridina e loro miscele.
Nella fluorurazione con fluorossi-perfluoro-alcani e fluoro molecolare è preferibile effettuare la reazione a bassa temperatura, preferibilmente da -75°C a -85°C, sotto agitazione continua. Quando si usa il percloril fluoruro è preferibile lavorare nell'intervallo da -10°C a + 10°C.
La reazione risulta solitamente completata in un tempo compreso tra 15 minuti circa ed un'ora ed è preferibilmente condotta in presenza di una base organica come piridina, chinolina, trietilamina, o inorganica come ossido di calcio, acetato di sodio o potassio.
Per quanto riguarda il secondo stadio di entrambe le strade di sintesi la idrogenazione viene effettuata in etanolo in presenza di catalizzatore palladio su carbone operando a temperatura ambiente ed a 1,01325- IO5 Pa di idrogeno. Altri solventi di reazione sono il metanolo, acetato d'etile, tetraidrofurano, diossano e solventi simili.
Nella preparazione dei composti di questa invenzione secondo la strada a (I -> II -»V) gli N-ossidi delle 8,9-anidroeritro-micine 6,9-emiacetali vengono fatti reagire con un reattivo capace di generare fluoro elettrofilo preferibilmente scelto tra fluorossi trifluorometano o percloril fluoruro, per formare gli N-ossidi delle (8S)-8-fIuoroeritromicine, in presenza di un solvente organico inerte ed a bassa temperatura in presenza di una base come sopra definita. Gli N-ossidi sono poi ridotti per dare i corrispondenti prodotti ad attività antibatterica.
Nella preparazione dei composti di questa invenzione secondo \& strada b (III -> IV -> V) le 8,9-anidroeritromicine-6,9 emiacetali vengono fatte reagire con un reattivo capace di generare fluoro elettrofilo, simile a quello indicato sopra e nelle stesse condizioni, senza proteggere il gruppo N-dimetilico presente nella posizione 3' dello zucchero desosamina. Dopo che questa reazione è completa, le (8S)-8-fluoroeritromicine N-monodemetilate presenti nella miscela di reazione sono convertite nelle (8S)-8-fluoroeritromicine mediante metilazione riduttiva con formaldeide e idrogeno.
Per quello che concerne i nuovi intermedi della presente invenzione, vengono presi con considerazione i seguenti composti:
1) (8S)-8-fluoroeritromicina N-ossidi di formula:
0
0 F\<^H3 ^H3N. ^ / CH3
ch3-tl°rh h°yn
HOO' \ 3n I
U«1 f "" 0—Ch3 CH3''p> I<CCH3^-<'0VCH3
CH3 vS^OH
0 CH3 vOR2
in cui Ri e R2 hanno il significato di cui sopra.
2) de-(N-metil)-(8S)-8-fluoroeritromicine di formula in cui R| e Rj hanno i significati sopra espressi.
Esempio 1
Preparazione di (8S)-8-fluoroeritromicina A N-ossido (Ila) per fluorazione di 8,9-anidroeritromicina A 6,9-emiacetale N-ossido (la).
a) via fluorossi-trifluorometano.
È stata preparata una soluzione di fluorossi trifluorometano CF3OF in CCI3F a -80°C: come segue un eccesso di CF,OF (di circa 2 equivalenti) è stato disciolto in CCliF (preventivamente raffreddato a -80°C) mediante aggiunta lenta del gas attraverso uno «sparger» (mentre il cilindro contenente CFìOF veniva continuamente pesato).
La sua concentrazione è stata determinata mediante titolazione iodometrica. La soluzione di CF3OF in CChF a -80°C circa è stata lentamente aggiunta sotto agitazione elettromagnetica ad una miscela di 7,320 g (0,010 moli) di 8,9-anidroeritromicina A 6,9-emiacetale N-ossido (la), (descritto nel brevetto statunitense n. 3 674 773) e 3,84 g di ossido di calcio in CCI3F/CH2CI2 (295 ml/370 mi) raffreddata a circa -80°C.
L'andamento della reazione è stato periodicamente controllato mediante cromatografia liquida ad alta pressione (HPLC) seguendo la scomparsa del picco caratteristico del composto la.
Dopo scomparsa (oppure minimizzazione del picco del composto la, l'agitazione è stata continuata per 5 minuti ed azoto gassoso è stato fatto gorgogliare attraverso la miscela di rea/ione tenuta a -80°C per allontanare l'eccesso di CF,OF. La temperatura della miscela è stata lasciata salire fino a temperatura ambiente e filtrata; la soluzione organica si lava con una soluzione satura di NaHCO, (650 mi), con acqua fino a neutralità, si essicca su Na^SO.) ed in ultimo si evapora sotto vuoto a 50°C fino a ottenere un residuo di 7,3 g. Il grezzo conteneva almeno tre prodotti di reazione, uno dei quali è stato identificato come (8S)-8-fluoroeritromicina A N-ossido (11) per confronto in HPCL con un campione autentico preparato per ossidazione con acqua ossigenata della (8S)-8-fluoroeritromicina A, a sua volta ottenuta per fermentazione condotta con Streptomyces
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erythreus ATCC 31772 usando (8S)-8-fluoroeritronolide A come substrato (domanda di brevetto europea No. 82 200 019.6 della Richiedente).
A tale scopo 0,752 g (0,001 moli) della detta (8S)-8-fluoro-eritromicina A (Va), sono stati disciolti in 45 mi di metanolo al 60% contenenti il 3% di acqua ossigenata. La risultante soluzione è stata lasciata a riposo a temperatura ambiente per 48 ore, quindi il metanolo è stato distillato sotto vuoto.
La sospensione acquosa è stata estratta con cloroformio (50 ml x 3).
Dopo anidrificazione su Na2SC>4 anidro, la soluzione cloro-formica è stata evaporata a secchezza. Per cristallizzazione da metanolo/etere etilico, si sono ottenuti 0,735 g di (8S)-8-fluoro-eritromicina A N-ossido (Ila) con le seguenti caratteristiche.
Caratteristiche chimico-fisiche di (8S)-8-fluoroeritromicina A N-ossido Rf 168-169°C
[a]p-63,3° (C = 1 in metanolo)
UV (metanolo): 286 nm (e 12,2)
IR (KBr) 3480 (larga), 1730, 1640, 1460, 1380, 1345, 1190
(spalla), 1170, 1125, 1110, 1080, 1060, 1030, 1015, 1000,
980, 960, 935, 900, 875, 835, 805 cm"1.
L'analisi per C37H66FNO14 ha dato i seguenti valori:
Calcolato (percento): C 57,87 H 8,66 F 2,47 N 1,82
Trovato (percento): C 57,95 H 8,62 F 2,43 N 1,87
b) via percloril fluoruro.
Il percloril fluoruro (18-20 g) è fatto lentamente gorgogliare attraverso uno «sparger» in una soluzione contenente 10 g (0,0137 moli) di 8,9-anidroeritromicina A 6,9-emiacetale N-ossido (la), descritto nel brevetto statunitense N. 3 674 773, in tetraidrofurano (150 mi) - piridina (50 mi) - acqua (50 ml) a ± 5°C.
L'andamento della reazione è periodicamente controllato mediante HPLC, in relazione alla scomparsa del picco caratteristico del prodotto di partenza. Dopo scomparsa (oppure minimizzazione) del picco corrispondente al composto la, si fa gorgogliare azoto attraverso la soluzione di reazione lasciata riscaldare lentamente fino a temperatura ambiente. Si concentra la soluzione sotto vuoto a 50°C fino a 100 mi, si aggiungono 50 mi di acqua e si estrae con cloruro di metilene (150 ml x 4). La soluzione organica è poi essiccata su Na2SC>4 ed evaporata fino ad ottenere una soluzione finale del prodotto Ila in piridina. Tale soluzione è versata sotto forte agitazione meccanica in 1 lt si esano normale precedentemente raffreddato a 0°C. Dopo una notte a riposo a questa temperatura il precipitato fioccoso è filtrato, lavato con 20 mi di etere etilico ed essiccato. Il solido (10,5 g), generalmente color rosa, è stato identificato come (8S)-8-fluoroeritromicina A N-ossido (Ila) mediante confronto in HPLC con un campione autentico.
Il solido grezzo è utilizzato tale e quale nella successiva reazione di idrogenolisi.
Esempio 2
Preparazione di (8S)-8-fluoroeritromicina A (Va) per riduzione di (8S)-8-fluoroeritromicina A N-ossido (Ila)
a) La soluzione di 7,300 g del grezzo ottenuto nell'esempio la, contenente la (8S)-8-fluoroeritromicina A N-ossido (Ila), in 600 mi di etanolo assoluto è stata idrogenata (1 atmosfera di H2, 28°C) in presenza di 2,920 g di Pd/C al 5 per 2 ore. Il catalizzatore è stato poi filtrato e lavato diverse volte con etanolo. I filtrati riuniti sono stati epaporati per dare 7,100 g di residuo che, dopo ripetute cristallizzazioni da etanolo assoluto, ha dato g 0,865 di (8S)-8-fluoroeritromicina A (Va) avente le seguenti caratteristiche:
p.f. 184-185°C
[a]o-57,6° (C = 1 in metanolo)
UV (metanolo) = 28,5 nm (e 9,9)
IR (KBr) 3520, 3480, 3280 (spalla), 1735, 1720, 1460, 1425,
1400, 1370, 1345, 1330, 1305, 1280, 1190, 1170, 1120, 1090,
1075, 1055, 1030, 1015, 1005, 980, 960 (spalla), 935, 890,
870, 855, 835, 800.
L'analisi per C37H66FNO13 ha dato i seguenti valori:
Calcolato (percento): C 59,10 H 8,85 F 2,52 N 1,86
Trovato (percento): C 59,25 H 8,79 F 2,52 N 1,89
Su alcuni campioni da diverse preparazioni e tenuti sotto vuoto a 50°C per 8 ore è stato determinata attraverso GLC (analisi gas cromatografica) la presenza del 3-6% di etanolo. La (8S)-fluoroeritromicina A cristallizza da etanolo assoluto come forma cristallina solvata.
Le transizioni di fase del solvato da etanolo, che si presenta in forma cristallina prismatica, sono state osservate per termomicroscopia usando uno strumento Kofler. Con una velocità di riscaldamento di 2°C/min, sì osserva desolvatazione a 165-175°C, seguita da fusione a 182-184°C, senza alcuna transizione intermedia allo stato amorfo.
All'analisi termica (DSC), eseguita con una velocità di riscaldamento pari a 5°C/min, il composto mostra un'endoterma di desolvatazione a 167°C ed una endoterma di fusione a 183°C.
Il prodotto grezzo può anche essere purificato mediante cromatografia di ripartizione in colonna, di gel di silice, seguendo il procedimento indicato da N.L. Oleinick in J. Biol. Chem. Voi. 244, n. 3, pp 727 (1969).
Le frazioni contenenti solamente (8S)-8-fluoroeritromicina A (Va) sono state riunite, evaporate sotto vuoto a secchezza e cristallizzate da etanolo assoluto a dare g 1,760 di (8S)-8--fluoroeritromicina A (Va) con le stesse caratteristiche indicate sopra.
La resa finale in (8S)-8-fluoroeritromicina A (Va) è stata aumentata notevolmente quando il residuo dall'idrogenazione è stato sciolto in 235 mi di acido acetico acquoso al 50%. Dopo 3 ore a temperatura ambiente la soluzione è stata basificata con NaHCCb, estratta con cloruro di metilene e lavata con acqua fino a neutralità.
La soluzione organica essiccata su Na2S04 anidro è stata poi concentrata sotto vuoto a 50°C fino a ottenere un grezzo (6,95 g) che per cristallizzazione da etanolo assoluto ha dato 3,65 g di (8S)-8-fluoroeritromicina A con le stesse caratteristiche indicate sopra.
b) Una soluzione di 10,5 g (8S)-8-fluoroeritromicina A N-ossido Ila grezzo preparata seguendo l'esempio 1 ,b) in 865 mi di etanolo assoluto è stata idrogenata come indicato sopra.
Per concentrazione a 40 mi della soluzione finale etanolica, dopo raffreddamento per una notte a 0°C, si ottengono 7 g di (8S)-8-fluoroeritromicina A (Va), avente le caratteristiche chimico fisiche indicate sopra.
Esempio 3
Preparazione di de-(N-metil)-(8S)-8-fluoroeritromicina A (IVa) per fluorurazione di 8,9-anidroeritromicina A 6,9-emiacetale
(Illa)
a) via fluorossitrifluorometano.
Una soluzione di CF3OF (0,02 moli circa) in CCI3F raffreddata a -80°C circa è stata lentamente aggiunta sotto agitazione ad una miscela di 7,160 g (0,010 moli) di 8,9-anidroeritromicina A 6,9-emiacetale, descritto da P. Kurath in Experimentia 27, 362 (1971), a g 3,84 di ossido di calcio, in CCI3F/CH2CI2 (295 ml/370 ml) a circa -80°C.
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Dopo la scomparsa (oppure minimizzazione) del picco del composto Illa controllato per HPLC, l'agitazione è stata continuata per 5 minuti; si fa quindi gorgogliare azoto gassoso attraverso la miscela di reazione a -80°C per allontanare l'eccesso di CF3OF.
La temperatura della miscela è stata lasciata salire fino a temperatura ambiente, poi si filtra e si lava con una soluzione satura de NaHCCb (650 mi) con acqua fino a neutralità si essicca su Na2S04 e si evapora sotto vuoto a 50°C fino a ottenere un residuo di 7,125 g.
Il grezzo conteneva almeno tre prodotti di reazione uno dei quali è stato identificato come de-(N-metil)-(8S)-8-fluoroeritro-micina A (IVa) mdiante confronto in HPLC con un campione autentico preparato par N-monodemetilazione della (8S)-8-fluoroeritromicina A, ottenuta per fermentazione condotta con Streptomyces Erythreus ATCC 31772 usando (8S)-8-fluoro-eritronolide A come substrato (domanda di brevetto europea No. 82 200 019.6 della Richiedente depositata l'8 gennaio 1982).
La demetilazione è stata eseguita nel modo seguente: ad una soluzione di 3,760 g (0,005 moli) di (8S)-8-fluoroeritromicina A (Va), ottenuta per fermentazione, in 37,5 mi di metanolo 80% sono stati aggiunti 0,650 g (0,025 moli) di sodio acetato tri-idrato.
La soluzione è stata riscaldata a 72° C e sono stati aggiunti sotto agitazione magnetica 1,270 g (0,005 moli) di J2.
Il pH della miscela di reazione è stato corretto a 8,5 con una soluzione IN di sodio idrossido. La miscela è stata mantenuta sotto agitazione a 47°C a pH 8,5 per 4 ore, raffreddata a 25°C. scolorita con pochi mi di Na2S2035% versato in 250 mi di NH4OH 0,5 N e poi estratta tre volte con cloroformio (250 mi X 3).
La fase cloroformica è stata lavata con NH4OH IN, essiccata su Na2S04 anidro ed evaporata sotto vuoto a secchezza per ottenere 3,675 g del prodotto IVa, ottenuto in forma cristallina.
Esempio 4
Preparazione di (8S)-8-fluoroeritromicina A (Va) per mediazione riduttiva di de-(N-metil)-(8S)-fluoroeritromicina A (IVa)
Ad una soluzione di 7,125 g del grezzo ottenuto nell'esempio 3, contenente la de-(N-metil)-(8S)-8-fluoroeritromicina A (IVa), in 575 mi di etanolo assoluto si aggiungono 30 mi di una soluzione di formaldeide all'1% e si idrogena (1 atmosfera di h2, 28°C), in presenza di 2,85 g di Pd/C al 5% per 48 ore. Al termine dell'idrogenazione il catalizzatore è stato filtrato e lavato diverse volte con etanolo. I filtrati riuniti sono stati evaporati per dare 7,185 g di residuo, purificato poi mediante cromatografia di ripartizione in colonna su gel di silice seguendo il procedimento indicato nell'esempio 2. Le frazioni contenenti il prodotto desiderato sono state riunite, evaporate sotto vuoto a secchezza e cristallizzate da etanolo assoluto a dare 1,525 g di (8S)-8-fluoroeritromicina A, aventi le stesse caratteristiche chimico-fisiche riportate nell'esempio 2.
Esempio 5
Preparazione di (8S)-8-fluoroèritromicina B N-ossido (IIB) per fluorurazione di 8,9-anidroeritromicina B 6,9-emiacetale N-ossido (Ib).
a) via fluorossitrifluorometano.
Usando il procedimento generale dell'esempio la) 1'8,9-anidroeritromicina B 6,9-emiacetale N-ossido (Ib), descritto nel brevetto statunitense numero 3 674 773, è stato trasformato in una miscela contenente più prodotti di reazione uno dei quali è stato identificato come (8SJ-8-fluoroeritromicina B N-ossido (IIb) mediante HPLC per confronto con un campione autentico preparata per ossidazione dell'(8S)-8-fluoroeritro-
micina B, Ib ottenuta per fermentazione condotta con Streptomyces erythreus ATCC 31772 usando (8S)-8-fluoroeritronolide B come substrato (domanda di brevetto europeo No. 82 200 019.6. L'ossidazione è stata eseguita con acqua ossigenata seguendo la procedura descritta nell'esempio 1 la (8S)-8-fluoroeritromicina A.
Caratteristiche chimico-fisiche di (8S)-8-fluoroeritromicina B
p.f. I66-168°C
[a]^-67,7° (C = 1 in metanolo)
UV (metanolo): 287 nm (e 23,3)
IR (KBr): 3470 (larga), 1725, 1635, 1460, 1375, 1335, 1185, 1165, 1125, 1110, 1075, 1060, 1010 (spalla), 1000, 980, 965 (spalla), 940, 910, 890, 850, 830, 805 cm1.
L'analisi per C37H66FNO13 ha dato i seguenti valori:
Calcolato (percento): C 59,10 H 8,85 F 2,52 N 1,86 Trovato (percento): C 59,02 H 8,72 F 2,57 N 1,91
b) via percloril fluoruro.
Usando il procedimento generale dell'esempio l,a), 10 g di 8,9-anidroeritromicina B 6,9-emiacetale N-ossido, descritto nel brevetto statunitense numero 3 674 77, sono stati trasformati nelP(8S)-8-fluoroeritromicina B N-ossido (IIb) utilizzando l'agente fluorurante percloril fluoruro. Il solido (10,2 g) è stato identificato mediante HPLC per confronto con un campione preparato da (8S)-8-fluoroeritromicina B, ottenuta per fermentazione condotta con Streptomyces Erythreus ATCC 31772 usando (8S)-fluoroeritronolide B come substrato, sottoposta a ossidazione con acqua ossigenata come riportato nell'esempio 1.
Esempio 6
Preparazione di (8S)-8-fluoroeritromicina B (Vb) per riduzione di (8S)-8-fluoroeritromicina B N-ossido (IIb).
a) Facendo riferimento al procedimento indicato nell'esempio 2, il grezzo ottenuto nell'esempio 5,a) è stato sottoposto ad idrogenazione in presenza di Pd/C al 5%. È stato ottenuto un residuo solido che, dopo trattamento con acido acetico al 50% e successive purificazioni mediante cromatografia di ripartizione in colonna di gel di silice seguendo il procedimento indicato nell'esempio 2, ha dato (8S)-8-fluoroeritromicina B (Vb) con le seguenti caratteristiche:
p.f. 162-164°C
[ccp^-71,20 (C = 1 in metanolo)
UV (metanolo): 287 nm (s 25,2)
IR (KBr): 3480 (larga), 1735, 1465, 1435, 1385, 1385, 1375, 1330, 1305, 1280, 1170, 1115, 1090, 1075, 1055, 1035, 1020, 1000, 975, 940, 890, 835, 805, cm1.
L'analisi per C37H66FNOi2 ha dato i seguenti valori:
Calcolato (percento): C 60,39 H 9,04 F 2,58 Nl,90 Trovato (percento): C 60,35 H 9,07 F 2,62 N 1,87
b) Quando il grezzo ottenuto nell'esempio 5,b), corrispondente al solo cpmposto (8S)-8-fluoroeritromicina B N-ossido, è idrogenato come indicato nell'esempio 2, per concentrazione della soluzione etanolica finale si ottengono 6,9 g di (8S)-8--fluoroeritromicina B (Vb), avente le stesse caratteristiche indicate sopra.
Esempio 7
Preparazione di de-(N-metil)-(8S)-8-fluoroeritromicina B (IVb) per fluorurazione di 8,9-anidroeritromicina B 6,9-emiacetale (IIIB)
Usando il procedimento riportato nell'esempio 3,a) l'8,9--anidroeritromicina B 6,9-emiacetale, descritto da P. Kurat in
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8
Experimentia 27, 362 (1971), è stato trasformato in un grezzo in cui è stata identificata la de-(N-metil)-(8S)-8-fluoroeritromi-ina B (IVb) mediante HPLC per confronto con un campione autentico preparato per N-mono-demetilazione della (8S)-8--fluoroeritromicina B, ottenuta a sua volta per fermentazione condotta con Streptomyces erythreus ATCC 31772 usando (8S)-8-fluoroeritronolide B come substrato (domanda di brevetto europeo No. 82 200 019.6.
La monedemetilazione è stata eseguita con J2 in presenza di sodio acetato seguendo la procedura descritta nell'esempio 3.
Esempio 8
Preparazione di (8S)-8-fluoroeritromicina B (Vb) per mediazione riduttiva di de-(N-metil)-(8S)-8-fluoroeritromicina B (IVb)
Seguendo il procedimento generale dell'esempio 4, il grezzo ottenuto nell'esempio 7 sciolto in etanolo e addizionato di formaldeide all' 1 %, è stato sottoposto a idrogenazione in presenza di Pd/C al 5%.
Il residuo solido ottenuto è stato poi purificato mediante cromatografia di ripartizione in colonna di gel di silice come indicato nell'esempio 2, per dare (8S)-8-fluoroeritromicina B (Vb) con le stesse caratteristiche chimico-fisiche indicate nell'esempio 6.
Esempio 9
Preparazione di 8,9-anidroeritromicina C 6,9-emiacetale N-ossido (le) da eritromicina C
La 8,9-anidroeritromicina C 6,9-emiacetale N-ossido (le) è stata ottenuta da eritromicina C, isolata dai brodi di fermentazione di eritromicina A, usando il procedimento riportato nel brevetto statunitense No. 3 674 773 per la 8,9-anidroeritromicina A 6,9-emiacetale N-ossido (la).
Esempio 10
Preparazione di (8S)-8-fluoroeritromicina C N-ossido (Ile) per fluorurazione di 8,9-anidroeritromicina C 6,9-emiacetale
N-ossido (le)
a) via fluorossi trifluorometano.
Usando il procedimento generale dell'esempio l,a) 1*8,9--anidroeritromicina C 6,9-emiacetale N-ossido (le) è stato trasformato in una miscela di prodotti tra cui è stato identificato F(8S)-8-fluoroeritromicina C N-ossido (Ile) mediante HPLC per confronto con un campione autentico preparato per ossidazione della (8S)-8-fluoroeritromicina C, ottenuta per fermentazione condotta con Streptomyces erythreus ATCC 31772 usando (8S)-8-fIuoroeritronolide A come substrato (domanda di brevetto europeo No. 82 200 019.6 della Richiedente). L'ossidazione è stata condotta con acqua ossigenata usando la procedura descritta nell'esempio l,a.
b) via percloril fluoruro.
Usando il procedimento generale dell'esempio l,b), 2 g di 8,9-anidroeritromicina C 6,9-emiacetale N-ossido (le) sono stati trasformati in (8S)-8-fluoroeritromicina C N-ossido (Ile) utilizzando l'agente fluorurante percloril fluoruro. Il solido grezzo (1,95 g) è stato identificato mediante HPLC per confronto con un campione preparato da (8S)-8-fluoroeritromicina C, ottenuta per fermentazione condotta con Streptomyces erythreus ATCC 31772 usando (8S)-8-fluoroeritronolide A come substrato, sottoposta a ossidazione con acqua ossigenata, come riportato nell'esempio 1.
Esempio II
Preparazione di (8S)-8-fluoroeritromicina C (Ve) per riduzione di (8S)-8-fluoroeritromicina C N-ossido (Ile)
a) Facendo riferimento al procedimento indicato nell'esempio 2, il grezzo ottenuto nell'esempio 10a è stato sottoposto ad idrogenazione in presenza di Pd/C al 5%. È stato ottenuto un residuo solido che dopo trattamento in acido acetico al 50% e successiva purificazione mediante cromatografia di ripartizione in colonna di gel di silice come indicato nell'esempio 2, ha dato (8S)-8-fluoroeritromicina C (Ve) con le seguenti caratteristiche:
p.f. 217-18°C
[a]g0-45° (C = 1 in metanolo)
UV (metanolo): 284 mm (e 22,5)
IR (KBr) 3350, 3500, 3440 (spalla), 3300 (larga), 1730, 1455, 1425, 1410, 1380, 1360, 1340, 1330, 1305, 1280, 1270, 1245, 1200 (spalla), 1170 (larga), 1115, 1090, 1075, 1060, 1030, 1010, 1000, 980 (spalla), 965, 955, 945, 935, 920, 905, 895, 870, 840, 830, 810
L'analisi per C36 H64FNO14 ha dato i seguenti valori:
Calcolato (percento): C 58,60 H 8,74 F 2,57 N 1,90 Trovato (percento): C 58,75 H 8,81 F 2,52 N 1,91
b) Quando il grezzo ottenuto nell'esempio 10,b), corrispondente al solo composto (8S)-8-fluoroeritromicina C N-ossido (Ile), è idrogenato come indicato nell'esempio 2, per concentrazione della soluzione etanolica finale si ottengono 1,4 g di (8S)-8-fluoroeritromicina C (IIIc), avente le stesse caratteristiche chimico-fisiche indicate sopra.
Esempio 12
Preparazione di 8,9-anidroeritromicina C 6,9-emiacetale (IIIc) da eritromicina C
La 8,9-anidroeritromicina C 6,9-emiacetale (IIIc) è stata ottenuta da eritromicina C, isolata dai brodi di fermentazione di eritromicina A, usando lo stesso procedimento descritto da P. Kurath in Experimentia 27, 362 (1971) per la 8,9-anidroeritromicina A 6,9-emiacetale (Illa).
Esempio 13
Preparazione di de-(N-metil)-(8S)-fluoroeritromicina C (IVc) per fluorurazione di 8,9-anidroeritromicina C 6,9-emiacetale
(IIIc).
Usando il procedimento riportato nell'esempio 3,a) l'8,9--anidroeritromicina C 6,9-emiacetale è stato trasformato in un grezzo di reazione in cui è stata identificata la de-(N-metil)--(8S)-8-fluoroeritromicina C (IVc) in confronto in HPLC con un campione preparato per N-mono-demetilazione di (8S)-8--fluoroeritromicina C, ottenuta per fermentazione condotta con Streptomyces Erythreus ATCC 31772 usando (8S)-8-fluoro-eritronolide A come substrato (damanda di brevetto svizzera No. 98/82-7 della Richiedente).
La N-monedemetilazione è stata eseguita con Ji in presenza di sodio acetato seguendo la procedura descritta nell'esempio 3.
Esempio 14
Preparazione di (8S)-8-fluoroeritromicina C (Ve) per metilazio-ne riduttiva di de-(N-metil)-(8S)-8-fluoroeritromicina C (IVC)
Seguendo il procedimento generale dell'esempio 4, il grezzo ottenuto nell'esempio 13 è stato sottoposto a idrogenazione in presenza di Pd/C al 5% e di formaldeide all'I%.
II residuo solido ottenuto è stato poi purificato mediante cromatografia di ripartizione in colonna di gel di silice seguendo il procedimento indicato nell'esempio 2, per dare (8S)-8--fluoroeritromicina (Ve) con le stesse caratteristiche chimico-fisiche indicate nell'esempio 11.
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Esempio 15
Preparazione di 8,9-anidroeritromicina D 6,9-emiacetale N-ossido (Id) da eritromicina D.
L'8,9-anidroeritromicina D 6,9-emiacetale N-ossido (Id) è stato ottenuto da eritromicina D, isolata dai brodi di fermentazione di eritromicina A, usando il procedimento indicato nel brevetto statunitense No. 3 674 773 per la 8,9-anidroeritromicina B 6,9-emiacetale N-ossido (Ib).
Esempio 16
Preparazione di (8S)-8-fluoroeritromicina D N-ossido (Ild) per fluorurazione di 8,9-anidroeritromicina D 6,9-emiacetale N-ossido (Id).
a) via fluorossitrifluorometano.
Usando il procedimento generale dell'esempio l,a) l'8,9--anidroeritromicina D 6,9-emiacetale N-ossido (Id) è stato trasformato in una miscela di tre prodotti di reazione, uno dei quali è stato identificato come (8S)-8-fluoroeritromicina D N-ossido (Ild) mediante HPLC per confronto con un campione preparato per ossidazione della (8S)-8-fluoroeritromicina D, ottenuta per fermentazione condotta con Streptomyces erythreus ATCC 31772 usando (8S)-8-fluoroeritronolide B come substrato (domanda di brevetto europeo No. 82 200 019.6. L'ossidazione è stata condotta con acqua ossigenata seguendo il procedimento generale dell'esempio 2.
b) via percloril fluoruro.
Usando il procedimento generale dell'esempio l,b), 2 g di 8,9-anidroeritromicina D 6,9-emiacetale N-ossido (Id) sono stati trasformati in (8S)-8-flùoroeritromicina D N-ossido (Ild) utilizzando l'agente fluorurante percloril fluoruro. Il solido grezzo (1,9 g) è stato identificato mediante HPLC per confronto con un campione preparato da (8S)-8-fluoroeritromicina D, ottenuta per fermentazione condotta con Streptomyces Erythreus ATCC 31772 usando (8S)-8-fluoroeritronolide B come substrato, sottoposta a ossidazione con acqua ossigenata, come riportato nell'esempio 2.
Esempio 17
Preparazione di (8S)-8-fluoroeritromicina D (VdJ per riduzione di (8S)-8-fluoroeritromicina D N-ossido (Ild).
a) Facendo riferimento al procedimento indicato nell'esempio 2, il grezzo ottenuto nell'esempio 16,a) è stato sottoposto ad idrogenazione in presenza di Pd/C al 5%.
È stato ottenuto un residuo solido che, dopo trattamento con acido acetico al 50% e successiva purificazione mediante cromatografia di ripartizione in colonna di gel di silice seguendo il procedimento indicato nell'esempio 3, ha dato (8S)-8--fluoroeritromicina D (Vd) con le seguenti caratteristiche:
p.f. 214-216°C
[a] h -64° (C = 1 in metanolo)
UV (metanolo) 286 nm (e 32)
660 596
IR (KBr): 3600, 3520, 3300 (larga), 1730, 1460, 1420, 1385, 1370, 1355, 1345, 1330, 1310, 1275, 1190, 1160, 1110, 1060, 1040, 1030, 1010, 1000, 995, 975, 960, 935, 920, 910, 890, 875, 840, 825, 810 cm1.
L'analisi per C36H64FNO12 ha dato i seguenti valori:
Calcolato (percento): C 59,85 H 8,94 F 2,63 N 1,84 Trovato (percento): C 59,95 H 8,90 F 2,68 N 1,97
Quando il grezzo ottenuto nell'esempio 16,b) corrispondente al solo composto (8S)-8-fIuoroeritromicina D N-ossido (Ild), è idrogenato come indicato nell'esempio 2, per concentrazione della soluzione finale etanolica si ottengono 1,35 g di (8S)-8--fluoroeritromicina D (Illd) aventi le stesse caratteristiche chimico fisiche indicate sopra.
Esempio 18
Preparazione di 8,9-anidroeritromicina D 6,9-emiacetale (Illd) da eritromicina D.
La 8,9-anidroeritromicina D 6,9-emiacetale (Illd) è stata ottenuta da eritromicina D, isolata dai brodi di fermentazione di eritromicina A, usando il procedimento descritto da P. Kurath in Experimentia 27, 362 (1971) per la 8,9-anidroeritromicina B 6,9-emiacetale (Illb).
Esempio 19
Preparazione di de-(N-metil)-(8S)-8-fluoroeritromicina D (IVd) per fluorurazione di 8,9-anidroeritromicina D 6,9-emiacetale
(Illd)
Usando il procedimento riportato nell'esempio 3.a) I'8,9-anidroeritromicina D 6,9-emiacetale è stato trasformato in un grezzo di reazione in cui è stato identificata la de-(N-metil)-(8S)-8-fluoroeritromicina D per confronto in HPLC con un campione autentico preparato par monedemetilazione della (8S)-3-fluoroeritromicina D, ottenuta per fermentazione condotta con Streptomyces erythreus ATCC 31772 usando (8S)-8-fluoroeritronolide B come substrato (domanda di brevetto europeo No. 82 200 019.6 della Richiedente).
La N-monodemetilazione è stata eseguita con J2 in presenza di sodio acetato seguendo la procedura descritta nell'esempio 3.
Esempio 20
Preparazione di (8S)-8-fluoroeritromicina D (Vd) per mediazione riduttiva di de-(N-metU)-(8S)-8-fluoroeritro-micina D (IVd).
Seguendo il procedimento generale dell'esempio 4, il grezzo ottenuto nell'esempio 19 è stato sottoposto a idrogenazione in presenza di Pd/C al 5% e di formaldeide all' 1 %.
Il residuo solido ottenuto è stato poi purificato mediante cromatografia di ripartizione in colonna su gel di silice come indicato nell'esempio 2, per dare (8S)-8-fluoroeritromicina D (Vd) con le stesse caratteristiche chimico-fisiche indicate nell'esempio 17.
9
5
10
15
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50
55

Claims (3)

  1. 660 596
  2. 2. Procedimento per la preparazione di (8S)-8-fluoroeritro-micine aventi formula:
    dove Ri ed R2 hanno i significati precedentemente indicati, con un composto capace di generare fluoro elettrofilo a dare il com-20 posto (IV):
    (I)
    (IV)
    dove Ri ed R2 hanno i significati precedentemente indicati, con un composto capace di generare fluoro elettrofilo a dare il composto (II)
    [0]
    HCK,
    T Ï
    (ii)
    dove Ri ed R2 hanno i significati sopra indicati ed R3 = H,
    b) riduzione del composto (IV) accompagnata da mediazione.
    3. Procedimento secondo la rivendicazione 1 o 2, caratteriz-40 zato dal fatto che detto composto capace di generare fluoro elettrofilo è scelto nella classe comprendente perclorilfluoruro, fluorossi-perfluoro alcani, fluorossi-zolfo-pentafluoruro, fluoro molecolare, piombo tetracetato-acido fluorididrico e trifluoro-acetilipofluorito.
    45 4. Procedimento secondo la rivendicazione 3, caratterizzato dal fatto che detto composto è fluorossitrifluorometano.
    5. Procedimento secondo la rivendicazione 3, caratterizzato dal fatto che detto composto è perclorilfluoruro.
    6. Procedimento secondo la rivendicazione 1 o 2, caratteriz-50 zato dal fatto che il solvente di reazione è scelto tra idrocarburi alogenati, tetraidrofurano o diossano, eventualmente diluiti con acqua, piridina e loro miscele.
    7. Procedimento secondo la rivendicazione 6, caratterizzato dal fatto che detto solvente di reazione è scelto tra triclorofluo-55 rometano, cloroformio o cloruro di metilene, oppure tetraidrofurano e acqua.
    8. Procedimento secondo la rivendicazione 1 o 2, caratterizzato dal fatto che la temperatura di reazione è compresa tra -75°C e -85°C, oppure tra -10°C e + 10°C. 60 9. Procedimento secondo la rivendicazione 1 o 2, caratterizzato dal fatto che la fluorurazione è condotta in presenza di una base come ossido di calcio, piridina o acetato di potassio.
    10. Procedimento secondo la rivendicazione 1 o 2, caratterizzato dal fatto che detta riduzione è effettuata mediante idro-
    65 genazione in presenza di un catalizzatore di idrogenazione.
    11. Procedimento secondo la rivendicazione 10, caratterizzato dal fatto che detto catalizzatore è palladio supportato su carbone.
    3
    660 596
    12. Procedimento secondo la rivendicazione 10, caratterizzato dal fatto che il solvente di reazione è scelto tra etanolo, metanolo, tetraidrofurano, diossano ed etile acetato.
    13. Procedimento secondo la rivendicazione 11, caratterizzato dal fatto che la riduzione viene effettuata a temperatura ambiente.
    14. Procedimento secondo la rivendicazione 11, caratterizzato dal fatto che la riduzione viene effettuata alla pressione di 1,01325 • IO5 Pa di idrogeno.
    15. Procedimento secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che detta riduzione è effettuata in presenza di un agente metilante.
    16. Procedimento secondo la rivendicazione 15, caratterizzato dal fatto che detto agente metilante è aldeide formica.
    17. Procedimento secondo la rivendicazione 16, caratterizzato dal fatto che detta riduzione è effettuata in un solvente organico e nelle condizioni indicate alle rivendicazioni da 10 a 14.
    18. De-(N-metil)-(8S)-8-fluoroeritromicine di formula:
    2
    RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di (8S)-fluoroeritromi-cine aventi formula:
    dove Ri rappresenta OH o H ed R2 CH3 o H, caratterizzato dalle operazioni di:
    a) reazione di un composto avente formula:
    ch3
    ch3
    (v) .0
    ho- —
    CH3'
    c2ws dove Ri rappresenta OH o H ed R2 CH3 o H, caratterizzato dalle operazioni di:
    a) reazione di un composto avente formula:
    .CH3
    dove Ri ed R2 hanno i significati sopra indicati, ed R3 = CH3, b) riduzione del composto (II).
  3. 3 CH3VN/h
    .?2u h(vs
    >aoh
    CHj nQR,
    in cui Ri è idrogeno e OH e R2 è idrogeno o CH3
    come intermedio nel procedimento secondo la rivendicazione 2.
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