JPS58109496A - マクロライド抗生物質の合成の化学的方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、マクロライド抗生物質、すなわち、抗バクテ
リア剤として有用でありかつ一般式％式％ （８Ｓ）−フルオロエリスロ ヤイシンＣ（Ｐ−８０２０５’）　　Ｏｆ（Ｈ（８Ｓ）
−フルオロエリスロ マイノンＴ）　　（Ｐ−８０２０Ｆ）　　ＦＴ　　　Ｈ
（ここで１１ツコ内の略月は、出相人の内部の参照帯列
・に相当する） ９− ヲ有スる、（８８）−８−フルオロエリスロマイシンＡ
（１）−４０２０６）、（８Ｓ）＝８−フルオロエリス
ロマイシンＢ（Ｐ−８０２（１３）、（８Ｓ）−８−−
ｙルオロエリスロマイシンＣ（Ｐ−８０２０５）および
（８Ｓ）−８−フルオロエリスロマイシンＤ（Ｐ−８’
０２ｎ２）の製造に関する。

ボ登１ｊ１１け、また、新５１１在中間体および関連す
る合成法に関する。′ 本発明のマクロライド抗生物質はく抗バクテリア剤とし
て有用であり、そして本出紬人に係る欧す（特１￥＋第
８２．２　（１ｎ　０１．９．６号に記載されている。

（８Ｓ）″−８−フルオロエリスロマイシンＡは、異な
る結晶形能で存在し、少々くとも２つの無水形態（針状
中・よｒト用柱状）、溶媒和式れた無水形態（エタノー
ル、角柱状）■？よび２種の形態Ａ卦よび１（から々す
、後者は薄片状でｋ）ネ、それらは１０− １いに関して結晶学的分析法（たとえばＸ線、粉末法）
により、コフラー（Ｋｏｆ　ｌｅｒ　）融点によりおよ
び示差熱分析（ＤＳＤ）により、明らかにできる。いく
つかの結晶形態は異なる化学的性質および物理的性質な
らびに異なる生物学的性質を有する。前記特許において
、Ｓ、　ｅｒｙｔｈｒｅｕｓ種のブロックト（ｂｌｏｃ
ｋｅｄ）突然変異体、およびエリスロノライドＡとエリ
スロノライドの誘導体により形成された物質の両者の使
用に基づく、それらの微生物学的製造法が開示されてい
る。

別の道筋と１７てよく知られているものにわいて、部分
的または完全な作字的合成は抗生物質の製造にしばしけ
好−１１，い。なぜ：′Ｓら、それｉｔ工業的製雀むよ
び所頃生成物のコントロール、＊ｍ＋−よび精製の観１
点から無視で六々い利点をもつからである。

本発明の主目的は、エリスロマイシン類の・クラ１１− スの（８Ｓ　）−８−７ツ素化マクロライドの抗生物質
の部分的合成法を提供することである。

この目的は、式 （８Ｓ）−８−フルオロエリスロ　−一　−マイシンＡ
　　　　　　　　　　ＯＨＣＨｓ（８Ｓ）−８−フルオ
ロエリスロ マイシンＢ　　　　　　　　　　　ＨｒＨｌ（８Ｓ）−
８−フッ・七ｎ丁すヌａ マイシンＣＯＨＨ （８８）−８−フルオロエリスロ マイミンＤ　　　　　　　　　　Ｈ［（１２− に有ｆる（　８Ｓ）−８−フルオロエリスロマイシンを
咋゛ノ造するにあたり、 ；Ｉ）　式（１１または（引 式中、Ｒ，％−よびＲ６は前述の意味を有し、そしてＸ
はＯまだは１である、 を有する化合物を、求電子性フッ累を発生できる化合物
と反応させて、一般式（ＩＩＩまたは（１ｖ）１３− υ 式中、Ｒ，、Ｒ，およびＸはヒに示した意味を有し、そ
してｘ＝１のときＲ３はＣＲ２であり、これに対してｘ
＝０のとＩＲｓはＨである、 を有する化合物を生成し、そして １１　）　　化合物（１１１１タＩ−ｔ、ｆｆＶ’）ｅ
、ｘ　＝　ｎ　７＞Ａ　ツ’Ｒｈ　＝　Ｈのとき必聾に
応じてメチル化を行々いながら、還元して、化合物Ｍを
生成する、ことを特徴とする方法によって、達成される
。

本発明による新規な中間体中？よび新規な（８Ｓ）　１
４− −８−フルオロエリスロマイシンＡ、ＨｌＣおよびＤの
化学的年゛（進法は、Ｘの２つの意味Ｖこ相当する２つ
の方法に従い、次の反応工程Ｉに表わされる。こζで、
式■は窒素原子の保護を除いて弐ｌに相当し、そして式
■はＲ５が水素またはメチルであることができることを
考慮すると、式＋Ｖに相当代る。反応工程Ｉの理解を容
易にするため、追加の反応工程ＩＡおよび■Ｂを報告し
、これらによって同じ反応工程Ｉ５ｃ！Ａなる方法で説
明する。

１５− ８４１− ８．９−アンヒドロエリスロマイシンＡおよびＢ　６，
９−へミアセタールと８，９−アンヒドロエリスロマイ
シンＡおｆびＢ６，９−へミアセタールＮ−オキンドは
農知であるが、対応する誘導体ＣおよびＤは文献にン載
されておらず、既知の方法によりエリスロマイシンＣお
よびＤから得られていない。

両者の合Ｆｙ、法の最初の部分を参照すると、求電注フ
ッ素を発生できる最も使用さｎる反応成分はパークロリ
ルフルオライド、フルオロオキシ−パーフルオロ−アル
カン（式ＣｎＲ２ｎ＋、ＯＦを有する）、分子状フッ素
、トリフルオロアセチルノ・イボフルオライド（Ｊ、Ｏ
ｒｇ、Ｃｈｅｍ、４５，６７２（１９８０）に従って製
造される）、フルオロオキシ−イオウ−ペンタフルオラ
イドおよび四酢酸鉛−フツ化水素からなる。

フルオロオキンーパーフルオローアルカンのクラスのう
ちで、最も使用されるものはフルオロオキシ−トリフル
オロメタン（これは商業的に入手でへる）、およびフル
オロオキシ−ペンタフルオロエタン（これは、Ｔ、　Ｏ
ｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　４５．　４１２２（１９８０）に
従って容易に製造できる）である。

分子のフッ素は不活性ガス（たとえば、アルゴン、窒素
）で希釈して、あるいはＦ２−ピリジン（この化合物は
Ｚ、Ｃｈｅｍ、１２，２９２（１９７２）に従って得る
ことができる）として使用することができ、あるいは酢
酸で希釈した形態（Ｃｏｔ　１ｅｃ−ｔ　ｉｎｎ　Ｃｚ
ｅｃｈｏｓｌａｖ、　Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｍｍｕｎ、　４
２゜２６９４（１９７７））でさえ使用することができ
る。

反応溶媒として、塩素化次作水素、たとえば、トリクロ
ロフｌレオロ！メタン（Ｆｒｅｏｎ　１１　）、クロロ
ホルム、塩化メチレンなど、テトラヒドロフラン塘たは
ジオキサン（必要に応じて水で希釈する）、ピリジンお
よびそれらの混合物が包められる。

フルオロオキシ−パーフルオロアルカンおよび分子状フ
ッ素を用いるフッ素化において、反応は好捷しくけ低温
、最も好ましくは一７５℃〜−８５℃において、連続的
にかきまぜながら実施する。

フッ化パークロリルを使用するとき、反応は一１０℃〜
＋１０℃の範囲において実施することが好ましい。反応
は通常約１５分〜１時間の時間で完結し、そして好まし
くは有機塩基、たとえば、ピリジン、キノリンまたはト
リメチルアミン、あるいは無機塩基、たとえば、酸化カ
ルシウム、酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムの存在で
実施することが好ましい。

両者の合成の道筋の第２工程に関すると、水素化けＬタ
ノール中で炭素担持パラジウムから成る触媒の存在下に
、室温および１気王の水素圧において実施する。他の反
応溶媒はメタノール、酢酸２１− エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどからなる
。

道筋ａ（Ｉ→■→■）に従う本発明の化合物の製造にお
いて、８，９−アンヒドロエリスロマイシン６．９−へ
ミアセタールのＮ−オキシドを、求電子性フッ素を発生
できる化合物、好ましくはフルオロオキシ−トリフルオ
ロメタンおよびフッ化バークロリルから成る群より選ば
れたものと、不活性有機溶媒中で低温において、上に同
定した塩基の存在下に、反応させて（８８）−８−フル
オロエリスロマイシンのＮ−オキシドを生成する。

その後、このＮ−オキシドを還元して、抗バクテリア活
性を有する対応する生成物を生成する。

道筋（■→■→Ｖ）に従う本発明の化合物の製造ニおい
て、８，９−アンヒドロエリスロマイシン６．９−＼ミ
アセタールを、求電子性フッ素を発生できる化合物と、
たとえば、上に示したもの２２− と、同じ条件下で、デソサミン糖の３′位置に存在する
Ｎ−ジメチル基を保１ｌｌ−ないで、反応させる。

この反応が完結したとき、反応混合物中に存在するモノ
Ｎ−ジメチル化、（８Ｓ）−８−フルオロエリスロマイ
シンを対応する（８Ｓ）−８−フルオロエリスロマイシ
ンに、ホルムアルテヒトト水素を用いる還元性メチル化
によシ、転化する。

本発明の新規な中間体に関すると、次の化合物が考えら
れる： 式中Ｒ１およびＲ２は上に述べた意味を有する、 を有する（８Ｓ）−８−フルオロエリスロマイシンＮ−
オキシド類。

２）式 式中、Ｒ１およびＲ２はトに述べた意味を有する、 を有するｄｅ（Ｎ−メチル）−（８Ｓ　）−８−フルオ
ロエリスロマイシン類。

次の実施例により、本発明をさらに説明する。

実施例１ ８．９−アンヒドロエリスロマイシンＡ６．９−へミア
セタールＮ−オキシド（ｌａ）のフッ素化による（８Ｓ
）−８−フルオロエリスロマイシンＡＮ−オキシ）”（
Ｉｌａ）ノ製造 ａ）　　フルオロオキンートリフルオロメタンによる ＣＣＩ、Ｆ中のフルオロオキシ−トリフルオロメタン（
ＣＦ３０Ｆ）の溶液を一８０℃において調製した。ＣＦ
、ＯＦをスパージャ−を経てゆっくり加えることにより
（その間ＣＦ、ＯＦ含有ボンベを連続的に秤険する）、
過剰（約２当量）のＣＦ、ＯＦをＣＣＩ、Ｆ　（前もっ
て一８０℃に冷却しである）中に溶解した。その濃度を
ヨード滴定法により測定した。

約−８０℃のＣＣＩ、Ｆ中のＣＦ、ＯＦ’の溶液を、−
約８０℃に冷却したＣＣＩ　、Ｆ／ＣＨ２ＣＩ、　（２
９５２５− ”／　３７０　ａｔ　）中の７．３２０１０．０１０モ
ル）の８．９−アンヒドロエリスロマイシンＡ　　６，
９−へミアセタールＮ−オキンド（Ｉａ）（米国特許３
、６７４．７７３号に記載されている）および３．８４
ｇの酸化カルシウムからなる混合物へ、電磁気的にかき
まぜながら、ゆっくり加えた。この反応の挙動ヲ、高圧
液体クロマトグラフィー（）（ＰＬＣ）により、化合物
）ａの特性ピークの消失を検査することによって、周期
的に監視Ｉ−だ。

化合物１ａのピークが消失するかあるいは最小値に低下
したとき、かきまぜを５分間続け、窒素ガスを−８（）
℃に維持した反応混合物中に泡立てて通人し、過剰のＣ
Ｆ３０Ｆを除去した。この混合物を自発的に室温とさぜ
、ＰＪし、有機溶液をＮ　ａ　ＨＣＯｓの飽和溶液（６
５０ｙｘｌ　）で洗浄し、中性になるまで水で洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、最後に５０℃で真空蒸発すると
、残留物（７，３００，９）２６− が得られる。この粗生成物は少なくとも３種類の反応生
成物を含有し、それらの１ｆｉｉは標準試料とＨＰＬＣ
で比較することにより（８８）−８−フルオロエリスロ
マイシンＡＮ−オキシ）”（Ｉ［ａ）と同定された。前
記標準試料は、基質として（８Ｓ）−８−フルオロエリ
スロノライドＡｉ用いてストレプトマイセス、エリスレ
ウス（Ｓｔｒｅｐｔｏ−ｍｙｃｅｓ　ｅｒｙｔｈｒｅｕ
ｓ）ＡＴＣＣ３１７７２を発酵させて製造された（前述
の欧州特許出願に従い）（８Ｓ）−８−フルオロエリス
ロマイシンＡを過酸什水素で酸化することによって製造
した。この目的に、０．７５２ｑ（０，Ｏｎｌ：Ｆニル
）の前記（８Ｓ）−８−フルオロエリスロマイシンへ（
■１）を；３係の過ｒ浚化水素を含有する６０％メタノ
ールの＝ｌ　５　ｍｌ中に溶かした。生ずる。：１溶液
を少なくとも４８時間惟持し、次いでメタノールを東？
！蒸留した。この水性懸濁液ケクロロホルム（５０＊１
ｘ３）で抽出した。無水Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４で水を除
去した後、このクロロホルムの溶液を蒸発乾固した。メ
タ／−ル／エチルエーテルから結晶させることによＬ次
の性質を有する、０．７３５ｇの（８Ｓ）−８＝−フル
オロエリスロマイシンＡＮ−オキシド（ｌ１ａ）が得ら
れた： 融点：１６８−１６９℃： （α）２０　ニー６．３３　’（Ｃ＝１、メタノール）
ＩＪ、　Ｖ、　（メタノール）：　２８６ｎｍｒε１２
．２）１、Ｒ，（ＫＢｒ）：：（４８０（［Ａい）、１
７３０゜１６４０．１４６０，１３８０，１３４５．１
１９０（）Ｆｌ）、１１７０，１１２５．１１１０゜１
１１８０、ｉｆ’）６０．’１．１１：（ｆｌ、１０１
５．１０００．９８０．９６０，９３５．９００．８７
５．８３５．８０５（７）−９ ＣｓｙＨａＪ’ＮＯ＋４にツイテノ分析：言１′痺１直
（循ＣＣ５７，８７；Ｈ８，６６；Ｆ２．４７；Ｎ１．
８２ 実測値（憾’）：　Ｃ５７，９５；ｔ（８，６２、Ｆ２
．４３　。

Ｎ１．８７゜ １））　　フッ化パークロリルによる。

±５℃のテトラヒドロフラン（１５０ＩＩＩｔ）、ピリ
ジン（５０ｍｌ　）および水（５１１ｍ）中のｌｏｇ（
０，０１３７モル）の８．９−アンヒドロエリスロマイ
ンンＡ　６，９−＼ミアセタールＮ−オキシド（Ｉａ）
（米国特許３．６７４．７７３号）の溶液に、フッ化パ
ークロリル（１８〜２０９）をス・く−ジャーケ経てゆ
っくり泡立てて通人した。

１７応の挙動を、ＨＰ、ＬＣにより、出発化合物の特性
ビークの消失について検査することによって監視した。

化合物１ａに＝相当するビー〃が消失した（あるいは最
小となった）とき、窒素を反応溶液中に泡立てて通人し
、この反応溶液をゆっくりかつ自発２９− 的に室温にさせた。この溶液を５０℃において１００ｍ
１に一真空濃縮し、５　Ｑ　ｖＩｌの水を加え、塩化メ
チレン（１５０ｍｊＸ４）で抽出した。

次いで有機溶液をＮａ２ＳＯ２で乾燥し、蒸発させて、
ピリジン中の化合物１１ａの最終溶液を得た。

この溶液を、０℃に前もって冷加した１１のｎ−ヘキサ
ンへ、強く機械的にかきまぜながら注入し女。この温変
で一夜静置後、フロック様沈殿を炉堝し、２９ｍ１のエ
チルエーテルで洗浄し、乾燥した。

一般にピンク色の固体生成！吻（１，０，５ｇ）は、標
＄試料とのＨＰＬＰ比較によシ、（８８）−８−フルオ
ロエリスロマイシンＡ　　Ｎ−ｔヤシド（Ｉｌａ）とじ
−Ｃ同定された。この粗製固体生成物金、次の加水分解
反応においてその壕ま使用した。　　　□実施例２ （８８）−８−フルオロエリスロマイシンＡ３０− Ｎ−オキシド（ｌｉａ）の還元による（８Ｓ）−８−フ
ルオロエリスロマイシンＡ　（Ｖａ　）　の１シ（す造 ａ）６０ｎ＃＋（の無水エタノール中に（８Ｓ）−８−
フルオロエリスロマイシンＡＮ−オキシド（Ｉｌａ）を
含有する、実施例Ｉａにおいて得られた粗生成物の７．
３００９の溶液を、２．９２０９の５４Ｐｄ／Ｃの存在
下に２時間水素化（１気圧のＨ２圧力、２８℃）した。

次いで触媒（ｉ＝′炉逼し、エタノールで数回洗浄した
。合わせた炉液を蒸発すると、７，１０１の残留物が得
られ、これを無水エタノールから反復結晶化して、次の
性質をもつ０．８６５！９の（’８Ｓ）−８−フルオロ
エリスロマイシンＡ（Ｖａ）が得られた： 融点：１８４−５℃。

〔α〕２ぽ−５７，６’（Ｃ＝１、メタノール）ＩＪ、
　Ｖ、　（メタノール）：２８３℃ｍ（ε１８．２）１
７２０．１４６０．１４２５．１４００．　１３７０．
１３４５．１３３０．１３０５．１２８０．１１９０．
８９０．８７０，８５５．８３５．８００゜Ｃ３７Ｈ６
６ＦＮ’Ｏ，、についての分析：　　　・計算値（％）
：　Ｃ５９，１０、Ｈ８，８５、Ｆ２．５２　。

Ｎ１．８６゜ 実測値（係）：Ｃ５９，２５，Ｈ８，７９，Ｆ２．５２
゜Ｎ１．８９゜ 異なる実験から得られ、５０℃で真空下に８時間維持し
たいくつかの試料において、ｏＬｃ（ガスクロマトグラ
フィー分析）により；う〜６係のエタノールの存在が検
・出された。この（８８”）−８−フルオロエリスロマ
イシンＡは、無水エタノールから結晶質の溶媒和した形
帽で結晶化した。溶婢和物のエタノールからの転相（こ
れは柱状結晶形態である）を、コフラー（Ｋｏｆｌｅｒ
）器具を用いる熱的、顕微境検査により、監視した。２
℃／分の加熱速度により、脱溶媒和は１６５〜１７５℃
において観察され、次いで１８２〜１８４℃において溶
融が起こり、中間の非晶状態への転移は存在しない。

５℃／分の加熱速ＩＷで実施しだ熱分析（１）ＳＣ）に
しいて、化合物は１６７℃において脱溶妨和の吸熱およ
び１８３℃において溶融の吸熱を示す。

粗生成物は、Ｎ、Ｌ、０ｌｅｉｎｉｃｋ、Ｊ、Ｂｉｏｌ
。

ＣＣ１１ｅ、、　Ｖｎｌ、　２４４、ｎ、３．７２７ペ
ージ（１９６９）に記載されている方法に従い、シリカ
ゲルのカラム中の分配クロマトグラフィーによシ精製す
ることもできる。（８Ｓ）−８−フルオロエリスロマイ
シンＡ（Ｖａ）を含有するフラクションを合わせ、Ｋ空
蒸発乾固し、無水エタノー−：３　３− ルから結晶化して、Ｆに同定した性質を有する１、７６
０ｇの（８８）−８−フルオロエリスロマイシンＡ（Ｖ
ａ）が得られる。

（８８）−８−フルオロエリスロマイシンＡ（Ｖａ　）
の最終収率は、水素化残留物を２３５ｄの５０係の水性
酢酸中に溶かしたと久、著しく増大した。室温において
３時間後、溶液をＮａＨＣＯ。

でアルカリ叶とし、塩化メチレンで抽出し、中性になる
まで水で洗浄した。

有機溶液を、無水Ｎａ、８０．で乾燥し、５０℃で真空
濃縮すると、粗生成物（６，９５ｇ）が得られ、これを
無水エタノールから結晶化して、上に同定した同じ性質
を有する３６５ｇの（８８）−８〜フルオロエリスロマ
イシンＡが得られた。

ｂ）　　８６５−の無水エタノール中の、実施例１（ｂ
）に従って制令した、１０．５ｇの粗（８ｓ）−８−フ
ルオロエリスロマイシンＡＮ−上キシド−：う４− （ＩＩ　８　）の溶液金、前述のように水素化した。最
終のエタノール溶液を濃縮して４９ｍ／の体積にし、０
℃で一夜冷却すると、前述の化学的性質および物理的性
質を有する、７ｇの（８８）−８−フルオロエリスロマ
イシンＡ（Ｖａ）が得られた。

実施例３ ８．９−アンヒドロエリスロマイシンＡ６゜９−へミア
セタール（ｌａ）のフッ素化によるｄａ−（Ｎ−メチル
）−（８Ｓ）−フルオロエリスロマイシンＡ　（ｌＶａ
　）ノｍ造Ａ）　　フル針ロオキシトリフルオロメタン
による。

約−８０℃に冷却したＣＣＩ、中のＣＦ３０Ｆ　（約０
．０２モル）の溶液を、約−８０℃のＣＣｌ、Ｆ／ＣＨ
２Ｃｌ２（２９５＃Ｉｊ／：３７０ＩＩＩｌ）中の７．
１６（Ｈ７（ｏ、ｎｌ（１モ、＋ｂ）のＢ　、９−ｆン
ヒドロ毛すスロマイシ７Ａ　２　、６−　′＼ミアセタ
ール、Ｐ、　Ｋｕ　ｒ　ａｔｈ　。

）［ｘｐｅｒｉｍｐｎｔｉａ２７　、　：（６２（１９
７１）に記載されている、および３．８２９の酸化カル
シウムの混合物へ、かきまぜながらゆっくり加えた。

反応の許動を、ＨＰＬＣにより、化合物１ａ　のピーク
特性の消失に関して、周期的に監視した。

化合物１ａのピークが消失した（または最小となった）
後、かきまぜを５分間続け、次いで窒素ガス１−８０℃
において反応混合物中に泡立てて通人して、過剰のＣＦ
３０Ｆを除去した。反応混合物の温度を室温に自発的に
増大し、次いで濾過し、Ｎａｔ（Ｃｏ、の飽和溶液（６
５℃Ｍ’）で洗浄し、中性になるまで水洗し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥し、５０℃で真空蒸発乾固して７．１２５　
ｇの残留物を得た。粗生成物は少々くとも３種類の反応
生成物を含有し、それらの１種は真正試料とのＦ（ＰＬ
Ｃ比校によりｄｅ−（Ｎ−メチルγ−（ＳＳ＞−Ｓ−フ
ルオロエリスロマイシンＡ（ｌＶａ）と同定された。前
＝ａ試料は、基質として（８Ｓ）−８−フルオロエリス
ロノライドＡｉ用いるストツプＩ・マイセス・エリスレ
ウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　＋ｒ’ｙｔｈｒｅｕ
ｓ）Ａ’ＦＣＣ３１，７７２の発酵（前記の欧州特許出
願参照）ＫヨＩＩ）’１７’ｃ（８Ｓ　）−８−フルオ
ロエリスロマイシンＡのＮ−モノ脱メチル化によって製
造した。

脱メチル化を、次のようにして実施しだ＝３７、５　ｗ
＋ｌの８０ｑ６のメタノール中の、発情により製造した
、ｌ、　７６０　？　（０，’００５モル）の（８１−
８−フルオロエリスロマイシンＡ（Ｖａ）の溶液に、０
．６５ＣＤＩ（０，０２５モル）の酢酸ナトリウム三水
和物を補充した。

この溶液を７２℃に加熱し、次いで磁気的にかきまぜな
がら１．２７０１０．００５モル）のＩ２を加えた３、 この反応混合物のｐＨを、水酸化す）　ＩＪウムのＩＮ
溶液で８．５に調整した。この混合物をかきま−３７− せながら４７℃およびｐＨ８，５に４時間維持し、２５
℃に冷却し、数ｄの５係のＮａ、Ｓ２０．で脱色し、２
５０７ｍ１の０．５ＮのＮＨ，ＯＨ中に注入し、次いで
クロロホルム（２５０ｍ／Ｘ３）で３回抽出した。

クロロギ酸相をＩＮのＮＨ４ＯＨで洗浄し、無水Ｎａ、
ＳＯ２で乾燥し、真空蒸発乾固し、化合物ＩＶａの３．
６７５＜ｉ’を結晶の形態で得た。

実施例４ ｄｅ−（Ｎ−メチル）−（８８）−８−フルオロエリス
ロマイシンＡ（Ｉｖａ）の還元的メチル化による（８８
）−８−フルオロエリスロマイシンＡ（Ｖａ）の製造 ５７５−の無水エタノール中にｄｅ−（Ｎ−メチル）−
（８Ｓ’）−８−フルオロエリスロマイシンＡ（ｌＶａ
）を含有する、実施例；うに′粋いて得られた７、１２
１の粗生成物の溶液に３０ｍ／の１幅のホルムアルデヒ
ド溶液を加え、そして水素化（１３８− 気圧のＨ７圧力、２８℃）を２．８５ｇの５憾Ｐｄ／Ｃ
の存在下に４８時間実施した。水素化が完結したとき、
触媒を濾過し、エタノールで数回洗浄し／ζ０合わせた
Ｆ液を蒸発すると、７．１８５９の残留物が得られ、次
いで実施例２において述べた方法に従ってシリカゲルの
カラム中の分妃クロマトグラフィーにより梢製した。。

所望生成物を含有するフラクションを集め、真空蒸発乾
固し、無水エタノールから結晶化して、実施例２に報告
したのと同じ化学的および物理的性質を有する１、５２
５９の（８Ｓ）−８−フルオロエリスロマイシンＡが得
うレ；Ｔｈ。

実施例５ ８．９−アンヒドロエリスロマイシンＢ　６゜９−λミ
アセタールＮ−オキシド（Ｉｂ）のフッ素化による（８
Ｂ）−８−フルオロエリスロマイシ７８　　Ｎ−オキシ
ド（Ｉｌｂ）の製造実施例１、ａ）の一般的方法により
、米国特許第３．６７４．７７３号に記載されるＲ、９
−アンヒドロエリスロマイシンＢ　　６，９−ヘミーｒ
七ｐ−ルＮ−オキシド（Ｉｂ）を数種類の反応生成物を
含有する混合物に転化し、反応生成物の１種は真正試料
との口ＰＬＣ比較により（８Ｓ）−８−フルオロエリス
ロマイシンＢＮ−オキシド（■ｂ）と同定された。前記
試料は、基質として（８Ｓ）−８−フルオロエリスロノ
ライドＢを用いるストレプトマイセス・エリスレウス（
Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓｅｒｙｔｂｒｅｕｓ）　ＡＴ
ＣＣ３１７７２の発弾（欧州特許出＠ｓ２．２ｏｏｎｔ
９．ａ）により製造した（８ｓ）−８−フルオロエリス
ロマイシン８（Ｉｂ）を酸化することによって製造した
。酸化は、実施例１１Ｃ（８８）−８−フルオロエリス
ロノイドスｅ　　Ｎ−オキシドについて記載されている
方法に従い、過酸化水素を用いて実施した。

（８８）−８−フルオロエリスロマイシンＢＮ−オキシ
ドの化学的および物理的性ＩＭ：４１− ＃ＩＩ、Ｂｉ　：　１６６−１６８Ｃ＠（α）”、；−
ｓ７．７°（Ｃ＝１．　メタ／−ル）ＵＶ　（メタ／−
ル）　　：　２８７　ｎｍ　（ａ　２３．３）ＪＲ（Ｋ
Ｂｒ）：３４７０　　（広い）１７２５．１６３５．１
４６０．１３７５．１３３５．１１８５．１１６５．１
１２５．１１１０，１０７５．１０６０．１０１０　　
（屑）、１０００，９８０゜９６５　（肩）、９４０．
９１０．８９０，８５０゜８３０．８０５ｃｒｎ−鳳　
。

Ｃ８７Ｂ６６ＦＮＯ，、につぃての分析：計算１直（％
）　　：　Ｃ５９，１０；＃８．８５　ＪＲ２，５２ｉ
Ａ／１．８６、 実測１ぽ（％）：（、’５９．０２　ＪＲ８，？２　；
ＦＺ５？　ｉＡ／１．９１０ ｂ）フッ化パークロリルによる 実〃也例１α）の一般的方法により、米国特ＩＦ第３、
６７４．　？　７３号にｔｉｔ　１ｂｌｊされている８
１９−−Ｊ”ヒドロエリスロマイシンＢ６．ｏ−へミア
セタールＮ−オキシドのｌＯｆを、フッ素化剤として７
ツ１′にノＮ−クロリルヲ用いて（８δ’）−８−フル
オロエリスロマイシンＢＮ−オキシド（Ｉ　ｂ）　Ｋ転
化した。１１泪本生成物（１０，２ｒ）はｐ、正誠料と
のＩｉ　Ｐ　Ｌ　に　Ｌｊ、軟により同友された＠前ｈ
ＩＪ試料は（８Ｓ）　　−ｇ−フルオロエリスロマイシ
ンＢによ！Ｊ　ｉｉ、４；直し、１！、右は基貝として
（８δ）　−８−ソルオロエリスロノライドＢｔ用いて
ストレプトマイセス−、ｌニリスレｒ）ス（δ’ｔｒｅ
ｐｔｏｍ１１ｃｅｓ　ＡＩｒｙｔｈｒｔｎｂａ　）ＡＴ
Ｃ；Ｕ３ｈ’ｌ’１２會発酔し、次いで笑う出側１に様
６′シたように過酸化水素で酸化−３−ることによつ”
Ｃ’７　、（ｒＬ（，７！と。

実〃ｌＩｉ例６ （８Ｓ）−８−フルオロエリ支ロマイシンＢＩ’Ｊ−オ
ギシド（１ｂ）の遍元による（８Ｓ）−８−フルオロエ
リスロマイシンＢ（Ｆ６）の製造α）実施例３に記載す
る方法に促い、実施例５α）において１４られた粗生成
物を５％Ｐｄ／Ｕの存イｊ−下に水素化した。同体残留
Ｑｊ５が得られ、これを５０饅の酢酸と反応させ、拭い
て実施例２の方法に従うシリカゲルのカラム中の分配ク
ロマトグラフィーにより梢製すると、次の！特性を有す
る（８皿’？）−８−フルオロエリスロマイシンＢ（ｖ
ｂ）か拘らハた： ｍｐ、　　二　１６２−１６４　　Ｃ 〔α〕２つ。７１．２°（Ｃ＝ｉ、メタノール）ＵＶ（
メタノ−／Ｌ、）　　：　２８７　ｎｍ　（ａ　２５．
２）ＩＲ（ＫＢｒ）：３４８０　　（広い）、１７３５
．１４６５．１４３５．１３８５．１３７５．１３３０
．１３０５．１２８０．１１７０．１１１５．１０９０
．１０７５．１０５５．１０３５．１０２０．１０００
．９７５．９４０．８９０．８３５．８（＋　５ｃｎｔ
−”　。

Ｃ，Ｆ１）。、　ｊ＋’Ｎ０１．についての仕上゛［：
６１算］直　（％）　　Ｃ６０，３０；　Ｈ９，０４ｉ
　　Ｆ２．Ｆｔ８　　；Ｎ　１．９０ 実測値（％）　に６０．３５　；ＩＩ９．ＯＴ　ｉＦ２
．６２　ｉＮ　１．８　？。

ｂ）　　（８Ｓ）−８−フルオロエリスロマイシンＢＮ
−オキシドのみに相当する実７山例５６）において得ら
扛た１１生Ｊ戊物を、実施例２に従い、水素化し、ＡＩ
終エタノール出液を纒紬すると、上の同じ特性を１する
６、９ｔの（８Ｓ）−ｓ−フルオロエリスロノライドン
Ｂ（Ｆ６）が骨うｔＬ　ｆｃ。

実施例７ ８．９−”ｆンヒドロエリスロマイシンＢ６，９−へミ
アセタール（ｍ６）のフッ素化によるｄａ−（Ｎ−メチ
ル）−（ａＳ）−８−フルオロエリスロノイドンノ１（
Ｗｂ）の麿１１ ４５　一 実施例３α）の方畝に従い、Ｐ、　Ｅｕｒａｔｈ。

Ｅｚｐａｒｉｍｅｎｔｉａ　　２　？、ａ　６２　（１
９ｖ　ｔ）に記載されている８、９−アンヒドロエリス
ロマイシンＢ６，９−へミアセタール嚢粗生成物に転化
Ｌ１ここでｄａ−（Ｎ−メチル）−（ＢＳ）−８−フル
オロエリスロマイシンＢ（Ｗｂ）は、　（８Ｓ）−８−
フルオロエリスロマイシンＢのモノ脱メチル化により装
造された真正試料とのＩｉ　Ｐ　Ｌ　Ｃ比軟により凹疋
された。細Ｌｌｊｊｅ　（８Ｓ）　　−８−フルオロエ
リスロマイシンＢは、基質として（ＢＳ）−８−フルオ
ロエリスロノライドＢを用いるストレプトマイセス・エ
リスレウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃａａｇｒｙｔｈｒｅ
ｗｓ）ＡＴＣに　３１７７２の発酵（欧州特針出顧第ａ
Ｚ２０ｏｏｉｓ、ａ号）により涙１青した。

モノ脱メチル化ｅＪ：、実施例３にｈ１載する方法に従
い、ｉ’ｊ’ｌ：陳ナトリウムの仔仕下に１１を用いて
実ｈ１１した。

４６− 夫ｌｈ１；″ｒ３１８ ｄｅ−（Ｎ−メチル）−（８Ｓ）−、・−フルオロエリ
スｒｒ−ｒイシンＢ（Ｗｂ）の麿ル的メチル化による（
８Ｓ）−６−フルオロエリスロマイシンＢ（Ｖｂ）の映
盾 Ｌｌう吐４．．」・σル、・１１囲４の一般的力μ、に
従い、実施例７において狗られた粗生成物をエタノール
中にｒｄかし、１％のホルムアルデヒドを加え、５％Ｐ
ｄ／Ｃの存在下に水素化した。付られたー１体残留物勿
次に人１ｊ＋ｌＵ　１＞’ｌ　２におけるようにシリカ
ゲルのカラム中の分配クロマトグラフィーに、Ｌり精製
し゛Ｃ１実施レリ６と同じ化芋ｌＪＪおよび鉋１５Ｅ的
刊−性ケ］］する（８Ｓ）−８−フルオロエリスロマイ
シンＢ　（Ｖｂ）を倚た。

央ｈｉＩｌレリ９ 、ｆ−ｌ）　スｏ　’？　イシンＣからの８．９−アン
ヒドロエリスロマイシンＧ６．９−ヘミアセタールＮ−
オキシド（Ｉ　ｃ）の製造 ８．９−アンヒドロエリスロマイシンｃ　ｓ　、　９−
へミアセタールＮ−オギシド（Ｉ　ｃ）を、８゜９−ア
ンヒドロエリスロマイシン、４６．９−へミアセタール
Ｎ−オギシｔ’（Ｉａ）について米国待針・、、１３，
６７１．７７　ａ号中に報ｉ！ｊ−された方法に従い、
エリスロマイシンＡの発酵肉汁から４Ｌ障されたエリス
ロマイシンＬ　カｌ：）　！Ｆ前ｘＬＪｊ。

′メさメタンしシリ　１０ ｓ、′９−−ｙンヒドロエリスロマイシンＣ６，９−ヘ
ミアセタールＮ−オキシド（Ｉ　ｃ）のフッ素化による
（８δ’）−８−フルオロエリスロマイシンし　Ｎ−オ
キシド（Ｉｔ　Ｃ）の製造 α）フルオロオキシ−トリフルオロメタンによる 実施例１α）の一般的方法により、８．９−アンヒドロ
エリスロマイシンＣ６，９−へミアセタールＮ−オギシ
ド（ＩＣ）を生成物の混合物に転化し１１、ノ１成ｊｌ
、’、＋１のうちで（８，幻　−８−フルオロエリスロ
マイシンＣＭ−オキシド（Ｉｔ　ｃ）は、（８δ）−８
−フルオロエリスロマイシンし′の酸化により動１・旬
された真正試料とにノＩＩ　Ｐ　Ｌ、　ｔ：比較に上り
回ルされた。（８，５）−８−フルＡ”ロエリス０マイ
シフＣ；Ｕ、Ｊａη、として（８δ’）−８−フルオロ
、しりスロノライドＡを用いるストレプトマイセス・エ
リスレウス（Ｓ　ｔｒｇｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｅｒｙｔｈ
ｒｅｕａ　）ＡＴＥ；Ｌ；３１７７２の発酵（吹州特）
１出に１８２０００１９．６）により剰坑した。酸化は
つ、２施例１α）にｔｉ＋２・（氏する力・故により実
施した。

ｂ）ソツ化バークロリルによる 実Ａ１１ｊし１ｌｌｂ）の一般的方法に従い、８．９−
アンヒドロエリスロマイシン（、’６．９−へミアセタ
ールＡ−オキシド（ｌＧ）　　（２ｒ）をフッ糸化剤と
してノツ化・ぞ−クロリルにより　（ＳＳ）−Ｓ−−４
９− フルオロエリスロマイシンＣＪｑ−オキシド（ｎＣ）に
転ｑＥ、Ｕた。イ：＋、　１ノ固体（１，９５ｒ）は、
　（８Ｓ）−８−フルオロエリスロマイシンＣｒｔ）ｆ
Ｊ’ｌｉ化（実施例１におけるような過酸化水素による
）から製姑した真正試料とのｉｉ　Ｐ　Ｌ　Ｃ比較によ
り同定。

すｔＬ　ｉ。　（８Ｓ）−’８−フルオロエリスロマイ
シンＣは、基質として（８Ｓ）−８−フルオロエリスＤ
ノライドＡを用いるストレプトマイセス・エリスレウス
（Ｓ　Ｌｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｅｒｙｔｔｔｒｅｕｓ
　）　Ａ　ＴＣＣ３１７７２の発酵により製造した。

寅１ｂ１ルす１１ （８Ｓ）−ｓ−フルオロエリスロマイシンＣＮ−オキシ
ド（ＩＩ　ｃ）の還元による（８Ｓ）−８−フルオロエ
リスロマイシンＣ（Ｖｃ）の製造ａ）実施例２に記載す
る方法に従い、実施例１Ｏα）に製造した粗生成物を５
％Ｐｄ／Ｃの存在下に水素化した。

−５０− １１Ｉ・ｉ体夕Ｑ　’ｉｎ　’４’ｔ４かこのようにし
て・（（１られ、これを、失〕明・１３１１２に示すよ
うに、５０％のＨ：・酸と反応させ、引キｉ帆いてシリ
カゲル６つカラム中の分配クロマトダラ、ノイーにより
棺製すると、次の特性奮胸する（８．’ｆｆ１）−８−
フルオロエリメロマイシンＣ（ｖＣ）が得られた： 融点：　２１　？−２１８Ｃ ［ａ　］　”ｎ−４５°（に＝１．）夕／−ル）ＵＶ　
（メタ／−ル）　　：　２８４　ｎｍ　（ｇ　２２．５
）Ｉノ？　（）＜Ｂｒ）　　　：３３５０　、３５００
、３４４０（消）、３３００　（広い）、１７３０．１
４５５．１４２５．１４１０．１３８０．１３６０．１
３４０．１３３０．１３０５．１２８０．１２７０．１
２４５．１２００　　（屑＞、１１７０　　（広い）、
１１１５．１０９０．１０７　り’、：：１　ｏ　ｓ　
ｏ、１０３０．１０１０．１０００．９８０　（浦）、
９６５．９５５．９４５．９３５．９２０．９０５．８
９５．８７０，８４０．８３０．８１０゜Ｃ８゜ノｉ、
、Ｐ’ＮＯ，，についての分析：計算値（％）　　：　
Ｃ５８，６０ｉＨ８，？　４　ｉ７”２．５７　ｉＮｌ
、９０ 芙測値（チ）　　：　Ｃ５８，７５；Ｈ８，８１ｉＦ２
．５２　；Ａ／１．９１゜ ｂ）　　（８Ｓ）−８−フルオロエリスロマイシンし′
Ａ−オキシド（１１Ｃ）の今に相当する、実施Ｖｌｌｌ
Ｏｂ）において製造した粗生成物を、実施１列２に白市
武するように水素化すると、最終エタノール温液を濃縮
することによシ、前述と同じ化学的、９．７Ｉ匈的！１
“＝１性を有する】、４１の（８Ｓ）−ｂ−フルオロエ
リスロマイシンＧ（ＶＣ）が得うレタ。

夷〃也し０１２ エリスロマイシンＣみらの８，９−アンヒドロエリスロ
マイシンＵ６．９−ヘミアセタール（ｍＣ）の製造 ８．９−アンヒドロエリスロマイシンＣ６，９−ヘミア
セタール（ＩＩＩＧ）ヲ、エリスロマイシンＣから、８
．９−アンヒドロエリスロマイシンＡ６．９−へミアセ
タール（ｌｌｌａ）に１〕いてＰ。

ノＣｕｒａｔｈ、　　　Ｅｘｐｅｒｉｒｎａｎｔｉａ　
　２　７　、　３６２（１９？ｉ）に記載されているの
と同じ方法により、製造シタ。＋ｉｔｌ　”Ｆｌ己エリ
スロマイシンＣはエリスロマイシンＡの発酵肉汁から単
＊＋ｈ　Ｌだ。

大流−′すｌ　３ ８．９−アンヒドロエリスロマイシン６．９−へミアセ
タール（ｌｌＧ）のフッ素化によるｄｅ（１’Ｊ−メチ
ル）−（８Ｓ）−Ｓ−フルオロエリスロマイシンＣの製
造 ’、、、−ｊｔＩ■１７Ｉ１３α）に＝ｅ載する力を去
にルＥい、８，９−アンヒドロエリスロマイシンに６．
９−ヘミアセタールも二反応イ、□Ｅ生ＪＬψ、′吻に
転化し、ここでｄｇ−六一ノナル）−（８Ｓ）−８−フ
ルオロエリスロマ　５３− イシンＣ（ｌＶｃ）は（ＥＢ）１−８−フルオロエリス
ロマイシンＣのモノ脱メチル化に上り製・ｔ’ｉ：　ｔ
、　ｉは準とのＨＰＬＣＬＬ、戟によりｌ”ＯＪ定括れ
だ。ｆｉｉ＋　ｈｔ（ＢＳ）−８−フルオロエリスロマ
イシンＣは、基ηトＥノで（８δ）−８−フル万ロエリ
スロライドＡ　４：　、ＩｉＪいるストレプトマイセス
・エリスレウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｔｔｒｙ
ｔｈｒｅｕｓ　）　Ａ　’１’　ＣＣ３１７７２の発ｔ
ｉ＞　（欧州＋′Ｊハト出願第ｓ　２２０００１９．　
ａ号）により得た。モノ脱メチル化ｔよ、別ＪＭ例３に
ね、躯フろ方法に９しい酢服ナトリウムの存在下にＩ。

音用いて実施した。

実施例１４ ｄｅ−取一メチル）−（８Ｓ）−８−フルオロエリ−（
ロマイシンＣ（Ｆ／ｃ）の還元的メチル化による（８Ｓ
）−８−フルオロエリスロマイシンＣ（ＶＣ）の！８！
造 夷〃１１律り４の一般的方法により、実施例１３にお　
５４− いて製造した粗生成物を５％Ｐ　ｄ　／　Ｃおよびｌ俤
のホルムノ′ルデヒドの伯在下に水素化した。次いでこ
の１９にして得られた固′ｉ４−残゛ＩｔＩ物を１、」
Ｊ凡例２１ｆＣ’ｉＬ’、　（Ｂ；・ニスる方法にＣｔ
い、シリカケ゛ルのカラム中の分目１クロマトグラフイ
ーにより精製すると、実施例１１に示すのと同一の化学
的、物理的性質をもつ（８δ１）−８−フルメロ上リス
１コマイシンＣが・１イられブこ。

′大ノｌｄｌ’列１５ 工１７　スｏ　７１シン２７カラの８．９−アンヒドロ
エリスロマイシンＩ）６．９−ヘミアセタールＮ−オキ
シド（■α）の製厄 ８．９−７ンヒドロエリスロマ１シンｆｉ６，９−ヘミ
アセタールＮ−オキシド（ｒ　ｂ）について米国軸計第
３．６７４．７７３号に記載する方法によシ、エリスロ
マイシンＡの発酵肉汁から年離したエリスロマイシンＤ
カＣ）、ｓ　、　９−アンヒドロエリスロマイシンＤ６
．９−ヘミアセタールＮ−オキシド（皿ｄ）を廖゛！遺
した。

実施？１１１６ ８．９−−ｆンヒドロエリスロマイシンＤ６，９−ヘミ
アセタールＮ−オキシド（ｌｄ）のフッ素化による（８
−＋）−８−フルオロエリスロマイシンＤ　　ＪＶ−オ
キシド（ｎｄ）の製造 α）フルオロオキシトリフルオロメタニ／による実施移
ｉｌｌα）の一般的方法に健い、８．９−アンヒドロエ
リスロマイシンＤ６．９−へミアセタールＮ−万キシト
（Ｉｄ）’ｃｒ３楡の反Ｌ（、＋生成物の混貧すにζｂ
ｉ化し、反尾、生成物の１柚は標準試料とのｉｉ　Ｆ　
Ｌ　ｔ：比較によシ　（８Ｓ）−８−フルオロエリスロ
マイシンＤＮ−オキシド（ｎ　ｄ）として同定された。

ｂｕ記試料は（８Ｓ）−８−フルオロエリスロマイシン
Ｄの酸化によシ製造され、後者ｔｒｒ２４’ＡトＬテ（
８５）−８−フルオロエリスロマイシンｌ）ヲ用いるス
トレッドマイセス・エリスレウス（Ｓ　ｔｒｅｐｔｏｍ
ｙｃｇｓ　ｅｒｙｔｈｒｅｌＬｓ　）　Ａ　７’　ＣＣ
３１７７２の”ＭｆＷ（欧州特許３８２．２０００１９
．６号）により得た。酸化は、実施例２の一般的方法に
徒い１石１酸化水素を用いて実施した。

ｂ）　フッ化・、ｌｌ、−クロリルによる実施ＶｌＪ１
６）の一般的方法に征い、２ｔの８゜９−アンヒドロエ
リスロマイシンＤ６．９−へミアセメールＮ−オキシド
をフッ素化剤としてフッ化パークーリルにより、　＜８
Ｓ＞　　−Ｓ−ノルオロエリスロマイシンＤＮ−オキシ
ド（ｌｌｄ）Ｋ転化した。この固体生成り（１，９Ｆ）
は、−準試料とのｉｌ　Ｐ　Ｌ　Ｕ比較により同定され
た。前記試料は（８Ｓ）−８−フルオロエリスロマイシ
ンＤの酸化（実施り０２に従い過ば化水索をＨ’ｌいる
）により装造された。Ｍｔｌｉｆ己（８Ｓ）−８−フル
オロエリスロマイシンＤは、４賀として（８Ｓ）−８−
フルー　！＋　７− オロエリスロ献ライドを用いるストレッドマイセス・エ
リ、ＸＬ／つｘ　（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅａ　Ｅｒｙ
ｔｈｒｅｕｓ　）ＡＴＣＣ３１７？　２の発酵によシ得
られた。

実施例１７ （８Ｓ＞−８−フルオロエリスロマイシンＤＮ−オキシ
ド（Ｉ　ｄ）の還元による（ｓｓ）−ｓ−フルオロエリ
スロマイシンＤ（ｖｄ）の製造ａ）実施例２に記載する
方法に従い、実施例１６ａ）において製造した粗生成物
を５％Ｐｄ／Ｃの存在下に水素化した。固体残留物が得
られ、とｆＬを実施例３に記載する方法に従い５０％の
酢除と反応させ、引き絖いてシリカグルのカラムの分配
クロマトグラフィーによシ鞘′製すると、次のＶ性ヲも
つ（８Ｓ）　　−Ｂ−フルオロエリスロマイシンＤ（ｖ
ｄ）が得られた： 融点：２１４−２１６１：ｌ’ ［α］Ｆ−ａ　４°（Ｃ＝１、メタノール）ＵＶ（メタ
ノール）二２８６ｎｍ　（ａ　ａ　２）Ｉ７１′（五−
Ｂ　Ｔ）　　　：３６００、　　：ｌ　　５　２　０、
　３３　ｏ　Ｏ（広い）、１７３０Ｘ　１４６０．１４
２０．１３８５、　ｌ　３７０、　ｌ　３５５、　ｌ　
３４５、　ｌ　３３０．１３１　Ｏｌ　１２７５、　ｌ
　１９０、１１６０．１１００、　ｌ　０６０、　ｌ　
０４０、　ｌ　０３０、１０１０．１０００、９９５、
９７５、９６０．９３５、９２０．９１０．８９０、８
７６．８４０．８２５．８１０ロー１　。

Ｃ３゜Ｈ６４ＦＮ　０．２についての分析：１１°１９
１的　　（％　）：Ｃ５９，８５ＨＪノ　ｓ、ｏ　　４
　　ＨＦ　２．　６　ａＨＮｌ、９４、 す４も田植　（％）　　　：　　ｃｓ　　９．９　５　
　ｉ　　Ｈ８，９ｏ　　ＨＦ　２．６　　ｓ　　Ｈ＃１
．９７゜ ｂ）′乃施例ｉ　６　ｂ）におい−と由られた、　（８
Ｓ）−８−フルオロエリスロマイシンＤＮ−オキシド（
ＩＩｄ）のみに相当する粗生成物を実施例２におけるよ
うにして水素化し、最終エタノール溶液を一鈴すると、
上に報告したのと同じ化学的、物理的性質をもツ１．３
５　ｔｏ　（８Ｓ）　　−８−フルオロエリスロマイシ
ンＤ（ａｄ）が＋％ラレ＊。

実、捲例１８ エリスロマイシンＤからの８．９−アンヒドロエリスロ
マイシンＤ６．９−へミアセタール（Ｉｆ　ｄ）の製造 ８　、９−’アンヒドロエリスロマイシンＨ６，９−ヘ
ミ７ｆタール（ＩＩｌ　ｂ）にツいテＰ、　Ｋｕｒａｔ
ｈ　。

Ｅｘｐｅｒｉｒｎ、ｅｎｔｉａ　　　２　７　、　３ｓ
２　　　（１９７１）　　にＦ載される方法に従い、エ
リスロマイシンＡの発酵肉汁から単離したエリスロマイ
シンＤ７りｈｃ）８．９−アンヒドロエリスロマイシン
、Ｚ）６．９−ヘミアセタール（ｎｏｄ）を製造した。

実施例１９ ８　、９−７ンヒドロエリスロマイシンＤ６．９−ヘミ
アセタール（ＩＩｌｄ）の７ツイ、化によるｄｅ−（５
）−メツ“ル）−（８Ｓ）　　−δ−フッしオロエリス
ロマイシンＤ（ＩＶｄ）の製造 失艶例３α）の方法を民情することにより、８゜９−ア
ンヒドロエリスロマイシンＤ６１り一へミアセタールを
反応粗生成物に転化し、ここでｄｅ−（Ｎ−メチル）−
（８Ｓ）−８−フルオロエリスロマイシンＤは負正試料
との比較により回ボされ／こ。＋１１４Ｎｃ枦ｔ：本’
ｌハ（８Ｓ　）　　−８−ノルオロ上りスロマイシンＤ
のモノ脱メチル化により製苛ΔＪｔ１後者は基質として
　（８，Ｘ）−８−フルオロエリスロノライドを用いる
ストレプトマイセス・エリスレウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍ
ｙｃｅａ　ｅｒｙｔｈｒｅｕｓ　）ＡＴ　ＣＣ３１７７
２の発酵（欧州將許出顧第８２．２０００１９６号）に
より得られた。モノ脱メチル化は、実施例３にＭｅ載す
る方法に従い、酢酸す）　ＩＪウムの存在下にＩ！を用
いて実施した。

−６１− 実ｂｆｇ例２０ ｄｅ−□□□−メチル）−（８Ｓ）−８−フルオロエリ
スロマイシンＤ（＊ｄ）の還元的メチル化による（８Ｓ
）−８−フルオロエリスロマイシンＤ（ｖ　ｄ）の製造 実施’ｐ’ｌｊ　４の一般的力ぬにイｊＬい、実施例１
９４・（−おいて得られた粗生成′Ｉ夕メを５％Ｐｄ／
Ｃお・よびｌ係のホルムアルデヒドの存在下に実施した
。次いで侍ら才１＋旬体残宙物を、実施レリ２にｄ６載
するようにシリカゲルのカラム中の分配クロマトグラフ
ィー　ｖ（−より２’＋４製すると、大施到１７に示す
のと同じ化学的、！ＩＪＪ理的性買會刹する（８．Ｍ）
−８−フルオロエリスロマイシンｌ）（■ｄ）が侍らｔ
Ｌ７’ｃ。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 式中 スロマイシン　Ａ　　　　　ＯＨＣＨ。 （８Ｓ）−８−フルオロエリ スロマイシン　Ｂ　　　　　ＨＣＨ３ Ｃ８５）−８−フルオロエリ ｘｏ−ｑイシ７　　ｃＯｆ（Ｈ （８８）−８−フルオロエリ スロマイシン　Ｄ　　　　　ＨＨ を有する（８８）−８−フルオロエリスロマイシン類を
   製造する方法であって、 式中、Ｒ，およびＲ３は上に示した意味を有Ｅ７、そし
   てＸはＯまたは１である、 の化合物を、求電子性フッ素を発生できる化合物と反応
   させて、式 式中、Ｒ，、Ｒ１およびＸはＨに示した意味を有し、そ
   してｘ　＝　１のときＲ５はＣＨ，であり、そし７てｘ
   ＝０のときＲ３は水素である、の化合物（ＩＩ）または
   ０■を生成し、そして１））　　化合物（Ｉｌｌまたは
   ０■を、必要に応じてｘ＝０のときにＥｌメチル化とと
   もに、還元して対応する化合物間を生成する、ことを％
   徴とする方法。 ２、　　’ｌ？市子性フッ素を発生できる前記化合物ハ
   、フッ化パークロリル、フルオロオキシ−パーフルオロ
   −アルカン ３ー ペンタフルオライド、分子状フッ素、四酢酸鉛ーフツ化
   水素およびトリフルオロアセチルハイポフルオライドか
   ら成る群よシ選択される＼特許請求の範囲第１項記載の
   方法。 ３、前記化合’４１ｔ＋　ｉｔフルオロオギシトリフル
   オロメタンである、特許請求の範囲第２項記載の方法。 ４、前記化合物はフッ化パークロリルである、特許請求
   の範囲第２項記載の方法。 ５　反応溶建が〕・ロゲン化炭化水素、テトラヒドロフ
   ラン、ジオキサン、必要に応じて水で希釈したジオキサ
   ン、ピリジンおよびそれらの混合物から成る群より選択
   される、・特許請求の範囲第１項記載の方法。 ６、前記反応溶媒はトリクロロフルオロメタン、クロロ
   ホルム、塩化メチレン、またはテトラヒドロフランおよ
   び水から成る群より選択される、４ー ！特許請求の範囲第５項記載の方法。 ７、　　Ｉソ応温度は一７５℃〜ー８５℃または一１０
   ℃〜＋１０℃であることを特徴とする、４’＋’訂梢求
   の範囲第１項記載の方法。 ８、前記フッ素化は塩基、たとえば、酸化カルシウム、
   ピ．リジンまだは酢Ｍカリウムの存在下ＶＣ実施される
   、特許請求の範囲第１項記載の方法。 ９、前記還元は、水素化触媒の存在下の水素化により実
   施される、特許請求の範囲ｆｉ’＄．１項記載の方法。 １０、前記触媒は、木炭相持パラジウムである、特許請
   求の範囲第９項記載の方法。 １１　前記反応溶媒はエタノール、メタノール、テトラ
   ヒドロフランおよび酢酸エチルから成る群より選択され
   る、特許請求の範囲第９工ば記載のｊ５法。 １２　前ｎ「１還元は室温に丸・いて実施きれる、−５
   　〜 ’！′Ｆｆｆｆ稍求の範囲第１０項記載の方法。 １３、前記還元は１気圧の水素圧において実施される、
   特許請求の範囲第１（１＠紀載の方法。 １４、前記還元はメチル化剤の存在下で実施される、４
   ．！を許請求の範囲コ１ー１項記載の方法。 １５、前記メチル化剤はホルムアルデヒドである　１１
   　１．４許請求の範囲第１４項記載の方法。 １６、前記還元は有機溶媒中でかつ特許請求の範囲笛９
   〜１３項紀載の条件下に実施される、特許請求の範囲第
   １５項記載の方法。 １７式 ｉ（、中、１也、は水素またはＯＨであり、そしてＲ２
   は水素またはメチルである、 ｅ４Ｔする（　８Ｓ　）−８−フルオロエリスロマイン
   ３゜ ンＮ−オキト類。 １Ｂ、４．Ｑｉ癲求の範囲わ！、　１７Ｊ＋ｆｆｉ記載
   の（８Ｓ）−８−フルオロエリスロマシンＡ”Ｎ−オキ
   シド。 １９　特許ＭＷ　求（７）範囲ｍ’−１７項ｉｉ：　Ｑ
   　ノ（８Ｓ、）−８−フルオロエリスロマイシンＢ　Ｎ
   −オキシド。 ２、特許請求の範囲第１７珀記載の（８Ｓ）−ｒｉ−−
   −フルオロエリスロマイシンＣＮ−オキシド。 ５）１．特許請求の範囲第１７珀ｉｒ″載の（８Ｓ）−
   ８−フルオロエリスロマインンＤＮ＝−ｉキンド。 ２２式 式中、Ｒ１は水素またはＯＨであり、そ［２てＲ３は水
   素またはＣＨ３である、 ′！ｉ−南するデー（Ｎ−メチル）−（８８）−フルオ
   ロエリスロマイシン類。