JPH0566396B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、抗バクテリヤ剤として有用な一般式 を有する（8S）−８−フルオルエリスロマイシ
ン、即ち R₁ R₂ （8S）−８−フルオルエリスロマイシンＡ：
OH CH₃ （8S）−８−フルオルエリスロマイシンＢ：
Ｈ CH₃ （8S）−８−フルオルエリスロマイシンＣ：
OH Ｈ （8S）−８−フルオルエリスロマイシンＤ：
Ｈ Ｈ を表わす（8S）−８−フルオルエリスロマイシン
の合成法に関する。 本マクロリド（macrolide）抗生物質はヨーロ
ツパ特許出願第82200196号及び同第822014767号
にすでに記述されている。最初の特許出願では、
S.エリスラエウス（Erythraeus）種のブロツクさ
れた突然変異体及びモノ弗素化基質を用いること
に基づく微生物学的製造法が開示されている。た
とえび（8S）−８−フルオルエリスロノリドＡ
〔（8S）−８−fluoroerytyronolide Ａ〕から出発
して、（8S）−８−フルオルエリスロマイシンＡ
の他に、（8S）−８−フルオルエリスロマイシン
Ｃが約50％生成する。しかし各抗生物質の最終的
な収率は相対的に低い。そのような反応は次のス
キームで表わされる： スキーム Ｒ＝CH₃（8S）−８−フルオルエリスロマイシン
Ａ Ｒ−Ｈ（8S）−８−フルオルエリスロマイシンＣ 上述の第２のヨーロツパ特許出願では、本主題
の抗生物質の合成法が開示され且つ特許請求され
ている。（8S）−８フルオルエリスロマイシンＡ
を特に参照すると、次のスキーム（）がそのよ
うな合成法を例示する：

【表】 このような合成法によると、エノール−エーテ
ル官能基(2)をエリスロマイシンＡ(1)の分子内に生
成され、続いてデソサミン（desosamine）のＮ
−ジメチル基をＮ−オキシド(3)として保護して弗
素化中における基本的な糖の部分的な又は全体の
Ｎ−脱メチル化を避ける、次いで(3)をトリフルオ
ルメチルハイポフルオライト又はパークロリルフ
ルオライドで弗素化し、続いて水素化分解して
（8S）−８−フルオルエリスロマイシンＡ(5)を得
る。実際第２の特許出願の開示に従つて操作する
ことにより、エリスロマイシンＡは４つの連続工
程（スキーム）：エリスロマイシンＡ(1)→８，
９−アンヒドロエリスロマイシンA6，９−ヘミ
ケタール→８，９−アンヒドロエリスロマイシン
A6，９−ヘミケタールＮ−オキシド(3)→（8S）−
８−フルオルエリスロマイシンAN−オキシド→
（8S）−８−フルオルエリスロマイシンＡ(5)にお
いて、約35％の収率（8S）−８−フルオルエリス
ロマイシンＡに転化される。 上述の第２の特許出願の方法は、別法（明細書
ではルートｂとして示される）として化合物(2)の
弗素化も意図している。これはデソサミンの部分
的な脱メチル化を伴なうが、続いて基本的な糖の
Ｎ−ジメチル基を元に戻すためにメチル化する。
この具体例に対して、フルオロキシパーフルオル
アルカン、特にフルオロキシトリフルオルメタ
ン、或いはパークロリルフルオライドの使用が親
電子的弗素を発生しうる試剤として予測しうる。 上述のヨーロツパ特許出願第820014767号にお
いて、そのような合成工程ルートｂ）がフルオロ
キシトリフルオルメタンの場合に、実際な結果に
おいてより明確に確認されるかどうかを例示する
実施例も報告されている。これによれば、他のル
ートにおけるパークロリルフルオライドの類似の
挙動に基づいて、ルートｂに対してもパークロリ
ルフルオライドを用いる合成がフルオロキシトリ
フルオルメタンに見出される同一の工程に従うで
あろうということが適切に推定される。 化学的合成の簡単化及び／又は収率の増加は、
工業的観点から、特に抗生物質の場合に実質的な
量で行なわねばならない製造の点から非常に望ま
しい目的であることが明白である。 今回驚くことに、パークロリルフルオライドは
上述のヨーロツパ特許出願で考慮された他の弗素
化剤を用いる経験から予想できない異なつた挙動
を示すことが発見された。これは本発明の主題で
ある。 従つて本発明によると、８，９−アンヒドロエ
リスロマイシン６，９−ヘミケタールを、パーク
ロリルフルオライドを弗素化剤とする弗素化によ
つて対応する（8S）−８−フルオルエリスロマイ
シンに直接転化することを特徴とする（8S）−８
−フルオルエリスロマイシンの合成法が提供され
る。 換言すると、本発明の方法は、ヨーロツパ特許
出願第822014767号において予想される如くデソ
サミンのＮ−ジメチル基を弗素化中に保護する必
要がなく、また続いてメチル化水素化工程を行な
う必要がなく、エリスロマイシン（又はその誘導
体８，９−アンヒドロエリスロマイシン６，９−
ヘミケタール）を直接（8S）−８−フルオルエリ
スロマイシンに転化することを可能にする。 本発明の他の重要な特徴は、（8S）−８−フル
オルエリスロマイシンの最終的な収率が少くとも
70％の値まで、時には100％にも増大するという
ことにある。ここにパーセントは重量基準であ
る。 本発明の方法は次のスキーム（）で例示され
る：

【表】 ミケタール

リスロマイシンＡ
分子量＝715.89

分子量＝751.80
C_３７H_６５NO_１２

C_３７H_６６FNO_１３
室温で２時間氷酢酸に溶解したエリスロマイシ
ンＡ(1)は容易に８，９−アンヒドロエリスロマイ
シンA6，９−ヘミケタール(2)に転化される。こ
の酢酸溶液を32％KOH溶液でPH4.2に調節し、次
いで水−テトラヒドロフランで希釈する。弗素化
ガス、パークロリルフルオライドを、出発生成物
(2)（８，９−アンヒドロエリスロマイシンA6，
９−ヘミケタール）が消失するまで反応混合物中
にバブリングし、或いは「接触」によつてゆつく
りと吸収させる。反応溶媒には、テトラヒドロフ
ランの他にピリジン、ジオキサン及びこれらの混
合物も意図される。酢酸溶液を水−ピリジン（酢
酸と等しい容量）で希釈する場合には、PHを4.2
に調節するために32％KOH溶液を用いることは
必要ない。反応混合物中の水の存在は、（8S）−
８−フルオルエリスロマイシンＡ(3)を高最終収率
で得るのに不可欠である。反応は低温、好ましく
は±５℃の範囲で及びPH４〜７で行なうことが好
ましい。 次の実施例は本発明を例示するが、これを制限
する意味を有さない。 実施例 １ 容量３のガラス反応器において、エリスロマ
イシンＡ（分子量733.92）100ｇ（0.136モル）を
氷酢酸400mlに20℃で溶解した。この溶液を、
HPLC（高速液体クロマトグラフイー）で反応を
監視しつつ上記温度に２時間放置した。反応が完
結した時、温度を20℃に保ち乍ら32％KOH（約
250ml）でPHを4.3に補正した。次いで水（400ml）
及びパーオキサイドを含まないテトラヒドロフロ
ンラン（1000ml）を添加した。 この溶液を０℃まで冷却し、パークロリルフル
オライド（21.4ｇ、0.209モルに相当）を気体ス
パージヤー（sparger）からゆつくり添加しはじ
めた。反応混合物を０℃に維持し、反応をHPLC
で監視した。この反応は約１時間で終る筈であ
る。逆の場合にうはパークロリルフルオライドを
更に０℃でゆつくり添加した。反応器の温度を再
び20℃にもつていき、窒素を吹き込んで過剰のパ
ークロリルクロライドを除去した。温度を20℃に
保ち乍ら、PHを32％KOH（約950ml）で7.2に調節
し、反応混合物を、2000ml容量が達成されるま
で、最高温度40℃６において真空下に濃縮した。 次いでPHを32％KOH（約20ml）で９にもつてい
き、塩化メチレン2000mlを反応混合物に添加し
た。これを15分間激しく攪拌し、次いで相を傾斜
した。有機相を分離し、NaClの飽和溶液で洗浄
した。水性相を塩化メチレン（2000ml×２）で更
に２回抽出し、これらの有機相も上述のNaClの
飽和溶液で洗浄した。この３つの塩化メチレン抽
出物を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。過後、有機相を50℃の最高温度で真空下に
濃縮した。無水エタノール（1000ml）を添加し、
400mlまで濃縮しつづけ、この操作を更に２回繰
返した。一晩０℃で放置した後、生成物を真空下
に過し、無水エタノールの少容量で洗浄した。
50℃、真空下に一定重量になるまで乾燥した時、
次の分析データを有する生成物が63.3ｇ得られ
た。 融点184−５℃ 〔α〕²⁰ _D−56.5°（Ｃ＝１、メタノール中） UV（メタノール）286nｍ（ε10.9） IR（KBr）3520、3480（肩）、3250（ブロード）、
1735、1720、1460、1425、1400、1380、1345、
1330、1305、1280、1190、1170、1120、1090、
1075、1055、1030、1015、1005、980、960（肩）、
935、890、870、855、835、800cm^-1。 元素分析：C₃₇H₆₆FNO₁₃ 計算値(%)：C59.10；H8.85；F2.52；N1.86 分析値(%)：C58.98；H9.06；F2.62；N1.92 母液を洗浄水と一緒に真空下に濃縮して２回目
の生成物を得た。これは１回目のものより純度は
低かつたが、無水エタノールからの再結晶によつ
て１回目のものと同一の純度まで定性的に改良で
きた。 ２回目の生成物（6.7ｇ）を塩化メチレン（先
の濃縮から回収）約20mlに溶解し、無水エタノー
ル（先の濃縮から回収、３×50ml）と共に３回共
沸させた。０℃で夜通し放置した後、混合物を真
空下に過した。次いでこれを少量の無水エタノ
ールで洗浄し、50℃、真空下に一定重量になるま
で乾燥した（5.4ｇ）。得られた生成物の分析デー
タは１回目のものに対して示したものと同様であ
つた。 実施例 ２ 1000のステンレス鋼製の反応器において、エ
リスロマイシンA20Kg（27.25モル）を氷酢酸80
に20℃で溶解した。反応をHPLCで監視しつ
つ、溶液を室温で２時間放置した。反応が完了し
た時、反応混合物のPHを、温度を20℃に保ち乍ら
32％KOH（約50）で4.3に調節した。水80及
びテトラヒドロフラン（パーオキサイドを含まな
いもの）200を添加し、次いでこの溶液を０℃
まで冷却し、210mmHgの内部圧力が達成されるま
で反応器を減圧にした。次いで反応器が再び大気
圧になるまでパークロリルフルオライドをバブリ
ングすることによつて添加しはじめた。反応が進
行するにつれて、気相のパークロリルフルオライ
ドの圧力は減少し、圧力が約525mmHgまで低下し
た時に更なるパークロリルフルオライドを、大気
圧が回復されるまで添加した。次いで気相の圧力
が約210mmHgに減少するまで反応混合物を０℃に
維持した。 反応をHPLCで監視した。これは28.30モルの
消費を伴なつて約20時間以内に完了する筈であ
る。反応が不完全な場合には、更なるパークロリ
ルフルオライド０℃で添加した。 残存するパークロリルフルオライドを除去する
ために、窒素を反応器に１時間吹き込んだ。次い
で温度を20℃にし、32％KOH（約190）でPHを
7.2に調節した。混合物を、400の容量となるま
で、40℃の最高温度において真空下に濃縮した。
次いでPHを32％KOHで９に調節した。 この反応混合物に塩化メチレンを更に400添
加し、次いで激しく撹拌した後、相を傾斜した。
有機相を分離し、次いで更なる次の有機相の洗浄
のために洗浄水を節約するように注意しながら
NaClの飽和溶液で洗浄した。水性相を塩化メチ
レン（400×２）で更に２回抽出し、有機相を
上述のNaClの飽和溶液で洗浄した。 ３つの併せた塩化メチレン抽出物を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、過し、有機相を80の容量
となるまで50℃の最高温度において真空下に濃縮
した。無水エタノール200を添加し、次いで80
の容量となるまで混合物を50℃の最高温度にお
いて真空下に濃縮し、これと同一の操作を更に２
回繰返した。０℃で夜通し放置した後、生成物を
遠心分離にかけ、少量の無水のエタノールで洗浄
した。次いで生成物を50℃、真空下に一定の重量
になるまで乾燥した。次の分析データを有する
（8S）−８−フルオルエリスロマイシンA13.4Kgを
得た。 融点183−４℃ 〔α〕²⁰ _D−56.2°（Ｃ＝１、メタノール中） UV（メタノール）286nｍ（ε9.8） IR（KBr）3520、3480（肩）、3250（ブロード）、
1735、1720、1460、1425、1400、1380、1345、
1330、1305、1280、1190、1170、1120、1090、
1075、1055、1030、1015、1005、980、960（肩）、
935、890、870、855、835、800cm^-1。 元素分析：C₃₇H₆₆FNO₁₃ 計算値(%)：C59.10；H8.85；F2.52；N1.86 分析値(%)：C59.29；H9.01；F2.59；N1.90 母液を洗浄液と共に真空下に濃縮し２回目の生
成物を得た。 この２回目の生成物は１回目のものより純度が
低かつたけれど、無水エタノールからの再結晶に
よつて１回目に得られた生成物と同一の程度の純
度に改善することができた。特に１回目の生成物
（1.3Kg）を先の濃縮から回収した塩化メチレン約
４に溶解し、そして先の濃縮から回収した無水
エタノール（３×10）と共に３回共沸させた。
０℃で夜通し放置した後、生成物をフフナー斗
で紙上に過した。 少量の無水エタノールで洗浄後、生成物を50
℃、真空下に一定重量となるまで乾燥した（1.1
Kg）。 この生成物の分析データは１回目に得られた生
成物に対して報告したものと同様であつた。前述
したように、上述の明細書及び実施例は特に
（8S）−８−フルオルエリスロマイシンＡに関す
るものであつたが、他のエリスロマイシン、即ち
対応する（8S）−８−フルオルエリスロマイシン
の製造にも本発明の方法が同様に適用できる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 式中、R₁は水素またはヒドロキシを表わし、 R₂は水素またはメチルを表わす、 を有する（8S）−８フルオルエリスロマイシン
   を、対応する８，９−アンヒドロエリスロマイシ
   ン６，９−ヘミケタールの弗素化により製造する
   方法であつて、 該８，９−アンヒドロエリスロマイシン６，９
   −ヘミケタールの酢酸溶液を水およびテトラヒド
   ロフラン、ピリジンおよびジオキサンから選択し
   た有機溶媒で希釈し、パークロリルフルオライド
   で弗素化し、直接該セミタケールを（8S）−８−
   フルオロエリスロマイシンに転換し、 該弗素化は４〜７のPHおよび−５℃と＋50℃と
   の間の温度で行なう、上記方法。 ２ 該弗素化を約０℃の温度で行なう特許請求の
   範囲第１項記載の方法。 ３ R₁がヒドロキシを表わし及びR₂がメチルを
   表わす特許請求の範囲第１項記載の方法。