KR880001566B1 - 마크로리드 항생물질의 화학적 합성법 - Google Patents

마크로리드 항생물질의 화학적 합성법

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KR880001566B1
KR880001566B1 KR8205343A KR820005343A KR880001566B1 KR 880001566 B1 KR880001566 B1 KR 880001566B1 KR 8205343 A KR8205343 A KR 8205343A KR 820005343 A KR820005343 A KR 820005343A KR 880001566 B1 KR880001566 B1 KR 880001566B1
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죠반니 드알미노 몬포르트
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Abstract

내용 없음.

Description

마크로리드 항생물질의 화학적 합성법
본 발명은 항세균제로 유용한 하기 일반식(V)의 마크로리드 항생물질(macrolide antibiotics), 즉 (8S)-8-플루오로에리스로마이신 A(P-80206), (8S)-8-플루오로에리스로마이신 B(P-80203), (8S)-8-플루오로에리스로마이신 C(P-80205) 및 (8S)-8-플루오로에리스로마이신 D(P-80202)의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
식중,
(8S)-플루오로에리스로마이신 A(P-80206)에서
Figure kpo00002
(8S)-플루오로에리스로마이신 B(P-80203)에서 H CH3
(8S)-플루오로에리스로마이신 C(P-80205)에서 OH H
(8S)-플루오로에리스로마이신 D(P-80202)에서 H H
(괄호 안의 약자는 출원인 회사의 내부 참조 숫자임).
본 발명은 또한 신규의 중간체와 관련 합성법에도 관한 것이다.
본 발명의 마이크로라이드 항생물질은 항세균제로서 유용하며, 이것은 본 출원인의 유럽 특허출원 제82.200019.6호에 기재되어 있다.
(8S)-8-플루오로에리스로마이신 A는 서로 다른 결정형으로 존재하고, 적어도 2개의 무수물형태(침상형 및 프리즘형), 용매화 무수물 형태(에탄올형, 프리즘형) 및 2개의 수화된 형태 A와 B (여기에서, 후자는 얇은 막 형태)로 구성되며, 이들은 결정학적 분석법 (예, X선법, 분말법), 코플러(Kofler) 융점 및 시차 열분석 (DSC)법에 의해서 서로 서로에 대하여 나타낼 수 있다. 이들 결정 형태는 서로 다른 화학적 및 물리적 특성들과 서로 다른 생물학적 특성들을 갖는다. 상기 유럽 특허 출원에는 또한 스트렙토마이세스 에리스레우스(streptomyces erythreus)종의 블로킹시킨 변이주와 에리스로놀리드 A 및 에리스로놀리드 B의 유도체에 의해 생성된 기질의 사용에 기초한 이들의 미생물학적 제조 방법이 기재되어 있다.
잘 알려져 있는 바와 같이, 항생 물질을 제조함에 있어서 흔히 적합한 별도의 제조 방법은 부분적 또는 전체적인 화학적 합성법인데, 그 이유는 이 합성법이 목적물의 공업적 생산과 조절, 단리 및 정제면에 있어서 무시할 수 없는 이점을 갖기 때문이다.
본 발명의 주목적은 에리스로마이신류의 (8S)-8-불소화 마크로리드 항생 물질의 부분적인 합성법을 제공하는 것이다.
이 목적은 다음의 단계적 공정에 의해 하기 일반식(V)의 (8S)-8-플루오로에리스로마이신을 제조하는 방법에 의해 달성된다.
Figure kpo00003
식 중,
(8S)-8-플루오로에리스로마이신 A에서
Figure kpo00004
(8S)-8-플루오로에리스로마이신 B에서 H CH3
(8S)-8-플루오로에리스로마이신 C에서 OH H
(8S)-8-플루오로에리스로마이신 D에서 H H
a) 하기 일반식(I) 또는(III)의 화합물과 친전자성 불소를 발생시킬 수 있는 화합물을 반응시켜서 하기 일반식(II) 또는 (IV)의 화합물을 제조하고,
Figure kpo00005
(식 중, R1및 R2는 앞에서 정의한 바와 같고, x는 0 또는 1임.
Figure kpo00006
(식 중, R1, R2및 x는 앞에서 정의한 바와 같고, R3은 x가 1일 경우에 CH3이고, X=0일 경우에 수소 원자임).
b) 화합물(II) 또는 (IV)를 환원시키고, x=0이고, R3=H인 경우에는 메틸화를 함께 행하여 화합물(V)를 제조한다.
본 발명에 의한 신규 중간체 및 신규 (8S)-8-플루오로에리스로마이신 A, B, C 및 D의 화학적 제조 방법은 X의 2개의 의미에 해당하는 2개의 방법 a 및 b에 따른 하기 반응식 I로 나타낼 수 있으므로, 일반식(I) 및 (II)는 질소 원자에 보호기 유뮤에 관계없이, 각각 일반식(III) 및 (IV)에 해당하며, R3는 수소 또는 메틸기이다.
[반응식 I]
Figure kpo00007
한편, 8,9-안히드로에리스로마이신 A 및 B 6,9-헤미아세탈과 8,9-안히드로에리스로마이신 A 및 B 6,9-헤미아세탈 N-옥시드는 알려져 있으나, 대응하는 유도체 C 및 D는 문헌에 기재되어 있지 않으며, 에리스로마이신 C와 D로부터 공지의 방법에 의해 얻어진다. 상기 양자의 합성 경로 중 제1부를 참조하면, 친전자성 불소를 생성시킬 수 있는 가장 많이 사용되는 반응 물질은 퍼클로릴플루오라이드, 플루오르옥시-퍼플루오로알칸(일반식이 CnF2n＋1OF임), 불소 분자, 트리플루오로아세틸하이포플루오로라이트 및 [J. Org. Chem. 제45호, 제672페이지(1980)에 기재된 방법으로 제조됨], 플루오르옥시술퍼펜타플루오라이드 및 사초산납-불화수소이다.
플루오르옥시-퍼플루오로 알칸류의 반응물질 중에서 가장 많이 사용되는 것은 시판되고 있는 플루오르옥시-트리플루오로메탄으로서, 이것은 J. Org. Chem. 제45호, 제4122 페이지(1980)에 기재된 방법에 따라서 용이하게 제조할 수 있다. 불소 분자는 불활성기체 (예를 들면, 아르곤, 질소)로 희석하거나 또는 F2-피리딘(이 화합물은 Z. Chem 제12호, 제292페이지(1972)에 기재된 방법에 따라서 얻을 수 있음)으로서 사용될 수 있거나, 또는 아세트산과 희석시킨 형태(Collection Czechoslav, Chem. Chmmun. 제42호, 제2694페이지(1977) 참조)로 사용될 수 있다.
반응 용매로서는 트리클로로플루오로메탄(프레온 11), 클로로포름, 염화메틸렌 등과 같은 염소화탄화수소물, 피리딘 및 이들의 혼합물로 희석시킨 테트라히드로푸란 또는 디옥산을 사용할 수 있다.
플루오르옥시-퍼플루오로알칸과 불소분자로 불소화시킴에 있어서, 이 반응은 계속적으로 교반하면서 저온, 가장 적합기로는 -75°내지 -85℃ 사이에서 행하는 것이 적합하다. 퍼클로릴플루오라이드를 사용할 경우에는, 이 반응을 -10°내지 ＋10℃의 온도에서 행하는 것이 적합하다. 이 반응은 보통으로 약 15분 내지 1시간 사이에서 완결되며, 이 반응은 피리딘, 퀴놀린, 트리에틸 아민과 같은 유기 염기의 존재하에 또는 산화칼슘, 아세트산나트륨 또는 칼륨과 같은 무기염기 존재 하에서 행하는 것이 적합하다.
상기 양자의 합성 경로 중 제2단계에 있어서, 수소 첨가는 수소 1기압 및 실온에서 탄소 기재 팔라듐으로 구성된 촉매 존재 하의 에탄올 중에서 행한다. 기타 반응 용매로서 매탄올, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 용매를 사용한다.
반응 경로 a(I→II→V)에 의한 본 발명의 화합물에 제조에 있어서, 8,9-안히드로에리스로마이신 6,9-헤미아세탈의 N-옥시드를 상기한 바와 같은 염기 존재 하에 저온에서, 불활성 유기 용매 중에서 플루오르옥시-트리플루오로메탄과 퍼클로릴플루오라이드 중에서 선택된 친전자성인 불소를 발생시킬 수 있는 화합물과 반응시켜서, (8S)-8-플루오로에리스로마이신의 N-옥시드를 얻는다. 이어서, N-옥시드를 환원시켜서 항세균 작용을 갖는 대응하는 생성물을 얻는다.
반응경로 b(III→IV→V)에 의한 본 발명의 화합물의 제조에 있어서, 8,9-안히드로에리스로마이신 6,9-헤미아세탈을 데소스아민당의 3위치에 존재하는 N-디메틸기를 보호시키지 않고, 상기 반응경로 a와 동일한 조건하에서, 상기한 바와 같은 친전자성 불소를 발생시킬 수 있는 화합물과 반응시킨다. 이 반응이 완결될 때에, 반응 혼합물에 존재하는 N-모노메틸화 (8S)-8-플루오로에리스로마이신은 포름알데히드와 수소를 사용하여 환원적으로 메틸화시킴으로써 대응하는 (8S)-8-플루오로에리스로마이신으로 전환된다.
본 발명의 신규한 중간체에 관해서는, 하기 화합물들을 고려할 수 있다.
(1) 하기 구조식을 갖는 (8S)-8-플루오로에리스로마이신 N-옥시드
Figure kpo00008
식 중, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같다.
(2) 하기 구조식을 갖는데-(N-메틸기)-(8S)-8-플루오로에리스로마이신
Figure kpo00009
식 중, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같다.
이하 본 발명을 하기 비제한 실시예에 의해서 설명한다.
[실시예 1]
8,9-안히드로에리스로마이신 A 6,9-헤미아세탈 N-옥시드(Ia)의 불소화에 의한 (8S)-8-플루오로에리스로마이신 A N -옥시드(II a)의 제조 방법.
a) 플루오르옥시-트리플루오로메탄에 의한 방법.
CCI3F 중의 플루오르옥시-트리플루오로메탄(CF3OF)용액을 -80℃에서 다음과 같이 제조하였다. 즉, CF3OF 과량(약 2당량)을 스파저(sparger)를 통해 가스를 서서히 첨가하여 CCI3F(-80℃로 미리 냉각시킴) 중에 용해시키고, 한편으로 실린더에 들어 있는 CF3OF를 계속해서 칭량했다. 이 용액의 농도를 요오드 적정법으로 측정했다.
약 -80℃의 CCI3F 중의 CF3OF 용액을 전자(電磁)교반하에 8,9-안히드로에리스로마이신 A 6,9-헤미아세탈 N-옥시드(Ia)(미합중국 특허 제3,674,773호 참조) 7.320g(0.010몰) 및 약 -80℃로 냉각시킨 CCI3F/CH2CI3(295ml/370ml) 중의 산화칼슘 3.84g으로 구성된 혼합물에 서서히 첨가했다. 반응의 진행을 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)와 화합물(Ia)의 소멸을 검사하여 주기적으로 검사했다.
화합물(Ia)의 피이크가 소멸되었거나 또는 최소로 감소되었을 때에 5분 동안 계속 교반시키고, -80℃로 유지시킨 반응 혼합물 중에 질소 가스를 기포를 통과시켜서 과량의 CF3OF를 제거시켰다. 이 혼합물의 온도가 자발적으로 실온으로 된 후에 여과하고, 유기 용액을 NaHCO3포화 용액 650ML와 물로 중성이 될 때까지 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 50℃에서 진공 건조시켜서 잔류물 7.300g을 얻었다. 이 조(粗) 생성물은 적어도 3개의 반응 생성물을 함유하고 있으며, 그중 하나는 기질로서 (8S)-8-플루오로에리스로놀리드 A(상기 유럽 특허출원 참조)를 사용하여 스트렙토마이세스 에리스레우스 ATCC 31772로 발효시켜 얻은 (8S)-8-플루오로에리스로마이신 A를 과산화수소로 산화시켜 제조한 표준 시료와 HPLC로 비교한 결과, (8S)-8-플루오로에리스로마이신 A N-옥시드(II a)로서 동정되었다. 이 목적을 위해서, 상기 (8S)-8-플루오로에리스로마이신 A(Va) 0.752g(0.001몰)을 과산화수소 3%를 함유한 60% 메탄올 45ml 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 실온에서 48시간 유지시킨 다음에, 메탄올을 진공하에서 증류시켰다. 현탁 수용액을 클로로포름(50ml x3회)으로 추출했다. 이것을 무수 Na2SO4로 건조시킨 후에, 클로로포름성 용액을 증발, 건조시켰다. 이것을 메탄올/에틸 에테트로 결정화시켜서 (8S)-8-플루오로에리스로마이신 A N-옥시드(II a) 0.735g을 얻었으며, 이 물질은 다음과 같은 특성들을 가졌다.
융점 : 168°-169℃
Figure kpo00010
-63.3°(메탄올 중에서 C=1)
U. V (메탄올) : 386nm(ε12.2)
I. R(KBr) : 3480(브로드), 1730, 1640, 1460, 1380, 1345, 1190(쇼 울 더), 1170, 1125, 1110, 1080, 1060, 1030, 1015, 1000, 980, 960, 935, 900, 875, 835, 805cm-1
C37H66FNO14에 대한 분석치는 다음과 같았다.
계산치(%) : C, 57.87 ; H, 8.66 ; F, 2.47 ; N, 1.82
실측치(%) : C, 57.95 ; H, 8.62 ; F, 2.43 ; N, 1.87
b) 퍼클로릴 플루오라이드에 의한 방법.
퍼클로릴 플루오라이드(18 내지 20g)을 ±5℃에서 테트라히드로푸란(150ml), 피리딘(50ml)및 물(50ml) 중의 미합중국 특허 제3,674,773호에 기재된 물질인 8,9-안히드로에리스로마이신 A 6,9-헤미아세탈 N-옥시드(Ia)10g(0.0137몰)을 함유한 용액 중에 스파저를 통하여 서서히 통과시켰다. 반응의 진행을 출발 화합물의 특성 피이크의 소멸을 관찰하면서, HPLC에 의해서 주기적으로 검사하였다. 화합물(Ia)에 대응하는 피이크가 소멸(또는 감소)된 후에, 반응 용액에 질소 가스를 통과시키고, 이 용액의 온도를 서서히 실온으로 승온시켰다. 이 용액을 50℃에서 진공하에 100ml로 농축시키고, 여기에 물 50ml를 첨가하고, 생성된 혼합물을 염화메틸렌(150ml x4회)으로 추출시켰다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 피리딘 중의 화합물(II a)의 최종 용액이 얻어질 때까지 증발시켰다. 이 용액을 기계적으로 강력히 교반시키면서 0℃로 미리 냉각시킨 n-헥산 1ι에 부었다. 이 혼합물을 이 온도에서 하룻밤 방치시킨 후에, 솜부스러기 모양의 침전물을 여과시키고 에틸에테르 20ml로 세척한 후, 건조시켰다.
고체 생성물(10.5g)은 표준 시료와 HPLC 비교에 의하여 (8S)-8-플루오로에리스로마이신 A N-옥시드(IIa)으로서 동정되었다. 고상 조생성물은 다음의 수소첨가 분해 반응에 있어서 그 자체로서 사용했다.
[실시예 2]
(8S)-8-플루오로에리스로마이신 A N-옥시드(IIa)의 환원에 의한 (8S)-8-플루오로에리스로마이신 A (Va)의 제조 방법.
a) 무수에탄올 600ml 중의 (8S)-8-플루오로에리스로마이신 A N-옥시드(IIa)를 함유한 실시예 1a에서 얻은 조생성물 7.300g의 용액을 5% Pd/C 2.9g 존재하에 2시간 동안 수소첨가(28℃, H21기압)시켰다. 그 후에, 촉매를 여과하고, 에탄올로 수회 세척하였다. 여액을 합해서 증발시켜서 잔류물 7.100g을 얻고, 이것을 무수 에탄올로 반복하여 결정화시켜서 다음과 같은 특성들을 갖는 (8S)-8-플루오로에리스로마이신 A(Va)0.865g을 얻었다.
융점 : 184°-185℃
Figure kpo00011
: -57.6°(메탄올 중에서 C=1)
U. V.(메탄올) : 285nm(ε9.9)
I. R(KBr) : 3520, 3480, 3280(쇼울더), 1735, 1720, 1460, 1425, 1400, 1370, 1345, 1330, 1305, 1280, 1190, 1170, 1120, 1090, 1075, 1055, 1030, 1015, 1005, 980, 986(쇼울더), 935, 890, 870, 855, 835, 800.
C37H66FNO13에 대한 분석 결과는 다음과 같다.
계산치(%) : C, 59.10 ; H, 8.85 ; F, 2.52 ; N, 1.86
실측치(%) : C, 59,25 ; H, 8.79 ; F, 2.52 ; N, 1.89
다른 실험을 통해서 얻고, 50℃ 진공하에서 8시간 동안 유지시킨 수개의 시료에 있어서, GLC(가스 크로마토그래피 분석)에 의해서 에탄올 3 내지 6%가 검출되었다. (8S)-8-플루오로에리스로마이신 A가 무수 에탄올에서 결정성 용매화 형태로 정출되었다. 에탄올로 부터 용매화물(프리즘형 결정)의 상전이는 코플러 기기를 사용한 열 현미경에 의해서 검사했다.
2℃/분의 속도로 가열시킴으로써, 165-175℃에서 탈용매화가 관찰되었으며, 이어서 무정형 상태로 중간 전이됨이 없이 182°-184℃에서 용융되었다. 5℃/분의 속도로 가열하여 행하는 열분석(DSC)에서, 화합물은 167℃에서 탈용매화 흡열을, 그리고 183℃에서는 용융 흡열 현상을 나타냈다.
조생성물을 또한, 엔.엘. 올레이니크(N.L. Oleinick)의 J. Biol. Chem. 제244권, 제3호, 제727페이지(1969)에 기재된 방법에 따라서 실리카겔 컬럼 상에서 분배 크로마토그래피법으로 정제시켰다. (8S)-8-플루오로에리스로마이신 A(Va)만을 함유하는 분류물을 합하여 진공하에서 증발, 건조시키고, 무수 에탄올을 사용하여 결정화시켜 상기한 특성들을 갖는 (8S)-8-플루오로에리스로마이신 A(Va) 1.760g을 얻었다.
(8S)-8-플루오로에리스로마이신 A(Va)의 최종 수율은 수소첨가 잔류물을 50% 아세트산 수용액 235ml에 용해시켰을 때 현저히 증가되었다. 이 용액을 실온에서 3시간 동안 방치시킨 후에, 이 용액을 NaHCO3를 첨가해서 알칼리성으로 만들고, 염화메틸렌을 사용해서 추출하고, 중성이 될 때까지 물로 세척하였다. 이 유기 용액을 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음에, 50℃, 진공하에서 농축시켜서 조생성물(6.95g)을 얻고, 이것을 무수 에탄올로 결정화시켜서 상기한 것과 동일한 특성들을 갖는 (8S)-8-플루오로에리스로마이신 A 3.65g을 얻었다.
b) 무수 에탄올 865ml 중의 실시예1 b)에 따라서 제조된 조 (8S)-8-플루오로에리스로마이신 A N-옥시드(IIa)10.5g의 용액을 상기한 바와 같이 수소첨가시켰다. 최종 에탄올 용액을 40ml로 농축시키고, 0℃로 철야 냉각시켜서, 상기 이화학적 특성들을 갖는 (8S)-8-플루오로에리스로마이신 A(Va)7g을 얻었다.
[실시예 3]
8,9-안히드로에리스로마이신 A 6,9-헤미아세탈(IIIa)의 불소화에 의한 데-(N-메틸)-(8S)-8-플루오로에리스로마이신 A(IVa)의 제조방법.
플루오르옥시트리플루오로메탄에 의한 방법.
약 -80℃로 냉각시킨 CCI3F 중의 CF3OF(약 0.02몰) 용액을 피. 쿠라드(P.Kurath)의 Experimentia 제27호, 제362페이지 (1971)에 기재되어 있는 8,9-안히드로에리스로마이신 A 6,9-헤미아세탈 7.160g(0.010몰) 및 약 -80℃의 CCI3F/CH2CI2(295ml/370ml) 중의 산화 칼슘 3.82g의 혼합물에 교반하면서 서서히 첨가했다. HPLC에 의하여 화합물(IIIa)의 피이크의 소멸(또는 최소)를 검사한 후, 교반을 5분 동안 계속하고, 이어서 80℃의 이 반응 혼합물에 질소 가스를 통과시켜서 과량의 CF3OF를 제거시켰다. 반응 혼합물의 온도를 자발적으로 실온으로 승온시킨 후, 여과시키고, NaHCO3포화 용액(650ml)으로 세척하고, 중성이 될때까지 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 다음에, 50℃에서 진공, 증발시켜 잔류물 7.125g을 얻었다. 조생성물은 적어도 3개의 반응 생성물로 함유하고 있으며, 그 중의 하나는 기질로서 (8S)-8-플루오로에리스로놀리드 A(상기 유럽 특허출원 참조)를 사용하여 스트렙토마이세스 에리스레우스 ATCC 31772로 발효시켜 얻은 (8S)-8-플루오로에리스로마이신 A의 N-모노탈메틸화 반응에 의하여 제조한 신뢰할만한 시료와의 HPLC 비교에 의한 결과 데-(N-메틸)-8-플루오로에리스로마이신 A(IVa)로서 동정되었다.
탈메틸화 반응은 다음과 같이 행했다.
80% 메탄올 37.5ml 중의 발효에 의해 제조된 (8S)-8-플루오로에리스로마이신 A(Va) 3.760g(0.005몰)의 용액을 아세트산나트륨 삼수화물 0.650g(0.025몰)로 처리했다. 이 용액을 72℃로 가열한 후, 이 용액에 자기 교반하에 I21.270g(0.005몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물의 pH를 1N 수산화나트륨의 용액을 첨가하여 8.5로 조정하였다. 이 혼합물을 교반시키면서 47℃, pH 8.5에서 4시간 동안 유지시키고, 이어서 25℃로 냉각시킨 후, 5% Na2S2O3수ml를 첨가하여 탈색시킨 다음에, 0.5N NH4OH 250ml에 붓고, 이어서 클로로포름 (250ml x3회)으로 추출했다. 클로로포름 층을 1N NH4OH로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 증발 건조시켜서 결정형이 아닌 화합물(IVa) 3.675g을 얻었다.
[실시예 4]
데-(N-메틸)-(8S)-8-플루오로에리스로마이신 A(IVa)의 환원 메틸화에 의한 (8S)-8-플루오로에리스로마이신 A(Va)의 제조방법.
데-(N-메틸)-(8S)-8-플루오로에리스로마이신 A(IVa)를 함유하는 실시예 3에서 얻은 조생성물 7.125g을 무수 에탄올 575ml에 용해시킨 용액에 1% 포름알데히드 용액 30ml를 첨가하고, 5% Pd/C 2.85g 존재하에서 48시간 동안 수소첨가(28℃, H21기압)시켰다. 수소첨가가 완료된 후, 촉매를 여과시키고, 에탄올로 수회 세척하였다. 여액을 합하여 증발시켜서 잔류물 7.185g을 얻은 다음에, 실시예 2에서 사용한 방법에 따라서 실리카겔 컬럼 중에서 분별 크로마토그래피시켜서 정제시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분류물을 합하여 진공하에서 증발, 건조시키고, 무수 에탄올로 결정화시켜 실시예 2에 기재한 바와 같은 이화학적 특성들을 갖는 (8S)-8-플루오로에리스로마이신 A 1.525g을 얻었다.
[실시예 5]
8,9-안히드로에리스로마이신 B 6,9-헤미아세탈 N-옥시드(Ib)의 불소화에 의한 (8S)-8-플루오로에리스로마이신 B N-옥시드(IIb)의 제조방법.
a) 플루오르옥시-트리플루오로메탄에 의한 방법.
실시예 1a)의 일반적인 방법에 의해서, 미합중국 특허 제3,674,773호 기재된 8,9-안히드로에리스로마이신 B 6,9-헤미아세탈 N-옥시드(Ib)를 수개의 반응 생성물로 함유하는 혼합물로 전환시켰으며, 이 생성물 중의 하나는 기질로서 (8S)-8-플루오로에리스로놀리드 B (상기 유럽 특허출원 참조)를 사용하여 스트렙토마이세스 에리스레우수 ATCC 31772로 발효시켜 얻은 (8S)-8-플루오로에리스로마이신 B (Ib)를 산화시켜 제조한 신뢰할 만한 시료와의 HPLC 비교에 의하여 (8S)-8-플루오로에리스로마이신 B N-옥시드 (IIb)로서 동정되었다. (8S)-8-플루오로에리스로마이신 A의 산화는 실시예 1에 기재된 방법에 따라서 과산화수소를 사용하여 행하였다. (8S)-8-플루오로에리스로마이신 B N-옥시드의 이화학적 특성들은 다음과 같다.
융점 : 166°-168℃
Figure kpo00012
: -67.7°(메탄올 중에서 C=1)
U. V. (메탄올) : 287nm(ε23.3)
I. R. (KBr) : 3470(브 로 드), 1725, 1635, 1460, 1375, 1335, 1185, 1165, 1125, 1110, 1075, 1060, 1010(쇼 울 더), 1000, 980, 965(쇼 울 더), 940, 910, 890, 850, 830, 805cm-1
C37H66FNO13에 대한 분석 결과는 다음과 같았다.
계산치(%) : C, 59.10 ; H, 8.85 ; F, 2.52 ; N, 1.86
실측치(%) : C, 59.02 ; H, 8.72 ; F, 2.57 ; N, 1.91
b) 퍼클로릴플루오라이드에 의한 방법.
실시예 1a)의 방법에 의해서, 미합중국 특허 제3,674,773호에 기재된 8,9-안히드로에리스로마이신 B 6,9-헤미아세탈 N-옥시드 10g을 불소화제로서 퍼클로릴플루오라이드를 사용하여 (8S)-8-플루오로에리스로마이신 B N-옥시드(IIb)로 전환시켰다. 고상 생성물(10.2g)은 기질로서 (8S)-8-플루오로에리스로놀리드 B를 사용하여 스트렙토마이세스 에리스레우스 ATCC 31772로 발효시켜서 제조한 (8S)-8-플루오로에리스로마이신 B로 부터 제조한 신뢰할 만한 시료와 HPLC 비교로 동정했으며, 이어서 실시예 1에 기재된 바와 같이 과산화수소를 사용해서 산화시켰다.
[실시예 6]
(8S)-8-플루오로에리스로마이신 B N-옥시드 (IIb)의 환원에 의한 (8S)-8-플루오로에리스로마이신 B(Vb)의 제조 방법.
a) 실시예 2의 방법을 참고로 하여, 실시예 5a)에서 얻은 조생성물을 5% Pd/C 존재하에서 수소 첨가시켰다. 고상 잔류물을 얻었으며, 이 잔류물을 50% 초산과 반응시킨 후에 실시예 2의 방법에 따라서 실리카겔 컬럼에서 분배 크로마토그래피법으로 정제시켜서 다음과 같은 특성들을 갖는 (8S)-8-플루오로에리스로마이신 B (Vb)를 얻었다.
융점 : 162°-164℃
Figure kpo00013
: -71.2°(메탄올 중에서 C=1)
U. V. (메탄올) : 287nm(ε25.2)
I. R. (KBr) : 3480(브 로 드), 1735, 1465, 1435, 1385, 1375, 1330, 1305, 1280, 1170, 1115, 1090, 1075, 1055, 1035, 1020, 1000, 975, 940, 890, 835, 805cm-1
C37H66FNO12에 대한 분석 결과는 다음과 같았다.
계산치(%) : C, 60.39 ; H, 9.04 ; F, 2.58 ; N, 1.90
실측치(%) : C, 60.35 ; H, 9.07 ; F, 2.62 ; N, 1.87
b) 실시예 2의 방법에 따라서, (8S)-8-플루오로에리스로마이신 B N-옥시드에만 대응하는 실시예 5b)에서 얻은 조생성물에 수소첨가시킨 후, 최종 에탄올 용액을 농축시켜서 상기한 것들과 동일한 특성들을 갖는 (8S)-8-플루오로에리스로마이신 B(Vb) 6.9g을 얻었다.
[실시예 7]
8,9-안히드로에리스로마이신 B 6,9-헤미아세탈 (IIIb)의 불소화에 의한 데-(N-메틸)-(8S)-8-플루오로에리스로마이신 B (IVb)의 제조 방법.
실시예 3의 방법에 의해서, 피.쿠라드의 Experimentia 제27호, 제362페이지 (1971)에 기재된 8,9-안히드로에리스로마이신 B 6,9-헤미아세탈을 조생성물로 전환시켰으며, 여기에서 데-(N-메틸)-(8S)-8-플루오로에리스로마이신 B (IVb)는 기질로서 (8S)-8-플루오로에리스로놀이드 B(상기 유럽 특허출원 참조)를 사용하여 스트렙토마이세스 에리스레우스 ATCC 31772로 발효시켜 제조한 (8S)-8-플루오로에리스로마이신 B 의 N-모노탈메틸화에 의해서 제조된 신뢰할 만한 시료와의 HPLC 비교에 의해서 동정되었다. 모노탈메틸화 반응은 실시예 3에 기재된 방법에 따라서 아세트산나트륨 존재하에서 I2를 사용하여 행했다.
[실시예 8]
데-(N-메틸)-(8S)-8-플루오로에리스로마이신 B (IVb)의 환원성 메틸화에 의한 (8S)-8-플루오로에리스로마이신 B (Vb)의 제조 방법.
실시예 4의 방법에 의해서, 실시예 7에서 얻은 조생성물을 에탄올에 용해시키고, 1% 포름알데히드를 첨가하고, 5% Pd/C존재하에서 수소첨가시켰다. 이어서, 고상 잔류물을 실시예 2에서와 같은 실리카겔 컬럼에서 분배 크로마토그래피에 의해서 정제시켜서 실시예 6에 기재된 것들과 동일한 이화학적 특성들을 갖는 (8S)-8-플루오로에리스로마이신 B (Vb)를 얻었다.
[실시예 9]
에리스로마이신 C로 부터 8,9-안히드로에리스로마이신 C 6,9-헤미아세탈 N-옥시드(Ic)의 제조 방법.
8,9-안히드로에리스로마이신 C 6,9-헤미아세탈 N-옥시드(Ic)를 8,9-안히드로에리스로마이신 A 6,9-헤미아세탈 N-옥시드 (Ia)에 관해서 미합중국 특허 제3,671,773호에 기재된 방법에 의해서 에리스로마이신 A의 발효액으로 부터 단리시킨 에리스로마이신 C로 부터 제조했다.
[실시예 10]
8,9-안히드로에리스로마이신 C 6,9-헤미아세탈 N-옥시드 (Ic)의 불소화에 의한 (8S)-8-플루오로에리스로마이신 C N-옥시드 (IIc)의 제조 방법.
a) 플루오르옥시-트리플루오로메탄올에 의한 방법.
실시예1a)의 일반적인 방법에 의해서, 8,9-안히드로에리스로마이신 C 6,9-헤미아세탈 N-옥시드 (Ic)를 생성물의 혼합물로 전환시켰으며, 이 생성물 중의 (8S)-8-플루오로에리스로마이신 C N-옥시드 (IIc)는 기질로서 (8S)-8-플루오로에리스로놀리드 A(상기 유럽 특허출원 참조)를 사용하여 스트렙토마이세스 에리스레우스 ACTT 31772로 발효시켜 제조한 (8S)-8-플루오로에리스로마이신 C 을 산화시켜 제조한 신뢰할만한 시료와의 HPLC 비교로 동정되었다. 산화 반응은 실시예1a)에 기재된 방법에 따라서 과산화수소를 사용하여 행하였다.
b) 퍼클로릴플루오라이드에 의한 방법.
실시예1b의 일반적인 방법에 의해서, 8,9-안히드로에리스로마이신 C 6,9-헤미아세탈 N-옥시드 (Ic)(2g)을 불소화제로서 퍼클로릴 플루오라이드를 사용하여 (8S)-8-플루오로에리스로마이신 C N-옥시드(IIc)로 전환시켰다. 이 조고상물(1.95g)은 기질로서 (8S)-8-플루오로에리스로놀리드 A를 사용하여 스트렙토마이세스 에리스레우스 ATCC 31772로 발효시켜서 제조한 (8S)-8-플루오로에리스로마이신 C로 부터 제조된 표준 시료와의 HPLC 비교로 동정했고, 산화 반응은 실시예1a)에 기재된 방법에 따라서 과산화수소를 사용하여 행했다.
[실시예 11]
(8S)-8-플루오로에리스로마이신 C N-옥시드 (IIc)의 환원 반응에 의한 (8S)-8-플루오로에리스로마이신 C (Vc)의 제조 방법.
a) 실시예 2에 기재된 방법을 참고로 하여, 실시예1 0 a)에서 제조한 조생성물을 5% Pd/C의 존재하에서 수소첨가 시켰다. 생성된 고상 잔류물을 50% 아세트산과 반응시킨 후에, 실시예 2에 기재된 바와 같이 실리카겔 컬럼에서 분배 크로마토그래피시켜 정제시켜서 하기 특성들을 갖는 (8S)-8-플루오로에리스로마이신 C (Vc)를 얻었다.
융점 : 217°-218℃
Figure kpo00014
: -45°(메탄올 중의 C=1)
U. V. (메탄올) : 284nm (ε22.5)
I. R (KBr) : 3350, 3500, 3440(쇼울더), 3300(브로드), 1730, 1455, 1425, 1410, 1380, 1360, 1340, 1330, 1305, 1280, 1270, 1245, 1200(쇼울더), 1170(브 로 드), 1115, 1090, 1075, 1060, 1030, 1010, 1000, 980(쇼울더), 965, 955, 945, 935, 920, 905, 895, 870, 840, 830, 810cm-1.
C36H64FNO13에 대한 분석 결과는 다음과 같았다.
계산치 (%) : C, 58.60 ; H, 8.74 ; F, 2.57 ; N, 1.90
실측치 (%) : C, 58.75 ; H, 8.81 ; F, 2.52 ; N, 1.91.
b) 실시예10 b)에서 제조했고, (8S)-8-플루오로에리스로마이신 C N-옥시드 (IIc)만 함유하는 조생성물을 실시예 2에 기재된 바와 같이 수소 첨가시키고, 최종 에탄올을 농축시킴으로써, 상기한 바와 같은 이화학적 특성들을 갖는 (8S)-8-플루오로에리스로마이신 C (Vc) 1.4g을 얻었다.
[실시예 12]
에리스로마이신 C로 부터 8,9-안히드로에리스로마이신 C 6,9-헤미아세탈 (IIIc)의 제조 방법.
8,9-안히드로에리스로마이신 C 6,9-헤미아세탈 (IIIc)를 8,9-안히드로에리스로마이신 A 6,9-헤미아세탈 (IIIa)에 관해서 피.쿠라드의 Experimentia 제27호, 제362페이지 (1971)에 기재된 것과 동일한 방법에 의해서 에리스로마이신 A의 발효핵으로 부터 단리시킨 에리스로마이신 C로 부터 제조하였다.
[실시예 13]
8,9-안히드로에리스로마이신 C 6,9-헤미아세탈(IIIc)의 불소화에 의한 데-(N-메틸)-(8S)-8-플루오로에리스로마이신 C (IVc)의 제조 방법.
실시예 3의 방법으로, 8,9-안히드로에리스로마이신 C 6,9-헤미아세탈을 조반응 생성물로 전환시켰으며, 여기에서 데-(N-메틸)-(8S)-8-플루오로에리스로마이신 C (IVc)는 기질로서 (8S)-8-플루오로에리스로놀리드 A (상기 유럽 특허출원 참조)를 사용하여 스트렙토마이세스 에리스레우스 ATCC 31772를 발효시켜서 얻은 (8S)-8-플루오로에리스로마이신 C의 N-모노탈메틸화에 의해서 제조한 표준 시료와의 HPLC 비교에 의해 동정했다. N-모노탈메틸화 반응은 실시예 3에 기재된 방법에 의해서 아세트산나트륨 존재하에 I2를 사용해서 행하였다.
[실시예 14]
데-(N-메틸)-(8S)-8-플루오로에리스로마이신 C (IVc)의 환원성 메틸화에 의한 (8S)-8-플루오로에리스로마이신 C (Vc)의 제조 방법.
실시예 4의 일반적인 방법에 의해서, 실시예13에서 제조한 조생성물을 5% Pd/C 및 1% 포름알데히드 존재하에서 수소첨가시켰다. 이어서, 생성된 고상 잔류물을 실시예 2에 기재된 방법에 따라 실리카겔 컬럼에서 분배 크로마토그래피로 정제하여 실시예11에 기재한 바와 같은 이화학적 특성들을 갖는 (8S)-8-플루오로에리스로마이신 C를 얻었다.
[실시예 15]
에리스로마이신D로부터 8,9-안히드로에리스로마이신 D 6,9-헤미아세탈 N-옥시드 (Id)의 제조 방법.
8,9-안히드로에리스로마이신 D 6,9-헤미아세탈 N-옥시드 (Id)를 8,9-안히드로에리스마이신 B 6,9-헤미아세탈 N-옥시드 (Id)에 관한 미합중국 특허 제3,674,773호에 기재된 방법에 의해서, 에리스로마이신 A의 발효액으로 부터 단리시킨 에리스로마이신 D로 부터 제조했다.
[실시예 16]
8,9-안히드로에리스로마이신 D 6,9-헤미아세탈 N-옥시드 (Id)의 불소화에 의한 (8S)-8-플루오로에리스로마이신 D N-옥시드 (IId)의 제조 방법.
a) 플루오르옥시트리플루오로메탄에 의한 방법.
실시예1a)의 일반적인 방법에 따라서, 8,9-안히드로에리스마이신 D 6,9-헤미아세탈 N-옥시드 (Id)를 3개의 반응 생성물의 혼합물로 전환시켰으며, 그중 하나는 기질로서 (8S)-8-플루오로에리스로놀리드 B (상기 유럽 특허출원 참조)를 사용하여 스트렙토마이세스 에리스레우스 ATCC 31772로 발효시켜 얻은 (8S)-8-플루오로에리스로마이신 D의 산화에 의해 제조된 표준 시료와의 HPLC 비교에 의해서 (8S)-8-플루오로에리스로마이신 D N-옥시드 (IId)로 동정되었다. 산화 반응은 실시예 2의 일반적인 방법에 따라서 과산화수소를 사용하여 행하였다.
b) 퍼클로릴플루오라이드에 의한 방법.
실시예1b)의 일반적인 방법에 따라서, 8,9-안히드로에리스로마이신 D 6,9-헤미아세탈 N-옥시드 (Id) 2g을 불소화제로서 퍼클릴플루오라이드를 사용하여 (8S)-8-플루오로에리스로마이신 D N-옥시드 (IId)로 전환시켰다. 고상의 조생성물 (1.9g)은 기질로서 (8S)-8-플루오로에리스로놀이드를 사용하여 스트렙토마이세스 에리스레우스 ATCC 31772로 발효시켜서 얻은 (8S)-8-플루오로에리스로마이신 D로부터 제조된 표준 시료와의 HPLC 비교로 동정되었으며, 이어서 실시예 2에 기재된 바와 같이 과산화수소를 사용해서 행했다.
[실시예 17]
(8S)-8-플루오로에리스로마이신 D N-옥시드 (IId)의 환원에 의한 (8S)-8-플루오로에리스로마이신 D (Vd)의 제조 방법.
a) 실시예 2에 기재된 방법을 참고로 하여, 실시예16a)에서 제조된 조생성물을 5% Pd/C 존재하에서 수소첨가시켰다. 고상 잔류물을 얻었으며, 이 잔류물을 50% 아세트산과 반응시킨 후, 실시예 3에 기재된 방법에 따라서 실리카겔 컬럼에서 분배 크로마토그래피로 정제시켜서 다음과 같은 특성들을 갖는 (8S)-8-플루오로에리스로마이신 D (Vd)를 얻었다.
융점 : 214°-216℃
Figure kpo00015
: -64°(메탄올 중에서 C=1)
U. V. (메탄올) : 286nm (ε32)
I. R. (KBr) : 3600, 3520, 3300(브 로 드), 1730, 1460, 1420, 1385, 1370, 1355, 1345, 1300, 1310, 1275, 1190, 1160, 1100, 1060, 1040, 1030, 1010, 1000, 995, 975, 960, 935, 920, 910, 890, 875, 840, 825, 810cm-1
C36H64FNO12에 대한 분석 결과는 다음과 같았다.
계산치 (%) : C, 59.85 ; H, 8.94 ; F, 2.63 ; N, 1.94
실측치 (%) : C, 59.95 ; H, 8.90 ; F, 2.68 ; N, 1.97.
b) (8S)-8-플루오로에리스로마이신 D N-옥시드 (IId)만을 함유하는 실시예16b)에서 얻은 조생성물을 실시예 2에서와 같이 수소 첨가시켰을 경우, 최종 에탄올성 용액을 농축시켜서 상기한 바와 같은 이화학적 특성들을 갖는 (8S)-8-플루오로에리스로마이신 D (IIId) 1.35g을 얻었다.
[실시예 18]
에리스로마이신 D로 부터 8,9-안히드로에리스로마이신 D 6,9-헤미아세탈 (IIId)의 제조 방법.
8,9-안히드로마이신 D 6,9-헤미아세탈 (IIId)을 에리스로마이신 D로 부터 제조하였으며, 이것을 8,9-안히드로에리스로마이신 B 6,9-헤미아세탈 (IIId)에 관해서 피, 쿠라드의 Experimentia 제27호, 362(1971)에 기재된 방법을 사용하여 에리스로마이신 A의 발효액으로 부터 단리시켰다.
[실시예 19]
8,9-안히드로에리스로마이신 D 6,9-헤미아세탈 (IIId)의 불소화에 의한 데-(N-(메틸)-(8S)-8-플루오로에리스로마이신 D (IVd)의 제조 방법.
실시예 3의 과정에 따라서, 8,9-안히드로에리스로마이신 D 6,9-헤미아세탈을 조반응 생성물로 전환시켰으며, 여기에서 데-(N-메틸)-(8S)-8-플루오로에리스로마이신 D는 기질로서 (8S)-8-플루오로에리스로놀리드 (상기 유럽 특허출원 참조)를 사용하여 스트렙토마이세스 에리스레우스 ATCC 31772로 발효시켜서 얻은 (8S)-8-플루오로에리스로마이신 D의 N-모노탈메틸화에 의해서 제조된 신뢰할 만한 시료와 비교해서 동정했다. N-모노탈메틸화 반응은 실시예 3에 기재된 방법에 따라서 아세트산 나트륨의 존재하에서 I2를 사용하여 행하였다.
[실시예 20]
데-(N-메틸)-(8S)-8-플루오로에리스로마이신 D (IVd)의 환원성 메틸화에 의한 (8S)-8-플루오로에리스로마이신 D (Vd)의 제조 방법.
실시예 4의 일반적인 방법에 따라서, 실시예 1 9에서 얻은 조생성물 5% Pd/C와 1% 포름알데히드의 존재하에서 수소 첨가시켰다. 이어서, 생성된 고상 잔류물을 실시예 2에 기재된 바와 같이 실리카겔 컬럼에서 분배 크로마토 그래피로 정제시켜서 실시예 1 7에 기재한 것과 같은 이화학적 특성들을 갖는 (8S)-8-플루오로에리스로마이신 D (Vd)를 얻었다.

Claims (16)

  1. a) 하기 일반식(I) 또는 (III)의 화합물을 친전자성 불소를 발생시킬 수 있는 화합물과 반응시켜서 하기 일반식 (II) 또는 (IV)의 화합물을 얻고,
    b) 일반식 (II) 또는 (IV)의 화합물을 x=0일 경우에 메틸화를 함께 행하여 환원시킴을 특징으로 하는 하기 일반식 (V)의 (8S)-8-플루오로에리스로마이신의 제조 방법.
    Figure kpo00016
    식 중,
    (8S)-8-플루오로에리스로마이신 A에서
    Figure kpo00017
    (8S)-8-플루오로에리스로마이신 B에서 H CH3
    (8S)-8-플루오로에리스로마이신 C에서 OH H
    (8S)-8-플루오로에리스로마이신 D에서 H H
    x는 0 또는 1이고, R3는 x=1일때 CH3이고, x=0일때 수소 원자이다.
  2. 제2항에 있어서, 친전자성 불소를 발생시킬 수 있는 화합물이 퍼클로릴플루오라이드, 플루오르옥시-퍼플루로오-알칸, 플루오르옥시-술퍼-펜타플루오라이드, 불소 분자, 사초산 납-불화 수소 및 트리플루오로아세틸 하이포플루오라이트로 되는 군 중에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 친전자성 불소를 발생시킬 수 있는 화합물이 플루오르옥시트리플루오로메틴임을 특징으로 하는 방법.
  4. 제2항에 있어서, 친전자성 불소를 발생시킬 수 있는 화합물이 퍼클로릴 플루오라이드임을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 반응 용매가 물, 피리딘으로 희석한 할로겐화 탄화수소, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 반응 용매가 틀리클로로플루오로메탄, 클로로포름, 염화메틸렌 또는 테트라히드로푸란 및 물 중에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 반응 온도가 -75℃ 내지 -85℃, 또는 -10℃ 내지 ＋10"C임을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 불소화 반응을 산화칼슘, 피리딘 또는 아세트산 칼륨과 같은 염기 존재하에서 행함을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 환원 반응을 수소첨가 촉매의 존재하에서 수소첨가에 의해서 행함을 특징으로 하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 촉매가 탄소 기재 파라듐인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제9항에 있어서, 반응 용매가 에탄올, 메탄올, 테트라히드로푸란 및 아세트 에틸 중에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  12. 제10항에 있어서, 환원 반응을 실온에서 행함을 특징으로 하는 방법.
  13. 제10항에 있어서, 환원 반응을 수소 1기압에서 행함을 특징으로 하는 방법.
  14. 제1항에 있어서, 환원 반응을 메틸화제 존재하에서 행함을 특징으로 하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 메틸화제가 포름알데히드임을 특징으로 하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 환원 반응을 유기 용매 중에서 제9항 또는 13항에 의한 조건하에서 행함을 특징으로 하는 방법.
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