ITMI960236A1 - Processo di glicosidazione di derivati colchicinici e prodotti ottenuti - Google Patents
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Abstract
La presente invenzione ha per oggetto un processo per la preparazione di glicosidi della colchicina o della tiocolchicina o di loro derivati.
Description
Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: "PROCESSO DI GLICOSIDAZIONE DI DERIVATI COLCHICINICI E PRODOTTI OTTENUTI'
La presente invenzione ha per oggetto un processo per la preparazione di glicosidi della colchicina o della tiocolchicina o di loro derivati.
L'invenzione riguarda inoltre nuovi derivati di colchicina o tiocolchicina ottenibili mediante il processo qui descritto.
Come è noto, la colchicina è uno pseudo alcaloide largamente e da moltissimo tempo usato in terapia per la cura della gotta. Altrettanto diffuso in terapia è l'uso del glucoside della 3-demetil-tiocolchicina, il tiocolchicoside, come decontratturante e nei processi infiammatori a carico della muscolatura scheletrica. E'altresì noto il glucoside della 3-demetil-colchicina o colchicoside, sempre studiato ai fini farmacologici.
E pertanto particolarmente sentita l'esigenza di un metodo efficiente di glicosidazlone di molecole a scheletro colchicinico, sia per la preparazione di composti noti sia per la preparazione di nuovi derivati da sottoporre ad indagini farmacologiche.
I metodi finora descritti non sono del tutto soddisfacenti. Ad esempio,FR 2112131 descrive in procedimento per la glucosidazione della tiocolchicina che comprende la reazione di acetobromoglucosio (o 2,3,4,6-tetra-0-acetil)-a ,D-glucopiranosil bromuro) con 2-demetil-COlchicina o 3-demBtil-tiocolchicina.
Questo metodo, per le basse rese, il forte eccesso di acetobromoglucosio e i tempi di reazione richiesti <20 ore e oltre) non è soddisfacente dal punto di vista industriale.
Si ò ora trovato che l'uso di un fluoruro di un residuo glicidico avente i gruppi idrossi opportunamente protetti consente di sperare i problemi della tecnica nota.
L'invenzione riguarda pertanto un procedimento per la preparazione di composti aventi la seguente formula generale I:
dove R è un gruppo metossi o tiometilico;
3⁄4 è un residuo β-D-glucopiranosilossi o 6-deossi-galattopiranosilossi eventualmente protetto;
R2 è un gruppo acile C1-C7, preferibilmente acetile
che comprende la reazione di 1-fluoro glucosio o l-fluorofucosio opportunamente protetto con un composto di formula II:
dove R e Rj sono come sopra definiti, seguita dalla eventuale rimozione dei gruppi protettivi presenti sul residuo glicidico.
I derivati di 1-fluoro glucosio o fucosio sono preferibilmente protetti da gruppi acetili, e cioè rispettivamente fluoroacetogluoosio {2,3,4,6-tetra-0-acetil-a,D-glucopiranosil fluoruro) e fluoroaceto fucosio (l,2,3,4-tetra-0-acetil-a,L-fucopiranosil fluoruro).
La reazione viene preferibilmente condotta in solventi scelti fra acetonitrile, nitrometano, idrocarburi alogenati. E' particolarmente preferito l'uso dell'acetonitrile. La reazione viene condotta per un tempo variabile da 10 minuti a un'ora, a tenperature conprese tra O'C e la temperatura di riflusso del solvente, preferibilmente a temperatura ambiente,in atmosfera inerte e in presenza di una base. Se desiderato, il prodotto glicosidico protetto, ad esempio il,glicoside tetraacetato, può non essere isolato. L'idrolisi dei gruppi protettivi può essere direttamente effettuata sul prodotto grezzo fornendo per cristallizzazione diretta il prodotto puro con buone rese. Ciò non era possibile con i metodi descritti in precedenza,a causa dei forti eccessi di acetobromogluoosio.
La 3-(2'-3,4'-tri-O-acetil-L-fucopiranosil)-3-dimetiltiocolchicina è un prodotto dotato di interessanti proprietà farmacologiche, e costituisce uno specifico oggetto dell'invenzione,
Il procedimento qui descritto è pertanto vantaggioso rispetto alla tecnica nota per i seguenti aspetti:
tempi di reazione contenuti (generalmente 20-30 minuti);
rese elevate, dell'ordine del 90% o superiore senza necessità di impiegare grandi eccessi dell'agente di glicosilazione; stabilità dei derivati fluoroacetoglucosio e fluoroacetofucosio; facilità di lavorazione della miscela di reazione e possibilità di cristallizzazione diretta del prodotto finale dal grezzo di reazione.
I seguenti esempi illustrano l'invenzione in maggiore dettaglio. Esempio 1
a) Sintesi di 2,3,4,6-tetra-O-acetil-a,D-gluccpiranosil fluoruro
In un contenitore di polietilene da 250 cc, il 1,2,3,4,6-penta-O-acetil-p,D-glucopiranosio (5 g)viene sciolto in toluene anidro (30 mi). Si raffredda a -20*C e si aggiunte Py(HF)n al 70% in piridina (10 mi); si lascia sotto agitazione magnetica per 12 ore, lasciando che la temperatura salga fino a 20*C. L'andamento della reazione viene seguito per TLC:Bt20/MeOH=3/l.
Si aggiunge una soluzione satura di NaF,e si separano le fasi; la fase acquosa viene estratta 2 volte con toluene, e le fasi organiche riunite vengono lavate con soluzione satura di KHOO3 e con soluzione satura di NaCl. Il 2,3,4,6-tetra-0-acetil-a,D-gluccpiranosil fluoruro viene cristallizzato da Et20 (resa 60%),e ha proprietà fisiche e spettroscopiche analoghe a quelle riportate in letteratura, b) Sintesi di tiooolchicoside
In un pallone a temperatura ambiente e in atmosfera inerte, vengono sospesi in CH3CN anidro (10 mi) 3-demetiltiooolchicina (201 mg, 0,5 nmol) e 2,3,4, 6-tetra-O-acetil-a , D-glucopiranosil fluoruro (263 mg, 0,75 suoi) .
Alla miscela di reazione viene aggiunta l,l,3,3-tetrametilguanidina (188 pi, 1,5 mnol). Conseguentemente all'aggiunta della base, i reagenti si solubilizzano e la soluzione si colora in rosso.
Si aggiunge BF3 eterato (502 pi,8 rrmol)e la miscela schiarisce. La reazione, lasciata sotto agitazione magnetica,viene seguita per TLC: (MeOH-CH2Cl2/l:9). Dopo 20 minuti si ha conversione totale del prodotto di partenza. Si aggiunge una soluzione satura di KHCO3 e si separano le fasi; la fase acquosa viene estratta con AcOBt (3x10 mi). Le fasi organiche riunite vengono lavate con una soluzione satura di KHSO4 e una soluzione satura di NaCl. Si anidrifica su MgS04, si filtra e si evapora il solvente. Si ottiene un prodotto grezzo solido (562 mg) che viene sciolto in etanolo (4 mi). Si aggiunge NaOH IN (2 mi) e si lascia sotto agitazione magnetica. L'andamento della reazione viene monitorato tramite TLC: (MeOH-<CH>2<C>1⁄2^<1:9>· <In >^ ore la reazione va a completezza. Il tiocolchiooside (272 mg, 0,48 innol) cristallizza direttamente dall'ambiente di reazione (resa 97%).
Esempio 2
a) Sintesi di 1,2,3, 4-tetra-O-acetil-c , L-fucopiranosio (Rif: G. A.
Lewy, A. McAllan, Biochem. J. , 80 (1961)443-439).
L—fucoeio (5 g)viene aggiunto in 20 minuti circa a una miscela di anidride acetica (9,2 mi) e piridina (11 mi), raffreddando a -5<*>C. La miscela viene lasciata sotto agitazione meccanica, mantenendo tale temperatura, per 4 ore e successivamente a 0<*>C per 2 giorni, trascorsi i quali viene versata in ghiaccio e lasciata sotto agitazione per 4 ore,mantenendo la temperatura a O'C.
Si estrae con CHCI3 (3 x 25 mi). Le fasi organiche riunite vengono lavate con HC110%, (6 x 100 mi). Si anidrifica su HgS04, si filtra e si evapora il solvente. Si ottiene un prodotto solido grezzo (2,05 g)che viene cristallizzato da Et^ iPr^ (1,9 g, 93%).
TLC: {AcOEt-Cicloesano/3:2); l'attribuzione della configurazione assoluta del carbonio anomerioo viene fatta tramite 1⁄2 NKR: si osserva infatti una 2= 3,4 Hz, che corrisponde a un accoppiamento cis assiale-equatoriale.P.f.= 75-76<*>C.
Il fucosio tetraacetato così ottenuto viene convertito nell<1>1-flucro derivato corrispondente per trattamento con piridiniopoliidrogeno (2 mi per 1 g di zucchero) in toluene anidro, analogamente a come descritto sopra per il glucosio (R. Noyori et al., Chea. Lett. , (1984) 1747-1750),mantenendo le temperature a 5'C per 7 ore.
b) Sintesi di 3-(2*,3',4'-tri-O-acetil-L-fucopiranosil)-3~den»tiltiocolchicina
Operando a temperatura ambiente e in atmosfera inerte, la 3-demetìltiocolchicina (88 mg, 0,22 mmol) e l'1-fluoroacetofucosio (100 mg, 0,33 imnol) vengono sospesi in CH3CN anidro (10 mi). Alla miscela di reazione viene aggiunta 1,1,3,3-tetrametilguanidina (83 pi, 0,66 nmol).Conseguentemente all'aggiunta della base i reagenti si solubilizzano e la soluzione si colora in rosso.Si aggiunge BF3 eterato (221 pi, 1,76 mmol) e la miscela schiarisce. La reazione, lasciata sotto agitazione magnetica, viene seguita per TLC: (MeOH-CH2Cl2/0,5:10). Dopo 30 minuti la reazione è praticamente andata a completezza.Si aggiunge una soluzione satura di KHGO3 e si separano le fasi; la fase acquosa viene estratta con AcOBt.Le fasi organiche riunite vengono lavate con una soluzione satura di KHSO4 e una soluzione satura di NaCl. Si anidrifica su MgSC^, si filtra e si evapora il solvente. Si ottiene un prodotto solido grezzo (202 mg) che viene purificato per cromatografia gravimetrica (MeOH-<GH>2<C1>2/°'<5:10>) <11 >Prodotto ottenuto (135 mg, 020 nmol, 90%) viene identificato via 1⁄2 NMR. Il fucoside tetraacetato viene poi sciolto in etanolo (2 mi). Si aggiunge NaOH IH (1,5 mi) e si lascia sotto agitazione magnetica. L'andamento della reazione viene monitorato tramite TI£: (KeOH-CH2Cl2/l:9). In 1 ora la reazione va a completezza. Il fucoside (272 mg, 0,48 mmol, 90%) cristallizza direttamente dall'ambiente di reazione (p.f. 202<*>C; [Q]<22>D = -188 (cl,MeQH).
Claims (6)
1. Procedimento per la preparazione di composti aventi la seguente formula generale I:
dove R è un gruppo metossi o tiometilico;
R è un residuo β-D-glucopiranosilossi o 6-deossi-galattopiranosilossi eventualmente protetto;
R2 è un gruppo acile C1-C7, preferibilmente acetile
che comprende la reazione di 1-fluoro glucosio o 1-fluorofucosio opportunamente protetto con un composto di formula II:
dove R e R2 sono come sopra definiti, seguita dalla eventuale rimozione dei gruppi protettivi presenti sul resìduo glicidico.
2. Procedimento secondo la rivendicazione 1 per la preparazione dei conposti I in cui R è -SCH3.
3. Procedimento secondo la rivendicazione 1 o 2 in cui i derivati di lifluoro glucosio o fucosio sono 2,3,4,6-tetra-O-acetil-α,I>-glucopiranosil fluoruro o 1,2,3,4-tetra-O-acetil-a,L-fucopiranosil fluoruro.
4. Procedimento secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti caratterizzato dal fatto che la reazione è condotta in solventi scelti fra acetonitrile,nitrometano, idrocarburi alogenati.
5. Procedimento secondo la rivendicazione 4, in cui il solvente è acetonitrile.
6. Procedimento secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti in cui il prodotto glicosidioo protetto è sottoposto ad idrolisi senza isolamento intermedio e il prodotto desiderato è cristallizzato direttamente dal grezzo di reazione.
7. 3-(2'-3,4'-tri-O-acetil-L-fucopiranosil)-3-dimetiltiocolchicina. Milano,8 febbraio 1996
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