DE69712240T2 - Verfahren zur Glykosylierung von Colchicin-Derivaten und Produkten davon - Google Patents

Description

• Die Erfindung betrifft neue Colchizin- oder Thiocolchizinderivate, die nach dem vorliegend beschriebenen Verfahren erhältlich sind.
• Colchizin ist seit langem als in großem Umfang in der Therapie zur Behandlung von Gicht verwendetes Pseudo-Alkaloid bekannt. Gleichermaßen in der Therapie verbreitet ist die Verwendung von 3-Demethyl-thiocholchizinglukosid, d. h. Thiocolchikosid als Dekontraktionsmittel und bei entzündlichen Prozessen von Skelettmuskeln. 3-Demethylcholchizinglukosid oder Colchikosid ist bekannt und für pharmakologische Zwecke ebenfalls gut untersucht.
• FR 2112131 offenbart ein Verfahren zur Glykosidierung von Thiocolchizin, das die Umsetzung von Acetobromglukose (oder 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-α,D-glykopyranosylbromid) mit 2-Demethylcolchizin oder 3-Demethylthiocolchizin umfaßt.
• Die Erfindung betrifft Verbindungen mit der folgenden allgemeinen Formel I:
• worin R eine Methoxy oder Thiomethylgruppe bedeutet;
• R&sub1; einen gegebenenfalls geschützten 6-Deoxygalactopyranosyloxyrest bedeutet;
• R&sub2; für eine C&sub1;-C&sub7; Acylgruppe, vorzugsweise Acetyl, steht.
• Die Verbindungen der Formel I werden durch ein Verfahren erhalten, das die Umsetzung von in geeigneter Weise geschützen 1-Fluorofucose mit einer Verbindung der Formel II:
• worin R und R&sub2; wie vorstehend definiert sind, umfaßt, woran sich gegebenenfalls die · Abspaltung etwaiger an dem Glycidrest vorhandener Schutzgruppen anschließt.
• 1-Fluorofucosederivate sind vorzugsweise durch Acetylgruppen geschützt, d. h. Fluoroacetofucose(1,2,3,4-Tetra-O-acetyl-α,L-fucopyranosylfluorid).
• Die Umsetzung wird vorzugsweise in Lösungsmitteln, ausgewählt unter Acetonitril, Nitromethan, halogenierten Kohlenwasserstoffen durchgeführt. Die Verwendung von Acetonitril ist besonders bevorzugt. Die Umsetzung erfolgt während einer Zeitdauer im Bereich von 10 Minuten bis zu einer Stunde bei Temperaturen von 0ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, bevorzugt bei Raumtemperatur, unter inerter Atmosphäre und in Anwesenheit einer Base. Gewünschtenfalls kann die Stufe der Gewinnung des geschützten Glycosidprodukts, beispielsweise Glycosidtetraacetat, unterbleiben. Die Hydrolyse der Schutzgruppen kann direkt an dem Rohprodukt erfolgen, um das reine Produkt in hohen Ausbeuten durch die direkte Kristallisation zu erzielen. Dies war mit den Methoden des Stands der Technik wegen der erforderlichen großen Acetobromglukoseüberschüsse nicht möglich.
• 3-(2',3,4'-Tri-O-acetyl-L-fucopyranosyl)-3-demethylthiocolchicin ist ein Produkt mit interessanten pharmakologischen Eigenschaften und es stellt einen speziellen Gegenstand der Erfindung dar.
• Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung eingehender.
Beispiel 1 a) Synthese von 1,2,3,4-Tetra-O-acetyl-α,L-fucopyranose (Ref.: G.A. Lewy, A. McAllan, Biochem. J., 80 (1961) 433-439).
• L-fucose (5 g) wird in etwa 20 Minuten zu einer Mischung von Essigsäureanhydrid (9,2 ml) und Pyridin (11 ml) zugesetzt, wobei man bei -5ºC kühlt. Man beläßt die Mischung unter magnetischem Rühren unter Beibehaltung dieser Temperatur 4 Stunden lang und anschließend bei 0ºC 2 Tage lang, wonach auf Eis gegossen und unter Beibehaltung einer Temperatur von 0ºC 4 Stunden unter Rühren gehalten wird.
• Die Mischung wird mit CHCl&sub3; (3 · 25 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen werden mit 10% HCl (6 · 100 ml) gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgedampft, um zu einem festen Rohprodukt (2,05 g) zu gelangen, das aus Et&sub2;O-iPr&sub2;O kristallisiert wird (1,9 g, 93%).
• TLC: (AcOEt-Cyclohexan/3 : 2); die Ermittlung der absoluten Konfiguration des anomeren Kohlenstoffs erfolgt durch ¹H-NMR: in der Tat beobachtet man ein ³J1,2 = 3,4 Hz entsprechend einer axial-äquatorialen cis-Kupplung. F.P. = 75-76ºC.
• Das entstandene Fucosetetraacetat wird in das entsprechende 1-Fluoroderivat durch Behandlung mit Pyridinium-Polyhydrogenfluorid (2 ml für 1 g Zucker) in wasserfreiem Toluol, analog zu dem, was vorstehend für Glukose beschrieben wurde (R. Noyori et al., Chem. Lett., (1984) 1747-1750) unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 5ºC während 7 Stunden übergeführt.
b) Synthese von 3-(2',3',4'-Tri-O-acetyl-L-fucopyranosyl)3-demethylthiocolchicin
• Indem man bei Raumtemperatur unter inerter Atmosphäre arbeitet, suspendiert man 3- Demethylthiocolchicin (88 mg, 0,22 mMol) und 1-Fluoroacetofucose (100 mg, 0,33 mMol) in wasserfreiem CH&sub3;CN (10 ml). Die Reaktionsmischung wird mit 1,1,3,3-Tetramethylguanidin (83 ul, 0,66 mMol) versetzt. Nach Zugabe der Base werden die Reagentien gelöst und die Lösung verfärbt sich rot. Äther-BF&sub3; (221 ul, 1,76 mMol) wird zugesetzt und die Mischung wird heller. Die Reaktion beläßt man unter magnetischem Rühren unter TLC Kontrolle:
• (MeOH-CH&sub2;Cl&sub2;/0,5 : 10). Die Reaktion ist innerhalb 30 Minuten beendet. Man versetzt mit einer gesättigten KHCO&sub3; Lösung und nimmt eine Phasentrennung vor. Die wässrige Phase wird mit AcOEt extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit einer gesättigten KHSO&sub4;-Lösung und einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgedampft, um zu einem festen Rohprodukt (202 mg) zu gelangen, das durch gravimetrische Chromatographie (MeOH-CH&sub2;Cl&sub2;/0,5 : 10) gereinigt wird. Das entstandene Produkt (135 mg, 0,20 mMol, 90%) wird durch ¹H-NMR identifiziert. Hiernach wird das Fucosidtriacetat in Ethanol (2 ml) gelöst, mit 1N NaOH (1,5 ml) versetzt und unter magnetischem Rühren belassen. Das Fortschreiten der Reaktion wird durch TLC verfolgt: (MeOH-CH&sub2;Cl&sub2;/1 : 9). Die Reaktion ist innerhalb einer Stunde beendet. Das Fucosid (272 mg, 0,48 mMol, 90%) kristallisiert direkt aus dem Reaktionsmedium aus (F.P. 202ºC, [α]²²D = -188 (c1, MeOH)).

Claims (2)

1. 3-(2',3',4'-Tri-O-acetyl-L-fucopyranosyl)-3-demethylthiocolchicin.

2. 3-L-Fucopyranosyl-3-demethylthiocolchicin.