RU2021281C1 - Способ получения олеандомициноксимов и олеандомициноксимы - Google Patents

Способ получения олеандомициноксимов и олеандомициноксимы Download PDF

Info

Publication number
RU2021281C1
RU2021281C1 SU914894988A SU4894988A RU2021281C1 RU 2021281 C1 RU2021281 C1 RU 2021281C1 SU 914894988 A SU914894988 A SU 914894988A SU 4894988 A SU4894988 A SU 4894988A RU 2021281 C1 RU2021281 C1 RU 2021281C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
oleandomycin
oximes
hydrogen
methyl
oleandomycin oximes
Prior art date
Application number
SU914894988A
Other languages
English (en)
Inventor
Горяна Лазаревски
Слободан Дьекич
Original Assignee
Плива Фармацойтска, Кемийска, Прерамбена и Козметичка Индустрия С.П.О.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Плива Фармацойтска, Кемийска, Прерамбена и Козметичка Индустрия С.П.О. filed Critical Плива Фармацойтска, Кемийска, Прерамбена и Козметичка Индустрия С.П.О.
Application granted granted Critical
Publication of RU2021281C1 publication Critical patent/RU2021281C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Использование: медицина, антибактериальные средства. Сущность изобретения: продукт - олеандомициноксилин формулы I, приведенной в тексте описания. Соединения формулы I проявляют антибактериальную активность, при этом MJC = 0,2 - 16,0 мкг/мл. Реагент 1: олеандомицины формулы III, приведенной в тексте описаний. Реагент 2 : 4 - 6-молярный избыток хлоридрата гидроксиламина. Условия процесса: избыток пиридина при комнатной температуре, 2 - 40 ч.

Description

Изобретение касается новых оксимов олеандомицина, обладающих антибактериальной активностью, и способу их получения.
Олеандомицин представляет собой 14-членный макролидный антибиотик, обладающий спектром действия, аналогичным спектру действия эритромицина (1).
Целью изобретения является создание новых производных олеандомициноксимов, обладающих высокой антибактериальной активностью.
Изобретение охватывает олеандомициноксимы формулы I
Figure 00000001
в которой R1 представляет собой СН3, R2 водород, или R1 и R2 вместе друг с другом образуют эпоксидную группу
R3 представляет собой -ОН и значок ~~ означает одинарную связь или R3 и ~~ вместе образуют двойную связь.
Конкретно соединениями формулы I являются следующие соединения Ia-Ie
IA R1=R2=
Figure 00000002
O, R3=OH ~~ = одинарная связь
IB R1=R2=
Figure 00000003
O, R3 и ~~ = двойная связь
IC R1 = R2 = CH2, R3 = -OH ~~ = одинарная связь
Id R1 = -H, R2 = -CH3, R3 = -OH ~~ = одинарная связь
Ie R1 = -CH3, R2 = -H, R3 = -OH ~~ = одинарная связь Олеандомициноксимы формулы I являются новыми соединениями.
Указанные соединения получают путем взаимодействия олеандомицина формулы (II).
Figure 00000004
в которой R1, R2, R3 и ~~ имеют указанные значения, с избытком хлоргидрата гидроксиламина.
В частности, соединения Ia-Ic, как определено выше, могут быть получены путем реакции соединений IIa-IIc:
IIA R1=R2=
Figure 00000005
O, R3=-OH ~~ = одинарная связь
IIB R1=R2=
Figure 00000006
O, R3 и ~~ = двойная связь
IIc R1 = R2 = CH2, R3 = -OH ~~ = одинарная связь
IId R1= -H, R2= -CH3, R3 = -OH ~~ = одинарная связь
IIe R1= -CH3, R2 = -H, R3 = -OH ~~ = одинарная связь с избытком хлоргидрата гидроксиламина.
Указанная реакция может осуществляться с 4-6-молярным избытком хлоргидрата гидроксиламина в присутствии избытка пиридина, служащего, кроме того, в качестве растворителя, в потоке азота, при комнатной температуре, в течение 2-40 ч.
Прекращение реакции определяют методом тонкослойной хроматографии (TLC) на силикагелевых пластинах 60F254 в нижеследующей системе:
A) CHCl3 (CH3OH) конц. HN4OH (6:1; 0,1)
B) CH2Cl2 (CH3OH) конц. NH4OH (90:0:1,5)
Извлечение продуктов осуществляют путем экстракции галогенированными растворителями, например, хлороформом или метиленхлоридом, при величине рН в пределах 7,0-8,5 и в конечном итоге путем испарения досуха органического экстракта.
Получение 8-метилолеандомициноксимов формул Id и Iе осуществляют с использованием в качестве исходного соединения 8-метилолеандомициновых аномеров формул II и IIе, которую без предварительного разделения непосредственно подвергали реакции оксимирования. Получали сырой продукт, состоящий из смеси аномерных оксимов формул (Id) и (Ic), которая разделялась путем хроматографии в колонке с силикагелем при элюировании смесью CH2Cl2CH3OH (85:15).
Антибактериальная активность определялась на ряде стандартных и клинически выделенных штаммов. Результаты выражены в минимальной ингибирующей концентрации (MIC, мкг/мл) и представлены в табл.1 и 2.
П р и м е р 1. В раствор олеандомицинфосфата (IIа) (13,4 г 0,00186 моля) в 19 мл сухого пиридина вводят NH2OH HCl (6 г 0,086 моля), и реакционная смесь перемешивается при комнатной температуре в потоке азота в течение 2 ч. В реакционную смесь вводят воду (400 мл), и она экстрагируется дихлорметаном путем градиентной экстракции при рН равном 5 и 7. Органический экстракт (рН 7,0) выпаривается при пониженном давлении досуха и остаточный продукт выпаривания высушивается в вакууме при 40оС, в результате чего получается 9,1 г (70,0%) продукта.
Rf (А) 0,51.
(В) 0,32.
М+702.
Ультрафиолетовый спектр (МеОН): пик при 290 нм исчезает ( С = 0). Спектр НЯМР (Диметилсульфоксид -d6) δ ч/мин 2,23 [6H, c, (CH3)2N-] 3,33 (3Н, с, 3- ОСН).
10,82 ( = NOH), исчезает в результате ионообмена сD2O.
Спектр13 С-ЯМР (CDCl3) δ ч/мин: 175,8 (С-1, лактон), 159, 6 (-C= N-), 104,3 (С-1'), 99,3 (C-1''), 51,1 (С - 8 - СН2), 40,3 [C-3'-N(CH)]
MIC (мкг/мл) (клинические изоляты)
Strept. pneumoniae 0,5 Strept. serol. группа А 0,5
П р и м е р 2. Ангидроолеандомиционоксим Ib.
Ангидроолеандомицин (IIb) (2,2 г 0,0033 моля) растворялся с сухом пиридине (4 мл), вводили NH2OH HCl (1,2 г 0,017 моля) и реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в потоке азота в течение 18 ч. Пиридин удаляли путем выпаривания при пониженном давлении и путем ввода воды. В воду добавляли суспензию хлороформа, величину рН доводили до 8,3 путем ввода NaOHz (20% раствор в воде) и раствор экстрагировали хлороформом (3х35 мл). Экстракт высушивали К2СО3) и выпаривали досуха, и в результате получали 21 г (93,0%) белого твердого вещества.
Rf (A) 0,52
(В) 0,37
М+ 68.
Спектр 'H-ЯМР (Диметилсульфоксид-d6) δ ч/млн: 2,21 [6H, c (CH3)2N-], 3,34 (СН, с, 3"-ОСН3), 10,97 (1Н, с, =NOH), исчезает в результате обмена с D2O.
Спектр13 С-ЯМР (CDCl3) δ ч/млн: 174,8 (С-I, лактон) 157,3 (-C = N-), 104,6 (С-I'), 99,5 (C-I"), 130,1 (С-II), 135,0 (С-10), 51,2 (С-8-СН2), 40,3 [C-3'-N(CH3)2]
MIC (мкг/мл) (клинические изоляты)
Strept. pneumoniae 2,0; Strept.serol. группа А 1,0.
П р и м е р 3. 8-Метилен-Олеандомициноксим Iс.
8-Метиленoдеандомицин (IIc) (2,7 с 0,004 моля) растворяют в сухом пиридине (19 мл) и вводят хлоргидрат гидроксиламина (1,35 г 0,019 моля). Реакционная смесь перемешивается при комнатной температуре в потоке азота в течение 2 ч. После экстракции дихлорметаном при величине рН, равной 5 и 7, продукт извлекается путем выпаривания экстракта (рН 7,0) досуха (2,0 г 73,0%).
Rf (А) 0,58
(В) 0,35
М+ 686
Спектр 'Н-ЯМР (Диметилсульфоксид-d6) δ ч/млн: 2,29 [6H, c, (CH3)2N-], 3,34 (CH, c., 3" - ОСН3) 10,28 (1Н, с., =NOH), исчезает в результате обмена с D2O.
Спектр13 С-ЯМР (CDCl3) δ ч/млн: 176,6 (С-1, лактон) 163,4 (-C=N-), 141,4 (С-8), 116,4 (С-8а), 104,6 (С-I') 90,2 (C-I") 40,4 [C-3"-N(CH3)2].
MIC (мкг/мл) (клинические изоляты)
Strept. pneumoniae 1,0; Strept. serol. группа А 1,0
П р и м е р 4. 8-Метил-олеандомициноксимы Id и Iе.
8-Метил-олеандомицин (смесь аномеров IId и IIе).
(1,2 г 0,0018 моля) растворяют в сухом пиридине (4 мл) и вводят NH2OH HCl (0,6 г, 0,0086 моля), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в потоке азота. Тонкослойная хроматография показывает полную конверсию соединения IId (Rf(A) - 0,67) по прошествии 5 ч в продукт Id (Rf(A) = 0,48), в то время как исходное соединение IIe (Rf(A) = 0,63) дает продукт Ie (Rf(A) = 0,57) по прошествии 40 ч. Осуществляя градиентную экстракцию метиленхлоридом при величине рН = 7,5, получают продукт в виде смеси изомеров (0,7 г 57%), который может быть разделен в колонке с силикагелем при элюировании CH2Cl/CH3OH (85:15).
Данные изомеры имеют следующие физико-химические свойства:
Id
____
Rf (A)0; 48
(В) 0,34
М+ 688.
Спектр 'H-ЯМР (Диметилсульфоксид-d6) δ ч/млн; 2,42 [6H, c, (CH3)2N-] 3,43 (3H, c., 3"-OCH3), 10,40 (1H, c., =NOH), исчезает в результате обмена с D2О.
Спектр13 С-ЯМР (CDCl3) δ ч/млн: 176,8 (C-1, лактон), 165,5 (-C=N-), 104,7 (C-I'), 99,5 (C-I"), 40,4 [C-3"-N(CH3)2].
Ie
Rf (А) 0,57
М+ 688,
Спектр Н-ЯМР (Диметилсульфоксид-d6) δ ч/млн;
2,29 [6H, c., (CH3)2N-] 3,32 (3Н, с., 3"-ОСН3), 1061 (1Н, с., =NOH) исчезает в результате с обмена с D2O.
Спектр 13 С-ЯМР (CDCl3) δ ч/млн: 176,2 (С-I, лактон), 168,6 (-C=N-), 104,2 (C-1'), 98,5 (C-1") 40,4 [C-3'-N(CH3)2]. Активность: 657 ед/мг Sarcinalutea АТСС9341.

Claims (2)

1. Способ получения олеандомициноксимов общей формулы
Figure 00000007

где R1 - водород или метил;
R2 - метил или водород, или R1 и R2 вместе образуют эпоксидную группу или = CH2;
R3 - гидроксигруппа;
~~ - простая или двойная связь,
отличающийся тем, что проводят реакцию олеандомициновых производных общей формулы
Figure 00000008

где R1, R2, R3 и ♂~~ имеют указанные значения, с 4 - 6-молярным избытком хлоргидрата гидроксиламина в присутствии избытка пиридина в потоке азота при комнатной температуре в течение 2 - 40 ч с последующим выделением целевого продукта.
2. Олеандомициноксимы общей формулы
Figure 00000009

где R1 - метил;
R2 - водород или R1 и R2 вместе образуют эпоксидное кольцо;
R3 - гидроксигруппа;
~~ - простая связь, или R3 и ~~ вместе образуют двойную связь.
SU914894988A 1990-03-21 1991-03-20 Способ получения олеандомициноксимов и олеандомициноксимы RU2021281C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
YU00556/90A YU55690A (en) 1990-03-21 1990-03-21 Process for preparing oleandomycin oxime
YUP-556/90 1990-03-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2021281C1 true RU2021281C1 (ru) 1994-10-15

Family

ID=25550446

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU914894988A RU2021281C1 (ru) 1990-03-21 1991-03-20 Способ получения олеандомициноксимов и олеандомициноксимы

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5268462A (ru)
EP (1) EP0448035B1 (ru)
JP (1) JP2763972B2 (ru)
CN (1) CN1033645C (ru)
AT (1) ATE132872T1 (ru)
BG (1) BG60682B1 (ru)
CA (1) CA2038629C (ru)
CZ (1) CZ279898B6 (ru)
DE (1) DE69116188T2 (ru)
DK (1) DK0448035T3 (ru)
ES (1) ES2084721T3 (ru)
GR (1) GR3019113T3 (ru)
HR (1) HRP920482B1 (ru)
HU (2) HU207868B (ru)
PL (1) PL166395B1 (ru)
RO (1) RO111769B1 (ru)
RU (1) RU2021281C1 (ru)
SI (1) SI9010556B (ru)
SK (1) SK279105B6 (ru)
UA (1) UA26903C2 (ru)
YU (1) YU55690A (ru)

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2275459A2 (fr) * 1974-06-21 1976-01-16 Aries Robert Nouveau derive de la rifamycine
US4063014A (en) * 1975-06-12 1977-12-13 Abbott Laboratories 4"-O-sulfonyl erythromycin-9-O-oxime derivatives
US4069379A (en) * 1976-07-08 1978-01-17 Pfizer Inc. Semi-synthetic oleandomycins
US4180654A (en) * 1978-01-03 1979-12-25 Pfizer Inc. 4"-Deoxy-4"-acylamido derivatives of oleandomycin, erythromycin and erythromycin carbonate
US4336368A (en) * 1981-04-20 1982-06-22 Pfizer Inc. 4 Deoxy-4-methylene oleandomycin and derivatives thereof
US4429116A (en) * 1982-12-27 1984-01-31 Pfizer Inc. Alkylated oleandomycin containing compounds
JPS61103890A (ja) * 1984-10-26 1986-05-22 Taisho Pharmaceut Co Ltd ６−０−メチルエリスロマイシンａ誘導体

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Машковский М.Д. Лекарственные средства, М.: Медицина, 1986, т.II, с.248. *

Also Published As

Publication number Publication date
PL289507A1 (en) 1992-03-09
HRP920482A2 (en) 1994-08-31
EP0448035A1 (en) 1991-09-25
CA2038629A1 (en) 1991-09-22
SI9010556B (sl) 1998-10-31
HUT56848A (en) 1991-10-28
DE69116188D1 (de) 1996-02-22
SI9010556A (sl) 1998-04-30
CZ279898B6 (cs) 1995-08-16
DK0448035T3 (da) 1996-05-20
UA26903C2 (uk) 1999-12-29
US5268462A (en) 1993-12-07
DE69116188T2 (de) 1996-09-05
PL166395B1 (pl) 1995-05-31
JP2763972B2 (ja) 1998-06-11
HRP920482B1 (en) 1998-12-31
HU207868B (en) 1993-06-28
ES2084721T3 (es) 1996-05-16
JPH04234896A (ja) 1992-08-24
SK279105B6 (sk) 1998-06-03
CA2038629C (en) 1996-09-10
ATE132872T1 (de) 1996-01-15
RO111769B1 (ro) 1997-01-30
YU55690A (en) 1990-12-31
CS9100768A2 (en) 1991-11-12
CN1033645C (zh) 1996-12-25
EP0448035B1 (en) 1996-01-10
BG60682B1 (bg) 1995-12-29
CN1054979A (zh) 1991-10-02
GR3019113T3 (en) 1996-05-31
HU211574A9 (en) 1995-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK172636B1 (en) 6-o-methylerythromycin a derivative
CA2184734C (en) 3''-desmethoxy derivatives of erythromycin and azithromycin
Sakakibara et al. ACYL DERIVATIVES OF 16-MEMBERED MACROLIDES I. SYNTHESIS AND BIOLOGICAL PROPERTIES OF 3
US4331803A (en) Novel erythromycin compounds
CS219591A3 (en) O-methyl derivatives of azithromycin a, process for their preparation and intermediates for their preparation as well as their use when preparing pharmaceuticals
EP0109253A2 (en) Epimeric azahomoerythromycin A derivative and intermediates therefor
US5869629A (en) Synthesis of 9-deoxo-9a-aza-11,12-deoxy-9a-methyl-9a-homoerythromycin A 11,12 Hydrogenorthoborate dihydrate and a process for the preparation of azitromicin dihydrate
US4021601A (en) Paromomycin derivatives and process for the preparation thereof
RU2266295C2 (ru) Способы получения кристаллических форм a, c и d фумарата производного эритромицина, сами формы и способы получения промежуточных соединений
RU2021281C1 (ru) Способ получения олеандомициноксимов и олеандомициноксимы
EP1304326B1 (en) Single-step process for preparing 7,16-deoxy-2-aza-10-o-cladinosil-12-o-desosaminil-4,5-dihydroxi-6-ethyl-3,5,9,11,13,15-hexamethylbicycle (11.2.1)hexadeca-1(2)-en-8-ona and obtaining a new form of 9-desoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a
EP0081305B1 (en) Erythromycin a derivatives
SU650507A3 (ru) Способ получени гликозидных антибиотиков или их гидрохлоридов
Kurihara et al. Cladinose analogues of sixteen-membered macrolide antibiotics I. Synthesis of 4-O-alkyl-l-cladinose analogues via glycosylation
KIND et al. VIRIPLANIN A, A NEW ANTHRACYCLINE ANTIBIOTIC OF THE NOGALAMYCIN GROUP II. THE STRUCTURE OF A NOVEL HYDROXYAMINO SUGAR FROM REDUCED VIRIPLANIN A
AU616316B2 (en) New tylosin derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
GB1585315A (en) Erythromycin a derivatives
SU1277902A3 (ru) Способ получени 4-деокси-даунорубицина или 4-деокси-доксорубицина
HU189590B (en) Process for preparing new analogues of spectinomycin
CA1128506A (en) Semi-synthetic 4"-erythromycin a derivatives
Raimondo et al. Unusual isoxazoline formation by intramolecular cyclization of (9E)-erythromycin A oxime
CA1250284A (en) Antibacterial epimeric azahomoerythromycin a derivative and production thereof
MXPA01009379A (en) Single-step process for preparing 7,16-deoxy-2-aza-10-o-cladinosil-12-o-desosaminil-4, 5-dihydroxi-6-ethyl-3,5,9,11,13,15-hexamethylbicycle (11.2.1)hexadeca-1(2)-en-8-ona and obtaining a new form of 9-desoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a
MXPA97005190A (en) Synthesis of 11,12-hydrogenoborate of 9-desoxy-9a-aza-11,12-desoxy-9a-methyl-9a-homoeritromycin a. a procedure for the preparation of 9-desoxy-9a-aza-9a-methyl-9a -homoeritromycin a dihydrate (azitromycin dihydra

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20050321