CN1054979A - 竹桃霉素肟类，其制法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了竹桃霉素肟类，它们的制备方法，
及其在制备抗微生物制剂中的应用，式(I)中，R1代
表氢或-CH3，R2代表-CH3或氢，或者R1和R2共
同代表一个环氧基或＝CH2，R3代表-OH，而W线
代表一个单键或双键。
Description
本发明涉及竹桃霉素肟类，其制备方法及其在制备抗微生物制剂中的应用。
竹桃霉素是一种14元大环内脂抗菌素，具有与红霉素类似的活性谱，在US2，757，123首次披露。光谱数据表明，竹桃霉素具有一个14元内酯环，包括一个在9位的酮基，带有两个糖基，（C-5位的德糖胺和C-3位的齐墩果糖）和三个OH基（参见式Ⅱa）。
与其他的多氧大环内酯不同，竹桃霉素在C-8原子上存在一个外向环氧环。迄今为止，已有许多关于上述官能基团的化学变换。已知，在略微碱性条件下，C-11位的-OH基脱水、导致糖苷配基环中在C-10和C-11之间形成双键，生成无水竹桃霉素（J.Am.Chem.Soc.，82，3225，1960）（参见式Ⅱb）。
从US4，069，379已知，通过与CrCl2在对反应呈惰性溶剂中反应，环氧基团可转化成亚甲基，生成式Ⅱc化合物。
已知，通过在C-8位的外向亚甲基的催化还原反应，得到式Ⅱd和Ⅱe的8-甲基-竹桃霉素异头物混合物（W.D.Celmer，Pure Appl.Chem.，28，413，1971）。
目前最适宜的制备肟类的技术和方法是使醛和酮与过量的羟胺盐酸盐在无机碱或有机碱如BaCO3，NaHCO3，三乙胺和吡啶存在下，在溶剂如醇或过量的有机碱中反应（Methoden der Org.Chem.，4thEd.Vol.X/4，P.55）。
由于竹桃霉素分子的敏感性，传统的肟化反应不适于竹桃霉素。在酸性介质中并在高温下反应，将导致环氧基的断裂，除掉糖基，和反式内酯化，而在碱性介质中反应导致脱水。另外，由于C-9酮基的立体阻碍，肟化反应的条件比较苛刻，例如高温，某些情况下高压，强碱，和长的反应时间（J.Org.Chem.，28，1557 1963）。
需要提供一种竹桃霉素肟类并且提供一种制备方法，满足上述不利的要求，保证反应在所需位置发生，不改变分子中须保留的部分。
本发明提供了一种式（Ⅰ）所示的竹桃霉素肟类：
式中，R1代表氢或-CH3，R2代表-CH3或氢，或者R1和R2共同代表一个环氧基或＝CH2，R3代表-OH，而W线代表一个单键或双键。
优选的式（Ⅰ）化合物是式Ⅰa-Ⅰe化合物：
式（Ⅰ）所示的竹桃霉素肟类是新的化合物。
本发明还提供了一种制备式（Ⅰ）竹桃霉素肟类的方法，该方法包括使式（Ⅱ）竹桃霉素与过量的羟基胺盐酸盐反应。
式中R1，R2，R3和W具有上述的含义，
具体地讲，上述式Ⅰa-Ⅰe化合物可以通过式Ⅱa-Ⅱe化合物与过量的羟基胺盐酸盐反应来制备：
所述的反应可以与4-6摩尔过量的羟基胺盐酸盐，在过量的吡啶（作为溶剂）存在下，在氮气流中，在环境温度下进行2-40小时。
采用硅胶板60F254薄层色谱法（TLC），以如下体系，确定反应是否进行完毕：
A）CHCl3/CH3OH/conc.NH4OH（6∶1∶0.1）
B）CH2Cl2/CH3OH/conc.NH4OH（90∶9∶1.5）
按如下方法分离反应产物、用卤代溶剂如氯仿或二氯甲烷，PH范围为7.0-8.5，进行萃取，最后蒸发有机溶剂至干。
从式Ⅱd和Ⅱe所示的8-甲基-竹桃霉素异头物的混合物（事先不必分离直接进行肟化反应）出发制备式Ⅰd和Ⅰe所示的8-甲基-竹桃霉素肟类。得到的粗产物中包括式Ⅰd和Ⅰe异头物肟混合物，通过硅胶柱色谱法进行分离，用CH2Cl2/CH3OH（85∶15）进行洗脱。
通过在一系列标准的和临床分离的菌株上测定体外抗菌活性。结果以最低抑制浓度（MIC;ug/ml）表示，并列于表1和2中。
以下实施例用以说明本发明。
实施例1 竹桃霉素肟Ⅰa
向竹桃霉素磷酸盐（Ⅱa）（13.4g，0.00186mol）在19ml无水吡啶的溶液中，加入NH2OH·HCl（6g，0.086mol），反应混合物在室温下，于氮气流中搅拌2小时。将水（400ml）加入反应混合物中，用二氯甲烷以PH5和7梯度萃取。有机萃取物在PH＝7.0下减压蒸发至干，残余物在高真空中于40℃干燥，得9.1g（70.0%）产物。
Rf（A）0.51
（B）0.32
M+702
UV（MeOH）：峰在290nm处消失 
1H-NMR（DMSO-d6）δ，ppm：2.23[6H，s，（CH3）2N-]，3.33（3H，s，3″-OCH3），10.82（＝NOH），用D2O测时消失
13C-NMR（CDCl3）δ，ppm：175.8（C-1，丙酮），159.6（-C＝N-），104.3（C-1'），99.3（C-1″），51.1（C-8-CH2），40.3[C-3'-N（CH3）2]
MIC（mcg/mL）（临床分离物）
肺炎链球菌 0.5;Strept.serol.group A 0.5
实施例2 无水竹桃霉素肟（Ⅰb）
将无水竹桃霉素肟（Ⅱb）（2.2g，0.0033mol）溶解于无水吡啶（4ml），加入NH2OH·HCl（1.2g，0.017mol），反应混合物在室温下于氮气流中搅拌18小时。向该水悬浮液中加入氯仿，加入NaOH（20%于水中的溶液）调节pH值至8.3，用氯仿萃取（3×35ml），萃取液经干燥（K2CO3）和蒸发至干，得到2.1g（93.0%）白色固体。
Rf（A）0.52
（B）0.37
M+684
1H-NMR（DMSO-d6）δ，ppm：2.21[6H，s，（CH3）2N-]，3.34（3H，s，3″-OCH3），10.97（1H，s，＝NOH），用D2O测时峰消失
13C-NMR（CDCl3）δ，ppm：174.8（C-1，丙酮），157.3（-C＝N-），104.6（C-1'），99.5（C-1″），130.1（C-11），135.0（C-10），51.2（C-8-CH2），40.3[C-3'-N（CH3）2]
MIC（mcg/mL）（临床分离物;）
肺炎链球菌，2.0;Strept.serol.group A 1.0
实施例3 8-亚甲基-竹桃霉素肟Ⅰc
将8-亚甲基-竹桃霉素（Ⅱc）（2.7g，0.004mol）溶解于无水吡啶（19ml）中并加入羟基胺盐酸盐（1.35g，0.019mol），反应混合物在室温下于氮气流中搅拌2小时。用二氯甲烷于pH＝5和7萃取后，将萃取液在pH＝7下蒸发至干，分离得到产物（2.0g，73.0%）。
Rf（A）0.58
（B）0.35
M+686
1H-NMR（DMSO-d6）δ，ppm：2.29[6H，s，（CH3）2N-]，3.34（3H，s，3″-OCH3），10.28（1H，s，＝NOH），用D2O测时峰消失
13C-NMR（CDCl3）δ，ppm：176.6（C-1，丙酮），163.4（-C＝N-），141.4（C-8），116.4（C-8a），104.6（C-1'），99.2（C-1″），40.4[C-3'-N（CH3）2]
MIC（mcg/mL）（临床分离物）
肺炎链球菌 1.0;Strept.serol.group A 1.0
实施例4 8-甲基-竹桃霉素肟Ⅰd和Ⅰe
将8-甲基-竹桃霉素（异头物Ⅱd和Ⅱe的混合物）（1.2g，0.0018mol）溶解于无水吡啶（4ml）中，并加入NH2OH·HCl（0.6g，0.0086mol）。反应混合物在室温下于氮气流中搅拌。薄层色谱分析表明，5小时后，化合物Ⅱd（Rf/A/＝0.67）完全转化成产物Ⅰd（Rf｜A｜＝0.48），而起始化合物Ⅱe（Rf/A/＝0.63）生成产物Ⅰe（Rf/A/＝0.57），产物为异构体混合物（0.7g，57%），可经硅胶柱分离（CH2Cl/CH3OH85∶15）。
异构体具有以下物理化学特性：
Ⅰd
Rf（A）0.48
（B）0.34
M+688
1H-NMR（DMSO-d6）δ，ppm：2.42[6H，s，（CH3）2N-]，3.43（3H，s，3″-OCH3），10.40（1H，s，＝NOH），用D2O测时峰消失
13C-NMR（CDCl3）δ，ppm：176.8（C-1，丙酮），165.5（-C＝N-），104.7（C-1'），99.5（C-1″），40.4[C-3'-N（CH3）2]
Ⅰe
Rf（A）0.57
M+688
1H-NMR（DMSO-d6）δ，ppm：2.29[6H，s，（CH3）2N-]，3.32（3H，s，3″-OCH3），10.61（1H，s，＝NOH），用D2O测时峰消失
13C-NMR（CDCl3）δ，ppm：176.2（C-1，丙酮），168.6（-C＝N-），104.2（C-1'），98.5（C-1″），40.4[C-3'-N（CH3）2]
活性：657u/mg藤黄八叠球菌ATCC9341
Claims (8)
1、式(I)所示的竹桃霉素肟类：
式中R1代表氢或-CH3，R2代表-CH3或氢，或者R1和R2共同代表一个环氧基或=CH2，R3代表-OH，其中W线代表一个单键或双键。
2、按照权利要求1所述的式（Ⅰ）化合物，其特征在于，R1和R2共同代表一个环氧基，R3代表-OH基，W线代表一个键。
3、按照权利要求1所述的式（Ⅰ）化合物，其特征在于，R1和R2共同代表一个环氧基，W线代表一个双键。
4、按照权利要求1所述的式（Ⅰ）化合物，其特征在于，R1和R2共同代表一个＝CH2基，R3代表-OH基，W线代表一个单键。
5、按照权利要求1所述的式（Ⅰ）化合物，其特征在于，R1代表氢，R2代表-CH3基，R3代表-OH基，W线代表一个单键。
6、按照权利要求1所述的式（Ⅰ）化合物，其特征在于，R1代表-CH3，R2代表氢，R3代表OH基，W线代表一个单键。
7、制备按照权利要求1所述的竹桃霉素肟类（Ⅰ）的方法，其特征在于，式（Ⅱ）所示竹桃霉素衍生物与4-6摩尔过量的羟基胺盐酸化物在过量吡啶存在下，在氮气流中，在环境温度下反应2-40小时，然后分离产物。
式中R1，R2，R3和W线具有如上所述含义。
8、按照权利要求1所述的竹桃霉素肟类在制备抗微生物制剂中的应用。
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