Patents
Search within
Search within the title, abstract, claims, or full patent document: You can restrict your search to a specific field using field names.
Use TI= to search in the title, AB= for the abstract, CL= for the claims, or TAC= for all three. For example, TI=(safety belt).
Search by Cooperative Patent Classifications (CPCs): These are commonly used to represent ideas in place of keywords, and can also be entered in a search term box. If you're searching forseat belts, you could also search for B60R22/00 to retrieve documents that mention safety belts or body harnesses. CPC=B60R22 will match documents with exactly this CPC, CPC=B60R22/low matches documents with this CPC or a child classification of this CPC.
Learn More
Title
Abstract
Claims
Full Document
Find patents
Keywords and boolean syntax (USPTO or EPO format): seat belt searches these two words, or their plurals and close synonyms. "seat belt" searches this exact phrase, in order. -seat -belt searches for documents not containing either word.
For searches using boolean logic, the default operator is AND with left associativity. Note: this means safety OR seat belt is searched as (safety OR seat) AND belt. Each word automatically includes plurals and close synonyms. Adjacent words that are implicitly ANDed together, such as (safety belt), are treated as a phrase when generating synonyms.
Learn More
Search by
Chemistry searches match terms (trade names, IUPAC names, etc. extracted from the entire document, and processed from .MOL files.)
Substructure (use SSS=) and similarity (use ~) searches are limited to one per search at the top-level AND condition. Exact searches can be used multiple times throughout the search query.
Searching by SMILES or InChi key requires no special syntax. To search by SMARTS, use SMARTS=.
To search for multiple molecules, select "Batch" in the "Type" menu. Enter multiple molecules separated by whitespace or by comma.
Learn More
Patent numbers
Search specific patents by importing a CSV or list of patent publication or application numbers.
Oximy oleandomycinu, způsob jejich přípravy a použití
CZ279898B6
Czechia
- Other languages
English - Inventor
Gorjana Lazarevski Slobodan Djokič
Worldwide applications
Application CS91768A events
1991-11-12
1995-08-16
Description
translated from
Vynález se týká oleandomycinoximů, způsobu jejich přípravy a jejich použití pro získávání antimikrobiálních činidel.
Dosavadní stav techniky
Oleandomycin je antibiotikum s 14tičlenným makrolidovým kruhem se spektrem účinnosti podobným jako erythromycin. Poprvé byl popsán v USA pat. 2 757 123. Strukturální popis oleandomycinu ukazuje 14tičlenný laktonový kruh, obsahující ketoskupinu v poloze a nesoucí dvě cukerné složky (u desosaminu v poloze C^5j a u oleandrosy v poloze C^3j a tři skupiny OH“ (viz vzorec Ila uvedený dále).
Liší se od jiných polyoxomakrolidů přítomností exocyklického epoxidového kruhu v poloze C^g). Dosud bylo popisováno mnoho chemických přeměn shora uvedených funkčních skupin. Bylo známo, že dehydratací skupiny OH” v poloze c(n) v mírně alkalickém prostředí dochází k vytvořeni dvojné vazby mezi uhlíkovými atomy v poloze C(io) a c(ll) v aglykonovém kruhu při utvoření anhydrooleandomycinu (J. Am. Chem. Soc., 82, 3225, 1960) (viz vzorec lib, znázorněný dále).
Bylo také známo (USA pat. 4 069 379), že epoxidová skupina se může přeměňovat na methylenovou skupinu vedením reakce s CrCl2 v rozpouštědlech, inertních vůči reakci, za vzniku sloučeniny vzorce líc (uvedeno dále).
Dále bylo také známo, že katalytickou redukcí exocyklické methylenové skupiny v poloze c(8) se získá směs 8-methyl-oleandomycinových anomerů, popsaných vzorec lid a Ile (Celmer W. D. : Pure Appl. Chem., 28.,-413, 1971).
Nejběžnější technická a preparativní metoda přípravy oximu spočívá v reakci aldehydů a ketonů s hydroxylaminhydrochloridem v přebytku, za přítomnosti* anorganických nebo organických zásaditých látek, jako například BaCO3, NaHCO3, trietylaminu a pyridinu v rozpouštědle, jímž jsou vybrané alkoholy nebo za přebytku organické zásadité látky (Methoden der Org. Chem., 4th Ed., Vol. X/4, p.55).
Klasické oximační reakce nelze aplikovat na oleandomycin in virtue vzhledem ke známé citlivosti oleandomycinové molekuly. Provedením reakce v kyselém prostředí a za zvýšení teploty dochází k destrukci v epoxidové části, k eliminaci cukerných složek a ke trans-laktonizaci, zatímco v alkalickém prostředí dochází k dehydrataci. Na druhé straně jsou poněkud přísnější oximační podmínky, například zvýšená teplota, v některých případech zvýšený tlak, silně zásadité látky, prodloužená reakční doba, vyžadovány pro sterické blokování ketoskupiny v poloze (J. Org. Chem. 28, 1557, 1963).
-1CZ 279898 B6 r Podstata vynálezu
Je třeba připravit oximy oleandomycinu takovým způsobem, aby * byly splněny všechny prve uvedené poněkud protikladné požadavky a bylo zajištěno provedení reakce v žádoucí poloze, přičemž by se zbývající část molekuly nezměnila.
Podstata způsobu přípravy oleandomycinoximů obecného vzorce I
(I) kde R1 znamená vodík nebo methyl, R2 znamená methyl nebo vodík nebo R1 a R2 znamenají dohromady epoxidovou nebo methylenovou skupinu, R3 znamená hydroxylovou skupinu, když čára znamená jednoduchou vazbu, nebo R3 a čára znamenají dohromady dvojnou vazbu. Jednotlivé sloučeniny vzorce I jsou sloučeniny la, až Ie:
la R1 = R2 = ^9 lb R1 = R2 =^?
Ic R1 = R2 = CH2
Id R1 = -H, R2 = -CH3
Ie R1 = -CH3, R2 = -H
R3 = -OH = jednoduchá vazba
R3 and = dvojná vazba
R3 = -OH = jednoduchá vazba
R3 = -OH = jednoduchá vazba
R3 - -OH jednoduchá vazba
Oleandomycinoxiny vzorce
I jsou posuzovány jako nové.
Dalším charakteristickým rysem předloženého vynálezu je použití postupu pro přípravu oleandomycinoximů I pomocí reakce oleandomycinu vzorce II
-2CZ 279898 B6
kde R1, R2, R3 a čáramají stejný význam jako bylo shora uvedeno, s přebytkem hydroxylaminhydrochloridu.
Zejména sloučeniny la až se sloučeninami Ha až Ile:
Ie citované shora lze získat reakcí
| (Ha) | R1 = R2 | R3 = -OH | = jednoduchá | vazba | |
| (lib) | R1 = R2 | R3 and | = dvojná vazba | ||
| (líc) | R1 = R2 = =CH2 | R3 = -OH | r\z\y | = jednoduchá | vazba |
| (lid) | r1 = r2 - „Ch3 | R3 = -OH | = jednoduchá | vazba | |
| (Ile) | R1 = ~CH3, R2 = -H | R3 = -OH | = jednoduchá | vazba |
,s přebytkem hydroxylaminhydrochloridu.
Zmíněná reakce může být prováděna s 4- až 6tinásobným molárním přebytkem hydroxylaminhydrochloridu za přítomnosti přebytku pyridinu, sloužícího jako přídavné rozpouštědlo, v proudu dusíku za teploty okolí po dobu 2 až 40 hodin.
Ukončení reakce bylo stanoveno pomocí chromatografie na tenké vrstvě (TLC) na silikagelových destičkách 60 F254 v nasl®ďujících systémech:
A) CHC13/CH3 OH/konc.NH4 OH(6:1:0,1)
B) CH2C12/CH3OH/konc.NH4OH(90:9:1,5)
Izolace produktů byla provedena extrakcí halogenovanými rozpouštědly, například chloroformem nebo methylenchloridem - v rozmezí pH od 7,0 do 8,5 a konečným odpařením extraktu do sucha.
-3 =
Při přípravě 8-methyl-oleandomycinoximů vzorce Id a Ie se vychází ze směsi 8-methyl-oleandomycinanomerů vzorců lid a Ile, která je bez předchozí separace přímo podrobena oximační reakci. Získá se surový produkt, tvořený směsí oximů anomerů, které mají vzorce Id a Ie, které byly separovány chromatograficky na koloně se silikagelem; eluce se směsí CH2C12/CH3OH(85:15).
Antibakteriální aktivita in vitro byla zjištěna u série standardů a klinicky izolovaných bakteriálních kmenů. Výsledky jsou vyjadřovány jako minimální inhibiční koncentrace - Minimal Inhibitory Concentratiom (MIC^g/ml) a jsou dále uvedeny v tabulce 1 a 2 .
Tabulka 1
Antibakteriální aktivita in vitro 8-methyl-oleandomycinoximu (Ie) v porovnání s oleandomycinfosfátem vzhledem ke standardním bakteriálním kmenům
| Minimální koncentrace inhibitoru | (MIC v μg/ml) | |
| Testovaný organismus | oleandomycinfosfát | (Ie) |
| Staph. aureus ATCC 6538-P | 0,4 | 0,2 |
| Strept. faecalis ATCC-8043 | 0,8 | 0,2 |
| Sarcina lutea ATCC-9343 | 0,2 | 0,2 |
| E. coli ATCC 10536 | 25 | 6,2 |
| Klebsiella pneum. NCTC-10499 | >50 | 50. |
| Pseud. aerug. NCTC-10490 | >50 | 50 |
-4CZ 279898 B6
Tabulka 2 *
Antibakteriální aktivita in vitro 8-methyl-oleandomycinoximu (Ie) A v porovnání s oleandomycinfosfátem vzhledem ke klinicky izolovaným bakteriálním kmenům
| Minimální koncentrace inhibitoru (MIC v μg/ml) | ||
| Testovaný organismus | oleandomycinfosfát | (Ie) |
| Staph. aureus 10099 | 0,8 | 0,4 |
| Staph. saprophyt. 3947 | 1,6 | 1,6 |
| Strept. faecalis 10390 | 3,1 | 0,8 |
| Staph. aureus 10097 | 0,8 | 0,4 |
| Strept. pneumoniae 4050 | 1,6 | 0,4 |
| H. Influenzae 4028 | 0,4 |
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Oleandomycinoxim (Ia)
K roztoku oleandomycinfosfátu (Ha) (13,4 g, 0,00186 molu) v 19 ml bezvodého pyridinu byl přidán NH2OH.HC1 (6 g, 0,086 molu) a reakční směs byla smíchána při pokojové teplotě v proudu dusíku po dobu 2 hodiny. K reakční směsi byla přidána voda (400 ml) a reakční směs byla extrahována dichlormethanem pomocí gradientově extrakce při pH 5 a 7. Organický extrakt (pH 7,0) byl odpařován a sušen za sníženého tlaku; zbytek byl vysušen za hlubokého vakua při 40 °C; bylo získáno 9,1 g (70,0 %) produktu.
Rf (A) 0,51 (B) 0,32
M+ 702 UV (MeOH): pík při 290 nm mizel (2Zé:C=0) 1H-NMR(DMSO-dg)8, ppm: 2,23 [6H, S, (CH3)2N-J, 3,33 (3H, S,
3’'-OCH3), 10,82 (NOH), zanikání výměnou s D2Or
-5CZ 279898 B6 ř 13C-NMR(CDCl^)δ' PPm: 175,8 (C-l, lakton), 159,6 (-C=N-), 104,3 (C-l’), 99,3 (C-l), 51,1 (C-8-CH2), 40,3 [C-3 '-N( CH3 ) 2 ] * MIC (mcg/ml) (klinicky izolované bakteriální kmeny)
Strept. pneumoniae 0,5; Strept. serol. group A 0,5
Příklad 2
Anhydrooleandomycinoxim (Ib)
Anhydrooleandomycin (lib) 2,2 g, 0,0033 molu) byl rozpuštěn v bezvodém pyridinu (4 ml), byl přidán NH2OH.HC1 (1,2 g, 0,017 molu) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě v proudu dusíku po dobu 18 hodin. Pyridin byl odstraněn odpařením za sníženého tlaku a za přídavku vody. K vodné suspenzi byl přidán chloroform a pH bylo upraveno na 8,3 pomocí přídavku NaOH (20% roztok ve vodě) a potom byla extrahována chloroformem (třikrát po 35ti ml). Extrakt byl sušen (K2CO3) a odpařován do sucha za získání 2,1 g (93,0 % bílé pevné látky.
Rf (A) 0,52 (B) 0,37
M+ 684 1H-NMR(DMR-dg)δ, ppm: 2,21[6H, s, (CH3)2N-J, 3,34 (3H, s,
3''-OCH3), 10,97 (1H, s, =NOH); zanikání výměnou s D2O 13C-NMR(CDC13) δ ppm: 174,8 (C-l, lakton), 157,3 (-C=N-), 104,6 (C-l'), 99,5 (C-l), 130,1 (C-ll), 135,0 (C-10), 51,2 (C-8-CH2), 40,3 [C“3'»N(CH3)2]
MIC (mcg/ml) klinicky izolované bakteriální kmeny) Strept. pneumoniae 2,0; Strept. serol. group A 1,0 'Příklad 3
8-methylen-oleandomycinoxim (Ic)
8-methylen-oleandomycin (líc) (2,7 g, 0,004 molu) byl rozpuštěn v bezvodém pyridinu (19 mi) a byl přidán hydroxylaminhydrochlorid (1,35 g, 0,019 molu). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě pod proudem dusíku po dobu 2 hodin. Po extrakci dichlormethanem při pH 5 a 7 byl produkt izolován vypařováním extraktu (pH 7,0) na suchý zbytek (2,0 g; 73 %).
Rp (A) 0,58 (B) 0,35
M+ 686 XH-NMR(DMSO-dg) δ, ppm: 2,29 [6H, s, (CH3)2N-), 3,34 (3H, s,
-OCH3), 10,28 (1H, s, =NOH), zanikání výměnou s D2O
-6CZ 279898 B6 13C“NMR(CDC13)δ, ppm: 176,6 (C-l, lakton), 163,4 (-c=N-), 141,4’ (C—8), 116,4 (C-8a), 104,6 (C-l'), 99,2 (C-l”), 40,4 [C-3-N(CH3)2] *
MIC (mcg/ml) (klinicky izolované bakteriální kmeny) Strept. pneumoniae 1,0; Strept. serol. group A 1.0
Příklad 4
8-methyl-oleandomycinoximy (Id) a (Ie)
8-methyl-oleandomycin (směs anomerů lid a Ile) (1,2 g, 0,0018 molu) byl rozpuštěn v bezvodém pyridinu (4 ml) a byl přidán NH2OH.HC1 (0,6 g, 0,0086 molu), reakční směs byla míchána při pokojové teplotě v proudu dusíku. Chromatografie na tenké vrstvě ukázala úplnou konverzi sloučeniny lid (RF (A) = 0,67) po 5 hodinách na produkt Id (RF (A) - 0,48), zatímco z výchozí sloučeniny
Ile (Rf (A) = 0,63) byl poskytnut produkt Ie (Rp (A) = 0,57) po hodinách. Pomocí gradientově extrakce s methylenchloridem při pH 7,5 byl získán produkt jako směs izomerů (0,7 g, 57 %), které lze rozdělit na koloně se silikagelem (CH2C12/CH3OH 85:15).
Izomery měly následující fyzikálně chemické vlastnosti:
Id
Rf (A) 0,48 (B) 0,34
M+ 688 ^H-NMRtDMSO-dg)δ, ppm: 2,42 [6H, S, (CH3)2N-], 3,43 (3H, s, ”“OCH3), 10,40 (1H, s, =NOH), zanikání výměnou s D2O) 13C-NMR(CDC13)δ, ppm: 176,8 (C-l, lakton), 165,5 (-C=N~), 104,7 (C-l’), 99,5 (C-l”), 40,4 [ C-3 '-N(CH3 ) 2 ]
Ie
Rf (A) 0,57
M+ 688 ^-NMRÍDMSO-dg) δ, ppm: 2,29 [6H, S, (CH3)2N-], 3,32 (3H, S,
3”-OCH3), 10,61 (1H, s, -NOH), zanikání výměnou s D2O 13C“NMR(CDC13) δ, ppm: 176,2 (C-l, lakton), 168,6 (-C=N-), 104,2 (C-l'), 98,5 (C-l”), 40,4 [C-3’-N(CH3)2]
Aktivita: 657 u/mg Sarcina lutea ATCC 9341
-7CZ 279898 B6
Průmyslová využitelnost r·
Oleandomycinoximy připravené způsobem podle vynálezu jsou t použitelné pro získávání antimikrobiálních činidel.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (8)
Hide Dependent
translated from
Claims (8)
Hide Dependent
translated from
1. Oleandomycinoximy obecného vzorce I (I) kde R1 znamená vodík nebo methyl, R2 znamená methyl nebo vodík nebo R1 a R2 znamenají dohromady epoxidovou skupinu nebo methylenovou, R3 znamená hydroxylovou skupinu, když čára znamená jednoduchou vazbu, nebo R3 a čára znamenají dohromady dvojnou vazbu.
•
2. Oleandomycinoxim obecného vzorce I podle nároku 1, kde znamená R1 a R2 dohromady epoxidovou skupinu, R3 znamená hydroxylovou skupinu a čára rvzxz znamená jednoduchou vazbu.
3. Oleandomycinoxim obecného vzorce I podle nároku 1, kde znamená
Ί 7
R a R dohromady epoxidovou skupinu a čára zvzvz znamená dvojnou vazbu.
4. Oleandomycinoxim obecného vzorce I podle nároku 1, kde znamená
R1 a R2 dohromady methylenovou skupinu, R3 znamená hydroxylovou skupinu a čára znamená jednoduchou vazbu.
5. Oleandomycin obecného vzorce I podle nároku 1, kde znamená R1 vodík, R2 znamená methyl, R3 znamená hydroxylovou skupinu a čára /w znamená jednoduchou vazbu. Si
-8CZ 279898 B6
6. Oleandomycin obecného vzorce I podle nároku 1, kde R1 znamená -i methyl, R znamená vodík, RJ znamená hydroxylovou skupinu t a čára/x/\y znamená jednoduchou vazbu. «
7. Způsob přípravy oleandomycinoximů vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že deriváty oleandomycinu obecného vzorce II kde R1, R2, R3 a čára mají význam shora uvedený, nechají zreagovat s 4= až 6ti molárním přebytkem hydroxylaminhydrochloridu za přítomnosti přebytku pyridinu v proudu dusíku za pokojové teploty po dobu 2 až 40 hodin a produkt se následně izoluje.
8. Použití oleandomycinoximů obecného vzorce I, uvedeného v nároku 1, k přípravě antimikrobiálních činidel.