CZ279898B6 - Oximy oleandomycinu, způsob jejich přípravy a použití - Google Patents
Oximy oleandomycinu, způsob jejich přípravy a použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ279898B6 CZ279898B6 CS91768A CS76891A CZ279898B6 CZ 279898 B6 CZ279898 B6 CZ 279898B6 CS 91768 A CS91768 A CS 91768A CS 76891 A CS76891 A CS 76891A CZ 279898 B6 CZ279898 B6 CZ 279898B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- oleandomycin
- formula
- line
- methyl
- single bond
- Prior art date
Links
- 229960002351 oleandomycin Drugs 0.000 title claims description 32
- 239000004104 Oleandomycin Substances 0.000 title claims description 27
- RZPAKFUAFGMUPI-UHFFFAOYSA-N Oleandomycin Natural products O1C(C)C(O)C(OC)CC1OC1C(C)C(=O)OC(C)C(C)C(O)C(C)C(=O)C2(OC2)CC(C)C(OC2C(C(CC(C)O2)N(C)C)O)C1C RZPAKFUAFGMUPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 18
- 235000019367 oleandomycin Nutrition 0.000 title claims description 18
- -1 Oleandomycin oximes Chemical class 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- RZPAKFUAFGMUPI-KGIGTXTPSA-N oleandomycin Chemical class O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@H](C)[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@]2(OC2)C[C@H](C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C RZPAKFUAFGMUPI-KGIGTXTPSA-N 0.000 claims abstract description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims abstract description 4
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 5
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 6
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000006146 oximation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002118 epoxides Chemical group 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOYWWAGVGBSJDL-UHFFFAOYSA-N D-desosamine Natural products CC1CC(N(C)C)C(O)C(O)O1 ZOYWWAGVGBSJDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- VTJCSBJRQLZNHE-CSMHCCOUSA-N desosamine Chemical group C[C@@H](O)C[C@H](N(C)C)[C@@H](O)C=O VTJCSBJRQLZNHE-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Oleandomycinoximy obecného vzorce I, kde R.sup.1 .n.= H, CH.sub.3.n., R.sup.2 .n.=CH.sub.3.n., H, nebo R.sup.1 .n.a R.sup.2 .n.= epoxidová skupina, =CH.sub.2.n., R.sup.3 .n.= OH, čára vlnitá = jednoduchá nebo dvojná vazba. Sloučeniny obecného vzorce I se připraví tak, že se nechají zreagovat deriváty oleandomycinu obecného vzorce II s 4- až 6ti molárním přebytkem hydroxylaminhydrochloridu za přítomnosti přebytku pyridinu v proudu dusíku za pokojové teploty po dobu 2 až 40 hodin a následně se izoluje produkt. Popsaným způsobem připravené sloučeniny obecného vzorce I jsou významné pro získávání antimikrobiálních činidel.ŕ
Description
Vynález se týká oleandomycinoximů, způsobu jejich přípravy a jejich použití pro získávání antimikrobiálních činidel.
Dosavadní stav techniky
Oleandomycin je antibiotikum s 14tičlenným makrolidovým kruhem se spektrem účinnosti podobným jako erythromycin. Poprvé byl popsán v USA pat. 2 757 123. Strukturální popis oleandomycinu ukazuje 14tičlenný laktonový kruh, obsahující ketoskupinu v poloze a nesoucí dvě cukerné složky (u desosaminu v poloze C^5j a u oleandrosy v poloze C^3j a tři skupiny OH“ (viz vzorec Ila uvedený dále).
Liší se od jiných polyoxomakrolidů přítomností exocyklického epoxidového kruhu v poloze C^g). Dosud bylo popisováno mnoho chemických přeměn shora uvedených funkčních skupin. Bylo známo, že dehydratací skupiny OH” v poloze c(n) v mírně alkalickém prostředí dochází k vytvořeni dvojné vazby mezi uhlíkovými atomy v poloze C(io) a c(ll) v aglykonovém kruhu při utvoření anhydrooleandomycinu (J. Am. Chem. Soc., 82, 3225, 1960) (viz vzorec lib, znázorněný dále).
Bylo také známo (USA pat. 4 069 379), že epoxidová skupina se může přeměňovat na methylenovou skupinu vedením reakce s CrCl2 v rozpouštědlech, inertních vůči reakci, za vzniku sloučeniny vzorce líc (uvedeno dále).
Dále bylo také známo, že katalytickou redukcí exocyklické methylenové skupiny v poloze c(8) se získá směs 8-methyl-oleandomycinových anomerů, popsaných vzorec lid a Ile (Celmer W. D. : Pure Appl. Chem., 28.,-413, 1971).
Nejběžnější technická a preparativní metoda přípravy oximu spočívá v reakci aldehydů a ketonů s hydroxylaminhydrochloridem v přebytku, za přítomnosti* anorganických nebo organických zásaditých látek, jako například BaCO3, NaHCO3, trietylaminu a pyridinu v rozpouštědle, jímž jsou vybrané alkoholy nebo za přebytku organické zásadité látky (Methoden der Org. Chem., 4th Ed., Vol. X/4, p.55).
Klasické oximační reakce nelze aplikovat na oleandomycin in virtue vzhledem ke známé citlivosti oleandomycinové molekuly. Provedením reakce v kyselém prostředí a za zvýšení teploty dochází k destrukci v epoxidové části, k eliminaci cukerných složek a ke trans-laktonizaci, zatímco v alkalickém prostředí dochází k dehydrataci. Na druhé straně jsou poněkud přísnější oximační podmínky, například zvýšená teplota, v některých případech zvýšený tlak, silně zásadité látky, prodloužená reakční doba, vyžadovány pro sterické blokování ketoskupiny v poloze (J. Org. Chem. 28, 1557, 1963).
-1CZ 279898 B6 r Podstata vynálezu
Je třeba připravit oximy oleandomycinu takovým způsobem, aby * byly splněny všechny prve uvedené poněkud protikladné požadavky a bylo zajištěno provedení reakce v žádoucí poloze, přičemž by se zbývající část molekuly nezměnila.
Podstata způsobu přípravy oleandomycinoximů obecného vzorce I
(I) kde R1 znamená vodík nebo methyl, R2 znamená methyl nebo vodík nebo R1 a R2 znamenají dohromady epoxidovou nebo methylenovou skupinu, R3 znamená hydroxylovou skupinu, když čára znamená jednoduchou vazbu, nebo R3 a čára znamenají dohromady dvojnou vazbu. Jednotlivé sloučeniny vzorce I jsou sloučeniny la, až Ie:
la R1 = R2 = ^9 lb R1 = R2 =^?
Ic R1 = R2 = CH2
Id R1 = -H, R2 = -CH3
Ie R1 = -CH3, R2 = -H
R3 = -OH = jednoduchá vazba
R3 and = dvojná vazba
R3 = -OH = jednoduchá vazba
R3 = -OH = jednoduchá vazba
R3 - -OH jednoduchá vazba
Oleandomycinoxiny vzorce
I jsou posuzovány jako nové.
Dalším charakteristickým rysem předloženého vynálezu je použití postupu pro přípravu oleandomycinoximů I pomocí reakce oleandomycinu vzorce II
-2CZ 279898 B6
kde R1, R2, R3 a čáramají stejný význam jako bylo shora uvedeno, s přebytkem hydroxylaminhydrochloridu.
Zejména sloučeniny la až se sloučeninami Ha až Ile:
Ie citované shora lze získat reakcí
| (Ha) | R1 = R2 | R3 = -OH | = jednoduchá | vazba | |
| (lib) | R1 = R2 | R3 and | = dvojná vazba | ||
| (líc) | R1 = R2 = =CH2 | R3 = -OH | r\z\y | = jednoduchá | vazba |
| (lid) | r1 = r2 - „Ch3 | R3 = -OH | = jednoduchá | vazba | |
| (Ile) | R1 = ~CH3, R2 = -H | R3 = -OH | = jednoduchá | vazba |
,s přebytkem hydroxylaminhydrochloridu.
Zmíněná reakce může být prováděna s 4- až 6tinásobným molárním přebytkem hydroxylaminhydrochloridu za přítomnosti přebytku pyridinu, sloužícího jako přídavné rozpouštědlo, v proudu dusíku za teploty okolí po dobu 2 až 40 hodin.
Ukončení reakce bylo stanoveno pomocí chromatografie na tenké vrstvě (TLC) na silikagelových destičkách 60 F254 v nasl®ďujících systémech:
A) CHC13/CH3 OH/konc.NH4 OH(6:1:0,1)
B) CH2C12/CH3OH/konc.NH4OH(90:9:1,5)
Izolace produktů byla provedena extrakcí halogenovanými rozpouštědly, například chloroformem nebo methylenchloridem - v rozmezí pH od 7,0 do 8,5 a konečným odpařením extraktu do sucha.
-3 =
Při přípravě 8-methyl-oleandomycinoximů vzorce Id a Ie se vychází ze směsi 8-methyl-oleandomycinanomerů vzorců lid a Ile, která je bez předchozí separace přímo podrobena oximační reakci. Získá se surový produkt, tvořený směsí oximů anomerů, které mají vzorce Id a Ie, které byly separovány chromatograficky na koloně se silikagelem; eluce se směsí CH2C12/CH3OH(85:15).
Antibakteriální aktivita in vitro byla zjištěna u série standardů a klinicky izolovaných bakteriálních kmenů. Výsledky jsou vyjadřovány jako minimální inhibiční koncentrace - Minimal Inhibitory Concentratiom (MIC^g/ml) a jsou dále uvedeny v tabulce 1 a 2 .
Tabulka 1
Antibakteriální aktivita in vitro 8-methyl-oleandomycinoximu (Ie) v porovnání s oleandomycinfosfátem vzhledem ke standardním bakteriálním kmenům
| Minimální koncentrace inhibitoru | (MIC v μg/ml) | |
| Testovaný organismus | oleandomycinfosfát | (Ie) |
| Staph. aureus ATCC 6538-P | 0,4 | 0,2 |
| Strept. faecalis ATCC-8043 | 0,8 | 0,2 |
| Sarcina lutea ATCC-9343 | 0,2 | 0,2 |
| E. coli ATCC 10536 | 25 | 6,2 |
| Klebsiella pneum. NCTC-10499 | >50 | 50. |
| Pseud. aerug. NCTC-10490 | >50 | 50 |
-4CZ 279898 B6
Tabulka 2 *
Antibakteriální aktivita in vitro 8-methyl-oleandomycinoximu (Ie) A v porovnání s oleandomycinfosfátem vzhledem ke klinicky izolovaným bakteriálním kmenům
| Minimální koncentrace inhibitoru (MIC v μg/ml) | ||
| Testovaný organismus | oleandomycinfosfát | (Ie) |
| Staph. aureus 10099 | 0,8 | 0,4 |
| Staph. saprophyt. 3947 | 1,6 | 1,6 |
| Strept. faecalis 10390 | 3,1 | 0,8 |
| Staph. aureus 10097 | 0,8 | 0,4 |
| Strept. pneumoniae 4050 | 1,6 | 0,4 |
| H. Influenzae 4028 | 0,4 |
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Oleandomycinoxim (Ia)
K roztoku oleandomycinfosfátu (Ha) (13,4 g, 0,00186 molu) v 19 ml bezvodého pyridinu byl přidán NH2OH.HC1 (6 g, 0,086 molu) a reakční směs byla smíchána při pokojové teplotě v proudu dusíku po dobu 2 hodiny. K reakční směsi byla přidána voda (400 ml) a reakční směs byla extrahována dichlormethanem pomocí gradientově extrakce při pH 5 a 7. Organický extrakt (pH 7,0) byl odpařován a sušen za sníženého tlaku; zbytek byl vysušen za hlubokého vakua při 40 °C; bylo získáno 9,1 g (70,0 %) produktu.
Rf (A) 0,51 (B) 0,32
M+ 702 UV (MeOH): pík při 290 nm mizel (2Zé:C=0) 1H-NMR(DMSO-dg)8, ppm: 2,23 [6H, S, (CH3)2N-J, 3,33 (3H, S,
3’'-OCH3), 10,82 (NOH), zanikání výměnou s D2Or
-5CZ 279898 B6 ř 13C-NMR(CDCl^)δ' PPm: 175,8 (C-l, lakton), 159,6 (-C=N-), 104,3 (C-l’), 99,3 (C-l), 51,1 (C-8-CH2), 40,3 [C-3 '-N( CH3 ) 2 ] * MIC (mcg/ml) (klinicky izolované bakteriální kmeny)
Strept. pneumoniae 0,5; Strept. serol. group A 0,5
Příklad 2
Anhydrooleandomycinoxim (Ib)
Anhydrooleandomycin (lib) 2,2 g, 0,0033 molu) byl rozpuštěn v bezvodém pyridinu (4 ml), byl přidán NH2OH.HC1 (1,2 g, 0,017 molu) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě v proudu dusíku po dobu 18 hodin. Pyridin byl odstraněn odpařením za sníženého tlaku a za přídavku vody. K vodné suspenzi byl přidán chloroform a pH bylo upraveno na 8,3 pomocí přídavku NaOH (20% roztok ve vodě) a potom byla extrahována chloroformem (třikrát po 35ti ml). Extrakt byl sušen (K2CO3) a odpařován do sucha za získání 2,1 g (93,0 % bílé pevné látky.
Rf (A) 0,52 (B) 0,37
M+ 684 1H-NMR(DMR-dg)δ, ppm: 2,21[6H, s, (CH3)2N-J, 3,34 (3H, s,
3''-OCH3), 10,97 (1H, s, =NOH); zanikání výměnou s D2O 13C-NMR(CDC13) δ ppm: 174,8 (C-l, lakton), 157,3 (-C=N-), 104,6 (C-l'), 99,5 (C-l), 130,1 (C-ll), 135,0 (C-10), 51,2 (C-8-CH2), 40,3 [C“3'»N(CH3)2]
MIC (mcg/ml) klinicky izolované bakteriální kmeny) Strept. pneumoniae 2,0; Strept. serol. group A 1,0 'Příklad 3
8-methylen-oleandomycinoxim (Ic)
8-methylen-oleandomycin (líc) (2,7 g, 0,004 molu) byl rozpuštěn v bezvodém pyridinu (19 mi) a byl přidán hydroxylaminhydrochlorid (1,35 g, 0,019 molu). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě pod proudem dusíku po dobu 2 hodin. Po extrakci dichlormethanem při pH 5 a 7 byl produkt izolován vypařováním extraktu (pH 7,0) na suchý zbytek (2,0 g; 73 %).
Rp (A) 0,58 (B) 0,35
M+ 686 XH-NMR(DMSO-dg) δ, ppm: 2,29 [6H, s, (CH3)2N-), 3,34 (3H, s,
-OCH3), 10,28 (1H, s, =NOH), zanikání výměnou s D2O
-6CZ 279898 B6 13C“NMR(CDC13)δ, ppm: 176,6 (C-l, lakton), 163,4 (-c=N-), 141,4’ (C—8), 116,4 (C-8a), 104,6 (C-l'), 99,2 (C-l”), 40,4 [C-3-N(CH3)2] *
MIC (mcg/ml) (klinicky izolované bakteriální kmeny) Strept. pneumoniae 1,0; Strept. serol. group A 1.0
Příklad 4
8-methyl-oleandomycinoximy (Id) a (Ie)
8-methyl-oleandomycin (směs anomerů lid a Ile) (1,2 g, 0,0018 molu) byl rozpuštěn v bezvodém pyridinu (4 ml) a byl přidán NH2OH.HC1 (0,6 g, 0,0086 molu), reakční směs byla míchána při pokojové teplotě v proudu dusíku. Chromatografie na tenké vrstvě ukázala úplnou konverzi sloučeniny lid (RF (A) = 0,67) po 5 hodinách na produkt Id (RF (A) - 0,48), zatímco z výchozí sloučeniny
Ile (Rf (A) = 0,63) byl poskytnut produkt Ie (Rp (A) = 0,57) po hodinách. Pomocí gradientově extrakce s methylenchloridem při pH 7,5 byl získán produkt jako směs izomerů (0,7 g, 57 %), které lze rozdělit na koloně se silikagelem (CH2C12/CH3OH 85:15).
Izomery měly následující fyzikálně chemické vlastnosti:
Id
Rf (A) 0,48 (B) 0,34
M+ 688 ^H-NMRtDMSO-dg)δ, ppm: 2,42 [6H, S, (CH3)2N-], 3,43 (3H, s, ”“OCH3), 10,40 (1H, s, =NOH), zanikání výměnou s D2O) 13C-NMR(CDC13)δ, ppm: 176,8 (C-l, lakton), 165,5 (-C=N~), 104,7 (C-l’), 99,5 (C-l”), 40,4 [ C-3 '-N(CH3 ) 2 ]
Ie
Rf (A) 0,57
M+ 688 ^-NMRÍDMSO-dg) δ, ppm: 2,29 [6H, S, (CH3)2N-], 3,32 (3H, S,
3”-OCH3), 10,61 (1H, s, -NOH), zanikání výměnou s D2O 13C“NMR(CDC13) δ, ppm: 176,2 (C-l, lakton), 168,6 (-C=N-), 104,2 (C-l'), 98,5 (C-l”), 40,4 [C-3’-N(CH3)2]
Aktivita: 657 u/mg Sarcina lutea ATCC 9341
-7CZ 279898 B6
Průmyslová využitelnost r·
Oleandomycinoximy připravené způsobem podle vynálezu jsou t použitelné pro získávání antimikrobiálních činidel.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (8)
1. Oleandomycinoximy obecného vzorce I (I) kde R1 znamená vodík nebo methyl, R2 znamená methyl nebo vodík nebo R1 a R2 znamenají dohromady epoxidovou skupinu nebo methylenovou, R3 znamená hydroxylovou skupinu, když čára znamená jednoduchou vazbu, nebo R3 a čára znamenají dohromady dvojnou vazbu.
•
2. Oleandomycinoxim obecného vzorce I podle nároku 1, kde znamená R1 a R2 dohromady epoxidovou skupinu, R3 znamená hydroxylovou skupinu a čára rvzxz znamená jednoduchou vazbu.
3. Oleandomycinoxim obecného vzorce I podle nároku 1, kde znamená
Ί 7
R a R dohromady epoxidovou skupinu a čára zvzvz znamená dvojnou vazbu.
4. Oleandomycinoxim obecného vzorce I podle nároku 1, kde znamená
R1 a R2 dohromady methylenovou skupinu, R3 znamená hydroxylovou skupinu a čára znamená jednoduchou vazbu.
5. Oleandomycin obecného vzorce I podle nároku 1, kde znamená R1 vodík, R2 znamená methyl, R3 znamená hydroxylovou skupinu a čára /w znamená jednoduchou vazbu. Si
-8CZ 279898 B6
6. Oleandomycin obecného vzorce I podle nároku 1, kde R1 znamená -i methyl, R znamená vodík, RJ znamená hydroxylovou skupinu t a čára/x/\y znamená jednoduchou vazbu. «
7. Způsob přípravy oleandomycinoximů vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že deriváty oleandomycinu obecného vzorce II kde R1, R2, R3 a čára mají význam shora uvedený, nechají zreagovat s 4= až 6ti molárním přebytkem hydroxylaminhydrochloridu za přítomnosti přebytku pyridinu v proudu dusíku za pokojové teploty po dobu 2 až 40 hodin a produkt se následně izoluje.
8. Použití oleandomycinoximů obecného vzorce I, uvedeného v nároku 1, k přípravě antimikrobiálních činidel.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU00556/90A YU55690A (en) | 1990-03-21 | 1990-03-21 | Process for preparing oleandomycin oxime |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS9100768A2 CS9100768A2 (en) | 1991-11-12 |
| CZ279898B6 true CZ279898B6 (cs) | 1995-08-16 |
Family
ID=25550446
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS91768A CZ279898B6 (cs) | 1990-03-21 | 1991-03-21 | Oximy oleandomycinu, způsob jejich přípravy a použití |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5268462A (cs) |
| EP (1) | EP0448035B1 (cs) |
| JP (1) | JP2763972B2 (cs) |
| CN (1) | CN1033645C (cs) |
| AT (1) | ATE132872T1 (cs) |
| BG (1) | BG60682B1 (cs) |
| CA (1) | CA2038629C (cs) |
| CZ (1) | CZ279898B6 (cs) |
| DE (1) | DE69116188T2 (cs) |
| DK (1) | DK0448035T3 (cs) |
| ES (1) | ES2084721T3 (cs) |
| GR (1) | GR3019113T3 (cs) |
| HR (1) | HRP920482B1 (cs) |
| HU (2) | HU207868B (cs) |
| PL (1) | PL166395B1 (cs) |
| RO (1) | RO111769B1 (cs) |
| RU (1) | RU2021281C1 (cs) |
| SI (1) | SI9010556B (cs) |
| SK (1) | SK279105B6 (cs) |
| UA (1) | UA26903C2 (cs) |
| YU (1) | YU55690A (cs) |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2275459A2 (fr) * | 1974-06-21 | 1976-01-16 | Aries Robert | Nouveau derive de la rifamycine |
| US4063014A (en) * | 1975-06-12 | 1977-12-13 | Abbott Laboratories | 4"-O-sulfonyl erythromycin-9-O-oxime derivatives |
| US4069379A (en) * | 1976-07-08 | 1978-01-17 | Pfizer Inc. | Semi-synthetic oleandomycins |
| US4180654A (en) * | 1978-01-03 | 1979-12-25 | Pfizer Inc. | 4"-Deoxy-4"-acylamido derivatives of oleandomycin, erythromycin and erythromycin carbonate |
| US4336368A (en) * | 1981-04-20 | 1982-06-22 | Pfizer Inc. | 4 Deoxy-4-methylene oleandomycin and derivatives thereof |
| US4429116A (en) * | 1982-12-27 | 1984-01-31 | Pfizer Inc. | Alkylated oleandomycin containing compounds |
| JPS61103890A (ja) * | 1984-10-26 | 1986-05-22 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ６−０−メチルエリスロマイシンａ誘導体 |
-
1990
- 1990-03-21 SI SI9010556A patent/SI9010556B/sl not_active IP Right Cessation
- 1990-03-21 YU YU00556/90A patent/YU55690A/xx unknown
-
1991
- 1991-03-14 US US07/669,728 patent/US5268462A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-19 AT AT91104231T patent/ATE132872T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-03-19 DE DE69116188T patent/DE69116188T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-19 DK DK91104231.5T patent/DK0448035T3/da active
- 1991-03-19 EP EP91104231A patent/EP0448035B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-19 ES ES91104231T patent/ES2084721T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-19 CA CA002038629A patent/CA2038629C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-20 RU SU914894988A patent/RU2021281C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-03-20 RO RO147197A patent/RO111769B1/ro unknown
- 1991-03-20 PL PL91289507A patent/PL166395B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1991-03-20 UA UA4894988A patent/UA26903C2/uk unknown
- 1991-03-20 JP JP3130738A patent/JP2763972B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-20 BG BG94079A patent/BG60682B1/bg unknown
- 1991-03-20 HU HU91935A patent/HU207868B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-03-20 CN CN91101710A patent/CN1033645C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-21 SK SK768-91A patent/SK279105B6/sk unknown
- 1991-03-21 CZ CS91768A patent/CZ279898B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-09-25 HR HRP-556/90A patent/HRP920482B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-30 HU HU95P/P00609P patent/HU211574A9/hu unknown
-
1996
- 1996-02-28 GR GR960400535T patent/GR3019113T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU211574A9 (en) | 1995-12-28 |
| EP0448035A1 (en) | 1991-09-25 |
| UA26903C2 (uk) | 1999-12-29 |
| YU55690A (en) | 1990-12-31 |
| GR3019113T3 (en) | 1996-05-31 |
| DE69116188D1 (de) | 1996-02-22 |
| ES2084721T3 (es) | 1996-05-16 |
| JP2763972B2 (ja) | 1998-06-11 |
| DK0448035T3 (da) | 1996-05-20 |
| CN1054979A (zh) | 1991-10-02 |
| HU207868B (en) | 1993-06-28 |
| ATE132872T1 (de) | 1996-01-15 |
| DE69116188T2 (de) | 1996-09-05 |
| HRP920482A2 (en) | 1994-08-31 |
| BG94079A (bg) | 1993-12-24 |
| BG60682B1 (bg) | 1995-12-29 |
| SI9010556B (sl) | 1998-10-31 |
| HRP920482B1 (en) | 1998-12-31 |
| CA2038629C (en) | 1996-09-10 |
| RU2021281C1 (ru) | 1994-10-15 |
| PL289507A1 (en) | 1992-03-09 |
| CA2038629A1 (en) | 1991-09-22 |
| CN1033645C (zh) | 1996-12-25 |
| SK279105B6 (sk) | 1998-06-03 |
| HUT56848A (en) | 1991-10-28 |
| JPH04234896A (ja) | 1992-08-24 |
| US5268462A (en) | 1993-12-07 |
| RO111769B1 (ro) | 1997-01-30 |
| EP0448035B1 (en) | 1996-01-10 |
| CS9100768A2 (en) | 1991-11-12 |
| SI9010556A (sl) | 1998-04-30 |
| PL166395B1 (pl) | 1995-05-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100319358B1 (ko) | 신규에리트로마이신 유도체, 그의 제조방법 및 의약으로서의 그의 용도 | |
| AU737310B2 (en) | 3'-n-modified 6-o-substituted erythromycin ketolide derivatives having antibacterial activity | |
| JPH0140039B2 (cs) | ||
| US7235646B2 (en) | Process for the preparation of azithromycin monohydrate isopropanol clathrate | |
| JPS5853000B2 (ja) | 新規抗菌剤 | |
| BG61571B1 (bg) | 9а-n-(n'-карбамоилови) и 9а-n-(n'-тиокарбамоилови) производни на 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин а | |
| EP0549040A1 (en) | Methods of making 4" derivatives of 9-deoxo-8a-aza-8a-alkyl-8a-homoerythromycin A | |
| CZ285278B6 (cs) | Způsob přípravy derivátů tylosinu a 10,11,12,13-tetrahydrotylosinu | |
| EP0009197A1 (en) | Aminoglycoside derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions | |
| EP1304326B1 (en) | Single-step process for preparing 7,16-deoxy-2-aza-10-o-cladinosil-12-o-desosaminil-4,5-dihydroxi-6-ethyl-3,5,9,11,13,15-hexamethylbicycle (11.2.1)hexadeca-1(2)-en-8-ona and obtaining a new form of 9-desoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a | |
| CZ279898B6 (cs) | Oximy oleandomycinu, způsob jejich přípravy a použití | |
| US4585759A (en) | Antibacterial derivatives of a neutral macrolide | |
| EP0508726A1 (en) | Novel process for the preparation of 9-deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin a and its 8a-alkyl derivatives | |
| EP0508725A1 (en) | Novel process for the preparation of 8a-aza-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers | |
| EP0507595A1 (en) | 8A-aza-8A-homoerythromycin lactams | |
| HU182559B (en) | Process for producing 4-two comma above-deoxy-4-two comma above-amino-erythromycin a derivatives of antibacterial activity | |
| US7365056B2 (en) | Substituted 9a-N-(N′-(sulfonyl)phenylcarbamoyl)derivatives of 9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerithomycin A and 5-0-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9-a-aza-9a-homoerithronolide A | |
| EP0114486A2 (en) | Alkylation of oleandomycin | |
| CZ338997A3 (cs) | 9-N-ethenylové deriváty 9(S)-erythromycylaminu | |
| EP0087915B1 (en) | Semi-synthetic oleandomycins and erythromycins | |
| EP0508795A1 (en) | 8a-aza-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers | |
| CZ338297A3 (cs) | Nové polyhydroderiváty tylosinu a způsob jejich přípravy | |
| EP0515141A1 (en) | Novel process for the preparation of 8A-aza-8A-homoerythromycin cyclic lactams |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20050321 |