HU181710B - Eljárás paromomicin-származékok valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletü paromomicin-származékok és azok gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására. Az (I) általános képletben R_t jelentése a hidrogénatom vagy klóratom.

A találmány szerinti eljárást az A, B, C és D reakcióvázlat mutatja, amelyben A jelentése acilvagy benzoilcsoport, Ph jelentése fenilcsoport, Bn jelentése benzilcsoport, Bu jelentése butilcsoport.

A kiindulási anyagot, az (1) képletü 4’,6’-O-benzilidén-penta-N-benziloxikarbonil-paromomicint a 2 916 485 és a 3 065 147 lajstromszámú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban közölt természetes aminoglikozid antibiotikumból, a paromomicinból állíthatjuk elő, az S. Hanessian et al. szerinti eljárással, amelyet a Tetrahedron Letters 4009 (1974) és a Cand. J. Chem., 56, 1482, (1978) című folyóiratokban közöltek.

A kiindulási vegyületből O-acilezéssel vagy O-benzoilezéssel megkapjuk a (2) általános képletü hexa-O-acil vagy hexa-O-benzoil-származékot, melyben az O-benzilidén-csoportot elhidrolízáljuk. A kapott (3) általános képletü vegyületből, amely a C-4’ és C-6’ pozícióban két szabad hidroxilcsoportot tartalmaz, a 6’ helyzetben történő szelektív benzoilezéssel (4) általános képletü 6’O-benzoil-származékot kapunk. Ez a kulcsfontosságú intermedier csak egy szabad hidroxilcsoportot tartalmaz, a 4’-helyzetben.

A (4) általános képletü vegyületből a (6) általános képletü vegyületet a B reakcióvázlat szerint, három különböző módon kaphatjuk meg. Az első módszer szerint a (4) általános képletü vegyületet szulfuril-kloriddal klórozzuk valamely bázis, célszerűen piridin jelenlétében, és a kapott (5) általános

S képletü 4’-epí-klór-4’- dezoxi-származékot tributll-ón-hidriddel kezelve célszerűen toluolos közegben, azo-bisz-izobutironitril jelenlétében deklórozzuk. A második módszer szerint (9) általános képletü S-metil-ditio-karbonátot állítunk elő úgy, hogy a (4) áltató lános képletü vegyületet szén-diszulfiddal, valamely erős bázissal és metil-jodiddal reagáltatjuk a T. Hayashi et al., Chem. Pharm. Bull., 26, (1978) által leírt módszer szerint. Az erős bázis célszerűen nátriumhidroxíd. Az S-metil-ditiokarbonátot tributil-ón15 -hidriddel redukálva (6) általános képletü vegyületet kapunk. A harmadik módszer szerint (10) általános képletü S-fenil-ditiokarbonátot állítunk elő a (4) általános képletü vegyületből. Ezt feniltio-tiokarbonil-kloriddal (CeHsS—CS—Cl) reagáltatjuk valamely 20 bázis, célszerűen piridin jelenlétében a T. Hayashi et al. által leírt módszer szerint (Chem. Pharm. Bull., 26, 1786 (1978)]. A (10) általános képletü S-fenil-ditiokarbonátot a (9) általános képletü S-metil-ditiokarbonáthoz hasonlóan a tributil-ón- hidriddel re25 dukálva (6) általános képletü vegyületet kapunk.

A (6) általános képletü vegyület vagy O-benzoilcsoportjának eltávolításával (7) képletü 4’-dezoxi-penta (N-benziloxikarbonil)-paromomicint kapunk, 30 melyet 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor je-1181710 lenlétében katalitikus hidrogenolízissel redukálva (8) képletü 4’-dezoxi-paromomicint kapunk, amelyet ioncserélő oszlopban tisztíthatunk. A reakciót a C reakcióvázlat szemlélteti.

Ha a (6) általános képletü vegyület helyett az (5) általános képletü vegyület O-acil- vagy O-benzoilcsoportjait hasítjuk le, a kapott (11) képletü vegyületet hasonló módon redukálva, (12) képletü 4’-dezoxi-4’-epi-klór- paromomicint kapunk. Ezt a reakciót aD H reakcióvázlat szemlélteti. Az (5), (6), (9) és (10) általános képletü és a (7), és (11) képletü vegyületek szintén új vegyületek és előállításuk a találmány tárgyát képezi.

A (8) képletü 4’-dezoxi-paromomicin és a (12) képletü 4’-dezoxi-4’-epi-klór-paromomicin hasznos antibakteriális anyagok, melyek Gram-pozitív, Gram-negatív baktériumok ellen és protozoák ellen használhatók. A természetes aminoglikozid antibiotiku- 2 mok baktériumölő hatását a legközvetlenebb módon úgy növelhetjük, ha eltávolítjuk, vagy térbelileg blokkoljuk azokat a helyeket, amelyek az enzimes inaktíválódást elősegítik. Ismeretes, hogy az aminoglikozid antibiotikumoknál a 3’-helyzetű hidroxilcso- 2 port teszi lehetővé az enzimes inaktiválódást foszfotranszferáz enzimek hatására, melyeket a rezisztens baktérium törzsek termelnek. Ennek a hidroxilcsoportnak a távollétében növekszik azok aktivitása. (Kirk-Othmer; „Encyclopedia of Chemical Techno- 3 logy”, Vol. 2, 3. kiadás, 1978., John Wiley, and

Sons, Inc.). Minthogy a szomszédos C-4’-helyzetű hidroxilcsoport részt vehet az inaktiváló enzimek megkötésében, a molekulában bármely módosítás, például klóratom bevitele, vagy a hidroxilcsoport eltávolítása feltehetően a kötődés gyengüléséhez vezet.

A találmány tárgyát képezi továbbá olyan gyógyászati készítmények előállítása, amelyek hatóanyagként (8) képletü 4’-dezoxi-paromomicint, vagy (12) képletü 4’-dezoxi-4’-epi-klór-paromomicint és/vagy ezek gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett sóit, illetve ezek elegyét tartalmazzák, gyógyászatilag elfogadható hígítókkal vagy hordozókkal elkeverve.

Biológiai aktivitás

A (8) képletü 4’-dezoxi-paromomicin és a (12) 0 képletü 4’-dezoxi-4’-epi-klór-paromomicin „in vitro” kísérletekben antibakteriális hatást mutat. Az ,)n vitro” vizsgálatokat a sorozathígítás módszerével végeztük folyadékfázisban (Difco táp-leves) és a legkisebb gátlási koncentrációt (MIC) 24 órás 37 °C-on 5 történő inkubálás után meghatároztuk. Mint a táblázat mutatja, a (8) képletü 4’-dezoxi-paromomicin hasonló eredményt mutat a paromomicinnel összehasonlítva, érzékeny törzsekkel szemben és néhány rezisztens Gram-negatív baktérium törzzsel szemben pedig nagyobb aktivitást mutat.

Táblázat:

A (8) és (12) képletü vegyületek minimális gátlási koncentrációi (jug/ml), a paromomicinnel összehasonlítva.

Törzs	Inaktiváló enzim*	Paromomicin	(8)	(12)
Staphylococcus aureus 209 P		1.55	1.55	6.25
Escherichia coli K 12		12.5	12.5	50
Escherichia coli K 12 - R 112	ΑΡΗ (3’) I	200	200	200
Escherichia coli K 12 — R 148	APH (3) II	200	50	200
Echerichia coli K 12 - R 55	AAC (3) I	6.25	6.25	50

^XAPH (3) I: aminoglikozid 3’-foszfotranszferáz I

APH (3’) II: aminoglikozid 3’-foszfotranszferáz II AAC (3) I: aminoglikozid 3-acetiltranszferáz I

A találmány szerint előállított új vegyületek antibiotikumként használhatók a paromomicinhez hasonló módon. Az adagolás is a paromomicinhez hasonló módon történik.

Alkalmas dózisok készítésére a szokásos oldószerek, hígítók és hordozók használhatók. A paromimicin származékok eredményesen alkalmazhatók amőbás hasmenés, szigellózis és szalmonellózis kezelésére.

így tehát a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók mint baktériumölő szerek (különösen a bélben levő baktériumok visszaszorítására), állati eledelekben mint táplálék kiegészítő, továbbá emberek és állatok gyógyszeres kezelésénél, különösen Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok által okozott fertőző betegségek kezelésére. Felhasználhatók továbbá az egész szervezetre kiterjedő baktériumos fertőzés kezelésére parenterális adagolásban, napi három vagy négy részre osztott dózisokban. 250-3000 mg-ig terjedő napi adagolásban. A találmány szerinti vegyületek általában akkor hatásosak, ha körülbelül 5-7,5 mg/testsúly kg dózisban adagoljuk 12 óránként.

A találmány szerint előállított vegyületeken túlmenően azok gyógyászatilag elfogadható sóit is felhasználhatjuk hasonló módon, például a mono-, di-, tri-, tetra- vagy pentasók (szükség szerint) elkészíthetők egy mól fent említett vegyületnek 1-5 mól gyógyászatilag elfogadható savval történő reakciójával. Gyógyászatilag elfogadható savak közül használhatjuk a citromsavat, aszkorbinsavat, ecetsavat, sósavat, kénsavat, maleinsavat, salétromsavat, foszforsavat, hidrogénbromidot és más savakat, melyeket gyógyszerek készítésénél só képzésére általában használnak.

A következő példák a találmány szerinti eljárást illusztrálják.

1. példa

Hexa-O-acetil-4’,6’-O-benzilidén-penta-N-benziloxi-karbonil-paromomicin [(2) általános képletü vegyület: A = acetil]

Az (1) képletü 4’,6’O-benzilidén-penta-N-benziloxi-karbonil-paromomicinből, melyet a Can. J. Chem. 56, 1482 (1978) c. folyóirat szerint állítottunk elő, 11,1 grammot feloldunk 112 ml piridinben és 56 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá. Az elegyet három napig szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd az oldatot lassan, keverés közben jég és víz elegyébe öntjük. Egy órai keverés után a képződött fehér csapadékot szűréssel eltávolítjuk, alaposan kimossuk vízzel és metanolban feloldjuk. Az oldószer elpárologtatása után 12,7 gramm cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont 124-127 °C [a]í,^s = +21,0 (c = 0,500: CHC1₃)

NMR spektrum (60 MHz, CDC1₃) a helyes acetil/aromás proton arányt mutatja (1,66)

2. példa

6,3’,2”,5”,3”’,4”’-hexa-O-acetil-penta-N-benziloxi-karbonil-paromomicin [(3) általános képletü vegyületet: A = acetil]

Az előző példa szerint előállított vegyület

12,3 grammját feloldjuk 500 ml ecetsav és 125 ml víz elegyében, majd az oldatot 90 óráig szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Ezután az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot metanollal felvesszük és szárazra pároljuk. 11,6 gramm cím szerinti vegyül?tét kapunk amorf anyag formájában.

Olvadáspont 116—119 C [aft⁵ = +19,9 (c = 0,537; CHC1₃)

NMR spektrum (60 MHz, CDC1₃) a helyes aromás/acetil proton arányt mutatja (1,38)

3. példa

6,3^,,2”,5”,3”’,4”’-hexaO-acetil-6’-0-benzoilpenta-N-benziloxi-karbonil-paromomicin [(4) általános képletü vegyület: A = acetil)

A 2. példa szerint előállított vegyület 10,1grammját feloldjuk 100 ml vízmentes piridinben és az oldatot 0 °C-ra hűtjük. 2 ml piridinben feloldott 0,84 ml benzoil-kloridot adunk hozzá lassan, keverés közben. A reakcióelegyet 0 °C-on tartjuk és vékonyrétegkromatográfiával ellenőrizzük. 43 óra múlva 1 ml piridinben feloldott 0,42 ml benzoil-kloridot adunk hozzá. 67 óra múlva további reagenst adunk az oldathoz (0,5 ml piridinben feloldott 0,2 ml benzoil-kloridot), majd újabb 96 óra múlva vizet adunk hozzá és az elegyet kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel, 2 M sósavoldattal, vízzel, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és ismét vízzel mossuk a megadott sorrendben. Szárítás és szárazra párolás után 10,9 gramm maradékot kapunk. A nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk (0—2% metanol-kloroform eleggyel) így

5,8 gramm cím szerinti tisztított vegyületet kapunk. Olvadáspont 110-115 °C [a]p⁵ =+26,3 (c. 1.096 CHC1₃)

Analízis a C₈₂H9iN₅O₃i képletre számítva:

Számított: C =59,95; H =5,58;

N = 4,26;

Talált: C =59,87; H=5,77;

N = 4,19.

NMR spektrum (60 MHz, CDC1₃) a helyes aromás) acetil proton arányt mutatja (1,67)

4. példa

6,3’,2 ”,5 ”,3 ”’,4”’-hexa-O-acetil-6’-O-benzoil-4’-epi-klór-4’-dezoxi-penta-N-benziloxikarbonil-paromomicin [(5) általános képletü vegyület:

A = acetilcsoport]

A 3. példa szerint készített vegyület 1 grammját 15 ml vízmentes piridinben feloldjuk és 1,3 ml szul3

-3181710 f uril-kloridot adunk hozzá cseppenként, hűtés közben (0°C-on). 3 órás 0 °C-on végzett keverés, és 14 órás szobahőmérsékleten való keverés után az oldószer nagy részét csökkentett nyomáson lehajtjuk, majd a maradékhoz kloroformot és vizet adunk. Kloroformos extrahálás után az extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A nyers terméket vékonyrétegkromatográfiával tisztítjuk, majd kloroform-éter-hexán elegyével újra lecsapjuk. 515 ml cím szerinti vegyületet kapunk, tisztított formában. A vegyületben klór jelenléte mutatható ki és az 1—1 térfogatarányú toluol : etil-acetátos oldat törésmutatója 0,37 [(a (4) képletü kiindulási termék törésmutatója 0,23], Olvadáspont: 105-115 °C [a]2>⁵ =+30,3 (c= 1,012; CHC1₃)

Analízis a C₈2H₉oC1N₅0₃o képletre számítva:

Számított: C = 59,29; H =5,46;

Cl = 2,13; N =4,21;

Talált: C =58,38; H=5,41;

Cl = 2,36; N =4,14.

5. példa

6,3’,2”,5”,3”’,4”’-hexa-0-acetil-6’-0-benzoil-4’-dezoxi-penta-N-benziloxikarbonil-paromomicin [(6) általános képletü vegyület: A = acetilcsoport]

A 4. példa szerint készített vegyületből 400 mg-ot tartalmazó 16 ml toluolos oldatot visszafolyató hűtő alkalmazása mellett, nitrogénatmoszférában melegítünk és 0,8 ml tributil-ón-hidridet adunk hozzá 0,8 ml toluolban és 20 mg azo-bisz (izobutironitril)-t adunk hozzá. Az elegyet 3 óráig visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a kapott szilárd maradékot n-hexánnal mossuk, kloroformban feloldjuk és dietil-éter és n-hexán elegyét adjuk hozzá. 385 mg cím szerinti vegyületet kapunk csapadék formájában, mely elegendő tiszta a további reakciókban történő felhasználáshoz. A vegyület toluol: etil-acetát = 1 : 1 térfogatarányú elegyében feloldva 0,31 törésmutatót ad.

Olvadáspont 125—130 °C [a]_D ^2S = +33,0 (c = 1,116; CHCI₃)

Analízis a C₈₂H₉ iN₅O₃₀ képletre számítva:

Számított: C = 60,54; H = 5,63;

N = 4,30;

Talált: C =59,90; H =5,59;

N = 4,30.

6. példa

4’-dezoxi-penta-N-benziloxikarbonil-paromomicin [(7) képletü vegyület]

Az 5. példa szerint készített vegyület 385 mg-ját további tisztítás nélkül feloldjuk 14 ml 0,05 n metanolos nátrium-metoxidban és az oldatot szobahőmérsékleten 3 óráig keverjük. Szénsavhót és vizet 4 adunk hozzá és az oldatot szárazra pároljuk. A maradékhoz vizet adunk, és az elegyet néhányszor etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk és szárazra pároljuk. 205 mg _s nyers terméket kapunk. Tisztítását preparatív vékonyrétegkromatográfíával végezzük kloroform : etil-acetát: metanol = 40 : 25 : 9 térfogatarányú elegyével eluálva. Kitermelés 130 mg tiszta cím szerinti vegyület, melynek törésmutatója 0,22, a fenti oldószer₁₀ rendszerben mérve.

Olvadáspont 125-130 °C [ö]d⁵ = +41,0 (c = 0,900; CHC1₃)

Analízis a C₆₃H7₅NsO2₃ képletre számítva:

Számított: C =59,56; H =5,95;

N = 5,51;

-0 Talált; C = 58,74; H = 5,78;

N = 5,36.

7. példa

4’-dezoxi-paromomic:n [(8) képletü vegyület]

A 6. példa szerint készített vegyület 130 mg-ját 16 ml 80%-os etanolban feloldjuk, majd 1 ml ciklo30 hexánt és 200 mg 10%-os szénhordozós palládium katalizátort adunk hozzá. Az elegyet 1,5 óráig viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítjük, majd leszűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 50 mg maradékot kapunk. A nyers ter35 méket CG 50 jelű oszlopon tisztítjuk (NH^'^ak, 100-200 mesh szemcseméret). Kitermelés 21 mg tisztított cím szerinti vegyület, melynek olvadáspontja 175—180 ^ÜC (bomlik). A termék vékonyrétegkromatográfia szerint homogénnek bizonyult, 40 28% ammónia : butanol: etanol: víz = 5 : 8 : 10 : 7 térfogatarányú elegyében feloldva; törésmutatója 0,33, valamivel magasabb, mint a lividomicin B törésmutatója (3’-dezoxi-paromomicin), melynek törésmutatója 0,30. A tömegspektrum (tér-deszorp45 ció) 600 m/e értéknél mutat csúcsot (MH*) és a molekula-töredék 440-nél és 455-nél mutatott csúcsa az A gyűrűben történt dezoxigénezésre utal. A terméket (szabad bázist) 6,4 pH-jú, 0,2 M kénsavoldat hozzáadásával szulfáttá alakíthatjuk.

Olvadáspont (bomlik) 230 °C (szulfát alak) [a]o^s = +58 (c= 1,115; H₂O) (szulfát alak)

Analízis a C2₃H4_SN_SO₁₃ 5/2 H₂SO₄ képletre (szul55 fát alak) számítva:

Számított: C - 32,70; H = 5,96;

N = 8,29;

Talált: C =33,51; H =6,47;

N = 7,83.

13C NMR (D₂O) (szabad bázis): 100,2 (C 1’), 57,2 (C 2’), 68,8 (C 33, 34,7 (C 43, 67,9 (C 53, 64,0 (C

63.

-4181710

8. példa

6,3’,2”,5”,3”’,4”’-hexa-0-acetil-6’-Ö-benzoil-4’O-(metiltío-tiokarbonil)-penta-N-benziloxikarbonil-paromimicin [(9) általános képletű vegyület: A = acetilcsoport]

A 3. példa szerint készített vegyületből 400 mg-ot feloldunk 0,4 ml szén-diszulfid és 3 ml dimetil-szulfoxid elegyében, majd a jéghideg oldathoz 0,28 ml 5 N nátrium-hidroxid oldatot adunk cseppenként. Az elegyet 20 percig 0 °C-on keverjük. Ezután 0,6 ml metil-jodidot adunk hozzá hűtés közben és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Az illékony reagensek feleslegét vákuumban lehajtjuk és sós víz hozzáadása után az oldatot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat sós vízzel, majd vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. Három vegyület elegyét kapjuk meg, melyek törésmutatója 0,35; 0,42 és 0,53 toluol: etil-acetát = = 1:1 térfogatarányú elegyében oldva. A főkomponenst, melynek törésmutatója a legalacsonyabb, preparatív vékonyrétegkromatográfiával izoláljuk. 125 mg cím szerinti vegyületet kapunk tisztított alakban.

9. példa

6,3’,2”,5”,3”’,4”’-hexa-O-acetil-6’-O-benzoil-4’-dezoxi-penta-N-benziloxikarboníl-paromomicin [(6) általános képletű vegyület: A = acetilcsoport)]

A 8. példa szerint előállított vegyület 125 mg-ját 8 ml vízmentes toluolban feloldva, nitrogénatmoszféra alatt, visszafolyó hűtő alkalmazásával melegítjük és közben 0,4 ml tributil-ón-hidridet adunk hozzá. 0,8 ml toluolban és 10 mg azo-bisz (izobutironitril)-ben oldva. Az elegyet 2,5 óráig visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítjük, majd a reakcióelegyet az 5. példa szerint feldolgozzuk. 70 r?.g terméket kapunk, mely az 5 példa szerinti termékkel azonos.

10. példa

6,3^,,2”,5”,3”’,4”’-hexa-0-acetil-6’-0-benzoil-4’-O-(fenil tio-tiokarbonil)-penta-N-benziloxikarbonil-paromomicin [(10) általános képletű vegyület: A = acetilcsoport)]

A 3. példa szerint készített vegyület 1 g-ját 20 ml vízmentes piridinben feloldjuk, és az oldatot 0 °C-ra hűtjük és 4 g feniltio-tiokarbonil-kloridot és 100 mg 4-dimetil-amino-piridint adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 5 napig keveqük. Vizet és jeget adunk ezután hozzá és az elegyet kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel, 2N sósavoldattal, vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd ismét vízzel mossuk a fenti sorrendben és szárazra pároljuk. A kapott maradékot szilikagéllel kromatografáljuk toluol: etil-acetát =1:1 térfogatarányú elegyével eluálva és a további tisztítást preparatív vékonyrétegkromatográfiával végezzük. A kapott terméket kloroform, éter és hexán elegyében újra lecsapjuk és így 600 mg cím szerinti vegyületet kapunk, mely kromatográfiásan homogén, és melynek törésmutatója 0,34 toluol: etil-acetát = 1:1 térfogatarányú elegyében oldva.

11. példa

6,3’,2”,5”,3”’,4”’-hexa-O-acetil-6’-O-benzoil-4’-dezoxi-penta-N-benzoiloxikarbonil-paromomicin [(6) általános képletű vegyület: A = acetilcsoport]

A 10. példa szerint készített vegyület 320 mg-ját 13 ml vízmentes toluolban feloldjuk, majd nitrogénatmoszféra alatt, visszafolyó hűtő alkalmazása mellett melegítve 2 ml tributil-ón-hidridet adunk hozzá, melyet 4 ml toluollal és 30 mg azobisz(izobutironitril)-lel hígítottunk. Az elegyet 2 óráig visszafolyó hűtő alkalmazása mellett melegítjük, majd tovább az 5. példában leírt módszer szerint feldolgozzuk. 50 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

12. példa

4’-dezoxi-4’-epi-klór-penta-N-benziloxikarbonil-paromomicin [(11) képletű vegyület]

A 4. példa szerint készített vegyület 215 mg-ját feloldjuk 9 ml 0,05 N metanolos nátrium-metoxidban, majd az oldatot szobahőmérsékleten 3 óráig keveqük. Az oldatot a 6. példában leírt eljárás szerint dolgozzuk fel. Preparatív vékonyrétegkromatográfia alkalmazásával 125 mg cím szerinti vegyületet kapunk tiszta alakban, melynek törésmutatója 0,33 kloroform : etil-acetát: metanol = 40 : 25 : 9 térfogatarányú elegyében oldva.

13. példa

4’-dezoxi-4’-epi-klór-paromomicin [(12) képletű vegyület]

A 12. példa szerint készített vegyület 125 mg-ját feloldjuk 16 ml metanol, 6 ml dioxán, 2,8 ml víz és

1,4 ml ecetsav elegyében. 205 mg 10%-os szénhordozós palládium katalizátort adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 5 óra hosszat hidrogénezzük. 2 óra múlva további 100 mg katalizátort adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután leszűijük, etil-acetáttal mossuk, betöményítjük és fagyasztással szárítjuk. A kapott maradékot CG 50 jelű oszlopon tisztítjuk (NH4 ' alak, 100-200 mesh szemcseméret). 52 mg cím szerinti vegyületet kapunk, tiszta formában, melynek olvadáspontja 160-165 °C (bomlik). A termék vékonyrétegkromatográfia szerint homogénnek bizonyult, 28%-os ammónia : butanol : etanol: víz = 5 :8 :10 : 7 térfogatarányú elegyében feloldva. A törésmutató (dupla előhívás) 0,36. A tömegspektrum (tér deszorpció) 634 m/e értéknél (MH*) és 598 m/e értéknél (MH⁺—HC1) mutat csúcsot.

-511

14. példa

4’-dezoxi-4’-epi-klór-paromomicin-szulfát

A 13. példa szerint készített vegyület 50 mg-ját vízben oldjuk, és 0,2 M kénsavoldatot adunk hozzá, amíg a pH 6,2 lesz. A kapott szulfát olvadáspontja 210 °C (bomlik).

[αβ⁵ = +60° (c= 1,115; víz)

Claims (2)

1. r Szabadalmi igénypontok:

   1. Eljárás az (I) általános képletü paromomicin-származékok - a képletben Rí jelentése hidrogénvagy klóratom - valamint gyógyászatiig elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy az (1) képletü 4’,6’- O-benzilidén-penta-N-benziloxikarbonil-paromomicint — a képletben Ph jelentése fenilcsoport, Bn jelentése benzilcsoport - 6-, 3’-, 2”-, 5”-, 3”’-, és 4”’-helyzetű hidroxilcsoportjait O-acilezzük vagy O-benzoilezzük, majd a kapott (2) általános képletü hexa-O-acil- vagy hexa-O-benzoil-4’,6’-O-benzilidén-penta-N-benzil-karbonil-paromomicint

   - a képletben A jelentése acil- vagy benzoilcsoport - hidrolizáljuk, az így nyert (3) általános képletü 6,3’,3”,5”,3”’,4”’-hexa-O-acil- vagy hexa-O-benzoil-penta-N-benziloxikarbonil-paromomicint — a képletben Bn és A jelentése a megadott — 6’-helyzetű hidroxilcsoportját szelektív benzoilezéssel 6’-O-benzoilcsoporttá alakítjuk, és

   a) 4’-dezoxi-paromomicin előállítására a kapott (4) általános képletü vegyületet - a képletben Ph, Bn és A jelentése a megadott — szulfurü-kloriddal klórozzuk, majd a kapott (5) általános képletü 4’-epi-klór-4’- dezoxi-származékot - a képletben Ph, Bn és A jelentése a megadott - tributil-ón-hidriddel és (6) általános képletü 4’-dezoxi-származékká — a képletben Ph, A és Bn jelentése a megadott - redukáljuk, amelyet hidrolízissel a (7) képletü 4’-dezoxi-penta-N-benziloxikarbonil-paromomicinné — a képletben Bn jelentése benzilcsoport - majd katalitikus hidrogénezéssel a (8) képletü 4’-dezoxi-paromomicinné alakítunk, vagy

   b) 4’-dezoxi-paromomicin előállítására a kapott (4) általános képletü vegyületet - a képletben Ph, Bn és A jelentése a megadott - szén-diszulfiddal, valamely erős bázissal és metil-jodiddal a megfelelő (9) általános képletü S-metil-ditiokarbonáttá — a képletben Ph, A és Bn jelentése a megadott — alakítjuk, majd az S-metil-ditiokarbonát-származékot tributil-ón-hidriddel a (6) általános képletü 4’-dez5 oxi-származékká — a képletben Ph, Bn és A jelentése a megadott - redukáljuk, amelyet hidrolízissel a (7) képletü 4’-dezoxi-penta- N-benziloxikarbonil-paromomicinné - a képletben Bn jelentése benzilcsoport —, majd katalitikus hidrogénezéssel a (8)

   10 képletü 4’-dezoxi-paromomicinné alakítunk, vagy

   c) 4’-dezoxi-paromomicin előállítására a kapott (4) általános képletü vegyületet - a képletben Ph, Bn és A jelentése a megadott — valamely bázis jelenlétében feniltio-tiokarbonil-kloriddal kezelve a

   15 megfelelő (10) általános képletü S-fenil-ditiokarbonáttá — a képletben Ph, Bn és A jelentése a megadott - alakítjuk, majd az S-fenil-ditiokarbonát-származékot tributil-ón-hidriddel a (6) általános képletü 4’-dezoxi-származékká a képletben Ph, Bn és

   20 A jelentése a megadott — redukáljuk, amelyet hidrolízissel a (7) képletü 4’-dezoxi-penta- N-benziloxikarbonil-paromomicinné - a képletben Bn jelentése benzilcsoport -, majd katalitikus hidrogénezéssel a (8) képletü 4’-dezoxi-paromomicinné alakítunk, vagy

   d) 4’-dezoxi-4’-epi-klór-paromomicin előállítására a kapott (4) általános képletü vegyületet - a képletben Ph, Bn és A jelentése a megadott - szulfuril-kloriddal kezelve klórozzuk, majd a kapott (5) álta30 lános képletü 4’-epi-klór-4’-dezoxi-származékot - a képletben Ph, Bn és A jelentése a megadott - dezacetilezzük vagy debenzoilezzük, majd a kapott (11) képletü 4’-dezoxi-4’-epi-klór-penta-N-benziloxikarbonil-paromomicint - a képletben Bn jelentése benzil35 csoport — katalitikusán hidrogénezve a (12) képletü 4’-dezoxi-4’-epi-klór-paromomicinné alakítjuk, és kívánt esetben az a)-d) eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletü vegyületet savaddíciós sójává alakítjuk.
2. 2. Eljárás elsősorban antibiotikus hatású gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti a)-d) eljárások bármelyikével előállított (I) általános képletü vegyületet

   45 - a képletben jelentése hidrogén- vagy klóratom — vagy annak gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóját a gyógyászatban szokásos hordozóés/vagy segédanyagokkal keverjük össze és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.