FI75835C - Foerfarande foer framstaellning av makrolidantibiotika. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av makrolidantibiotika. Download PDFInfo
- Publication number
- FI75835C FI75835C FI824084A FI824084A FI75835C FI 75835 C FI75835 C FI 75835C FI 824084 A FI824084 A FI 824084A FI 824084 A FI824084 A FI 824084A FI 75835 C FI75835 C FI 75835C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- fluoroerythromycin
- process according
- compound
- reduction
- fluorination
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 53
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 26
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims abstract description 3
- XOEUHCONYHZURQ-HNUBZJOYSA-N flurithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@@](C)(F)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 XOEUHCONYHZURQ-HNUBZJOYSA-N 0.000 claims description 64
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 claims description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical group O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- XHFXMNZYIKFCPN-UHFFFAOYSA-N perchloryl fluoride Chemical compound FCl(=O)(=O)=O XHFXMNZYIKFCPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- SMBZJSVIKJMSFP-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyl hypofluorite Chemical compound FOC(F)(F)F SMBZJSVIKJMSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 claims description 4
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OXZOLXJZTSUDOM-UHFFFAOYSA-N fluoro 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound FOC(=O)C(F)(F)F OXZOLXJZTSUDOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 claims description 2
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 claims 2
- DGQBNDRZRZYTER-UHFFFAOYSA-N (pentafluoro-$l^{6}-sulfanyl) hypofluorite Chemical compound FOS(F)(F)(F)(F)F DGQBNDRZRZYTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Natural products O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 abstract description 11
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract description 8
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 abstract description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 25
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 15
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 15
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 14
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 11
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 238000004810 partition chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 5
- -1 Steroid Olefin Chemical class 0.000 description 5
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 238000006485 reductive methylation reaction Methods 0.000 description 5
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- LUIPOVCSQJTWHA-RWJQBGPGSA-N (2s,3r,4s,6r)-2-[[(3r,4s,5s,6r,7r,9r,11r,12r,13s,14r)-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-2,10-dioxo-oxacyclotetradec-6-yl]oxy]-3-hydroxy-n,n,6-trimethyloxan-4-amine oxide Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)[N+](C)(C)[O-])O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 LUIPOVCSQJTWHA-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 4
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MWFRKHPRXPSWNT-UHFFFAOYSA-N Erythromycin-C Natural products CC1C(OC2C(C(CC(C)O2)N(C)C)O)C(C)(O)CC(C)C(=O)C(C)C(O)C(O)(C)C(CC)OC(=O)C(C)C1OC1CC(C)(O)C(O)C(C)O1 MWFRKHPRXPSWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 4
- CLQUUOKNEOQBSW-KEGKUKQHSA-N erythromycin D Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)C)CC)[C@H]1C[C@@](C)(O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 CLQUUOKNEOQBSW-KEGKUKQHSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 3
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000234427 Asparagus Species 0.000 description 2
- 235000005340 Asparagus officinalis Nutrition 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 description 2
- 229960001398 flurithromycin Drugs 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- CDPJAUXESYIAMG-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,2-pentafluoroethyl hypofluorite Chemical compound FOC(F)(F)C(F)(F)F CDPJAUXESYIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-[2-[(2-chloropyridin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-4-(cyclopropylmethyl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound N=1C(NCC(C)(O)C)=NC=C(C=2N=C(NC=3C=C(Cl)N=CC=3)N=CC=2)C=1CC1CC1 AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKAVHPRGGAUFDN-JTQLBUQXSA-N 24464-30-0 Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]2(C)O[C@]3([C@@H]([C@H]2O)C)[C@H](C)C[C@](O3)(C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 YKAVHPRGGAUFDN-JTQLBUQXSA-N 0.000 description 1
- 101001074560 Arabidopsis thaliana Aquaporin PIP1-2 Proteins 0.000 description 1
- ZOYWWAGVGBSJDL-UHFFFAOYSA-N D-desosamine Natural products CC1CC(N(C)C)C(O)C(O)O1 ZOYWWAGVGBSJDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 235000012255 calcium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000012926 crystallographic analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 1
- VTJCSBJRQLZNHE-CSMHCCOUSA-N desosamine Chemical group C[C@@H](O)C[C@H](N(C)C)[C@@H](O)C=O VTJCSBJRQLZNHE-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 1
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- YVTFLQUPRIIRFE-QUMKBVJLSA-N erythronolide A Chemical class CC[C@H]1OC(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@](C)(O)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@]1(C)O YVTFLQUPRIIRFE-QUMKBVJLSA-N 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JEHCHYAKAXDFKV-UHFFFAOYSA-J lead tetraacetate Chemical compound CC(=O)O[Pb](OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(C)=O JEHCHYAKAXDFKV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000013048 microbiological method Methods 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
1 75835
Menetelmä makrolidi-antibioottien valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on makrolidi-antibioottien, nimittäin (8S)-8-fluorierytromysiini A:n (P-80206), (8S)-8-fluo- 5 rierytromysiini B:n (P-80203), (8S)-8-fluorierytromysiini C:n (P-80205) ja (8S)-8-fluorierytromysiini D:n (P-80202), valmistaminen, jotka ovat käyttökelpoisia bakteerinvastai-sina aineina ja joilla on yleinen kaava: 10 f^/CH3 cH3^CH3
q N
ch3 \ | ,OH HO ^ H0 ' r x_CH3 T I '\Ri JT 0 ^CIi3 15 CH3C2h>] ,V)
ν'0"1 SAoH
0 ch3^ 'or2 R1 r2 (8S)-fluorierytromysiini A (P-80206) OH CH3 20 (8S)-fluorierytromysiini B (P-80203) H CH3
(8S)-fluorierytromysiini C (P-80205) OH H
(8S)-fluorierytromysiini D (P-80202) H H
(jossa suluissa olevat lyhennykset vastaavat hakijan omia viitenumerolta).
25 Keksinnön mukaiset makrolidiantibiootit ovat höydylli siä bakteerinvastaisina aineina ja niitä on kuvattu EP-patenttihakemuksessa 82.200019.6.
(8S)-8-fluorierytromysiini A esiintyy erilaisissa kiteisissä muodoissa, jotka käsittävät ainakin kaksi vede-30 töntä muotoa (neulamaisen ja prysmaattisen), solvatoidun vedettömän muodon (etanoli, pyrsmaattinen) ja kaksi hydra-toitua muotoa A ja B, joista jälkimmäinen on kerroksellinen muoto, ja jotka voidaan erottaa toisistaan kristallografisin analyysimenetelmin (kuten röntgensäteillä, pulverimenetel-35 mällä), mittaamalla Kofler-sulamispiste ja differentiaalisella termaalianalyysillä (DSC). Näillä kiteisillä muodoil- 2 75835 la on erilaiset kemialliset ja fysikaaliset ominaisuudet sekä myös erilaiset biologiset ominaisuudet. Edellä mainitussa patenttihakemuksessa on esitetty myös mikrobiologisia menetelmiä näiden yhdisteiden valmistamiseksi, jotka perus-5 tuvat sekä lajin S. erythreus suojattuihin mutantteihin että substraatteihin, jotka on muodostettu erytronolidi A:n ja erytronolidi B:n johdannaisten avulla.
Kuten on hyvin tunnettua, vaihtoehtoinen tapa, jota usein pidetään parempana antibioottien valmistusta varten, 10 on käyttöä osittaista tai kokonaan kemiallista synteesiä, koska sillä on usein etuja, jotka eivät ole mitättömiä teollisen tuotannon kannalta ja haluttujen tuotteiden valvonnan, eristämisen ja puhdistamisen kannalta.
Keksinnön mukaisessa kemiallisessa menetelmässä 15 a) saatetaan yhdiste, jolla on kaava (I) tai (III) &0x iCH3 CH3^f>-CH3
H3C^/a)_CH3 HQ-A
20 H0 L-Ri JT ° (I) ja (III) CH3''>| l<tCH3 (V ch CH3 ^0R2 25 joissa ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja x on 0 tai 1, reagoimaan yhdisteen kanssa, joka pystyy kehittämään elektrofiilistä fluoria, yhdisteiden muodostamiseksi, joilla on yleinen kaava (II) tai (IV) 11 3 75835
Mx F JCH3 CH3\t^R3 CBjVS -°H ™ -A, 5 “ λ y"3'-0—Qo.3 ch3 _$| f<^CH3 ,-ί'0'^^3 C2H5 °Y^^CH^O' " >^'OH (II) ja (IV) ¢) CH3 ^0R2 10 joissa R3, R2 ja x tarkoittavat samaa kuin edellä ja R3 on CH3, kun x on 1, kun taas R3 on H, kun x on 0, ja b) yhdiste (II) tai (IV) pelkistetään, mahdollisesti yhdessä metyloinnin kanssa, jos x on 0 ja R3 on H, jolloin 15 saadaan yhdiste (V).
Kemiallinen prosessi uusien (8S)-8-fluorierytromysii-nien A, B, C ja D valmistamiseksi tämän keksinnön mukaisesti on esitetty seuraavassa kaaviossa I, kahden menetelmän a ja b mukaisesti, jotka vastaavat x:n kahta merkitystä, 20 jolloin kaavat I ja II vastaavat kaavoja III ja IV, suoja-ryhmän ollessa läsnä typpiatomissa tai ilman sitä, ja R3 voi olla joko vety tai metyyli.
_ .. Ί~ __-__ 4 75835
Kaavio I
[0], ch3 HsC 1 ch3 \ N / X = 1 Tie a I V-CH3
Η3ώ V
Q CHg 0-~>_^O\^CH3 n.
10 Laoh \ [°]« CH3 '0R2 ^ F 9H3 H3C\w/R3 0V\0H 1 n n |3CH3 x *1 ----lXo>Lv 15 la 1 OH CH3 HaC^'X1 < CH3 CH3 lb 1 H CH3 c2hs o Jl\
Ic 1 OH H / "3 0 '"Χ°'γΗ3
Id 1 H OH / ° SX'OH
lila 0 OH CH-, / CH3^'or2 20 /
Hlb 0 H CH3 / IX 0 OH H / xrrr i-*d 0 Η η / na 1 ch^ ch3
Hb i h ch3 ch3
25 P CH3 H3c χ /Ch3 lie 1 OH H CH-J
χΛχ η°-Λ nd 1 h - c»3
HO'./ \ --0-—J IV a 0 OH CH3 H
Γ X' nX
/i I u Ch3 IV b o H ch3 h H3C. v'\ /Xh3 -,η/ X IV e O OH Η Η 30 “2H5 0 Jv\
μ CH3 o-,. oYCH, !Vd O H H H
/Xh ch3 ''or? 35 fb____R2_
Va OH CM 3
Vb H CH3
Vc OH m
Vd H H
5 75835
Samalla kun 8,9-anhydroerytromysiinien A ja B 6,9-hemiasetaalit ja 8,9-anhydroerytromysiinien A ja B 6,9-hemiasetaali-N-oksidit ovat tunnettuja, ei vastaavaa johdannaista C ja D ole kuvattu kirjallisuudessa ja ne on saa-5 tu erytromysiineistä C ja D käyttäen tunnettuja menetelmiä.
Viitaten kummankin synteesitien ensimmäiseen osaan, ovat eniten käytetyt reagenssit, jotka pystyvät kehittämään elektrofiilistä fluoria, perkloryylifluoridi, fluori-oksiperfluorialkaanit (joilla on yleinen kaava cnF2n+l0F>-10 molekyylinen fluori, trifluoriasetyylihypofluoriitti £val-mistettuna julkaisun J. Org. Chem. 45, 672 (1980) mukaises-tdj, fluorioksirikki-pentafluoridi sekä lyijytetra-asetaat-ti-fluorivety.
Näitä fluorausreagensseja on kuvattu esim. seuraavas-15 sa kirjallisuudessa: - M.R.C. - Gerstenberger and H. Haas, Methods of Fluorination in Organic Chemistry, Angew. Chem. Int. Ed.
20, 647 (1981); - D.H.R. Burton, R.H. Hesse, M.M. Pechet, G. Tarzia, 20 H.T. Toh and N.D. Westcott, Generalized Electrifilic
Fluorination by Fluoroxy-compounds; - A Bowers, P.G. Holton, E. Denot, M.C: Loza, R. Urquiza, Steroids. CLXXXVIII. New Fluorination Procedure-Part. 3- Cis-Addition of Fluorine to Steroid Olefin - A new 25 Route to 6 alfa-Fluoro- Δ^-3-Ketones, J. Am. Chem. Soc., 84 1050, 1962.
Fluorioksi-perfluori-alkaani-luokan reagoivien aineiden juokosta ovat eniten käytettyjä fluorioksi-trifluori-metaani, jota on kaupallisesti saatavissa, ja fluorioksi-30 pentafluorietaani, jota voidaan helposti valmistaa julkaisun J. Org. Chem. 45, 4122, (1980) mukaisesti. Molekyylistä fluoria voidaan käyttää joko laimennettuna inertillä kaasulla (esimerkiksi argonilla tai typellä) tai F2~pyridiini-nä £tätä yhdistettä saadaan julkaisun Z- Chem. 12, 292 35 (1971) mukaisesti? tai myös muodossa, joka on laimennettu etikkahapolla Collection Czechoslac. Chem. Commun. 42, 2694 (19771J.
____ -- I, __ 6 75835
Reaktioluottimina käytetään kloorattuja hiilivetyjä, kuten trikloorifluorimetaania (Freon 11), kloroformia, mety-leenikloridia jne., tetrahydrofuraania tai dioksaania, jotka mahdollisesti on laimennettu vedellä, pyridiiniä ja nii-5 den seoksia. Fluorattaessa fluorioksi-perfluorialkaaneilla ja molekyylisellä fluorilla reaktio saatetaan edullisesti tapahtumaan matalissa lämpötiloissa, edullisimmin välillä -75 - -85°C, jatkuvasti sekoittaen. Kun käytetään perkloryy-lifluoridia, on edullista saattaa reaktio tapahtumaan välil-10 lä -10 - +10°C. Reaktio on normaalisti täydellinen ajassa n. 15 minuutista yhteen tuntiin ja se saatetaan edullisesti tapahtumaan orgaanisen emäksen, kuten pyridiinin, kinolii-nin, trietyyliamiinin tai epäorgaanisen emäksen, kuten kal-siumoksidin, natrium- tai kaliumasetaatin läsnäollessa.
15 Mitä kummankin synteesitien toiseen vaiheeseen tulee, saatetaan hydraus tapahtumaan etanolissa katalyytin läsnäollessa, joka on palladium hiilikantajalla, toimimalla huoneen lämpötilassa ja yhden ilmakehän vedynpaineessa. Muita reaktioliuottimia ovat metanoli, etyyliasetaatti, tetra-20 hydrofuraani, dioksaani ja niiden kaltaiset liuottimet.
Valmistettaessa keksinnön mukaisia yhdisteitä menetelmän a mukaisesti (I—*11—>V), 8,9-anhydroerytromysiini-6,9-hemiasetaalien N-oksidit saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, joka pystyy kehittämään elektrofiilistä fluoria ja 25 joka on edullisesti fluorioksi-trifluorimetaani tai perklo-ryylifluoridi, jolloin saadaan (8S)-8-fluorierytromysiinien N-oksideja, inertissä orgaanisessa liuottimessa ja matalassa lämpötilassa emäksen läsnäollessa, kuten edellä esitettiin. N-oksidit pelkistetään sen jälkeen vastaaviksi lopputuot-30 teiksi, joilla on bakteerienvastainen vaikutus.
Valmistettaessa keksinnön mukaisia yhdisteitä menetelmän k mukaisesti (III—*IV—*V) , 8,9-anhydroerytromysiinien- 6,9-hemiasetaalit saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, joka pystyy kehittämään elektrofiilistä fluoria, kuten edel-35 lä mainittujen reagenssien kanssa, ja samoissa olosuhteissa, suojaamatta N-dimetyyli-ryhmää, joka on läsnä desosamiini-seokerin 3'-asemassa.
7 75835
Sen jälkeen kun tämä reaktio on täydellinen, N-mono-demetyloidut (8S)-8-fluorierytromysiinit, jotka ovat läsnä reaktioseoksessa, muutetaan vastaaviksi (8S)-8-fluorierytro-mysiineiksi pelkistävällä metyloinnilla formaldehydillä ja 5 vedyllä. Seuraavat keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettävät välituotteet ovat uusia yhdisteitä: 1) (8S)-8-fluorierytromysiini-N-oksidit, joilla on kaava 10 CH3 ? ch3 F .CH3 n O CH3 ' 0R2 jossa ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä.
20 2) de(N-metyyli)-(8S)-8-fluorierytromysiinit, joilla on kaava
CHW /H F γη, N
O X 3 i chYS^h hoY1 25 HO - s? O- f—ί3- (IV) C2H5 SO311 l ch3^or2 30 jossa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
8 75835
Esimerkki 1 (8S)-8-fluorierytromysiini-A-N-oksidin (Ha) valmistus fluoraamalla 8,9-anhydroerytromysiini A-6,9-hemiasetaa-li-N-oksidia (Ia) 5 a) Fluorioksi-trifluorimetaanilla
Liuos, jossa oli fluorioksi-trifluorimetaania (CF3OF) CCl^Fissa, valmistettiin -80°C:ssa seuraavasti: CF30F-ylimäärä (noin 2 ekvivalenttia) liuotettiin CCljFtiin (jäähdytetty sitä ennen -80°C:seen) lisäämällä kaasu hi-10 taasti spargerin kautta, samalla kun CF^OFta sisältävää sylinteriä jatkuvasti punnittiin. Sen konsentraatio määritettiin jodometrisellä titrauksella.
CF^OFjn liuos CCl^Fjssa noin -80°C:n lämpötilassa lisättiin hitaasti sähkömagneettisen sekoituksen alaisena 15 seokseen, jossa oli 7,320 g (0,010 moolia) 8,9-anhydroerytromysiini A-6,9-hemiasetaali-N-oksidia (Ia), (kuvattu US-patentissa 3 674 773) ja 3,84 g kalsiumoksidia CCI3F/CH2CI2:ssa (295 ml/370 ml), joka oli jäähdytetty noin -80°C:seen. Reaktion kulkua tarkkailtiin jaksottain suurpai-20 nenestekromatografiällä (HPLC), tarmistamalla yhdisteen Ia häviäminen.
Sen jälkeen kun yhdisteen Ia huippu hävisi tai pieneni minimiin, sekoittamista jatkettiin 5 minuuttia ja typpikaasua johdettiin reaktioseokseen, jota pidettiin -80°C:ssa, 25 CF30F-ylimäärän poistamiseksi. Lämpötilan annettiin itsestään nousta huoneen lämpötilaan ja suodatettiin; orgaaninen liuos pestiin kyllästetyllä NaHCC^-liuoksella (650 ml) ja vedellä kunnes se oli neutraali, kuivattiin Na2SO^:llä ja haihdutettiin lopuksi tyhjössä 50°C:ssa jäännökseksi 30 (7,300 g). Raakatuote sisälsi ainakin kolmea reaktiotuotet ta, joista yksi tunnistettiin (8S)-8-fluorierytromysiini A-N-oksidiksi (Ha) HPLC:11a vertailulla standardinäytteen kanssa, joka oli valmistettu hapettamalla vetyperoksidilla (8S)-fluorierytromysiini A:ta, joka vuorostaan oli valmis-35 tettu fermentoimalla Streptomyces erythreus ATCC 31772:n kanssa käyttäen substraattina (8S)-8-fluorierytronolidi A:ta (jo edellä mainitun EPO-patenttihakemuksen mukaisesti).
Il 9 75835
Sitten 0,752 g (0,001 moolia) tätä (8S)-8-fluori-erytromysiini A:ta (Va) liuotettiin 45 ml:aan 60-% metano-lia, joka sisälsi 3 % vetyperoksidia. Syntynyttä liuosta pidettiin huoneen lämpötilassa 48 tuntia, sitten metanoli 5 tislattiin tyhjössä. Vesipitoista suspensiota uutettiin kloroformilla (50 ml x 3). Kuivauksen jälkeen vedettömällä Na2SC>4:llä kloroformipitoinen liuos haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä metanoli-etyylieetteristä saatiin 0,735 g (8S)-8-fluorierytromysiini A-N-oksidia (Ha), jolla oli 10 seuraavat ominaisuudet: sp. 168-169°C; -63,3° (C = 1 metanolissa) U.V. (metanoli): 286 nm (£12,2) I.R. (KBr): 3480 (leveä), 1730, 1640, 1460, 1380, 1345, 1190 (olake), 1170, 1125, 1110, 1080, 1060, 1030, 1015, 15 1000, 980, 935, 900, 875, 835, 805 cm-1.
Analyysi yhdisteelle C37H66FN014:
Laskettu (%): C 57,87, H 8,66, F 2,47, N 1,82 Löydetty (%) : C 57,95, H 8,62, F 2,43, N 1,87 b) Perkloryylifluoridilla 20 Perkloryylifluoridia (18-20 g) johdettiin hitaaasti spargerin läpi liuokseen, joka sisälsi 10 g (0,0137 moolia) 8,9-anhydroerytromysiini A-6,9-hemiasetaali-N-oksidia (Ia), kuvattu US-patentissa 3 674 773, tetrahydrofuraanissa (150 ml), pyridiinissä (50 ml) ja vedessä (50 ml) ± 5°C:ssa.
25 Reaktion kulkua tarkkailtiin jaksottain HPLC:lla, tarkaillen lähtöyhdisteelle ominaisen huipun häviämistä.
Yhdistettä Ia vastaavan huipun häviämisen (tai piene-misen) jälkeen typpeä johdettiin reaktioliuoksen läpi, ja sen lämpötilan annettiin hitaasti nousta huoneen lämpöti-30 laan. Liuos haihdutettiin tyhjössä 50°C:ssa 100 ml:ksi, lisättiin 50 ml vettä, ja muodostunut seos uutettiin metylee-nikloridilla (150 ml x 4).
Orgaaninen liuos kuivattiin sitten Na2SO^:llä ja haihdutettiin, kunnes saatiin yhdisteen Ha lopullinen liuos 35 pyridiinissä. Tämä liuos kaadettiin voimakkaan mekaanisen sekoituksen alaisena 1 litraan n-heksaania, joka oli sitä 10 75835 ennen jäähdytetty 0°C:seen. Seoksen annettiin seistä yhden yön tässä lämpötilassa, minkä jälkeen saostuma suodatettiin, pestiin 20 ml:11a etyylieetteriä ja kuivattiin.
Kiinteä tuote (10,5 g) tunnistettiin (8S)-8-fluori-5 erytromysiini A-N-oksidiksi (Ha), HPLC-vertailulla stan-dardinäytteen kanssa. Raaka kiinteä tuote käytettiin sellaisenaan seuraavassa hydrausreaktiossa.
Esimerkki 2 (8S)-8-fluorierytromysiini A:n (Va) valmistus pelkis-10 tämällä (8S)-8-fluorierytromysiini A-N-oksidia (Ha) a) Liuosta, jossa oli 7,300 g esimerkissä Ia saatua raakatuotetta, joka sisälsi (8S)-8-fluorierytromysiini-A-N-oksidin (Ha), 600 ml:ssa vedetöntä etanolia, hydrattiin (1 ilmakehän f^-paine, 28°C) 2,9 g:n 5-% Pd/C läsnäollessa 15 2 tuntia. Katalyytti suodatettiin sen jälkeen ja pestiin useita kertoja etanolilla. Yhdistetyt suodokset haihdutettiin 7,100 g:n jäännökseksi, josta toistettujen kiteyttämis-ten jälkeen vedettömästä etanolista saatiin 0,865 g (8S)- 8-fluorierytromysiini A:ta (Va):ta (Va), jolla oli seuraa-20 vat ominaisuudet:
Sp.: 184-5°C
Zöt7p° -57,6° (C = 1 metanolissa) U.V. (metanoli: 285 nm (¢9,9) I.R. (KBr): 3520, 3480, 3280 (olake), 1735, 1720, 1460, 25 1425, 1400, 1370, 1345, 1305, 1280, 1190, 1170, 1120, 1090, 1075, 1055, 1030, 1015, 1005, 980, 960 (olake), 935, 890, 870, 855, 835, 800.
Analyysi yhdisteelle c37H66FN013!
Laskettu <%): C 59,10, H 8,85, F 2,52, N 1,86 30 Löydetty (%): C 59,25, H 8,79, F 2,52, N 1,89
Muutamissa näytteissä, jotka oli saatu eri kokeista ja joita oli pidetty tyhjössä 50°C:ssa 8 tuntia, havaittiin 3-6 %:n etanolimäärän läsnäolo GLC:lla (kaasukromatografisella analyysillä). (8S)-8-fluorierytromysiini A kiteytyi 35 vedettömästä etanolista kiteisenä solvatoituna muotona.
Etanolista saadun solvaatin faasin muutoksia (prysmaatti- li 11 75 8 35 sessa kiteisessä muodossa) tarkkailtiin lämpömikroskopialla käyttäen Kofler-laitetta. Kuumennusnopeudella 2°C/min de-solvaatio havaittiin 165-175°C:ssa, mitä seurasi sulaminen 182-184°C:ssa ilman mitään välisiirtymistä amorfiseen ti-5 laan.
Termaalianalyysissä (DSC), joka suoritettiin kuumentaen nopeudella 5°C/min, yhdiste antaaa desolvaatio-endo-termin 167°C:ssa ja sulamis-endotermin 183°C:ssa.
Raakatuote voidaan puhdistaa myös partitiokormatogra-10 fiällä piihappogeelipylväässä menetelmän mukaisesti, jonka on kuvannut N.L. Oleinick julkaisussa J. Biol. Chem., nide 244, no. 3, sivu 727 (1969). Jakeet, jotka sisälsivät ainoastaan (8S)-8-fluorierytromysiini A:ta (Va), yhdistettiin, haihdutettiin tyhjössä kuiviin ja kiteytettiin vedet-15 tömästä etanolista, jolloin saatiin 1,760 g (8S)-8-fluorierytromysiini A:ta (Va), jolla oli edellä esitetyt ominaisuudet.
(8S)-8-fluorierytromysiini A:n (Va) lopullinen saanto lisääntyi huomattavasti, kun hydrausjäännös liuotettiin 20 235 ml:aan 50-% vesipitoista etikkahappoa. 3 tunnin kulut tua huoneen lämpötilassa liuos tehtiin emäksiseksi NaHCC^lla, uutettiin metyleenikloridilla ja pestiin vedellä, kunnes se oli neutraali.
Orgaaninen liuos, joka oli kuivattu vedettömällä 25 Na2S04:llä, haihdutettiin sitten tyhjössä 50°C:ssa muodostaen raakatuotteen (6,95 g), josta kiteyttämällä vedettömästä etanolista saatiin 3,65 g (8S)-8-fluorierytromysiini A:ta, jolla oli samat ominaisuudet kuin edellä esitettiin.
b) Liuosta, jossa oli 10,5 g raakaa (8S)-8-fluori-30 erytromysiini A-N-oksidia (Ha), joka oli valmistettu esimerkin 1 (b) mukaisesti, 865 ml:ssa vedetöntä etanolia, hydrattiin kuten esillä esitettiin. Väkevöimällä lopullinen etanoliliuos 40 ml:n tilavuuteen ja jäähdyttämällä yli yön 0°C:seen, saatiin 7 g (8S)-8-fluorierytromysiini A:ta (Va), 35 jolla oli edellä mainitut kemialliset ja fysikaaliset ominaisuudet.
12 7 5 8 3 5
Esimerkki 3 de-(N-metyyli)-(8S)-8-fluorierytromysiini A:n (IVa) valmistus fluoraamalla 8,9-anhydroerytromysiini A-6,9-hemi-asetaalia (lila) 5 A) Fluorioksitrifluorimetaanin avulla
Liuos, jossa oli CF^OF (noin 0,02 moolia) CC^Frssa ja joka oli jäähdytetty noin -80°C:seen, lisättiin hitaasti samalla sekoittaen seokseen, jossa oli 7,160 g (0,010 moolia) 8,9-anhydroerytromysiini A-6,9-hemiasetaalia, jonka 10 on kuvannut P. Kurath julkaisussa Experimentia 2J7, 362 (1971), ja 3,82 g kalsiumoksidia CCI3F/CH2CI2:ssa (295 ml/ 370 ml) noin -80°C:ssa.
Yhdisteen lila huipun häviämisen (tai pienenemisen) jälkeen (analysoitu HPLCrllä) sekoittamista jatkettiin 5 15 minuuttia: typpikaasua johdettiin sitten reaktioseoksen läpi -80°C:ssa CF^OF-ylimäärän poistamiseksi. Reaktioseoksen lämpötilan annettiin itsestään nousta huoneen lämpötilaan, suodatettiin sitten ja pestiin kyllästetyllä NaHCC^-liuok-sella (650 ml) ja vedellä, kunnes se oli neutraali, kuivat-20 tiin Na2S04:llä ja haihdutettiin tyhjössä 50°Cssa 7,125 g:n jäännökseksi. Raakatuote sisälsi ainakin kolmea reaktiotuotetta, joista yksi tunnistettiin de-(N-metyyli)-(8S)-8-fluorierytromysiini A:ksi (IVa) HPLC-vertailulla autenttisen näytteen kanssa, joka oli valmistettu N-monoderaetyloi-25 maila (8S)-8-fluorierytromysiini A:ta, joka oli saatu fer-mentoimalla Streptomyces erythreus ATCC 31772:n kanssa käyttäen substraattina (8S)-8-fluorierytronolidi A:ta (ks. edellä mainittua eurooppalaista patenttihakemusta).
Demetylointi suoritettiin seuraavasti: 30 Liuos, jossa oli 3,760 g (0,005 moolia) (8S)-8-fluo- rierytromysiini A:ta (Va), joka oli valmistettu fermentoi-malla, 37,5 ml:ssa 80-% metanolia, käsiteltiin 0,650 g:11a (0,025 moolilla) natriumasetaattitrihydraattia.
Liuos kuumennettiin 72°C:seen ja sitten lisättiin 35 magneettisen sekoituksen alaisena 1,270 g (0,005 moolia) 13.
Reaktioseoksen pH säädettiin 8,5:een IN natriumhydr-oksidi-liuoksella. Seosta sekoitettiin 47°C:ssa ja pH:ssa 11 13 75835 8,5 4 tuntia, jäähdytettiin 25°C:seen, poistettiin väri muutamalla mltlla 5-% Na2S203» kaadettiin 250 mitään 0,5 N NH^OH ja uutettiin kolmasti kloroformilla (250 ml x 3). Kloroformifaasi pestiin 1 N NH^OH:11a, kuivattiin vedettö-5 mällä Na2S04tllä ja haihdutettiin tyhjössä kuiviin, jolloin saatiin 3,675 g yhdistettä IVa ei-kiteisessä muodossa.
Esimerkki 4 (8S)-8-fluorierytromysiini A:n (Va) valmistus mety-loimalla pelkistävästi de- (N-metyyli) - (8S) -8-fluorietrytro-10 mysiini Aita (IVa)
Liuos, jossa oli 7,125 g raakatuotetta, joka saatiin esimerkissä 3 ja joka sisälsi de-(N-metyyli)-(8S)-8-fluorierytromysiini A:n (IVa), 575 mltssa vedetöntä etanolia, täydennettiin 30 ml:11a l-% formaldehydiliuosta ja hydraus 15 (1 ilmakehän H2-paineessa, 28°C:ssa) suoritettiin 2,85 g:n 5-% Pd/C läsnäollessa 48 tunnin aikana. Kun hydraus oli loppuunsuoritettu, katalyytti suodatettiin ja pestiin useita kertoja etanolilla. Yhdistetyt suodokset haihdutettiin 7,185 g:n jäännökseksi ja puhdistettiin sitten partitiokro-20 matografiällä piihappogeelipylväässä menetelmän mukaisesti, johon viitattiin esimerkissä 2.
Jakeet, jotka sisälsivät halutun tuotteen, yhdistettiin, haihdutettiin tyhjössä kuiviin ja kiteytettiin vedettömästä etanolista, jolloin saatiin 1,525 g (8S)-8-fluori-25 erytromysiini A:ta, jolla oli samat kemialliset ja fysikaaliset ominaisuudet, jotka esitettiin esimerkissä 2.
Esimerkki 5 (8S)-8-fluorierytromysiini B-N-oksidin (Hb) valmistus fluoraamalla 8,9-anhydroerytromysiini B-6,9-hemiasetaa-30 li-N-oksidia (Ib) a) Fluorioksi-trifluorimetaanilla
Esimerkin 1 a) yleisellä menetelmällä 8,9-anhydroerytromysiini B-6,9-hemiasetaali-N-oksidi (Ib), kuvattu US-patentissa 3 674 773, muutettiin seokseksi, joka si-35 sälsi useita reaktiotuotteita, joista yhden tunnistettiin 14 7 5 8 3 5 olevan (8S)-8-fluorietytromysiini B-N-oksidia (Hb) HPLC-vertailun avulla autenttisen näytteen kanssa, joka oli valmistettu hapettamalla (8S)-8-fluorierytromysiini B:tä (Ib), joka oli valmistettu fermentoimalla Streptomyces erythreus 5 ATCC 31772:n kanssa käyttäen substraattina (8S)-8-fluori-erytronolidi B:tä (EPO-patenttihakemus 82.200019.6).
Hapettaminen suoritettiin vetyperoksidilla menetelmän mukaisesti, joka kuvattiin esimerkissä 1 (8S)-8-fluori-erytromysiini A:lie.
10 (8S)-8-fluorierytromysiini B-N-oksidin kemialliset ja fysikaaliset ominaisuudet:
Sp. 166-168°C
trOQ-67,7° (C = 1 metanolissa) UV (metanoli): 287 nm (£23,3) 15 IR (KBr): 3470 (leveä), 1725, 1635, 1460, 1375, 1335, 1185, 1165, 1125, 1110, 1075, 1060, 1010 (olake), 1000, 980, 965 (olake), 940, 910, 890, 850, 830, 805 cm-1.
Analyysi yhdisteelle C37HggFNO|3:
Laskettu (%): C 59,10, H 8,85, F 2,52, N 1,86 20 Löydetty (%): C 59,02, H 8,72, F 2,57, N 1,91 b) Perkloryylifluoridilla
Esimerkin la) yleisellä menetelmällä muutettiin 10 g 8,9-anhydroerytromysiini B-6,9-hemiasetaali-N-oksidia, kuvattu US-patentissa 3 674 773, (8S)-8-fluorierytromysiini 25 B-N-oksidiksi (Hb) käyttäen perkloryylifluoridia fluoraus-aineena. Kiinteä tuote (10,2 g) tunnistettiin HPLCtlla verrattuna autenttiseen näytteeseen, joka oli valmistettu (8S)- 8-fluorierytromysiini B:stä, jolloin jälkimmäinen vuorostaan oli valmistettu fermentoimalla Streptomyces erythreus 30 ATCC 31772:n kanssa käyttäen substraattina (8S)-8-fluori-erytronolidi B:tä, ja hapetettiin sitten vetyperoksidilla kuten esimerkissä 1 esitettiin.
Esimerkki 6 (8S)-8-fluorierytromysiini B:n (Vb) valmistus pelkis-35 tämällä (8S)-8-fluorierytromysiini B-N-oksidia (Hb) il 75835
1 D
a) Viitaten esimerkissä 2 kuvattuun menetelmään esimerkissä 5a) raakatuote hydrattiin 5-% Pd/C:n läsnäollessa. Saatiin kiinteä jäännös, joka saatettiin reagoimaan 50-% etikkahapon kanssa ja sitten puhdistettiin partitiokromato- 5 grafialla piihappogeelipylväässä esimerkin 2 menetelmän mukaisesti, jolloin saatiin {8S)-8-fluorierytromysiini B (Vb), jolla oli seuraavat ominaisuudet:
Sp. 162-164°C
-71,2° (C = 1 metanolissa) 10 UV (metanoli): 287 nm (£25,2) IR (KBr): 3480 (leveä), 1735, 1465, 1435, 1385, 1375, 1330, 1305, 1280, 1170, 1115, 1090, 1075, 1055, 1035, 1020, 1000, 975, 940, 890, 835, 805 cm-1.
Analyysi yhdisteelle C37H66FN012: 15 Laskettu (%): C 60,39, H 9,04, F 2,58, N 1,90 Löydetty (%): C 60,35, H 9,07, F 2,62, N 1,87 b) Esimerkissä 5 b) saatu raakatuote, joka vastaa ainoastaan (8S)-8-fluorierytromysiini B-N-oksidia, hydrattiin esimerkin 2 mukaisesti, minkä jälkeen lopullinen eta- 20 noliliuos, väkevöitiin, jolloin saatiin 6,9 g (8S)-8-fluorierytromysiini B:tä (Vb), jolla oli samat ominaisuudet kuin edellä.
Esimerkki 7 de-(N-metyyli)-(8S)-8-fluorierytromysiini B:n (IVb) 25 valmistus fluoraamalla 8,9-anhydroerytromysiini B-6,9-he-miasetaalia (Illb)
Esimerkissä 3a) esitetyllä menetelmällä 8,9-anhydroerytromysiini B-6,9-hemiasetaali, joka on kuvattu P. Kurat'n julkaisussa Experimentia 27, 362 (1971) , muutettiin raaka-30 tuotteeksi, jossa de-(N-metyyli)-(8S)-8-fluorierytromysiini B (IVb) tunnistettiin HPLC-vertailulla autenttisen näytteen kanssa, joka oli valmistettu mono-N-metyloimalla (8S)-8-fluorierytromysiini B:tä, joka vuorostaan oli valmistettu Streptomyces erythreus ATCC 31722:n kanssa käyttäen subs-35 traattina (8S)-8-fluorierytronolidi B:tä (EPO-patenttihake-mus 82200019.6).
16 75835
Monodemetylointi suoritettiin noilla natriumasetaa-tin läsnäollessa esimerkissä 3 kuvatun menetelmän mukaisesti.
Esimerkki 8 5 (8S)-8-fluorierytromysiini B:n (Vb) valmistus De-(N- metyyli)- (8S)-8-fluorierytromysiini B:n (IVb) pelkistävällä metyloinnilla
Esimerkin 4 yleisellä menetelmällä raaka-tuote, sellaisena kuin se saatiin esimerkissä 7, liuotettiin etano-10 liin, ja täydennettynä 1 %:lla formaldehydiä, hydrattiin 5-% Pd/C:n läsnäollessa. Kiinteä jäännös puhdistettiin sitten partitiokromatografiällä piihappogeelipylväässä kuten esimekrissä 2, jolloin saatiin (8S)-8-fluorierytromysiini B (Vb), jolla oli samat kemialliset ja fysikaaliset ominai-15 suudet kuin on ilmoitettu esimerkissä 6.
Esimerkki 9 8.9- anhydroerytromysiini C-6,9-hemiasetaali-N-oksi-din (Ie) valmistus erytromysiini C:stä 8.9- anhydroerytromysiini C-6,9-hemiasetaali-N-oksidia 20 (ie) valmistettiin erytromysiini C:stä, eristettiin erytromysiini A:n fermentointiliemistä US-patentissa 3 671 773 esitetyn menetelmän mukaisesti 8,9-anhydroerytromysiini A-6,9-hemiasetaali-N-oksidia (Ia) varten.
Esimerkki 10 25 (8S)-8-fluorierytromysiini C-N-oksidin (Ile) valmis tus fluoraamalla 8,9-anhydroerytromysiini C-6,9-hemiasetaali-N-oksidia (Ie) A) Fluorioksi-trifluorimetaanilla
Esimerkin la) yleisellä menetelmällä muutettiin 8,9-30 anhydroerytromysiini C-6,9-hemiasetaali-N-oksidi (Ie) tuotteiden seokseksi, joiden tuotteiden joukosta (8S)-8-fluorierytromysiini C-N-oksidi (Ile) tunnistettiin HPLC-vertai-lulla autenttisen näytteen kanssa, joka oli valmistettu hapettamalla (8S)-8-fluorierytromysiini C, joka oli valmis-35 tettu fermentoimalla Streptomyces erythreus ATCC 31772:n
II
17 75835 kanssa käyttäen substraattina (8S)-8-fluorierytronolidi A:ta (EPO-patenttihakemus 8200019.6).
Hapettaminen suoritettiin vetyperoksidilla esimerkissä la) kuvatun menetelmän mukaisesti.
5 b) Perkloryylifluoridilla
Esimerkin Ib yleisellä menetelmällä 8,9-anhydroerytro-raysiini C-6,9-hemiasetaali-N-oksidi (Ie) (2 g) muutettiin (8S)-8-fluorierytromysiini C-N-oksidiksi (Ile) käyttäen perkloryylifluoridia fluorausaineena. Raaka kiinteä aine 10 (1,95 g) tunnistettiin HPLC-vertailulla standardinäytteen kanssa, joka oli valmistettu (8S)-8-fluorierytromysiini C:stä, joka oli valmistettu fermentoimalla Streptomyces erythreus ATCC 31772:n kanssa käyttäan substraattina (8S)- 8-fluorierytronolidi A:ta, ja hapetettiin vetyperoksidilla, 15 kuten esimerkissä 1 esitettiin.
Esimerkki 11 (8S)-8-fluorierytromysiini C:n (Vc) valmistus pelkistämällä (8S)-8-fluorierytromysiini C-N-oksidia (IIC) a) Viitaten esimerkissä 2 esitettyyn menetelmään esi-20 merkissä 10a) valmistettu raakatuote hydrattiin 5-% Pd/C:n läsnäollessa. Täten saatiin kiinteä jäännös, joka käsiteltiin 50-% etikkahapolla ja sen jälkeen puhdistettiin parti-tiokromatografiällä piihappopylväässä, kuten esimerkissä 2 esitettiiin, jolloin saatiin (8S)-8-fluorierytromysiini C 25 (Vc), jolla oli seuraavat ominaisuudet:
SP. 217-218°C
- 45° (C = 1 metanolissa) UV (metanoli: 284 nm (£22,5) IR (KBr): 3350, 3500, 3440 (olake), 3300 (leveä), 1730, 30 1455, 1425, 1410, 1380, 1360, 1340, 1330, 1305, 1280, 1270, 1245, 1200 (olake), 1170 (leveä), 1115, 1090, 1075, 1060, 1030, 1010, 1000, 980 (olake), 965, 955, 945, 935, 920, 905, 895, 870, 840, 830, 810.
75835 18
Analyysi yhdisteelle C^gHg^FNO^.^
Laskettu (%): C 58,60, H 8,74, F 2,57, N 1,90 Löydetty (%): C 58,75, H 8,81, F 2,52, N 1,91 b) Kun esimerkin 10b) mukaisesti valmistettu raaka-5 tuote, joka sisälsi ainoastaan (8S)-3-fluorierytromysiini C-N-oksidia (Ile), hydrattiin kuten esimerkissä 2 kuvattiin, saatiin väkevöimällä lopullinen etanoliliuos 1,4 g ( 8S)-8-fluorierytromysiini C:tä (Vc), jolla oli samat kemialliset ja fysikaaliset ominaisuudet kuin edellä 10 esitetyt.
Esimerkki 12 8.9- anhydroerytromysiini C-6,9-hemiasetaalin (IIIc) valmistus erytromysiini C:stä.
3.9- anhydroerytromysiini C-6,9-hemiasetaalia (IIIc) 15 valmistettiin erytromysiini C:stä, joka eristettiin erytromysiini A:n fermentointiliemistä samalla menetelmällä, jonka on kuvannut P. Kurath julkaisussa Experimentia 27, 362 (1971) 8,9-anhydroerytromysiini A-6,9-hemiasetaa-lille (Ula) .
20 Esimerkki 13 de-(N-metyyli)-(8S)-8-fluorierytromysiini C:n (IVc) valmistus fluoraamalla 8,9-anhydroerytromysiini C-6,9-hemiasetaalia (IIIc).
Esimerkissä 3a esitetyllä menetelmällä 8,9-an-25 hydroerytromysiini C-6,9-hemiasetaali muutettiin raa'aksi reaktiotuotteeksi, josta de-(N-metyyli)-(8S)-8-fluorierytromysiini C (IVc) tunnistettiin HPLC-vertailulla standardin kanssa, joka oli valmistettu N-mono-demetyloi-malla (8S)-8-fluorierytromysiini C:tä, joka oli saatu 30 fermentoimalla Streptomyces erythreus ATCC 31772:n kanssa käyttäen (8S)-8-fluorierytronolidi A:ta substraattina (EPO-pantenttihakemus nro 82200019.6). N-monodemetylointi suoritettiin 11a natriumasetaatin läsnäollessa esimerkissä 3 kuvatun menetelmän mukaisesti.
35 19 75835
Esimerkki 14 (8S)-8-fluorierytromysiini C:n (Vc) valmistus de-(N-metyyli)-(8S)-8-fluorierytromysiini C:n (IVc) pelkistävällä metyloinnilla.
5 Esimerkin 4 yleisellä menetelmällä esimerkin 13 mukaisesti valmistettu raakatuote hydrattiin 5-% Pd/ C:n ja 1 %:n formaldehydiä läsnäollessa. Näin saatu kiinteä jäännös puhdistettiin sitten partitiokromatogra-fialla piihappogeelipylväässä esimerkissä 2 esitetyn 10 menetelmän mukaisesti, jolloin saatiin (8S)-8-fluorierytromysiini C, jolla oli samat kemialliset ja fysikaaliset ominaisuudet kuin esimerkissä 11 esitetyt.
Esimerkki 15 8.9- anhydroerytromysiini D-6,9-hemiasetaali-N-15 oksidin (Id) valmistus erytromysiini D:stä.
8.9- anhydroerytromysiini D-6,9-hemiasetaali-N-oksi-di (Id) valmistettiin erytromysiini D:stä, joka eristettiin erytromysiini A:n fermentointiliemistä menetelmällä, joka on esitetty US-patentissa 3 674 773 8,9-an- 20 hydroerytromysiini B-6,9-hemiasetaali-N-oksidille (Ib).
Esimerkki 16 (8S)-8-fluorierytromysiini D-N-oksidin (Ild) valmistus fluoraamalla 8,9-anhydroerytromysiini D-6,9-hemi-asetaali-N-oksidia (Id).
25 a) Fluorioksitrifluorimetaanin avulla
Esimerkin la) yleisen menetelmän mukaisesti 8,9-an-hydroerytromysiini D-6,9-hemiasetaali-N-oksidi (Id) muutettiin kolmen reaktiotuotteen seokseksi, joista yhden tunnistettiin olevan (8S)-8-fluorierytromysiini D-N-oksidi 30 (Ild) HPLC-vertailulla standardinäytteen kanssa, joka oli valmistettu hapottomalla (8S)-8-fluorierytromysiini D:tä, joka oli saatu fermentoimalla Streptomyces erythreus ATCC 31772:n kanssa käyttäen substraattina (8S)-8-fluorierytro-nolidi B:tä (EPO-patenttihnkemus 82.200019.6). Hapet- 35 taminen suoritettiin vetyperoksidilla esimerkin 2 yleisen menetelmän mukaisesti.
20 75835 b) Perkloryylifluoridin avulla
Esimerkin Ib) yleisen menetelmän mukaisesti muutettiin 2 g 8,9-anhydroerytromysiini D-6,9-hemi-asetaali-N-oksidia (Id) (8S)-8-fluorierytromysiini 5 D-N-oksidiksi (Ild) käyttäen perkloryylifluoridia fluo-rausaineena. Kiinteä raaka tuote (1,9 g) tunnistettiin HPLC-vertailulla standardinäytteen kanssa, joka oli valmistettu (3S)-8-fluorierytromysiini D:stä, joka oli saatu fermentoimalla Streptomyces erythreus ATCC 31772:n 10 kanssa käyttäen substraattina (8S)-8-fluorierytronolidia, ja hepetettiin vetyperoksidilla, kuten esimerkissä 2 esitettiin .
Esime rkki 17 (8S)-8-fluorierytromysiini D:n (Vd) valmistus pel-15 kistämällä (8S)-8-fluorierytromysiini D-N-oksidia (Ild).
a) Viitaten esimerkissä 2 esitettyyn menetelmään esimerkin 16a) mukaisesti valmistettu raakatuote hydrat-tiin 5-% Pd/C:n läsnäollessa. Saatiin kiinteä jäännös, joka, saatetttiin reagoimaan 50-% etikkahapon kanssa ja 20 sen jälkeen puhdistettiin partitiokromatografilalla pii-happogeelipylväässä esimerkeissä 3 esitetyn menetelmän mukaisesti, jolloin saatiin (8S)-8-fluorierytromysiini D:tä (Vd), jolla oli seuraavat ominaisuudet:
Sp. 214-216°C
25 -64° (C = 1 metanolissa) UV (metanoli) : 286 nm (£32) IR (KBr): 3600, 3520, 3300 (leveä), 1730, 1460, 1420, 1385, 1370, 1355, 1345, 1330, 1310, 1275, 1190, 1160, 1100, 1060, 1040, 1030, 1010, 1000, 995, 975, 960, 935, 920, 910, 890, 30 875, 840, 825, 810 cm-1.
Analyysi, yhd i s Ioni 1 o C^II^1'NOj 2 :
Laskettu (¾): C 59,85, H 8,94, F 2,63, N 1,94 Löydetty (7.): C 59,95, II 8,90, F 2,68, N 1,97 b) Kun esimerkissä 16b) saatu raakatuote, joka sisäl-35 si ainoastaan (8S)-8-fluorierytromysiini D-N-oksidia (Ild), hydrattiin kuten esimerkissä 2, saatiin väkevöimällä lo- n 21 758 35 pullinen etanoliliuos 1,35 g (8S)-8-fluorierytromysiini D:tä (Hid), jolla oli samat kemialliset ja fysikaaliset ominaisuudet kuin edellä esitetyt.
Esimerkki 18 5 8,9-anhydroerytromysiini D-6,9-hemiasetaalin (Illd) valmistus erytromysiini D:stä 8,9-anhydroerytromysiini D-6,9-hemiasetaalia (Illd) valmistettiin erytromysiini D:stä, joka oli eristetty erytromysiini A:n fermentointiliemistä, käyttäen menetel-10 mää, jonka on kuvannut P. Kurath julkaisussa Experimentia 27, 362 (1971) 8,9-anhydroerytromysiini B-6,9-hemiasetaa-lille (Illb).
Esimerkki 19
De-(N-metyyli)-(8S)-8-fluorierytromysiini D:n (IVd) 15 valmistus fluoraamalla 8,9-anhydroerytromysiini D-6,9-hemiasetaalia (Illd)
Esimerkin 3a) mukaisella prosessilla muutettiin 8,9-anhydroerytromysiini D-6,9-hemiasetaali raa'aksi reaktio-tuotteeksi, josta de-(N-metyyli-(8S)-8-fluorierytromysiini 20 D tunnistettiin vertaamalla autenttiseen näytteeseen, joka oli valmistettu N-mono-demetyloimalla (8S)-8-fluorierytromysiini D, jolloin jälkimmäinen oli saatu fermentoimalla Streptomyces erythreus ATCC 31772:n kanssa käyttäen substraattina (8S)-8-fluorierytronolidia (EPO-patenttihakemus 25 82200019.6). Mono-demetylointi suoritettiin I2:lla natrium- asetaatin läsnäollessa esimerkissä 3 kuvatun menetelmän mukaisesti.
Esimerkki 20 (8S)-8-fluorierytromysiini D:n (Vd) valmistus de-(N-30 metyyli)-(8S)-8-fluorierytromysiini D:n (Vd) pelkistävällä metyloinnilla
Esimerkin 4 yleisen menetelmän mukaisesti esimerkissä 19 saatu raakatuote hydrattiin 5-% Pd/C:n ja 1 %:n formaldehydiä läsnäollessa. Syntynyt kiinteä jäännös puhdistettiin 35 sitten partitiokromatografiällä piihappogeelipylväässä kuten esimerkissä 2 kuvattiin, jolloin saatiin (8S)-8-fluorierytro-mysiini D (Vd), jolla oli samat kemialliset ja fysikaaliset ominaisuudet kuin esimerkissä 17 esitetyt.
Claims (15)
1. Menetelmä (8S)-8-fluorierytromysiinien valmistamiseksi, joilla on kaava:
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että yhdiste, joka pystyy kehittämään elektrofiilistä fluoria, valitaan ryhmästä perkloryylifluo-ridi, fluorioksi-perfluori-alkaanit, fluorioksirikki-penta-fluoridi, molekyylinen fluori, lyijy-tetra-asetaatti-fluo-20 rivety ja trifluoriasetyylihypofluoriitti.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tämä yhdiste on fluorioksitrifluori-metaani tai perkloryylifluoridi.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n -25 n e t t u siitä, että fluorausvaiheessa (a) reaktioliuotin valitaan halogenoiduista hiilivedyistä, tetrahydrofuraanista, dioksaanista, mahdollisesti vedellä laimennettuna, py-ridiinistä ja niiden seoksista.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, t u n -30 n e t t u siitä, että reaktioliuotin valitaan trikloori- fluorimetaanista, kloroformista, metyleenikloridista tai tetrahydrofuraanista ja vedestä.
5 L °-^CH3 CH3'' >| |<^3 Os^CHj (ID ja (IV) c2h5 «γ^ο-'''y:^ CHf )3R2 10 joissa R^, R2 ja x tarkoittavat samaa kuin edellä ja R3 on CH3, kun x on 1, ja R3 on vety, kun x on O; ja b) pelkistetään yhdiste (II) tai (IV), mahdollisesti yhdessä metyloinnin kanssa, kun x on O, jolloin saadaan vastaava yhdiste (V).
5 F/CH3 CH3\ ^C"3 0V\ „ » “r-J L1* a'r^S *1 I xo^x:h3
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että fluorausvaiheessa (a) reaktiolämpö- 35 tila on väliltä -75°C - -85°C käytettäessä fluoraukseen trifluorimetyylihypofluoriittia tai väliltä -10°C - +10°C käytettäessä fluoraukseen perkloryylifluoridia. 24 758 3 5
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että fluoraus suoritetaan emäksen, kuten kalsiumoksidin, pyridiinin tai kaliumasetaatin, läsnäollessa .
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että pelkistäminen suoritetaan hydraamalla hydrauskatalyytin läsnäollessa.
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että katalyytti on palladium, jolla on 10 kantajana hiili.
10. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pelkistysvaiheessa (b) reaktioliuo-tin valitaan etanolista, metanolista, tetrahydrofuraanista tai etyyliasetaatista.
10 CH3'C2HT1 f\3 -<VCH3 (V) Υ"” V-OH ch3 or2 jossa 1*2 15 (8S)-8-fluorierytromysiini A OH CH3 (8S)-8-fluorierytromysiini B H CH3 (8S)-8-fluorierytromysiini C OH H (8S)-8-fluorierytromysiini D H H tunnettu seuraavista vaiheista, joissa 20 a) saatetaan yhdiste, jolla on kaava: Mx CH3 CH3sJ />«3 "1C;Y-CB3 ηο"Λ
25 H0" ^R1 JL* 0 X)^CH3 =η3'''>| ^°N^Cli3 c2h5 O-v^ch^O I (I) ja (III) ΐ 3 >C'OH ch3 '0r2 30 joissa R3 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja x on 0 tai 1, reagoimaan yhdisteen kanssa, joka pystyy kehittämään elektrofiilistä fluoria, jolloin saadaan yhdiste (II) tai (IV) : II C°Jx 758 35 F*x ,CH3 CH3x|^R3 CL X J Hn N 0Η3Υν™ -Λ
11. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että pelkistäminen suoritetaan huoneen lämpötilassa.
12. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pelkistäminen suoritetaan 1 ilmake- 20 hän vetypaineessa.
13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pelkistys suoritetaan metyloimisai-neen läsnäollessa.
14. Patenttivaatimuksen 13 mukainen menetelmä, t u n- 25. e t t u siitä, että metyloimisaine on formaldehydi.
15. Patenttivaatimuksen 14 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pelkistäminen suoritetaan orgaanisessa liuottimessa ja patenttivaatimusten 8-12 mukaisissa olosuhteissa. Il 75835 5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT25345/81A IT1195299B (it) | 1981-11-27 | 1981-11-27 | Procedimento chimico di sintesi per la preparazione di antibiotici macrolidici |
| IT2534581 | 1981-11-27 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI824084A0 FI824084A0 (fi) | 1982-11-26 |
| FI824084L FI824084L (fi) | 1983-05-28 |
| FI75835B FI75835B (fi) | 1988-04-29 |
| FI75835C true FI75835C (fi) | 1988-08-08 |
Family
ID=11216419
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI824084A FI75835C (fi) | 1981-11-27 | 1982-11-26 | Foerfarande foer framstaellning av makrolidantibiotika. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4514562A (fi) |
| EP (1) | EP0080763B1 (fi) |
| JP (1) | JPS58109496A (fi) |
| KR (1) | KR880001566B1 (fi) |
| AT (1) | ATE15805T1 (fi) |
| BE (1) | BE895155A (fi) |
| CA (1) | CA1209987A (fi) |
| CH (1) | CH660596A5 (fi) |
| DE (1) | DE3266578D1 (fi) |
| FI (1) | FI75835C (fi) |
| FR (1) | FR2517311B1 (fi) |
| IT (1) | IT1195299B (fi) |
| PH (1) | PH18391A (fi) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1163796B (it) * | 1983-07-18 | 1987-04-08 | Pierrel Spa | Procedimento per la preparazione di (8s)-8-fluoroeritromicina |
| IT1196041B (it) * | 1984-03-08 | 1988-11-10 | Pierrel Spa | Emichetali di (8s)-8-fluoroeritromicine,il procedimento per la loro preparazione e le formulazioni adatte alla somministrazione orale che contengono i prodotti |
| DE3424525A1 (de) * | 1984-07-04 | 1986-01-16 | Kernforschungsanlage Jülich GmbH, 5170 Jülich | Verfahren zur herstellung von (pfeil hoch)1(pfeil hoch)(pfeil hoch)8(pfeil hoch)f-alkyl- und arylverbindungen durch halogenaustausch |
| JPS6185378A (ja) * | 1984-10-02 | 1986-04-30 | Daikin Ind Ltd | ８−フルオロエリスロノライド誘導体の製法 |
| US4876245A (en) * | 1986-12-22 | 1989-10-24 | Daikin Industries Ltd. | Fluorine-containing macrolide compounds and their use |
| MA21697A1 (fr) * | 1988-12-19 | 1990-07-01 | Dow Agrosciences Llc | Composes de macrolides. |
| US5591606A (en) * | 1992-11-06 | 1997-01-07 | Dowelanco | Process for the production of A83543 compounds with Saccharopolyspora spinosa |
| BR9406587A (pt) * | 1993-03-12 | 1996-01-02 | Dowelanco | Novos compostos a83543 e processo para a produção dos mesmos |
| US5393743A (en) * | 1993-07-06 | 1995-02-28 | Abbott Laboratories | Erythromycin derivatives |
| US5552533A (en) * | 1994-09-14 | 1996-09-03 | Alliedsignal Inc. | Preparation of (8S)-8-fluoroerythromycins with N-F fluorinating agents |
| US6001981A (en) * | 1996-06-13 | 1999-12-14 | Dow Agrosciences Llc | Synthetic modification of Spinosyn compounds |
| JP2007529571A (ja) * | 2004-02-24 | 2007-10-25 | アルケマ フランス | トリブロックブロックコポリマーを含む架橋組成物と、その製造方法およびその使用 |
| US20120316106A1 (en) | 2009-12-29 | 2012-12-13 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Synergistic antibiotic combinations and derivatives |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2812323A (en) * | 1954-11-03 | 1957-11-05 | Lilly Co Eli | Des-n-methyl erythromycin |
| US3674773A (en) * | 1970-10-06 | 1972-07-04 | Abbott Lab | Erythromycin derivatives |
| CA1169375A (en) * | 1981-01-09 | 1984-06-19 | Luciano Toscano | Semisynthetic macrolidic antibiotics, microbiological process for their preparation and related microorganism, novel intermediate compounds for their preparation and related pharmaceutical compositions containing them |
-
1981
- 1981-11-27 IT IT25345/81A patent/IT1195299B/it active
-
1982
- 1982-11-19 DE DE8282201476T patent/DE3266578D1/de not_active Expired
- 1982-11-19 EP EP82201476A patent/EP0080763B1/en not_active Expired
- 1982-11-19 AT AT82201476T patent/ATE15805T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-11-22 US US06/443,580 patent/US4514562A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-11-26 CH CH6889/82A patent/CH660596A5/it not_active IP Right Cessation
- 1982-11-26 KR KR8205343A patent/KR880001566B1/ko not_active Expired
- 1982-11-26 CA CA000416447A patent/CA1209987A/en not_active Expired
- 1982-11-26 PH PH28203A patent/PH18391A/en unknown
- 1982-11-26 FI FI824084A patent/FI75835C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-11-26 FR FR8219865A patent/FR2517311B1/fr not_active Expired
- 1982-11-26 BE BE0/209580A patent/BE895155A/fr unknown
- 1982-11-27 JP JP57208363A patent/JPS58109496A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI824084A0 (fi) | 1982-11-26 |
| EP0080763A1 (en) | 1983-06-08 |
| KR840002413A (ko) | 1984-07-02 |
| IT1195299B (it) | 1988-10-12 |
| CA1209987A (en) | 1986-08-19 |
| ATE15805T1 (de) | 1985-10-15 |
| CH660596A5 (it) | 1987-05-15 |
| FI824084L (fi) | 1983-05-28 |
| FR2517311A1 (fr) | 1983-06-03 |
| KR880001566B1 (ko) | 1988-08-22 |
| DE3266578D1 (en) | 1985-10-31 |
| FI75835B (fi) | 1988-04-29 |
| BE895155A (fr) | 1983-03-16 |
| EP0080763B1 (en) | 1985-09-25 |
| PH18391A (en) | 1985-06-21 |
| IT8125345A0 (it) | 1981-11-27 |
| JPH0312077B2 (fi) | 1991-02-19 |
| FR2517311B1 (fr) | 1987-12-24 |
| US4514562A (en) | 1985-04-30 |
| JPS58109496A (ja) | 1983-06-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI75835C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av makrolidantibiotika. | |
| CA1238319A (en) | Synthesis of 7-halo-7-deoxylincomycins | |
| US5869629A (en) | Synthesis of 9-deoxo-9a-aza-11,12-deoxy-9a-methyl-9a-homoerythromycin A 11,12 Hydrogenorthoborate dihydrate and a process for the preparation of azitromicin dihydrate | |
| HUP0001330A2 (hu) | Eritromicin A 3'-N-oxid-3'-N-dimetilamino-9-oxim-származékok | |
| CN103254213A (zh) | 类美登素酯的制备方法及用于所述方法的组合物 | |
| AU755315B2 (en) | Novel 3,6-hemiketals from the class of 9a-azalides | |
| US5072004A (en) | Synthetic conversion of bryostatin 2 into bryostatin 1 | |
| CS277017B6 (en) | Process of amikacin | |
| EP1756135B1 (en) | Ester linked macrolides useful for the treatment of microbial infections | |
| JPS597718B2 (ja) | 新規抗菌剤の中間体 | |
| Socha et al. | Synthesis of acosamine and daunosamine from sugar σ-enelactones | |
| DK152133B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af oleandomycinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| NO320704B1 (no) | Nye 8A- og 9A-15-ringlaktamer, anvendelse og fremgangsmate for fremstilling derav, samt farmasoytisk preparat. | |
| JPS5896098A (ja) | エリスロマイシンａ誘導体 | |
| EP0508725A1 (en) | Novel process for the preparation of 8a-aza-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers | |
| EP0507595A1 (en) | 8A-aza-8A-homoerythromycin lactams | |
| EP0135207B1 (en) | A process for the preparation of (8s)-8-fluoroerythromycins | |
| RU2205185C2 (ru) | β, β-ДИЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 9-ДЕЗОКСО-9А-N-ЭТЕНИЛ-9А-АЗА-9А-ГОМОЭРИТРОМИЦИНА А | |
| WO2004087729A9 (en) | Degradation products of azithromycin, and methods for their identification | |
| BG62935B1 (bg) | Нови секомакролиди от класа на еритромицините и метод за тяхното получаване | |
| SK124199A3 (en) | 12,13-dihydroxy derivatives of tylozine | |
| CN119306803A (zh) | 一种嘧啶核苷肽类农用抗生素及其合成与应用 | |
| FI80688C (fi) | Ny mellanprodukt (8s)-8- fluorerytronolid a som aer anvaendbar vid framstaellning av halvsyntetiska makrolidantibiotika. | |
| FI76098C (fi) | N-metyl-11-aza-10-deoxi-10 -dihydroerytromycin-n-oxidderivat, foerfarande foer framstaellning av dessa, vid foerfarandet anvaend mellanprodukt samt deras anvaendning vid framstaellning av n-metylderivat av 11-aza-10-deoxi-10 -dihydroerytromycin-a. | |
| CN118271395A (zh) | 一种抗体偶联药物的中间体的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: PHARMACIA & UPJOHN S.P.A. |
|
| MA | Patent expired |
Owner name: PHARMACIA & UPJOHN S.,_P.A. |