PL195910B1 - Sposób wytwarzania 9-deokso-9a-aza-9a-metylo-9a-homoerytromycyny A w formie niekrystalicznej - Google Patents
Sposób wytwarzania 9-deokso-9a-aza-9a-metylo-9a-homoerytromycyny A w formie niekrystalicznejInfo
- Publication number
- PL195910B1 PL195910B1 PL344101A PL34410100A PL195910B1 PL 195910 B1 PL195910 B1 PL 195910B1 PL 344101 A PL344101 A PL 344101A PL 34410100 A PL34410100 A PL 34410100A PL 195910 B1 PL195910 B1 PL 195910B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- aza
- azithromycin
- methyl
- crystalline
- homoerythromycin
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 title abstract description 13
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 claims abstract description 36
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 claims abstract description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- HQUPLSLYZHKKQT-WVVFQGGUSA-N (2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-3,4,10-trihydroxy-13-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,6,8,10,12,14-heptamethyl-1-oxa-6-azacyclopentadecan-15-o Chemical compound O.O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 HQUPLSLYZHKKQT-WVVFQGGUSA-N 0.000 claims description 8
- 229960003256 azithromycin monohydrate Drugs 0.000 claims description 8
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 9
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 abstract description 5
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 abstract description 4
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 abstract description 2
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- VQEMDSRIOVZAOM-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CSC(N)=N1 VQEMDSRIOVZAOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004924 azithromycin dihydrate Drugs 0.000 description 6
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 5
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 238000001907 polarising light microscopy Methods 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- HRKNNHYKWGYTEN-HOQMJRDDSA-N (2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-3,4,10-trihydroxy-13-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,8,10,12,14-hexamethyl-1-oxa-6-azacyclopentadecan-15-one Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)NC[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 HRKNNHYKWGYTEN-HOQMJRDDSA-N 0.000 description 1
- KYTWXIARANQMCA-PGYIPVOXSA-N (3r,4s,5s,6r,7r,9r,10z,11s,12r,13s,14r)-6-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-10-hydroxyimino-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclotetradec Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N\O)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 KYTWXIARANQMCA-PGYIPVOXSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCN(C)CCCl QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- QXLPXWSKPNOQLE-UHFFFAOYSA-N methylpentynol Chemical compound CCC(C)(O)C#C QXLPXWSKPNOQLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania 9-deokso-9a-aza-9a-metylo-9a-homo-erytromycyny A (azytromycyna) w formie niekrystalicznej, znamienny tym, ze liofilizuje si e roztwór krystalicznego monohydratu azy- tromycyny w alkoholu alifatycznym lub eterze cyklicznym. PL PL PL
Description
1. Dziedzina techniki
Wynalazek dotyczy dziedziny antybiotyków makrolidowych, a konkretnie 9-deokso-9a-aza-9a-metylo-9a-homoerytromycyny A (azytromycyny), mianowicie sposobów jej wytwarzania w formie niekrystalicznej.
Azytromycyna jest nazwą generyczną USAN azalidu 9-deokso-9a-aza-9a-metylo-9a-homoerytromycyny A, której nazwą systematyczną jest 13-((2,6-dideoksy-3-C-metylo-1-3-O-metylo-alfa-L-rybo-heksopiranozylo)oksy)-2-etylo-3,4,10-trihydroksy-3,5,6,8)10,12,14-heptametylo-11-((3,4,6-trideoksy-3-(dimetyloamino)-beta-D-ksyloheksopiranozyl)oksy)-1-oksa-6-azacyklopentadekan-15-on. Jest to makrolid półsyntetyczny, wykazujący doskonałą czynność przeciwbakteryjną przeciwko bakteriom gramdodatnim i w niektórych przypadkach gram-ujemnym (H.A. Kirst, G.D. Sides, Antimicrob. Agents. Chemother. 1989, 33, 1419-1422). Użyteczność kliniczna tego makrolidu została rozszerzona dzięki jego zastosowaniu do leczenia infekcji oportunistycznych (F. Lecomte, Rev. Med. Interne 1998, 19(4), 255-61; S. Alvarez-Elcoro, Mayo Clin. Proc. 1999, 74(6), 613-34; J. Schater, Lancet, 1999, 354(9179), 630-35).
2. Opis stanu techniki
Na schemacie 1 przedstawiono różne drogi syntetyczne prowadzące do azytromycyny 1. Nazwy związków pośrednich przedstawionych na schemacie 1 zebrane są w poniższej tabeli.
| Związek pośredni | Nazwa |
| 1 | Azytromycyna |
| 2 | Oksym erytromycyny A |
| 3 | 6,9-iminoeter |
| 4 | 9,11-iminoeter |
| 5 | azaerytromycyna A |
| 6 | 11,12-diwodoroortoboran azaerytromycyny |
| 7 | 11,12-diwodoroortoboran azytromycyny |
W poniższej tabeli zestawiono opisy patentowe, artykuły, autorów i zgłaszających, opisujących różne drogi syntetyczne (A, B, C, D, E) prowadzące do azytromycyny 1.
| Droga | Patenty | Artykuły | Autor | Zgłaszający |
| A | a) US 4328334 US 4517359 | 1. J, Chem. Soc. Perkin Trans I, 1988, 1881 2. J. Chem. Res., 1988, 132 3. Idem miniprint., 1988, 1239 | S. Djokic | PLIVA |
| B | b) US4474768 | G.M. Bright | PFIZER | |
| C | c) US 5686587 d) EP 0699207 e) ES 2 1043 86 | B.V. Yang | PFIZER | |
| D | f) US 5869629 g) EP 0827965 h) ES 2 122905 | 4. J. Org. Chem., 1997, 62 (21), 7479-7481 5. Magn. Reson. Chem., 1998, 36,217-225 | M. Bayod | ASTUR PHARMA |
| E | i) EP 0879823 | W. Heggie | HOVIONE |
Badania strukturalne azytromycyny 1 wykazały istnienie dwóch różnych form krystalicznych: higroskopijnego monohydratu i niehigroskopijnego dihydratu, z których formą preferowaną do wytwarzania form leku stosowanych w terapii jest dihydrat, jak opisano w europejskim zgłoszeniu patentowym EP 0,298,650.
Dihydrat azytromycyny można łatwo odróżnić od azytromycyny higroskopijnej za pomocą następujących testów różnicujących:
PL 195 910 B1
a) Forma dihydratu utrzymuje stałą zawartość wody na poziomie (4,5-5%), który jest bardzo bliski wartości teoretycznej (4,6%).
b) Analiza dihydratu azytromycyny metodą skaningowej kalorymetrii różnicowej (DSC) wykazuje obecność pojedynczej endotermy, występującej między 115 a 135°C, z energią absorbowaną podczas procesu w zakresie między 27 a 34 kal/g.
c) Każda forma krystaliczna posiada swoje własne charakterystyczne widmo dyfrakcji promieni X.
d) Widmo KBr w podczerwieni obu form krystalicznych wykazuje wyraźne różnice:
| Dihydrat azytromycyny | Monohydrat azytromycyny |
| ν (cm-1) | ν (cm-1) |
| 3560 i 3496 (2 ostre pasma) | 3500 (szerokie pasmo) |
| 1344 | Brak pasma |
| 1282 i 1268 (2 ostre pasma) | 1280 |
| 1083 | Brak pasma |
Opisano także dwie inne syntezy, prowadzące do azytromycyny 1 w formie różniącej się od form krystalicznych opisanych powyżej. W tych przypadkach azytromycynę otrzymuje się przez zwykłe odparowanie do sucha. Jednakże w dokumentach tych nie ma wzmianki o stanie krystalicznym tak otrzymanej azytromycyny.
| Patent | Zgłaszający (Autor) | Pierwszeństwo | Procedura |
| • WO94/26758 a) US 5 686 587 b) EP 0 699 207 c) ES 2 104 386 | PFIZER (B.V. Yang) | 19 maja 1993 | Odparowanie chlorku metylenu |
| • BE 892 357 • US 4 517 359 | PLIYA (S. Djokic) | 3 marca 1981 | Odparowanie chloroformu |
W poniższej tabeli zestawiono różne procedury wytwarzania obu form krystalicznych azytromycyny 1.
| Forma krystaliczna | Patent | Zgłaszający (Autor) | Pierwszeństwo | Procedura |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| Higroskopijny monohydrat | a) EP0101186 b) US4474768 | PFIZER (G.M.Bright) | 19 lipca 1982 | Rekrystalizacja z mieszaniny etanol/woda |
| Higroskopijny monohydrat | c) EP0298650 | PFIZER (D. Allen) | 9 lipca 1997 | Rekrystalizacja z mieszaniny etanol/woda |
| Niehigro- skopijny dihydrat | d) EP0298650 e) WO89/00576 f) ES 2038756 | PFIZER (D. Allen) | 9 lipca 1997 | Rekrystalizacja z mieszaniny THF/eter naftowy/woda |
PL 195 910 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| Niehigro- skopijny dihydrat | g) CN 1093370 (Chem. Abs. 29525q,124,1996) | Faming Zhuanli (Q.Song) | 10 grudnia 1993 | • Rekrystalizacja z mieszaniny aceton/woda • Rekrystalizacja z innych rozpuszczalników (metanol, DMF, acetonitryl, dioksan...) i wody |
| Forma krystaliczna | Patent | Zgłaszający (Autor) | Pierwszeństwo | Procedura |
| Niehigro- skopijny dihydrat | h) EC 95- 13 89 | CHEMO-TECNICA SINTYAL | Maj 1995 | Rekrystalizacja z mieszaniny aceton/woda |
| Niehigro- skopijny dihydrat | i) EP0827965 j) ES2122905 k) US5869629 | ASTUR PHARMA (M.Bayod) | 11 lipca 1996 | Rekrystalizacja z mieszaniny aceton/woda |
| Niehigro- skopijny dihydrat | l) EP 094 1999 | HOYIONE (W.Heggie) | 13 marca 1998 | Precypitacja ze zobojętnionego zasadą kwaśnego roztworu azytromycyny w mieszaninie aceton/woda |
| Forma krystaliczna | Artykuł | Autor | Data | Procedura |
| Niehigro- skopijny dihydrat | • J.Chem.Res., 1988,132 m) idem iniprint., 1988,1239 | S. Djokic (PLIYA) | Maj 1988 (otrzymany 4 czerwca 1987) | Dwie rekrystalizacje: 1. Precypitacja ze zobojętnionego zasadą kwaśnego roztworu azytromycyny w mieszaninie aceton/woda 2. z eteru etylowego |
| Niehigro- skopijny dihydrat | • J.Org.Chem., 1997, 62, (21), 7479-7481 | M.Bayod (ASTUR PHARMA) | Listopad 1997 (otrzymany 1 maja 1997) | Rekrystalizacja z mieszaniny aceton/woda |
| Higroskopij- ny monohydrat | • J.Org.Chem., 1997, 62, (21), 7479-7481 | M.Bayod (ASTUR PHARMA) | Listopad 1997 (otrzymany 1 maja 1997) | Rekrystalizacja z mieszaniny etanol/woda |
3. Opis wynalazku
Wynalazek niniejszy dostarcza nowych sposobów wytwarzania 9-deokso-9a-aza-9a-metylo-9ahomoerytromycyny A w formie niekrystalicznej.
W pierwszym aspekcie przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 9-deokso-9a-aza-9ametylo-9a-homoerytromycyny A (azytromycyna) w formie niekrystalicznej, polegający na tym, że liofilizuje się roztwór krystalicznego monohydratu azytromycyny w alkoholu alifatycznym, korzystnie w tertbutanolu, lub eterze cyklicznym, korzystnie w 1,4-dioksanie.
W innym aspekcie przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 9-deokso-9a-aza-9ametylo-9a-homoerytromycyny A (azytromycyna) w formie niekrystalicznej, polegający na tym, że:
- hydrolizuje się 11,12-wodoroortoboran 9-deokso-9a-aza-11,12-deoksy-9a-metylo-9a-homoerytromycyny A w rozpuszczalniku organicznym (octan etylu, acetonitryl, metanol lub etanol) przez działanie rozcieńczonym kwasem (kwas siarkowy, kwas chlorowodorowy, kwas szczawiowy) w temperaturze pokojowej i w zakresie pH między 2 a 4, z wytworzeniem krystalicznego monohydratu azytromycyny, po czym
- liofilizuje się roztwór krystalicznego monohydratu azytromycyny w tert-butanolu
Charakteryzowanie niekrystalicznej azytromycyny i jej jednoznaczne odróżnienie od form krystalicznych (dihydratu i monohydratu) można przeprowadzić przy użyciu następujących technik:
Spektroskopia w podczerwieni
Różnicowa kalorymetria skaningowa (DSC)
PL 195 910 B1
Dyfrakcja promieni X Badanie higroskopijności
Test krystaliczności przy użyciu mikroskopii w świetle spolaryzowanym
Sposoby będące przedmiotem wynalazku są korzystne w stosunku do sposobów opisanych, zwłaszcza w skali przemysłowej. Liofilizacja jest techniką, która gwarantuje doskonałe rezultaty, jeśli chodzi o jednorodność, czystość i zgodność danych analitycznych dla produktu pochodzącego z różnych szarż.
Różnice między krystalicznym dihydratem azytromycyny i jej formą niekrystaliczną, przy zastosowaniu technik wspomnianych poprzednio, przedstawiono poniżej:
1. Widma w podczerwieni (KBr), zarejestrowane na aparacie FT-IR Nicolet ® Impact 410, różnią się wyraźnie dla obu form azytromycyny. Widmo, którego najbardziej istotne pasma zestawiono w poniż szej tabeli, odtworzono na fig. 1.
| Krystaliczny dihydrat azytromycyny | Niekrystaliczną azytromycyna |
| v(cm1) | v(cm-1) |
| 3561 i 3496 (2 ostre pasma) | 3500 (szerokie pasmo) |
| 1344 | Brak pasma |
| 1282, 1269 i 1251 (3 ostre pasma) | 1280 i 1257 (2 ostre pasma) |
| 1083 | Brak pasma |
2. DSC. Na fig. 2 przedstawiono termogramy otrzymane przez skanowanie między 20 a 300°C, pod azotem przy szybkości ogrzewania 5°C/min. Termogram formy niekrystalicznej nie pokazuje żadnego piku związanego z topnieniem, co wyraźnie odróżnia go od termogramu dla krystalicznego dihydratu azytromycyny.
3. Widma dyfrakcji promieni X rejestrowano na dyfraktometrze Philips® PW1710. Ponieważ widmo odpowiadające azytromycynie niekrystalicznej (fig. 3) charakteryzuje się brakiem zdefiniowanego maksimum, osad jest uznany za amorficzny.
4. Higroskopijność. Dwie różne próbki zawierające niekrystaliczną azytromycynę zawierającą 3% wody trzymano w atmosferze o wilgotności względnej powyżej 75%. Po 8 godzinach, zawartość wody w pierwszej próbce wynosiła 5,3%, natomiast druga próbka zawierała 9,9% wody po 72 godzinach. Niekrystaliczną azytromycyna jest zatem umiarkowanie higroskopijna.
5. Testy krystaliczności (mikroskopia w świetle spolaryzowanym) przeprowadzone z azytromycyną niekrystaliczną były negatywne, jako że jej cząstki nie wykazują dwójłomności.
CZĘŚĆ EKSPERYMENTALNA
P r z y k ł a d I
Wytwarzanie 11,12-wodorortoboranu 9-deokso-9a-aza-11,12-deoksy-9a-homoerytromycyny A g 9-deokso-6-deoksy-6,9-epoksy-9,9a-dihydro-9a-aza-homoerytromycyny A rozpuszczono w 450 ml metanolu i ochłodzono do temperatury między -5°C a -10°C. Utrzymując temperaturę w podanym zakresie dodano 16 porcji borowodorku sodu po 2,2 g każ da. Warunki temperatury i mieszania utrzymywano przez dwie dodatkowe godziny, po czym pozwolono masie reakcyjnej dojść do temperatury 20°C. Po 20 h, metanol odparowano do sucha. Pozostałość rozpuszczono w 500 ml chlorku metylenu i 750 ml wody i wytrząsano przez 30 min. Fazę organiczną oddzielono i fazę wodną ekstrahowano 250 ml chlorku metylenu. Fazy organiczne połączono, przesączono przez celit, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono do sucha, otrzymując 85 g 11,12-wodorortoboranu 9-deokso-9a-aza-11,12-deoksy-9a-homoerytromycyny A.
| IR (KBr) | vmax = 3500, 2980, 2960, 1730, 1470, 1390, 1170, 1090, 1060 cm-1 |
| 1 | 2 |
| 1H-NMR (CDCis) (część) | δ = 2,21 (NMe2), 3,27 (OMe) ppm. |
| 13C-NMR (CDCis) (część) | δ = 180,0 (C=0), 79,63 (C11), 76,46 (C12), 58,7 (C10), 57,1 (Cq), 49,4 (OMe), 40,2 (NMe2) ppm |
PL 195 910 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 |
| 11B-NMR (CDCI3) | δ = 9,9 ppm ^½ = 200 Hz |
| TLC | rf = 0,28 (eter naftowy:octan etyIu:dietyIoamina 75:25:10), układ rozwijający: etanoI /waniIina/ kwas siarkowy) |
P r z y k ł a d II
Wytwarzanie 11,12-wodorortoboranu 9-deokso-9a-aza-11,12-deoksy-9a-metylo-9a-homoerytromycyny A g 11,12-wodorortoboranu 9-deokso-9a-aza-11,12-deoksy-9a-homoerytromycyny A rozpuszczono w 500 ml chloroformu, a następnie dodano mieszaninę 5,5 ml kwasu mrówkowego i 11,75 ml 35-40% wodnego roztworu formaldehydu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod ciśnieniem przez 14 godzin, a następnie ochłodzono do 15-20°C. Dodano 500 ml wody i doprowadzono pH mieszaniny do pH=4 przez dodanie 20% kwasu siarkowego. Mieszaninę wytrząsano przez 15 minut, po czym oddzielono warstwę organiczną. Alkaliczną warstwę wodną ekstrahowano 2x100 ml chlorku metylenu. Fazy organiczne połączono i przesączono przez celit, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano do sucha. Otrzymaną pozostałość przemyto dwa razy po 250 ml eteru etylowego, otrzymując suchą pozostałość 29 g 11,12-wodorortoboranu 9-deokso-9a-aza-11,12-deoksy-9a-metylo-9a-homoerytromycyny A.
| IR (KBr) | vmax = 3500, 1730, 1470, 1390, 1090, 1070 cm'1 |
| 1H-NMR (CDCI3) (część) | δ = 2,00 (NMe2), 2,30 (NMe), 3,37 (OMe) ppm. |
| 13C-NMR (CDCI3) (część) | δ = 179,9 (00), 79,40 (C11n), 77,09 (C12), 68,84 (C9), 64,08 (C10), 49,36 (OMe), 40,18 (NMe2), 34,39 (NMe) ppm |
| 11B-NMR (CDCI3) | δ = 10,1 ppm = 180 Hz |
| M/e | M+ = 775,5 |
| TLC | rf = 0,38 (eter naftowy:octan etyIu:dietyIoamina 75:25:10), układ rozwijający: etanoI/ waniIina/ kwas siarkowy) |
P r z y k ł a d III
Hydroliza 11,12-wodorortoboranu 9-deokso-9a-aza-11,12-deoksy-9a-metylo-9a-homoerytromycyny A. Synteza 9-deokso-9a-aza-9a-metylo-9a-homo-erythromycyny A (azytromycyna).
g 11,12-wodorortoboranu 9-deokso-9a-aza-11,12-deoksy-9a-metylo-9a-homo-erytromycyny A rozpuszczono w 250 ml acetonitrylu, po czym dodano 125 ml wody. Do mieszaniny dodano 20% kwas siarkowy, doprowadzając pH do pH=2, i kontynuowano mieszanie przez 30 min. Kwaśny roztwór wylano do mieszaniny 350 ml chlorku metylenu i 350 ml wody, dodając natychmiast 48% wodorotlenek wapnia do pH=9. Mieszaninę wytrząsano przez 15 min i oddzielono dolną warstwę organiczną. Alkaliczną fazę wodną ekstrahowano 2x100 ml chlorku metylenu. Połączone fazy organiczne przesączono przez celit i odparowano do sucha. Pozostałość rozpuszczono w 50 ml etanolu i dodano w ciągu 30 minut 60 ml wody. Pozostawiono do strącenia na 2 h, zebrano osad przez filtrację i wysuszono pod próżnią w temperaturze 40°C, otrzymując 15 g 9-deokso-9a-aza-9a-metylo-9a-homoerytromycyny A (azytromycyna).
| IR (KBr) | Vmax = 3500, 3000, 2970, 1740, 1470, 1380, 1280, 1060 cm1 |
| 1H-NMR (CDCla) (część) | δ = 2,31 (NMe2), 2,34 (NMe), 3,38 (OMe) ppm. |
| 13C-NMR (CDCla) (część) | δ = 178,9 (C=O), 73,08 (C12), 72,32 (C11), 69,88 (C9), 62,43 (C10), 49,37 (OMe), 40,23 (NMe2), 35,92 (NMe) ppm |
| M/e | M+ = 749,5 |
| HPLC | Odpowiada wymaganiom USP XXIII |
| TLC | rf = 0,62 (eter naftowy:octan etylu:dietyloamina 75:25:10), układ rozwijający: etanol/wanilina/kwas siarkowy) |
PL 195 910 B1
P r z y k ł a d IV
Wytwarzanie niekrystalicznej 9-deokso-9a-aza-9a-metylo-9a-homoerytromycyny A.
g krystalicznego monohydratu azytromycyny rozpuszczono w 25 ml tert-butanolu, ogrzewają c do 30°C. Roztwór ten przesączono i zestalono w łaźni chłodzącej. Roztwór sublimowano w temperaturze pokojowej i 10-2mm Hg. Otrzymany osad wysuszono (80 mm Hg/40°C), otrzymując 5 g niekrystalicznej azytromycyny. IR (KBr): vmax= 3500, 1740, 1470, 1280, 1268, 1257 cm-1 (patrz fig. 1). 1H-NMR (CDCl3), 13C-NMR (CDCl3), m/e, TLC i HPLC są identyczne jak w przykładzie poprzednim.
%H2O (KF) = 3,0%
DSC = patrz fig. 2
Dyfrakcja promieni X = patrz fig. 3
Claims (4)
1. Sposób wytwarzania 9-deokso-9a-aza-9a-metylo-9a-homo-erytromycyny A (azytromycyna) w formie niekrystalicznej, znamienny tym, że liofilizuje się roztwór krystalicznego monohydratu azytromycyny w alkoholu alifatycznym lub eterze cyklicznym.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik do liofilizacji stosuje się tert-butanol.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik do liofilizacji stosuje się 1,4-dioksan.
4. Sposób wytwarzania 9-deokso-9a-aza-9a-metylo-9a-homo-erytromycyny A (azytromycyna) w formie niekrystalicznej, znamienny tym, że:
- hydrolizuje się 11,12-wodoroortoboran 9-deokso-9a-aza-11,12-deoksy-9a-metylo-9a-homoerytromycyny A w rozpuszczalniku organicznym (octan etylu, acetonitryl, metanol lub etanol) przez działanie rozcieńczonym kwasem (kwas siarkowy, kwas chlorowodorowy, kwas szczawiowy) w temperaturze pokojowej i w zakresie pH między 2 a 4, z wytworzeniem krystalicznego monohydratu azytromycyny, po czym
- liofilizuje się roztwór krystalicznego monohydratu azytromycyny w tert-butanolu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES009902620A ES2177373B1 (es) | 1999-11-26 | 1999-11-26 | Preparacion de azitromicina en su forma no cristalina |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL344101A1 PL344101A1 (en) | 2001-06-04 |
| PL195910B1 true PL195910B1 (pl) | 2007-11-30 |
Family
ID=8310747
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL344101A PL195910B1 (pl) | 1999-11-26 | 2000-11-24 | Sposób wytwarzania 9-deokso-9a-aza-9a-metylo-9a-homoerytromycyny A w formie niekrystalicznej |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6451990B1 (pl) |
| EP (2) | EP1103558B1 (pl) |
| JP (2) | JP4260354B2 (pl) |
| AT (2) | ATE325805T1 (pl) |
| CA (1) | CA2326930C (pl) |
| DE (2) | DE60027919D1 (pl) |
| ES (2) | ES2177373B1 (pl) |
| PL (1) | PL195910B1 (pl) |
| TR (1) | TR200003474A3 (pl) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HRP20020231A2 (en) * | 2002-03-18 | 2003-12-31 | Pliva D D | ISOSTRUCTURAL PSEUDOPOLYMORPHS OF 9-DEOXO-9a-AZA-9a-METHYL-9a-HOMOERYTHROMYCIN A |
| CA2245398C (en) | 1998-08-21 | 2002-01-29 | Apotex Inc. | Azithromycin monohydrate isopropanol clathrate and methods for the manufacture thereof |
| ES2162764B1 (es) * | 2000-05-17 | 2003-04-01 | Ercros Ind Sa | Forma polimorfica del dihidrato de azitromicina, y su procedimiento deobtencion. |
| HRP20030430B1 (hr) * | 2000-11-27 | 2011-11-30 | Biochemie S.A. | Makrolidni solvati |
| IN190080B (pl) * | 2001-01-29 | 2003-06-07 | Alembic Ltd | |
| KR100491183B1 (ko) * | 2001-03-21 | 2005-05-25 | 한미약품 주식회사 | 아지트로마이신의 제조방법 및 이 방법에 사용되는9-데옥소-9에이-아자-9에이-호모에리트로마이신 에이의결정성 수화물 |
| ES2310886T3 (es) * | 2001-05-22 | 2009-01-16 | Pfizer Products Inc. | Nueva forma cristalina de azitromicina. |
| EP1652851A1 (en) * | 2001-05-22 | 2006-05-03 | Pfizer Products Inc. | New crystal form of Azithromycin |
| US6861413B2 (en) | 2001-05-22 | 2005-03-01 | Pfizer Inc. | Stable non-dihydrate azithromycin oral suspensions |
| JP2005513099A (ja) | 2001-12-21 | 2005-05-12 | ファイザー・プロダクツ・インク | アジスロマイシンの直接的に圧縮可能な配合品 |
| US7452692B2 (en) | 2002-02-13 | 2008-11-18 | Teva Gyógyszergyár Zártkörüen Müködö Részvénytársaság | Method for extracting a macrolide from biomatter |
| KR20040086369A (ko) | 2002-02-13 | 2004-10-08 | 비오갈 기오기스제르갸르 알티. | 바이오매터로부터 마크롤라이드를 추출하는 방법 |
| HRP20020614A2 (en) * | 2002-07-22 | 2004-06-30 | PLIVA-ISTRAŽIVAČKI INSTITUT d.o.o. | Rhombic pseudopolymorph of 9-deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin a |
| EP1513847A2 (en) * | 2003-03-31 | 2005-03-16 | Biogal Gyogyszergyar Rt. | Crystallization and purification of macrolides |
| US7220357B2 (en) | 2003-07-24 | 2007-05-22 | Teva Gyógyszergyár Zártkörúen Múkó´dó´Résvénytársaság | Method of purifying macrolides |
| ATE399536T1 (de) * | 2003-12-04 | 2008-07-15 | Pfizer Prod Inc | Verfahren zur herstellung von pharmazeutischen multiteilchenförmigen produkten |
| US7384921B2 (en) * | 2004-02-20 | 2008-06-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Polymorphic forms of 6-11 bicyclic ketolide derivatives |
| WO2006115494A1 (en) * | 2005-04-26 | 2006-11-02 | American Pharmaceutical Partners, Inc. | Lyophilized azithromycin formulation |
| US20060116336A1 (en) * | 2004-03-17 | 2006-06-01 | American Pharmaceutical Partners, Inc. | Lyophilized azithromycin formulation |
| US7468428B2 (en) | 2004-03-17 | 2008-12-23 | App Pharmaceuticals, Llc | Lyophilized azithromycin formulation |
| US7683162B2 (en) | 2004-08-30 | 2010-03-23 | Taro Pharmaceutical Industries Limited | Process of preparing a crystalline azithromycin monohydrate |
| US7582312B2 (en) * | 2004-11-15 | 2009-09-01 | Discovery Laboratories, Inc. | Methods to produce lung surfactant formulations via lyophilization and formulations and uses thereof |
| US7464012B2 (en) * | 2004-12-10 | 2008-12-09 | L'air Liquide, Societe Anonyme A Directoire Et Conseil De Surveillance Pour L'etude Et L'exploitation Des Procedes Georges Claude | Simplified process simulator |
| WO2006060616A1 (en) | 2004-12-01 | 2006-06-08 | Teva Gyógyszergyár Zàrtköruen Muködo Rèszvènytàrsasàg | Processes for producing crystalline macrolides |
| WO2007007148A1 (en) * | 2005-07-14 | 2007-01-18 | Pfizer Products Inc. | Process for forming amorphous azithromycin particles |
| TW200736603A (en) * | 2005-12-07 | 2007-10-01 | Wyeth Corp | Methods for preparing crystalline rapamycin and measuring crystallinity of rapamycin compounds using differential scanning calorimetry |
| UA102128C2 (en) * | 2008-12-05 | 2013-06-10 | Х. Луннбек А/С | Nalmefene hydrochloride dihydrate |
| WO2011015219A1 (en) | 2009-08-06 | 2011-02-10 | Shifa Pharmed Industrial Group Co. | Process for the purification of azithromycin by separation from its thermal degradation products and/or isomers |
| AU2010331867A1 (en) * | 2009-12-18 | 2012-07-12 | North-West University | Composition comprising an amorphous non- crystalline glass form of azithromycin |
| WO2013088274A1 (en) * | 2011-12-14 | 2013-06-20 | Wockhardt Limited | Anhydrous amorphous azithromycin composition free of azithromycin dihydrate |
| CN106188177A (zh) * | 2016-07-12 | 2016-12-07 | 浙江亚太药业股份有限公司 | 一种阿奇霉素化合物的制备方法及其药物制剂 |
| CN108003109A (zh) * | 2017-12-18 | 2018-05-08 | 南开大学 | 一种大环内酯化合物的晶型及其制备方法与用途 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI8110592A8 (en) * | 1981-03-06 | 1996-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing of n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycine a and derivatives thereof |
| US4474768A (en) | 1982-07-19 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor |
| RO107257B1 (ro) | 1987-07-09 | 1993-10-30 | Pfizer | Procedeu de obtinere a unui dihidrat de azitromicina, cristalin |
| ES2104386T3 (es) * | 1993-05-19 | 1997-10-01 | Pfizer | Compuesto intermedio para la acitromicina. |
| ECSP951389A (es) | 1995-02-21 | 1996-05-10 | Un procedimiento de obtencion de hidrato de azitromicina | |
| ES2122905B1 (es) | 1996-07-11 | 1999-11-16 | Astur Pharma Sa | Sintesis de 11,12-hidrogenoortoborato de 9-desoxo-9a-aza-11,12-desoxi-9a-metil-9a-homoeritromicina a. un procedimiento para la preparacion de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina a dihidrato (azitromicina dihidrato). |
| PT102130A (pt) | 1998-03-13 | 1999-09-30 | Hovione Sociedade Quimica S A | Processo de preparacao de dihidrato de azitromicina |
| TW546302B (en) * | 1998-05-08 | 2003-08-11 | Biochemie Sa | Improvements in macrolide production |
| CA2245398C (en) * | 1998-08-21 | 2002-01-29 | Apotex Inc. | Azithromycin monohydrate isopropanol clathrate and methods for the manufacture thereof |
-
1999
- 1999-11-26 ES ES009902620A patent/ES2177373B1/es not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-02-23 AT AT01204550T patent/ATE325805T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-02-23 AT AT00500028T patent/ATE243704T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-02-23 DE DE60027919T patent/DE60027919D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-23 EP EP00500028A patent/EP1103558B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-23 DE DE60003509T patent/DE60003509T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-23 EP EP01204550A patent/EP1234833B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-22 US US09/718,833 patent/US6451990B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-23 TR TR2000/03474A patent/TR200003474A3/tr unknown
- 2000-11-24 PL PL344101A patent/PL195910B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-11-24 CA CA002326930A patent/CA2326930C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-27 JP JP2000359948A patent/JP4260354B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-10-09 ES ES200202318A patent/ES2207403B1/es not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-08-26 JP JP2008217072A patent/JP2009007376A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2177373B1 (es) | 2003-11-01 |
| EP1103558A2 (en) | 2001-05-30 |
| DE60003509T2 (de) | 2004-04-15 |
| ATE243704T1 (de) | 2003-07-15 |
| EP1234833B1 (en) | 2006-05-10 |
| CA2326930C (en) | 2005-03-22 |
| JP2009007376A (ja) | 2009-01-15 |
| TR200003474A2 (tr) | 2001-07-23 |
| ES2207403A1 (es) | 2004-05-16 |
| JP4260354B2 (ja) | 2009-04-30 |
| EP1103558B1 (en) | 2003-06-25 |
| PL344101A1 (en) | 2001-06-04 |
| CA2326930A1 (en) | 2001-05-26 |
| EP1103558A3 (en) | 2001-07-04 |
| EP1234833A3 (en) | 2003-03-12 |
| DE60003509D1 (de) | 2003-07-31 |
| US6451990B1 (en) | 2002-09-17 |
| DE60027919D1 (de) | 2006-06-14 |
| JP2001187797A (ja) | 2001-07-10 |
| ES2207403B1 (es) | 2005-03-01 |
| ES2177373A1 (es) | 2002-12-01 |
| ATE325805T1 (de) | 2006-06-15 |
| EP1234833A2 (en) | 2002-08-28 |
| TR200003474A3 (tr) | 2001-07-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL195910B1 (pl) | Sposób wytwarzania 9-deokso-9a-aza-9a-metylo-9a-homoerytromycyny A w formie niekrystalicznej | |
| JP3101590B2 (ja) | アジトロマイシン・２水和物の製法及びその中間体 | |
| JP2014514306A (ja) | 固体形態のカバジタキセル及びその製造方法 | |
| HU215158B (hu) | Eljárás egy azitromicin A O-benziloxi-karbonil-származék előállítására | |
| KR100600463B1 (ko) | 항균 활성을 갖는 15-원 락탐 케톨라이드 | |
| JP2001520234A (ja) | ９ａ−アザリド類から誘導される新規３，６−ヘミケタール類 | |
| JPS58109496A (ja) | マクロライド抗生物質の合成の化学的方法 | |
| CA2067274C (en) | Solvates of dirithromycin and a process for isolating form ii dirithromycin | |
| JPS63107994A (ja) | エリスロマイシン誘導体 | |
| EP0503932A1 (en) | 9-Deoxo-9(z)-hydroxy-iminoerythromycin A and O-derivatives thereof | |
| CA1106366A (en) | Semi-synthetic 4"-amino-oleandomycin derivatives | |
| CA2485433C (en) | Preparation of non-crystalline and crystalline dihydrate forms of azithromycin | |
| KR100490074B1 (ko) | 신규한 에리트로마이신 유도체, 그의 제조 방법 및 의약품으로서의 그의 용도 | |
| Kurihara et al. | Cladinose analogues of sixteen-membered macrolide antibiotics I. Synthesis of 4-O-alkyl-l-cladinose analogues via glycosylation | |
| JP2001513101A (ja) | 新規のエリスロマイシン誘導体、その製造方法及びその薬剤としての使用 | |
| RU2234510C2 (ru) | Производные класса олеандомицина и способ их получения | |
| EP1628990B1 (en) | Novel 14 and 15 membered ring compounds | |
| WO2018191682A1 (en) | Triazole compounds and methods of making and using the same | |
| JP4522496B2 (ja) | 新規なエリスロマイシン誘導体、製造方法及び医薬としての利用 | |
| JP3227871B2 (ja) | ６−ｏ−メチルエリスロマイシンａ誘導体 | |
| JP2003502338A (ja) | ４’−デミカロシル−８ａ−アザ−８ａ−ホモタイロシンの誘導体 | |
| EP0508795A1 (en) | 8a-aza-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers | |
| JP2006507315A (ja) | ９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ及び５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡの置換した９ａ−Ｎ−｛Ｎ’−［４−（スルホニル）フェニルカルバモイル］｝誘導体 | |
| MXPA99005226A (en) | Novel erythromycin derivatives, method for preparing them and their use as medicine | |
| JP2003534231A (ja) | 新規の６−デオキシエリスロマイシン誘導体、それらの製造方法及びそれらの薬剤としての使用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20101124 |