JP2001187797A - 非結晶および結晶二水和物形態のアジスロマイシンの調製 - Google Patents
非結晶および結晶二水和物形態のアジスロマイシンの調製Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 アジスロマイシンの新規調製方法を提供す
る。 【解決手段】 結晶アジスロマイシンの脂肪族アルコー
ル溶液または環状エーテル溶液を凍結乾燥することを特
徴とする、非結晶形態の９−デオキソ−９ａ−アザ−９
ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（アジスロ
マイシン）の調製方法。
る。 【解決手段】 結晶アジスロマイシンの脂肪族アルコー
ル溶液または環状エーテル溶液を凍結乾燥することを特
徴とする、非結晶形態の９−デオキソ−９ａ−アザ−９
ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（アジスロ
マイシン）の調製方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、非結晶および結晶
二水和物形態のアジスロマイシンの調製に関する。アジ
スロマイシン（Azithromycin）は、アザリド（azalid
e）9−デオキソ−9a−アザ−9a−メチル−9a−ホモエリ
スロマイシンＡのUSAN一般名であり、その系統的名称は
1−オキサ−6 −アザシクロペンタデカン−15−オン，
13−（（2,6−ジデオキシ−3 −Ｃ−メチル−1 −3 −
Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）−オキ
シ）−2 −エチル−3,4,10−トリヒドロキシ−3,5,6,8,
10,12,14−ヘプタメチル−11−（（3,4,6 −トリデオキ
シ−3 −（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ（xylo）
−ヘキソピラノシル）オキシ）である。このものはグラ
ム陽性菌および、ある場合にはグラム陰性菌に対して優
れた抗菌活性を示す半合成マクロライドである（H.A. K
irst, G.D. Sides, Antimicrob. Agents. Chemother. 1
989, 33, 1419-1422) 。このマクロライドの臨床的使用
は日和見感染の治療へとその応用分野を広げつつある
（F. Lecomte, Rev. Med. Interne 1998, 19(4), 255-6
1; S. Alvarez-Elcoro, Mayo Clin. Proc. 1999, 74
(6), 613-34;J. Schater, Lancet, 1999, 354 (9179),
630-35) 。
二水和物形態のアジスロマイシンの調製に関する。アジ
スロマイシン（Azithromycin）は、アザリド（azalid
e）9−デオキソ−9a−アザ−9a−メチル−9a−ホモエリ
スロマイシンＡのUSAN一般名であり、その系統的名称は
1−オキサ−6 −アザシクロペンタデカン−15−オン，
13−（（2,6−ジデオキシ−3 −Ｃ−メチル−1 −3 −
Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）−オキ
シ）−2 −エチル−3,4,10−トリヒドロキシ−3,5,6,8,
10,12,14−ヘプタメチル−11−（（3,4,6 −トリデオキ
シ−3 −（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ（xylo）
−ヘキソピラノシル）オキシ）である。このものはグラ
ム陽性菌および、ある場合にはグラム陰性菌に対して優
れた抗菌活性を示す半合成マクロライドである（H.A. K
irst, G.D. Sides, Antimicrob. Agents. Chemother. 1
989, 33, 1419-1422) 。このマクロライドの臨床的使用
は日和見感染の治療へとその応用分野を広げつつある
（F. Lecomte, Rev. Med. Interne 1998, 19(4), 255-6
1; S. Alvarez-Elcoro, Mayo Clin. Proc. 1999, 74
(6), 613-34;J. Schater, Lancet, 1999, 354 (9179),
630-35) 。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】図１
はアジスロマイシン１の異なった合成経路を示す。図１
に示す中間体の名称を次表に集約する。 中間体 名称 １ アジスロマイシン ２ エリスロマイシンＡオキシム ３ 6,9 −イミノエーテル ４ 9,11−イミノエーテル ５ アザエリスロマイシンＡ ６ アザエリスロマイシン 11,12−水素オルトホウ酸 （hydrogenorthoborate） ７ アジスロマイシン 11,12−水素オルトホウ酸
はアジスロマイシン１の異なった合成経路を示す。図１
に示す中間体の名称を次表に集約する。 中間体 名称 １ アジスロマイシン ２ エリスロマイシンＡオキシム ３ 6,9 −イミノエーテル ４ 9,11−イミノエーテル ５ アザエリスロマイシンＡ ６ アザエリスロマイシン 11,12−水素オルトホウ酸 （hydrogenorthoborate） ７ アジスロマイシン 11,12−水素オルトホウ酸
【０００３】次表に、アジスロマイシン１に対する異な
った合成経路（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ）を記載した特許、
論文、著者および出願人を集約する。経路 特許 論文 著者 出願人 Ａ a) US4,328,334 ・J. Chem. Soc. Perkin Trans ・ US4,517,359 I, 1986, 1881 S. Djokic PLIVA ・J. Chem. Res., 1988, 132 ・同上縮小版, 1988,1239 Ｂ b) US 4,474,768 G.M.Bright PFIZER Ｃ c) US 5,686,587 d) EP 0,699,207 B.V. Yang PFIZER e) ES 2,104,386 Ｄ f) US 5,869,629 ・J. Org. Chem,1997,62,(21), g) EP 0,827,965 7479-7481 h) ES 2,122,905 ・Magn. Reson. Chem, 1998, M. Bayod ASTUR- 36, 217-225 PHARMAＥ i) EP 0,879,823 W. Heggie HOVIONE アジスロマイシン１について実施した構造解明研究によ
れば、二つの異なった結晶形態の存在を示す：吸湿性一
水和物および非吸湿性二水和物であり、EP 0,298,650号
公報に記載があるように、治療処置に使用する処方物の
製造には後者が好ましい。
った合成経路（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ）を記載した特許、
論文、著者および出願人を集約する。経路 特許 論文 著者 出願人 Ａ a) US4,328,334 ・J. Chem. Soc. Perkin Trans ・ US4,517,359 I, 1986, 1881 S. Djokic PLIVA ・J. Chem. Res., 1988, 132 ・同上縮小版, 1988,1239 Ｂ b) US 4,474,768 G.M.Bright PFIZER Ｃ c) US 5,686,587 d) EP 0,699,207 B.V. Yang PFIZER e) ES 2,104,386 Ｄ f) US 5,869,629 ・J. Org. Chem,1997,62,(21), g) EP 0,827,965 7479-7481 h) ES 2,122,905 ・Magn. Reson. Chem, 1998, M. Bayod ASTUR- 36, 217-225 PHARMAＥ i) EP 0,879,823 W. Heggie HOVIONE アジスロマイシン１について実施した構造解明研究によ
れば、二つの異なった結晶形態の存在を示す：吸湿性一
水和物および非吸湿性二水和物であり、EP 0,298,650号
公報に記載があるように、治療処置に使用する処方物の
製造には後者が好ましい。
【０００４】次の鑑別アッセイにより、アジスロマイシ
ン二水和物は吸湿性アジスロマイシンから容易に区別で
きる： ａ）上記二水和物形態は、その百分位数水分含有量を理
論値4.6％に極めて接近している一定値（4.5 〜 5％）
に保つ。 ｂ）アジスロマイシン二水和物の示差熱量測定分析（DS
C)では、115 〜135 ℃間で変わり得る単一吸熱の存在を
示し、この工程の間に吸収されるエネルギーは27〜34 c
al／g の範囲である。 ｃ）各結晶形態は、それ自体の特徴あるＸ線回折スペク
トルを表す。 ｄ）両結晶形態のＫＢｒでの赤外スペクトルは明瞭な差
異を示す： アジスロマイシン二水和物 アジスロマイシン一水和物 ν(cm -1 ） ν(cm -1 ） 3560 および 3496 ( 二つの鋭いバンド） 3500 （広いバンド） 1344 存在なし 1282 および 1268 （二つの鋭いバンド） 1280 1083 存在なし
ン二水和物は吸湿性アジスロマイシンから容易に区別で
きる： ａ）上記二水和物形態は、その百分位数水分含有量を理
論値4.6％に極めて接近している一定値（4.5 〜 5％）
に保つ。 ｂ）アジスロマイシン二水和物の示差熱量測定分析（DS
C)では、115 〜135 ℃間で変わり得る単一吸熱の存在を
示し、この工程の間に吸収されるエネルギーは27〜34 c
al／g の範囲である。 ｃ）各結晶形態は、それ自体の特徴あるＸ線回折スペク
トルを表す。 ｄ）両結晶形態のＫＢｒでの赤外スペクトルは明瞭な差
異を示す： アジスロマイシン二水和物 アジスロマイシン一水和物 ν(cm -1 ） ν(cm -1 ） 3560 および 3496 ( 二つの鋭いバンド） 3500 （広いバンド） 1344 存在なし 1282 および 1268 （二つの鋭いバンド） 1280 1083 存在なし
【０００５】上記の結晶形態とは異なった形態のアジス
ロマイシン１を与える、二つの他の合成経路も開示され
ている。これらの場合、アジスロマイシンは単なる蒸
発、乾燥により得られる。しかし、これらの文献等で
は、得られたアジスロマイシンの結晶状態に関する言及
はない。
ロマイシン１を与える、二つの他の合成経路も開示され
ている。これらの場合、アジスロマイシンは単なる蒸
発、乾燥により得られる。しかし、これらの文献等で
は、得られたアジスロマイシンの結晶状態に関する言及
はない。
【０００６】 特許 出願人 優先権 方法 （著者） ・WO 94/26758 PFIZER May 19, 1993 塩化メチレン蒸発 a) US 5,686,587 (B.V. Yang) b) EP 0,699,207 c) ES 2,104,386 ・BE 892,357 PLIVA Mar. 3, 1981 クロロホルム蒸発・US 4,517,359 (S. Djokic)
【０００７】次表に、アジスロマイシン１の両結晶形態
の調製のための異なった方法を要約する。
の調製のための異なった方法を要約する。
【表１】
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は以下の内容に関
する。次の方法および技法により特徴ずけられ、かつ明
瞭に差別化される非結晶および結晶二水和物形態のマク
ロライドアジスロマイシンの新規調製方法： １．IR分光分析 ２．示差走査熱量測定（ＤＳＣ） ３．Ｘ線回折 ４．吸湿性 ５．結晶度試験（偏向顕微鏡） 更に詳しくは以下の内容に関する。 （１） 結晶アジスロマイシンの脂肪族アルコール溶液
または環状エーテル溶液を凍結乾燥することを特徴とす
る、非結晶形態の 9−デオキソ−9a−アザ−9a−メチル
−9a−ホモエリスロマイシンＡ（アジスロマイシン）の
調製方法。 （２） 凍結乾燥に用いる溶剤がtert−ブタノールであ
る、上記（１）記載の方法。 （３） 凍結乾燥に用いる溶剤が1,4−ジオキサンであ
る、上記（１）記載の方法。 （４） 結晶アジスロマイシンの脂肪族アルコール溶
液、好ましくはエタノール溶液またはイソプロパノール
溶液を蒸発、乾燥することを特徴とする、非結晶形態の
9−デオキソ−9a−アザ−9a−メチル−9a−ホモエリス
ロマイシンＡ（アジスロマイシン）の調製方法。 （５） アジスロマイシンの tert−ブタノール溶液に
水を添加した後、結晶化させることを特徴とする、結晶
二水和物形態の 9−デオキソ−9a−アザ−9a−メチル−
9a−ホモエリスロマイシンＡ（アジスロマイシン）の調
製方法。 （６） 石油エーテルと水との混合物にアジスロマイシ
ンのtert−ブタノール溶液を添加することによりその溶
液から結晶化することを特徴とする、結晶二水和物形態
の 9−デオキソ−9a−アザ−9a−メチル−9a−ホモエリ
スロマイシンＡ（アジスロマイシン）の調製方法。 （７） 結晶二水和物形態の 9−デオキソ−9a−アザ−
9a−メチル−9a−ホモエリスロマイシンＡ（アジスロマ
イシン）の調製方法であって、次の工程を特徴とする調
製方法： ・室温およびｐＨ2〜4の範囲で希酸（例えば硫酸、塩
酸、シュウ酸）を作用させることによる、有機溶剤（例
えば酢酸エチル、アセトニトリル、メタノールまたはエ
タノール）中での 9−デオキソ−9a−アザ−11,12 −デ
スオキシ−9a−メチル−9a−ホモエリスロマイシンＡ
11,12 −水素オルトホウ酸（hydrogenorthoborate）の
加水分解。 ・tert−ブタノール中でのアジスロマイシンの溶解。 ・水の添加による結晶化。 （８） 結晶二水和物形態の 9−デオキソ−9a−アザ−
9a−メチル−9a−ホモエリスロマイシンＡ（アジスロマ
イシン）の調製方法であって、次の工程を特徴とする調
製方法： ・室温およびｐＨ2〜4の範囲で希酸（例えば硫酸、塩
酸、シュウ酸）を作用させることによる、有機溶剤（例
えば酢酸エチル、アセトニトリル、メタノールまたはエ
タノール）中での 9−デオキソ−9a−アザ−11,12 −デ
スオキシ−9a−メチル−9a−ホモエリスロマイシンＡ
11,12 −水素オルトホウ酸の加水分解。 ・tert−ブタノール中でのアジスロマイシンの溶解。 ・石油エーテルと水との混合物への添加による結晶化。 （９） 非結晶形態の 9−デオキソ−9a−アザ−9a−メ
チル−9a−ホモエリスロマイシンＡ（アジスロマイシ
ン）の調製方法であって、次の工程を特徴とする調製方
法： ・室温およびｐＨ2〜4の範囲で希酸（例えば硫酸、塩
酸、シュウ酸）を作用させることによる、有機溶剤（例
えば酢酸エチル、アセトニトリル、メタノールまたはエ
タノール）中での 9−デオキソ−9a−アザ−11,12 −デ
スオキシ−9a−メチル−9a−ホモエリスロマイシンＡ
11,12 −水素オルトホウ酸の加水分解。 ・アジスロマイシンのtert −ブタノール溶液の凍結乾
燥。 （１０） 非結晶形態の 9−デオキソ−9a−アザ−9a−
メチル−9a−ホモエリスロマイシンＡ（アジスロマイシ
ン）の調製方法であって、次の工程を特徴とする、調製
方法： ・室温およびｐＨ2〜4の範囲で希酸（例えば硫酸、塩
酸、シュウ酸）を作用させることによる、有機溶剤（酢
酸エチル、アセトニトリル、メタノールまたはエタノー
ル）中での 9−デオキソ−9a−アザ−11,12 −デスオキ
シ−9a−メチル−9a−ホモエリスロマイシンＡ 11,12
−水素オルトホウ酸の加水分解。 ・アジスロマイシンの脂肪族アルコール溶液、好ましく
はエタノール溶液またはイソプロパノール溶液の蒸発、
乾燥。 （発明の具体的な説明）まず本発明は、アジスロマイシ
ン１を調製するための一連の新規方法を提供する： ・ その結晶二水和物形態を調製するための方法であっ
て、tert-ブタノール／水の混合物からアジスロマイシ
ンを結晶化させることを特徴とする方法。この方法では
結晶アジスロマイシン一水和物を tert- ブタノール中
に溶解し、水の添加後に48〜72時間結晶化させる。 ・ その結晶二水和物形態を調製するための方法であっ
て、 tert-ブタノール／石油エーテル／水の混合物から
アジスロマイシンを結晶化することを特徴とする方法。
この方法では結晶性アジスロマイシン一水和物を tert-
ブタノール中に溶解し、石油エーテルと水との混合物
中に添加する。この溶液を48〜72時間結晶化させる。 ・ アジスロマイシンの tert- ブタノール（2 −メチ
ル−2 −プロパノール）溶液を凍結乾燥させる手段によ
る非結晶アジスロマイシンの調製方法。 ・ アジスロマイシンの脂肪族アルコール（好ましくは
エタノールまたはイソプロパノール）溶液を蒸発させる
手段による非結晶アジスロマイシンの調製方法。
する。次の方法および技法により特徴ずけられ、かつ明
瞭に差別化される非結晶および結晶二水和物形態のマク
ロライドアジスロマイシンの新規調製方法： １．IR分光分析 ２．示差走査熱量測定（ＤＳＣ） ３．Ｘ線回折 ４．吸湿性 ５．結晶度試験（偏向顕微鏡） 更に詳しくは以下の内容に関する。 （１） 結晶アジスロマイシンの脂肪族アルコール溶液
または環状エーテル溶液を凍結乾燥することを特徴とす
る、非結晶形態の 9−デオキソ−9a−アザ−9a−メチル
−9a−ホモエリスロマイシンＡ（アジスロマイシン）の
調製方法。 （２） 凍結乾燥に用いる溶剤がtert−ブタノールであ
る、上記（１）記載の方法。 （３） 凍結乾燥に用いる溶剤が1,4−ジオキサンであ
る、上記（１）記載の方法。 （４） 結晶アジスロマイシンの脂肪族アルコール溶
液、好ましくはエタノール溶液またはイソプロパノール
溶液を蒸発、乾燥することを特徴とする、非結晶形態の
9−デオキソ−9a−アザ−9a−メチル−9a−ホモエリス
ロマイシンＡ（アジスロマイシン）の調製方法。 （５） アジスロマイシンの tert−ブタノール溶液に
水を添加した後、結晶化させることを特徴とする、結晶
二水和物形態の 9−デオキソ−9a−アザ−9a−メチル−
9a−ホモエリスロマイシンＡ（アジスロマイシン）の調
製方法。 （６） 石油エーテルと水との混合物にアジスロマイシ
ンのtert−ブタノール溶液を添加することによりその溶
液から結晶化することを特徴とする、結晶二水和物形態
の 9−デオキソ−9a−アザ−9a−メチル−9a−ホモエリ
スロマイシンＡ（アジスロマイシン）の調製方法。 （７） 結晶二水和物形態の 9−デオキソ−9a−アザ−
9a−メチル−9a−ホモエリスロマイシンＡ（アジスロマ
イシン）の調製方法であって、次の工程を特徴とする調
製方法： ・室温およびｐＨ2〜4の範囲で希酸（例えば硫酸、塩
酸、シュウ酸）を作用させることによる、有機溶剤（例
えば酢酸エチル、アセトニトリル、メタノールまたはエ
タノール）中での 9−デオキソ−9a−アザ−11,12 −デ
スオキシ−9a−メチル−9a−ホモエリスロマイシンＡ
11,12 −水素オルトホウ酸（hydrogenorthoborate）の
加水分解。 ・tert−ブタノール中でのアジスロマイシンの溶解。 ・水の添加による結晶化。 （８） 結晶二水和物形態の 9−デオキソ−9a−アザ−
9a−メチル−9a−ホモエリスロマイシンＡ（アジスロマ
イシン）の調製方法であって、次の工程を特徴とする調
製方法： ・室温およびｐＨ2〜4の範囲で希酸（例えば硫酸、塩
酸、シュウ酸）を作用させることによる、有機溶剤（例
えば酢酸エチル、アセトニトリル、メタノールまたはエ
タノール）中での 9−デオキソ−9a−アザ−11,12 −デ
スオキシ−9a−メチル−9a−ホモエリスロマイシンＡ
11,12 −水素オルトホウ酸の加水分解。 ・tert−ブタノール中でのアジスロマイシンの溶解。 ・石油エーテルと水との混合物への添加による結晶化。 （９） 非結晶形態の 9−デオキソ−9a−アザ−9a−メ
チル−9a−ホモエリスロマイシンＡ（アジスロマイシ
ン）の調製方法であって、次の工程を特徴とする調製方
法： ・室温およびｐＨ2〜4の範囲で希酸（例えば硫酸、塩
酸、シュウ酸）を作用させることによる、有機溶剤（例
えば酢酸エチル、アセトニトリル、メタノールまたはエ
タノール）中での 9−デオキソ−9a−アザ−11,12 −デ
スオキシ−9a−メチル−9a−ホモエリスロマイシンＡ
11,12 −水素オルトホウ酸の加水分解。 ・アジスロマイシンのtert −ブタノール溶液の凍結乾
燥。 （１０） 非結晶形態の 9−デオキソ−9a−アザ−9a−
メチル−9a−ホモエリスロマイシンＡ（アジスロマイシ
ン）の調製方法であって、次の工程を特徴とする、調製
方法： ・室温およびｐＨ2〜4の範囲で希酸（例えば硫酸、塩
酸、シュウ酸）を作用させることによる、有機溶剤（酢
酸エチル、アセトニトリル、メタノールまたはエタノー
ル）中での 9−デオキソ−9a−アザ−11,12 −デスオキ
シ−9a−メチル−9a−ホモエリスロマイシンＡ 11,12
−水素オルトホウ酸の加水分解。 ・アジスロマイシンの脂肪族アルコール溶液、好ましく
はエタノール溶液またはイソプロパノール溶液の蒸発、
乾燥。 （発明の具体的な説明）まず本発明は、アジスロマイシ
ン１を調製するための一連の新規方法を提供する： ・ その結晶二水和物形態を調製するための方法であっ
て、tert-ブタノール／水の混合物からアジスロマイシ
ンを結晶化させることを特徴とする方法。この方法では
結晶アジスロマイシン一水和物を tert- ブタノール中
に溶解し、水の添加後に48〜72時間結晶化させる。 ・ その結晶二水和物形態を調製するための方法であっ
て、 tert-ブタノール／石油エーテル／水の混合物から
アジスロマイシンを結晶化することを特徴とする方法。
この方法では結晶性アジスロマイシン一水和物を tert-
ブタノール中に溶解し、石油エーテルと水との混合物
中に添加する。この溶液を48〜72時間結晶化させる。 ・ アジスロマイシンの tert- ブタノール（2 −メチ
ル−2 −プロパノール）溶液を凍結乾燥させる手段によ
る非結晶アジスロマイシンの調製方法。 ・ アジスロマイシンの脂肪族アルコール（好ましくは
エタノールまたはイソプロパノール）溶液を蒸発させる
手段による非結晶アジスロマイシンの調製方法。
【０００９】第二に本発明は、次の技法を使用した非結
晶アジスロマイシンの特徴付けおよび結晶形態（二水和
物および一水和物）からの、その明白な差異を記載す
る： −赤外分光分析 −示差走査熱量測定（ＤＳＣ） −Ｘ線回折 −吸湿性 −偏光顕微鏡による結晶度試験
晶アジスロマイシンの特徴付けおよび結晶形態（二水和
物および一水和物）からの、その明白な差異を記載す
る： −赤外分光分析 −示差走査熱量測定（ＤＳＣ） −Ｘ線回折 −吸湿性 −偏光顕微鏡による結晶度試験
【００１０】本発明の目的である諸方法は、特に工業的
スケールにおいて既知方法より有利である： −凍結乾燥は、均一性、純度、および異なったバッチ間
の分析データの整合性に関して優れた結果が保証される
手法である。 −この結晶化方法は緩慢な結晶成長を特徴とし、異なっ
たバッチ間の均一性および粒子分布を著しく改善する。
これによれば、文献記載の方法および上記方法により得
られる結晶アジスロマイシン二水和物中に常に存在する
非結晶画分（Ｘ線およびＤＳＣで検出される）の存在が
最少化される。
スケールにおいて既知方法より有利である： −凍結乾燥は、均一性、純度、および異なったバッチ間
の分析データの整合性に関して優れた結果が保証される
手法である。 −この結晶化方法は緩慢な結晶成長を特徴とし、異なっ
たバッチ間の均一性および粒子分布を著しく改善する。
これによれば、文献記載の方法および上記方法により得
られる結晶アジスロマイシン二水和物中に常に存在する
非結晶画分（Ｘ線およびＤＳＣで検出される）の存在が
最少化される。
【００１１】上記技法を用いて結晶アジスロマイシン二
水和物とその非結晶形態間に観察される差異を次に示
す： １．FT−IR NicoletR（商品名）Impact 410 Instrument
中に記録された両アジスロマイシン形態の赤外スペク
トル（KBr)は明瞭に異なっている。殆どの有意なバンド
が次表に集約されているスペクトルを図２に再現する：結晶アジスロマイシン二水和物 非結晶アジスロマイシン ν（cm -1 ） ν（cm -1 ） 3561 および 3496 ( 二つの鋭いバンド） 3500 (広いバンド） 1344 存在なし 1282、1269 および1251（三つの鋭いバンド） 1280および1257 （二つの鋭いバンド） 1083 存在なし
水和物とその非結晶形態間に観察される差異を次に示
す： １．FT−IR NicoletR（商品名）Impact 410 Instrument
中に記録された両アジスロマイシン形態の赤外スペク
トル（KBr)は明瞭に異なっている。殆どの有意なバンド
が次表に集約されているスペクトルを図２に再現する：結晶アジスロマイシン二水和物 非結晶アジスロマイシン ν（cm -1 ） ν（cm -1 ） 3561 および 3496 ( 二つの鋭いバンド） 3500 (広いバンド） 1344 存在なし 1282、1269 および1251（三つの鋭いバンド） 1280および1257 （二つの鋭いバンド） 1083 存在なし
【００１２】ＤＳＣ。図３に、窒素下に加熱速度5 ℃／
分で、20〜300℃で走査して得られたサーモグラム（万
能Ｖ２，３Ｃ ＴＡ 機器（UNIVERSAL V2，3C TA INST
RUMENTS））を示す。非結晶形態のサーモグラムは、な
んらの溶融ピークを示さず、結晶アジスロマイシン二水
和物に対応するものとは明瞭に区別される。Ｘ線回折ス
ペクトルを、Philips R ＰＷ 1710 回折計を用いて記録
した。非結晶アジスロマイシンに対応するスペクトル
（図４）が明確な最高点に欠けることにより特徴付けら
れるように、この固体は無定形であると考えられる。吸
湿性。水分3 ％を含む非結晶アジスロマイシンの二つの
異なった試料を相対湿度75％をこえる大気下に保持し
た。8 時間後、第１試料の水分含有量が5.3％であった
のに対して、第２試料は72時間後に9.9 ％の水分を含ん
でいた。このように非結晶アジスロマイシンは、適度に
吸湿性である。これらの粒子は複屈折を示さないので、
非結晶アジスロマイシンを用いて実施した結晶度試験
（偏光顕微鏡）はネガテイブであった。
分で、20〜300℃で走査して得られたサーモグラム（万
能Ｖ２，３Ｃ ＴＡ 機器（UNIVERSAL V2，3C TA INST
RUMENTS））を示す。非結晶形態のサーモグラムは、な
んらの溶融ピークを示さず、結晶アジスロマイシン二水
和物に対応するものとは明瞭に区別される。Ｘ線回折ス
ペクトルを、Philips R ＰＷ 1710 回折計を用いて記録
した。非結晶アジスロマイシンに対応するスペクトル
（図４）が明確な最高点に欠けることにより特徴付けら
れるように、この固体は無定形であると考えられる。吸
湿性。水分3 ％を含む非結晶アジスロマイシンの二つの
異なった試料を相対湿度75％をこえる大気下に保持し
た。8 時間後、第１試料の水分含有量が5.3％であった
のに対して、第２試料は72時間後に9.9 ％の水分を含ん
でいた。このように非結晶アジスロマイシンは、適度に
吸湿性である。これらの粒子は複屈折を示さないので、
非結晶アジスロマイシンを用いて実施した結晶度試験
（偏光顕微鏡）はネガテイブであった。
【００１３】
【実施例】・ 9 −デオキソ−9a−アザ−11,12 −デス
オキシ−9a−ホモエリスロマイシンＡ 11,12−水素オル
トホウ塩の調製 89ｇの 9 −デオキソ−6 −デスオキシ−6,9 −エポキ
シ−9,9a−ジヒドロ−9a−アザ−ホモエリスロマイシン
Ａを 450mlのメタノール中に溶解し、−5°〜−10℃に
冷却する。所定の間この温度を維持しながら、各2.2ｇ
の水素化ホウ素ナトリウム（sodiumborohydride）16部
を添加する。温度および撹拌条件をさらに2 時間維持
し、反応物の大部分を20℃にする。20時間後、メタノー
ルを蒸発、乾燥する。残渣を500ml の塩化メチレンおよ
び750ml の水中に溶解し、30分間振とうする。有機相を
分離し、水性相を250ml の塩化メチレンで抽出する。有
機相を併合しセライト上で濾過し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、乾燥するまで濃縮すると、85ｇの9 −デオキ
ソ−9a−アザ−11,12 −デスオキシ−9a−ホモエリスロ
マイシンＡ 11,12−水素オルトホウ酸が得られる。 IR (KBr) νmax ＝ 3500,2980,2960,1730,1470,1390,1170,1090,1060 cm -1 1 H-NMR (CDCl3） δ = 2.21 (NMe2), 3.27 (OMe) ppm (部分)13 C-NMR (CDCl3) δ = 180.0 (C=O), 79.63 (C11）, 76.46 (C12）, (部分) 58.7(C10）, 57.1(C9), 49.4(OMe), 40.2(NMe2)ppm11 B-NMR (CDCl3) δ = 9.9 ppm ω 1/2 = 200 Hz TLC rf= 0.28 （石油エーテル：酢酸エチル：ジエチルアミン 75:25:10) 展開液：エタノール／バニリン（硫酸）
オキシ−9a−ホモエリスロマイシンＡ 11,12−水素オル
トホウ塩の調製 89ｇの 9 −デオキソ−6 −デスオキシ−6,9 −エポキ
シ−9,9a−ジヒドロ−9a−アザ−ホモエリスロマイシン
Ａを 450mlのメタノール中に溶解し、−5°〜−10℃に
冷却する。所定の間この温度を維持しながら、各2.2ｇ
の水素化ホウ素ナトリウム（sodiumborohydride）16部
を添加する。温度および撹拌条件をさらに2 時間維持
し、反応物の大部分を20℃にする。20時間後、メタノー
ルを蒸発、乾燥する。残渣を500ml の塩化メチレンおよ
び750ml の水中に溶解し、30分間振とうする。有機相を
分離し、水性相を250ml の塩化メチレンで抽出する。有
機相を併合しセライト上で濾過し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、乾燥するまで濃縮すると、85ｇの9 −デオキ
ソ−9a−アザ−11,12 −デスオキシ−9a−ホモエリスロ
マイシンＡ 11,12−水素オルトホウ酸が得られる。 IR (KBr) νmax ＝ 3500,2980,2960,1730,1470,1390,1170,1090,1060 cm -1 1 H-NMR (CDCl3） δ = 2.21 (NMe2), 3.27 (OMe) ppm (部分)13 C-NMR (CDCl3) δ = 180.0 (C=O), 79.63 (C11）, 76.46 (C12）, (部分) 58.7(C10）, 57.1(C9), 49.4(OMe), 40.2(NMe2)ppm11 B-NMR (CDCl3) δ = 9.9 ppm ω 1/2 = 200 Hz TLC rf= 0.28 （石油エーテル：酢酸エチル：ジエチルアミン 75:25:10) 展開液：エタノール／バニリン（硫酸）
【００１４】・ 9 −デオキソ−9a−アザ−11,12 −デ
スオキシ−9a−メチル−9a−ホモエリスロマイシンＡ 1
1,12−水素オルトホウ酸の調製 50ｇの 9−デオキソ−9a−アザ−11,12 −デスオキシ−
9a−ホモエリスロマイシンＡ 11,12−水素オルトホウ酸
を500ml のクロロホルム中に溶解し、次いで5.5ml のギ
酸と11.75ml の水性35〜40％ホルムアルデヒドとの混合
物を添加する。加圧下、この反応混合物を14時間加熱
し、次いで15〜20℃に冷却する。500ml の水を加え、20
％硫酸を加えて混合物をｐＨ = 4 にする。混合物を15
分間振とうし、下部有機相を分離する。アルカリ水性相
を 2 × 100mlの塩化メチレンで抽出する。有機相を併
合しセライト上で濾過し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
蒸発、乾燥する。得られる残渣を250ml のエチルエーテ
ルで２回洗浄すると、29ｇの乾燥残渣の 9−デオキソ−
9a−アザ−11,12 −デスオキシ−9a−メチル−9a−ホモ
エリスロマイシンＡ 11,12−水素オルトホウ酸が得られ
る。 IR (KBr) νmax ＝ 3500,1730,1470,1390,1090,1070 cm -1 1 H-NMR (CDCl3 ） δ = 2.00 (NMe2), 2.30 (NMe), 3.37 (OMe) ppm (部分)13 C-NMR (CDCl3) δ = 179.9 (C=O), 79.40 (C11）, 77.09 (C12）, 68.84 (部分) (C9), 64.08 (C10), 49.36 (OMe),40.18 (NMe2), 34.39 (NMe) ppm11 B-NMR (CDCl3) δ = 10.1 ppm ω 1/2 = 180 Hz m/e M+ = 775.5 TLC rf =0.38 （石油エーテル：酢酸エチル：ジエチルアミン 75:25:10) 展開液：エタノール／バニリン（硫酸）
スオキシ−9a−メチル−9a−ホモエリスロマイシンＡ 1
1,12−水素オルトホウ酸の調製 50ｇの 9−デオキソ−9a−アザ−11,12 −デスオキシ−
9a−ホモエリスロマイシンＡ 11,12−水素オルトホウ酸
を500ml のクロロホルム中に溶解し、次いで5.5ml のギ
酸と11.75ml の水性35〜40％ホルムアルデヒドとの混合
物を添加する。加圧下、この反応混合物を14時間加熱
し、次いで15〜20℃に冷却する。500ml の水を加え、20
％硫酸を加えて混合物をｐＨ = 4 にする。混合物を15
分間振とうし、下部有機相を分離する。アルカリ水性相
を 2 × 100mlの塩化メチレンで抽出する。有機相を併
合しセライト上で濾過し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
蒸発、乾燥する。得られる残渣を250ml のエチルエーテ
ルで２回洗浄すると、29ｇの乾燥残渣の 9−デオキソ−
9a−アザ−11,12 −デスオキシ−9a−メチル−9a−ホモ
エリスロマイシンＡ 11,12−水素オルトホウ酸が得られ
る。 IR (KBr) νmax ＝ 3500,1730,1470,1390,1090,1070 cm -1 1 H-NMR (CDCl3 ） δ = 2.00 (NMe2), 2.30 (NMe), 3.37 (OMe) ppm (部分)13 C-NMR (CDCl3) δ = 179.9 (C=O), 79.40 (C11）, 77.09 (C12）, 68.84 (部分) (C9), 64.08 (C10), 49.36 (OMe),40.18 (NMe2), 34.39 (NMe) ppm11 B-NMR (CDCl3) δ = 10.1 ppm ω 1/2 = 180 Hz m/e M+ = 775.5 TLC rf =0.38 （石油エーテル：酢酸エチル：ジエチルアミン 75:25:10) 展開液：エタノール／バニリン（硫酸）
【００１５】・9−デオキソ−9a−アザ−11,12 −デス
オキシ−9a−メチル−9a−ホモエリスロマイシンＡ 11,
12−水素オルトホウ酸の加水分解。 9−デオキソ−9a−
アザ−9a−メチル−9a−ホモエリスロマイシンＡ（アジ
スロマイシン）の合成 22ｇの 9−デオキソ−9a−アザ−11,12 −デスオキシ−
9a−メチル−9a−ホモエリスロマイシンＡ 11,12−水素
オルトホウ酸を250ml のアセトニトリル中に溶解し、次
いでこれに125ml の水を加える。この混合物に20％硫酸
を添加してｐＨ＝2 とし、30分間撹拌を維持する。350m
l の塩化メチレンと350ml の水との混合物中に上記酸性
溶液を注ぎ、直ちに48％石灰を加えてｐＨ＝ 9 にす
る。混合物を15分間振とうし、下部有機相を分離する。
アルカリ水性相を 2×100 mlの塩化メチレンで抽出す
る。併合した有機相をセライト上で濾過し、蒸発、乾燥
する。残渣を50mlのエタノール中に溶解し、60ml の水
を30分にわたり添加する。2 時間沈殿させ、濾過により
固形分を補集し、40℃で減圧乾燥すると15ｇの 9−デオ
キソ−9a−アザ−9a−メチル−9a−ホモエリスロマイシ
ンＡ（アジスロマイシン）が得られる。 IR (KBr) νmax ＝ 3500,3000,2970,1740,1470,1380,1280,1060 cm -1 1 H-NMR (CDCl3） δ = 2.31 (NMe2), 2.34 (NMe), 3.38 (OMe) ppm (部分)13 C-NMR (CDCl3) δ = 178.9 (C=O), 73.08 (C12）, 72.32 (C11）, 69.88 (部分) (C9), 62.43 (C10), 49.37 (OMe), 40.23 (NMe2), 35.92 (NMe) ppm m/e M+ = 749.5 HPLC USP XXIII に準拠対応 TLC rf = 0.62 （石油エーテル：酢酸エチル：ジエチルアミン 75:25:10) 展開液：エタノール／バニリン（硫酸）
オキシ−9a−メチル−9a−ホモエリスロマイシンＡ 11,
12−水素オルトホウ酸の加水分解。 9−デオキソ−9a−
アザ−9a−メチル−9a−ホモエリスロマイシンＡ（アジ
スロマイシン）の合成 22ｇの 9−デオキソ−9a−アザ−11,12 −デスオキシ−
9a−メチル−9a−ホモエリスロマイシンＡ 11,12−水素
オルトホウ酸を250ml のアセトニトリル中に溶解し、次
いでこれに125ml の水を加える。この混合物に20％硫酸
を添加してｐＨ＝2 とし、30分間撹拌を維持する。350m
l の塩化メチレンと350ml の水との混合物中に上記酸性
溶液を注ぎ、直ちに48％石灰を加えてｐＨ＝ 9 にす
る。混合物を15分間振とうし、下部有機相を分離する。
アルカリ水性相を 2×100 mlの塩化メチレンで抽出す
る。併合した有機相をセライト上で濾過し、蒸発、乾燥
する。残渣を50mlのエタノール中に溶解し、60ml の水
を30分にわたり添加する。2 時間沈殿させ、濾過により
固形分を補集し、40℃で減圧乾燥すると15ｇの 9−デオ
キソ−9a−アザ−9a−メチル−9a−ホモエリスロマイシ
ンＡ（アジスロマイシン）が得られる。 IR (KBr) νmax ＝ 3500,3000,2970,1740,1470,1380,1280,1060 cm -1 1 H-NMR (CDCl3） δ = 2.31 (NMe2), 2.34 (NMe), 3.38 (OMe) ppm (部分)13 C-NMR (CDCl3) δ = 178.9 (C=O), 73.08 (C12）, 72.32 (C11）, 69.88 (部分) (C9), 62.43 (C10), 49.37 (OMe), 40.23 (NMe2), 35.92 (NMe) ppm m/e M+ = 749.5 HPLC USP XXIII に準拠対応 TLC rf = 0.62 （石油エーテル：酢酸エチル：ジエチルアミン 75:25:10) 展開液：エタノール／バニリン（硫酸）
【００１６】・ 9−デオキソ−9a−アザ−9a−メチル−
9a−ホモエリスロマイシンＡ二水和物の調製。方法Ａ。
25ｇの結晶アジスロマイシン一水和物を130ml のtert
−ブタノール中に30℃に加熱して溶解する。この溶液を
濾過し、130ml の水を6 時間に亙って加える。2N-NaOH
を加えて生成混合物をｐＨ = 11 にし、10℃未満に冷却
し、次いで48〜72時間撹拌する。濾過により結晶を補集
し、乾燥（80mmHg/25 ℃）すると15g のアジスロマイシ
ン二水和物が得られる。IR (KBr)νmax ＝ 3560,3496,1
740,1470,1380,1344,1282,1268,1251,1093 cm-1 1 H-NMR
(CDCl3）、13C-NMR (CDCl3) 、m/e 、 TLC および HP
LC は上記実施例のものと同じ。
9a−ホモエリスロマイシンＡ二水和物の調製。方法Ａ。
25ｇの結晶アジスロマイシン一水和物を130ml のtert
−ブタノール中に30℃に加熱して溶解する。この溶液を
濾過し、130ml の水を6 時間に亙って加える。2N-NaOH
を加えて生成混合物をｐＨ = 11 にし、10℃未満に冷却
し、次いで48〜72時間撹拌する。濾過により結晶を補集
し、乾燥（80mmHg/25 ℃）すると15g のアジスロマイシ
ン二水和物が得られる。IR (KBr)νmax ＝ 3560,3496,1
740,1470,1380,1344,1282,1268,1251,1093 cm-1 1 H-NMR
(CDCl3）、13C-NMR (CDCl3) 、m/e 、 TLC および HP
LC は上記実施例のものと同じ。
【００１７】・ 9−デオキソ−9a−アザ−9a−メチル−
9a−ホモエリスロマイシンＡ二水和物の調製。方法Ｂ。
25ｇの結晶アジスロマイシン一水和物を50ｍｌのtert
−ブタノール中に30℃に加熱しながら溶解する。この溶
液を濾過し、500ml の石油エーテルと20mlの水との混合
物上に注ぐ。生成混合物を10℃未満に冷却し、次いで48
〜72時間撹拌する。濾過により結晶を補集し、乾燥（80
mmHg/25 ℃）すると、12ｇのアジスロマイシン二水和物
が得られる。 IR (KBr)、1 H-NMR (CDCl3 ）、13C-NMR (CDCl3) 、 m/
e、 TLC および HPLCは上記実施例のそれらと同じ。
9a−ホモエリスロマイシンＡ二水和物の調製。方法Ｂ。
25ｇの結晶アジスロマイシン一水和物を50ｍｌのtert
−ブタノール中に30℃に加熱しながら溶解する。この溶
液を濾過し、500ml の石油エーテルと20mlの水との混合
物上に注ぐ。生成混合物を10℃未満に冷却し、次いで48
〜72時間撹拌する。濾過により結晶を補集し、乾燥（80
mmHg/25 ℃）すると、12ｇのアジスロマイシン二水和物
が得られる。 IR (KBr)、1 H-NMR (CDCl3 ）、13C-NMR (CDCl3) 、 m/
e、 TLC および HPLCは上記実施例のそれらと同じ。
【００１８】・ 非結晶 9−デオキソ−9a−アザ−9a−
メチル−9a−ホモエリスロマイシンＡの調製。方法Ａ。
5 ｇの結晶アジスロマイシン一水和物を25mlのtert −
ブタノール中に30℃に加熱しながら溶解する。この溶液
を濾過し、冷却浴中で固化させる。溶剤を室温および10
-2 mmHg で昇華させる。得られる固形物を乾燥（80mmHg
／40℃）させると、5 ｇの非結晶アジスロマイシンが得
られる。 IR (KBr) νmax = 3500,1740,1470,1280,1268,1257 c
m-1 （図２参照）1 H-NMR (CDCl3 ）、13C-NMR (CDCl3) 、m/e 、 TLC お
よび HPLC は上記実施例のものと同じ。 H2O ％（K.F.） = 3.0 ％ ＤＳＣ = 図３参照 Ｘ線回折 = 図４参照
メチル−9a−ホモエリスロマイシンＡの調製。方法Ａ。
5 ｇの結晶アジスロマイシン一水和物を25mlのtert −
ブタノール中に30℃に加熱しながら溶解する。この溶液
を濾過し、冷却浴中で固化させる。溶剤を室温および10
-2 mmHg で昇華させる。得られる固形物を乾燥（80mmHg
／40℃）させると、5 ｇの非結晶アジスロマイシンが得
られる。 IR (KBr) νmax = 3500,1740,1470,1280,1268,1257 c
m-1 （図２参照）1 H-NMR (CDCl3 ）、13C-NMR (CDCl3) 、m/e 、 TLC お
よび HPLC は上記実施例のものと同じ。 H2O ％（K.F.） = 3.0 ％ ＤＳＣ = 図３参照 Ｘ線回折 = 図４参照
【００１９】・ 非結晶 9−デオキソ−9a−アザ−9a−
メチル−9a−ホモエリスロマイシンＡの調製。方法Ｂ。
5 ｇの結晶アジスロマイシン一水和物を25mlのエタノー
ル中に溶解する。この溶液を濾過し、溶剤を室温および
150mmHg で蒸発させる。得られる固形物を乾燥（80mmHg
／40℃）させると、5 ｇの非結晶アジスロマイシンが得
られ、分析データは上記実施例のものと同じである。
メチル−9a−ホモエリスロマイシンＡの調製。方法Ｂ。
5 ｇの結晶アジスロマイシン一水和物を25mlのエタノー
ル中に溶解する。この溶液を濾過し、溶剤を室温および
150mmHg で蒸発させる。得られる固形物を乾燥（80mmHg
／40℃）させると、5 ｇの非結晶アジスロマイシンが得
られ、分析データは上記実施例のものと同じである。
【図１】アジスロマイシン１の異なった合成経路図。
【図２】結晶アジスロマイシン二水和物と非結晶アジス
ロマイシンの赤外スペクトル。
ロマイシンの赤外スペクトル。
【図３】結晶アジスロマイシン二水和物と非結晶アジス
ロマイシンのサーモグラム。
ロマイシンのサーモグラム。
【図４】結晶アジスロマイシン二水和物と非結晶アジス
ロマイシンのＸ線回折データ。
ロマイシンのＸ線回折データ。
【図５】結晶アジスロマイシン二水和物と非結晶アジス
ロマイシンの調製経路図。
ロマイシンの調製経路図。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 イジドロ、ロレンテ、ガルシア スペイン国アストゥリアス、シルボタ、ポ リゴノ、インドゥストリアル、シルボタ、 ピー．２ビー‐23 (72)発明者 フェリックス、フェルナンデス、マリ スペイン国アストゥリアス、シルボタ、ポ リゴノ、インダゥストリアル、シルボタ、 ピー．２ビー‐23
Claims (10)
- 【請求項１】結晶アジスロマイシンの脂肪族アルコール
溶液または環状エーテル溶液を凍結乾燥することを特徴
とする、非結晶形態の 9−デオキソ−9a−アザ−9a−メ
チル−9a−ホモエリスロマイシンＡ（アジスロマイシ
ン）の調製方法。 - 【請求項２】凍結乾燥に用いる溶剤が tert−ブタノー
ルである、請求項１記載の方法。 - 【請求項３】凍結乾燥に用いる溶剤が1,4−ジオキサン
である、請求項１記載の方法。 - 【請求項４】結晶アジスロマイシンの脂肪族アルコール
溶液、好ましくはエタノール溶液またはイソプロパノー
ル溶液を蒸発、乾燥することを特徴とする、非結晶形態
の 9−デオキソ−9a−アザ−9a−メチル−9a−ホモエリ
スロマイシンＡ（アジスロマイシン）の調製方法。 - 【請求項５】アジスロマイシンの tert−ブタノール溶
液に水を添加した後、結晶化させることを特徴とする、
結晶二水和物形態の 9−デオキソ−9a−アザ−9a−メチ
ル−9a−ホモエリスロマイシンＡ（アジスロマイシン）
の調製方法。 - 【請求項６】石油エーテルと水との混合物にアジスロマ
イシンのtert−ブタノール溶液を添加することによりそ
の溶液から結晶化することを特徴とする、結晶二水和物
形態の 9−デオキソ−9a−アザ−9a−メチル−9a−ホモ
エリスロマイシンＡ（アジスロマイシン）の調製方法。 - 【請求項７】結晶二水和物形態の 9−デオキソ−9a−ア
ザ−9a−メチル−9a−ホモエリスロマイシンＡ（アジス
ロマイシン）の調製方法であって、次の工程を特徴とす
る調製方法： ・室温およびｐＨ2〜4の範囲で希酸（例えば硫酸、塩
酸、シュウ酸）を作用させることによる、有機溶剤（例
えば酢酸エチル、アセトニトリル、メタノールまたはエ
タノール）中での 9−デオキソ−9a−アザ−11,12 −デ
スオキシ−9a−メチル−9a−ホモエリスロマイシンＡ
11,12 −水素オルトホウ酸の加水分解。 ・tert−ブタノール中でのアジスロマイシンの溶解。 ・水の添加による結晶化。 - 【請求項８】結晶二水和物形態の 9−デオキソ−9a−ア
ザ−9a−メチル−9a−ホモエリスロマイシンＡ（アジス
ロマイシン）の調製方法であって、次の工程を特徴とす
る調製方法： ・室温およびｐＨ2〜4の範囲で希酸（例えば硫酸、塩
酸、シュウ酸）を作用させることによる、有機溶剤（例
えば酢酸エチル、アセトニトリル、メタノールまたはエ
タノール）中での 9−デオキソ−9a−アザ−11,12 −デ
スオキシ−9a−メチル−9a−ホモエリスロマイシンＡ
11,12 −水素オルトホウ酸の加水分解。 ・tert−ブタノール中でのアジスロマイシンの溶解。 ・石油エーテルと水との混合物への添加による結晶化。 - 【請求項９】非結晶形態の 9−デオキソ−9a−アザ−9a
−メチル−9a−ホモエリスロマイシンＡ（アジスロマイ
シン）の調製方法であって、次の工程を特徴とする調製
方法： ・室温およびｐＨ2〜4の範囲で希酸（例えば硫酸、塩
酸、シュウ酸）を作用させることによる、有機溶剤（例
えば酢酸エチル、アセトニトリル、メタノールまたはエ
タノール）中での 9−デオキソ−9a−アザ−11,12 −デ
スオキシ−9a−メチル−9a−ホモエリスロマイシンＡ
11,12 −水素オルトホウ酸の加水分解。 ・アジスロマイシンのtert−ブタノール溶液の凍結乾
燥。 - 【請求項１０】非結晶形態の 9−デオキソ−9a−アザ−
9a−メチル−9a−ホモエリスロマイシンＡ（アジスロマ
イシン）の調製方法であって、次の工程を特徴とする、
調製方法： ・室温およびｐＨ2〜4の範囲で希酸（例えば硫酸、塩
酸、シュウ酸）を作用させることによる、有機溶剤（酢
酸エチル、アセトニトリル、メタノールまたはエタノー
ル）中での 9−デオキソ−9a−アザ−11,12 −デスオキ
シ−9a−メチル−9a−ホモエリスロマイシンＡ 11,12
−水素オルトホウ酸の加水分解。 ・アジスロマイシンの脂肪族アルコール溶液、好ましく
はエタノール溶液またはイソプロパノール溶液の蒸発、
乾燥。
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