JP2000026494A - 新規のエリスロマイシン誘導体、その製造方法及びその薬剤としての使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 薬剤として有用な新規のエリスロマイシン誘
導体を提供すること。 【解決手段】 本発明は、次式（Ｉ）の化合物及びそれ
らの酸付加塩に関する： 【化１】 ［式中、Ｒは式(ＣＨ₂)_mＯ_n(Ｘ)ＹＡｒの基：｛ここ
で、ｍは数０又は１を表わし、ｎは数０又は１を表わ
し、Ｘは式(ＮＨ)_a、ＣＨ₂又はＳＯ₂の基（ここで、ａ
は数０又は１を表わす）を表わし、Ｙは式(ＣＨ₂)_b−
(ＣＨ＝ＣＨ)_c(ＣＨ₂)_dの基（ここで、ｃは０又は１で
あり、ｂ＋ｃ＋ｄは８以下である）を表わし、Ａｒは置
換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基を表
わす｝の基を表わし、Ｚは水素又はハロゲン原子を表わ
し、Ｒ₁は水素原子又はメチル基を表わし、Ｗは水素原
子又はアシル基を表わす］。式（Ｉ）の化合物は、抗生
特性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規のエリスロマ
イシン誘導体、その製造方法及びその薬剤としての使用
に関する。

【０００２】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、薬剤として
有用な新規のエリスロマイシン誘導体を提供することを
目的とする。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明は、次式（Ｉ）の
化合物及びそれらの酸付加塩に関する：

【化４】 ［式中、Ｒは式(ＣＨ₂)_mＯ_n(Ｘ)ＹＡｒの基：｛ここ
で、ｍは数０又は１を表わし、ｎは数０又は１を表わ
し、Ｘは式(ＮＨ)_a、ＣＨ₂又はＳＯ₂の基：（ここで、
ａは数０又は１を表わす）を表わし、Ｙは式(ＣＨ₂)_b−
(ＣＨ＝ＣＨ)_c−(ＣＨ₂)_dの基：（ここで、ｃは０又は
１であり、ｂ＋ｃ＋ｄは８以下である）を表わし、Ａｒ
は置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基
を表わす｝を表わし、Ｚは水素又はハロゲン原子を表わ
し、Ｒ₁は水素原子又はメチル基を表わし、Ｗは水素原
子又はアシル基を表わす］。

【０００４】

【発明の実施の形態】酸付加塩としては、酢酸、プロピ
オン酸、トリフルオル酢酸、マレイン酸、酒石酸、メタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、（特に）ステアリン酸、エチルコハク酸又はラ
ウリルスルホン酸と共に形成された塩を挙げることがで
きる。

【０００５】アリール基は、フェニル又はナフチル基で
あることができる。置換又は非置換ヘテロ環式基（ヘテ
ロアリール基）は、チエニル、フリル、ピロリル、チア
ゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル（例えば４−（３
−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾリル）、チアジアゾリ
ル、ピラゾリル、イソピラゾリル、ピリジル、ピリミジ
ル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフ
ラニル、ベンゾチアジル又はキノリニル基であることが
できる。

【０００６】これらの基は、ヒドロキシル基、ハロゲン
原子、ＮＯ₂基、Ｃ≡Ｎ基、１２個までの炭素原子を有
し且つ随意に１個以上のハロゲン原子で置換されたアル
キル、アルケニル、アルキニル、Ｏ−アルキル、Ｏ−ア
ルケニル、Ｏ−アルキニル、Ｓ−アルキル、Ｓ−アルケ
ニル、Ｓ−アルキニル、Ｎ−アルキル、Ｎ−アルケニル
又はＮ−アルキニル基、次式：

【化５】 （ここで、Ｒ_a及びＲ_bは同一であっても異なっていても
よく、水素原子又は１２個までの炭素原子を有するアル
キル基を表わす）の基、次式：

【化６】 （ここで、Ｒ₃は１２個までの炭素原子を有するアルキ
ル基、又は随意に置換されたアリール若しくはヘテロア
リール基を表わす）の基、カルボキシリックアリール、
Ｏ−アリール又はＳ−アリール、（アリールオキシカル
ボニル、アリールカルボニルオキシ）、五員又は六員の
炭素環式アリール、Ｏ−アリール又はＳ−アリール基、
並びに１個以上のヘテロ原子を含有する五員又は六員の
ヘテロ環式アリール、Ｏ−アリール又はＳ−アリール基
（これらは前記の１個以上の置換基で随意に置換されて
いてもよい）より成る群から選択される１個以上の基を
有することができる。

【０００７】好ましいヘテロ環式基としては、特に次の
式のもの：

【化７】

【化８】

【化９】

【化１０】 並びにヨーロッパ特許第４８７４１１号、同第５９６８
０２号、同第６７６４０９号及び同第６８０９６７号明
細書において検討されているヘテロ環式基を挙げること
ができる。これらの好ましいヘテロ環式基は、１個以上
の官能基で置換されていてもよい。

【０００８】ハロゲンは、弗素、塩素又は臭素原子を表
わすのが好ましい。

【０００９】本発明は特に、式（Ｉ）においてＺが水素
原子を表わす化合物、Ｗが水素原子を表わす化合物、Ｒ
₁がメチル基を表わす化合物及びＸがＣＨ₂基を表わす化
合物に関する。

【００１０】より特定的には、本発明は、Ｒが式(Ｃ
Ｈ₂)₃Ａｒ、(ＣＨ₂)₄Ａｒ又は(ＣＨ₂)₅Ａｒの基を表わ
す化合物（Ａｒは前記と同じ意味を有する）に関する。

【００１１】本発明は特に、式（Ｉ）においてＡｒが次
式の基：

【化１１】 を表わす化合物に関する。

【００１２】非常に特定的には、本発明は、詳細な調製
例を下記の実験の部に与えた式（Ｉ）の化合物に関す
る。

【００１３】一般式（Ｉ）の化合物は、グラム陽性細
菌、例えばブドウ球菌、連鎖球菌及び肺炎球菌に対して
非常に良好な抗生活性を有する。従って、本発明の化合
物は、感受性の病原微生物（germ）による感染症の処
置、特にブドウ球菌感染症｛例えばブドウ球菌性敗血
症、顔や肌の悪性ブドウ球菌感染症、膿皮症、感染創、
化膿創、フルンケル（せつ）、炭疽、フレグモーネ（蜂
巣炎）、丹毒、ニキビ（挫創）、急性一次アンギナ若し
くはインフルエンザ後のアンギナ、気管支肺炎及び肺膿
瘍｝、連鎖球菌感染症（例えば急性アンギナ、耳炎、静
脈洞炎及び猩紅熱）、並びに肺炎球菌症（例えば肺炎及
び気管支炎）、ブルセラ症、ジフテリア及び淋菌感染症
の処置における薬剤として用いることができる。

【００１４】本発明の化合物はまた、ヘモフィリス・イ
ンフルエンザ（Haemohilus influenzae）、モラクセラ
・カタラリス（Moraxella catarrhalis）、リケッチア
（Rickettsiae）、マイコプラスマ・ニューモニア（Myc
oplasma pneumoniae）、クラミジア（Chlamydia）、レ
ジオネラ（Legionella）、ウレアプラスマ（Ureaplasm
a）、トキソプラスマ（Toxoplasma）のような病原微生
物又はマイコバクテリウム（Mycobacterium）属の病原
微生物によって引き起こされる感染症に対しても活性で
ある。

【００１５】従って、本発明は、薬剤、特に抗生物質薬
剤としての前記の式（Ｉ）の化合物及びその製薬上許容
できる無機又は有機酸付加塩にも関する。

【００１６】より特定的には、本発明は、薬剤、特に抗
生物質薬剤としての例１の化合物及び２の化合物並びに
それらの製薬上許容できる塩に関する。

【００１７】本発明はまた、前記の少なくとも１種の薬
剤を活性成分として含有する製薬組成物にも関する。

【００１８】これらの組成物は、経口、直腸経路若しく
は非経口で、又は皮膚若しくは粘膜への局部的適用によ
る局所経路で投与することができるが、経口投与が好ま
しい。

【００１９】これら組成物は固体状又は液状であること
ができ、ヒトの医薬に通常用いられる製薬上の形、例え
ば単純錠剤、被覆錠剤、カプセル、顆粒、座薬、注射用
製剤、軟膏、クリーム及びジェルの形であることができ
る。これらは、慣用の方法に従って調製される。活性成
分は、これら製薬組成物に通常用いられる賦形剤、例え
ばタルク、アラビアゴム、ラクトース、澱粉、ステアリ
ン酸マグネシウム、カカオ脂、水性又は非水性ビヒク
ル、動物性又は植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、
グリコール類、各種の湿潤剤、分散剤又は乳化剤、及び
保存剤と共に配合することができる。

【００２０】これらの組成物はまた、好適な媒体（例え
ば非加熱滅菌水）中に即時的に溶解させるための粉末の
形であることもできる。

【００２１】投与薬量は、処置される病気、対象とする
患者、投与経路及び用いられる物質に応じて変えること
ができ、例えば経口投与する場合には１日当たり５０ｍ
ｇ〜１０００ｍｇの範囲、例えば例１の化合物について
成人に対しては１日当たり３００ｍｇ〜９００ｍｇの範
囲であってよい。

【００２２】本発明はまた、次式（II）：

【化１２】 （式中、Ｒ、Ｚ及びＷは前記の意味を有する）の化合物
にデメチル剤を作用させて対応する式（Ｉ）のデメチル
化合物とジデメチル化合物との混合物を得て、この混合
物を分割して所望の式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴
とする、前記式（Ｉ）の化合物の製造方法にも関する。

【００２３】前記のデメチル化合物とジデメチル化合物
とは、慣用の方法、例えばクロマトグラフィーによっ
て、分離される。出発物質として用いられる式（II）の
化合物は、ヨーロッパ特許第０４８７４１１号、同第５
９６８０２号、同第６０６０２４号、同第６１４９０５
号及び同第６８０９６７号の各明細書に記載されてい
る。用いることができるデメチル剤の例には、アゾジカ
ルボン酸ジエチル、又は酢酸ナトリウムの存在下におけ
る沃素がある。

【００２４】

【実施例】例１：Ｎ−デメチル−１１，１２−ジデオキ
シ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−
３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキ
シ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−［オ
キシカルボニル−［［４−［４−（３−ピリジニル）−
１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル］イミノ］］−
エリスロマイシン アセトン１５０ｃｍ³中に１１，１２−ジデオキシ−３
−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ
−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−
６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカ
ルボニル−（（４−（４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）ブチル）イミノ））エリスロ
マイシン１０ｇを導入する。この反応混合物を、固体が
溶解するまで撹拌し、アゾジカルボン酸ジエチル３．８
３ｃｍ³を導入する。３時間撹拌を続け、この混合物を
乾固させて生成物１４．４８ｇを得て、これをシリカを
用いたクロマトグラフィー（溶離剤は塩化メチレンとメ
タノールとアンモニアとの比９０：１０：１の混合物）
にかける。所望の粗製化合物３．１６ｇが得られた。ヘ
プタンから再結晶した後に、所望の化合物が得られた。
ＨＰＬＣ力価８６％。

【００２５】例２：Ｎ−デメチル−１１，１２−ジデオ
キシ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル
−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オ
キシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−
（オキシカルボニル−（２−（３−（４−キノリニル）
プロピル）ヒドラゾノ））−エリスロマイシン １１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキ
シ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘ
キソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキ
ソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（２−（３−
（４−キノリニル）プロピル）ヒドラゾノ））エリスロ
マイシンから出発して前記の手順に従うことによって、
所望の化合物が得られた。

【００２６】例３：Ｎ−デメチル−１１，１２−ジデオ
キシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル
−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オ
キシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−
（オキシカルボニル−（（４−フェニルブチル）イミ
ノ））−エリスロマイシン １１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキ
シ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘ
キソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキ
ソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（（４−フェニ
ルブチル）イミノ））−エリスロマイシンから出発して
例１の手順に従うことによって、所望の化合物が得られ
た。 Ｒｆ値＝０．１４（イソプロピルエーテル−メタノール
−トリエチルアミンの８０：１０：１０の混合物）

【００２７】例４：Ｎ−ジデメチル−１１，１２−ジデ
オキシ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチ
ル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）
オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−
［オキシカルボニル−［［４−［４−（３−ピリジニ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル］イミ
ノ］］−エリスロマイシン １１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキ
シ−３−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘ
キソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキ
ソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（（４−（４−
（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
ブチル）−イミノ））−エリスロマイシン２０ｇをアセ
トン３００ｃｍ³中に含有させた溶液に、２０〜２５℃
において、アゾジカルボン酸ジエチル７．７ｃｍ³を添
加する。この混合物を２０〜２５℃において４時間撹拌
し、次いで乾固させる。これによって生成物２８．７０
ｇが得られた。これをシリカを用いたクロマトグラフィ
ー（溶離剤は塩化メチレンとメタノールとアンモニアと
の比９０：１０：１の混合物）にかける。この最初の方
の画分を採集し、蒸発乾固させて、生成物１４ｇが得ら
れた。これをメタノール１４０ｃｍ³及び２Ｎ塩酸溶液
７０ｃｍ³の混合物中に導入する。この混合物を２４時
間撹拌する。２０％アンモニアを添加することによって
ｐＨを７にする。この混合物を塩化メチレンで抽出す
る。水性相を塩化メチレンで再抽出する。これら有機相
を硫酸ナトリウムで乾燥させる。これらを濾過し、濾液
を乾固させる。これによって生成物１４．４ｇが得ら
れ、これをシリカを用いたクロマトグラフィーにかけ
る。カラムに、塩化メチレンとメタノールとアンモニア
との比９０：１０：１の混合物から成る溶離剤を通す。
所期の粗製化合物が採集された。これを減圧下で蒸発乾
固させて、所望の粗製化合物５．４ｇが得られた。これ
をヘプタン中のペーストにし、得られた生成物を２０〜
２５℃において１時間撹拌し、洗浄し、水切りし、乾燥
させる。所望の化合物４．５ｇが得られた。 分析：Ｃ₄₁Ｈ₆₁Ｎ₅Ｏ₁₀ Ｃ：計算値６２．８２ 実測値６２．５ Ｈ：計算値 ７．８４ 実測値 ７．９ Ｎ：計算値 ８．９３ 実測値 ８．９

【００２８】製薬組成物の例 次の成分を含む組成物を調製する。 ・例１の化合物 ３００ｍｇ ・賦形剤 全体を１ｇにするのに充分な量（賦
形剤の詳細：澱粉、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ム）

【００２９】本発明の化合物の薬理学的研究 液状媒体中の希釈方法 一連の試験管を用意し、それらの中に、等量の無菌の栄
養培地を分配する。研究すべき化合物を段階的に量を変
えて各試験管に分配し、次いで各試験管に細菌の株を接
種する。オーブン中で３７℃において２４時間インキュ
ベートした後に、生長阻害を透視法によって評価する。
この方法から、最小阻害濃度（ＭＩＣ）（μｇ／ｃ
ｍ³）を決定することができる。例１及び例２の化合物
によって、次の結果が得られた（２４時間経過後の読み
取り）。

【００３０】

【表１】

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次式（Ｉ）の化合物又はそれらの酸付加
   塩： 【化１】 ［式中、Ｒは式(ＣＨ₂)_mＯ_n(Ｘ)ＹＡｒの基：｛ここ
   で、ｍは数０又は１を表わし、 ｎは数０又は１を表わし、 Ｘは式(ＮＨ)_a、ＣＨ₂又はＳＯ₂の基：（ここで、ａは
   数０又は１を表わす）を表わし、 Ｙは式(ＣＨ₂)_b−(ＣＨ＝ＣＨ)_c−(ＣＨ₂)_dの基：（こ
   こで、ｃは０又は１であり、 ｂ＋ｃ＋ｄは８以下である）を表わし、 Ａｒは置換されていてもよいアリール又はヘテロアリー
   ル基を表わす｝を表わし、 Ｚは水素又はハロゲン原子を表わし、 Ｒ₁は水素原子又はメチル基を表わし、 Ｗは水素原子又はアシル基を表わす］。
2. 【請求項２】 Ｚが水素原子を表わす、請求項１記載の
   化合物。
3. 【請求項３】 Ｗが水素原子を表わす、請求項１又は２
   記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ₁がメチル基を表わす、請求項１、２
   又は３記載の化合物。
5. 【請求項５】 ＸがＣＨ₂基を表わす、請求項１、２、
   ３又は４記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒが式(ＣＨ₂)₃Ａｒ、(ＣＨ₂)₄Ａｒ又は
   (ＣＨ₂)₅Ａｒの基を表わし、ここで、Ａｒは請求項１に
   示した意味を有する、請求項１〜５のいずれかに記載の
   化合物。
7. 【請求項７】 Ａｒが次式の基： 【化２】 を表わす、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
8. 【請求項８】 名称が ・Ｎ−デメチル−１１，１２−ジデオキシ−３−デ
   ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メ
   チル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−
   Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボ
   ニル−［［４−［４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミ
   ダゾール−１−イル］ブチル］イミノ］］−エリスロマ
   イシン、 ・Ｎ−デメチル−１１，１２−ジデオキシ−３−デ
   ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メ
   チル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−
   Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボ
   ニル−（２−（３−（４−キノリニル）プロピル）ヒド
   ラゾノ））−エリスロマイシン、又は ・Ｎ−ジデメチル−１１，１２−ジデオキシ−３−デ
   ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メ
   チル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−
   Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボ
   ニル−［［４−［４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミ
   ダゾール−１−イル］ブチル］イミノ］］−エリスロマ
   イシン である、請求項１記載の化合物。
9. 【請求項９】 請求項１〜７のいずれかに記載の式
   （Ｉ）の化合物又はその製薬上許容できる塩から成る薬
   剤。
10. 【請求項１０】 請求項８記載の化合物又はその製薬上
    許容できる塩から成る薬剤。
11. 【請求項１１】 請求項９又は１０記載の少なくとも１
    種の薬剤を活性成分として含む製薬組成物。
12. 【請求項１２】 次式（II）： 【化３】 （式中、Ｒ、Ｚ及びＷは請求項１に示した意味を有す
    る）の化合物にデメチル剤を作用させて対応する式
    （Ｉ）のデメチル化合物とジデメチル化合物との混合物
    を得て、この混合物を分割して式（Ｉ）のデメチル又は
    ジデメチル化合物を得ることを特徴とする、請求項１記
    載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。