PT974598E

PT974598E - Novos derivados da eritromicina, seu processo de preparação e sua aplicação como medicamentos

Info

Publication number: PT974598E
Application number: PT99401706T
Authority: PT
Inventors: Alexis Denis; Giuseppe Gigliotti
Original assignee: Aventis Pharma Sa
Priority date: 1998-07-09
Filing date: 1999-07-08
Publication date: 2011-11-23
Also published as: DK0974598T3; JP2000026494A; US6433151B1; JP4573925B2; CY1112087T1; EP0974598A3; EP0974598B1; ES2372156T3; ATE521619T1; EP0974598A2

Description

DESCRIÇÃO "NOVOS DERIVADOS DA ERITROMICINA, SEU PROCESSO DE PREPARAÇÃO E SUA APLICAÇÃO COMO MEDICAMENTOS" A presente invenção refere-se a novos derivados da eritromicina, seu processo de preparação e sua aplicação como medicamentos. 0 pedido FR2745290 divulga derivados da eritromicina hidroxilados na posição 3 e cujo átomo de azoto não está, pelo menos parcialmente, desmetilado. A invenção tem por objecto os compostos de fórmula (I)

O

1 reivindicação 1, à acçao de um agente de desmetilaçao para e se obter uma mistura de compostos desmetilados didesmetilados de fórmula (I) correspondente, que separam para obter o composto de fórmula (I) desejado.

Lisboa, 7 de Novembro de 2011 5 Y representa um radical (CH2) b- (CH=CH) c- (CH2) d com c = 0 ou 1, b + c + d d 8, Z representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo,

Ar representa um radical arilo ou heteroarilo eventualmente substituído, W representa um átomo de hidrogénio ou um radical acilo, bem como os seus sais de adição com os ácidos.

Os compostos de fórmula (I) apresentam propriedades antibióticas. na qual R representa um radical (CH2)mOn(X) YAr no qual m representa o número 0 ou 1, n representa o número 0 ou 1, X representa um radical (NH)a, CH2 ou S02 com a representando o número 0 ou 1, Y representa um radical (CH2) b- (CH=CH) c- (CH2) d com c = 0 ou 1, b + c + d ú 8, Z representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo,

Ar representa um radical arilo ou heteroarilo eventualmente substituído,

Ri representa um átomo de hidrogénio ou um radical metilo, W representa um átomo de hidrogénio ou um radical acilo, bem como os seus sais de adição com os ácidos. referir-se os sais trifluoroacético, benzenossulfónico, ácidos esteárico,

Dos sais de adição com os ácidos, podem formados com os ácidos acético, propiónico, maléico, tartárico, metanossulfónico, P_toluenossulfónico e, em especial, os etilsuccínico ou laurilsulfónico. 0 radical arilo pode ser um radical fenilo ou naftilo. 2 0 radical heterocíclico substituído, ou não, pode ser o radical tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imadozolilo, por exemplo, o radical 4-(3-piridinil)--lH-imadozolilo, tiadiazolilo, pirazolilo ou isopirazolilo, um radical piridilo, pirimidilo, piridazinilo ou pirazinilo, ou ainda, um radical indolilo, benzofuranilo, benzotiazilo ou quinoléinilo.

Esses radicais arilo podem conter um ou vários grupos seleccionados do grupo constituído pelos radicais hidroxilo, os átomos de halogéneo, os radicais NO2, os radicais C=N, os radicais alquilo, alcenilo ou alcinilo, O-alquilo, O-alcenilo ou O-alcinilo, S-alquilo, S-alcenilo ou S-alcinilo e N-alquilo, N-alcenilo ou N-alcinilo, contendo até 12 átomos de carbono eventualmente substituídos com um ou vários átomos de halogéneo, o radical

R b t

Ra e Rb idênticos ou diferentes, representando um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo contendo até 12 átomos de carbono, o radical ~0

II -c-r3 R3 representando um radical alquilo contendo até 12 átomos de carbono, ou um radical arilo ou heteroarilo eventualmente 3 substituído, os radicais arilo, O-arilo ou S-arilo carboxilicos ou arilo, O-arilo ou S-arilo heterocíclicos a 5 ou 6 ligações contendo um ou vários heteroátomos, eventualmente substituídos com um ou vários dos substituintes mencionados a seguir.

Como heterociclo preferido, podem referir-se, entre outros,

4

5 e os radicais heterocíclicos considerados nos pedidos de patentes europeias 487411, 596802, 676409 e 680967. Esses radicais heterociclicos preferidos podem estar substituídos com um ou vários grupos funcionais.

Halogéneo representa, de um modo preferido, um átomo de flúor, de cloro ou de bromo. A invenção tem, nomeadamente, por objecto os compostos de fórmula (I), nos quais Z representa um átomo de hidrogénio, aqueles em que W representa um átomo de hidrogénio, aqueles em que Ri representa um radical metilo, aqueles em que X representa um radical CH2. A invenção tem, mais especialmente, por objecto os compostos nos quais R representa um radical (CH2)3Ar, (CH2)4Ar ou (CH2)sAr, Ar mantendo o seu significado anterior. A invenção tem, muito especialmente, por objecto os compostos de fórmula (I), nos quais Ar representa um radical:

A invenção tem, muito compostos de fórmula (I) apresentada a seguir na parte particularmente, cuja preparação experimental. por objecto os pormenorizada é 6

Os produtos de fórmula geral (I) possuem uma actividade antibiótica muito boa nas bactérias gram-positivas, tais como os estafilococos, os estreptococos, os pneumococos. Assim, os compostos da invenção podem ser utilizados como medicamentos no tratamento das infecções causadas por germes sensíveis e, nomeadamente, por estafilococos, tais como as septicemias estafilocócicas, infecções malignas da face e cutâneas estafilocócicas, piodermites, feridas sépticas ou supurantes, furúnculos, antraz, fleimões, erisipelas e acne, estafilocócicas, tais como as anginas agudas primitivas ou pós-gripais, broncopneumonias, supurações pulmonares, por estreptococos, tais como as anginas agudas, as otites, as sinusites, a escarlatina, por pneumococos, tais como as pneumonias, as bronquites; a brucelose, a difteria, a gonococia.

Os produtos da presente invenção também são activos contra as infecções provocadas por germes como Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Rickettsia, Mycoplasma pneumoniae, Clamídia, Legionella, Ureaplasma, Toxoplasma ou por germes do género Micobactéria.

Assim, a presente invenção também tem por objecto, a título de medicamentos e, nomeadamente, de medicamentos antibióticos, os produtos de fórmula (I), tais como definidos acima, bem como os seus sais de adição com os ácidos minerais ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis. A invenção tem, mais particularmente, por objecto a título de medicamentos e, nomeadamente, de medicamentos antibióticos, o produto do exemplo 1 e o produto do exemplo 2, bem como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 7 A invenção também tem por objecto as composições farmacêuticas contendo, como principio activo, pelo menos, um dos medicamentos definidos acima.

Essas composições podem ser administradas por via bucal, rectal, parentérica ou por via local em aplicação tópica na pele e nas mucosas, mas a via de administração preferida é a via bucal.

Podem ser sólidas ou liquidas e apresentar-se sob as formas farmacêuticas geralmente utilizadas em medicina humana como, por exemplo, os comprimidos, simples ou em drageia, as cápsulas, os grânulos, os supositórios, as preparações injectáveis, as pomadas, os cremes, os géis; são preparadas de acordo com os métodos habituais. 0 ou os princípios activos podem ser aí incorporados a excipientes frequentemente utilizados nessas composições farmacêuticas, tais como o talco, a goma-arábica, a lactose, o amido, o estearato de magnésio, a manteiga de cacau, os veículos aquosos ou não, matéria gorda de origem animal ou vegetal, os derivados parafínicos, os glicóis, os vários agentes molhantes, dispersantes ou emulsionantes, os conservantes.

Essas composições também se podem apresentar sob a forma de um pó para ser dissolvido extemporaneamente num veículo apropriado, por exemplo, água esterilizada apirógena. A dose administrada é variável de acordo com a afecção tratada, o indivíduo em causa, a via de administração e o produto considerado. Pode estar compreendida, por exemplo, entre 50 mg e 1000 mg por dia por via oral, por exemplo, de 300 a 900 mg no adulto para o produto do exemplo 1. A invenção também tem por objecto, um processo de preparação dos compostos de fórmula (I) caracterizado por se submeter o composto de fórmula (II),

O

(II) ow na qual R, Z e W mantêm o seu significado anterior, à acção de um agente de desmetilação para obter uma mistura de compostos de fórmula (I) desmetilado e didesmetilado correspondentes, que se separa para obter o composto de fórmula I desejado.

Os compostos desmetilado e didesmetilado são separados de acordo com os processos clássicos, por exemplo, por cromatografia. Os compostos de fórmula (II) utilizados como produtos de partida estão descritos, nomeadamente, nas patentes europeias 0487411, 596802, 606024, 614905 e 680967.

Como agente de desmetilação, pode utilizar-se o azodicarboxilato de dietilo; ou ainda o iodo na presença de acetato de sódio. 9 EXEMPLO 1: N-desmetil-11,12-didesoxi-3-des[(2,6-didesoxi-3- C-metil-3-O-metil-alfa-L-ribo-hexopiranosil)-oxi]-6-0-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil[[4-[4-(3-piridinil)-lH-imidazol-1-il]butil]imino]]-eritromicina.

Introduzem-se 10 g de 11,12-didesoxi-3-des((2,6-didesoxi-3-C-metil-3-0-metil-alfa-L-ribo-hexopiranosil)oxi)-6-0-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil((4-(4-(3-piridinil)-lH-imidazol-1-il)butil)imino))-eritromicina em 150 cm3 de acetona. Agita-se a mistura reaccional até dissolução e introduzem-se 3,83 cm3 de azodicarboxilato de dietilo. Mantém-se sob agitação durante 3 horas, leva-se à secura e obtêm-se 14,48 g de produto que se submete a cromatografia em sílica, eluindo com a mistura de cloreto de metileno/metanol/amoníaco (90-10-1). Obtêm-se 3,16 g de produto desejado em bruto. Após recristalização de heptano, obtém-se o produto desejado. título de HPLC 86%

Microanálise C: 62,3% teórico 63,22% H: 8,1% teórico 7, 96% N: 8,8% teórico 8,78% EXEMPLO 2 : N-desmetil-11,12-didesoxi-3-des((2,6-didesoxi-3-C-metil-3-0-metil-alfa-L-ribo-hexopiranosil)oxi)-6-0-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil(2-(3-(4-quinoleinil)-propil)-hidrazono))-eritromicina

Procedendo como anteriormente a partir da 11,12-didesoxi-3-des ( (2,6-didesoxi-3-C-metil-3-0-metil-alfa-L-ribo-hexopiranosil) oxi)-6-0-metil-3-0X0-12,11-(oxicarbonil-(2-(3-(4- 10 quinoleinil)propil)hidrazono))-eritromicina, obteve-se o produto desejado. EXEMPLO 3 : N-desmetil-11,12-didesoxi-3-des((2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-L-ribo-hexopiranosil)oxi)-6-0-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil((4-fenilbutil)imino))-eritromicina.

Procedendo como no exemplo 1 a partir da 11,12-didesoxi-3-des((2,6-didesoxi-3-C-metil-3-0-metil-alfa-L-ribo-hexopiranosil)oxi)-6-0-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-( (4-fenilbutil)imino))-eritromicina, obteve-se o produto desejado. rf = 0,14 (éter isopropílico-metanol-trietilamina 80-10-10). EXEMPLO 4 : N-didesmetil-11,12-didesoxi-3-des[(2,6-didesoxi-3-C-metil-3-0-metil-alfa-L-ribo-hexopiranosil)oxi]-6-0-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil[[4-[4-(3-piridinil)-lH-imidazol-1-il]butil]imino]]-eritromicina.

Adiciona-se, a 20 - 25 °C, 7,7 cm3 de dietilazodi- carboxilato numa solução contendo 20 g de 11,12-didesoxi-3-des((2,6-didesoxi-3-C-metil-3-0-metil-alfa-L-ribo-hexopiranosil)oxi)-6-0-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil-((4— (4-(3-piridinil)-lH-imidazol-l-il)butil)-imino))-eritromicina em 300 cm3 de acetona. Agita-se 4 horas a 20 - 25 °C. Leva-se à secura. Obtêm-se 28,70 g de produto que se submete a cromatografia em silica, eluindo com a mistura de cloreto de metileno-metanol-amoniaco 90-10-01. Recolhe-se a primeira fracção que se leva à secura e obtêm-se 14 g de produto que se introduzem numa mistura de 140 cm3 de metanol e 70 cm3 de uma 11 solução de ácido clorídrico a 2 N. Agita-se durante 24 horas. Leva-se o pH a 7 por adição de amoníaco a 20%. Extrai-se com cloreto de metileno. Extrai-se novamente a fase aquosa com cloreto de metileno. Secam-se as fases orgânicas com sulfato de sódio. Filtra-se, leva-se à secura o filtrado. Obtêm-se 14,4 g do produto que se submete a cromatografia em sílica. Elui-se com uma mistura de cloreto de metileno-metanol-amoníaco 90-10-01. Recolhe-se o produto desejado em bruto, leva-se à secura por destilação a pressão reduzida. Obtêm-se 5,4 g do produto desejado em bruto que se mistura em heptano. Agita-se uma hora a 20 - 25 °C, o produto obtido, lava-se, enxagua-se e seca-se.

Obtêm-se 4,5 g de produto desejado.

Análise

C H N C 41 H 61 N 5 O Calculado 62,82 7, 84 8,93 10 Encontrado 62,5 7.9 8.9

EXEMPLO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS

Prepararam-se composiçoes contendo:

Produto do exemplo 1 300 mg

Excipiente q.s.p 1 g

Pormenor do excipiente: amido, talco, estearato de magnésio 12

ESTUDO FARMACOLÓGICO DOS PRODUTOS DA INVENÇÃO Método das diluições em meio liquido

Prepara-se uma série de tubos nos quais se reparte uma mesma quantidade de meio nutritivo esterilizado. Distribuem-se, em cada tubo, quantidades crescentes do produto a estudar e cada tubo é colocado em cultura com uma estirpe bacteriana.

Após incubação de vinte e quatro horas na estufa a 37 °C, a inibição do crescimento é avaliada por transiluminação daquilo que permite determinar as concentrações mínimas inibidoras (C.M.I.) expressas em microgramas/cm3.

Os seguintes resultados foram obtidos com o produto do exemplo 1 e do exemplo 2 (leitura após 24 horas)

Ex. 1 Ex. 2 S.aureus 011UC4 ery S 0,300 0,080 S.aureus 011UC4 + soro a 50% ery S 0,040 0,150 S.aureus 011B18c oxa S ery R S.aureus 011GR12c oxa S ery R S.aureus 011GO25Í oxa S ery R 5, 000 0,600 S. epidermidis 012GO11Í oxa S ery R 0, 150 0,300 S.aureus 011CB20c oxa R ery R S. epidermidis 012G040c oxa R ery R S. pyogenes 02A1UC1 ery S 0,800 0,040 S. agalactiae 02B1HT1 ery S <= 0,02 0,020 E. faecalis 02D2UC1 ery S 0,080 0,040 13 (continuação)

Ex. 1 Ex. 2 E. faecium 02D3HT1 ery S 0,080 0,040 Streptococcus gr.G 02GOGR5 ery S 0,080 0,040 S. mitis 02MitCBl ery S 0,080 <= 0,01 S. pyogenes 02A1SJC ery R S. agalactiae 02B1SJlc ery R 0,600 0, 150 E. faecalis 0 2D2DU15c ery R > 40 > 20 Streptococcus gr.G 02GOgr4c ery R S. sanguis 02SgGrl0i ery R 0, 150 0, 150 S. mitis 02MitGR16i ery R 0,080 0,080 S. pneumoniae 032UC1 ery S Λ II o o M> <= 0,01 S. pneumoniae 030GR20 ery S <= 0,02 <= 0,01 S. pneumoniae 030SJ5Í ery R 0,080 0,080 S. pneumoniae 030CR18c ery R 10,000 2,500 S. pneumoniae 030PW23c ery R 0,150 0,080 S. pneumoniae 03 OROli ery R 0, 150 0,300 S. pneumoniae 030SJ1C ery R 0,080 0, 150

Lisboa, 7 de Novembro de 2011 14

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Compostos de fórmula (I) O

na qual R representa um radical (CH2) m0n (X) YAr no qual m representa o número 0 ou 1, n representa o número 0 ou 1, X representa um radical (NH)a, CH2 ou S02 com a representando o número 0 ou 1, Y representa um radical (CH2) b- (CH=CH) c- (CH2) d com c = 0 ou 1, b + c + d ú 8, Z representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, Ar representa um radical arilo ou heteroarilo eventualmente substituído com um ou vários grupos seleccionados do grupo constituído pelos radicais hidroxilo, os átomos de halogéneo, os radicais N02, os radicais C=N, os radicais 1 ou alquilo, alcenilo ou alcinilo, O-alquilo, O-alcenilo O-alcinilo, S-alquilo, S-alcenilo ou S-alcinilo N-alquilo, N-alcenilo ou N-alcinilo, contendo até 12 átomos de carbono eventualmente substituídos com um ou vários átomos de halogéneo, o radical N, /Ra Ra e Rb idênticos ou diferentes, representando um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo contendo até 12 átomos de carbono, o radical O II -c-r3 R3 representando um radical alquilo contendo até 12 átomos de carbono, ou um radical arilo ou heteroarilo Ri representa um átomo de hidrogénio ou um radical metilo W representa um átomo de hidrogénio ou um radical acilo, bem como os seus sais de adição com os ácidos.
2. Compostos de fórmula (I) definidos na reivindicação 1, nos quais Z representa um átomo de hidrogénio.
3. Compostos de fórmula (I) definidos na reivindicação 1 ou 2, nos quais W representa um átomo de hidrogénio.
4. Compostos de fórmula (I) definidos na reivindicação 1, 2 ou 3, nos quais Ri representa um radical metilo. 2
5. Compostos de fórmula (I) definidos na reivindicação 1, 2, 3 ou 4, nos quais X representa um radical CH2.
6. Compostos de fórmula (I) definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, nos quais R representa um radical (CH2) 3Ar, (CH2) 4Ar ou (CH2)5Ar, Ar mantendo o seu significado indicado na reivindicação 1.
7. Compostos de fórmula (I) definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, nos quais Ar representa um radical
8. Compostos de fórmula (I) definidos na reivindicação 1 cujos nomes se seguem: - N-desmetil-11,12-didesoxi-3-des[(2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-L-ribo-hexopiranosil)oxi]-6-0-metil-3-oxo- 12.11- [oxicarbonil[[4-[4-(3-piridinil)-lH-imidazol-1-il]butil]imino]]-eritromicina, - N-desmetil-11,12-didesoxi-3-des((2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-L-ribo-hexopiranosil)oxi)-6-0-metil-3-oxo- 12.11- [oxicarbonil(2-(3-(4-quinoleinil)propil)hidrazono))-eritromicina, 3 N-desmetil-11,12-didesoxi-3-des[(2,6-didesoxi-3-C-metil-3-0-metil-alfa-L-ribo-hexopiranosil)oxi]-6-0-metil-3-oxo-12, 11-[oxicarbonil[[4-[4-(3-piridinil)-lH-imidazol-1-il]butil]imino]]-eritromicina.
9. A título de medicamentos, os compostos de fórmula (I) definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, bem como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
10. A título de medicamentos, os compostos da reivindicação 8 bem como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
11. Composições farmacêuticas contendo, como princípio activo, pelo menos um medicamento de acordo com a reivindicação 9 ou 10 .
12. Processo de preparação dos compostos de fórmula (I) caracterizado por se submeter o composto de fórmula (II), O

na qual R, Z e W mantêm o seu significado indicado na 4