KR100529980B1 - 신규 에리트로마이신 유도체, 그의 제조 방법 및 의약으로서의용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 아래 화학식 I의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 유익한 항생제 특성을 가진다.
<화학식 I>
상기 식에서, A 및 B는 이들이 결합된 원자들과 함께 기 [여기서, R1은 NH2, NH-알킬, NH-알케닐, NH-알키닐, (CH2)nAr, NH(CH2)nAr 또는 N=NH(CH2)nAr (여기서, Ar은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴을 나타냄)임]를 형성하고, R은 H, 이종 원자 1개 이상이 삽입되거나 삽입되지 않았고 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴을 나타낸다.
Description
본 발명은 신규 에리트로마이신 유도체, 이의 제조 방법 및 의약으로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 그의 산부가염에 관한 것이다.
상기 식에서,
A 및 B는 이들이 결합된 원자들과 함께 기
(여기서, R1은 NH2 라디칼, 또는 탄소 원자수 18개 이하인 NH-알킬, NH-알케닐 또는 NH-알키닐 라디칼, 또는 (CH2)nAr 라디칼, NH(CH2)nAr 또는 N=CH(CH2)nAr 라디칼 (여기서, n은 정수 1 내지 6이고, Ar은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타냄)을 나타냄)를 형성하고,
Z는 수소 원자를 나타내거나 탄소 원자수 18개 이하인 카르복실산의 잔기를 나타내고,
R은 - 수소 원자,
- 질소 원자 1개 이상과 선택적으로 또다른 이종 원자를 함유하고, 12원 이하로 이루어지며, 질소 원자 상에서 치환되거나 치환되지 않은 방향족 또는 비방향족, 포화 또는 불포화된 1환 또는 2환 헤테로시클릭 라디칼,
- 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미디닐, 구아니디닐, 앞서 정의된 것과 같은 헤테로시클릭; 탄소 원자수 6개 이하의 알킬옥시, 알케닐옥시 또는 알키닐옥시; 탄소 원자수가 6개 이하이고 황 원자가 경우에 따라 술폭시드 또는 술폰으로 산화된 알킬티오, 알케닐티오 또는 알키닐티오; 아릴, 아르알킬; 아릴옥시, 아르알킬옥시; 황 원자가 경우에 따라 술폭시드 또는 술폰으로 산화된 아릴티오 및 아르알킬티오; 기 (여기서, R'1 및 R'2는 동일하거나 상이하며 수소 원자, 탄소 원자수 18개 이하의 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼, 아릴 또는 아르알킬 라디칼을 나타내고, 이들 R'1 및 R'2 라디칼 각각은 히드록시, 탄소 원자수 8개 이하의 알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알킬티오, 알케닐티오 또는 알키닐티오, 아미노, 탄소 원자수 4개 이하의 모노알킬아미노, 탄소 원자수 8개 이하의 디알킬아미노, 시아노, 유리 상태이거나, 에스테르화되거나 염 형태인 탄소 원자수 8개 이하의 카르복시, 아실 또는 카르바모일 라디칼 하나 이상에 의해, Si(alk)3 또는 Si(Oalk)3 (여기서, alk는 탄소 원자수 4개 이하의 알킬 라디칼을 나타냄)에 의해, 또는 앞서 정의된 것과 같은 헤테로시클릭 라디칼에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있고; 또는 R'1 및 R'2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 선택적으로 또다른 이종 원자를 함유하고 12원 이하인 방향족 또는 비방향족, 포화 또는 불포화된 1환 또는 2환 헤테로시클릭 라디칼을 형성함); 사차 암모늄기; 1,2-에폭시에틸 또는 2,2-디메틸 1,2-에폭시에틸, 또는 친핵 시약에 의해 이들 기가 개환되어 생성된 라디칼; 기 (여기서, B1은 탄소 원자수 6개 이하의 알킬 또는 알킬옥시 라디칼, 또는 아릴, 아르알킬, 아릴옥시 또는 아르알킬옥시 라디칼임); 유리 상태이거나 보호된 포르밀, 유리 상태이거나, 에스테르화되거나 염 형태인 카르복시, 티오시아네이트, 아실 또는 카르바모일; (CH2)nR' (여기서, R'은 아미노산 잔기를 나타내고, n은 정수 0 내지 6임)의 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않은, 탄소 원자수 18개 이하의 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼을 나타낸다.
무기 또는 유기산에 의한 본 발명의 유도체의 부가염의 예로는 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 타르타르산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산 및 특히 스테아르산, 에틸숙신산 또는 라우릴황산 등의 산에 의해 형성된 염들이 있다.
본 발명의 생성물에 대한 정의에서,
-헤테로시클릭 라디칼은 바람직하게는 피롤릴, 피롤리디닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미딜, 피페리디닐, 피페라지닐, 퀴누클리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 인돌릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 아제티디닐, 아지리디닐 라디칼 등이며, 물론 이후의 실험부에서 언급된 헤테로시클릭 라디칼이 바람직할 수 있고,
- 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 데실 또는 도데실, 비닐, 알릴, 에티닐, 프로피닐, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 라디칼이 바람직하고,
- 할로겐은 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬이고,
- 아릴 라디칼은 바람직하게는 페닐 라디칼이고,
- 아르알킬 라디칼은 바람직하게는 (C6H5)-(CH2)a 라디칼 (여기서, a는 정수 1 내지 6, 예컨대 1, 2, 3 또는 4임) 또는 나프틸 라디칼이고,
- 알킬옥시 라디칼은 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, n-부틸옥시, 이소부틸옥시, tert-부틸옥시, n-펜틸옥시, 이소펜틸옥시, sec-펜틸옥시, tert-펜틸옥시, 네오펜틸옥시, n-헥실옥시, sec-헥실옥시, tert-헥실옥시 라디칼이고,
- 동일한 구조를 취하고 산소 원자를 황 원자로 대체한 대응하는 알킬티오 라디칼을 사용할 수 있으며, 예로는 메틸티오, 에틸티오 등이 있고, 또한 황 원자가 산화될 수 있으며, 이의 예로는 메틸술피닐, 메틸술포닐 등이 있고,
- 알케닐옥시 라디칼은 비닐옥시, 1-프로페닐옥시, 알릴옥시, 1-부테닐옥시, 2-부테닐옥시, 3-부테닐옥시, 2-메틸-1-부테닐옥시, 펜테닐옥시, 헥세닐옥시, 3-메틸 2-부테닐옥시 라디칼이 바람직하고,
- 동일한 구조를 취하고 산소를 산화되거나 산화되지 않은 황으로 대체한 대응하는 알케닐티오 라디칼을 사용할 수 있고,
- 알키닐옥시 라디칼은 에티닐옥시, 프로파르길옥시, 프로피닐옥시, 부티닐옥시, 펜티닐옥시, 헥시닐옥시 라디칼이 바람직하고,
- 동일한 구조를 취하고 산소를 산화되거나 산화되지 않은 황으로 대체한 대응하는 알키닐티오 라디칼을 사용할 수 있고,
- 아릴옥시 라디칼은 페닐옥시, 티에닐옥시, 푸릴옥시, 티아졸릴옥시, 티아디아졸릴옥시, 옥사졸릴옥시, 테트라졸릴옥시, 피롤릴옥시, 이미다졸릴옥시, 피라졸릴옥시, 이소티아졸릴옥시, 이속사졸릴옥시, 트리아졸릴옥시, 티아트리아졸릴옥시, 피리딜옥시 라디칼, 및 벤조티에닐옥시, 벤조푸릴옥시, 인돌릴옥시, 벤즈이미다졸릴옥시와 같은 축합된 기가 바람직하고,
- 대응하는 산화되거나 산화되지 않은 아릴티오기도 물론 사용될 수 있으며, 이의 예로는 페닐티오, 페닐술포닐, 페닐술피닐 등이 있고,
- 아르알킬옥시 라디칼은 벤질옥시, 페닐에틸옥시, 페닐프로필옥시, 티에닐메틸옥시, 티에닐에틸옥시, 티에닐프로필옥시, 푸르푸릴옥시, 푸릴에틸옥시, 푸릴프로필옥시, 티아졸릴메틸옥시, 티아졸릴에틸옥시, 테트라졸릴메틸옥시, 티아디아졸릴메틸옥시, 티아디아졸릴에틸옥시 라디칼이 바람직하고,
- 대응하는 산화되거나 산화되지 않은 아르알킬티오기도 물론 사용될 수 있다.
보호된 포르밀 라디칼 중에서도 특히 아세탈형의 라디칼을 언급할 수 있다. 1,3-디옥솔란-2-일, 디메톡시메틸 및 디에톡시메틸 등의 라디칼이 바람직하다.
에스테르화된 카르복실 라디칼로는 탄소 원자가 최대 7개인 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로필옥시카르보닐, 이소프로필옥시카르보닐, 부틸옥시카르보닐 등의 알콕시카르보닐이 있을 수 있다.
또한, 메톡시메톡시카르보닐, 이소프로필옥시메톡시카르보닐과 같은 알킬옥시알킬옥시카르보닐 라디칼, 메틸티오메톡시카르보닐, 이소프로필티오메톡시카르보닐과 같은 알킬티오메톡시카르보닐 라디칼, 피발로일옥시메톡시카르보닐, 아세톡시에톡시카르보닐과 같은 아실옥시알킬옥시카르보닐 라디칼이 있을 수 있다.
카르복실기에 의해 형성된 염으로는 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 암모늄염, 또는 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리스(히드록시메틸) 아미노메탄과 같은 아미노 유기 염기에 의해 형성된 염들이 있다.
아실 라디칼로는 특히, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, n-발레릴, 이소발레릴, tert-발레릴 및 피발릴 라디칼이 있다.
본 발명의 바람직한 화합물로는 Z가 수소 원자인 것들, R1이 NH(CH2)nAr 라디칼이고, n 및 Ar이 앞서 정의된 것과 같은 것들, 및 특히 Ar이
라디칼이고, X가 수소 원자, CH3, OH, OMe 라디칼 또는 할로겐 원자인 것들, 아주 특히, Ar이
라디칼인 것 및 n이 3인 것들이다.
또한, 바람직한 화합물들로는 R이 - 수소 원자,
- 라디칼, 또는
- [이 라디칼은 라디칼 {여기서, m은 정수 0 내지 20을 나타내고, n은 정수 0 내지 3을 나타내고, A 및 B는 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 탄소 원자수 8개 이하의 알킬 또는 아릴 라디칼을 나타내고 이중 결합의 기하 구조가 E 또는 Z, 또는 E+Z 혼합물이거나, 또는 A 및 B가 이들이 결합된 탄소 원자들 사이의 추가 결합을 형성하고, XA는 이종 원자 하나 이상이 삽입되거나 삽입되지 않았고 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 6 내지 20개의 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼; 카르보시클릭 아릴 라디칼에 의해 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 3 내지 8개의 시클릭 알킬 라디칼; 할로겐 원자; C≡N 라디칼; OR3, COR4, CO2R5, SR6, , SO2R8 또는 라디칼 (여기서, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9은 수소 원자; 탄소 원자수 8개 이하이고, 이종 원자 하나 이상이 삽입되거나 삽입되지 않았고 할로겐 원자 하나 이상으로 치환되거나 치환되지 않은 알킬 라디칼; 유리 상태이거나, 염 형태이거나, 에스테르화되었거나 아미드화된 카르복시 라디칼, 히드록실 라디칼, 할로겐 원자, NO2 라디칼, C≡N 라디칼, 탄소 원자수 12개 이하이고 할로겐 원자 하나 이상으로 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐 및 알키닐, O-알킬, O-알케닐 및 O-알키닐, S-알킬, S-알케닐 및 S-알키닐, SO-알킬, SO-알케닐 및 SO-알키닐, SO2-알킬, SO2-알케닐 및 SO2-알키닐 라디칼, 탄소 원자수 14개 이하의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴, O-아릴, S-아릴 라디칼, 라디칼 (여기서, R'1 및 R'2는 동일하거나 상이하고, 수소 원자를 나타내거나 탄소 원자수 12개 이하의 알킬 라디칼, 아릴 라디칼에 대한 상기 치환체 중 하나에 의해 자체가 치환되거나 치환되지 않은 아릴 라디칼을 나타냄)로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 14개 이하의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴 또는 아르알킬 라디칼을 나타냄); NR1R2 라디칼 (여기서, R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 수소 원자이거나 탄소 원자수 20개 이하의 알킬 라디칼, 탄소 원자수 8개 이하의 -CO-알킬 또는 -CO2-알킬, 또는 탄소 원자수 14개 이하의 아릴, -CO-아릴 또는 -CO2-아릴, 또는 아르알킬, -CO-아르알킬 또는 -CO2-아르알킬 라디칼 (여기서, 아릴 라디칼은 아릴 라디칼에 대한 상기 치환체들 중 하나에 의해 자체가 치환되었거나 치환되지 않았음)이거나, 또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 또다른 이종 원자를 함유하거나 함유하지 않고 아릴 라디칼에 대한 상기 치환체들 중 하나에 의해 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8원의 고리를 형성함); 아릴 라디칼에 대한 상기 치환체들 중 하나 이상으로 치환되거나 치환되지 않은 카르보시클릭 아릴 라디칼; 아릴 라디칼에 대한 상기 치환체들 중 하나 이상으로 치환되거나 치환되지 않았고 이종 원자 1개 이상을 함유하는 헤테로시클릭 아릴 라디칼; 또는 OC(Ar)3 라디칼 (여기서, Ar은 아릴 라디칼에 대한 상기 치환체들 중 하나 이상으로 치환되거나 치환되지 않은 카르보시클릭 아릴 라디칼을 나타냄)을 나타냄}에 의해 질소 원자 상에서 치환되거나 치환되지 않을 수 있음]
인 화학식 I의 화합물이다.
특히 바람직한 본 발명의 화합물은 아래의 실험부에 제조 과정을 제시한 화합물, 특히 실시예 3의 생성물이다.
화학식 I의 생성물은 포도상구균, 연쇄상구균, 폐렴구균과 같은 그램 양성 세균에 대해 아주 양호한 항균 활성을 가진다.
그러므로, 본 발명의 화합물은 감염성 병원균에 의해 유발된 감염, 특히 포도상구균성패혈증, 얼굴 또는 피부의 악성 포도상구균감염증, 화농성피부염, 패혈증성 또는 화농성 창상, 종기, 탄저, 결합조직염, 단독 및 여드름과 같은 포도상구균감염증, 급성 일차 또는 인플루엔자후의 앙기나, 기관지폐렴, 폐화농과 같은 포도상구균감염증; 급성 앙기나, 이염, 부비동염, 성홍열과 같은 연쇄상구균감염증; 폐렴 및 기관지염과 같은 폐렴구균감염증; 브루셀라증, 디프테리아, 임균성 감염증의 치료용 의약으로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 생성물은 해모필루스 인플루엔자, 리케챠, 마이코플라스마 뉴모니애, 클라마이디아, 레지오넬라, 우레아플라스마, 톡소플라스마 또는 마이코박테리아 속의 병원균에 의해 유발된 감염에 대해 활성을 보인다.
그러므로, 본 발명의 목적은 의약, 특히 항생제로서 앞서 정의된 화학식 I의 화합물 및 제약적으로 허용되는 무기 또는 유기산에 의한 이들의 부가염에 관한 것이다.
보다 구체적으로 본 발명의 목적은 의약, 특히 항생제로서 실시예 3의 생성물 및 이의 제약적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 활성 성분으로 상기 의약 중 하나 이상을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
이들 조성물들은 경구, 직장, 비경구 또는 피부나 점막 상의 국부 도포와 같은 국부 경로로 투여될 수 있지만, 바람직한 투여 경로는 경구이다.
이들은 고체 또는 액체일 수 있고, 정제나 당의정, 캡슐, 과립, 좌약, 주사용 제제, 연고, 크림, 겔과 같은 인체용 의약으로 통상 사용되는 제형일 수 있으며, 이들은 일반적인 방법에 따라 제조된다. 활성 성분은 이들 제약 조성물에 일반적으로 사용되는 부형제, 예컨대 활석, 아라비아고무, 락토스, 전분, 스테아르산 마그네슘, 코코아 버터, 수성 또는 비수성 비히클, 동물성 또는 식물성 지방, 파라핀 유도체, 글리콜, 각종 습윤제, 분산제 또는 유화제, 방부제 등과 혼합될 수 있다.
이들 조성물들은 또한 즉석에서 비발열성 멸균수와 같은 적합한 비히클에 용해되도록 만든 분말 형태로 존재할 수도 있다.
또한, 본 발명은 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물로 처리하여 화학식 I의 대응 화합물을 얻고, 필요할 경우 2' 위치에서 히드록실이 드러나게 하고(거나) 산의 작용으로 염을 형성하고(거나) R 라디칼을 수식하는 물질로 처리하는 것을 특징으로 하는 제조 방법에 관한 것이다.
상기 식들에서,
A, B, R 및 Z는 앞서 정의된 것과 같다.
출발 화합물로 사용된 화학식 II의 화합물은 유럽 특허 제0676409호에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. 바람직한 실시 형태에서는,
- 가메탄올 분해에 의해 2' 위치에서 히드록실이 드러나게 하고,
- 표준 방법에 따라 염을 형성시킨다.
이하에서는 11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐(2-(3-(4-퀴놀리닐)프로필)히드라조노))에리트로마이신을 화합물 A라 칭하며, 이 화합물은 유럽 특허 제0676409호의 실시예 5에 기재되어 있다.
<실시예 1>
11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐(2-(3-(4-퀴놀리닐)프로필)히드라조노))에리트로마이신의 (E) 9-O-(페닐메틸)옥심
화합물 A 1 g, 에탄올 25 cm3, 벤질히드록실아민 히드로클로라이드 0.91 g의 혼합물을 환류하에서 10일간 교반하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 수산화암모늄 10% 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발 건조시켰다. 얻은 생성물을 메틸렌 클로라이드:메탄올:수산화암모늄의 혼합물 (97:3:0.4)을 용리액으로 사용하여 크로마토그래피하였다. 생성물 0.69 g을 얻고, 이를 메틸렌 클로라이드:이소프로필 알콜:수산화암모늄 혼합물 (94:6:0.4)을 용리액으로 하여 실리카 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 생성물 120 ㎎을 얻고 이를 에틸 에테르에 용해하고, 침전물을 여과 제거하고, 증발 건조시키고, 에틸 아세테이트에 용해하고, 수산화암모늄으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발 건조시켰다. 원하는 생성물 90 ㎎을 얻었다.
NMR CDCl3 ppm
0.78 (t): CH
3-CH2; 0.98 (d): 8-Me; 1.09 (d): 10-Me; 1.27 (d): 5'-Me; 1.31 (d): 2-Me; 1.43 및 1.46: 6 및 12-Me; 1.25 및 1.69: 4' 위치에서 CH2; 1.40 및 1.69: 7 위치에서 CH2; 1.55 및 1.95: 중앙쇄에서 CH2; 2.29 (s): N(Me)2; 2.33 및 2.80 (m)-5.84 (t): CH
2NH; 2.48 (m): H'3; 2.66 (q): H10; 2.70 (s): 6-OMe; 3.09 (m): H5; 3.20 (dd): H'2; 3.10 내지 3.30: CH2C=; 3.55 (m): H'5; 3.78 (m): H8 --> E 이성질체; 3.87 (s): H11; 3.88 (q): H2; 4.29: H'1 및 H5; 4.87 (d) 및 4.98 (d): OCH2Φ; 5.02 (dd): H13; 7.15 내지 7.30: 페닐 및 H3 퀴놀린; 7.51 및 7.67: H6 및 H7-8.09 및 8.13: H5 및 H8: 퀴놀린; 8.78 (d): H2.
<실시예 2>
11,12-디데옥시-3-데[(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시]-6-O-메틸-3-옥소-12,11-[옥시카르보닐[[3-(4-퀴놀리닐)프로필]히드라조노]]에리트로마이신의 9(E) 9-옥심
화합물 A 1 g, 에탄올 25 cm3 및 히드록실아민 히드로클로라이드 311 ㎎의 혼합물을 105℃에서 6주간 교반하고, 메틸렌 클로라이드:메탄올:수산화암모늄 혼합물 (92:8:0.6)으로 용리하는 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 얻은 생성물을 증발 건조하고, 에틸 아세테이트에 용해하고, 5% 수산화암모늄 용액으로 세척하고, 건조시키고 증발 건조하였다. 생성물 1.029 g을 얻고, 이를 메틸렌 클로라이드:메탄올:수산화암모늄 혼합물 (96:4:0.4)로 용리하는 실리카 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 생성물 430 ㎎을 얻고 이를 메틸렌 클로라이드:메탄올:수산화암모늄 혼합물 (96:4:0.4)로 용리하는 실리카 상에서 정제하였다. 원하는 생성물 272 ㎎을 얻었다.
NMR CDCl3 ppm
0.86 (t): CH
3-CH2; 1.06 (dl)-1.19 (d)-1.29 (d)-1.33 (d)-1.38 (d): CH
3-CH's; 1.51 (s)-1.60 (s) 6 및 12-Me; 2.28 (s): N(Me)2; 2.47 (m): H'3; 2.73 (ql): H10; 2.84 (m): CH
2-NH; 2.89 (s): 6-OMe; 2.90 내지 3.15: CH2-O=; ∼3.14 (m): H4; 3.24 (dd): H'2; 3.58 (m): H'5; 3.92 (s): H2; 3.95 (s): H11; -3.95 (m): H8 --> E 이성질체; -4.31: H'1 및 H5; 5.09 (dd): H13; 6.75 (d): H3; 8.35 (d): H2; 7.43 및 7.61: H6 및 H7-7.89 및 7.99: H5 및 H8: 퀴놀린; 6.20 및 11.45: OH 옥심 및 NH; + 에테르 1/3 몰.
<실시예 3>
11,12-디데옥시-3-데[(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시]-6-O-메틸-3-옥소-12,11-[옥시카르보닐[[3-(4-퀴놀리닐)프로필]히드라조노]]에리트로마이신의 (9E) 9-[O-(3-피페리디닐)옥심]
에탄올 중의 0.5 N 염산 용액 8 cm3을 N-메틸벤질-3-히드록실아민 피페리딘 1.12 g 및 에탄올 5 cm3을 함유하는 용액에 가하였다. 얻은 용액에 에탄올 10 cm3 중의 화합물 A 1 g으로 된 용액을 가하였다. 환류하에서 4일간 교반하였다. 에탄올 5 cm3 중의 히드록실아민 0.76 g으로 된 또다른 용액을 가하고, 염산과 에탄올로 된 용액을 가하여 pH를 약 3.5로 조정하고, 증발 건조시키고, 에틸 아세테이트에 용해하고, 수산화암모늄으로 세척하고, 건조시키고 증발 건조시켰다. 에틸 아세테이트:트리에틸아민의 혼합물 (95:5)로 용리하여 정제하였다. 생성물 585 ㎎을 얻었다.
이 생성물 B 357 ㎎을 메탄올 10 cm3 및 목탄상의 팔라듐 53 ㎎를 함유하는 용액에 용해시켰다. 수소대기하에서 5시간 동안 교반시키고, 여과하고 메탄올로 헹구고 증발 건조시켰다. 메틸렌 클로라이드:메탄올:수산화암모늄 혼합물 (96:4:1)로 용리하는 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물 150 ㎎을 얻었다.
NMR CDCl3 ppm
=N-O-CH=, 국부 위치; 0.73 (t)-0.76 (t): CH
3-CH2; 1.00 (d): 8-Me; 1.14 (d): 10-Me; 1.26 (d): 5'-Me; 1.30 (d): 4-Me; 1.36 (d): 2-Me; 1.42-1.47: 6 및 12-Me; 2.27 (s) N(Me)2; 2.69-2.71: 6-OMe; 2.45 (m): H'2; 2.71 (masked): H10; 3.08 (m): H4: 3.19 (dd): H'2; 2.79 (m): CH
2NHNC; 2.65 내지 3.35: CH2N 및 CH2Φ's; 3.55 (m): H'5; 3.74 (m): H8 --> DE, 결손된 것으로 보이지는 않음; 3.82-3.98: O-CH=; 3.87 (s): H11: 5.03 (dd): H13; 3.89 (q): H2; 6.06-6.10: NH-NC=O; 7.31: H3; 8.77: H2-7.52 및 7.66: H6 및 H7-8.09 및 8.12: H5 및 H8: 퀴놀린.
<실시예 4>
11,12-디데옥시-3-데[(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시]-6-O-메틸-3-옥소-12,11-[옥시카르보닐[[3-(4-퀴놀리닐)프로필]히드라조노]]에리트로마이신의 (9E) 9-[O-(4-피페리디닐)옥심]
화합물 A 311 ㎎, 에탄올 10 cm3, N-메틸벤질 4-히드록실아민 피페리딘 400 ㎎을 함유하는 용액을 9일간 환류하에서 교반하였다. 증발 건조시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하고, 수산화암모늄 5% 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발 건조시켰다. 생성물 760 ㎎을 얻고, 이를 에틸 아세테이트:트리에틸아민 혼합물 (98:2)로 용리하는 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물 170 ㎎을 얻었다. 상기 생성물 105 ㎎, 메탄올 6 cm3, 목탄 상의 팔라듐 15 ㎎으로 된 혼합물을 수소대기하에서 4시간 동안 교반하고, 여과하고, 헹구고 증발 건조시켰다. 정제하여, 원하는 생성물 69 ㎎을 얻었다.
<실시예 5>
11,12-디데옥시-3-데[2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실-옥시]-6-O-메틸-3-옥소-12,11-[옥시카르보닐[[3-(4-퀴놀리닐)프로필]히드라조노]]에리트로마이신의 (E) 9-(O-2-브로모에틸)옥심
화합물 A 303 ㎎ 및 Br(CH2)2ONH2·HBr 1000 ㎎을 함유하는 용액을 14일간 환류하에서 교반하고, 건조 증발시키고, 에틸 아세테이트에 용해하고, 5% 수산화암모늄 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 건조 증발시켰다. 생성물 550 ㎎을 얻고, 이를 에틸 아세테이트:트리에틸아민 혼합물 (98:2)로 용리하는 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 원하는 생성물 60 ㎎을 얻었다.
NMR CDCl3 ppm
0.79 (t): CH
3-CH2; 1.02 (d)-1.13 (d)-1.2 (dd)-1.30 (d)-1.36 (d)-1.30 (d)-1.36 (d)-1.43-1.48: 6 및 12-Me; 2.27 (s): N(Me)2; 2.45 (m): H'3; 2.70 (s): 6-OMe; 3.08 (m): H4; 3.19 (dd): H'2; 3.19 (dd): H'2; 3.27 (m): H10; 2.4, 3.0-3.27 (m): CH2-C= 및 CH2NH; 3.45 (t): CH2Br; 3.54 (m): H'5; 3.73 (m): H8 --> E 이성질체; 3.88 (s): H11; 3.88 (q): H2; 4.1 내지 4.3: CH2ON=; 4.29: H'1 및 H5; 5.03 (dd): H13; 5.88 (t): NHCH2; 7.29 (d): H3; 7.53 및 7.68: H6 및 H7-8.09 및 8.13: H5 및 H8-8.78: H2: 퀴놀린.
<실시예 6>
11,12-디데옥시-3-데[(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시]-6-O-메틸-3-옥소-12,11-[옥시카르보닐[[3-(4-퀴놀리닐)프로필]히드라조노]]에리트로마이신의 (E) 9-[O-[2-[(4-페닐부틸)아미노]에틸]옥심]
앞의 실시예에서 제조한 생성물 144 ㎎ 및 4-페닐 부틸아민 1.41 g의 혼합물을 2일간 실온에서 교반하였다. 얻은 생성물을 메틸렌 클로라이드:메탄올:수산화암모늄 혼합물 (96:4:1)로 용리하는 실리카 상에서 크로마토그래피하고, 이를 에틸 아세테이트:트리에틸아민 혼합물 (95:5)을 사용하여 두번째 정제하였다. 생성물 66 ㎎을 얻었다.
NMR CDCl3 ppm
0.78 (t): CH
3-CH2; 0.99 (d): 위치 8에서 CH3; 1.12 (d): 위치 10에서 CH3; 1.24 (d): 위치 5'에서 CH3; 1.30 (d): 위치 4에서 CH3; 1.36 (d): 위치 2에서 CH3; 1.40 및 1.46 (s): 위치 6 및 12에서 CH3; 2.27 (s): N(CH3)2; 2.69 (s): 위치 6에서 CH3O; 2.46 (m): H3'; 1.20 (m) 1.70 (m): 위치 4'에서 CH2; 1.40 (m) 1.70 (m): 위치 7에서 CH2; 1.60 (m) 1.95 (m): 위치 14에서 CH2; 1.50, 2.10 (m): 중앙쇄 CH2's; 2.61 (m): 4H-2.70 3.30 (m): N-CH
2's 및 CH
2-Ar's; 2.69 (masked): H10; 3.07 (m): H4; 3.19 (dd, J=10 및 7.5): H2'; 3.54 (m): H5': 3.67 (m): H8; 3.86 (s): H11; 3.87 (q): H2; 3.92 내지 4.08 (m): O-CH
2-CH2; 4.27 (m): H1' + H5; 5.02 (dd): H13; 5.99 (t): 유동성 1H.
<실시예 7>
11,12-디데옥시-3-데[(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시]-6-O-메틸-3-옥소-12,11-[옥시카르보닐[[3-(4-퀴놀리닐)프로필]히드라조노]]에리트로마이신의 (E) 9-[O-[2-(디메틸아미노)에틸]옥심]
에탄올 33%인 디메틸아민 10 cm3와 실시예 5에서 얻은 생성물 250 ㎎으로 된 용액을 75℃에서 1시간 동안 교반하였다. 메틸렌 클로라이드:메탄올:수산화암모늄 (96:4:1)로 용리하는 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물 210 ㎎을 얻고, 이를 에틸 아세테이트에 용해하고, 5% 수산화암모늄 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발 건조시켰다. 원하는 생성물 190 ㎎을 얻었다.
NMR CDCl3 ppm
0.78 (t): CH
3-CH2; 3.07 (m): H4; 3.88 (q): H2.
<실시예 8>
앞에서와 같이 조작하여, 화합물 A 및 CH3ONH2로부터 화합물 A의 9-메틸옥심을 제조하였다.
<실시예 9>
11,12-디데옥시-3-데[(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시]-6-O-메틸-3-옥소-12,11-[옥시카르보닐[[3-(4-퀴놀리닐)프로필]히드라조노]]에리트로마이신의 (E) 9-[O-[2-[4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일]에틸]옥심]
피리디노이미다졸을 사용하여 실시예 6에서와 같이 조작하여, 실시예 5의 생성물로부터 본 생성물을 제조하였다.
<실시예 10>
11,12-디데옥시-3-데[(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시]-6-O-메틸-3-옥소-12,11-[옥시카르보닐(히드라조노)]에리트로마이신의 (E) 9-[O-3-피페리디닐옥심]
단계 A: 11,12-디데옥시-3-데[(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시]-6-O-메틸-3-옥소-12,11-[옥시카르보닐(히드라조노)]에리트로마이신의 (E) 9-[O-[1-[(페닐메톡시)카르보닐]3-피페리디닐]옥심]
에탄올 10 ㎖ 중의 N-메틸벤질 3-히드록실아민 피페리딘 1.19 g 및 유럽 특허 제0676409호에 지시된 바대로 얻은 11,12-디데옥시-3-데[(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시]-6-O-메틸-3-옥소-12,11-[옥시카르보닐(히드라조노)]에리트로마이신 1 g을 실온에서 혼합하였다. 반응 매질을 6일간 105℃로 가열한 다음, 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 물로 세척하고 건조시키고 용매를 증발 제거하였다. 실리카 상에서 크로마토그래피 (용리액: CH2Cl2:MeOH:NH4OH = 96:4:0.5)로 정제하여, 원하는 생성물 1 g을 얻었다.
단계 B: 11,12-디데옥시-3-데[(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시]-6-O-메틸-3-옥소-12,11-[옥시카르보닐(히드라조노)]에리트로마이신의 (E) 9-[O-3-피페리디닐옥심]
단계 A에서 얻은 생성물 250 ㎎을 활성 목탄 상의 팔라듐 150 ㎎이 존재하는 상태에서 디클로로메탄 10 ㎖와 실온에서 혼합하였다. 실온에서 24시간 동안 수소화시키고 교반한 다음, 여과하고, 디클로로메탄으로 헹구고, 용매를 감압하에서 증발 제거하고, 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피 (용리액: CH2Cl2:MeOH:NH4OH = 92:8:0.5)하여, 순수한 생성물 166 ㎎을 얻고, 이를 에틸 아세테이트에 용해하고, 묽은 수산화암모늄으로 세척하고, 건조시키고, 용매를 증발 제거시켜 원하는 생성물 130 ㎎을 얻었다.
NMR CDCl3 ppm
0.85: CH
3-CH2; 1.00: 8-Me; 1.16: 10-Me; 1.27: 5'Me 및 4Me; 1.35: 2-Me; 1.27 및 1.45: 6-Me 및 12-Me; 2.27: NMe2; 2.48: H3'; 2.68: H10; 2.70: 6-OMe; 2.70-2.83-3.08: CH2-NH; 3.08: H4; 3.19: H2'; 3.55: H5'; 3.72: H11; 3.72 (m): H8 E 이성질체; 3.85: H2; 3.92: O-CH <; 4.24: H5; 4.31: H1'; 5.06: H13.
<실시예 11>
11,12-디데옥시-3-데[(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시]-6-O-메틸-3-옥소-12,11-[옥시카르보닐(프로필-히드라조노)]에리트로마이신의 (E) 9-[O-3-피페리디닐옥심]
단계 A: 11,12-디데옥시-3-데[(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시]-6-O-메틸-3-옥소-12,11-[옥시카르보닐(프로필히드라조노)]에리트로마이신의 (E) 9-[O-[1-[(페닐메톡시)카르보닐]3-피페리디닐]옥심]
메탄올 5 ㎖ 중의 실시예 10의 단계 A에서 얻은 생성물 250 ㎎을 실온에서 24시간 동안 프로판알데히드 50 ㎕ 및 빙초산 52 ㎎이 존재하는 상태에서 교반하였다. 그 다음, 나트륨 시아노보로히드라이드 55 ㎎을 가하고, 실온에서 3일간 교반하고, 에틸 아세테이트를 가하고, 소다 수용액, 이어서 물로 세척하고, 건조시키고 용매를 감압하에서 증발 제거하고, 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피 (용리액: CH2Cl2:MeOH:NH4OH = 96:4:0.5)로 정제하여, 원하는 생성물 262 ㎎을 얻었다.
단계 B: 11,12-디데옥시-3-데[(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시]-6-O-메틸-3-옥소-12,11-[옥시카르보닐(프로필히드라조노)]에리트로마이신의 (E) 9-[O-3-피페리디닐옥심]
단계 A에서 얻은 생성물 262 ㎎을 사용하여, 활성 목탄 상의 팔라듐 150 ㎎이 존재하는 상태의 디클로로메탄 10 ㎖ 중에서 실시예 10의 단계 B에서와 같이 조작하였다. 정제한 후, 원하는 생성물 136 ㎎을 얻었다.
NMR CDCl3 ppm
0.86: H15; 0.97: CH3; 1.00: 8Me; 1.13: 10Me; 1.26: 5'Me; 1.3: 4Me; 1.36: 2Me; 1.39: H7; 1.42-1.47: 6Me 및 12Me; 1.53: CH2; 1.63: 4"; 1.64-1.46: 5"; 1.68-1.23: 4'; 1.97-1.56: H14; 2.28: NMe; 2.47: 3'; 2.66: H10; 2.68: CH2; 2.7-2.83: 6"; 2.72: 6OMe; 3.07-2.78: 2"; 3.09: H4; 3.19: 2'; 3.55: 5'; 3.74: H8; 3.87: H11; 3.88: H2; 3.9: 3"; 4.27: H5; 4.29: 1'; 5.06: H13; 5.87: NH.
<실시예 12>
11,12-디데옥시-3-데[(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시]-6-O-메틸-3-옥소-12,11-[옥시카르보닐-[(3-페닐프로필)히드라조노]]에리트로마이신의 (E) 9-[O-3-피페리디닐옥심]
단계 A: 11,12-디데옥시-3-데[(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시]-6-O-메틸-3-옥소-12,11-[옥시카르보닐-[(3-페닐프로필)히드라조노]]에리트로마이신의 (E) 9-[O-[1-[(페닐메톡시)카르보닐]3-피페리디닐]옥심]
메탄올 10 ㎖ 중의 실시예 10의 단계 A에서 얻은 생성물 311 ㎎, 페닐프로판알데히드 99 ㎎ 및 아세트산 66 ㎎과 나트륨 시아노보로히드라이드 69 ㎎을 사용하여, 실시예 11의 단계 A에서와 같은 조작을 행하였다. 크로마토그래피한 후, 원하는 생성물 270 ㎎을 얻었다.
단계 B: 11,12-디데옥시-3-데[(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시]-6-O-메틸-3-옥소-12,11-[옥시카르보닐[(3-페닐프로필)히드라조노]]에리트로마이신의 (E) 9-[O-3-피페리디닐옥심]
단계 A에서 얻은 생성물 270 ㎎, 활성 목탄 상의 팔라듐 100 ㎎ 및 메탄올 10 ㎖를 사용하여, 실시예 10의 단계 B에서와 같이 조작하였다. 정제한 후, 원하는 생성물 83 ㎎을 얻었다.
NMR CDCl3 ppm
0.85: CH3-CH2; 1.00: 8Me; 1.12: 10Me; 1.22-1.68: 위치 4'에서 CH2; 1.26: 5'Me; 1.3: 4Me; 1.36: 2Me; 1.38-1.7: 위치 7에서의 CH2; 1.39: H7; 1.41-1.47: 6Me 및 12Me; 1.5 내지 2: cycl. CH2C; 1.57-1.95: CH2CH3; 1.83: 중앙 CH2; 2.28: NMe2; 2.45: 3'; 2.67 내지 2.87: H10 및 6-OMe; 2.68: CH2; 3.1: H4; 3.18: 2'; 3.55: 5'; 3.73: H8; 3.86: CH-OH; 3.87: H11; 3.88: H2; 3.9: 3"; 4.27: H5; 4.29: 1'; 5.07: H13; 7.15 내지 7.25: 페닐.
제약 조성물의 실시예
다음의 성분들로 제조된 화합물
실시예 3의 생성물 150 ㎎
부형제 조성물이 총 1 g이기에 충분한 양
부형제 내역: 전분, 활석, 스테아르산마그네슘
본 발명의 생성물에 대한 약리학적 연구
액체 매질 중에서의 희석법
동일한 양의 멸균 영양 배지를 담은 일련의 튜브를 준비하였다. 조사할 생성물의 양을 점증시키면서 각 튜브에 분배하고, 각 튜브에 세균주를 접종하였다. 37℃의 챔버에서 24시간 동안 배양한 후, ㎍/cm3의 단위로 표현되는 최소 억제 농도 (M.I.C.)를 측정할 수 있는 투광도로 성장 억제를 평가하였다.
다음의 결과를 얻었다.
Claims (17)
- 화학식 I의 화합물 또는 그의 산부가염.<화학식 I>상기 식에서,A 및 B는 이들이 결합된 원자들과 함께 기 [여기서, R1은 NH2 라디칼, 또는 탄소 원자수 18개 이하인 NH-알킬, NH-알케닐 또는 NH-알키닐 라디칼, 또는 NH(CH2)nAr 또는 N=CH(CH2)nAr 라디칼 (여기서, n은 정수 1 내지 6이고, Ar은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타냄)을 나타냄]를 형성하고,Z는 수소 원자를 나타내거나 탄소 원자수 18개 이하인 카르복실산의 잔기를 나타내고,R은 - 수소 원자,- 질소 원자 1개 이상과 선택적으로 또다른 이종 원자를 함유하고, 12원 이하로 이루어지며, 질소 원자 상에서 치환되거나 치환되지 않은 방향족 또는 비방향족, 포화 또는 불포화된 1환 또는 2환 헤테로시클릭 라디칼,- 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미디닐, 구아니디닐, 앞서 정의된 것과 같은 헤테로시클릭; 탄소 원자수 6개 이하의 알킬옥시, 알케닐옥시 또는 알키닐옥시; 탄소 원자수가 6개 이하이고 황 원자가 경우에 따라 술폭시드 또는 술폰으로 산화된 알킬티오, 알케닐티오 또는 알키닐티오; 아릴, 아르알킬; 아릴옥시, 아르알킬옥시; 황 원자가 경우에 따라 술폭시드 또는 술폰으로 산화된 아릴티오 및 아르알킬티오; 기 (여기서, R'1 및 R'2는 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 탄소 원자수 18개 이하의 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼, 아릴 또는 아르알킬 라디칼을 나타내고, 이들 R'1 및 R'2 라디칼 각각은 히드록시, 탄소 원자수 8개 이하의 알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알킬티오, 알케닐티오 또는 알키닐티오, 아미노, 탄소 원자수 4개 이하의 모노알킬아미노, 탄소 원자수 8개 이하의 디알킬아미노, 시아노, 유리 상태이거나, 에스테르화되거나 염 형태인 탄소 원자수 8개 이하의 카르복시, 아실 또는 카르바모일 라디칼 하나 이상에 의해, Si(alk)3 또는 Si(Oalk)3 (여기서, alk는 탄소 원자수 4개 이하의 알킬 라디칼을 나타냄)에 의해, 또는 앞서 정의된 것과 같은 헤테로시클릭 라디칼에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있고; 또는 R'1 및 R'2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 선택적으로 또다른 이종 원자를 함유하고 12원 이하인 방향족 또는 비방향족, 포화 또는 불포화된 1환 또는 2환 헤테로시클릭 라디칼을 형성함); 사차 암모늄기; 1,2-에폭시에틸 또는 2,2-디메틸 1,2-에폭시에틸, 또는 친핵 시약에 의해 이들 기가 개환되어 생성된 라디칼; 기 (여기서, B1은 탄소 원자수 6개 이하의 알킬 또는 알킬옥시 라디칼, 또는 아릴, 아르알킬, 아릴옥시 또는 아르알킬옥시 라디칼임); 유리 상태이거나 보호된 포르밀, 유리 상태이거나, 에스테르화되거나 염 형태인 카르복시, 티오시아네이트, 아실 또는 카르바모일; (CH2)nR' (여기서, R'은 아미노산 잔기를 나타내고, n은 정수 0 내지 6임)의 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않은, 탄소 원자수 18개 이하의 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼을 나타낸다.
- 제1항에 있어서, Z가 수소 원자인 화학식 I의 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 NH(CH2)nAr 라디칼이고, n 및 Ar이 제1항에서와 같은 의미를 가지는 화학식 I의 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, Ar이라디칼 (여기서, X는 수소 원자, CH3, OH, OMe 라디칼 또는 할로겐 원자임)인 화학식 I의 화합물.
- 제4항에 있어서, Ar이 라디칼인 화학식 I의 화합물.
- 제3항에 있어서, n이 3인 화학식 I의 화합물.
- 제1항에 있어서, R이 - 수소 원자,- 라디칼, 또는- [이 라디칼은 라디칼 {여기서, m은 정수 0 내지 20을 나타내고, n은 정수 0 내지 3을 나타내고, A 및 B는 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 탄소 원자수 8개 이하의 알킬 또는 아릴 라디칼을 나타내고 이중 결합의 기하 구조가 E 또는 Z, 또는 E+Z 혼합물이거나, 또는 A 및 B가 이들이 결합된 탄소 원자들 사이의 추가 결합을 형성하고, XA는 이종 원자 하나 이상이 삽입되거나 삽입되지 않았고 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 6 내지 20개의 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼; 카르보시클릭 아릴 라디칼에 의해 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 3 내지 8개의 시클릭 알킬 라디칼; 할로겐 원자; C≡N 라디칼; OR3, COR4, CO2R5, SR6, , SO2R8 또는 라디칼 (여기서, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9은 수소 원자; 탄소 원자수 8개 이하이고, 이종 원자 하나 이상이 삽입되거나 삽입되지 않았고 할로겐 원자 하나 이상으로 치환되거나 치환되지 않은 알킬 라디칼; 유리 상태이거나, 염 형태이거나, 에스테르화되었거나 아미드화된 카르복시 라디칼, 히드록실 라디칼, 할로겐 원자, NO2 라디칼, C≡N 라디칼, 탄소 원자수 12개 이하이고 할로겐 원자 하나 이상으로 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐 및 알키닐, O-알킬, O-알케닐 및 O-알키닐, S-알킬, S-알케닐 및 S-알키닐, SO-알킬, SO-알케닐 및 SO-알키닐, SO2-알킬, SO2-알케닐 및 SO2-알키닐 라디칼, 탄소 원자수 14개 이하의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴, O-아릴, S-아릴 라디칼, 라디칼 (여기서, R'1 및 R'2는 동일하거나 상이하고, 수소 원자를 나타내거나 탄소 원자수 12개 이하의 알킬 라디칼, 아릴 라디칼에 대한 상기 치환체 중 하나에 의해 자체가 치환되거나 치환되지 않은 아릴 라디칼을 나타냄)로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자수 14개 이하의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴 또는 아르알킬 라디칼을 나타냄); NR1R2 라디칼 (여기서, R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 수소 원자이거나 탄소 원자수 20개 이하의 알킬 라디칼, 탄소 원자수 8개 이하의 -CO-알킬 또는 -CO2-알킬, 또는 탄소 원자수 14개 이하의 아릴, -CO-아릴 또는 -CO2-아릴, 또는 아르알킬, -CO-아르알킬 또는 -CO2-아르알킬 라디칼 (여기서, 아릴 라디칼은 아릴 라디칼에 대한 상기 치환체들 중 하나에 의해 자체가 치환되었거나 치환되지 않았음)이거나, 또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 또다른 이종 원자를 함유하거나 함유하지 않고 아릴 라디칼에 대한 상기 치환체들 중 하나에 의해 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8원의 고리를 형성함); 아릴 라디칼에 대한 상기 치환체들 중 하나 이상으로 치환되거나 치환되지 않은 카르보시클릭 아릴 라디칼; 아릴 라디칼에 대한 상기 치환체들 중 하나 이상으로 치환되거나 치환되지 않았고 이종 원자 1개 이상을 함유하는 헤테로시클릭 아릴 라디칼; 또는 OC(Ar)3 라디칼 (여기서, Ar은 아릴 라디칼에 대한 상기 치환체들 중 하나 이상으로 치환되거나 치환되지 않은 카르보시클릭 아릴 라디칼을 나타냄)을 나타냄}에 의해 질소 원자 상에서 치환되거나 치환되지 않을 수 있음]인 화학식 I의 화합물.
- 제1항에 있어서, 화합물명이 11,12-디데옥시-3-데[(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시]-6-O-메틸-3-옥소-12,11-[옥시카르보닐[[3-(4-퀴놀리닐)프로필]히드라조노]]에리트로마이신의 (9E) 9-[O-(3-피페리디닐)옥심]인 화학식 I의 화합물.
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- 제1항, 제2항 및 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 1종 이상을 활성 성분으로 함유하는, 항균 활성을 갖는 제약 조성물.
- 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물로 처리하여 화학식 I의 대응 화합물을 얻고, 2' 위치에서 히드록실이 드러나게 하는 것을 특징으로 하는, 제1항에서 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법.<화학식 II><화학식 III>H2NOR상기 식들에서,A, B, R 및 Z는 제1항에서 정의된 것과 같다.
- 제12항에 있어서, 얻은 화학식 I의 화합물을 산의 작용으로 염을 형성하는 것을 특징으로 하는, 제1항에서 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
- 제12항에 있어서, 얻은 화학식 I의 화합물을 라디칼을 수식하는 물질로 처리하는 것을 특징으로 하는, 제1항에서 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
- 제12항에 있어서, 얻은 화학식 I의 화합물을 산의 작용으로 염을 형성하고 R 라디칼을 수식하는 물질로 처리하는 것을 특징으로 하는, 제1항에서 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
- 제3항에 정의된 화합물 1종 이상을 활성 성분으로 함유하는, 항균 활성을 갖는 제약 조성물.
- 제4항에 정의된 화합물 1종 이상을 활성 성분으로 함유하는, 항균 활성을 갖는 제약 조성물.
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