CN1248261A - 新的红霉素衍生物、其制备方法及其作为药物的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(Ⅰ)化合物及其盐,其中A和B与它们所连接的原子一起形成基团(a):其中R1=NH2、NH－烷基、NH－链烯基、NH－炔基、(CH2)nAr、NH(NH2)nAr或N=CH(CH2)nAr,Ar=任选取代的芳基或杂芳基;R1=H,任选被一个或多个杂原子间隔、任选取代的烷基,任选取代的芳基或杂芳基。式(Ⅰ)化合物具有有效的抗菌性能。

Description

新的红霉素衍生物、其制备方法及其作为药物的应用
本发明涉及新的红霉素衍生物、其制备方法及其作为药物的应用。
本发明的主题为式(I)化合物及其酸的加成盐：
Figure A9880276200091
其中A和B与它们所连接的原子一起形成基团：-R1代表NH2基团或含有多至18个碳原子的NH-烷基、NH-链烯基或NH-炔基，(CH2)nAr基团或NH(NH2)nAr或N＝CH(CH2)nAr基团，其中n代表包括1-6之间的整数，Ar代表任选取代的芳基或杂芳基，Z代表氢原子或含有多至18个碳原子的羧酸的其余部分，且R代表：-氢原子，-含有至少一个氮原子并任选另一个杂原子的杂环基，该杂环可以为芳族或非芳族、饱和或非饱和、单环或双环，该杂环含有多至12个原子并任选在氮原子上被取代，-线性、支链或环状烷基、链烯基或炔基，上述基团含有多至18个碳原子并任选被一个或多个下列基团所取代：
·羟基，
·卤素，
·氰基，
·硝基，
·脒基，
·胍基，
·杂环基，如上述定义，
·最多含有6个碳原子的烷氧基、链烯氧基或炔氧基，
·最多含有6个碳原子的烷硫基、链烯硫基或炔硫基，所述硫原子任选被氧化成亚砜或砜，
·芳基、芳烷基，
·芳氧基、芳烷氧基，
·芳硫基、芳烷硫基，所述硫原子任选被氧化为亚砜或砜，
·
Figure A9880276200101
其中：
R’1和R’2相同或不同，代表氢原子，含有多至18个碳原子的线性、支链或环状烷基、链烯基或炔基，芳基或芳烷基，这些R’1和R’2基团的每一个可任选被一个或多个下列基团所取代：羟基，含有多至8个碳原子的烷氧基、链烯氧基、炔氧基、烷硫基、链烯硫基或炔硫基，氨基，含有多至4个碳原子的一烷氨基，含有多至8个碳原子的二烷氨基，氰基，游离的、酯化的或盐化的羧基，含有多至8个碳原子的酰基或氨基甲酰基，被其中alc代表含有多至4个碳原子的烷基的Si(alc)3或Si(Oalc)3取代，被如前所定义的杂环基取代，或者R’1和R’2与它们所连接的氮原子一起形成含有多至12个原子的芳族或非芳族、饱和或非饱和的单或双环杂环基，该杂环可任选含有另一个杂原子。
·季铵基团，
·1，2-环氧乙基或2，2-二甲基1，2-环氧乙基或上述基团被亲核试剂开环后所产生的基团，
Figure A9880276200111
其中B1代表最多具有6个碳原子的烷基或烷氧基，或芳基、芳烷基、芳氧基或芳烷氧基，
·游离的或被保护的甲酰基，游离的、酯化的或盐化的羧基，硫代氰酸酯，酰基或氨基甲酰基，
·(CH2)nR’，R’代表氨基酸的其余部分，n代表包括0-6之间的整数。
作为本发明衍生物与无机酸或有机酸的加成盐的实例，这里可以提及的形成盐的酸包括：乙酸、丙酸、三氟乙酸、马来酸、酒石酸、甲磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸和特别是硬脂酸、乙基琥珀酸或月桂基硫酸。
在本发明产物的定义中：-杂环基优选吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、奎宁环基、噁唑基、异噁唑基、吗啉基、吲哚基、咪唑基、苯并咪唑基、三唑基、噻唑基、氮杂环丁烷基、氮杂环丙烷基。自然，在后面所提及的试验部分，可以优选提及的杂环基，-烷基、链烯基或炔基优选甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、癸基或十二烷基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、环丁基、环戊基或环己基，-卤素优选氟或氯或溴，-芳基优选苯基，-杂芳基优选(C6H5)-(CH2)a，a为包括1-6之间的整数如1，2，3或4，或萘基，-烷氧基优选甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、仲戊氧基、叔戊氧基新戊氧基、正己氧基、仲己氧基、叔己氧基，-相应的烷硫基可以通过用硫原子代替氧原子、采用相同的值而应用，实例为：甲硫基、乙硫基......而且，硫原子可以被氧化，实例为：甲基亚磺酰基、甲基磺酰基.....链烯氧基优选乙烯氧基、1-丙烯氧基、烯丙基氧基、1-丁烯氧基、2-丁烯氧基、3-丁烯氧基、2-甲基-1-丁烯氧基、戊烯氧基、己烯氧基、3-甲基2-丁烯氧基，-相应的链烯硫基可以通过用任选氧化的硫代替氧、采用相同的值而应用，-炔氧基优选乙炔氧基、炔丙基氧基、丙炔氧基、丁炔氧基、戊炔氧基、己炔氧基，-相应的炔硫基可以通过用任选氧化的硫代替氧、采用相同的值而应用，-芳氧基优选苯氧基、噻吩氧基、呋喃氧基、噻唑氧基、噻二唑氧基、噁唑氧基、四唑氧基、吡咯氧基、咪唑氧基、吡唑氧基、异噻唑氧基、异噁唑氧基、三唑氧基、噻三唑氧基、吡啶氧基，以及稠合的基团如苯并噻吩氧基、苯并呋喃氧基、吲哚氧基、苯并咪唑氧基，-相应的任选氧化的芳硫基当然也可以应用，例如：苯硫基、苯磺酰基、苯基亚磺酰基...-芳烷氧基优选苄氧基、苯乙基氧基、苯丙基氧基、噻吩基甲氧基、噻吩基乙氧基、噻吩基丙氧基、糠基氧基、呋喃基乙氧基、呋喃基丙氧基、噻唑基甲氧基、噻唑基乙氧基、四唑基甲氧基、噻二唑基甲氧基、噻二唑基乙氧基，-相应的任选氧化的芳烷硫基当然也可以应用，
在被保护的甲酰基中，可以提及的较特殊的为缩醛类基团。优选下列基团：1，3-二氧戊环-2-基、二甲氧基甲基、二乙氧基甲基。
作为酯化的羧基，下列基团可以提及：最多具有7个碳原子的烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基。
也可以提及烷氧基烷氧基羰基，如甲氧基甲氧基羰基、异丙氧基甲氧基羰基，烷硫基甲氧基羰基如甲硫基甲氧基羰基、异丙硫基甲氧基羰基，酰氧基烷氧基羰基如新戊酰氧基甲氧基羰基、乙酰氧基乙氧基羰基。
在与羧基形成的盐中，可以提及的为钠盐、钾盐、锂盐、钙盐、镁盐、铵盐或与氨基有机碱如三甲基胺、二乙胺、三乙胺、三(羟基甲基)氨基甲烷形成的盐。
在酰基中，可以特别提及的为乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、正-戊酰基、异戊酰基、叔戊酰基和新戊酰基。
在根据本发明优选的化合物中，可以提及其中Z代表氢原子的化合物，其中R1代表NH(CH2)nAr基团、n和Ar保留其前述定义的化合物，特别化合物为其中Ar代表下式基团的化合物：
Figure A9880276200141
并且在式中X代表氢原子、CH3、OH、OMe或卤原子，更特别的化合物为其中Ar代表下式基团的化合物：
Figure A9880276200142
并且其中n为3。
在优选的化合物中，也可以提及式(I)化合物，其中R代表氢原子、下式的基团：
Figure A9880276200143
或基团：
Figure A9880276200144
任选在氮原子上被下述基团取代：
Figure A9880276200145
其中m代表包括0-20之间的整数，n为0、1、2或3，且A和B可以是相同的或不同的，代表氢原子或卤原子或含有多至8个碳原子的烷基或芳基，双键的几何构型为E或Z或E+Z的混合物，或者A和B在它们所连接的碳原子之间形成第三键，并且XA代表：
·含有6-20个碳原子的饱和的或非饱和的、线性或支链的烷基，上述烷基任选被一个或多个杂原子间隔，并且任选为一个或多个卤原子所取代，
·含有3-8个碳原子并任选被碳环芳基所取代的环烷基，
·卤原子，
·C≡N基团，
·OR3、COR4、CO2R5、SR6、
SO2O8或
Figure A9880276200152
其中R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9代表氢原子，含有多至8个碳原子的任选被一个或多个杂原子间隔、并且任选为一个或多个卤原子所取代烷基，含有多至14个碳原子的可任选被一个或多个选自下列的基团取代的碳环或杂环芳基或芳烷基：游离的、盐化的、酯化的或酰氨化(amidifié)的羧基、羟基、卤原子、硝基、C≡N基团，含有多至12个碳原子的任选被一个或多个卤原子所取代的烷基、链烯基和炔基、O-烷基、O-链烯基和O-炔基、S-烷基、S-链烯基和S-炔基、SO-烷基、SO-链烯基、SO-炔基、SO2-烷基、SO2-链烯基、SO2-炔基，含有多至14个碳原子的碳环或杂环芳基、O-芳基、S-芳基，下式基团：R’1和R’2可以是相同的或不同的，代表氢原子或含有多至12个碳原子的烷基、被上述芳基取代基之一所任选取代的芳基，
·NR1R2基团，其中R1和R2可以是相同或不同的，代表氢原子或含有多至20个碳原子的烷基，含有多至8个碳原子的的-CO-烷基或-CO2-烷基，或含有多至14个碳原子的芳基、-CO-芳基或-CO2-芳基芳烷基、-CO-芳烷基或-CO2-芳烷基，被上述芳基取代基之一所任选取代的芳基，或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成3-8元环，该环任选含有另一个杂原子并且被上述芳基取代基之一所任选取代，
·被一个或多个上述芳基的取代基任选取代的碳环芳基，
·含有一个或多个杂原子并且被一个或多个上述芳基的取代基任选取代的杂环芳基，
·OC(Ar)3基团，其中Ar代表被一个或多个上述芳基的取代基任选取代的碳环芳基。
本发明的尤其特别的主题为在后面试验部分中所给出的上述化合物的制备方法，并且尤其特殊的为实施例3的产物。
通式(I)的产物对革兰氏阳性菌如葡萄球菌属、链球菌属、肺炎球菌属具有非常好的抗菌活性。
所以本发明化合物可以作为药物用于治疗由敏感菌引起的感染中，特别在葡萄球菌属感染中，如葡萄球菌败血病、恶性脸部或皮肤葡萄球菌感染、脓性皮炎、脓毒性或化脓性创伤、疖、炭疽、蜂窝织炎、丹毒和痤疮，葡萄球菌感染如急性原发性或继发性流感咽峡炎、支气管肺炎、肺脓肿，链球菌感染如急性咽峡炎、耳炎、窦炎、猩红热，肺炎球菌感染如肺炎、支气管炎、波状热、白喉、淋球菌感染。
本发明的产物也具有对抗由下列细菌所引起的感染的活性，所述细菌包括：流感嗜血杆菌、立克次氏体、支原体肺炎、衣原体、军团菌属、尿素原体、弓形体或分枝杆菌属细菌。
所以本发明的主题也为作为药物并且特别作为抗菌药物的如上定义的式(I)的产物及其与药学上可接受的无机酸或有机酸的加成盐。
本发明的更特别的主题为：实施例3的化合物及其药学上可接受的盐作为药物，特别是抗菌药物。
本发明的主题也为含有至少上述定义的药物之一作为活性成分的药学组合物。
上述组合物可以通过口腔内、直肠、胃肠外途径或局部途径如局部应用于皮肤或粘膜给药，但优选的给药途径为口腔内途径。
它们可以为固体或液体，为通常应用于人用药物的药用形式，例如：素片或糖衣片、胶囊、颗粒剂、栓剂、注射剂、软膏、霜剂、胶凝剂；它们根据通常方法制备。活性药物可以与在药用组合物中常用的辅料结合，所述辅料包括滑石粉、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可油、水溶性或非水溶性载体、动物或植物类的脂肪类化合物、石蜡衍生物、二醇类、各种润湿剂、分散剂或乳化剂、防腐剂。
上述组合物也可以为粉剂，将其溶于适当的载体如无热原无菌水中即时配制。
本发明的主题也为制备方法，其特征为使式(II)化合物：
Figure A9880276200171
其中A、B和Z保留其前述定义，受式(III)化合物：HN2OR的作用，式(III)中R保留其前述定义，以便于获得相应的式(I)化合物，此后如果需要，使2’位的羟基游离出来和/或受酸作用以便于形成盐，和/或受修饰R基团的试剂作用。
根据欧洲专利0676409中所述方法可以制备用作原料的式(I)化合物。在优选的实例中：-2’位羟基的游离是由甲醇分解完成，-盐化是根据常规方法完成
此后将11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧基羰基(2-(3-(4-喹啉基)丙基)亚肼基))红霉素称为产物A，该产物被公开于欧洲专利0676409的实施例5。
实施例1：11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧基羰基(2-(3-(4-喹啉基)丙基)亚肼基))-红霉素的(E)9-O-(苯基甲基)肟
将1g产物A、25cm3乙醇、0.91g苄基羟胺盐酸盐的混合物于回流下搅拌10天。用乙酸乙酯提取，然后用10％的氢氧化铵溶液洗涤，硫酸镁干燥并蒸发至干。将所得产物层析，用二氯甲烷、甲醇、氢氧化铵混合物(97-3-0.4)洗脱。所得0.69g产物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷、异丙醇、氢氧化铵混合物(94-6-0.4)洗脱。将所得120mg产物溶于乙醚，滤出沉淀，然后蒸发至干，溶于乙酸乙酯，用氢氧化铵洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发至干。获得90mg所需产物。NMR CDCl3 ppm
0.78(t)：CH3-CH2；0.98(d)：8-Me；1.09(d)：10-Me；1.27(d)：5’-Me；1.31(d)：2-Me；1.43和1.46：6和12-Me；～1.25和1.69：4’位上的CH2，～1.40和1.60：7位上的CH2；～1.55和1.95：CH2中心链；2.29(s)：N(Me)2；～2.33和2.80(m)：-5.84(t)：CH2NH；2.48(m)：H’3；2.66(q)：H10；2.70(s)：6-OMe；3.09(m)：H5；3.20(dd)：H’2；3.10-3.30：CH2C＝；3.55(m)：H’5；3.78(m)：H8--＞E异构体；3.87(s)：H11；3.88(q)：H2；4.29：H’1和H5；4.87(d)和4.98(d)：OCH2Φ；5.02(dd)：H13；7.15-7.30：苯基和H3喹啉；7.51和7.67：H6和H7-8.09和8.03：H5和H8：喹啉；8.78(d)：H2。
实施例2：11，12-二脱氧-3-脱[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧基羰基[[3-(4-喹啉基)丙基]亚肼基]]-红霉素的9(E)9-肟
将1g产物A、25cm3乙醇及311mg羟胺盐酸盐的混合物于105℃搅拌6周，然后经硅胶层析，用二氯甲烷、甲醇、氢氧化铵混合物(92-8-0.6)洗脱。将所得产物蒸发至干，溶于乙酸乙酯，用5％的氢氧化铵溶液洗涤，干燥并蒸发至干。所得1.029g产物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷、甲醇、氢氧化铵混合物(94-4-0.4)洗脱。将所得430mg产物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷-甲醇-氢氧化铵混合物(94-4-0.4)洗脱。获得272mg所需产物。
NMR CDCl3 ppm
0.86(t)：CH3-CH2；1.06(d1)-1.19(d)-1.29(d)-1.33(d)-1.38(d)：CH3-CH’s；1.51(s)-1.60(s)6和12Me；2.28(s)：N(Me)2；2.47(m)：H’3；2.73(q1)：H10；2.84(m)：CH2-NH；2.89(s)：6-OMe；2.90-3.15：CH2-O＝；～3.14(m)；H4；3.24(dd)；H’2；3.58(m)：H’5；3.92(s)：H2；3.95(s)：H11；-3.95(m)：H8--＞E异构体；-4.31：H’1和H5；5.09(dd)：H13；6.75(d)：H3；8.35(d)：H2；7.43和7.61：H6和H7-7.89和7.99：H5和H8：喹啉；～6.20和11.45：OH肟和NH；+醚～1/3摩尔。
实施例3：11，12-二脱氧-3-脱[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧基羰基[[3-(4-喹啉基)丙基]亚肼基]]-红霉素的(9E)9-[O-(3-哌啶基)
将8cm3的0.5N盐酸乙醇溶液加到含有1.12g N-甲基苄基-3-羟胺哌啶和5cm3乙醇的溶液中。向所得溶液中加入1g产物A的10cm3乙醇溶液。回流下搅拌4天。再加入0.76g羟胺的5cm3乙醇溶液，通过加入盐酸和乙醇将pH调节至～3.5。然后蒸发至干，溶于乙酸乙酯中，用氢氧化铵溶液洗涤，干燥并蒸发至干。用乙酸乙酯、三乙胺混合物(95-5)为洗脱剂纯化。得到585mg产物。
将上述357mg产物B溶于含有10cm3乙醇和53mg钯炭的溶液中。在氢气下搅拌5小时，然后过滤，用乙醇洗涤并蒸发至干。硅胶层析纯化，用二氯甲烷-甲醇-氢氧化铵混合物(96-4-1)洗脱。获得150mg产物。
NMR CDCl3 ppm
＝NH-O-CH＝，局部化的；0.73(t)-0.76(t)：CH3-CH2；1.00(d)：8-Me；1.14(d)：10-Me；1.26(d)：5’-Me；1.30(d)：4-Me；1.36(d)：2-Me；1.42-1.47：6和12-Me；2.27(s)N(Me)2；2.69-2.71：6-OMe；2.45(m)：H’5；～2.71(掩盖的)：H10；3.08(m)：H4：3.19(dd)：H’2；～2.79(m)：CH2NHNC；2.65-3.35：CH2N和CH2Φ’s；3.55(m)：H’5；3.74(m)：H8--＞DE，似乎不缺；3.82-3.98：O-CH＝；3.87(s)：H11：5.03(dd)：H13；3.89(q)：H2；6.06-6.10：NH-NC＝O；～7.31：H3；8.77：H2-7.52和7.66：H6和H7-～8.09和8.12：H5和H8：喹啉。
实施例4：11，12-二脱氧-3-脱[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧基羰基[[3-(4-喹啉基)丙基]亚肼基]]-红霉素的(9E)9-[O-(4-哌啶基)肟]
于回流下将含有311mg产物A、10cm3乙醇、400mg N-甲基苄基4-羟胺哌啶的溶液搅拌9天。蒸发至干后，用乙酸乙酯萃取，然后用5％的氢氧化铵水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发至干。将所得760mg产物经硅胶层析，用乙酸乙酯-三乙胺混合物(98-2)洗脱。得到170mg产物。将105mg上述产物、6cm3甲醇、15mg钯炭的混合物于氢气下搅拌4小时。然后过滤，洗涤并蒸发至干。纯化后获得69mg所需产物。
实施例5：11，12-二脱氧-3-脱[2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基-氧基]-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧基羰基[[3-(4-喹啉基)丙基]亚肼基]]-红霉素的(E)9-(O-2-溴代乙基)肟
将含有303mg产物A和1000mg Br(CH2)2ONH2，HBr的溶液于回流下搅拌14天。蒸发至干后，溶于乙酸乙酯，然后用5％的氢氧化铵溶液洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发至干。将所得550mg产物经硅胶层析，用乙酸乙酯三乙胺混合物(98-2)洗脱。获得60mg所需产物。
NMR CDCl3 ppm
0.79(t)：CH3-CH2；1.02(d)-1.13(d)-1.2(dd)-1.30(d)-1.36(d)-1.30(d)-1.36(d)-1.43-1.48：6和12-Me；2.27(s)：N(Me)2；2.45(m)：H’3；2.70(s)：6-OMe；～3.08(m)；H4；3.19(dd)；H’2；～3.19(dd)；H’2；～3.27(m)：H10；2.4 3.0-3.27(m)：CH2-C和CH2NH；3.45(t)：CH2Br；3.54(m)：H’5；3.73(m)：H8--＞E异构体；3.88(s)：H11；3.88(q)：H2；4.1-4.3：CH2ON＝；4.29：H’1和H5；5.03(dd)：H13；5.88(t)：NHCH2；7.29(d)：H3；7.53和7.68：H6和H7-8.09和8.13：H5和H8-8.78：H2：喹啉。
实施例6：11，12，-二脱氧-3-脱[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧基羰基[[3-(4-喹啉基)丙基]亚肼基]]红霉素的(E)9-[O-[2-[(4-苯基丁基)氨基]乙基]肟
于室温下，将前一实施例中制备的144mg产物和1.41g的4-苯基丁胺的混合物搅拌2天。所得产物经硅胶层析，用二氯甲烷-甲醇-氢氧化铵混合物(96-4-1)洗脱，然后第二次纯化，用乙酸乙酯三乙胺混合物(95-5)为洗脱剂。得到66mg产物。
NMR CDCl3 ppm
0.78(t)：CH3-CH2；0.99(d)：8位上的CH3；1.12(d)：10位上的CH3；1.24(d)：5’位上的CH3；1.30(d)：4位上的CH3；136(d)：2位上的CH3；1.40和1.46(s)：6和12位上的CH3；2.27(s)：N(CH3)2；2.69(s)：6位上的CH3O；2.46(m)：H3’；～1.20(m)～1.70(m)：4’位上的CH2；～1.40(m)～1.70(m)：7位上的CH2；1.60(m)～1.95(m)：14位上的CH2；1.502.10(m)：链的CH2’s中心；2.61(m)：4H-2.70-3.30(m)：N-CH2’s和CH2-Ar’s；～2.69(掩盖的)：H10；3.07(m)：H4；3.19(dd，J＝10和7.5)：H2’；3.54(m)：H5’：3.67(m)：H8；3.86(s)：H11；3.87(q)：H2；3.92-4.08(m)：O-CH2-CH2；4.27(m)：H1’+H5；5.02(dd)：H13；5.99(t)：移动的1H。
实施例7：11，12-二脱氧-3-脱[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)-氧基]-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧基羰基[[3-(4-喹啉基)丙基]亚肼基]]红霉素的(E)9-[O-[2-(二甲氨基)乙基]肟]
将实施例5中得到的250mg产物的10cm3二甲胺的33％乙醇溶液于75℃搅拌1小时。经硅胶层析，用二氯甲烷-甲醇-氢氧化铵混合物(96-4-1)洗脱。所得产物210mg溶于乙酸乙酯中，用5％氢氧化铵水溶液洗涤，硫酸镁干燥并蒸发至干。得到190mg所需产物。
NMR CDCl3 ppm
0.78(t)：CH3-CH2；3.07(m)：H4；3.88(q)：H2。
实施例8：
通过如前面的操作方法，制备化合物A的9-甲基肟，用化合物A和CH3ONH2为原料。
实施例9：11，12-二脱氧-3-脱[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]6-O-甲基-3-氧代-12，12-[氧基羰基-[[3-(4-喹啉基)丙基]亚肼基]]红霉素的(E)9-[O-[2-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]乙基]肟]
用实施例5的产物为原料，通过如实施例6相同的操作，用吡啶并咪唑制备该化合物。
实施例10：11，12-二脱氧-3-脱[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧基羰基-(亚肼基)]红霉素的(E)9-[O-3-哌啶基]
阶段A：11，12-二脱氧-3-脱[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧基羰基(亚肼基)红霉素的(E)9-[O-[1-[(苯基甲氧基)羰基]3-哌啶基]肟]
于室温下，将1.19g的N-甲基苄基3-羟胺哌啶与10ml乙醇中的1g的11，12-二脱氧-3-脱[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧基羰基(亚肼基)红霉素(如欧洲专利申请EP 0676409所述获得)混合。于105℃加热6天，然后减压除去溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯，用水洗涤，干燥并蒸发除去溶剂。硅胶层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷-甲醇-氢氧化铵96-4-0.5)后，得到1g所需产物。
阶段B：11，12-二脱氧-3-脱[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧基羰基(亚肼基)红霉素的(E)9-[O-3-哌啶基]
于室温下，在150mg活性钯炭存在下，将得自阶段A的250mg产物与10ml二氯甲烷混合。于室温下氢化并搅拌24小时，然后过滤，用二氯甲烷洗涤，减压蒸发溶剂，残留物经硅胶层析(洗脱剂：二氯甲烷-甲醇-氢氧化铵92-8-0.5)，得到166mg产物，将其溶于乙酸乙酯，用稀的氢氧化铵洗涤，干燥，蒸发溶剂，得到130mg所需的产物。
NMR CDCl3 ppm
0.85：CH3-CH2；1.00：8-Me；1.16：10-Me；～1.27：5’Me和4Me；1.35：2-Me；1.27和1.45：6-Me和12-Me；2.27：NMe2；2.48：H3’；2.68：H10；2.70：6-OMe；～2.70-2.83-3.08：CH2-NH’s；3.08：H4；3.19：H2’；3.55：H5’；～3.72：H11；≈3.72(m)：H8→E异构体；3.85：H2；3.92：O-CH＜；4.24：H5；4.31：H1’；5.06：H13。
实施例11：11，12-二脱氧-3-脱[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧基羰基-(丙基亚肼基)]红霉素的(E)9-[O-3-哌啶基肟]
阶段A：11，12-二脱氧-3-脱[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧基羰基-(丙基亚肼基)]红霉素的(E)9-[O-[1-[(苯基甲氧基)羰基]3-哌啶基]肟]
在50μl丙醛和52mg冰醋酸存在下，于室温下将得自实施例10阶段A的250mg产物的5ml甲醇液搅拌24小时。然后加入55mg氰基硼氢化钠，并于室温下搅拌3天，加入乙酸乙酯，再用N的碳酸钠水溶液及水洗涤，干燥，减压蒸发溶剂，残留物经硅胶层析(洗脱剂：二氯甲烷-甲醇-氢氧化铵96-4-0.5)，得到262mg所需的化合物。
阶段B：11，12-二脱氧-3-脱[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧基羰基(丙基-亚肼基)红霉素的(E)9-[O-3-哌啶基肟]
用在10ml二氯甲烷中的得自前面阶段A的产物262mg、150mg活性钯炭为原料，采用如实施例10阶段B相同的方法该操作。纯化后，得到136mg所需产物。
NMR CDCl3 ppm
0.86：H15；0.97：CH3；1.00：8Me；1.13：10Me；1.26：5’Me；1.3：4Me；1.36：2Me；1.39：H7；1.42-1.47：6Me和12Me；1.53：CH2；1.63：4”；1.64-1.46：5”；1.68-1.23：4’；1.97-1.56：H14；2.28：NMe；2.47：3’；2.66：H10；2.68：CH2；2.7-2.83：6”；2.72：6OMe；3.07-2.78：2”；3.09：H4；3.19：2’；3.55：5’；3.74：H8；3.87：H11；3.88：H2；3.9：3”；4.27：H5；4.29：1’；5.06：H13；5.87：NH。
实施例12：11，12-二脱氧-3-脱[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧基羰基-[(3-苯基-丙基)亚肼基)]]红霉素的(E)9-[O-3-哌啶基肟]
阶段A：11，12-二脱氧-3-脱[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧基羰基-[(3-苯基丙基)亚肼基)]]红霉素的(E)9-[O-[1-[(苯基甲氧基)羰基]3-哌啶基]肟]
用得自实施例10阶段A的311mg产物、99mg苯丙醛、66mg乙酸的10ml甲醇为原料，然后用69mg的氰基硼氢化钠，采用实施例11阶段A相同的方法该操作。层析后，得到270mg所需产物。
阶段B：11，12-二脱氧-3-脱[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧基羰基[(3-苯基-丙基)亚肼基)]]红霉素的(E)9-[O-3-哌啶基肟]
以270mg上面阶段的产物、100mg活性钯炭和10ml甲醇为原料，采用实施例10阶段B相同的方法操作。纯化后，得到83mg所需产物。
NMR CDCl3 ppm
0.85：CH3-CH2；1.00：8Me；1.12：10Me；1.22-1.68：4’位上的CH2；1.26：5’Me；1.3：4Me；1.36：2Me；1.38-1.7：7位上的CH2；1.39：H7；1.41-1.47：6Me和12Me；1.52-2：环CH2C；1.57-1.95：CH2-CH3；1.83：中心CH2；2.28：NMe2；2.45：3’；2.67-2.87：H10和6-OMe；2.68：CH2；3.1：H4；3.18：2’；3.55：5’；3.73：H8；3.86：CH-OH；3.87：H11；3.88：H2；3.9：3”；4.27：H5；4.29：1’；5.07：H13；7.15-7.25：苯基。
药用组合物的实施例
制备含有下列物质的组合物：
实施例3的产物-------------------------------150mg
辅料q.s.p.-------------------------------------1g
辅料包括：淀粉、滑石粉、硬脂酸镁。
本发明产物的药理学研究
在液体介质中稀释的方法
准备一系列试管，其中分配有相同量的无菌营养介质。将增加量的待研究产物分配到每一试管中，然后每一试管都用菌株接种。在37℃加热的培养箱中孵育24小时后，采用透射法评价发育的抑制，该法可以测定最小抑制浓度(C.M.I.)，以μg/cm3表示。
得到下列数据：
革兰氏阳性菌株
产物 实施例3
金黄色葡萄球菌011UC4 0.3
酿脓链球菌组A 02A1UC1 0.08
无乳链球菌组B 02B1HT1 0.08
粪链球菌组D 02D2UC1 0.08
屎肠球菌组D 02D3HT1 0.08
缓症链球菌02mitCB1 0.04
无乳链球菌组B 02B1SJ1 0.08
血链球菌 0.08
肺炎链球菌032UC1 ≤0.02
肺炎链球菌030GR20 0.04
肺炎链球菌030PW23c 0.08
肺炎链球菌030ROli 0.08
肺炎链球菌030SJ1c 0.15

Claims (12)

1.式(I)化合物及其酸加成盐，
Figure A9880276200021
其中A和B与它们所连接的原子一起形成基团：
Figure A9880276200022
-R1代表NH2基团或含有多至18个碳原子的NH-烷基、NH-链烯基或NH-炔基，或(CH2)nAr基团或NH(NH2)nAr或N＝CH(CH2)nAr基团，其中n代表包括1-6之间的整数，Ar代表任选取代的芳基或杂芳基，Z代表氢原子或含有多至18个碳原子的羧酸的其余部分；且R代表：-氢原子，-含有至少一个氮原子并任选另一个杂原子的杂环基，该杂环可以为芳族或非芳族、饱和或非饱和、单环或双环，该杂环含有多至12个原子并任选在氮原子上被取代，-线性、支链或环状烷基、链烯基或炔基，上述基团含有多至18个碳原子并任选被一个或多个下列基团所取代：
·羟基，
·卤素，
·氰基，
·硝基，
·脒基，
·胍基，
·杂环基，如上述定义，
·最多含有6个碳原子的烷氧基、链烯氧基或炔氧基，
·最多含有6个碳原子的烷硫基、链烯硫基或炔硫基，所述硫原子任选被氧化成亚砜或砜，
·芳基、芳烷基，
·芳氧基、芳烷氧基，
·芳硫基、芳烷硫基，所述硫原子任选被氧化为亚砜或砜，
·
Figure A9880276200031
其中：
R’1和R’2，相同或不同，代表氢原子，含有多至18个碳原子的线性、支链或环状烷基、链烯基或炔基，芳基或芳烷基，这些R’1和R’2基团的每一个可任选被一个或多个下列基团所取代：羟基，含有多至8个碳原子的烷氧基、链烯氧基、炔氧基、烷硫基、链烯硫基或炔硫基，氨基，含有多至4个碳原子的一烷氨基，含有多至8个碳原子的二烷氨基，氰基，游离的、酯化的或盐化的羧基，含有多至8个碳原子的酰基或氨基甲酰基，被其中alc代表含有多至4个碳原子的烷基的Si(alc)3或Si(Oalc)3取代，被如前所定义的杂环基取代，或者R’1和R’2与它们所连接的氮原子一起形成含有多至12个原子的芳族或非芳族、饱和或非饱和的单或双环杂环基，该杂环可任选含有另一个杂原子。
·季铵基团，
·1，2-环氧乙基或2，2-二甲基1，2-环氧乙基或上述基团被亲核试剂开环后所产生的基团，
·
Figure A9880276200041
其中B1代表最多具有6个碳原子的烷基或烷氧基、或芳基、芳烷基、芳氧基或芳烷氧基，
·游离的或被保护的甲酰基，游离的、酯化的或盐化的羧基，硫代氰酸酯，酰基或氨基甲酰基，
·(CH2)nR’，R’代表氨基酸的其余部分，n代表包括0-6之间的整数。
2.如权利要求1所定义的式(I)化合物，其中Z代表氢原子。
3.如权利要求1或2所定义的式(I)化合物，其中R1代表NH(CH2)nAr基团，n和Ar的含义如权利要求1所述。
4.如权利要求1-4中任何一项所定义的式(I)化合物，其中Ar代表：
Figure A9880276200042
并且其中X代表氢原子、CH3、OH、OMe或卤原子。
5.如权利要求4所定义的式(I)化合物，其中Ar代表基团：
Figure A9880276200051
6.如权利要求3、4或5所定义的式(I)化合物，其中n为3。
7.如权利要求1所定义的式(I)化合物，其中R代表氢原子、下式基团：或基团：任选在N原子上被下式基团取代：
Figure A9880276200054
其中m代表包括0-20之间的整数，n为0、1、2或3，且A和B可以是相同的或不同的，代表氢原子或卤原子或含有多至8个碳原子的烷基或芳基，双键的几何构型为E或Z或E+Z的混合物，或者A和B在它们所连接的碳原子之间形成第三键，并且XA代表：
·含有6-20个碳原子的饱和的或非饱和的、线性或支链的烷基，上述烷基任选被一个或多个杂原子间隔，并且任选为一个或多个卤原子所取代，
·含有3-8个碳原子并任选被碳环芳基所取代的环烷基，
·卤原子，
·C≡N基团，
·OR3、COR4、CO2R5、SR6、
Figure A9880276200061
SO2O8或其中R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9代表氢原子，含有多至8个碳原子的任选被一个或多个杂原子间隔、并且任选为一个或多个卤原子所取代烷基，含有多至14个碳原子的可任选被一个或多个选自下列的基团取代的碳环或杂环芳基或芳烷基：游离的、盐化的、酯化的或酰氨化(amidifié)的羧基，羟基，卤原子，硝基，C≡N基团，含有多至12个碳原子的任选被一个或多个卤原子所取代的烷基、链烯基和炔基、O-烷基、O-链烯基和O-炔基、S-烷基、S-链烯基和S-炔基、SO-烷基、SO-链烯基、SO-炔基、SO2-烷基、SO2-链烯基、SO2-炔基，含有多至14个碳原子的碳环或杂环芳基、O-芳基、S-芳基，下述基团：
Figure A9880276200063
R’1和R’2可以是相同的或不同的，代表氢原子或含有多至12个碳原子的烷基、被上述芳基取代基之一所任选取代的芳基，
·NR1R2基团，其中R1和R2可以是相同或不同的，代表氢原子或含有多至20个碳原子的烷基，含有多至8个碳原子的-CO-烷基或-CO2-烷基，或含有多至14个碳原子的芳基、-CO-芳基或-CO2-芳基芳烷基、-CO-芳烷基或-CO2-芳烷基，被上述芳基取代基之一所任选取代的芳基，或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成3-8元环，该环任选含有另一个杂原子并且被上述芳基取代基之一所任选取代，
·被一个或多个上述芳基的取代基任选取代的碳环芳基，
·含有一个或多个杂原子并且被一个或多个上述芳基的取代基任选取代的杂环芳基，
·OC(Ar)3基团，其中Ar代表被一个或多个上述芳基的取代基任选取代的碳环芳基。
8.如权利要求1所定义的式(I)化合物，其名称如下：11，12-二脱氧-3-脱[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧基羰基-[[3-(4-喹啉基)]丙基]亚肼基]]红霉素的(9E)9-[O-(3-哌啶基)肟]。
9.如权利要求1-7的任何一项所定义的式(I)化合物作为药物。
10.如权利要求8所定义的式(I)化合物作为药物。
11.含有至少一种权利要求9或10所定义的药物作为活性成分的药用组合物。
12.如权利要求1所定义的式(I)化合物的制备过程，其特征为使式(II)化合物：
Figure A9880276200081
其中A、B和Z保留其前述定义，受式(III)化合物HN2OR：其中R保留其前述定义作用，以便获得相应的式(I)化合物，此后如果需要，使2’位的羟基游离出来和/或受酸作用以便于形成盐，和/或受修饰R基团的试剂作用。
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