JP4531136B2 - 新規のエリスロマイシン誘導体、その製造方法及びその薬剤としての使用 - Google Patents
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Description
本発明の主題は、次式(I)の化合物及び式(I)の化合物の酸付加塩にある:
[式中、A及びBはそれらが結合している原子と一緒になって次式:
{ここで、R1はNH2基又は18個までの炭素原子を有するNH−アルキル、NH−アルケニル若しくはNH−アルキニル基又はNH(CH2)nAr若しくはN=CH(CH2)nAr基
(ここで、nは1〜6の範囲の整数を表わし、
Arは随意に置換されたアリール若しくはヘテロアリール基を表わす)
を表わす}
の基を形成し、
Zは水素原子又は18個までの炭素原子を有するカルボン酸の残基を表わし、
Rは
・水素原子、
・少なくとも1個の窒素原子を含有し且つ随意に別のヘテロ原子を含有する芳香族又は非芳香族の飽和又は不飽和の12員までの単環又は二環式ヘテロ環式基(これは随意に窒素原子上を置換されていてもよい)、或いは
・18個までの炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状又は環状アルキル、アルケニル又はアルキニル基
を表わし、
前記の直鎖状、分枝鎖状又は環状アルキル、アルケニル又はアルキニル基は、以下の基:
・・ヒドロキシル基、
・・ハロゲン、
・・シアノ基、
・・ニトロ基、
・・アミジニル基、
・・グアニジニル基、
・・前記の通りのヘテロ環式基、
・・多くとも6個の炭素原子を有するアルキルオキシ、アルケニルオキシ又はアルキニルオキシ基、
・・多くとも6個の炭素原子を有するアルキルチオ、アルケニルチオ又はアルキニルチオ基(ここで、硫黄原子は随意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)、
・・アリール、アルアルキル基、
・・アリールオキシ、アルアルキルオキシ基、
・・アリールチオ、アルアルキルチオ基(ここで、硫黄原子は随意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)、
・・次式:
〔ここで、R’1及びR’2は、
・・・同一であっても異なっていてもよく、水素原子、18個までの炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状若しくは環状アルキル、アルケニル若しくはアルキニル基又はアリール若しくはアルアルキル基{これらR’1及びR’2基はそれぞれ、ヒドロキシル、8個までの炭素原子を有するアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ若しくはアルキニルチオ、アミノ、4個までの炭素原子を有するモノアルキルアミノ、8個までの炭素原子を有するジアルキルアミノ、シアノ、遊離の、エステル化された若しくは塩形成されたカルボキシ、又は8個までの炭素原子を有するアシル若しくはカルバモイル基の1種以上で、或いはSi(alk)3又はSi(Oalk)3(ここで、alkは4個までの炭素原子を有するアルキル基を表わす)で、或いは前記の通りのヘテロ環式基で、随意に置換されていてもよい}を表わすか、或いは
・・・それらが結合している窒素原子と一緒になって12員までの芳香族又は非芳香族の飽和又は不飽和の単環又は二環式ヘテロ環式基(これは別のヘテロ原子を随意に含有していていてもよい)を形成するか、のいずれかである〕
の基、
・・第四級アンモニウム基、
・・1,2−エポキシエチル若しくは2,2−ジメチル−1,2−エポキシエチル基又はこの基を求核試薬によって開環させることから得られる基、
・・次式:
(ここで、B1は多くとも6個の炭素原子を有するアルキル若しくはアルキルオキシ基又はアリール、アルアルキル、アリールオキシ若しくはアルアルキルオキシ基を表わす)
の基、
・・遊離の若しくは保護されたホルミル、遊離の、エステル化された若しくは塩形成されたカルボキシ、チオシアネート、アシル又はカルバモイル基、並びに
・・(CH2)nR’基(ここで、R’はアミノ酸の残基を表わし、nは0〜6の範囲の整数を表わす)
の1種以上で随意に置換されていてもよい]。
本発明の化合物の無機又は有機酸付加塩の例としては、次の酸と共に形成された塩を挙げることができる:酢酸、プロピオン酸、トリフルオル酢酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸、燐酸、特にステアリン酸、エチルコハク酸又はラウリル硫酸。
本発明の化合物の定義について、さらに具体的に説明する。
ヘテロ環式基としては、ピロリル、ピロリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、キヌクリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、モルホニリル、インドリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、アゼチジニル及びアジリジニル基が好ましい。もちろん、後に実験の部に挙げるヘテロ環式基を好ましいものとして挙げることができる。
アルキル、アルケニル又はアルキニル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、デシル、ドデシル、ビニル、アリル、エチニル、プロピニル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基が好ましい。
ハロゲンとしては、弗素、塩素及び臭素が好ましい。
アリール基としては、フェニル基が好ましい。
アルアルキル基としては、(C6H5)−(CH2)a基(ここで、aは1〜6の範囲の整数、例えば1、2、3若しくは4である)及びナフチル基が好ましい。
アルキルオキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、n−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、t−ブチルオキシ、n−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、sec−ペンチルオキシ、t−ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、n−ヘキシルオキシ、sec−ヘキシルオキシ及びt−ヘキシルオキシ基が好ましい。
酸素原子を硫黄原子に置き換えた対応するアルキルチオ基、例えばメチルチオ、エチルチオ等を用いることもできる。さらに、硫黄原子は酸化されていてもよく、例えばメチルスルフィニル、メチルスルホニル等であってもよい。
アルケニルオキシ基としては、ビニルオキシ、1−プロペニルオキシ、アリルオキシ、1−ブテニルオキシ、2−ブテニルオキシ、3−ブテニルオキシ、2−メチル−1−ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、ヘキセニルオキシ及び3−メチル−2−ブテニルオキシ基が好ましい。
酸素原子を随意に酸化された硫黄原子に置き換えた対応するアルケニルチオ基を用いることもできる。
アルキニルオキシ基としては、エチニルオキシ、プロパルギルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ及びヘキシニルオキシ基が好ましい。
酸素原子を随意に酸化された硫黄原子に置き換えた対応するアルキニルチオ基を用いることもできる。
アリールオキシ基としては、フェニルオキシ、チエニルオキシ、フリルオキシ、チアゾリルオキシ、チアジアゾリルオキシ、オキサゾリルオキシ、テトラゾリルオキシ、ピロリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、トリアゾリルオキシ、チアトリアゾリルオキシ及びピリジルオキシ基、並びにベンゾチエニルオキシ、ベンゾフリルオキシ、インドリルオキシ、ベンゾイミダゾリルオキシのような縮合基が好ましい。
もちろん、対応する随意に酸化されたアリールチオ基、例えばフェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル基等を用いることもできる。
アルアルキルオキシ基としては、ベンジルオキシ、フェニルエチルオキシ、フェニルプロピルオキシ、チエニルメチルオキシ、チエニルエチルオキシ、チエニルプロピルオキシ、フルフリルオキシ、フリルエチルオキシ、フリルプロピルオキシ、チアゾリルメチルオキシ、チアゾリルエチルオキシ、テトラゾリルメチルオキシ、チアジアゾリルメチルオキシ及びチアジアゾリルエチルオキシ基が好ましい。
もちろん、対応する随意に酸化されたアルアルキルチオ基を用いることもできる。
保護されたホルミル基の中では、より特定的にはアセチルタイプの基を挙げることができる。1,3−ジオキソラン−2−イル、ジメトキシメチル、ジエトキシメチル基が好ましい。
エステル化されたカルボキシル基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルのような多くとも7個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基を挙げることができる。
また、メトキシメトキシカルボニル、イソプロピルオキシメトキシカルボニルのようなアルキルオキシアルキルオキシカルボニル基、メチルチオメトキシカルボニル、イソプロピルチオメトキシカルボニルのようなアルキルチオメトキシカルボニル基、及びピバロイルオキシメトキシカルボニル、アセトキシエトキシカルボニルのようなアシルオキシアルキルオキシカルボニル基を挙げることもできる。
カルボキシル基と共に形成される塩の中では、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム及びアンモニウム塩、又はトリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン及びトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンのような有機アミノ塩基と共に形成される塩を挙げることができる。
アシル基の中では、特にアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、n−バレリル、イソバレリル、t−バレリル及びピバリル基を挙げることができる。
本発明に従う好ましい化合物の中では、Zが水素原子を表わす化合物、R1がNH(CH2)nAr基(ここで、n及びArは前記の意味を維持する)を表わす化合物、及び特にArが次式:
の基を表わし且つXが水素原子、CH3、OH、OMe基又はハロゲン原子を表わす化合物、全く特定的にはArが次式:
の基を表わす化合物、並びにnが数3を表わす化合物を挙げることができる。
好ましい化合物の中では、また、式(I)においてRが水素原子、次式:
の基又は次式:
[ここで、窒素原子は随意に次式:
の基で置換されていてもよく、
この式中、mは0〜20の範囲の整数を表わし、
nは数0、1、2又は3を表わし、
A及びBは、
・同一であっても異なっていてもよく、水素原子若しくはハロゲン原子又は8個までの炭素原子を有するアルキル若しくはアリール基を表わす(この場合、二重結合の幾何学的配置はE若しくはZ又はE+Z混合である)か、或いは
・それらが結合している炭素原子の間で第三の結合を形成するか、のいずれかであり、
XAは、
・6〜20個の炭素原子を有し且つ随意に1個以上のヘテロ原子で中断されていてもよく且つ随意に1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい飽和若しくは不飽和直鎖状若しくは分枝鎖状アルキル基、
・3〜8個の炭素原子を有し且つ随意に炭素環式アリール基で置換されていてもよい環状アルキル基、
・ハロゲン原子、
・C≡N基、
・OR3、COR4、COOR5、SR6、
SO2R8若しくは次式:
の基
〔ここで、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は、
・・水素原子、
・・8個までの炭素原子を有し且つ随意に1個以上のヘテロ原子で中断されていてもよく且つ随意に1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、又は
・・14個までの炭素原子を有する炭素環式若しくはヘテロ環式アリール若しくはアルアルキル基
を表わし、
前記の炭素環式若しくはヘテロ環式アリール若しくはアルアルキル基は、
・・・遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシル基、
・・・ヒドロキシル基、
・・・ハロゲン原子、
・・・NO2基、
・・・C≡N基、
・・・12個までの炭素原子を有し且つ随意に1個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、O−アルキル、O−アルケニル、O−アルキニル、S−アルキル、S−アルケニル、S−アルキニル、SO−アルキル、SO−アルケニル、SO−アルキニル、SO2−アルキル、SO2−アルケニル若しくはSO2−アルキニル基、
・・・14個までの炭素原子を有する炭素環式若しくはヘテロ環式アリール、O−アリール若しくはS−アリール基、及び
・・・次式:
{ここで、R’1及びR’2は同一であっても異なっていてもよく、水素原子、12個までの炭素原子を有するアルキル基又はアリール基(このアリール基はそれ自体アリール基の置換基として上で示した置換基の1種で随意に置換されていてもよい)を表わす}
の基
より成る群から選択される1種以上の基で随意に置換されていてもよい〕、
・NR1R2基
{ここで、R1及びR2は、
・・同一であっても異なっていてもよく、水素原子又は20個までの炭素原子を有するアルキル基、8個までの炭素原子を有する−CO−アルキル若しくは−COO−アルキル基、又は14個までの炭素原子を有するアリール、−CO−アリール、−COO−アリール、アルアルキル、−CO−アルアルキル若しくは−COO−アルアルキル基(ここで、これらアリール基はそれら自体アリール基の置換基として上で示した置換基の1種で随意に置換されていてもよい)を表わすか、或いは
・・それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜8員環(この環は、別のヘテロ原子を随意に含有していてもよく且つアリール基の置換基として上で示した置換基の1種で随意に置換されていてもよい)を形成するか、のいずれかである}、
・アリール基の置換基として上で挙げた1種以上の基で随意に置換された炭素環式アリール基、
・1個以上のヘテロ原子を含有し且つアリール基の置換基として上で挙げた1種以上の基で随意に置換されたヘテロ環式アリール基、又は
・OC(Ar)3基
(ここで、Arはアリール基の置換基として上で挙げた1種以上の基で随意に置換された炭素環式アリール基を表わす)
を表わす]
の基を表わす化合物を挙げることもできる。
全く特定的には、本発明の主題は、後に実験の部に調製例を与えた化合物、特に例3の化合物にある。
一般式(I)の化合物は、ブドウ球菌、連鎖球菌、肺炎球菌のようなグラム陽性細菌に対して非常に良好な抗生活性を有する。
従って、本発明の化合物は、感受性の病原微生物(germ)によって引き起こされる感染症の処置、特にブドウ球菌感染症{例えばブドウ球菌性敗血症、顔や肌の悪性ブドウ球菌感染症、膿皮症、感染創、化膿創、フルンケル(せつ)、炭疽、フレグモーネ(蜂巣炎)、丹毒、ニキビ(挫創)、急性一次アンギナ若しくはインフルエンザ後のアンギナ、気管支肺炎及び肺膿瘍}、連鎖球菌感染症(例えば急性アンギナ、耳炎、静脈洞炎及び猩紅熱)、並びに肺炎球菌症(例えば肺炎及び気管支炎)、ブルセラ症、ジフテリア及び淋菌感染症の処置における薬剤として用いることができる。
本発明の化合物はまた、ヘモフィリス・インフルエンザ(Haemohilus influenzae)、リケッチア(Rickettsiae)、マイコプラスマ・ニューモニア(Mycoplasma pneumoniae)、クラミジア(Chlamydia)、レジオネラ(Legionella)、ウレアプラスマ(Ureaplasma)、トキソプラスマ(Toxoplasma)のような病原微生物又はマイコバクテリウム(Mycobacterium)属の病原微生物によって引き起こされる感染症に対しても活性である。
従って、本発明の主題は、薬剤、特に抗生物質薬剤としての前記の式(I)の化合物及びその製薬上許容できる無機又は有機酸付加塩にもある。
より特定的には、本発明の主題は、薬剤、特に抗生物質薬剤としての例3の化合物及びその製薬上許容できる塩にある。
本発明の主題はまた、前記の少なくとも1種の薬剤を活性成分として含有する製薬組成物にもある。
これらの組成物は、経口、直腸経路若しくは非経口で、又は皮膚若しくは粘膜への局部的適用による局所経路で投与することができるが、経口投与が好ましい。
これら組成物は固体状又は液状であることができ、ヒトの医薬に通常用いられる製薬上の形、例えば無味錠剤、糖衣錠剤、カプセル、顆粒、座薬、注射用製剤、軟膏、クリーム及びジェルの形であることができる。これらは、慣用の方法に従って調製される。活性成分は、これら製薬組成物に通常用いられる賦形剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、カカオ脂、水性又は非水性ビヒクル、動物性又は植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール類、各種の湿潤剤、分散剤又は乳化剤、及び保存剤と共に配合することができる。
これらの組成物はまた、好適な媒体(例えば非加熱滅菌水)中に即時的に溶解させるための粉末の形であることもできる。
本発明の主題はまた、次式(II):
(式中、A、B及びZは前記の意味を有する)
の化合物に次式(III):
H2NOR
(式中、Rは前記の意味を有する)
の化合物を作用させて式(I)の対応する化合物を得て、次いで所望ならば2’位のヒドロキシルを遊離させ、且つ(又は)これに酸を作用させて塩を形成させ且つ(若しくは)基Rの変性剤を作用させることを特徴とする、製造方法にも関する。
出発物質として用いられる式(II)の化合物は、ヨーロッパ特許第0676409号明細書に記載された方法に従って調製することができる。好ましい実施態様においては、
・2’位のヒドロキシル基の遊離はメタノーリシスによって実施され、
・塩形成は標準的な方法に従って実施される。
11,12−ジデオキシ−3−デ((2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ)−6−O−メチル−3−オキソ−12,11−(オキシカルボニル−(2−(3−(4−キノリニル)プロピル)ヒドラゾノ))エリスロマイシンを以下においては化合物Aと称する。この化合物は、ヨーロッパ特許第0676409号明細書の例5に記載されている。
例1:11,12−ジデオキシ−3−デ((2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ)−6−O−メチル−3−オキソ−12,11−(オキシカルボニル−(2−(3−(4−キノリニル)プロピル)ヒドラゾノ))エリスロマイシンの(E)9−O−(フェニルメチル)オキシム
化合物A1gとエタノール25cm3とベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩0.91gとの混合物を還流下で10日間撹拌する。酢酸エチルで抽出し、次いで10%水酸化アンモニウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させる。得られた生成物をクロマトグラフィー(溶離剤は塩化メチレンとメタノールと水酸化アンモニウムとの比97:3:0.4の混合物)にかける。生成物0.69gが得られ、これをシリカを用いたクロマトグラフィー(溶離剤は塩化メチレンとイソプロピルアルコールと水酸化アンモニウムとの比94:6:0.4の混合物)によって精製する。生成物120mgが得られ、これをエチルエーテル中に取り出し、沈殿を濾別し、次いで蒸発乾固させ、酢酸エチル中に取り出し、水酸化アンモニウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させる。目的化合物90mgが得られた。
NMR(CDCl3、ppm)
0.78(t):CH 3−CH2;
0.98(d):8−Me;
1.09(d):10−Me;
1.27(d):5’−Me;
1.31(d):2−Me;
1.43及び1.46:6及び12−Me;
約1.25及び1.69:4’位のCH2;
約1.40及び1.69:7位のCH2;
約1.55及び1.95:CH2中心鎖;
2.29(s):N(Me)2;
約2.33及び2.80(m)−5.84(t):CH 2NH;
2.48(m):H’3;
2.66(q):H10;
2.70(s):6−OMe;
3.09(m):H5;
3.20(dd):H’2;
3.10〜3.30:CH2C=;
3.55(m):H’5;
3.78(m):H8−−>E異性体;
3.87(s):H11;
3.88(q):H2;
4.29:H’1及びH5;
4.87(d)及び4.98(d):OCH2Φ;
5.02(dd):H13;
7.15〜7.30:フェニル及びH3キノリン;
7.51及び7.67:H6及びH7;
8.09及び8.13:H5及びH8:キノリン;
8.78(d):H2。
例2:11,12−ジデオキシ−3−デ[(2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ]−6−O−メチル−3−オキソ−12,11−[オキシカルボニル−[[3−(4−キノリニル)プロピル]ヒドラゾノ]]エリスロマイシンの9(E)9−オキシム
化合物A1gとエタノール25cm3とヒドロキシルアミン塩酸塩311mgとの混合物を105℃において6週間撹拌し、次いでシリカを用いたクロマトグラフィー(溶離剤は塩化メチレンとメタノールと水酸化アンモニウムとの比92:8:06の混合物)にかける。得られた生成物を蒸発乾固させ、酢酸エチル中に取り出し、5%水酸化アンモニウム溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させる。生成物1.029gが得られ、これをシリカを用いたクロマトグラフィー(溶離剤は塩化メチレンとメタノールと水酸化アンモニウムとの比96:4:0.4の混合物)によって精製する。生成物430mgが得られ、これをシリカを用いたクロマトグラフィー(溶離剤は塩化メチレンとメタノールと水酸化アンモニウムとの比96:4:0.4の混合物)によって精製する。目的化合物272mgが得られた。
NMR(CDCl3、ppm)
0.86(t):CH 3−CH2;
1.06(dl)−1.19(d)−1.29(d)−1.33(d)−1.38(d):CH 3−CH;
1.51(s)−1.60(s):6及び12−Me;
2.28(s):N(Me)2;
2.47(m):H’3;
2.73(ql):H10;
2.84(m):CH 2−NH;
2.89(s):6−OMe;
2.90〜3.15:CH2O=;
〜3.14(m):H4;
3.24(dd):H’2;
3.58(m):H’5;
3.92(s):H2;
3.95(s):H11;
−3.95(m):H8−−>E異性体;
−4.31:H’1及びH5;
5.09(dd):H13;
6.75(d):H3;
8.35(d):H2;
7.43及び7.61:H6及びH7;
7.89及び7.99:H5及びH8:キノリン;
約6.20及び11.45:OHオキシム及びNH;
+エーテル1モルの約1/3。
例3:11,12−ジデオキシ−3−デ[(2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ]−6−O−メチル−3−オキソ−12,11−[オキシカルボニル−[[3−(4−キノリニル)プロピル]ヒドラゾノ]]エリスロマイシンの(9E)9−[O−(3−ピペリジニル)オキシム]
N−ベンジルオキシカルボニル−3−ヒドロキシルアミンピペリジン1.12g及びエタノール5cm3を含有させた溶液に、エタノール中0.5Nの塩酸塩溶液8cm3を添加する。得られた溶液に、エタノール10cm3中の溶液状の化合物A1gを添加する。還流下で4日間撹拌する。さらに0.76gのヒドロキシルアミンをエタノール5cm3の溶液状で添加し、塩酸とエタノールとの溶液を添加することによってpHを約3.5に調節し、次いで蒸発乾固させ、酢酸エチル中に取り出し、水酸化アンモニウムで洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させる。酢酸エチルとトリエチルアミンとの比95:5の混合物を用いて溶離させることによって精製する。生成物585mgが得られた。
この生成物B375mgを、メタノール10cm3及びチャコール上のパラジウム53mgを含有させた溶液中に溶解させる。水素雰囲気下で5時間撹拌し、次いで濾過し、メタノールですすぎ、蒸発乾固させる。シリカを用いたクロマトグラフィー(溶離剤は塩化メチレンとメタノールと水酸化アンモニウムとの比96:4:1の混合物)にかける。生成物150mgが得られた。
NMR(CDCl3、ppm)
=N−O−CH=、局在化;
0.73(t)−0.76(t):CH 3−CH2;
1.00(d):8−Me;
1.14(d):10−Me;
1.26(d):5’−Me;
1.30(d):4−Me;
1.36(d):2−Me;
1.42−1.47:6及び12−Me;
2.27(s):N(Me)2;
2.69−2.71:6−OMe;
2.45(m):H’5;
約2.71(マスク):H10;
3.08(m):H4;
3.19(dd):H’2;
約2.79(m):CH 2NHNC;
2.65〜3.35:CH2N及びCH2Φ
3.55(m):H’5;
3.74(m):H8−−>DE、欠損しているようには見えない;
3.82−3.98:O−CH=;
3.87(s):H11;
5.03(dd):H13;
3.89(q):H2;
6.06−6.10:NH−NC=O;
約7.31:H3;
8.77:H2;
7.52及び7.66:H6及びH7;
約8.09及び8.12:H5及びH8:キノリン。
例4:11,12−ジデオキシ−3−デ[(2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ]−6−O−メチル−3−オキソ−12,11−[オキシカルボニル−[[3−(4−キノリニル)プロピル]ヒドラゾノ]]エリスロマイシンの(9E)9−[O−(4−ピペリジニル)オキシム]
化合物A311mg、エタノール10cm3及びN−メチルベンジル−4−ヒドロキシルアミンピペリジン400mgを含有させた溶液を還流下で9日間撹拌する。蒸発乾固させた後に、酢酸エチルで抽出し、次いで5%水酸化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させる。生成物760mgが得られ、これをシリカを用いたクロマトグラフィー(溶離剤は酢酸エチルとトリエチルアミンとの比98:2の混合物)にかける。生成物170mgが得られる。この生成物105mgとメタノール6cm3とチャコール上のパラジウム15mgとの混合物を水素雰囲気下で4時間撹拌し、次いで濾過し、すすぎ、蒸発乾固させる。精製後に、目的化合物69mgが得られた。
例5:11,12−ジデオキシ−3−デ[2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボヘキソピラノシルオキシ]−6−O−メチル−3−オキソ−12,11−[オキシカルボニル−[[3−(4−キノリニル)プロピル]ヒドラゾノ]]エリスロマイシンの(E)9−(O−2−ブロムエチル)オキシム
化合物A303mgとBr(CH2)2ONH2・HBr1000mgとを含有させた溶液を還流下で14日間撹拌し、次いで蒸発乾固させ、酢酸エチル中に取り出し、5%水酸化アンモニウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させる。生成物550mgが得られ、これをシリカを用いたクロマトグラフィー(溶離剤は酢酸エチルとトリエチルアミンとの比98:2の混合物)にかける。目的化合物60mgが得られた。
NMR(CDCl3、ppm)
0.79(t):CH 3−CH2;
1.02(d)−1.13(d)−1.2(dd)−1.30(d)−1.36(d)−1.30(d)−1.36(d)−1.43−1.48:6及び12Me;
2.27(s):N(Me)2;
2.45(m):H’3;
2.70(s):6−OMe;
約3.08(m):H4;
3.19(dd):H’2;
約3.19(dd):H’2;
約3.27(m):H10;
2.43.0−3.27(m):CH2−C=及びCH2NH;
3.45(t):CH2Br;
3.54(m):H’5;
3.73(m):H8−−>E異性体;
3.88(s):H11;
3.88(q):H2;
4.1〜4.3:CH2ON=;
4.29:H’1及びH5;
5.03(dd):H13;
5.88(t):NHCH2;
7.29(d):H3;
7.53及び7.68:H6及びH7;
8.09及び8.13:H5及びH8;
8.78:H2:キノリン。
例6:11,12−ジデオキシ−3−デ[(2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ]−6−O−メチル−3−オキソ−12,11−[オキシカルボニル−[[3−(4−キノリニル)プロピル]ヒドラゾノ]]エリスロマイシンの(E)9−[O−[2−[(4−フェニルブチル)アミノ]エチル]オキシム
前の例において調製した化合物144mgと4−フェニルブチルアミン1.41gとの混合物を周囲温度において2日間撹拌する。得られた生成物をシリカを用いたクロマトグラフィー(溶離剤は塩化メチレンとメタノールと水酸化アンモニウムとの比96:4:1の混合物)にかけ、次いでこれを酢酸エチルとトリエチルアミンとの比95:5の混合物を用いて2回目の精製に付す。生成物66mgが得られた。
NMR(CDCl3、ppm)
0.78(t):CH 3−CH2;
0.99(d):8位のCH3;
1.12(d):10位のCH3;
1.24(d):5’位のCH3;
1.30(d):4位のCH3;
1.36(d):2位のCH3;
1.40及び1.46(s):6及び12位のCH3;
2.27(s):N(CH3)2;
2.69(s):6位のCH3O;
2.46(m):H3’;
約1.20(m)、約1.70(m):4’位のCH2;
約1.40(m)、約1.70(m):7位のCH2;
1.60(m)、約1.95(m):14位のCH2;
1.50、2.10(m):鎖の中央のCH2;
2.61(m):4H;
2.70、3.30(m):N−CH 2及びCH 2−Ar;
約2.69(マスク):H10;
3.07(m):H4;
3.19(dd、J=10及び7.5):H2’;
3.54(m):H5’;
3.67(m):H8;
3.86(s):H11;
3.87(q):H2;
3.92〜4.08(m):O−CH 2−CH2;
4.27(m):H1’+H5;
5.02(dd):H13;
5.99(t):移動性1H。
例7:11,12−ジデオキシ−3−デ[(2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ]−6−O−メチル−3−オキソ−12,11−[オキシカルボニル−[[3−(4−キノリニル)プロピル]ヒドラゾノ]]エリスロマイシンの(E)9−[O−[2−(ジメチルアミノ)エチル]オキシム]
例5において得られた生成物250mgをEtOH33%含有ジメチルアミン10cm3中の溶液状にしたものを75℃において1時間撹拌する。シリカを用いたクロマトグラフィー(溶離剤は塩化メチレンとメタノールと水酸化アンモニウムの比96:4:1の混合物)にかける。生成物210mgが得られ、これを酢酸エチル中に取り出し、5%水酸化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させる。目的化合物190mgが得られた。
NMR(CDCl3、ppm)
0.78(t):CH 3−CH2;
3.07(m):H4;
3.88(q):H2。
例8:
化合物A及びCH3ONH2から出発して前記のように操作することによって、化合物Aの9−メチルオキシムを調製した。
例9:11,12−ジデオキシ−3−デ[(2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ]−6−O−メチル−3−オキソ−12,11−[オキシカルボニル−[[3−(4−キノリニル)プロピル]ヒドラゾノ]]エリスロマイシンの(E)9−[O−[2−[4−(3−ピリジニル)−1H−イミダゾール−1−イル]エチル]オキシム]
この化合物は、例5の生成物から出発し、ピリジノイミダゾールを用いて例6におけるように操作することによって調製した。
例10:11,12−ジデオキシ−3−デ[(2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ]−6−O−メチル−3−オキソ−12,11−[オキシカルボニル(ヒドラゾノ)]エリスロマイシンの(E)9−[O−ピペリジニルオキシム]
工程A:11,12−ジデオキシ−3−デ[(2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ]−6−O−メチル−3−オキソ−12,11−[オキシカルボニル(ヒドラゾノ)]エリスロマイシンの(E)9−[O−[1−[(フェニルメトキシ)カルボニル]3−ピペリジニル]オキシム]
エタノール中10ミリリットルの11,12−ジデオキシ−3−デ[(2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ]−6−O−メチル−3−オキソ−12,11−[オキシカルボニル(ヒドラゾノ)]エリスロマイシン(ヨーロッパ特許第0676409号に示されたようにして得たもの)1g及びN−メチルベンジル−3−ヒドロキシルアミンピペリジン1.19gを周囲温度において互いに混合する。この反応媒体を105℃に6日間加熱し、次いで減圧下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル中に取り出し、水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させる。シリカを用いたクロマトグラフィー(溶離剤はCH2Cl2とMeOHとNH4OHとの比96:4:0.5の混合物)によって精製した後に、所期の化合物1gが得られた。
工程B:11,12−ジデオキシ−3−デ[(2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ]−6−O−メチル−3−オキソ−12,11−[オキシカルボニル(ヒドラゾノ)]エリスロマイシンの(E)9−[O−3−ピペリジニルオキシム]
工程Aにおいて得られた生成物250mgを周囲温度において活性炭上のパラジウム150mgの存在下でジクロルメタン10ミリリットルと混合する。周囲温度において24時間水素化及び撹拌を実施し、次いで濾過し、ジクロルメタンですすぎ、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカを用いたクロマトグラフィー(溶離剤はCH2Cl2とMeOHとNH4OHとの比92:8:0.5の混合物)にかけて純粋な生成物166mgが得られ、これを酢酸エチル中に取り出し、希水酸化アンモニウムで洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させて、所期の化合物130mgが得られた。
NMR(CDCl3、ppm)
0.85:CH 3−CH2;
1.00:8−Me;
1.16:10−Me;
約1.27:5’−Me及び4−Me;
1.35:2−Me;
1.27及び1.45:6−Me及び12−Me;
2.27:NMe2;
2.48:H3’;
2.68:H10;
2.70:6−OMe;
約2.70−2.83−3.08:CH2−NH;
3.08:H4;
3.19:H2’;
3.55:H5’;
約3.72:H11;
3.72(m):H8 E異性体
3.85:H2;
3.92:O−CH<;
4.24:H5;
4.31:H1’;
5.06:H13。
例11:11,12−ジデオキシ−3−デ[(2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ]−6−O−メチル−3−オキソ−12,11−[オキシカルボニル(プロピルヒドラゾノ)]エリスロマイシンの(E)9−[O−3−ピペリジニルオキシム]
工程A:11,12−ジデオキシ−3−デ[(2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ]−6−O−メチル−3−オキソ−12,11−[オキシカルボニル(プロピルヒドラゾノ)]エリスロマイシンの(E)9−[O−[1−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−3−ピペリジニルオキシム]
例10の工程Aにおいて得られた生成物250mgをメタノール50ミリリットル中でプロパンアルデヒド50マイクロリットル及び氷酢酸52mgの存在下で周囲温度において24時間撹拌する。次いでシアノ硼水素化ナトリウム55mgを添加し、次いで周囲温度において3日間撹拌し、酢酸エチルを添加し、次いで1N苛性ソーダ水溶液で洗浄し、次いで水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣をシリカを用いたクロマトグラフィー(溶離剤はCH2Cl2とMeOHとNH4OHとの比96:4:0.5の混合物)にかけて、所期の化合物262mgが得られた。
工程B:11,12−ジデオキシ−3−デ[(2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ]−6−O−メチル−3−オキソ−12,11−[オキシカルボニル(プロピルヒドラゾノ)]エリスロマイシンの(E)9−[O−3−ピペリジニルオキシム]
最初に前の工程で得られた生成物262mg及びジクロルメタン10ミリリットル中の活性炭上のパラジウム150mgを用いて、例10の工程Bにおけるように操作を実施する。精製後に、所期の化合物136mgが得られた。
NMR(CDCl3、ppm)
0.86:H15;
0.97:CH3;
1.00:8Me;
1.13:10Me;
1.26:5’Me;
1.3:4Me;
1.36:2Me;
1.39:H7;
1.42−1.47:6Me及び12Me;
1.53:CH2;
1.63:4”;
1.64−1.46:5”;
1.68−1.23:4’;
1.97−1.56:H14;
2.28:NMe;
2.47:3’;
2.66:H10;
2.68:CH2;
2.7−2.83:6”;
2.72:6OMe;
3.07−2.78:2”;
3.09:H4;
3.19:2’;
3.55:5’;
3.74:H8;
3.87:H11;
3.88:H2;
3.9:3”;
4.27:H5;
4.29:1’;
5.06:H13;
5.87:NH。
例12:11,12−ジデオキシ−3−デ[(2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ]−6−O−メチル−3−オキソ−12,11−[オキシカルボニル−[(3−フェニルプロピル)ヒドラゾノ)]]エリスロマイシンの(E)9−[O−3−ピペリジニルオキシム]
工程A:11,12−ジデオキシ−3−デ[(2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ]−6−O−メチル−3−オキソ−12,11−[オキシカルボニル−[(3−フェニルプロピル)ヒドラゾノ)]]エリスロマイシンの(E)9−[O−[1−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−3−ピペリジニル]オキシム]
出発時に例10の工程Aにおいて得られた生成物311mg、フェニルプロパンアルデヒド99mg、メタノール中10ミリリットルの酢酸66mg、次いでシアノ硼水素化ナトリウム69mgを用いて、例11の工程Aにおけるように操作を実施する。クロマトグラフィーの後に、所期の化合物270mgが得られた。
工程B:11,12−ジデオキシ−3−デ[(2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ]−6−O−メチル−3−オキソ−12,11−[オキシカルボニル−[(3−フェニルプロピル)ヒドラゾノ)]]エリスロマイシンの(E)9−[O−3−ピペリジニルオキシム]
出発時に前の工程の生成物270mg、活性炭上のパラジウム100mg及びメタノール10ミリリットルを用いて例10の工程Bにおけるように操作を実施する。精製後に、所期の化合物83mgが得られた。
NMR(CDCl3、ppm)
0.85:CH3−CH2;
1.00:8Me;
1.12:10Me;
1.22−1.68:4’位のCH2;
1.26:5’Me;
1.3:4Me;
1.36:2Me;
1.38−1.7:7位のCH2;
1.39:H7;
1.41−1.47:6Me及び12Me;
1.5〜2:環のCH2C;
1.57−1.95:CH2CH3;
1.83:中央のCH2;
2.28:NMe2;
2.45:3’;
2.67〜2.87:H10及び6−OMe;
2.68:CH2;
3.1:H4;
3.18:2’;
3.55:5’;
3.73:H8;
3.86:CH−OH;
3.87:H11;
3.88:H2;
3.9:3”;
4.27:H5;
4.29:1’;
5.07:H13;
7.15〜7.25:フェニル。
製薬組成物の例
次の成分を含有する配合物を調製する。
・例3の化合物 150mg
・賦形剤 全体を1gにするのに充分な量
(賦形剤の詳細:澱粉、タルク、ステアリン酸マグネシウム)
本発明の化合物の薬理学的研究
液状媒体中の希釈方法
一連の試験管を用意し、それらの中に、等量の無菌の栄養培地を分配する。研究すべき化合物を段階的に量を変えて各試験管に分配し、次いで各試験管に細菌の株を接種する。加熱室中で37℃において24時間インキュベートした後に、生長阻害を透視法によって評価する。この方法から、最小阻害濃度(MIC)(μg/cm3)を決定することができる。
次の結果が得られた。
Claims (9)
- 次式(I):
[式中、A及びBはそれらが結合している原子と一緒になって次式:
(ここで、nは1〜6の範囲の整数を表わし、
Arは随意に置換されたアリール若しくはヘテロアリール基を表わす)
を表わす}
の基を形成し、
Zは水素原子又は18個までの炭素原子を有するカルボン酸の残基を表わし、
Rは
・水素原子、
・少なくとも1個の窒素原子を含有し且つ随意に別のヘテロ原子を含有する芳香族又は非芳香族の飽和又は不飽和の12員までの単環又は二環式ヘテロ環式基(これは随意に窒素原子上を置換されていてもよい)、或いは
・18個までの炭素原子を有し且つ随意に以下の基:
・・ヒドロキシル基、
・・ハロゲン、
・・シアノ基、
・・ニトロ基、
・・アミジニル基、
・・グアニジニル基、
・・前記の通りのヘテロ環式基、
・・多くとも6個の炭素原子を有するアルキルオキシ、アルケニルオキシ又はアルキニルオキシ基、
・・多くとも6個の炭素原子を有するアルキルチオ、アルケニルチオ又はアルキニルチオ基(ここで、硫黄原子は随意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)、
・・アリール、アルアルキル基、
・・アリールオキシ、アルアルキルオキシ基、
・・アリールチオ、アルアルキルチオ基(ここで、硫黄原子は随意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)、
・・次式:
・・・同一であっても異なっていてもよく、水素原子、18個までの炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状若しくは環状アルキル、アルケニル若しくはアルキニル基又はアリール若しくはアルアルキル基{これらR’1及びR’2基はそれぞれ、ヒドロキシル、8個までの炭素原子を有するアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ若しくはアルキニルチオ、アミノ、4個までの炭素原子を有するモノアルキルアミノ、8個までの炭素原子を有するジアルキルアミノ、シアノ、遊離の、エステル化された若しくは塩形成されたカルボキシ、又は8個までの炭素原子を有するアシル若しくはカルバモイル基の1種以上で、或いはSi(alk)3又はSi(Oalk)3(ここで、alkは4個までの炭素原子を有するアルキル基を表わす)で、或いは前記の通りのヘテロ環式基で、随意に置換されていてもよい}を表わすか、或いは
・・・それらが結合している窒素原子と一緒になって12員までの芳香族又は非芳香族の飽和又は不飽和の単環又は二環式ヘテロ環式基(これは別のヘテロ原子を随意に含有していてもよい)を形成するか、のいずれかである〕
の基、
・・第四級アンモニウム基、
・・1,2−エポキシエチル若しくは2,2−ジメチル−1,2−エポキシエチル基又はこの基を求核試薬によって開環させることから得られる基、
・・次式:
の基、
・・遊離の若しくは保護されたホルミル、遊離の、エステル化された若しくは塩形成されたカルボキシ、チオシアネート、アシル又はカルバモイル基、並びに
・・(CH2)nR’基(ここで、R’はアミノ酸の残基を表わし、nは0〜6の範囲の整数を表わす)
の1種以上で置換された直鎖状、分枝鎖状又は環状アルキル、アルケニル又はアルキニル基
を表わす]。 - Zが水素原子を表わす、請求項1記載の抗生物質薬剤。
- R1がNH(CH2)nAr基(ここで、n及びArは前記の意味を維持する)を表わす、請求項1又は2記載の抗生物質薬剤。
- nが3である、請求項3、4又は5記載の抗生物質薬剤。
- Rが水素原子、次式:
この式中、mは0〜20の範囲の整数を表わし、
nは数0、1、2又は3を表わし、
A及びBは、
・同一であっても異なっていてもよく、水素原子若しくはハロゲン原子又は8個までの炭素原子を有するアルキル若しくはアリール基を表わす(この場合、二重結合の幾何学的配置はE若しくはZ又はE+Z混合である)か、或いは
・それらが結合している炭素原子の間で第三の結合を形成するか、のいずれかであり、
XAは、
・6〜20個の炭素原子を有し且つ随意に1個以上のヘテロ原子で中断されていてもよく且つ随意に1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい飽和若しくは不飽和直鎖状若しくは分枝鎖状アルキル基、
・3〜8個の炭素原子を有し且つ随意に炭素環式アリール基で置換されていてもよい環状アルキル基、
・ハロゲン原子、
・C≡N基、
・OR3、COR4、COOR5、SR6、次式:
〔ここで、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は、
・・水素原子、
・・8個までの炭素原子を有し且つ随意に1個以上のヘテロ原子で中断されていてもよく且つ随意に1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、又は
・・14個までの炭素原子を有する炭素環式若しくはヘテロ環式アリール若しくはアルアルキル基
を表わし、
前記の炭素環式若しくはヘテロ環式アリール若しくはアルアルキル基は、
・・・遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシル基、
・・・ヒドロキシル基、
・・・ハロゲン原子、
・・・NO2基、
・・・C≡N基、
・・・12個までの炭素原子を有し且つ随意に1個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、O−アルキル、O−アルケニル、O−アルキニル、S−アルキル、S−アルケニル、S−アルキニル、SO−アルキル、SO−アルケニル、SO−アルキニル、SO2−アルキル、SO2−アルケニル若しくはSO2−アルキニル基、
・・・14個までの炭素原子を有する炭素環式若しくはヘテロ環式アリール、O−アリール若しくはS−アリール基、及び
・・・次式:
の基
より成る群から選択される1種以上の基で随意に置換されていてもよい}、
・NR1R2基
{ここで、R1及びR2は、
・・同一であっても異なっていてもよく、水素原子又は20個までの炭素原子を有するアルキル基、8個までの炭素原子を有する−CO−アルキル若しくは−COO−アルキル基、又は14個までの炭素原子を有するアリール、−CO−アリール、−COO−アリール、アルアルキル、−CO−アルアルキル若しくは−COO−アルアルキル基(ここで、これらアリール基はそれら自体アリール基の置換基として上で示した置換基の1種で随意に置換されていてもよい)を表わすか、或いは
・・それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜8員環(この環は、別のヘテロ原子を随意に含有していてもよく且つアリール基の置換基として上で示した置換基の1種で随意に置換されていてもよい)を形成するか、のいずれかである}、
・アリール基の置換基として上で挙げた1種以上の基で随意に置換された炭素環式アリール基、
・1個以上のヘテロ原子を含有し且つアリール基の置換基として上で挙げた1種以上の基で随意に置換されたヘテロ環式アリール基、又は
・OC(Ar)3基
(ここで、Arはアリール基の置換基として上で挙げた1種以上の基で随意に置換された炭素環式アリール基を表わす)
を表わす]
の基を表わす、請求項1記載の抗生物質薬剤。 - 式(I)の化合物の名称が
・11,12−ジデオキシ−3−デ((2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ)−6−O−メチル−3−オキソ−12,11−(オキシカルボニル−(2−(3−(4−キノリニル)プロピル)ヒドラゾノ))エリスロマイシンの(E)9−O−(フェニルメチル)オキシム、
・11,12−ジデオキシ−3−デ[(2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ]−6−O−メチル−3−オキソ−12,11−[オキシカルボニル−[[3−(4−キノリニル)プロピル]ヒドラゾノ]]エリスロマイシンの9(E)9−オキシム、
・11,12−ジデオキシ−3−デ[(2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ]−6−O−メチル−3−オキソ−12,11−[オキシカルボニル−[[3−(4−キノリニル)プロピル]ヒドラゾノ]]エリスロマイシンの(9E)9−[O−(3−ピペリジニル)オキシム]、
・11,12−ジデオキシ−3−デ[(2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ]−6−O−メチル−3−オキソ−12,11−[オキシカルボニル−[[3−(4−キノリニル)プロピル]ヒドラゾノ]]エリスロマイシンの(9E)9−[O−(4−ピペリジニル)オキシム]、
・11,12−ジデオキシ−3−デ[2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボヘキソピラノシルオキシ]−6−O−メチル−3−オキソ−12,11−[オキシカルボニル−[[3−(4−キノリニル)プロピル]ヒドラゾノ]]エリスロマイシンの(E)9−(O−2−ブロムエチル)オキシム、
・11,12−ジデオキシ−3−デ[(2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ]−6−O−メチル−3−オキソ−12,11−[オキシカルボニル−[[3−(4−キノリニル)プロピル]ヒドラゾノ]]エリスロマイシンの(E)9−[O−[2−[(4−フェニルブチル)アミノ]エチル]オキシム、
・11,12−ジデオキシ−3−デ[(2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ]−6−O−メチル−3−オキソ−12,11−[オキシカルボニル−[[3−(4−キノリニル)プロピル]ヒドラゾノ]]エリスロマイシンの(E)9−[O−[2−(ジメチルアミノ)エチル]オキシム]、
・11,12−ジデオキシ−3−デ((2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ)−6−O−メチル−3−オキソ−12,11−(オキシカルボニル−(2−(3−(4−キノリニル)プロピル)ヒドラゾノ))エリスロマイシンの9−メチルオキシム、
・11,12−ジデオキシ−3−デ[(2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ]−6−O−メチル−3−オキソ−12,11−[オキシカルボニル−[[3−(4−キノリニル)プロピル]ヒドラゾノ]]エリスロマイシンの(E)9−[O−[2−[4−(3−ピリジニル)−1H−イミダゾール−1−イル]エチル]オキシム]、
・11,12−ジデオキシ−3−デ[(2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ]−6−O−メチル−3−オキソ−12,11−[オキシカルボニル(ヒドラゾノ)]エリスロマイシンの(E)9−[O−ピペリジニルオキシム]、
・11,12−ジデオキシ−3−デ[(2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ]−6−O−メチル−3−オキソ−12,11−[オキシカルボニル(プロピルヒドラゾノ)]エリスロマイシンの(E)9−[O−3−ピペリジニルオキシム]、又は
・11,12−ジデオキシ−3−デ[(2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ]−6−O−メチル−3−オキソ−12,11−[オキシカルボニル−[(3−フェニルプロピル)ヒドラゾノ)]]エリスロマイシンの(E)9−[O−3−ピペリジニルオキシム]
である、請求項1記載の抗生物質薬剤。 - 請求項1〜8のいずれかに記載の少なくとも1種の抗生物質薬剤を活性成分として含有するストレプトコッカス・ニューモニエ(Streptococcus pneumoniae)030PW23C菌株用の抗生活性製薬組成物。
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