WO1998038199A1 - Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments - Google Patents

Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments Download PDF

Info

Publication number
WO1998038199A1
WO1998038199A1 PCT/FR1998/000378 FR9800378W WO9838199A1 WO 1998038199 A1 WO1998038199 A1 WO 1998038199A1 FR 9800378 W FR9800378 W FR 9800378W WO 9838199 A1 WO9838199 A1 WO 9838199A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
radical
carbon atoms
aryl
radicals
alkyl
Prior art date
Application number
PCT/FR1998/000378
Other languages
English (en)
Inventor
Constantin Agouridas
Jean-François Chantot
Alexis Denis
Claude Fromentin
Jean-Marie Pejac
Original Assignee
Hoechst Marion Roussel
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to BR9807795-3A priority Critical patent/BR9807795A/pt
Priority to EA199900765A priority patent/EA002359B1/ru
Priority to EP98912554A priority patent/EP0968222B1/fr
Priority to CA002282666A priority patent/CA2282666C/fr
Application filed by Hoechst Marion Roussel filed Critical Hoechst Marion Roussel
Priority to AU67347/98A priority patent/AU728182B2/en
Priority to PL33537598A priority patent/PL187947B1/pl
Priority to IL13134098A priority patent/IL131340A0/xx
Priority to KR10-1999-7007791A priority patent/KR100529980B1/ko
Priority to JP53738298A priority patent/JP4531136B2/ja
Priority to DE69805981T priority patent/DE69805981T2/de
Priority to DK98912554T priority patent/DK0968222T3/da
Priority to HU0001245A priority patent/HUP0001245A3/hu
Priority to AT98912554T priority patent/ATE219097T1/de
Publication of WO1998038199A1 publication Critical patent/WO1998038199A1/fr
Priority to NO19994150A priority patent/NO315653B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives

Definitions

  • New derivatives of erythromycin their preparation process and their application as medicaments.
  • the invention relates to new derivatives of erythromycin, their preparation process and their use as medicaments.
  • heterocyclic radical containing at least one nitrogen atom and optionally another heteroatom, mono or bicyclic, saturated or unsaturated, aromatic or non-aromatic comprising up to 12 links, optionally substituted on the nitrogen atom,
  • alkylthio, alkenylthio or alkynylthio having at most 6 carbon atoms, the sulfur atom being possibly oxidized to sulfoxide or sulfone,
  • arylthio aralkylthio, the sulfur atom being optionally oxidized to sulfoxide or sulfone,
  • R * ⁇ and R ' 2 which are identical or different, represent a hydrogen atom, an alkyl, alkenyl or alkynyl radical, linear, branched or cyclic containing up to 18 carbon atoms, an aryl or aralkyl radical, each of these radicals R '- ⁇ and R' 2 being optionally substituted by one or more hydroxy, alkyloxy-, alkenyloxy, alkynyloxy, alkylthio, alkenylthio or alkynylthio radicals containing up to 8 carbon atoms, amino, monoalkylamino containing up to 4 carbon atoms, dialkylamino containing up to 8 carbon atoms, cyano, free, esterified or salified carboxy, acyl or carbamoyl, containing up to 8 atoms of carbon, by a radical Si (aie) 3 or Si (Oalc) 3 in which aie represents an alkyl radical
  • quaternary ammonium group 1,2-epoxyethyl or 2,2-dimethyl 1, 2-epoxyethyl or a radical resulting from the opening of this group with a nucleophilic reagent, O — C— B.
  • B-_ represents either an alkyl or alkyloxy radical having at most 6 carbon atoms, or an aryl, aralkyl, aryloxy or aralkyloxy radical,. free or protected formyl, free, esterified or salified carboxy, thiocyanate, acyl or carbamoyl,.
  • salts of the present derivatives with mineral or organic acids mention may be made of the salts formed with acetic, propionic, trifluoro- acetic, maleic, tartaric, methanesulfonic, benzenesul - sulfonic, p-toluenesulfonic, hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, sulfuric, phosphoric and especially Stear acids i-that, ethylsuccinic or lauryl.
  • the heterocyclic radical is preferably the pyrrolyl, pyrrolidinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidyl, piperidinyl, piperazinyl, quinuclidinyl, oxazolyl, isoxazolyl, morpholinyl, indolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, triazolylazinyl radical. Mention may naturally be made of the heterocyclic radicals mentioned below in the experimental part,
  • the alkyl, alkenyl or alkynyl radical is preferably a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terbutyl, decyl or dodecyl, vinyl, allyl, ethynyl, propynyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl radical,
  • the halogen is preferably fluorine or chlorine or rome
  • the aryl radical is preferably the phenyl radical
  • the aralkyl radical is preferably a radical
  • the alkyloxy radical is preferably a methoxy, ethoxy, propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, tert-butyloxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, sec-pentyloxy, tert-pentyloxy, neopentyloxy, n-hexyloxy, sec-hexyloxy radical , tert-hexyloxy,
  • the corresponding alkylthio radical can be used by taking the same values and replacing the oxygen atom with a sulfur atom, for example: methylthio, ethylthio ....
  • the sulfur atom can be oxidized, for example : methylsulfinyl, methylsulfonyl ....
  • the alkenyloxy radical is preferably a vinyloxy, l-propenyloxy, allyloxy, 1-butenyloxy, 2-butenyloxy, 3-butenyloxy, 2-methyl-l-butenyloxy, pentenyloxy, hexenyloxy radical, 3- methyl 2-butenyloxy,
  • the corresponding alkenylthio radical can be used in using the same values and replacing the oxygen with an optionally oxidized sulfur,
  • alkynyloxy radical is preferably an ethynyloxy, propargyloxy, propynyloxy, butynyloxy, pentynyloxy, hexynyloxy radical,
  • the corresponding alkynylth o radical can be used by adopting the same values and by replacing the oxygen with an optionally oxidized sulfur,
  • the aryloxy radical is preferably a phenyloxy, thienyloxy, furyloxy, thiazolyloxy, thiadiazolyloxy, oxazolyloxy, tetrazolyloxy, pyrrolyloxy, imidazolyloxy, pyrazolyloxy, isothiazolyloxy, isoxazolyloxy, triazolyloxy, thiatriazyloxyoxy, thiatriazyloxyoxy radical indolyloxy, benzimidazolyloxy,
  • arylthio groups can of course be used, for example: p enylthio, phenylsulfonyl, phenylsulfinyl ...
  • the aralkyloxy radical is preferably a benzyloxy, phenylethyloxy, phenylpropyloxy, thienylmethyloxy, thienylethyloxy, thienylpropyloxy, furfuryloxy, furylethyloxy, furylpropyloxy, thiazolylmethyloxy, thiazolylethyloxy, tetra-zolylmethyloxyethylazoloxyethylamine
  • radicals of the acetal type mention may be made more particularly of radicals of the acetal type.
  • the following radicals are preferred: 1, 3-dioxolan-2 -yl, dimethoxymethyl, diethoxymethyl.
  • carboxy radicals which are errified mention may be made of alkoxycarbonyl radicals having at most 7 carbon atoms such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, butyloxycarbonyl.
  • alkyloxyalkyloxycarbonyl radicals such as methoxymethoxycarbonyl, isopropyloxy ethoxycarbonyl, alkylthiomethoxycarbonyl radicals such as methylthiomethoxycarbonyl, isopropylthio-methoxycarbonyl, acyloxyalkyloxycarbonyl radicals as pivaloyloxymethoxycarbonyl, acetoxyethoxycarbonyl.
  • salts formed with the carboxyl group mention may be made of the sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium, ammonium salts or the salts formed with the amino organic bases such as trimethylamine, diethylamine, triethylamine, tris (hydroxymethyl) aminomethane.
  • acyl radicals there may be mentioned in particular the acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, n-valeryl, isovaleryl, isovaleryl, tert-valeryl and pivalyl radicals.
  • Z represents a hydrogen atom
  • R-_ represents an NH (CH 2 ) n Ar
  • n and Ar radical retaining their previous meaning
  • Ar represents a radical:
  • X represents a hydrogen atom, a CH 3 , OH, O e radical, or a halogen atom, especially those in which Ar represents a radical:
  • n represents the number 3.
  • R represents a hydrogen atom, a radical:
  • n represents the number 0, 1, 2, or 3
  • a and B which are identical or different, represent a hydrogen atom or a halogen atom or a radical alkyl or aryl, containing up to 8 carbon atoms, the geometry of the double bond being E or Z or a mixture E + Z, or else A and B form a third bond between the carbon atoms to which they are bonded
  • X A represents:
  • R 3 , R 4 , R 5 , Rg, R 7 , Rg and R g represent a hydrogen atom, an alkyl radical containing up to 8 carbon atoms, optionally interrupted by one or more heteroatoms and optionally substituted by one or more halogen atoms, an aryl or aralkyl, carbocyclic or heterocyclic radical containing up to 14 carbon atoms, optionally substituted by one or more radicals chosen from the group consisting of free, salified, esterified or amidified carboxy radicals, hydroxyl radicals, halogen atoms, N0 2 radicals, C ⁇ N radicals, alkyl, alkenyl and alkynyl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynyl, S-alkyl, S-alkenyl and S radicals -alkynyl, SO-alkyl, SO-alkenyl, SO-alkynyl, S0 2 -alkyl, S0
  • R '-_ and R' 2 identical or different representing a hydrogen atom or an alkyl radical, containing up to 12 carbon atoms, the aryl radicals themselves optionally substituted by one of the substituents indicated above as substituents of aryl radicals,
  • a carbocyclic aryl radical optionally substituted by one or more of the radicals set out above as substituents of the aryl radicals
  • a heterocyclic aryl radical comprising one or more heteroatoms, optionally substituted by one or more of the radicals mentioned above as substituents of the aryl radicals,.
  • a subject of the invention is very particularly the compounds the preparation of which is given below in the experimental part and very particularly the product of Example 3.
  • the products of general formula (I) have a very good antibiotic activity on gram 3 bacteria such as staphylococci, streptococci, pneumococci.
  • the compounds of the invention can therefore be used as medicaments in the treatment of infections with sensitive germs and in particular, in that of staphylococcal diseases, such as staphylococcal septicemia, malignant staphylococcal disease of the face or skin, pyoderma, septic or suppurative wounds, boils, carbuncles, phlegmons, erysipelas and acne, staphylococcal diseases such as acute primary or post-flu angina, bronchopneumonia, suppuration of the lungs, streptococcal disease such as acute angina, ear infections, sinusitis, scarlet fever, pneumococcal disease such as pneumonia, bronchitis; brucellosis, diphtheria, gonococcal disease.
  • staphylococcal diseases such as staphyloc
  • the products of the present invention are also active against infections due to germs such as Haemophilus influenzae, Rickettsia, ycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Legionella, Ureaplasma, Toxoplasma, or to germs of the genus ycobacterium.
  • the present invention therefore also has as an object, as medicaments and, in particular antibiotic medicaments, the products of formula (I) as defined above, as well as their addition salts with pharmaceutically acceptable inorganic or organic acids.
  • a more particular subject of the invention is, as medicaments and, in particular antibiotic medicaments, the product of Example 3 and its pharmaceutically acceptable salts.
  • a subject of the invention is also the pharmaceutical compositions containing as active principle at least one of the medicaments defined above.
  • compositions can be administered by the oral, rectal, parenteral route or by the local route as a topical application on the skin and the mucous membranes, but the preferred route of administration is the oral route.
  • the active ingredient (s) can be incorporated therein into excipients usually used in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous vehicles or not , fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersants or emulsifiers, conservatives.
  • compositions can also be in the form of a powder intended to be dissolved extemporaneously in a suitable vehicle, for example sterile pyrogen-free water.
  • the subject of the invention is also a preparation process, characterized in that a compound of formula (II) is subjected:
  • R retains its previous meaning in order to obtain the corresponding compound of formula (I), then if desired, releases the hydroxyl at 2 'and / or submits to the action of an acid to form the salt thereof, and / or to the action of an agent for modifying the radical R.
  • the compounds of formula (I) used as starting material can be prepared according to the process described in the European patent 0676409. In a preferred embodiment:
  • EXAMPLE 1 ( E) 9 -O- (phenylmethyl) oxime of 11, 12-did ⁇ oxy-3 - de ((2, 6-dideoxy-3 -C-methyl-3 -O-methyl-alpha- -ribohexopyranosyl) oxy) -6- 0- ethyl-3-oxo-12, ll- (oxycarbonyl (2- (3- (4-quino-leinyl) ropyl) hydrazono)) -erythromycin
  • EXAMPLE 3 (9E) 9 - [O- (3-piperidinyl) of 11, 12-dideoxy-3 - of [(2, 6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alpha-L -ribohexopyranosyl) oxy] -6 -O-methyl-3 -oxo-12, 11- [oxycarbonyl [[3- (4 -quinoline) propyl] hydrazono]] -erythromycin
  • EXAMPLE 4 (9E) 9 - [O- (4-piperidinyl) oxi e] of 11,12-dideoxy-3-de [(2,6-dideoxy-3 -C-methyl-3 -O-methyl-alpha -L- ribohexopyranosyl) oxy] -6 -O-methyl-3 -oxo-12, 11- [oxycarbonyl [[3- (4 -quinoleyl) propyl] hydrazono]] -erythromycin A solution containing agitation is stirred at reflux for 9 days 311 mg of product A, 10 cm 3 of ethanol, 400 mg of N-methylbenzyl 4-hydroxylamine piperidine.
  • EXAMPLE 5 (E) 9 - (0-2 -bromoethyl) oxime of 11, 12-dideoxy-3 - of [2, 6-dideoxy-3 -C-methyl-3 -O-methyl-alpha-L-ribohexopyrano - syl-oxy] -6-0-methyl-3-oxo-12, ll- [oxycarbonyl [[3 - (4-quino-lenyl) propyl] hydrazono]] -erythromycin
  • EXAMPLE 6 (E) 9 - [O- [2 - [(4-phenylbutyl) amino] ethyl] oxime of ll, 12-dideoxy-3-de [(2, 6 -dideoxy-3 -C-methyl-3 -O-methyl- alpha-L-ribohexopyranosyl) -oxy] - 6 -O-methyl-3 -oxo-12, 11- [oxycarbonyl [[3- (4-quinolenin) propyl] hydrazono]] erythromycin
  • EXAMPLE 7 (E) 9 - [O- [2 - (dimethylamino) ethyl] oxime] of 11,12-dideoxy-3 -de [(2, 6 -dideoxy-3 -C-methyl-3 -O-methyl -alpha- L-ribohexopyranosyl) -oxy] -6-0-methyl-3-oxo-12, 11- [oxycarbonyl [[3 - (4-quinolinyl) propyl] hydrazono]] erythromycin
  • EXAMPLE 10 (E) 9 - [0-3 -piperidinyl] of 11, 12 -dideoxy-3- of [(2, 6 -dideoxy-3 -C-methy1-3 -O-mé hy1-alpha-L- ribo-hexopyr - nosyl) oxy]. 6-O-methyl-3-oxo-12, 11- [oxycarbonyl- (hydrazono)] erythromycin.
  • Stage A (E) 9 - [0- [1- [(phenylmethoxy) carbonyl] 3-piperidinyl] oxime] of 11, 12 -dideoxy- 3 -de [(2, 6-dideoxy- 3 -C- methyl -3 - O-methyl-alpha-L-ribo-hexopyranosyl) oxy] 6-0-methyl-3-oxo 12,11- [oxycarbonyl- (hydrazono)] erythromycin.
  • Stage B (E) 9- [0-3 -piperidinyl] of 11, 12 -dideoxy- 3 -de [(2, 6- dideoxy- 3 - C-methyl - 3 -0-methyl -alpha-L- ribo - exopyranosyl) oxy] 6-0-methyl-3-oxo-12, 11- [oxycarbonyl- (hydrazono)] erythromycin.
  • NMR CDC1 3 ppm 0.85: CT 3 -CH 2 ; 1.00: 8-Me; 1.16: 10-Me; - 1.27: 5 'Me and 4Me; 1.35: 2 -Me; 1.27 and 1.45: 6 -Me and 12 -Me; 2.27: NMe 2 ; 2.48: H 3 '; 2.68: H-_ 0 ; 2.70: 6-OMe; - 2.70-2.83- 3.08: CH 2 -NH; 3.08: H 4 ; 3.19: H 2 '; 3.55: '; 3.72: H l ⁇ ; - 3.72 (m): H g ⁇ isomer E; 3.85: H 2 -; 3.92: 0-CH ⁇ ; 4.24: H 5 ; 4.31: H-_ '; 5.06: H 13 .
  • EXAMPLE 11 (E) 9 - [0-3 -piperidinyloxi e] of 11, 12 -dideoxy-3- of [(2, 6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alpha-L -ribo-hexopyra-nosyl) oxy] 6-0-methyl-3 -oxo-12, 11- [oxycarbonyl- (propyl-hydrazono)] erythromycin.
  • Stage A (E) 9- [0- [1- [(phenylmethoxy) carbonyl] 3-piperidinyl] oxime] of 11, 12-dideoxy-3 -de [(2, 6-dideoxy-3 -C- methyl- 3 - O-methyl-alpha- -ribo-hexopyranosyl) oxy] 6 -O-methyl- 3 -oxo-
  • Stage B (E) 9- [0-3 -piperidinyloxime] of 11, 12 -dideoxy- 3- of [(2, 6 -dideoxy- 3 -C-methyl -3 -O-methyl -alpha-L-ribo -hexopyranosyl) oxy] 6 -O-methyl -3 -oxo- 12, 11- [oxycarbonyl- (propylhydrazono)] erythromycin.
  • stage B of example 10 The operation is carried out as in stage B of example 10, using initially 262 mg of the product obtained in preceding stage A, 150 mg of palladium on activated carbon in 10 ml of dichloromethane. After purification, 136 mg of expected product is obtained. 3 ppm CDC1 NMR
  • EXAMPLE 12 (E) 9 - [0-3 -piperidinyloxime] of 11, 2 -dideoxy-3- of [(2, 6-dideoxy-3 -C-methyl-3 -0-methyl-alpha-L-ribo -hexopyra- nosyl) oxy] -6-0-methyl-3 -oxo-12, 11- [oxycarbonyl- [(3-phenylpropyl) hydrazono)]]] erythromycin.
  • Stage A (E) 9 - [0- [1- [(phenylmethoxy) carbonyl] 3-piperidinyl] oxime] of 11, 12-dideoxy-3 -de [(2, 6-dideoxy-3 -C- methyl-3-0-methyl-alpha-L-ribo-hexopyranosyl) oxy] 6 -O-methyl-3-oxo 12,11- [oxycarbonyl- [(3-phenylpropyl) hydrazono)]]] erythromycin.
  • stage A of example 11 The procedure is carried out as in stage A of example 11 using initially 311 mg of the product obtained in stage A of example 10, 99 mg of phenylpropanaldehyde, 66 mg of acetic acid in 10 ml of methanol then 69 mg of cyanoborohydride sodium. After chromatography, 270 mg of expected product is obtained.
  • Stage B (E) 9 - [0-3 -piperidinyloxime] of 11, 12 -dideoxy- 3- of [(2, 6 -dideoxy-3 -C-methyl-3 -O-methyl -alpha-L-ribo -hexopyranosyl) oxy] 6-O-methyl -3 -oxo- 12, 11- [oxycarbonyl- [(3-phenylpropyl) hydrazono)]]] erythromycin.
  • a series of tubes is prepared in which the same quantity of sterile nutritive medium is distributed. Increasing quantities of the product to be studied are distributed in each tube, then each tube is seeded with a bacterial strain. After incubation for 24 hours in an oven at 37 ° C, the growth inhibition is assessed by transillumination, which makes it possible to determine the minimum inhibitory concentrations (MIC) expressed in micrograms / cm 3 .
  • MIC minimum inhibitory concentrations

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

L'invention a pour objet les composés de formule (I) dans lesquels A et B forment avec les atomes auxquels ils sont liés un groupement (a): R1 = NH2, NH-alkyle, NH-alkényle, NH-alkynyle, (CH2)nAr, NH(CH2)nAr ou N=CH(CH2)nAr, Ar = aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué; R = H, alkyle éventuellement substitué, éventuellement interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes, aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitué, ainsi que les sels des composés de formule (I). Les composés de formule (I) présentent d'intéressantes propriétés antibiotiques.

Description

Nouveaux dérivés de 1 ' érythromycine . leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
L' invent-ion concerne de nouveaux dérivés de l'érythromy- cine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments .
L'invention a pour objet les composés de formule (I) :
NOR
Figure imgf000003_0001
OZ
dans lesquels A et B forment avec les atomes auxquels ils sont liés un groupement :
Figure imgf000003_0002
- R-_ représente un radical NH2 ou un radical NH-al yle, NH- alkényle ou NH-alkynyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone ou un radical (CH2)nAr ou un radical NH(CH2)nAr ou N=CH (CH2) nAr dans lequel n représente un nombre entier compris entre 1 et 6, et Ar représente un radical aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué, Z représente un atome d'hydrogène ou le reste d'un acide carboxylique renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, et R représente : - un atome d'hydrogène,
- un radical hétérocyclique renfermant au moins un atome d'azote et éventuellement un autre heteroatome, mono ou bicy- clique, saturé ou insaturé, aromatique ou non aromatique comportant jusqu'à 12 chaînons, éventuellement substitué sur l'atome d'azote,
- un radical alkyle, alkényle ou alkynyle linéaire, ramifié ou cyclique, renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements :
. hydroxyle, . halogène,
. cyano,
. nitro,
. amidinyle,
. guanidinyle, . hétérocyclique, tel que défini précédemment,
. alkyloxy, alkényloxy ou alkynyloxy ayant au plus 6 atomes de carbone,
. alkylthio, alkénylthio ou alkynylthio ayant au plus 6 atomes de carbone, l'atome de soufre étant éventuelle- ment oxydé en suifoxyde ou en sulfone,
. aryle, aralkyle,
. aryloxy, aralkyloxy,
. arylthio, aralkylthio, l'atome de soufre étant éventuellement oxydé en suifoxyde ou en sulfone,
Figure imgf000004_0001
v2 dans lequel : ou bien R* ^ et R'2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, linéaire, ramifié ou cyclique renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, un radical aryle ou aral- kyle, chacun de ces radicaux R'-^ et R'2 étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux hydroxy, alkyloxy-, alkényloxy, alkynyloxy, alkylthio, alkénylthio ou alkynylthio renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, amino, monoalkylamino renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone, dialkylamino renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, cyano, carboxyie libre, estérifié ou salifié, acyle ou carbamoyle, renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, par un radical Si (aie) 3 ou Si(Oalc)3 dans lequel aie représente un radical alkyle renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone, par un radical hétérocyclique tel que défini précédemment, ou bien R'-j_ et R'2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical hétérocycle mono ou bicyclique, renfermant éventuellement un autre hétéro- atome, saturé ou insaturé, aromatique ou non aromatique, comportant jusqu'à 12 chaînons ; . un groupement ammonium quaternaire, . 1,2-époxyéthyle ou 2,2-diméthyl 1, 2-époxyéthyle ou un radical résultant de l'ouverture de ce groupement par un réactif nucléophile, O—C— B.
Il O
dans lequel B-_ représente soit un radical alkyle ou alkyloxy ayant au plus 6 atomes de carbone, soit un radical aryle, aralkyle, aryloxy ou aralkyloxy, . formyle libre ou protégé, carboxyie libre, estérifié ou salifié, thiocyanate, acyle ou carbamoyle, . (CH2)nR'; R' représentant le reste d'un acide aminé, et n représentant un nombre entier compris entre 0 et 6 , ainsi que les sels d'addition avec les acides des composés de formule (I) .
Comme exemple de sels d'addition des présents dérivés avec les acides minéraux ou organiques, on peut citer les sels formés avec les acides acétique, propionique, trifluoro- acétique, maleique, tartrique, methanesulfonique, benzenesul - fonique, p-toluènesulfonique, chlorhydrique, bromhydrique , iodhydrique, sulfurique, phosphorique et spécialement les acides stéar'i-que, éthylsuccinique ou laurylsulfurique. Dans la définition des produits de 1 ' invention :
- le radical hétérocyclique est de préférence le radical pyrrolyle, pyrrolidinyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidyle, pipéridinyle, pipérazinyle, quinuclidinyle, oxazolyle, isoxa- zolyle, morpholinyle , indolyle, imidazolyle, benzimidazolyle, triazolyle, thiazolyle, azétidinyle, aziridinyle. On peut naturellement citer de préférence les radicaux hétérocy- cliques mentionnés ci-après dans la partie expérimentale,
- le radical alkyle, alkényle ou alkynyle est de préférence un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, terbutyle, décyle ou dodécyle, vinyle, allyle, éthynyle, propynyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclo- hexyle,
- l'halogène est de préférence le fluor ou le chlore, ou le rome , - le radical aryle est de préférence le radical phényle,
- le radical aralkyle est de préférence un radical
(CgH5) - (CH2) a, a étant un nombre entier compris entre 1 et 6 , par exemple le nombre 1, 2, 3 ou 4 ou un radical naphtyle,
- le radical alkyloxy est de préférence un radical méthoxy, éthoxy, propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, tert-butyloxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, sec-pentyloxy, tert-pentyloxy, néopentyloxy, n-hexyloxy, sec-hexyloxy, tert- hexyloxy,
- le radical alkylthio correspondant peut être utilisé en reprenant les mêmes valeurs et en remplaçant l'atome d'oxygène par un atome de soufre, exemple : méthylthio, éthylthio .... De plus, l'atome de soufre peut être oxydé, exemple : méthylsulfinyle, méthylsulfonyle .... le radical alkényloxy est de préférence un radical vinyloxy, l-propényloxy, allyloxy, 1-butényloxy, 2-butényloxy, 3-buté- nyloxy, 2-méthyl-l-butényloxy, pentényloxy, hexényloxy, 3- méthyl 2-butényloxy,
- le radical alkénylthio correspondant peut être utilisé en reprenant les mêmes valeurs et en remplaçant 1 ' oxygène par un soufre éventuellement oxydé,
- le radical alkynyloxy est de préférence un radical éthynyl- oxy, propargyloxy, propynyloxy, butynyloxy, pentynyloxy, hexynyloxy,
- le radical alkynylth o correspondant peut être utilisé en reprenant les mêmes valeurs et en remplaçant l'oxygène par un soufre éventuellement oxydé,
- le radical aryloxy est de préférence un radical phényloxy, thiényloxy, furyloxy, thiazolyloxy, thiadiazolyloxy, oxazolyloxy, tétrazolyloxy, pyrrolyloxy, imidazolyloxy, pyrazolyloxy, isothiazolyloxy, isoxazolyloxy, triazolyloxy, thiatriazolyloxy, pyridyloxy, ainsi que les groupements condensés tels que benzothiényloxy, benzofuryloxy, indolyl- oxy, benzimidazolyloxy,
- Les groupements arylthio éventuellement oxydés correspondants peuvent bien entendu être utilisés, par exemple : p énylthio, phénylsulfonyle, phénylsulfinyle ...
- le radical aralkyloxy est de préférence un radical benzyl- oxy, phenylethyloxy, phenylpropyloxy, thienylmethyloxy, thié- nyléthyloxy, thiénylpropyloxy, furfuryloxy, furyléthyloxy, furylpropyloxy, thiazolylméthyloxy, thiazolyléthyloxy, tétra- zolylméthyloxy, thiadiazolylméthyloxy, thiadiazolyléthyloxy,
- Les groupements aralkylthio éventuellement oxydés corres- pondants peuvent bien entendu être utilisés.
Parmi les radicaux formyle protégés, on peut citer plus spécialement les radicaux du type acétal . On préfère les radicaux suivants : 1, 3-dioxolan-2 -yle, diméthoxyméthyle, diéthoxyméthyle . Comme radicaux carboxyie es érifiés, on peut citer les radicaux alcoxycarbonyle ayant au plus 7 atomes de carbone tels que méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propyloxycarbo- nyle, isopropyloxycarbonyle, butyloxycarbonyle.
On peut également citer les radicaux alkyloxyalkyloxy- carbonyle tels que méthoxyméthoxycarbonyle, isopropyloxy éthoxycarbonyle, les radicaux alkylthiométhoxy- carbonyle tels que méthylthiométhoxycarbonyle, isopropylthio- méthoxycarbonyle, les radicaux acyloxyalkyloxycarbonyle tel que pivaloyloxyméthoxycarbonyle, acétoxyéthoxycarbonyle.
Parmi les sels formés avec le groupement carboxyie, on peut citer les sels de sodium, potassium, lithium, calcium, magnésium, ammonium ou les sels formés avec les bases organi- ques aminées telles que la trimethylamine, la diethylamine, la triéthylamine, le tris (hydroxyméthyl) aminométhane .
Parmi les radicaux acyle, on peut citer notamment les radicaux acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, n-valéryle, isovaléryle, tert-valéryle et pivalyle. Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer ceux dans lesquels Z représente un atome d'hydrogène, ceux dans lesquels R-_ représente un radical NH(CH2)nAr, n et Ar conservant leur signification précédente, et notamment ceux dans lesquels Ar représente un radical :
Figure imgf000008_0001
et dans lesquels X représente un atome d'hydrogène, un radical CH3 , OH, O e, ou un atome d'halogène, tout spécialement ceux dans lesquels Ar représente un radical :
Figure imgf000008_0002
et ainsi que ceux dans lesquels n représente le nombre 3.
Parmi les composés préférés, on peut citer également les composés de formule (I) , dans lesquels R représente un atome d'hydrogène, un radical :
Figure imgf000008_0003
ou un radical
Figure imgf000009_0001
éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un radical :
Figure imgf000009_0002
dans lequel m représente un nombre entier compris entre 0 et 20, n représente le nombre 0, 1, 2, ou 3 , et ou bien A et B identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical alkyle ou aryle, renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, la géométrie de la double liaison étant E ou Z ou un mélange E + Z, ou bien A et B forment une troisième liaison entre les atomes de carbone auxquels ils sont liés, et XA représente :
. un radical alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé renfermant de 6 à 20 atomes de carbone, éventuellement interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes et éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène,
. un radical alkyle cyclique renfermant de 3 à 8 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical aryle carbocyclique, . un atome d'halogène,
. un radical C≡N,
. un radical OR3 , C0R4, C02R5, SRg,
Figure imgf000009_0003
S02Rg ou
Figure imgf000010_0001
dans lequel R3 , R4, R5 , Rg, R7, Rg et Rg représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, éventuellement interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes et éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un radical aryle ou aralkyle, carbocyclique ou hétérocyclique renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe constitué par les radicaux carboxyie libre, salifié, estérifié ou amidifié, les radicaux hydroxyles, les atomes d'halogène, les radicaux N02 , les radicaux C≡N, les radicaux alkyle, alkényle et alkynyle, O-alkyle, O-alkényle et O-alkynyle, S-alkyle, S-alkényle et S-alkynyle, SO-alkyle, SO-alkényle, SO-alkynyle, S02-alkyle, S02-alkényle, S02 -alkynyle, renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, les radicaux aryle, 0-aryle, S-aryle carbocycliques ou hétérocycli- ques renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone, les radicaux :
/ '
N \
R'2
R'-_ et R'2 identiques ou différents représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone, les radicaux aryles eux- mêmes éventuellement substitués par l'un des substituants indiqués ci-dessus comme substituants des radicaux aryles,
. un radical NR1R2 dans lequel ou bien R-j_ et R2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 20 atomes de carbone, -C0-alkyle ou -C02-alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, ou un radical aryle, -C0- ryle ou -C0 -aryle aralkyle, -CO-aralkyle ou -C02-aralkyle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone, les radicaux aryles étant eux-mêmes éventuellement substitués par l'un des substituants indiqués ci-dessus comme substituants des radicaux aryles , ou bien R-_ et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un cycle de 3 à 8 chaînons comportant éventuellement un autre heteroatome et éventuellement substitué par l'un des substituants indiqués ci-dessus comme substituants des radicaux aryles,
. un radical aryle carbocyclique éventuellement substitué par un ou plusieurs des radicaux énoncés ci-dessus comme substituants des radicaux aryles,
. un radical aryle hétérocyclique comportant un ou plusieurs hétéroatomes , éventuellement substitué par un ou plusieurs des radicaux mentionnés ci-dessus comme substituants des radicaux aryles, . un radical OC(Ar)3 dans lequel Ar représente un radical aryle carbocyclique éventuellement substitué par un ou plusieurs des substituants mentionnés ci-dessus comme substituants des radicaux aryle.
L'invention a tout spécialement pour objet les composés dont la préparation est donnée ci-après dans la partie expérimentale et tout particulièrement le produit de l'exemple 3.
Les produits de formule générale (I) possèdent une très bonne activité antibiotique sur les bactéries gram3 telles que les staphylocoques, les streptocoques, les pneumocoques. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés comme médicaments dans le traitement des infections à germes sensibles et notamment, dans celui des staphylococcies, telles que les septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanées, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, furoncles, anthrax, phlegmons, érysipèles et acné, staphylococcies telles que les angines aiguës primitives ou post-grippales , broncho-pneumonies, suppuration pulmonaires, les streptococcies telles que les angines aiguës, les otites, les sinusites, la scarlatine, les pneumococcies telles que les pneumonies, les bronchites ; la brucellose, la diphtérie, la gonococcie. Les produits de la présente invention sont également actifs contre les infections dues à des germes comme Haemophilus influenzae, Rickettsies, ycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Legionella, Ureaplasma, Toxoplasma, ou à des germes du genre ycobactérium. La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments et, notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments et, notamment de médicaments antibiotiques, le produit de l'exemple 3 et ses sels pharmaceutiquement acceptables.
L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des médicaments définis ci-dessus.
Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses, mais la voie d'administration préférée est la voie buccale.
Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants , les conservateurs.
Ces compositions peuvent également se présenter sous forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporanément dans un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apyrogène .
L'invention a également pour objet un procédé de préparation caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) :
Figure imgf000013_0001
OZ
dans lequel A, B et Z conservent leur signification précédente à l'action d'un composé de formule (III)
H 2OR
dans lequel R conserve sa signification précédente pour obtenir le composé de formule (I) correspondant, puis si désiré, libère l'hydroxyle en 2' et/ou soumet à l'action d'un acide pour en former le sel, et/ou à l'action d'un agent de modification du radical R.
Les composés de formule (I) utilisés comme produit de départ peuvent être préparés selon le procédé décrit dans le brevet européen 0676409. Dans un mode de réalisation préféré:
- la libération de l'hydroxyle en 2' est effectuée par méthanolyse , - .
- la salification est réalisée selon les procédés classiques. La ll,12-didéoxy-3-de( (2, 6-didéoxy-3 -C-méthyl-3-O- méthyl -alpha-L- ribohexopyranosyl ) oxy) - 6 -O-méthyl-3 -oxo- 12,11- (oxycarbonyl (2- (3- (4-quinoléinyl) propyl) hydrazono) ) érythro- mycine est appelée ci-après produit A, le produit est décrit à l'exemple 5 du brevet EP 0676409. EXEMPLE 1 : (E) 9 -O- (phénylmëthyl) oxime de 11, 12-didëoxy-3 - de ( (2, 6-didéoxy-3 -C-méthyl-3 -O-méthyl-alpha- -ribohexopyranosyl) oxy) -6-0- ëthyl-3-oxo-12,ll- (oxycarbonyl (2- (3- (4-quino- léinyl) ropyl) hydrazono) ) -érythromycine
On agite au reflux pendant 10 jours un mélange de 1 g de produit A, 25 cm3 d'éthanol de 0,91 g de chlorhydrate de benzylhydroxylamine . On extrait à l'acétate d'ethyle, lave avec une solution d'ammoniaque à 10 %, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec. On chromatographie le produit obtenu en éluant avec le mélange chlorure de méthylène, methanol, ammoniaque 97-3-0,4. On obtient 0,69 g de produit que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène, alcool isopropylique ammoniaque (94-6-0,4). On obtient 120 mg de produit que l'on reprend dans l'ëther éthylique, filtre le précipité, évapore à sec, reprend dans l'acétate d'ethyle, lave à l'ammoniaque, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec. On obtient 90 mg de produit recherché. RMN CDC13 ppm 0,78 (t) : ÇH3-CH2 ; 0,98 (d) : 8-Me ; 1,09 (d) : 10-Me ; 1,27 (d) : 5' -Me ; 1,31 (d) : 2-Me ; 1,43 et 1,46 : 6 et
12 -Me ; - 1,25 et 1,69 : CH2 en 4 ' ; - 1, 40 et 1 , 69 : CH2 en 7 ; ~ 1,55 et 1,95 : CH2 central chaîne ; 2,29 (s) : N(Me)2 ; ~ 2,33 et 2,80 (m) - 5,84 (t) : CT2NH ; 2,48 (m) : H'3 ; 2,66 (q) : H1Q ; 2,70 (s) : 6-OMe ; 3,09 (m) : H5 ; 3,20 (dd) : H' 2 ; 3,10 à 3,30 : CH2C= ; 3,55 (m) : H'5 ; 3,78 (m) :
Hg --> isomère E ; 3,87 (s) : H11 ; 3,88 (q) : H2 ; 4,29 : H'-L et H5 ; 4,87 (d) et 4,98 (d) : 0CH2 ; 5,02 (dd) : H-_3 ; 7,15 à 7,30 : phényle et H3 quinoléine ; 7,51 et 7,67 : Hg et H7 - 8,09 et 8,13 : H5 et Hg : quinoléine ; 8,78 (d) . : H2. EXEMPLE 2 : 9 (E) 9-oxi e de 11, 12-didéoxy-3-de [ (2, 6-didéoxy- 3 -C-méthyl-3.-O-méthyl-alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy] -6-0- méthyl-3-oxo-12,ll- [oxycarbonyl [ [3- (4-quinoléinyl) propyl] 5 hydrazono] ] -érythromycine
On agite pendant 6 semaines à 105 °C un mélange de 1 g du produit A, 25 cm3 d'éthanol et 311 mg de chlorhydrate d'hydroxylamine. On chromatographie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène, methanol, ammoniaque
10 92-8-0,6. On évapore à sec le produit obtenu, reprend dans l'acétate d'ethyle, lave avec une solution d'ammoniaque à 5 %, sèche et évapore à sec. On obtient 1,029 g de produit que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène, methanol, ammoniaque
15 96-4-0,4. On obtient 430 mg de produit que l'on purifie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène- méthanol-ammoniaque (96-4-0,4). On obtient 272 mg de produit recherché. RMN CDC13 ppm
20 0,86 (t) : ÇH3-CH2 ; 1,06 (dl) - 1,19 (d) - 1,29 (d) - 1,33 (d) - 1,38 (d) : les ÇH3-CT ; 1,51 (s) - ιf60 (s) 6 et 12 -Me ; 2,28 (s) : N(Me)2 ; 2,47 (m) : H'3 ; 2,73 (ql) : H10 ; 2,84 (m) : Œ2-NH ; 2,89 (s) : β-OMe ; 2,90 à 3,15 : CH2-0= ; ~ 3,14 (m) : H4 ; 3,24 (dd) : H'2 ; 3,58 (m) : H'5 ;
25 3,92 (s) : H2 ; 3,95 (s) : H11 ; -3,95 (m) : Hg --> isomère E ; -4,31 : H^ et H5 ; 5,09 (dd) : H13 ; 6,75 (d) : H3 ; 8,35 (d) : H2 ; 7,43 et 7,61 : Hg et H? - 7,89 et 7,99 : H5 et H8 : quinoléine ; -6,20 et 11,45 : OH oxime et NH ; + éther ~ 1/3 de mole.
30 EXEMPLE 3 : (9E) 9 - [O- (3 -pipéridinyl) de 11, 12-didéoxy-3 - de[ (2, 6-didéoxy-3-C-méthyl-3-0-méthyl-alpha-L-ribohexopyrano- syl) oxy] -6 -O-méthyl-3 -oxo-12, 11- [oxycarbonyl [ [3- (4 -quinoléinyl) propyl] hydrazono]] -érythromycine
On ajoute 8 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique
35 dans l'éthanol 0,5 N dans une solution renfermant 1,12 g de N- méthylbenzyle-3 -hydroxylamine pipéridine et 5 cm3 d'éthanol. On ajoute à la solution obtenue, 1 g de produit A en solution dans 10 cm3 d'éthanol. On agite au reflux pendant 4 jours. On ajoute à nouveau 0,76 g d ' hydroxylamine en solution dans 5 cm3 d'éthanol, amène à pH - 3,5 par ajout d'une solution d'acide chlor-hydrique et d'éthanol. On évapore à sec, reprend dans l'acétate d'ethyle, lave à l'ammoniaque, sèche et évapore à sec. On purifie en éluant avec le mélange acétate d'ethyle, triéthyla ine 95-5. On obtient 585 mg de produit.
On dissout 357 mg de ce produit B dans une solution renfermant 10 cm3 de methanol et 53 mg de palladium sur charbon. On agite sous atmosphère d'hydrogène pendant 5 heures. On filtre, rince au methanol et évapore à sec. On chromatographie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène-methanol -ammoniaque (96-4-1) . On obtient 150 mg de produit. RMN CDC13 ppm =N-0-CH=, on localise ; 0.73 (t) - 0,76 (t) : ÇH3-CH2 ; 1,00 (d) : 8-Me ; 1,14 (d) : 10 -Me ; 1,26 (d) : 5 ' -Me ; 1,30 (d) : 4-Me ; 1,36 (d) : 2-Me ; 1,42 - 1,47 : 6 et 12 -Me ; 2,27 (s) N(Me)2 ; 2.69 - 2,71 : 6-OMe ; 2,45 (m) : H'5 ; - 2,71 (masqué) : H10 ; 3,08 (m) : H4 : 3,19 (dd) : H'2 ; ~ 2,79 (m) : ÇH2NHNC ; 2,65 à 3,35 : les CH2N et CH2Φ ; 3,55 (m) : H'5 ; 3,74 (m) : Hg --> DE, ne semble pas déficitaire ; 3.82- 3,98 : 0-CH= ; 3,87 (s) : H-_1 : 5,03 (dd) : H13 ; 3,89 (q) : H2 ; 6.06-6.10 : NH-NC=0 ; - 7,31 : H3 ; 8,77 : H2 - 7,52 et 7, 66 : Hg et H7 - ~ 8, 09 et 8,12 : H5 et HQ : quinoléine. EXEMPLE 4 : (9E) 9 - [O- (4-pipéridinyl) oxi e] de 11,12- didéoxy-3-de [ (2, 6-didëoxy-3 -C-méthyl-3 -O-méthyl-alpha-L- ribohexopyranosyl) oxy] -6 -O-méthyl-3 -oxo-12, 11- [oxycarbonyl [ [3- (4 -quinolëinyl) propyl] hydrazono] ] -érythromycine On agite au reflux pendant 9 jours une solution renfermant 311 mg du produit A, 10 cm3 d'éthanol, 400 mg de N-méthylbenzyle 4 -hydroxylamine pipéridine. On évapore à sec, extrait à l'acétate d'ethyle, lave avec une solution aqueuse d'ammoniaque à 5 %, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec. On obtient 760 mg de produit que l'on chromatographie sur silice en éluant avec le mélange acétate d'éthyle- triéthylamine (98-2) . On obtient 170 mg de produit. On agite sous atmosphère d'hydrogène, pendant 4 heures, un mélange de 105 mg de ce produit, 6 cm3 de methanol, 15 mg de palladium sur charbon. On filtre, rince et évapore à sec. On obtient 69 mg de produit recherché après purification.
EXEMPLE 5 : (E) 9 - (0-2 -bromoéthyl) oxime de 11, 12-didéoxy-3 - de [2, 6-didéoxy-3 -C-méthyl-3 -O-méthyl-alpha-L-ribohexopyrano- syl-oxy] -6-0-mëthyl-3-oxo-12,ll- [oxycarbonyl [ [3 - (4-quino- lêinyl) propyl] hydrazono]] -érythromycine
On agite pendant 14 jours au reflux une solution, renfermant 303 mg du produit A et 1000 mg de Br (CH2) 20NH2 , HBr. On évapore à sec, reprend dans l'acétate d'ethyle, lave avec une solution d'ammoniaque à 5 %, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec. On obtient 550 mg de produit que l'on chromatographie sur silice en éluant avec le mélange acétate d'ethyle triéthylamine (98-2). On obtient 60 mg de produit recherché. RMN CDC13 ppm
0,79 (t) : Ç_H3-CH2 ; 1,02 (d) - 1,13 (d) - 1,2 (dd) - 1,30 (d) - 1,36 (d) - 1,30 (d) - 1,36 (d) - 1,43 - 1,48 : 6 et 12 -Me ; 2,27 (s) : N(Me)2 ; 2,45 (m) : H'3 ; 2,70 (s) : 6-OMe ; - 3,08 (m) : H4 ; 3,19 (dd) : H'2 ; ~ 3,19 (dd) : H'2 ; ~ 3,27 (m) : H1Q ; 2,4 à 3,0 - 3,27 (m) : CH2-C= et CH2NH ; 3,45 (t) : CH2Br ; 3,54 (m) : H'5 ; 3,73 (m) : Hg --> isomère E ; 3,88 (s) : H11 ; 3,88 (q) : H2 ; 4,1 à 4,3 : CH20N= ; 4,29 : H'-_ et H5 ; 5,03 (dd) : H13 ; 5,88 (t) : NHCH2 ; 7,29 (d) : H3 ; 7,53 et 7,68 : Hg et H? - 8,09 et 8,13 : H5 et Hg - 8 , 78 : H2 : quinoléine.
EXEMPLE 6 : (E) 9 - [O- [2 - [ (4-phénylbutyl) amino] ëthyl] oxime de ll,12-didéoxy-3-de[ (2, 6 -didéoxy-3 -C-méthyl-3 -O-méthyl- alpha-L-ribohexopyranosyl) -oxy] - 6 -O-méthyl-3 -oxo-12, 11- [oxycarbonyl [ [3- (4-quinolëinyl) propyl] hydrazono]] érythro- mycine
On agite pendant 2 jours à la température ambiante un mélange de 144 mg du produit préparé à 1 ' exemple précédent et 1,41 g de 4-phényl butylamine. On chromatographie sur silice le produit obtenu en éluant avec le mélange chlorure de méthylène-methanol-ammoniaque (96-4-1), puis on purifie une seconde fois avec le mélange acétate d'ethyle triéthylamine (95-5). On obtient 66 mg du produit. RMN CDC13 ppm 0,78 (t) : ÇH3-CH2 ; 0,99 (d) : CH3 en 8 ; 1,12 (d) : CH3 en 10 ; 1,24 (d) : CH3 en 5' ; 1,30 (d) : CH3 en 4 ; 1,36 (d) : CH3 en 2 ; 1 40 et 1,46 (s) : CH3 en 6 et 12 ; 2,27 (s) : N(CH3)2 ; 2,69 (s) : CH30 en 6 ; 2,46 (m) : H3 ' ; - 1,20 (m) ~ 1,70 (m) : CH2 en 4' ; - 1.40 (m) - 1,70 (m) : CH2 en 7 ; 1,60 (m) ~ 1,95 (m) : CH2 en 14 ; 1,50 à 2,10 (m) : CH2 centraux des chaînes ; 2,61 (m) ; 4H - 2,70 à 3,30 (m) : les N-CH2 et ÇH2-Ar ; - 2,69 (masqué) : H-_0 ; 3,07 (m) : H4 ; 3,19 (dd, J = 10 et 7,5) : H2 ' ; 3,54 (m) : H5 ' : 3,67 (m) : Hg ; 3,86 (s) : H1;L ; 3,87 (q) : H2 ; 3 , 92 à 4 , 08 (m) : 0-ÇH2-CH2 ; 4,27 (m) : H-_ ' i- H5 ; 5,02 (dd) : H13 ; 5,99 (t) : 1H mobile.
EXEMPLE 7 : (E) 9 - [O- [2 - (diméthylamino) êthyl] oxime] de 11,12-didéoxy-3 -de [ (2 , 6 -didéoxy-3 -C-méthyl-3 -O-méthyl-alpha- L-ribohexopyranosyl) -oxy] -6-0-méthyl-3-oxo-12, 11- [oxycarbonyl [ [3 - (4-quinoléinyl) propyl] hydrazono]] érythromycine
On agite pendant 1 heure à 75 °C, 250 mg de produit obtenu à l'exemple 5 en solution dans 10 cm3 de diméthylamine dant EtOH à 33 %. On chromatographie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène-methanol -ammoniaque
(96-4-1). On obtient 210 mg de produit que l'on reprend dans l'acétate d'ethyle, lave avec une solution aqueuse d'ammoniaque à 5 %, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec. On obtient 190 mg de produit recherché. RMN CDC13 ppm
0,78 (t) : ÇH3-CH2 ; 3,07 (m) : H4 ; 3,88 (q) : H2. EXEMPLE 8 :
En opérant comme précédemment on a préparé la 9 -méthyl - oxime du composé A, à partir du composé A et de CH3ONH2. EXEMPLE 9 : (E) 9 - [O- [2 - [4- (3 -pyridinyl) -lH-imidazol-1-yl] êthyl] oxime] de 11, 12 -didéoxy-3 -de [ (2, 6-didëoxy-3 -C-méthyl- 3 -O-méthyl-alpha-L-ribo-hexopyranosyl) oxy] 6 -O-méthyl-3 -oxo- 12, 12- [oxycarbonyl- [ [3- (4-quinoleinyl) propyl] hydrazono] ] érythromycine Ce produit a été préparé à partir du produit de l'exemple 5 en opérant comme à l'exemple 6 en utilisant du pyridinoimidazole . EXEMPLE 10 : (E) 9 - [0-3 -piperidinyl] de 11, 12 -didéoxy-3- de [ (2 , 6 -didéoxy-3 -C-méthy1-3 -O-mé hy1-alpha-L-ribo-hexopyr - nosyl) oxy] .6-O-méthyl-3 -oxo-12, 11- [oxycarbonyl- (hydrazono) ] érythromycine. Stade A : (E) 9 - [0- [1- [ (phénylméthoxy) carbonyl] 3-pipéridi- nyl] oxime] de 11, 12 -didéoxy- 3 -de [ (2 , 6-didéoxy- 3 -C-méthyl -3 - O-méthyl-alpha-L-ribo-hexopyranosyl) oxy] 6-0-méthyl-3-oxo- 12,11- [oxycarbonyl- (hydrazono) ] érythromycine.
On mélange à température ambiante 1,19 g de N-méthyl benzyle 3 -hydroxylamine pipéridine et 1 g de 11, 12 -didéoxy- 3 - de [ (2, 6 -didéoxy- 3 -C-méthyl -3 -O-méthyl -alpha-L-ribo-hexopyra- nosyl) oxy] 6-0-méthyl- 3 -oxo-12 , 11- [oxycarbonyl- (hydrazono) ] érythromycine obtenue comme indiqué dans la demande de brevet européen EP 0676409 dans 10 ml d'éthanol. On chauffe à 105 °C pendant 6 jours puis élimine le solvant sous pression réduite, reprend le résidu dans l'acétate d'ethyle, lave à l'eau, sèche, et évapore le solvant. On obtient après purification par chromatographie sur silice (éluant : CH2C12- MeOH-NH4OH 96-4-0,5), 1 g de produit attendu. Stade B : (E) 9- [0-3 -piperidinyl] de 11, 12 -didéoxy- 3 -de [ (2 , 6- didéoxy- 3 - C-méthyl - 3 -0-méthyl -alpha-L- ribo- exopyranosyl) oxy] 6-0-méthyl-3-oxo-12 , 11- [oxycarbonyl- (hydrazono)] érythromycine .
On mélange à température ambiante 250 mg de produit obtenu au stade A dans 10 ml de dichloromethane en présence de 150 mg de palladium sur charbon actif. On hydrogène et agite à température ambiante pendant 24 heures. On filtre, rince au dichloromethane, évapore le solvant sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice (éluant : CH2Cl2-MeOH-NH4OH 92-8-0,5), obtient 166 mg de produit pur que l'on reprend dans l'acétate d'ethyle, lave avec de l'ammoniaque diluée, sèche, évapore le solvant et obtient 130 mg de produit attendu. RMN CDC13 ppm 0,85 : CT3-CH2 ; 1,00 : 8-Me ; 1,16 : 10-Me ; - 1,27 : 5 'Me et 4Me ; 1,35 : 2 -Me ; 1,27 et 1,45 : 6 -Me et 12 -Me ; 2,27 : NMe2 ; 2,48 : H3 ' ; 2,68 : H-_0 ; 2,70 : 6-OMe ; - 2,70-2,83- 3,08 : les CH2-NH ; 3,08 : H4 ; 3,19 : H2 ' ; 3,55 : ' ; 3,72 : Hlχ ; - 3,72 (m) : Hg → isomère E ; 3,85 : H2 -; 3,92 : 0-CH< ; 4,24 : H5 ; 4,31 : H-_ ' ; 5,06 : H13.
EXEMPLE 11 : .(E) 9 - [0-3 -piperidinyloxi e] de 11, 12 -didéoxy-3- de[ (2, 6-didëoxy-3-C-méthyl-3-0-méthyl-alpha-L-ribo-hexopyra- 5 nosyl) oxy] 6-0-méthyl-3 -oxo-12, 11- [oxycarbonyl- (propyl- hydrazono)] érythromycine.
Stade A : (E) 9- [0- [1- [ (phénylméthoxy) carbonyl] 3-pipéridi- nyl] oxime] de 11, l2-didéoxy-3 -de [ (2 , 6-didéoxy-3 -C-méthyl- 3 - O-méthyl-alpha- -ribo-hexopyranosyl) oxy] 6 -O-méthyl- 3 -oxo-
10 12 , 11- [oxycarbonyl- (propylhydrazono) ] érythromycine.
On agite pendant 24 heures à température ambiante 250 mg de produit obtenu au stade A de l'exemple 10 dans 5 ml de methanol en présence de 50 μl de propanaldéhyde et 52 mg d'acide acétique glacial. On ajoute ensuite 55 mg de cyano-
15 borohydrure de sodium, agite 3 jours à température ambiante, ajoute de l'acétate d'ethyle, lave avec une solution aqueuse de soude N puis à l'eau, sèche, évapore le solvant sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice (éluant : CH2Cl2-MeOH-NH4OH 96-4-0,5) et obtient 262 mg de
20 produit attendu.
Stade B : (E) 9- [0-3 -piperidinyloxime] de 11, 12 -didéoxy- 3- de [ (2 , 6 -didéoxy- 3 -C-méthyl -3 -O-méthyl -alpha-L-ribo-hexopyranosyl) oxy] 6 -O-méthyl -3 -oxo- 12 , 11- [oxycarbonyl- (propylhydrazono) ] érythromycine.
25 On opère comme au stade B de l'exemple 10 en utilisant au départ 262 mg du produit obtenu au stade A précédent, 150 mg de palladium sur charbon actif dans 10 ml de dichloromethane. Après purification, on obtient 136 mg de produit attendu. RMN CDC13 ppm
30 0,86 : H15 ; 0,97 : CH3 ; 1,00 : 8Me ; 1,13 : lOMe ; 1,26 : 5'Me ; 1,3 : 4Me ; 1,36 : 2Me ; 1,39 : H? ; 1,42-1,47 : 6Me et 12Me ; 1,53 : CH2 ; 1,63 : 4" ; 1,64-1,46 : 5" ; 1,68-1,23 : 4' ; 1,97-1,56 : H14 ; 2,28 : NMe ; 2,47 : 3 ' ; 2,66 : H10 ; 2,68 : CH2 ; 2,7-2,83 : 6" ; 2,72 : 60Me ; 3,07-2,78 : 2" ;
35 3,09 : H4 ; 3,19 : 2' ; 3,55 : 5' ; 3,74 : Hg ; 3,87 : Hχι ; 3,88 : H2 ; 3,9 : 3" ; 4,27 : H5 ; 4,29 : l' ; 5,06 : H13 ; 5,87 : NH. EXEMPLE 12 : (E) 9 - [0-3 -piperidinyloxime] de 11, 2 -didéoxy-3- de [ (2, 6-didéoxy-3 -C-mëthyl-3 -0-méthyl-alpha-L-ribo-hexopyra- nosyl) oxy] -6-0-méthyl-3 -oxo-12, 11- [oxycarbonyl- [ (3-phényl- propyl) hydrazono)]] érythromycine. Stade A : (E) 9 - [0- [1- [ (phénylméthoxy) carbonyl] 3-pipéridi- nyl] oxime] de 11, 12-didéoxy-3 -de [ (2 , 6-didéoxy-3 -C-méthyl-3 - 0-méthyl-alpha-L-ribo-hexopyranosyl) oxy] 6 -O-méthyl-3 -oxo- 12,11- [oxycarbonyl- [ (3 -phénylpropyl) hydrazono) ] ] érythromycine . On opère comme au stade A de l'exemple 11 en utilisant au départ 311 mg du produit obenu au stade A de l'exemple 10, 99 mg de phenylpropanaldehyde, 66 mg d'acide acétique dans 10 ml de methanol puis 69 mg de cyanoborohydrure de sodium. Après chromatographie, on obtient 270 mg de produit attendu. Stade B : (E) 9 - [0-3 -piperidinyloxime] de 11, 12 -didéoxy- 3- de [ (2 , 6 -didéoxy-3 -C-méthyl-3 -O-méthyl -alpha-L-ribo-hexopyranosyl) oxy] 6-O-méthyl -3 -oxo- 12, 11- [oxycarbonyl- [ (3 -phénylpropyl) hydrazono)]] érythromycine.
On opère comme au stade B de l'exemple 10 en utilisant au départ 270 mg du produit du stade A ci-dessus, 100 mg de palladium sur charbon actif et 10 ml de methanol. Après purification, on obtient 83 mg de produit attendu. RMN CDC13 ppm 0,85 : CH3-CH2 ; 1,00 : 8Me ; 1,12 : lOMe ; 1,22-1,68 : CH2 en 4' ; 1,26 : 5'Me ; 1,3 : 4Me ; 1,36 : 2Me ; 1,38-1,7 : CH2 en 7 ; 1,39 : H? ; 1,41-1,47 : 6Me et 12Me ; 1,5 à 2 : CH2C cycl. ; 1,57-1,95 : CH2CH3 ; 1,83 : CH2 central ; 2,28 : NMe2; 2,45 : 3' ; 2,67 à 2,87 : H1Q et 6-OMe ; 2,68 : CH2 ; 3,1 : H4 ; 3,18 : 2' ; 3,55 : 5' ; 3,73 : Hg ; 3,86 : CH-OH ; 3,87 : H1;L ; 3,88 : H2 ; 3,9 : 3" ; 4,27 : H5 ; 4,29 : l' ; 5,07 : H13 ; 7,15 à 7,25 : phényle.
EXEMPLES DE COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES
On a préparé des composés renfermant : Produit de 1 ' exemple 3 150 mg
Excipient q.s.p l g
Détail de l'excipient : amidon, talc, stéarate de magnésium. ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES PRODUITS DE L'INVENTION
Méthode des dilutions en milieu liquide
On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne. Après incubation de vingt-quatre heures à l'étuve à 37°C, l'inhibition de la croissance est appréciée par transillumination, ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (C.M.I.) exprimées en microgrammes/cm3.
Les résultats suivants ont été obtenus :
Figure imgf000023_0001

Claims

REVENDICATIONS 1) Les compo'sés de formule ( I ) : NOR dans lesquels A et B forment avec les atomes auxquels ils sont liés un groupement : - R-_ représente un radical NH2 ou un radical NH-alkyle, NH- alkényle ou NH-alkynyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone ou un radical (CH2)nAr ou un radical NH(CH2)nAr ou N=CH(CH2)nAr dans lequel n représente un nombre entier compris entre 1 et 6 , et Ar représente un radical aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué, Z représente un atome d'hydrogène ou le reste d'un acide carboxylique renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, et R représente : - un atome d'hydrogène, - un radical hétérocyclique renfermant au moins un atome d'azote et éventuellement un autre heteroatome, mono ou bicy- clique, saturé ou insaturé, aromatique ou non aromatique comportant jusqu'à 12 chaînons, éventuellement substitué sur l'atome d'azote, - un radical alkyle, alkényle ou alkynyle linéaire, ramifié ou cyclique, renfermant usqu'à 18 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements : . hydroxyle, . halogène, . cyano , . nitro, . amidinyle, . guanidinyle, . hétérocyclique, tel que défini précédemment, . alkyloxy, alkényloxy ou alkynyloxy ayant au plus 6 atomes de carbone , . alkylthio, alkénylthio ou alkynylthio ayant au plus 6 atomes de carbone, l'atome de soufre étant éventuellement oxydé en suifoxyde ou en sulfone, . aryle, aralkyle, . aryloxy, aralkyloxy, . arylthio, aralkylthio, l'atome de soufre étant éven- tuellement oxydé en suifoxyde ou en sulfone, N \ R'2 dans lequel : ou bien R'^ et R'2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, linéaire, ramifié ou cyclique renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, un radical aryle ou aralkyle, chacun de ces radicaux R^ et R'2 étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux hydroxy, alkyloxy, alkényloxy, alkynyloxy, alkylthio, alkénylthio ou alkynylthio renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, amino, monoalkylamino renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone , ~ dialkylammo renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, cyano, carboxyie libre, estérifié ou salifié, acyle ou carbamoyle, renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, par un radical Si (aie) 3 ou Si(Oalc)3 dans lequel aie représente un radical alkyle renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone, par un radical hétérocyclique tel que défini précédemment, ou bien R' -^ et R'2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical hétérocycle mono ou bicyclique, renfermant éventuexlement un autre hétéro- atome, saturé ou insaturé, aromatique ou non aromatique, comportant jusqu'à 12 chaînons ; . un groupement ammonium quaternaire, . 1,2-époxyéthyle ou 2,2-diméthyl 1, 2-époxyéthyle ou un radical résultant de l'ouverture de ce groupement par un réactif nucléophile, O—C—B. Il 1 o dans lequel B-_ représente soit un radical alkyle ou alkyloxy ayant au plus 6 atomes de carbone, soit un radical aryle, aralkyle, aryloxy ou aralkyloxy, . formyle libre ou protégé, carboxyie libre, estérifié ou salifié, thiocyanate, acyle ou carbamoyle, . (CH2)nR'f R' représentant le reste d'un acide aminé, et n représentant un nombre entier compris entre 0 et 6 , ainsi que les sels d'addition avec les acides des composés de formule (I) . 2) Les composés de formule (I) définis à la revendication 1, dans lesquels Z représente un atome d'hydrogène. 3) Les composés de formule (I) définis à la revendication 1 ou 2, dans lesquels R-j_ représente un radical NH(CH2)nAr, n et Ar conservant leur signification indiquée à la revendication
1.
4) Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4 dans lesquels Ar représente un radical
Figure imgf000027_0001
et dans lesquels X représente un atome d'hydrogène, un radical CH3 , OH, OMe, ou un atome d'halogène.
5) Les composés de formule (I) définis à la revendication 4 dans lesquels Ar représente un radical :
Figure imgf000027_0002
6) Les composés de formule (I) définis à la revendication 3, 4 ou 5 dans lesquels n représente le nombre 3.
7) Les composés de formule (I) définis à la revendication 1, dans lesquels R représente un atome d'hydrogène, un radical
.CH3
CH2CH2- NI
Figure imgf000027_0003
ou un radical
Figure imgf000027_0004
éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un radical
Figure imgf000027_0005
dans lequel m représente un nombre entier compris entre 0 et 20, n représente le nombre 0, 1, 2, ou 3 , et ou bien A et B identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical alkyle ou aryle, renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, la géométrie de la double liaison étant Ξ ou Z ou un mélange E + Z, ou bien A et B forment une troisième liaison entre les atomes de carbone auxquels ils sont liés, et XA représente : . un radical alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé renfermant de 6 à 20 atomes de carbone, éventuellement interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes et éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, . un radical alkyle cyclique renfermant de 3 à 8 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical aryle carbocyclique , . un atome d'halogène, . un radical C≡N, . un radical OR3 , C0R4, C02R5 , SRg,
Figure imgf000028_0001
S02RQ ou
Figure imgf000028_0002
dans lequel R3 , R4 , R5 , Rg, R7, RQ et R9 représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, éventuellement interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes et éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un radical aryle ou aralkyle, carbocyclique ou hétérocyclique renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe constitué par les radicaux carboxyie libre, salifié, estérifié ou amidifié, les radicaux hydroxyles, les atomes d'halogène, les radicaux N02, les radicaux G≡N, les radicaux alkyle, alkényle et alkynyle, 0-alkyle, O-alkényle et O-alkynyle, S -alkyle, S -alkényle et S-alkynyle, SO-alkyle, SO-alkényle, SO-alkynyle, S0 -alkyle, S02-alkényle, S02-alkynyle, renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, les radicaux aryle, 0-aryle, S-aryle carbocycliques ou hétérocycli- ques renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone, les radicaux :
Figure imgf000029_0001
\
R'2
R'-JL et R'2 identiques ou différents représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone, les radicaux aryles eux- mêmes éventuellement substitués par l'un des substituants indiqués ci -dessus comme substituants des radicaux aryles,
. un radical NR-_R2 dans lequel ou bien R-j_ et R2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 20 atomes de carbone, -CO-alkyle ou -C02-alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, ou un radical aryle, -C0-aryle ou
-C02-aryle aralkyle, -CO-aralkyle ou -C02-aralkyle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone, les radicaux aryles étant eux-mêmes éventuellement substitués par l'un des substituants indiqués ci-dessus comme substituants des radicaux aryles, ou bien R-_ et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un cycle de 3 à 8 chaînons comportant éventuellement un autre heteroatome et éventuellement substitué par l'un des substituants indiqués ci-dessus comme substituants des radicaux aryles,
. un radical aryle carbocyclique éventuellement substitué par un ou plusieurs des radicaux énoncés ci-dessus comme substituants des radicaux aryles,
. un radical aryle hétérocyclique comportant un ou plusieurs hétéroatomes, éventuellement substitué par un ou plusieurs des radicaux mentionnés ci-dessus comme substituants des radicaux aryles, . un radical 0C(Ar)3 dans lequel Ar représente un radical aryle carbocyclique éventuellement substitué par un ou plusieurs des substituants mentionnés ci-dessus comme substituants des radicaux aryle. 8) Les composés de formule (I) définis à la revendication 1, dont le nom suit :
(9E) 9- [O- (3 -piperidinyl) oxime] de 11, 12 -didéoxy- 3 -de [ (2 , 6- didéoxy- 3 - C-méthyl - 3 -O- éthyl-alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy] 6 -O-méthyl- 3 -oxo- 12, 11- [oxycarbonyl- [ [3- (4-quinoléinyl) propyl] hydrazono]] érythromycine. 9) A titre de médicaments, les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 7.
10) A titre de médicaments, le composé de formule (I) défini à la revendication 8.
11) Les compositions pharmaceutiques renfermant comme prin- cipe actif au moins un médicament défini à la revendication 9 ou 10.
12) Procédé de préparation des composés de formule (I) définis à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) :
Figure imgf000031_0001
dans lequel A, B et Z conservent leur signification précédente à l'action d'un composé de formule (III)
HN2OR
dans lequel R conserve sa signification précédente pour obtenir le composé de formule (I) correspondant, puis si désiré, libère l'hydroxyle en 2' et/ou soumet à l'action d'un acide pour en former le sel, et/ou à l'action d'un agent de modification du radical R.
PCT/FR1998/000378 1997-02-27 1998-02-26 Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments WO1998038199A1 (fr)

Priority Applications (14)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL33537598A PL187947B1 (pl) 1997-02-27 1998-02-26 Nowe pochodne erytromycyny, sposób ich wytwarzania i kompozycje farmaceutyczne je zawierające
EP98912554A EP0968222B1 (fr) 1997-02-27 1998-02-26 Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
CA002282666A CA2282666C (fr) 1997-02-27 1998-02-26 Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
KR10-1999-7007791A KR100529980B1 (ko) 1997-02-27 1998-02-26 신규 에리트로마이신 유도체, 그의 제조 방법 및 의약으로서의용도
AU67347/98A AU728182B2 (en) 1997-02-27 1998-02-26 New derivatives of erythromycin, their preparation process and their use as medicaments
EA199900765A EA002359B1 (ru) 1997-02-27 1998-02-26 Производные эритромицина, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств
IL13134098A IL131340A0 (en) 1997-02-27 1998-02-26 Novel erythromycin derivatives method of preparation and applicatin as medicines
BR9807795-3A BR9807795A (pt) 1997-02-27 1998-02-26 Derivados da eritromicina, seu processo de preparo e sua aplicação como medicamentos
JP53738298A JP4531136B2 (ja) 1997-02-27 1998-02-26 新規のエリスロマイシン誘導体、その製造方法及びその薬剤としての使用
DE69805981T DE69805981T2 (de) 1997-02-27 1998-02-26 Erythromycin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DK98912554T DK0968222T3 (da) 1997-02-27 1998-02-26 Erythromycinderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og deres anvendelse som lægemidler
HU0001245A HUP0001245A3 (en) 1997-02-27 1998-02-26 Novel erythromycin derivatives, method of preparation and application as medicines
AT98912554T ATE219097T1 (de) 1997-02-27 1998-02-26 Erythromycin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
NO19994150A NO315653B1 (no) 1997-02-27 1999-08-27 Nye derivater av erytromycin og fremgangsmåte for fremstilling av disse

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9702352A FR2760017B1 (fr) 1997-02-27 1997-02-27 Nouveaux derives de l'erytromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR97/02352 1997-02-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1998038199A1 true WO1998038199A1 (fr) 1998-09-03

Family

ID=9504247

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR1998/000378 WO1998038199A1 (fr) 1997-02-27 1998-02-26 Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0968222B1 (fr)
JP (1) JP4531136B2 (fr)
KR (1) KR100529980B1 (fr)
CN (1) CN1162442C (fr)
AT (1) ATE219097T1 (fr)
AU (1) AU728182B2 (fr)
BR (1) BR9807795A (fr)
CA (1) CA2282666C (fr)
DE (1) DE69805981T2 (fr)
DK (1) DK0968222T3 (fr)
EA (1) EA002359B1 (fr)
ES (1) ES2179475T3 (fr)
FR (1) FR2760017B1 (fr)
HU (1) HUP0001245A3 (fr)
IL (1) IL131340A0 (fr)
NO (1) NO315653B1 (fr)
PL (1) PL187947B1 (fr)
PT (1) PT968222E (fr)
TR (1) TR199902092T2 (fr)
WO (1) WO1998038199A1 (fr)
ZA (1) ZA981482B (fr)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6420343B1 (en) 1998-09-22 2002-07-16 Pfizer Inc Carbamate and carbazate ketolide antibiotics
JP2003523938A (ja) * 1999-04-16 2003-08-12 コーサン バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド マクロライド系抗感染剤
US6670331B2 (en) 2001-12-04 2003-12-30 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 11-O-substituted ketolide derivatives
US6673774B2 (en) 2001-12-03 2004-01-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 11-O-substituted macrolides and their descladinose derivatives
US6777543B2 (en) 1999-05-24 2004-08-17 Pfizer, Inc. 13-methyl erythromycin derivatives
US6833444B2 (en) 1999-01-27 2004-12-21 Pfizer, Inc. Ketolide antibiotics

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2782239A1 (fr) 1998-08-13 2000-02-18 Euromark Benne a racleur integre pour la distribution de produits destines a l'elevage
ID27331A (id) * 1999-09-29 2001-03-29 Pfizer Prod Inc Pembuatan antibiotik-antibiotik ketolida karbamat

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4349545A (en) * 1980-01-11 1982-09-14 Roussel Uclaf Novel erythromycin a derivatives
EP0487411A1 (fr) * 1990-11-21 1992-05-27 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus et leur application comme médicaments
US5439889A (en) * 1993-03-09 1995-08-08 Roussel Uclaf Erythromycin derivatives

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5527780A (en) * 1992-11-05 1996-06-18 Roussel Uclaf Erythromycin derivatives
FR2718450B1 (fr) * 1994-04-08 1997-01-10 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
FR2719587B1 (fr) * 1994-05-03 1996-07-12 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4349545A (en) * 1980-01-11 1982-09-14 Roussel Uclaf Novel erythromycin a derivatives
EP0487411A1 (fr) * 1990-11-21 1992-05-27 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus et leur application comme médicaments
US5439889A (en) * 1993-03-09 1995-08-08 Roussel Uclaf Erythromycin derivatives

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6420343B1 (en) 1998-09-22 2002-07-16 Pfizer Inc Carbamate and carbazate ketolide antibiotics
US6833444B2 (en) 1999-01-27 2004-12-21 Pfizer, Inc. Ketolide antibiotics
JP2003523938A (ja) * 1999-04-16 2003-08-12 コーサン バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド マクロライド系抗感染剤
US6777543B2 (en) 1999-05-24 2004-08-17 Pfizer, Inc. 13-methyl erythromycin derivatives
US6673774B2 (en) 2001-12-03 2004-01-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 11-O-substituted macrolides and their descladinose derivatives
US6670331B2 (en) 2001-12-04 2003-12-30 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 11-O-substituted ketolide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP0968222A1 (fr) 2000-01-05
ES2179475T3 (es) 2003-01-16
BR9807795A (pt) 2000-02-15
EA002359B1 (ru) 2002-04-25
DE69805981D1 (de) 2002-07-18
PL187947B1 (pl) 2004-11-30
KR20000075722A (ko) 2000-12-26
IL131340A0 (en) 2001-01-28
DK0968222T3 (da) 2002-10-07
CA2282666A1 (fr) 1998-09-03
EA199900765A1 (ru) 2000-04-24
AU6734798A (en) 1998-09-18
JP2001513101A (ja) 2001-08-28
CA2282666C (fr) 2008-09-02
ATE219097T1 (de) 2002-06-15
EP0968222B1 (fr) 2002-06-12
NO994150D0 (no) 1999-08-27
PT968222E (pt) 2002-10-31
CN1162442C (zh) 2004-08-18
JP4531136B2 (ja) 2010-08-25
PL335375A1 (en) 2000-04-25
CN1248261A (zh) 2000-03-22
KR100529980B1 (ko) 2005-11-22
FR2760017A1 (fr) 1998-08-28
TR199902092T2 (xx) 2000-05-22
HUP0001245A1 (hu) 2000-09-28
HUP0001245A3 (en) 2003-05-28
FR2760017B1 (fr) 1999-04-30
DE69805981T2 (de) 2003-01-16
NO994150L (no) 1999-08-27
ZA981482B (en) 1999-02-23
NO315653B1 (no) 2003-10-06
AU728182B2 (en) 2001-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2055912C (fr) Nouveaux derives de l&#39;erythromycine, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus et leur application comme medicaments
EP0885234B1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
EP0716093B1 (fr) Nouveaux dérivés de l&#39;érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments
CA2350651C (fr) Nouveaux derives de l&#39;erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
EP1004592B1 (fr) Nouveaux dérivés de l&#39;érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments
EP0968222B1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
EP0974598B1 (fr) Nouveaux dérivés de l&#39;érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments
CA2118564C (fr) Derives de l&#39;erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
EP0946579B1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2754821A1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
EP1000952B1 (fr) Nouveaux dérivés 2-halogénés de 5-0-désosaminylérythronolide A, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments
EP0656364B1 (fr) Nouveaux dérivés de l&#39;érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments
EP0946580B1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
EP1098901B1 (fr) Nouveaux derives de la 6-deoxy erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2669337A1 (fr) Nouveaux derives descladinosyles de l&#39;erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments.
FR2677025A1 (fr) Nouveaux derives descladinosyles de l&#39;erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments.
FR2680790A1 (fr) Nouveaux derives descladinosyles de l&#39;erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments.
FR2792637A1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2780977A1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 131340

Country of ref document: IL

Ref document number: 98802762.3

Country of ref document: CN

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AL AU BA BB BG BR CA CN CU CZ EE GE GW HU ID IL IS JP KP KR LC LK LR LT LV MG MK MN MX NO NZ PL RO SG SI SK SL TR TT UA US UZ VN YU

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW SD SZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1998912554

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 1998 537382

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2282666

Country of ref document: CA

Ref document number: 2282666

Country of ref document: CA

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PA/a/1999/007812

Country of ref document: MX

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1019997007791

Country of ref document: KR

Ref document number: PV1999-3051

Country of ref document: CZ

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1999/02092

Country of ref document: TR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 67347/98

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 199900765

Country of ref document: EA

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1998912554

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: PV1999-3051

Country of ref document: CZ

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1019997007791

Country of ref document: KR

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 67347/98

Country of ref document: AU

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1998912554

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1019997007791

Country of ref document: KR

WWR Wipo information: refused in national office

Ref document number: PV1999-3051

Country of ref document: CZ