PL187947B1 - Nowe pochodne erytromycyny, sposób ich wytwarzania i kompozycje farmaceutyczne je zawierające - Google Patents
Nowe pochodne erytromycyny, sposób ich wytwarzania i kompozycje farmaceutyczne je zawierająceInfo
- Publication number
- PL187947B1 PL187947B1 PL33537598A PL33537598A PL187947B1 PL 187947 B1 PL187947 B1 PL 187947B1 PL 33537598 A PL33537598 A PL 33537598A PL 33537598 A PL33537598 A PL 33537598A PL 187947 B1 PL187947 B1 PL 187947B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- radical
- formula
- compounds
- methyl
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 title claims abstract description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- -1 azionic Chemical group 0.000 claims description 38
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000005638 hydrazono group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000010948 rhodium Chemical group 0.000 claims 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical group [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 55
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 14
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 12
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 12
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 7
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N azanium;dichloromethane;methanol;hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-].OC.ClCCl CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 3
- SZPWXAOBLNYOHY-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=NC2=CC=CC=C12 Chemical group [C]1=CC=NC2=CC=CC=C12 SZPWXAOBLNYOHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- CSYNQJPENMOLHR-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.CCN(CC)CC CSYNQJPENMOLHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 125000006295 amino methylene group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPYPTOCXMIWHSG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylsulfanyldodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCSCCCCCCCCCCCC UPYPTOCXMIWHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQVAERDLDAZARL-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpropanal Chemical compound O=CC(C)C1=CC=CC=C1 IQVAERDLDAZARL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGNFWIZBEATIAK-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutylamine Chemical compound NCCCCC1=CC=CC=C1 AGNFWIZBEATIAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004813 Bronchopneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010006500 Brucellosis Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAWPTAKHOURTTP-UHFFFAOYSA-N CN(CCC1)C(CC2=CC=CC=C2)C1NO Chemical compound CN(CCC1)C(CC2=CC=CC=C2)C1NO IAWPTAKHOURTTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 1
- 201000000297 Erysipelas Diseases 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018612 Gonorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N Methoxyamine Chemical compound CON GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 241000202934 Mycoplasma pneumoniae Species 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 208000035109 Pneumococcal Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006311 Pyoderma Diseases 0.000 description 1
- 241000606701 Rickettsia Species 0.000 description 1
- 206010039587 Scarlet Fever Diseases 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 206010056430 Staphylococcal sepsis Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010061372 Streptococcal infection Diseases 0.000 description 1
- 241001134658 Streptococcus mitis Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 241000194023 Streptococcus sanguinis Species 0.000 description 1
- 241000223996 Toxoplasma Species 0.000 description 1
- 241000202898 Ureaplasma Species 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N [CH]1CCCCC1 Chemical compound [CH]1CCCCC1 YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- GDNCXORZAMVMIW-UHFFFAOYSA-N dodecane Chemical compound [CH2]CCCCCCCCCCC GDNCXORZAMVMIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-UHFFFAOYSA-N hexopyranose Chemical compound OCC1OC(O)C(O)C(O)C1O WQZGKKKJIJFFOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000003453 lung abscess Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
1 N o w e p och od n e erytrom ycyn y o w zorze (I) w których A i B tworza razem z atom ami, z którymi sa zw iazane, grupe - R 1 ozn acza rodnik N H i lub rodnik N H -a lk ilo w y , N H -a lk en y lo w y lub N H -a lk in y lo w y zaw iera ja cy d o 18 ato m ó w w eg la al- bo rodnik N H (C H 2 )nAr lub N = C H (C H 2 )nAr, gd zie n oznacza liczbe calk ow ita p om ied zy 1 i 6, a A r ozn acza ew en tu aln ie podstaw iony rodnik fenylow y lub m ono- lub bicykliczny rodnik heteroarylowy zawierajacy 1-3 heteroatom ów wybranych sposród N , O i S, Z ozn acza atom w odoru lub reszte kw asu k arb ok sylow ego zaw ierajaca d o 18 ato m ó w w eg la , i R ozn acza - atom w odoru, - rod n ik p ir o h lo w y , p ir o h d y n y lo w y , p ir y d y lo w y , p ir a z y n y lo w y , p ir y m id y lo w y , p ip e r y d y n y lo w y , p ip e r a z y n y lo w y , c h in u k lid y n y lo w y , o k sa z o lilo w y , iz o k sa zo lilo w y , m orfo lin y lo w y , m d o lilo w y , im id a z o lilo w y , b en zim id a z o lilo w y , triazolilow y, liazolilow y, a ze tyd yn ylow y, azyryd yn ylow y, ew en tu aln ie p od staw ion y na ato m ie azotu, - lin iow y, rozgalezion y lub c y k liczn y rodnik a lk ilow y, zaw ierajacy do 18 a to m ó w w egla, e w en tu a ln ie p o d sta w io n y jed n a lub kilkom a grupam i, takim i jak PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne erytromycyny, sposób ich wytwarzania i kompozycje farmaceutyczne je zawierające.
Przedmiotem wynalazku są związki o wzorze
w których A i B tworzą razem z atomami, z którymi są związane, grupę:
- R1 oznacza rodnik NH2 lub rodnik NH-alkilowy, NH-alkenylowy lub NH-alkinylowy zawierający do 18 atomów węgla albo rodnik NH(CH2)„Ar lub N-C’H(CH2)„Ar, gdzie n oznacza liczbę całkowitą pomiędzy 1 i 6, a Ar oznacza ewentualnie podstawiony rodnik fenylowy lub mono- lub bicykliczny rodnik heteroarylowy zawierający 1-3 heteroatomów wybranych spośród N, O i S, Z oznacza atom wodoru lub resztę kwasu karboksylowego zawierającą do 18 atomów węgla, i R oznacza:
- atom wodoru,
- rodnik pirolilowy, pirolidynylowy, pirydylowy, pirazynylowy, pirymidylowy, piperydynylowy, piperazynylowy, chinuklidynylowy, oksazolilowy, izoksazolilowy, morfolinylowy, indolilowy, imidazolilowy, benzimidazolilowy, triazolilowy, tiazolilowy, azetydynylowy, azyrydynylowy, ewentualnie podstawiony na atomie azotu,
- liniowy, rozgałęziony lub cykliczny rodnik alkilowy, zawierający do 18 atomów węgla, ewentualnie podstawiony jedną lub kilkoma grupami, takimi jak:
• hydroksyl, • chlorowiec, • grupa cyjanowa, • heterocykl zdefiniowany powyżej, • alkiloksyl mający najwyżej 6 atomów węgla, • rodnik alkilotio mający najwyżej 6 atomów węgla, przy czym atom siarki jest ewentualnie utleniony do sulfotlenku lub do sulfonu, • aryl, • aryloksyl,
187 947 • arylotio, przy czym atom siarki jest ewentualnie utleniony do sulfotlenku lub do sulfonu,
Λ
N
R*2 gdzie:
każda Rf i R'2, identyczna lub różna, oznacza atom wodoru, liniowy, rozgałęziony lub cykliczny rodnik alkilowy zawierający do 18 atomów węgla, rodnik arylowy lub aralkilowy, albo Rj i i R'2 tworzą razem z atomem azotu, z którym są połączone, mono- lub bicykliczny rodnik heterocykliczny, ewentualnie zawierający inny aromatyczny lub niearomatyczny, nasycony lub nienasycony heteroatom, zawierający do 12 członów;
• 1,2-epoksyetyl lub 2,2-dimetylo-1,2-epoksyetyl lub rodnik powstający z otwarcia tej grupy reagentem nukleofilowym,
-O—C— B,
II o
w którym B1 oznacza rodnik alkilowy mający najwyżej 6 atomów węgla, albo rodnik arylowy, aralkilowy, • wolny, estryfikowany lub mający postać soli karboksyl lub acyl, jak też addycyjne sole z kwasami związków o wzorze (I).
Jako przykład addycyjnych soli niniejszych pochodnych z kwasami mineralnymi lub organicznymi, można wspomnieć sole tworzone z następującymi kwasami: octowym, propionowym, trifluorooctowym, maleinowym, winowym, metanosulfonowym, benzenosulfonowym, p-toluenosulfonowym, chlorowodorowym, bromowodorowym, jodowodorowym, siarkowym, fosforowym i szczególnie stearynowym, etylobursztynowym lub laurylosiarkowym.
W definicji produktów według wynalazku:
- rodnik alkilowy, oznacza korzystnie rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, n-butylowy, izobutylowy, t-butylowy, decylowy lub dodecylowy, cyklobutylowy, cyklopentylowy lub cykloheksylowy,
- chlorowiec oznacza korzystnie fluor, chlor lub brom,
- rodnik arylowy oznacza korzystnie rodnik fenylowy,
- rodnik aralkilowy oznacza korzystnie rodnik (CeftHCłH)), gdzie a jest liczbą całkowitą zawartą pomiędzy 1 i 6, np. liczbą 12,3 lub 4, albo rodnik naftylowy,
- rodnik alkiloksylowy oznacza korzystnie rodnik metoksylowy, etoksylowy, propyloksylowy, izopropyloksylowy, n-butyloksylowy, izobutyloksylowy, t-butyloksylowy, n-pentyloksylowy, izopentyloksylowy, s-pentyloksylowy, t-pentyloksylowy, neo-pentyloksylowy, n-heksyloksylowy, s-heksyloksylowy, t-heksyloksylowy,
- odpowiednie rodniki alkilotio można stosować biorąc te same rodniki i zastępując atom tlenu atomem siarki, na przykład: metylotio, etylotio.... Ponadto, atom siarki może być utleniony, na przykład: metylosulfinyl, metylosulfonyl....
- rodnik aryloksylowy oznacza korzystnie rodnik fenyloksylowy, tienyloksylowy, furyloksylowy, tiazoliloksylowy, tiadiazoliloksylowy, oksazoliloksylowy, tetrazoliloksylowy, piroliloksylowy, imidazoliloksylowy, pirazoliloksylowy, izotiazoliloksylowy, izoksazoliloksylowy, triazoliloksylowy, tiatriazoliloksylowy, pirydyloksylowy, jak też grupy skondensowane takie jak rodnik benzotienyloksylowy, benzofiiryloksylowy, indoliloksylowy, benzimidazoliloksylowy,
- można oczywiście stosować odpowiednie ewentualnie utlenione grupy arylotio, np.: fenylotio, fenylosulfonyl, fenylosulfinyl...
187 947
Jako estryfikowane rodniki karboksylowe można wspomnieć następujące rodniki: alkoksykarbonyl mający najwyżej 7 atomów węgla taki jak metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propyloksykarbonyl, izopropyloksykarbonyl, butyloksykarbonyl.
Można też wspomnieć rodniki alkiloksyalkiloksykarbonylowe, takie jak metoksymetoksykarbonyl, izopropyloksymetoksykarbonyl, rodniki alkilotiometoksykarbonylowe takie jak metylotiometoksykarbonyl, izopropylotiome^toksykarbonyl, rodniki acyloksyalkiloksykarbonylowe takie jak piwaloiloksymetoksykarbonyl, acetoksyetoksykarbonyl.
Pośród soli tworzonych z grupą karboksylową, można wspomnieć sole sodu, potasu, litu, wapnia, magnezu, amonu lub sole tworzone z aminowymi zasadami organicznymi takimi jak trimetyloamina, dietyloamina, trietyloamina, tris(hydroksymetylo)aminometan.
Pośród rodników acylowych można wspomnieć w szczególności rodniki acetylowe, propionylowe, butyrylowe, izobutyrylowe, n-walerylowe, izowalerylowe, t-walerylowe i piwalilowe.
Pośród korzystnych związków według wynalazku można wspomnieć te, w których Z oznacza atom wodoru, te, w których R] oznacza rodnik NH(CH2)„Ar, przy czym n i Ar zachowują poprzednie znaczenia, a w szczególności te, w których Ar oznacza rodnik:
i w których X oznacza atom wodoru, rodnik CH3, OH, OMe, lub atom chlorowca, a szcze-
jak też te, w których n jest liczbą 3.
Pośród korzystnych związków można także wspomnieć związki o wzorze (I), w których R oznacza atom wodoru, rodnik:
lub rodnik:
CH z 3
Szczególnym przedmiotem wynalazku są związki, których wytwarzanie opisano dalej w części doświadczalnej, a w szczególności produkt z przykładu 3.
187 947
Produkty o wzorze ogólnym (I) mają bardzo dobrą aktywność antybiotyczną wobec bakterii Gram-dodatnich, takich jak gronkowce, paciorkowce, pneumokoki.
Związki według wynalazku można więc stosować jako leki do leczenia infekcji powodowanych przez podatne zarazki, a w szczególności, infekcji gronkowcowych, takich jak posocznice gronkowcowe, złośliwe infekcje gronkowcowe twarzy lub skóry, ropne zapalenie skóry, zakaźne lub ropiejące rany, czyraki, wąglik, ropowice, róża i trądzik, infekcji gronkowcowych takich jak ostra pierwotna lub pogrypowa angina, odoskrzelowe zapalenie płuc, ropienie płucne, infekcji paciorkowcowych, takich jak ostra angina, zapalenie ucha, zapalenie zatok, płonica, infekcji pneumokokowych takich jak zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli; brucelozy, błonicy, infekcji gonokokowych.
Produkty według niniejszego wynalazku są także aktywne wobec infekcji powodowanych przez zarazki takie jak Haemophilus influenzae, Rickettsia, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Legionelia, Ureaplasma, Toxoplasma lub przez zarazki z rodzaju Mycobacterium.
Tak więc przedmiotem niniejszego wynalazku są także, jako leki i w szczególności leki antybiotyczne, produkty o wzorze (I) jak zdefiniowano powyżej, jak też ich sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami mineralnymi lub organicznymi.
Dokładniej przedmiotem niniejszego wynalazku jest, jako lek i w szczególności lek antybiotyczny, produkt z przykładu 3 i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są także kompozycje farmaceutyczne zawierające co najmniej jeden z leków zdefiniowanych powyżej, jako składnik czynny.
Takie kompozycje można podawać drogą doustną, doodbytniczą, pozajelitową lub drogą lokalną przy miejscowym stosowaniu na skórę i błony śluzowe, lecz korzystną drogą podawania jest droga doustna.
Mogą być one stałe lub ciekłe i być komponowane w postaci farmaceutyczne zwykle stosowane w ludzkiej medycynie, takie jak np., zwykłe lub powlekane cukrem tabletki, kapsułki, granulki, czopki, preparaty do wstrzykiwania, maści, kremy, żele; wytwarza się je zwykłymi sposobami. Składnik czynny można włączać w zarobki zwykle stosowane w takich kompozycjach farmaceutycznych, takie jak talk, guma arabska, laktoza, skrobia, stearynian magnezu, masło kakaowe, nośniki wodne lub niewodne, substancje tłuszczowe pochodzenia zwierzęcego lub roślinnego, pochodne parafiny, glikole, różne środki zwilżające, dyspergujące lub emulgujące, konserwanty.
Takie kompozycje można także komponować do postaci proszku, który ma być rozpuszczany później w odpowiednim nośniku, np. apirogennej sterylnej wodzie.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania, znamienny tym, że związek o wzorze (II):
OZ (II)
187 947 w którym A, B i Z zachowują swoje poprzednie znaczenia, poddaje się działaniu związku o wzorze (III):
HN2OR w którym R zachowuje swoje poprzednie znaczenie, z wytworzeniem odpowiedniego związku o wzorze (I), następnie w razie potrzeby, uwalnia się hydroksyl w pozycji 2' i/lub poddaje działaniu kwasu z wytworzeniem soli, i/lub działaniu środka, który modyfikuje rodnik R.
Związki o wzorze (II) użyte jako substrat można wytwarzać zgodnie z procesem opisanym w europejskim opisie patentowym nr 0676409. W korzystnej odmianie:
- uwalnianie hydroksylu w pozycji 2' prowadzi się przez metanolizę,
- wysalanie prowadzi się zgodnie ze standardowymi sposobami.
11,12-dide/Oksy-3-de((2,6-dide/Oksy-3vC-nK'tylo-3-(')-metylo-a-L-ryboheksopiranozyl)-oksy)-6-O-metylo-3-okso-12,11-(oksykarbonylo(2-(3-(4-chinolinylo)propylo)hydrazono))-erytromycyna jest nazywana dalej produktem A, produktem opisanym w przykładzie 5 europejskiego opisu patentowego nr 0676409.
Przykład 1: (E) 9-G^^(tenylometylo)oksym 1l,12-dide/oksy-3-de((2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-0-metylo-o(,-L-ryboheksopirano:/y))oksy))6-0-metylo-3-okso-12,11 -(oksykarbonylo-(2-(3-(4-chinolinylo-propylo)hydrazono))erytromycyny
Mieszaninę 1 g produktu A, 25 cm 3 etanolu, 0,91 g chlorowodorku benzylohydroksylo-aminy miesza się z ogrzewaniem pod chłodnicą zwrotną przez 10 dni. Ekstrakcję prowadzi się octanem etylu, następnie przemywa się 10% roztworem wodorotlenku amonu, osusza nad siarczanem magnezu i odparowuje do suchej masy. Otrzymany produkt poddaje się chromatografii eluując mieszanką chlorku metylenu, metanolu, wodorotlenku amonu 97-3-0,4. Otrzymuje się 0,69 g produktu, który oczyszcza się metodą chromatografii na krzemionce eluując mieszaniną chlorku metylenu, alkoholu izopropylowego, wodorotlenku amonu (94-6-0,4). Otrzymuje się 120 mg produktu, który rozpuszcza się w eterze etylowym, osad odsącza się, następnie odparowuje do suchej masy, roztwarza w octanie etylu, przemywa wodorotlenkiem amonu, osusza nad siarczanem magnezu i odparowuje do suchej masy. Otrzymuje się 90 mg szukanego produktu.
NMR CDCl3 ppm
0,78 (t): CH3-CH2; 0,98 (d): 8-Me; 1,09 (d): 10-Me; 1,27 (d): 5'-Me; 1,31 (d): 2-Me; 1,43 i 1,46: 6 i 12-Me; «1,25 i 1,69: CH2 w pozycji 4'; «1,40 i 1,69: CH2 w pozycji 7; «1,55 i 1,95: CH główny łańcuch; 2,29 (s): N(Me)2; «2,33 i 2,80 (m)-5,84 (t): cH?NH; 2,48 (m): H'3; 2,66 (q): Hl0; 2,70 (s): 6-OMe; 3,09 (m): H5; 3,20 (dd): H'2; 3,10 do 3,30: CH2C=; 3,55 (m): H'5; 3,78 (m): Hg -> izomer E; 3,87 (s): Hn; 3,88 (q): H2; 4,29: H', i H5; 4,87 (d) i 4,98 (d): OCH2O; 5,02 (dd): Hu; 7,15 do 7,30: fenyl i H3 chinoliny; 7,51 i 7,67: H6 i H7-8,09 i 8,13; H5 i Hg: chinolina; 8,78 (d): H2.
Przykład 2: 9(E) 9-oksym 11,12-didezoksy-3-de|(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-a-L-ryboheksopiranozyl)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,11-[oksykarbonylo[[3-(4-chinoli-nylo)-propylo]-hydra/ono]]erytromycyny
Mieszaninę 1 g produktu A, 25 cm3 etanolu i 311 mg chlorowodorku hydroksyloaminy miesza się przez 6 tygodni w temperaturze 105°C, następnie poddaje chromatografii na krzemionce eluując mieszaniną chlorku metylenu, metanolu, wodorotlenku amonu 92-8-0,6. Otrzymany produkt odparowuje się do suchej masy, rozpuszcza w octanie etylu, przemywa 5% roztworem wodorotlenku amonu, osusza i odparowuje do suchej masy. Otrzymuje się 1,029 g produktu, który oczyszcza się metodą chromatografii na krzemionce eluując mieszaniną chlorku metylenu, metanolu, wodorotlenku amonu 96-4-0,4. Otrzymuje się 430 mg produktu, który oczyszcza się na krzemionce eluując mieszaniną chlorek metylenu-metanol-wodorotlenek amonu (96-4-0,4). Otrzymuje się 272 mg szukanego produktu.
NMR CDCI3 ppm
0,86 (t): CH3-CH2; 1,06 (dl)-1,19 (d)-l,29 (d)-l,33 (d)-l,38 (d): CH3-CH; 1,51 (s)-l,60 (s) 6 i 12-Me; 2,28 (s): N(Me)2; 2,47 (m): H'3; 2,73 (ql): H10 2,84 (m): CH2-NH; 2,89 (s): 6-OMe; 2,90 do 3,15: CH2-0=; -3,14 (m): H4; 3,24 (dd): H'2; 3,58 (m): H'5; 3,92 (s): H2; 3,95 (s): H,,;
187 947
-3,95 (m): Hg -> izomer E; -4,31: H'i i H5; 5,09 (dd): H»; 6,75 (d): H3; 8,35 (d): H2; 7,43 i 7,61: H6 i H7-7,89 i 7,99: H5 i Hg: chinolina; «6,20 i 11,45: oksym OH i NH; + eter «1/3 mola.
Przykład 3: (9E) 9-[0-(3-piperydynylo)-11,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-a.-L-ryboheksopiranozyl)-oksy]-6-0-metylo-3-okso-12,n-(oksykarbonylo- []3-(4-chinoli nyl o) - pr opyl o Jhy clraxo noj ] erytromycyna cm3 0,5 N roztworu kwasu chlorowodorowego w etanolu dodaje się do roztworu zawierającego 1,12 g N-metylobenzylo-3-hydroksyloaminopiperydyny i 5 cmi etanolu. Do otrzymanego roztworu dodaje się 1 g produktu A w roztworze w 10 cm3 etanolu. Mieszanie z ogrzewaniem pod chłodnicą zwrotną prowadzi się przez 4 dni. Dodaje się kolejne 0,76 g hydroksyl-loaminy w roztworze w 5 cm i etanolu, pH ustawia się na «3,5 dodając roztwór kwasu chlorowodorowego i etanolu, następnie odparowuje się do suchej masy, roztwarza w octanie etylu, przemywa wodorotlenkiem amonu, osusza i odparowuje do suchej masy. Oczyszczanie prowadzi się eluując mieszaniną octanu etylu, trietyloaminy 95-5. Otrzymuje się 585 mg produktu.
357 mg tego produktu B rozpuszcza się w roztworze zawierającym 10 cm3 metanolu i 53 mg palladu na węglu. Mieszanie prowadzi się w atmosferze wodoru przez 5 godzin, następnie odsącza się, przepłukuje metanolem i odparowuje do suchej masy. Chromatografię na krzemionce prowadzi się eluując mieszaniną chlorek metylenu-metanol-wodorotlenek amonu (96-4-1). Otrzymuje się 150 mg produktu.
NMR CDCI3 ppm =N-0-CH=, zlokalizowane; 0,73 (t)-0,76 (t): CH3-CH2; 1,00 (d): 8-Me; 1,14 (d): 10-Me; 1,26 (d): 5'-Me; 1,30 (d): 4-Me; 1,36 (d): 2-Me; 1,42-1,47: 6 i 12-Me; 2,27 (s) N(Meh; 2,692,71: 6-OMe; 2,45 (m): H'5; =2,71 (zamaskowane): Hi0; 3,08 (m): H4: 3,19 (dd): H'2; «2,79 (m): CH?NHNC; 2,65 do 3,35: CH2N i CH20; 3,55 (m): H'5; 3,74 (m): H8 -> DE, nie wydaje się być w deficycie; 3.82-3,98: 0-CH=; 3,87 (s): Hn: 5,03 (dd): H13; 3,89 (q): H'2; 6.06-6,10: NH-NC=O «7,31: H3; 8,77: H2-7,52 i 7,66: H6 i Hr«8,09 i 8,12: H5 i H8: chinolina.
Przykład 4: (9E) 9-[O-(4-piperydynylo)oksym] 11,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-a -L-ryboheksopiranozyl)oksy]]6-O-metylo-3-okso-12,11-[oksykarbony-lo [ [3 -(4-chinolinylo)propylo] hydrazono] ] erytromycyny
Roztwór zawierający 311 mg produktu A, 10 cm3 etanolu, 400 mg N-metylobenzylo-4-hy-droksylamino-piperydyny miesza się z ogrzewaniem pod chłodnicą zwrotną przez 9 dni. Po odparowaniu do suchej masy ekstrakcję prowadzi się octanem etylu, następnie przemywa się 5% roztworem wodnym wodorotlenku amonu, osusza nad siarczanem magnezu i odparowuje do suchej masy. Otrzymuje się 760 mg produktu, który poddaje się chromatografii na krzemionce eluując mieszaniną octan etylu-trietyloamina (98-2). Otrzymuje się 170 mg produktu. Mieszaninę 105 mg tego produktu, 6 cmi metanolu, 15 mg palladu na węglu miesza się w atmosferze wodoru przez 4 godziny, następnie odsącza się, przepłukuje i odparowuje do suchej masy. Otrzymuje się po oczyszczaniu 69 mg szukanego produktu.
Przykład 5:(E) 9-(0-2-bromoetylo)oksym 11,12-didezoksy-3-de[2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-o.-L-ryboheksopiranozyl-oksy]]6-O-metylo-3-okso-12,11-[oksykarbonylo-[[3-(4-chinolinylo)propylo]hydrazono]]erytromycyny
Roztwór zawierający 303 mg produktu A i 1000 mg Br(CH2)2ONH2, HBr miesza się z ogrzewaniem pod chłodnicą zwrotną przez 14 dni, następnie odparowuje do suchej masy, roztwarza w octanie etylu, przemywa 5% roztworem wodorotlenku amonu, osusza nad siarczanem magnezu i odparowuje do suchej masy. Otrzymuje się 550 mg produktu, który poddaje się chromatografii na krzemionce eluując mieszaniną octanu etylu z trietyloaminą (98-2). Otrzymuje się 60 mg szukanego produktu.
NMR CDCl3 ppm
0,79 (t): CH3-CH2; 1,02 (d) -1,13 (d) -1,2 (dd) -1,30 (d) -1,36 (d) -1,30 (d)-l,36 (d)-l,431,48: 6 i 12-Me; 2,27 (s): N(Me)2; 2,45 (m): H'3; 2,70 (s): 6-OMe; «3,08 (m): H4; 3,19 (dd): H'2; «3,19 (dd): H'2; «3,27 (m): H10; 2,4 3,0-3,27 (m): CH2-C= i C^NH; 3,45 (t): dEBr; 3,54 (m): H'5; 3,73 (m): H8 -> izomer E; 3,88 (s): Hn; 3,88 (q): H2; 4,1 do 4,3: CIEONm 4,29: H', i Hn 5,03 (dd): Hn; 5,88 (t): NUCIE; 7,29 (d): H3; 7,53 i 7,68: H6 i H7-8,09 i 8,13: H5 i H8-8,78: H2: chinolina.
187 947
Przykład 6: (E) 9-[O-[2-[(4-feilclobutylo)ammo]erylo]okscm 11, 12-didezoksy-3-de[I2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-0-metylo-α-L-ryboheksopir<cnozylo)-oksy]-6-0-me1ylo-3-okso-12,11-[oksckarbonclo[[3-I4-chinolinylo)propclo]hydrczono]]ercrromycyny
Mieszaninę 144 mg produktu wytworzonego w poprzednim przykładzie i 1,41 g 4-fenylo-butyloaminy miesza się przez 2 dni w temperaturze otoczenia. Otrzymany produkt poddaje się chromatografii na krzemionce eluując mieszaniną chlorek metylenu-metanol-wodorotlenek amonu (96-4-1), następnie oczyszcza się po raz drugi mieszaniną octan etylu-trietyloaminc (95-5). Otrzymuje się 66 mg produktu.
NMR CDCb ppm
0,78 (t): CH3-CH2; 0,99 (d): CH3 w pozycji 8; 1,12 (d): CH3 w pozycji 10; 1,24 (d): CH3 w pozycji 5'; 1,30 (d): CH3 w pozycji 4; 1,36 (d): CH3 w pozycji 2; 1,40 i 1,46 (s): CH3 w pozycji 6 i 12; 2,27 (s): N(CHs)2; 2,69 (s): CH30 w pozycji 6; 2,46 (m): H3'; «1,20 (m) «1,70 (m): CH2 w pozycji 4'; «1,40 (m) «1/70 (m): CH2 w pozycji 7; 1,60 (m) «1,95 (m): CH2 w pozycji 14; 1,50 2,10 (m): centralne CH2 łańcuchów; 2,61 (m): 4h-2,70 3,30 (m): N-CH2 i CH2-Ar; «2,69 (zamaskowane): H10; 3,07 (m): H4; 3,19 (dd, J = 10 i 7,5): H2'; 3,54 (m): H5': 3,67 (m): H8; 3,86 (s): Hn; 3,87 (q): H2; 3,92 do 4,08 (m): 0-CH2-CH2; 4,27 (m): Hf + H5; 5,02 (dd): H13; 5,99 (t): ruchome 1H.
Przykład 7: (E) 9-[O-[2-(dimetyloamino)etylo]oksym] 11,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksc-3-C-metylo-3-O-metylo-α-L-ryboheksopiranozclo)-oksy]-6-O-metclo-3-okso-12,11-[oksckcrbonylo[[3-(4-chinolinclo)propclo]hcdrczono]]eryrromycyny
250 mg otrzymanego produktu w przykładzie 5 w roztworze w 10 cm3 dimetyloaminy z 33% EtOH miesza się przez 1 godzinę w temperaturze 75°C. Chromatografię na krzemionce prowadzi się eluując mieszaniną chlorek metylenu-metanol-wodorotlenek amonu (96-4-1). Otrzymuje się 210 mg produktu, który rozpuszcza się w octanie etylu, przemywa 5% roztworem wodnym wodorotlenku amonu, osusza nad siarczanem magnezu i odparowuje do suchej masy. Otrzymuje się 190 mg szukanego produktu.
NMR CDCb ppm
0,78 (t): CH3-CH2; 3,07 (m): H4; 3,88 (q): H2.
Przykład 8:
Działając jak uprzednio wytworzono 9-metylooksym związku A, rozpoczynając od związku A i CH3ONH2.
Przykład 9: (E) 9-07-2-(4-(3^1^^40)-111-1111 idazol-1-ilo]etylo]oksym] 11,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3Ό-metylo-α-L-ryboheksopiranozcl)oksc]-6-O-me-tc4o-3-okso-12,12-[okscTcrbonc4o-[[3-(4-chiilolinc'lo)propc4o]hcdrazono|jeryrromycync
Ten produkt wytworzono rozpoczynając od produktu z przykładu 5 działając jak w przykładzie 6, stosując pirydynoimidazol.
Przykład 10: (E) 9-[(0-piperydynclo]-11,12-didezoksy-3-de-[(2,6-diłlez^oksy-3-C-metylo-3-O-merclo-α-L-ryboheksopiranozyl)oksyC-6-O-metylo-3-okso-12,11- [oksykarbonylo-(hydrazono)]erytromccync
Etap A: (E) 9-[0)-[l-Iffeny-omr-okcytkarbony-o]33-pipeydicnlylo]oksym] 11,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-α-L-ryboheksopiranozyl)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,11 -[oksckarbonylo-(hydrazono)]erytromcccnc
1,19 g N-metylo-benzylo-3-hydroksclaminopiperydcnc i 1 g 11,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-m etylo-3-O-metylo-o,-L-rcboheksopiranozyίloksyl-6-O-metylo-3-okso-12,11-[oksckcrbonclo-Ihcdrczono)] erytromycyny otrzymanej jak wskazano w europejskim zgłoszeniu patentowym nr EP 0676409 w 10 ml etanolu miesza się ze sobą w temperaturze otoczenia. Środowisko reakcji ogrzewa się do 105°C przez 6 dni, następnie rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu, przemywa wodą, osusza i rozpuszczalnik odparowuje się. Po oczyszczeniu metodą chromatografii na krzemionce (eluent: CH2Cl2-MeOH-NH4OH 96-4-0,5), otrzymuje się 1 g spodziewanego produktu.
187 947
Etap B: (E) 9-[0-3-piperydynyloJ-11,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-0-metylo-α-L-ryboheksopiranozyl)-oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,11-[oksykarbonylo-(hydra-zono)] erytromycyna
250 mg produktu otrzymanego w etapie A miesza się w temperaturze otoczenia z 10 ml dichlorometanu w obecności 150 mg palladu na węglu aktywowanym. Uwodornienie i mieszanie prowadzi się w temperaturze otoczenia przez 24 godziny, następnie odsącza się, przepłukuje dichlorometanem, rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość poddaje się chromatografii na krzemionce (eluent: CH2Cl2-MeOH-NH^(0H 92-8-0,5), i otrzymuje się 166 mg czystego produktu, który rozpuszcza się w octanie etylu, przemywa rozcieńczonym wodorotlenkiem amonu, osusza, rozpuszczalnik odparowuje się i otrzymuje się 130 mg spodziewanego produktu.
NMR CDCl3 ppm
0,85: CH3-CH2; 1,00: 8-Me; 1,16: 10-Me; «1,27: 5'Me i 4Me; 1,35: 2-Me; 1,27 i 1,45:
6-Me i 12-Me; 2,27: NMe2; 2,48: H3' ; 2,68: H10; 2,70: 6-OMe; «2,70-2,83-3,08: CH2-NH; 3,08: H4; 3,19: H2'; 3,55: H5' ; =3,72: Hu; 3,72 (m): H izomer E; 3,85: H2; 3,92: 0-CH<; 4,24: H5;4,31: H,'; 5,06: Hn'.
Przykład 11: (E) 9-[O-3-pipey/dynyloksym] 11,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C\metyyo-3-O-metydo-a-I.-rydx)heksopiranozyd)oksyy]6-0)-metylo-3-okso-12J1-[oksykarbony-lo(propylohydrazono)]erytromycyny
Etap A: (E) 9-[O-yl-[(fnyy)nme)kkyy)karbony)o]-3-piperydynylo-oksym] 11,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-0-metylo-a-L-ryboheksopiranozyl)oksy]-6-0-metyIo-3-okso-12,11 -[oksykarbonylo-(propylohydrazono)] erytromycyny
250 mg otrzymanego produktu z etapu A przykładu 10 w 5 ml metanolu miesza się przez 24 godziny w temperaturze otoczenia w obecności 50 μΐ propanalu i 52 mg lodowatego kwasu octowego. Następnie dodaje się 55 mg borowodorku sodu, miesza się przez 3 dni w temperaturze otoczenia, dodaje się octan etylu, następnie przemywa się N roztworem wodnym sody, wodą, osusza, rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość poddaje się chromatografii na krzemionce (eluent: CH2Cl2-MeOH-NH4OH 96-4-0,5) i otrzymuje się 262 mg spodziewanego produktu.
EtapB: (E) 9-[C^^3^pi-^el^ydyny·l))oksym] 11,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-0)-metylo-a-E-ryboheksopiranozyl)oksy] -6-0-metylo-3-okso-12,11 -[oksykarbonylo-(propy!o-hydrazono)] erytromycyny
Proces prowadzi się jak w etapie B przykładu 10, stosując na początku 262 mg otrzymanego produktu z poprzedniego etapu, 150 mg palladu na węglu aktywowanym w 10 ml dichlorometanu. Po oczyszczaniu otrzymuje się 136 mg spodziewanego produktu.
NMR CDCI3 ppm
0,86: H15; 0,97: CH3; 1,00: 8Me; 1,13: 10Me; 1,26: 5'Me; 1,3: 4Me; 1,36: 2Me; 1,39: H7; 1,42-1,47: 6Me i 12Me; 1,53: CH2; 1,63: 4; 1,64-1,46: 5; 1,68-1,23: 4'; 1,97-1,56: H,4; 2,28: NMe; 2,47: 3’; 2,66: H,0; 2,68: CH2; 2,7-2,83: 6; 2,72: 60Me; 3,07-2,78: 2; 3,09: H4; 3,19: 2; 3,55: 5'; 3,74: H8; 3,87: Hu; 3,88: H2; 3,9: 3; 4,27: H5; 4,29: 1'; 5,06: H13; 5,87: NH.
Przykład 12: (E) 9-['0.)-3-iDi perydy ny loksym] 11,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-a-L-ryboheksopiranozyl)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,11-[oksykarbo-nylo-[(3-fenylopropylo)hydrazono)]]eiytromycyny
Etap A: (E) 9-[()-[1-[(fenylometoksy)karbonyyo]-3-piper^'dynylo]oksym] 11,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-a-L-ryboheksopir<mozyl)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,11 -[oksykarbonylo-[(3-(eniyloprOp\lo)hydrazono)]]e'r^;tromycyny
Proces prowadzi się jak w etapie A przykładu 11 stosując na początku 311 mg otrzymanego produktu z etapu A przykładu 10, 99 mg fenylopropanalu, 66 mg kwasu octowego w 10 ml metanolu, następnie 69 mg cyjanoborowodorku sodu. Po chromatografii otrzymuje się 270 mg spodziewanego produktu.
187 947
Etap B: (E) 9-[O-3-piperydynyloksym] 11,12-didezoksy-3-de-[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-0-metylo-a-L-ryboheksopiranozyl)oksy]-6-0-metylo-3-okso-12,11-[oksykarbonylo-[(3-fenylo-propylo)hydrązono)] ] erytromycyny
Proces prowadzi się jak w etapie B przykładu 10 stosując na początku 270 mg produktu z etapu powyżej, 100 mg palladu na węglu aktywowanym i 10 ml metanolu. Po oczyszczaniu otrzymuje się 83 mg spodziewanego produktu.
NMR CDCl3 ppm
0,85: CH3-CH2; 1,00: 8Me; 1,12: 10Me; 1,22-1,68: CH2 w pozycji 4'; 1,26: 5Me; 1,3: 4Me; 1,36: 2Me; 1,38-1,7: CH2 w pozycji 7; 1,39: H7; 1,41-1,47: 6Me i 12Me; 1,5 do 2: cykl. CH2C; 1,57-1,95: CH2CH3; 1,83: centralne CH2; 2,28: NMe2; 2,45: 3'; 2,67 do 2,87: H10 i 6-OMe; 2,68: CH2; 3,1: H4; 3,18: 2'; 3,55: 5'; 3,73: Hg; 3,86: CH-OH; 3,87: Hu; 3,88: H2; 3,9: 3; 4,27: H5; 4,29: 1'; 5,07: Hn; 7,15 do 7,25: fenyl.
Przykłady kompozycji farmaceutycznych
Wytworzono kompozycje zawierające:
Produkt z przykładu 3 115) mg
Zaróbka s.q.f 1 g
Szczegóły zarobki: skrobia, talk, stearynian magnezu.
Badanie farmakologiczne produktów według wynalazku
Sposób rozcieńczeń w ciekłym środowisku
Przygotowuje się serię probówek, w których umieszcza się tę samą ilość sterylnej pożywki. Rosnące ilości badanego produktu wprowadza się do każdej probówki, następnie każdą probówkę zakaża się szczepem bakterii. Po inkubacji przez 24 godziny w komorze grzejnej w temperaturze 37°C, ocenia się hamowanie wzrostu przez difanoskopię, co pozwala na określenie minimalnych stężeń hamujących (M.I.C.), wyrażanych w pg/cm3.
Otrzymano następujące wyniki
| Gram-dodatnie szczepy bakterii | |
| Produkty | Przykład 3 |
| Staphylcccccus aureus 011UC4 | 0,30 |
| Streptococcus pyogenes grupa A 02A1UC1 | 0,08 |
| Streptococcus agalactiae grupa B 02B1HT1 | 0,08 |
| Streptococcus faecalis grupa D 02D2UC1 | 0,08 |
| Streptococcus faecium grupa D 02D3HT1 | 0,08 |
| Streptococcus mitis 02mitCB1 | 0,04 |
| Streptococcus agalactiae grupa B 02B1SJ1 | 0,08 |
| Streptococcus sanguis | 0,08 |
| Streptococcus pneumoniae 032UC1 | <0,02 |
| Streptococcus pneumoniae 030GR20 | 0,04 |
| Streptococcus pneumoniae 030PW23c | 0,08 |
| Streptococcus pneumoniae 030R01 i | 0,08 |
| Streptococcus pneumoniae 0305J1c | 0,15 |
187 947
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (12)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe pochodne erytromycyny o wzorze (I):(I) w których A i B tworzą razem z atomami, z którymi są związane, grupę:- R1 oznacza rodnik NH2 lub rodnik NH-alkilowy, NH-alkenylowy lub NH-alkinylowy zawierający do 18 atomów węgla albo rodnik NH(CH2)nAr lub N=CH(CH2)nAr, gdzie n oznacza liczbę całkowitą pomiędzy 1 i 6, a Ar oznacza ewentualnie podstawiony rodnik fenylowy lub mono- lub bicykliczny rodnik heteroarylowy zawierający 1-3 heteroatomów wybranych spośród N, O i S, Z oznacza atom wodoru lub resztę kwasu karboksylowego zawierającą do 18 atomów węgla, i R oznacza:- atom wodoru,- rodnik pirolilowy, pirolidynylowy, pirydylowy, pirazynylowy, pirymidylowy, piperydynylowy, piperazynylowy, chinuklidynylowy, oksazolilowy, izoksazolilowy, morfolinylowy, indolilowy, imidazolilowy, benzimidazolilowy, triazolilowy, tiazolilowy, azetydynylowy, azyrydynylowy, ewentualnie podstawiony na atomie azotu,- liniowy, rozgałęziony lub cykliczny rodnik alkilowy, zawierający do 18 atomów węgla, ewentualnie podstawiony jedną lub kilkoma grupami, takimi jak:• hydroksyl, • chlorowiec, • grupa cyjanowa, • heterocykl zdefiniowany powyżej, • alkiloksyl mający najwyżej 6 atomów węgla,187 947 • rodnik alkilotio mający najwyżej 6 atomów węgla, przy czym atom siarki jest ewentualnie utleniony do sulfotlenku lub do sulfonu, • aryl, • aryloksyl, • arylotio, przy czym atom siarki jest ewentualnie utleniony do sulfotlenku lub do sulfonu,Λ'·NR'2 gdzie:każda R'1 i R'2, identyczna lub różna, oznacza atom wodoru, liniowy, rozgałęziony lub cykliczny rodnik alkilowy zawierający do 18 atomów węgla, rodnik arylowy lub aralkilowy, albo R'1 i R '2 tworzą razem z atomem azotu, z którym są połączone, mono- lub bicykliczny rodnik heterocykliczny, ewentualnie zawierający inny aromatyczny lub niearomatyczny, nasycony lub nienasycony heteroatom, zawierający do 12 członów;• 1,2-epoksyetyl lub 2,2-dimetylo-1,2-epoksyetyl lub rodnik powstający z otwarcia tej grupy reagentem nukleofilowym,-O—C—B.II ow którym B1 oznacza rodnik alkilowy mający najwyżej 6 atomów węgla, albo rodnik arylowy, aralkilowy, • wolny, estryfikowany lub mający postać soli 1 ub at^c^l, jak też addycyjne sole z kwasami związków o wzorze (I).
- 2. Związki o wzorze (I) według zastrz. 1, w których Z oznacza atom wodoru.
- 3. Związki o wzorze (I) według zastrz. 1 albo 2, w których Ri oznacza rodnik NH(CH2)nAr, przy czym n i Ar mają znaczenia podane w zastrz. 1.
- 4. Związki o wzorze (I) według zastrz. 1 albo 2, w których Ar oznacza rodnik:i w których X oznacza atom wodoru, rodnik CH 3, OH, OMe, lub atom chlorowca.
- 5. Związki o wzorze (I) według zastrz. 4, w których Ar oznacza rodnik
- 6. Związki o wzorze (I) według zastrz. 1 albo 2, w których n oznacza liczbę 3.187 947
- 7. Związki o wzorze (I) według zaslrz. 1, w których R oznacza atom wodoru, rodmk:lub rodnik:CH > 3
- 8. Związki o wzorze (I) według zastrz. 1, o nazwie: (9E) 9-[O-(3-piperydynylo)oksym] 11,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-a-L-ryboheksopiranozyl)oksy]-6-0-metylo-3-okso-12,11-|oksckarbonclo-[[3-(4-cl^inolinclo)propclo]hydrazono]]eIctlΌmycync.
- 9. Leki stanowiące związki o wzorze (I) określone w zastrz. 1.
- 10. Leki stanowiące związki o wzorze (I) określone w zastrz. 8.
- 11. Kompozycje farmaceutyczne, znamienne tym, że jako składnik czynny zawierają co najmniej jeden lek określony w zastrz. 9 albo 10.
- 12. Sposób wytwarzania związku o wzorze (I) określonego w zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze (II):OZ (II) w którym A, B i Z mają wyżej podane znaczenia, poddaje się działaniu związku o wzorze (III):HN2OR w którym R ma wyżej podane znaczenie, z wytworzeniem odpowiedniego związku o wzorze (I), następnie w razie potrzeby, uwalnia się hydroksyl w pozycji 2' i/lub poddaje działaniu kwasu z wytworzeniem soli, i/lub działaniu środka, który modyfikuje rodnik R.* * *187 947
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9702352A FR2760017B1 (fr) | 1997-02-27 | 1997-02-27 | Nouveaux derives de l'erytromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| PCT/FR1998/000378 WO1998038199A1 (fr) | 1997-02-27 | 1998-02-26 | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL335375A1 PL335375A1 (en) | 2000-04-25 |
| PL187947B1 true PL187947B1 (pl) | 2004-11-30 |
Family
ID=9504247
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL33537598A PL187947B1 (pl) | 1997-02-27 | 1998-02-26 | Nowe pochodne erytromycyny, sposób ich wytwarzania i kompozycje farmaceutyczne je zawierające |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0968222B1 (pl) |
| JP (1) | JP4531136B2 (pl) |
| KR (1) | KR100529980B1 (pl) |
| CN (1) | CN1162442C (pl) |
| AT (1) | ATE219097T1 (pl) |
| AU (1) | AU728182B2 (pl) |
| BR (1) | BR9807795A (pl) |
| CA (1) | CA2282666C (pl) |
| DE (1) | DE69805981T2 (pl) |
| DK (1) | DK0968222T3 (pl) |
| EA (1) | EA002359B1 (pl) |
| ES (1) | ES2179475T3 (pl) |
| FR (1) | FR2760017B1 (pl) |
| HU (1) | HUP0001245A3 (pl) |
| IL (1) | IL131340A0 (pl) |
| NO (1) | NO315653B1 (pl) |
| PL (1) | PL187947B1 (pl) |
| PT (1) | PT968222E (pl) |
| TR (1) | TR199902092T2 (pl) |
| WO (1) | WO1998038199A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA981482B (pl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2782239A1 (fr) | 1998-08-13 | 2000-02-18 | Euromark | Benne a racleur integre pour la distribution de produits destines a l'elevage |
| WO2000017218A1 (en) | 1998-09-22 | 2000-03-30 | Pfizer Products Inc. | Carbamate and carbazate ketolide antibiotics |
| CA2359708C (en) | 1999-01-27 | 2005-10-25 | Pfizer Products Inc. | Ketolide antibiotics |
| ID30547A (id) * | 1999-04-16 | 2001-12-20 | Kosan Biosciences Inc | Zat anti-infeksi makrolida |
| EA200100983A1 (ru) | 1999-05-24 | 2002-10-31 | Пфайзер Продактс Инк. | Производные 13-метилэритромицина |
| ID27331A (id) * | 1999-09-29 | 2001-03-29 | Pfizer Prod Inc | Pembuatan antibiotik-antibiotik ketolida karbamat |
| US6673774B2 (en) | 2001-12-03 | 2004-01-06 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 11-O-substituted macrolides and their descladinose derivatives |
| US6670331B2 (en) | 2001-12-04 | 2003-12-30 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 11-O-substituted ketolide derivatives |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2473525A1 (fr) * | 1980-01-11 | 1981-07-17 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| IL114589A (en) * | 1990-11-21 | 1999-12-22 | Roussel Uclaf | Intermediates for the preparation of erythromycin derivatives |
| US5527780A (en) * | 1992-11-05 | 1996-06-18 | Roussel Uclaf | Erythromycin derivatives |
| FR2702480B1 (fr) * | 1993-03-09 | 1995-04-28 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| FR2718450B1 (fr) * | 1994-04-08 | 1997-01-10 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| FR2719587B1 (fr) * | 1994-05-03 | 1996-07-12 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
-
1997
- 1997-02-27 FR FR9702352A patent/FR2760017B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-02-23 ZA ZA981482A patent/ZA981482B/xx unknown
- 1998-02-26 JP JP53738298A patent/JP4531136B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-26 BR BR9807795-3A patent/BR9807795A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-02-26 PL PL33537598A patent/PL187947B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-02-26 KR KR10-1999-7007791A patent/KR100529980B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-26 DE DE69805981T patent/DE69805981T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-26 AU AU67347/98A patent/AU728182B2/en not_active Expired
- 1998-02-26 AT AT98912554T patent/ATE219097T1/de active
- 1998-02-26 CA CA002282666A patent/CA2282666C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-26 DK DK98912554T patent/DK0968222T3/da active
- 1998-02-26 EP EP98912554A patent/EP0968222B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-26 HU HU0001245A patent/HUP0001245A3/hu unknown
- 1998-02-26 ES ES98912554T patent/ES2179475T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-26 PT PT98912554T patent/PT968222E/pt unknown
- 1998-02-26 TR TR1999/02092T patent/TR199902092T2/xx unknown
- 1998-02-26 WO PCT/FR1998/000378 patent/WO1998038199A1/fr not_active Ceased
- 1998-02-26 CN CNB988027623A patent/CN1162442C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-26 IL IL13134098A patent/IL131340A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-02-26 EA EA199900765A patent/EA002359B1/ru not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-08-27 NO NO19994150A patent/NO315653B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2282666C (fr) | 2008-09-02 |
| TR199902092T2 (xx) | 2000-05-22 |
| EP0968222B1 (fr) | 2002-06-12 |
| JP2001513101A (ja) | 2001-08-28 |
| FR2760017B1 (fr) | 1999-04-30 |
| DE69805981T2 (de) | 2003-01-16 |
| ZA981482B (en) | 1999-02-23 |
| HUP0001245A3 (en) | 2003-05-28 |
| PL335375A1 (en) | 2000-04-25 |
| WO1998038199A1 (fr) | 1998-09-03 |
| CN1248261A (zh) | 2000-03-22 |
| FR2760017A1 (fr) | 1998-08-28 |
| DK0968222T3 (da) | 2002-10-07 |
| JP4531136B2 (ja) | 2010-08-25 |
| CN1162442C (zh) | 2004-08-18 |
| AU728182B2 (en) | 2001-01-04 |
| KR20000075722A (ko) | 2000-12-26 |
| BR9807795A (pt) | 2000-02-15 |
| EP0968222A1 (fr) | 2000-01-05 |
| KR100529980B1 (ko) | 2005-11-22 |
| PT968222E (pt) | 2002-10-31 |
| NO994150L (no) | 1999-08-27 |
| ATE219097T1 (de) | 2002-06-15 |
| ES2179475T3 (es) | 2003-01-16 |
| NO994150D0 (no) | 1999-08-27 |
| NO315653B1 (no) | 2003-10-06 |
| HUP0001245A1 (hu) | 2000-09-28 |
| EA199900765A1 (ru) | 2000-04-24 |
| IL131340A0 (en) | 2001-01-28 |
| AU6734798A (en) | 1998-09-18 |
| DE69805981D1 (de) | 2002-07-18 |
| CA2282666A1 (fr) | 1998-09-03 |
| EA002359B1 (ru) | 2002-04-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3130097B2 (ja) | 新規なエリスロマイシン誘導体、その製造法、得られる新規な中間体及びそれらの薬剤としての使用 | |
| KR100312267B1 (ko) | 신규한에리트로마이신유도체,그의제조방법및약제로서의그의용도 | |
| JP4102440B2 (ja) | 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの調製方法及びそれらの医薬品としての使用 | |
| JPH09176182A (ja) | 新規なエリスロマイシン、それらの製造法及び薬剤としての用途 | |
| AU7226798A (en) | 9-oxime erythromycin derivatives | |
| CZ20012675A3 (cs) | Ketolidová antibiotika | |
| CZ303099B6 (cs) | Trinácticlenný azalid, farmaceutická kompozice obsahující tento azalid a použití tohoto azalidu pri výrobe léciva | |
| KR20070085919A (ko) | 마크로론 - 아미노 치환된 퀴놀론 | |
| PL187947B1 (pl) | Nowe pochodne erytromycyny, sposób ich wytwarzania i kompozycje farmaceutyczne je zawierające | |
| EP0124216A1 (en) | C-20- and C-23-modified macrolide derivatives | |
| JP4573925B2 (ja) | 新規のエリスロマイシン誘導体、その製造方法及びその薬剤としての使用 | |
| JPH06321942A (ja) | エリスロマイシンの新誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用 | |
| PL186297B1 (pl) | Nowe pochodne erytromycyny, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie jako leków | |
| CN1239966A (zh) | 新的红霉素衍生物,其制备方法及其作为药物的用途 | |
| JP2000128896A (ja) | ５―デスオサミニルエリスロノリドａの新規の２―ハロゲン化誘導体、それらの製造方法及び薬剤としてのそれらの使用 | |
| JP4583601B2 (ja) | 新規の６−デオキシエリスロマイシン誘導体、それらの製造方法及びそれらの薬剤としての使用 | |
| MXPA99007812A (en) | Novel erythromycin derivatives, method of preparation and application as medicines | |
| CZ305199A3 (cs) | Nové deriváty erythromycinu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv | |
| USRE38520E1 (en) | Erythromycin derivatives, method for preparing same, and use thereof as drugs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20060226 |