KR100312267B1 - 신규한에리트로마이신유도체,그의제조방법및약제로서의그의용도 - Google Patents

신규한에리트로마이신유도체,그의제조방법및약제로서의그의용도 Download PDF

Info

Publication number
KR100312267B1
KR100312267B1 KR1019960706191A KR19960706191A KR100312267B1 KR 100312267 B1 KR100312267 B1 KR 100312267B1 KR 1019960706191 A KR1019960706191 A KR 1019960706191A KR 19960706191 A KR19960706191 A KR 19960706191A KR 100312267 B1 KR100312267 B1 KR 100312267B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
butanamine
alpha
formula
compound
Prior art date
Application number
KR1019960706191A
Other languages
English (en)
Inventor
꽁스땅뗑 아구리다스
쟝-프랑소아 샹또
알렉시 데니
솔랑쥐 고윙 당브리에
오딜로 르 마르뜨레
Original Assignee
쟝-끌로드 비에이으포스
로우셀 우크라프
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 쟝-끌로드 비에이으포스, 로우셀 우크라프 filed Critical 쟝-끌로드 비에이으포스
Application granted granted Critical
Publication of KR100312267B1 publication Critical patent/KR100312267B1/ko

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10Anti-acne agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16Otologicals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • A61P31/14Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00Antiparasitic agents
    • A61P33/02Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기식에서,
- R은 -(CH2)nAr라디칼을 나타내며,
- n은 3, 4 또는 5를 나타내고
- Ar은 치환될 수 있는 헤테로시클릭 라디칼을 나타내고,
- Z는 수소 원자 또는 산 잔기를 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물은 유용한 항생 물질 특성을 갖는다.

Description

신규한 에리트로마이신 유도체, 그의 제조 방법 및 약제로서의 그의 용도
본 발명은 신규한 에리트로마이신 유도체, 그의 제조 방법 및 약제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 산부가염에 관한 것이다.
상기식에서,
R은 -(CH2)nAr 라디칼 (여기에서 n은 3, 4 또는 5를 나타내고, Ar은 하기와 같은 라디칼 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 헤테로시클릭라디칼을 나타냄)을 나타내거나 또는
Z는 수소 원자 또는 산 잔기를 나타낸다.
본 발명의 유도체의 무기산 및 유기산 부가염의 예로는 다음의 산, 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 타르타르산, 메탄 술폰산, 벤젠 술폰산, p-톨루엔술폰산, 염산, 붕산, 요오드산, 황산, 인산 및 특히 스테아르산, 에틸숙신산 및 라우릴술폰산과 형성된 염을 말할 수 있다.
헤테로시클릭 라디칼은 자유 라디칼, 염화된 라디칼, 에스테르화된 라디칼 및 아민화된 카르복실 라디칼, 히드록실인 라디칼, 할로겐 원소, NO2라디칼, C≡N 라디칼, 직쇄, 측쇄 또는 시클로알킬 라디칼, 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐 라디칼, 다음 라디칼, 즉 1 개 이상의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 탄소수가 12 이하인, O-알킬, O-알케닐 및 O-알키닐, S-알킬, S-알케닐 또는 S-알키닐 및 N-알킬, N-알케닐 및 N-알키닐,라디칼 (여기에서, Rl및 R2는 동일하거나 상이하며, 수소 원자를 나타내거나, 또는 탄소 원자수 12 이하인 알킬 라디칼임), 3쪽 세번째 식 라디칼 (여기에서, R3은 탄소 원자수 12 이하인 알킬 라디칼임) 및 상기 치환체 중 1종 이상에 의해 치환될 수 있는, 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는, 카르보시클릭 아릴, O-아릴 또는 S-아릴 라디칼 또는 헤테로시클릭아릴, O-아릴 또는 S-아릴 라디칼, 또는 치환될 수 있는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴 라디칼로부터 구성되는 군으로부터 선택된 1 개 이상의 라디칼에 의해 치환될 수 있다.
헤테로시클릭 라디칼은 여러개의 환을 포함할때, (함께 연결되거나 또는 축합된) 치환체 또는 치환체들은 하나 및(또는) 기타의 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭환에서 발견될 수 있다. 따라서 예를 들면 헤테로시클릭 핵이 아릴 라디칼에 연결되거나 또는 축합된다면, 헤테로시클릭 핵 및 아릴 핵은 양쪽 모두 1개 이상의 치환체를 함유할 수 있다.
아릴 라디킬은 바람직하게는 페닐 또는 나프틸 라디칼이고,
- 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼은 바람직하게는 다음의 라디칼 즉, 메틸, 에틸, 프로필 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 터부틸, 데실 또는 도데실, 비닐, 알릴, 에티닐, 프로피닐, 프로파길, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실중의 하나이고,
- 할로겐은 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬이고,
- 할로겐 원자에 의해 치환된 알킬 라디칼은 바람직하게는 다음 라디칼 즉, CHCl2, CHBr2, CHF2, CCl2, CBr3, CF3, CH2CF3, CH2CH2CCl3, CH2CH2CF3중의 하나이고,
- 카르복실산 잔기는 바람직하게는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, n-발레릴, 이소발레릴, 터트-발레릴 및 피바릴 잔기이다.
본 발명의 좀더 특별한 화합물은 Z가 수소 원자를 나타내는 화학식 (I)의 화합물 및 n이 4를 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 나타낸다.
본 발명의 특히 특별한 화합물은 Ar이 치환될 수 있는 하기 라디칼을 나타내는 화학식 (I)의 화합물 및
R이 치환될 수 있는 하기 라디칼을 나타내는 화학식 (I)의 화합물 및
Ar이 치환될 수 있는 하기 라디칼을 나타내는 화학식 (I)의 화합물 및
더욱 특별하게는 Ar이 치환될 수 있는 하기 라디칼을 나타내는 화학식 (I)의화합물이다.
본 발명의 좀더 특별한 화합물은 이의 제조가 후술하는 실시예 부분에서 주어지는 화학식 (I)의 화합물이다. 본 발명의 바람직한 화합물중에서, 하기 화합물이 언급될수 있다.
- 11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-((4-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)부틸)이미노))에리트로마이신,
- 11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-((4-(3H-이미다조(4,5-b)피리딘-3-일)부틸)이미노))에리트로마이신,
- 11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-((4-(1H-이미다조(4,5-b)피리딘-1-일)부틸)이미노))에리트로마이신,
- 11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-((4-(4-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일)부틸)이미노))에리트로마이신,
- 11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-((4-(4-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)부틸)이미노))에리트로마이신,
- 11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-((4-(4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)부틸)이미노))에리트로마이신,
- 11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-((4-(7-메톡시-4-퀴놀리닐)부틸)이미노))에리트로마이신,
- 11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-((4-(2-(2-피리디닐)-4-티아졸릴)부틸)이미노))에리트로마이신,
- 11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-((4-(3-(3-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부틸)이미노))에리트로마이신 및 매우 특별히
- 11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-((4-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)부틸)이미노))에리트로마이신.
화학식 (I)의 화합물은 포도상구균, 연쇄 구균, 폐염 구균과 같은 그람 양성 박테리아에 대한 매우 유용한 항생 물질 활성을 갖는다.
따라서 본 발명의 화합물은 민감한 세균에 의해 야기되는 감염증, 특히 포도상구균, 예를 들면 포도상구균성 폐혈증, 안면 또는 피부의 악성 포도상구균증, 화농성 피부염, 패혈병성 또는 화농성 궤양, 절 (癤), 탄저, 결합 조직염, 단독 (丹毒) 및 좌창, 1차 또는 후-인플루엔자 급성 앙기나와 같은 포도상구균증, 기관지 폐염, 폐동맥 화농, 급성 앙기나와 같은 연쇄구균성 감염, 이염, 정맥동염, 성홍열, 폐염 구균감염, 예를 들면 폐염, 기관지염; 브루셀라증, 디프테리아, 임균 감염의 치료에 있어서 약제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 생성물은 또한 헤모필러스 인플루엔자, 리케챠, 마이크플라즈마 폐염, 클라미디아, 레지오넬라, 우레아플라즈마, 톡소플라즈마와 같은 세균에 의한 감염, 또는 마이코박테리아, 리스테리아, 메닌고코키 및 캄피로박테리아 형의 세균에 의한 감염에 활성이 있다.
그러므로, 본 발명은 의약, 특히 항생 물질 의약으로서의 상기 정의한 화학식(I)의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 무기 또는 유기 산과의 부가염에 관한 것이다.
더욱 특별하게는, 본 발명은 의약, 특히 항생 물질 의약으로서의 실시예 1, 2, 3 및 29 내지 35의 화합물로 상기에서 정의된 화학식 (I)의 바람직한 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 정의한 1개 이상의 약제를 활성 성분으로서 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
이러한 조성물은 볼내, 직장내, 비경구 경로로 또는 피부 또는 점막 상으로의 국소 투여와 같은 국소 경로로 투여될 수 있지만, 바람직한 투여 경로는 볼내 경로이다.
이러한 조성물은 고상 또는 액상일 수 있으며, 인체용 의약에 통상적으로 사용되는 제약 형태로, 예를 들면 플레인 또는 당의정제, 캡슐제, 과립제, 좌제, 주사용제제, 연고제, 크림제, 젤제일 수 있으며 그들은 통상의 방법에 따라 제조될 수 있다.
활성 성분(들)은 제약 조성물에 통상적으로 사용되는 부형제, 예를 들면 활석, 아라비아검, 락토스, 전분, 스테아르산 마그네슘, 코코아 버터, 수성 또는 비수성 비히클, 동물 또는 식물성 지방 물질, 파라핀 유도체, 글리콜, 각종 습윤제, 분산제 또는 에멀젼화제, 보존제와 혼합될 수 있다.
이러한 조성물은 즉석에서 적절한 비히클, 예를 들면 무발열원성 멸균수에 용해되도록 분말 형태로 존재할 수도 있다.
투여량은 치료될 질병, 환자의 상태, 투여 경로 및 투여될 제품에 따라 가변적이다. 예를 들면, 실시예 1 또는 실시예 2의 화합물의 경우, 성인에 대하여 경구경로로 50 내지 300 mg 투여될 수 있다.
또한 본 발명은 하기 화학식 (II) (여기에서, Z'는 산 잔기를 나타냄)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물 (여기에서, R은 상기에서 정의한 바와 같음)과 반응시켜 하기 화학식 (IA)의 화합물 (여기에서, R 및 Z'는 상기 정의한 바와 같음)을 얻고, 이어서, 필요시에 화학식 (IA)의 화합물을 2' 위치에 히드록시 관능기를방출할 수 있는 시약과 반응시키고 및(또는) 필요시에 산과 반응시켜 염을 형성하며,
- 화학식 (II)의 화합물과 화학식 (III)의 화합물의 반응이 예를 들어 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 또는 테트라히드로로푸란, 디메톡시 에탄 또는 디메톡시술폭시드등의 용매에서 수행되고,
- 2' 위치의 에스테르 관능기의 가수분해 반응이 메탄을 또는 염산 수용액을 사용하여 수행되고,
- 염화 반응이 표준 방법에 따라 산을 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
출발 물질로서 사용된 화학식 (II)의 화합물은 유럽 특허 출원 제0,596,802호에 기재되고 청구되어 있다.
화학식 RNH2의 화합물은 일반적으로 공지된 화합물이나, 실시예의 화합물의 제조용으로 사용된 구체적인 화합물은 신규하며 그 자체로 본 발명의 화합물이 되고, 이들의 제조는 후술된다.
하기 화학식 (III)의 화합물은 예를 들면, 문헌 [1. Med. Chem. (1982) vol. 25 P. 947; Teteahedron Letters vol. 32, No. 14, p. 1699-1702, (1991); J. Org, Chem. 54 (18) 4298, 301 (1989); J. Org. Chem. 28 (101) 2589 91 (1963) 또는 독일 특허 제3,406,416호; J, Org. Chem. 6-895-901 (1941) 또는 Synth. Commun 17 (14) 1741-8 (1987)]에 기재된 방법에 따라서 제조될 수 있다.
RNH2(III)
본 발명의 특별한 화합물은 상기에서 정의한 화학식 (III)의 아민이며 이의 제조는 자세하게 후술되어질 것이다.
본 발명의 매우 특별한 화합물은 다음과 같다.
- 4-페닐-1H-이미다졸-1-부탄아민,
- 3H-이미다조 (4,5-b) 피리딘-3-부탄아민,
- 1H-이이다조 (4,5-b) 피리딘-3-부탄아민,
- 2-페닐-4-퀴놀린부탄아민,
- 1H-벤조트리아졸-1-부탄아민,
- 2H-벤조트리아졸-2-부탄아민,
- 1-메틸-1H-이미다조 (4,5-c) 피리딘-2-부탄아민,
- 3-메틸-3H-이미다조 (4,5-c) 피리딘-2-부탄아민,
- 5-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-부탄아민,
- 7-메톡시-4-퀴놀린부탄아민,
- 1H-이미다조 (4,5-c) 피리딘-1-부탄아민
- 9H-푸린-9-부탄아민,
- 1-메틸-1H-인돌-4-부탄아민,
- 3-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-1-부탄아민 (히드로클로라이드),
- 5-페닐 1H-테트라졸-1-부탄아민 (히드로클로라이드),
- 2-벤조티아졸부탄아민,
- 4-티에노 (2,3-b) 피리딘-4-일-부탄아민,
- 5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-1-부탄아민,
- 3-퀴놀린 부탄아민,
- 2-퀴놀린 부탄아민,
- 5H-이미다조 [4,5-c] 피리딘-5-부탄아민,
- 1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-부탄아민,
- 6-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-부탄아민,
- 2-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-부탄아민,
- 4-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-1-부탄아민,
- 2-(3-피리디닐)-티아졸-5-부탄아민,
- 7-메톡시퀴놀린-4-부탄아민,
- 4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-부탄아딘,
- 4-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-부탄아민,
- 3-(3-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-부탄아민,
- 4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-부탄아민,
- 2-(2-피리디닐)-티아졸-4-부탄아민,
- 2-페닐티아졸-4-부탄아민,
- 4-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-부탄아민,
- 이소퀴놀린-4-부탄아민,
- 퀴나졸린-4-부탄아민,
- 4,5-디페닐-1H-이미다졸-1-부탄아민,
- 4-(3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-부탄아민,
- 4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-1-부탄아민,
- 1,2,3,6-테트라히드로-1,3-디메틸-2,6-디옥소-7H-푸린-7-부탄아민,
- 2-(4-피리디닐)티아졸-4-부탄아민,
- 1H-인돌-1-부탄아민,
- 2-(3-피리디닐)티아졸-4-부탄아민
및 이들의 산부가염.
다음 실시예는 본 발명을 예시한다.
실시예 1
11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-((4-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)부틸)이미노))에리트로마이신
10 % 수용액의 아세토니트릴 3 ml중의 유럽 특허 출원 제0,596,802호의 실시예 1C에서 기재된 바와 같이 제조된 11-데옥시-10,11-디데히드로-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-12-O-((1H-이미다졸-1-일)카르보닐)-6-O-메틸-3-옥소 에리트로마이신-2'-아세테이트 화합물 0.705 g과 4-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)부탄아민 1.08 g의 혼합물을 63℃로 하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 5 시간 동안 지속시켰다. 실온이 되도록 방치한 후, 이 반응 혼합물을 나트륨 산 포스페이트 용약에 붓고, 에틸 아세티에트로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 건조하고, 여과하여 농축하였다. 210 ml의 메탄올을 가하여 1.5 g의 화합물을 얻었다. 전체를 실온 및 질소 분위기하서 16 시간 동안 교반하였다. 농축후에, 1.4 g의 화합물을 얻어 용출액을 CH2Cl2-MeOH-NH4OH (93-7-0.4)로 하여 실리카 상에 크로마토그래피시켜 정제하였다. 농축후에, 0.305 g의 조 목적 물질을 얻었으며, 이를 이소프로필 에테르로 재결정하고, 이어서 세척하고, 감압하에 50℃에서 건조하였다. 이런 방법으로 융점이 222-231℃인 0.267 g의 목적 화합물을 수득하였다.
NMR CDCl3ppm
알파D= +18° (c = 0.9 CHCl3)
0.84 (t) : CH3-CH2; 1.01 (d)-1.17 (d)-1.24 (d) : the CH3-CH's ; 1.30 (d)-1.38(d), 1.34 내지 1.47 : 6 및 12-Me ; 2.27 (s) : N(Me)2; 2.45 (-) : H'3; 2.61 (m) : H8; 2.63 (s) : 6-OMe ; 3.04 (-) : H4; 3.13 (q) : H10; 3.18 (dd) : H'2; 3.53 (-) : H'5; 3.56 (s) : H11; 3.67 (-), 3.75 (-) . the; 3.87 (q) . H2 ; 3.99(t) : CH2NC ; 4.23 (d) : H5; 4.27 (d) : H'1, 4.94 (dd) : H13; 7.26 (s) : H''5; 7.5 (s) : H''2; 7.20 : 파라 위치에서의 H ; 7.35 : 메타 위치에서의 H ; 7.76 : 오르토 위치에서의 H.
제조 1 : 4-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)부탄아민
단계 A : 2-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)부틸-1H-이소 인돌-1,3(2H)디온
디메틸포름아미드 25 ㎤중의 4-페닐-1H-이미다졸 5.05 g을 함유하는 용액을 7 ㎤의 디메틸포름아미드 및 2.02 g의 소듐 하이드리드 혼합물에 1 시간 30 분 동안 적가하면서 도입하였다. 이어서 25 ㎤의 디메틸포름아미드중의 10.86 g의 N-4-브로모-부틸프탈이미드 용액을 도입하였다. 수득된 용액을 약 1 시간 30 분 동안 70℃로 하였다. 실온이 되도록 방치한 후, 수득된 용액을 농축하고, 이어서 물에 용해하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조하고, 여과하여 농축하였다. 15 g의 화합물을 수득하여 에틸 아세테이트로 재결정하였다. 수득한 화합물을 분리하고, 에틸 아세테이트로 세척하고 50℃에서 감압하에서 건조하였다. 융점이 약 130-132℃인 5.5 g의 목적 화합물을 수득하였다.
NMR CDCl3ppm
1.75 (m) (2H)-1.86 (m) (2H) : 중심 CH2's ; 3.74 (t) : 2H ; 4.03 : 2H ; 7.22 (t) : 2H H4; 7.26 (m) : 1H H'3; 7.36 (t) : 2H H3및 H5; 7.56 (d) : H'5; 약 7.73 (m) : 4H ; 약 7.86 (m) : H2및 H6.
단계 B : 4-(4-페닐-lH-이미다졸-1-일)부탄아민
단계 A에서 수득한 3.45 g의 화합물, 100 ml의 에탄올 및 0.97 ml의 히드라진 히드레이트의 혼합물을 환류하면서 8 시간 동안 지속시켰다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 약 50 ml의 2 N 소다를 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상를 2 N 소다, 이어서 염화 나트륨으로 세척하였다. 건조하고, 여과하고 농축하여, 2.21 g의 목적 화합물을 수득하였다.
NMR CDCl3ppm
1.47 (m)-1.87 (m) : 중심 CH2's , 2.73 (t), 3.97 . -CH2-NH2; 7.20 (d) : H'3; 7.50(d) : 'H'5; 7.37 (wt) 2H : H3H5; 7.24 (it) 1H : H4; 7.77 (m) 2H : H2및 H6.
실시예 2
11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-((4-(3H-이미다조 (4,5-b)피리딘-3-일)부틸)이미노))에리트로마이신
유럽 특허 출원 제0,596,802호의 실시예 1C에서 기재된 바와 같이 제조된 11-데옥시-10,11-디데히드로-3-데(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-12-O-((1H-이미다졸-1-일)카르보닐)-6-O-메틸-3-옥소 에리트로마이신-2'-아세테이트 708.2 mg 및 (3H-이미다조 (4,5-b) 피리딘-3-부탄아민 958 mg을 2.82 ㎤의 아세토니트릴 및 0.28 ㎤의 물에 용해하였다. 이 반응 혼합물을 80 ℃로 하였다. 실온이 되도록 방치하고, 나트륨 산 포스페이트 용액에 부었다. 메틸렌 클로라이드로 추출하고 이어서 물로 세척하였다. 수성 상을 모은후 재추출 하였다. 건조, 여과, 린스후, 826 mg의 화합물을 수득하였다. 수득된 화합물을 16.5 ㎤의 메탄올에 용해하였다. 반응 용액을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 789 mg의 조 목적 화합물을 수득하여 메틸렌 클로라이드, 메탄올 및 암모늄 히드록시드의 혼합물 (94-16-0.4)로 용출시키며 크로마토그래피로 정제하였다. 융점이 200 ℃인327 mg의 목적 화합물이 수득되었다.
NMR CDCl3400 MHz PPm
0.85 (t) : CH3-CH2; 1.01 (d)-1.16 (d)-1.25 (d) : the CH3-CH's ; 1.30 (d)-1.26(d), 1.35 및 1.47 : 6 및 12 Me ; 약 1.63 및 약 1.98 : 쇄의 중심 CH2's ; 2.27 (s) : N(CH3)2; 2.46 (m) : H'3; 약 2.59 (m) : H8; 2.61 (s) : 6-OMe ; 3.97 (m) : H4; 3.12 (wq) : H10; 3.18 (dd) : H'2; 3.54 (m) : H'5; 3.57 (s) : H11; 3.6 내지 3.8 :; 3.85 (q) : H2 ; 4.24 (d) : H5; 4.29 (d) : H'1 ; 약 4.35 (m) :; 4.93 (dd) : H13; 7.21 (dd) : H6; 8.04 (dd) : H7방향족 ; 8.11 (s) : H2; 8.38 (dd) : H5.
실시예 3
11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-((4-(1H-이미다조 (4,5-b) 피리딘-1-일)부틸)이미노))에리트로마이신
유럽 특허 출원 제0,596,802호의 실시예 1C에서 기재된 바와 같이 제조된 11-데옥시-10,11-디데히드로-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-12-O-((1H-이미다졸-1-일)카르보닐)-6-O-메틸-3-옥소 에리트로마이산-2'-아세테이트 708 mg을 (1H-이미다조 (4,5-b) 피리딘-3-부탄아민 938 mg, 2.82 ㎤의 아세토니트릴 및 0.28 ㎤의 물을 함유하는 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 55 ℃로 하고, 이 온도에서 44 시간 동안 지속시키고 0.5 ㎤ 의 아세토니트릴을 가하였다. 55℃에서 20 시간 동안 가열을 계속하였다. 반응 혼합물이 실온이 되도록 방치한 후, 나트륨 산 포스페이트의 포화된 용액에 부었다. 수성 상을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 클로로메틸렌 상을 물로 세척하였다. 황산 나트륨으로 건조한 후, 이어서 여과하고 증발하였다. 16.1 ㎤의 메탄올을 가하여 806 mg의 화합물을 엮었다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 실온으로 유지시키고 증발시켜 건조하였다. 656 mg의 화합물을 수득하여 CH2Cl2-MeOH-NH3혼합물(94-6-0.4)로 용출시키며 실리카 상에서 크로마토그래피시켜 정제시켰다. 조목적 화합물을 얻어서 CH2Cl2-MeOH-NH4OH 혼합물 (94-6-0.4)로 용출시키며 실리카 상에 크로마토그래피시켜 정제하였다. 에틸 아세테이트-이소프로일 에테르 혼합물 중에 잔기를 용해한 후, 목적 화합물을 집적하였다.
융점 = 203℃
알파D= 17.6℃ = 1 % CHCl3
0.81 (t) : CH3-CH2; 1.00 (d)-1.17 (d)-1.25 (d)-1.31 (d)- 1.38 (d) : the CH3-CH's ; 1.35 (s)-1.47 (s) : 6 및 12-CH3; 1.68 (m) 및 1.93 (m) : 쇄의 중심 CH2's ; 2.27(s) : N(CH3)2; 2.61 (s) : 6-OCH3, 2.45 (m) : H'3; 약 2.60 (마스크된 부분에서의 m) : H8; 3.07 (m) : H4; 약 3.15 (wq) : H10; 3.18 (dd) : H'2; 3.56 (s) : H11; 3.53 (m) : H'5; 3.60 내지 3.80 (m) : CO-N-CH2; 3.87 (q) : H2; 약 4.25 (m) : CH2-N-C= ; 4.24 (d) : H5; 4.28 (d) : H'1; 4.91 (dd) . H13, 7.21 (dd, J=5 및 8) : H6; 7.8 (dd, J = 8 및 1.5) : 방향족 H7'S ; 8.56 (dd, J = 5 및 1.5) : H5; 8.15 (s) : H2+ CH2Cl2.
제조 2 : 실시예 2 및 3의 출발 화합물로 사용된 아민의 제조 :
3H-이미다조 (4,5-b) 피리딘-3-부탄아민 및 1H-이미다조 (4,5-b) 피리딘-1-부탄아민
단계 A :
10.3 g의 탄산 칼슘을 디메틸포름아미드 30 ㎤중의 9.59 g의 4-아자벤즈이미다졸 및 15.5 g의 N-4-브로모부틸프탈이미드 용액에 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 불용성 부분을 여과하고, 메틸렌 클로라이드로 린스하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고 증발시켜 수득된 오일성 잔류물을 석유 에테르, 이어서 이소프로필 에테르로 세척하였다. 이런 방법으로, 16.3 g의 조물질을 수득하여 메틸렌 클로라이드-아세톤 혼합물로 용출시키면서 실리카 상에 크로마토그래피시켜 정제하여, 융점이 143 ℃인 화합물 (A) 4.9 g 및 융점이 172℃인 화합물 (B) 3.9 g을 수득하였다.
단계 b1 : 3H-이미다조 (4,5-b) 피리딘-3-부탄아민 (실시예 2의 출발 물질)
상기 단계에서 기재된 것과 같이 제조된 화합물 (A) 32.86 g, 697 ㎤의 에탄올 및 20 ㎤의 히드라진의 혼합물을 19 시간 동안 환류하였다. 이 혼합물을 실온이 되도록 한후, 여과하고, 린스하고, 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해하고, 여과하고, 린스하고, 증발시켜 건조하였다. 18.87 g의 목적 화합물을 수득하였다.
NMR CDCl3- 250 MHz
1.52 (m) - 2.00 (m) : 2 중심 CH2's ; 1.63 (wide s) : 2 이동 가능 H's ; 2.76 (t) : CH2-CH2-NH2: 4.33 (t) :7.24 (dd, J = 8 및 5) : H6, 8.08 (dd = 8 및 1.5) : H7; 8.40(dd, J = 5 및 1.5); H5; 8.08(s) : H2.
단계 b2 : 1H-이미다조 (4,5-b) 피리딘 1-부탄아민 (실시예 3의 출발 물질)
제조 3의 화합물 (B) 32 g, 640 ㎤의 에탄올 및 24.8 ㎤의 히드라진의 혼합물을 21시간 동안 환류하였다. 이 혼합물을 실온이 되도록 하였다. 여과를 수행하고, 이어서 에탄올로 린스하고 감압하에 증발하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해하고, 이어서 여과한 후 린스하고 증발하여 건조시켰다. 19.5 g의 목적 화합물이 수득되었다.
NMR CDCl3
1.45 (m)-1.96 (m) : 2 중심 CH2'S ; 2.74 (t) : CH2-NH2; 약 :1.45 (m) :이동 가능 ; 4.23 (t) :; 7.24 (dd, J = 8 및 5) : H6; 7.75 (dd, J = 8 및 1.5) : H7 ; 8.58(dd, J= 5 및 1.5) : H5; 8.13 (s) : H2+EtOH.
적당한 아민을 사용하여, 전술한 것과 같이 수행하여 다음과 같은 화합물을 제조하였다.
실시예 4
11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-((4-(티에노 (2,3-b) 피리딘-4-일)부틸)이미노))에리트로마이신
융점 = 176-178 ℃.
알파D= + 17℃ c = CHCl3중의 0.9 %
실시예 5
11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-((4-(3-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부틸)이미노))에리트로마이신
융점 = 208-210 ℃,
알파D= + 17℃ = CHCl3중의 1 %
실시예 6
11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-((4-(1-메틸-1H-이미다조(4,5-c) 피리딘-2-일)부틸)이미노))에리트로마이신
알파D= + 19 ℃ = 1 % CHCl3
실시예 7
11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-((4-(3-메틸-3H-이미다조(4,5-c) 피리딘-2-일)부틸)이미노))에리트로마이신
알파D= + 16℃ 1 % CHCl3
실시예 8
11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-((4-(7-메톡시-4-퀴놀리닐)부틸)이미노))에리트로마이신
알파D= + 15.8℃ = 1 % CHCl3
실시예 9
11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-((4-(5-페닐-1H-테트라졸-1-일)부틸)이미노))에리트로마이신
융점 = 132-134 ℃.
알파D= +25℃ = 1 % CHCl3
실시예 10
11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-((4-(2-벤조티아졸릴)부틸)이미노))에리트로마이신
융점 = 179-181 ℃.
알파D= + 18 ℃ = 1% CHCl3
실시예 11
11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-((4-(2-(3-피리리닐)-4-티아졸릴)부틸)이미노))에리트로마이신
융점 = 150-152 ℃.
알파D= + 17℃ = 0.9% CHCl3
실시예 12
11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-((4-(2-(3-피리디닐)-5-티아졸릴)부틸)이미노))에리트로마이신
융점 = 155-159 ℃.
알파D= +l2 ℃ = 1 % CHCl3
실시예 13
11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-((4-(9H-푸린-9-일)부틸)이미노))에리트로마이신
실시예 14
11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-((4-(1H-이미다조(4,5-c)피리딘-1-일)부틸)이미노))에리트로마이신
Rf= 0.42 CHCl3+ 8 %의 NH4OH를 갖는 8 %의 MeOH
실시예 15
11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐((5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)펜틸)이미노))에리트로마이신
2-(4-브로모펜일)-1H-이소-인돌-1,3(2H)-디온을 출발 물질로 하여 제조함.
실시예 16
11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐((5-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)부틸)이미노))에리트로마이신
융점 = 145-148℃.
실시예 17
11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-12,11-(옥시카르보닐-((4-(1H-인돌-1-일)부틸)이미노))에리트로마이신
실시예 18
11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-12,11-(옥시카르보닐-((4-(1-메틸-1H-인돌-4-일)부틸)이미노))에리트로마이신
알파D= 20%, c = 1 % CHCl3
실시예 19
11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-((4-(2-페닐-4-퀴놀리닐)부틸)이미노))에리트로마이신
융점 = 195-197℃.
실시예 20
11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-((4-(1H-벤조트리아졸-1-일)부틸)이미노))에리트로마이신
융점 = 200-202 ℃.
실시예 21
11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-((4-(2H-벤조트리아졸-2-일)부틸)이미노))에리트로마이신
융점 = 164-166℃.
실시예 22
11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-((4-(5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)부틸)이미노))에리트로마이신
융점 = 174-176℃.
실시예 23
11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-((4-(3-퀴놀리닐)부틸)이미노))에리트로마이신
융점 = 195-197 ℃.
실시예 24
11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-((4-(2-퀴놀리닐)부틸)이미노))에리트로마이신
융점 = 179-181 ℃.
실시예 25
11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-((4-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)부틸)이미노))에리트로마이신
융점 = 128-132℃,
실시예 26
11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-((4-(6-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)부틸)이미노))에리트로마이신
융점 = 192-194 ℃.
실시예 27
11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-((4-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)부틸)이미노))에리트로마이신
실시예 28
11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-((4-(5H-이미다조(4,5-c)피리딘)-5-일)이미노))에리트로마이신
알파D= 12.2 c e= 1 % CHCl3
실시예 29
11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-((4-(4-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일)부틸)이미노))에리트로마이신
유럽 특허 출원 제0,596,802호의 실시예 1C에서 기재된 바와 같이 제조된 11-데옥시-10,11-디데히드로-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-12-O-((1H-이미다졸-1-일)카르보닐)-6-O-메틸-3-옥소 에리트로마이신-2'-아세테이트 1 g을 4 ㎤의 아세토니트릴내에서 1.4 g의 4-(4-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸)부탄아민을 갖는 20 % 물과 함께 75 ℃에서 7 시간 동안 가열하였다. 반응 매질이 실온이 되도록 방치한 후, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이어서 건조시키고, 용매를 증발시켜 2' 위치에 아세틸화된 2.3 g의 화합물을 수득하였다. 60 ml의 메탄올을 가하고 혼합물을 16 시간 동안 교반하여, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 상에 크로마토그래피시키고 (용출액 : CH2Cl2-MeOH-NH4OH 95-5-0.4), 이어서 농축시켜 잔류물을 에테르로 결정화하였다. 결정화된 화합물은 80 ℃에서 감압하에서 건조되었으며 381 mg의 목적 화합물이 회수되었다. 융점 = 192-194 ℃.
NMR CDCl3ppm
0.83 (t) : CH3-CH2; 1.00 (d)-1.16 (d)-1.24 (d)-1.30 (d)-1.38 (d) : the CH3-CH's ; 1.33 (s)-1.47 (s) : 6 및 12 Me ; 2.26 (s) : N(Me)2; 2.44 (m) : H'3; 2.61 (s) : 6-OMe ; 2.60 (m) : H8, 3.00 내지 3.21 : H4, H10및 H'2; 3.55 (m) : H'5; 3.56(s) : H11; 3.60 내지 3.80 2H-3.99 (t) 2H :(q) : H2; 4.23 (d) : H5; 4.28 (d) : H'1; 4.93 (dd) : H13; 7.26 (d) : H5이미다졸 ; 7.50 (d) : H2이미다졸 ; 7.32-7.70 : 방향족 ; 3.51 : OH.
실시예 29의 출발 물질로 사용된 4-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-1-부탄아민의 제조
단계 A : 4-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸
포름아미드 150 ml 중의 -브로모-4-클로로 아세토페논 23.34 g을 1 시간 동안 환류하고, 반응 매질을 방치하여 냉각시키고, 소다 용액으로 알카리화하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 이 추출물을 물로 세척하고, 건조하고, 용액을 증발시키고, 잔류물을 실리카 상에 크로마토그래피시켜 (용출액 : CH2Cl2-MeOH-NH4OH8-2-0.04) 13.4 g의 목적 화합물을 수득하였다. 융점 = 146-148 ℃.
단계 B : 2-(4-(4-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-1H-이소 인돌-1,3(2H)-디온.
단계 A에서 수득한 화합물의 12.2 g, 소듐 하이드리드 4.96 g 및 N-4-브로모부틸 프탈아미드 23.83 g을 사용하여 실시예 1의 제조의 단계 A와 같이 수행하였다. 9.7 g의 목적 화합물이 수득되었다.
단계 C : 4-(4-클로로페닐)1H-이미다졸-1-부탄아민,
전술한 단계 B에서 수득된 화합물 14.2 g 및 에탄올 : 200 ml중의 히드라진히드레이트 3.6 ml를 사용하여 실시예 1의 제조의 단계 B와 같이 수행하였다. 12 g 의 조물질을 수득하여 실리카 상에 크로마토그래피시켜 (용출액 : CH2Cl2-MeOH-NH4OH 8-2-0.04) 본 합성에 사용되는 화합물을 얻었다.
NMR (CDCl3) ppm
1.22 (ws) : 이동 가능 2H's ; 1.47 (m)-1.88 (m) : 2 중심 CH2'S ; 2.74 (m) :
H2및 H5; 7.33 및 7.70 : 방향족.
실시예 30
11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-((4-(4-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)부틸)이미노))에리트로마이신
아세토니트릴 3 ml중의 실시예 29의 출발 물질 (유럽 특허 출원 제0,596,802호의 실시예 1C에서 기재된 바와 같이 제조됨) 706 mg 및 908 mg의 4-(4-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)부탄아민을 80 ℃에서 8 시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 실온이 되도록 방치한 후, 나트륨 수소 포스페이트 용액 (0.5 M)에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하고, 추출물을 물로 세척하고, 건조하고, 용매를 증발시켜 위치 2'에 아세틸화된 1.6 g의 화합물을 수득하였다. 50 ml의 메탄올을 가하고, 16 시간 동안 교반하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 상에 크로마토그래피시키고 (용출액 : AcOEt-TEA 4 %) 에테르로 결정화하였다. 194 mg의 목적 화합물이 수득되었다. 융점 = 143-145 ℃
실시예 30의 출발 물질로 사용된 4-(2-메특시페닐)-1H-이미다졸-1-부탄아민의 제조
단계 A : 4-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸.
포름아미드 150 ml중의 2-브로모-2'-메톡시아세토페논 9.36 g을 환류하에 가열하고, 반응 매질을 실온이 되도록 방치하고, 2 N 염산 용액으로 세척하고, 여과하고, 2 N 소다 용액을 사용하여 pH 8-9로 알카리화하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 물로 세척하고, 건조하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 상에 크로마토그래피시켜 (용출액 : CH2Cl2-MeOH-NH4OH 95-5-0.4) 6.15 g의 목적 화합물을 수득하였다.
단게 B: 2-(4-(4-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)부틸-1H--이소 인돌-1,3(2H)-디온.
단계 A에서 수득한 화합물의 6 g, 소듐 하이드리드 1.99 g 및 N-4-브로모부틸 프탈이미드 9.93 g을 사용하여 실시예 1의 제조의 단계 A와 같이 수행하였다. 6.15 g의 목적 화합물을 수득하였다.
단계 C : 4-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-부탄아민 (푸마레이트).
전술한 단계 B에서 수득한 화합물 5.65 g 및 에탄올 75 ml중의 히드라진 히드레이트 1.45 ml를 사용하여 실시예 1의 제조의 단계 B와 같이 수행하였다. 3.8 g의 조물질을 수득하여 4 ml의 테트라히드로푸란에 용해하고 이어서 20 ml의 메탄올중의 1.87 g의 푸말산 용액을 가하였다. 10 ml의 에테르를 가하고, 형성된 결정상을 분리하여, 감압하에서 80 ℃에서 건조하여 목적 물질의 3.77 g의 푸말레이트를 회수하였다. 융점 : 160-162 ℃.
실시예 31
11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-((4-(4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)부틸)이미노))에리트로마이신
아세토니트릴 9 ml중의 실시예 29의 출발 화합물 (유럽 특허 출원 제 0,596,802호의 실시예 1C에서 기재된 바와 같이 제조됨) 2.11 g 및 2.8 g의 4-(4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)부탄아민을 60 ℃에서 4 시간 30 분 동안 가열하였다. 반응 매질을 실온이 되도록 방치한 후, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물로 세척하고, 건조하고, 용매를 증발시켜 위치 2'에 아세틸화된 5.2 g의 화합물을 수득하였다. 20 ml의 메탄올을 가하고, 3 시간 30 분 동안 교반하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 상에 크로마토그레피시키고 (용출액 : CH2Cl2-MeOH-NH4OH 95-5-0.3) 에테르로 결정화하였다. 1.34 g의 목적 화합물을 수득하였다.
약 7.05 -약 7.73 : 플루오로페닐 ; 7.21 (d) : H5이미다졸 ; 7.49 (d) : 이미다졸 H2.
실시예 31의 출발 물질로 사용된 4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-부탄아민의 제조
단계 A : 4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸.
포름아미드 60 ml중의 4-플루오로페나실 브로마이드 10.85 g을 환류하에 2시간 동안 가열하고, 반응 매질을 실온이 되도록 방치하고, 1 N 염산 용액을 사용하여 pH 2로 산성화하고, 이어서 여과하고, 수산화 암모늄을 가하여 중화하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 물로 세척하고, 건조하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 상에 크로마토그래피시켜 (용출액 : CH2Cl2-MeOH-NH4OH 95-5-0.4) 5.8 g의 목적 화합물을 수득하였다. 융점 : 130-132 ℃
단계 B : 2-(4-(4-(4-플루오로페닐)-lH-이미다졸-일)부틸-1H-이소 인돌-1,3(2H)-디온.
단계 A에서 수득한 화합물 10 g, 소듐 하이드리드 1.95 g 및 N-4-브로모부틸 프탈아미드 11.80 g을 사용하여 실시예 1의 제조의 단계 A와 같이 수행하였다. 7.53 g의 목적 화합물이 수득되었다. 융점 : 138-140 ℃.
단계 C : 4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-부탄아민.
전술한 단계 B에 수득한 화합물 3.64 g 및 에탄올 80 ml 중 히드라진 히드레이트 1 ml를 사용하여 실시예 1의 제조의 단계 B와 같이 수행하였다. 2.4 g의 조물질을 수득하여 실리카 상에 크로마토그래피시켜 (용출액 : CH2Cl2-MeOH-NH4OH 8-2-0.03) 본 합성에 사용되는 화합물을 수득하였다.
NMR (CDCl3) ppm
실시예 32
11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-((4-(7-메톡시(4-퀴놀리닐)부틸)이미노))에리트로마이신
아세토니트릴 4 ml중의 실시예 29의 출발 화합물 (유럽 특허 출원 제0,596,802호의 실시예 1C에서 기재된 바와 같이 제조됨) 706 mg 및 1.43 g의 4-(4-7-메톡시-4-퀴놀리닐)부탄아민을 50℃에서 53 시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 실온이 되도록 방치한 후, 나트륨 수소 포스페이트 (0.5 M)용액에 넣고, 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 물로 세척하고, 건조하고, 용매를 증발시켜 위치 2'에 아세틸화된 1.09 g의 화합물을 수득하였다. 10 ml의 메탄올을 가하고, 16 시간동안 교반하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 상에 크로마토그래피시켜 (용출액 : CH2Cl2-MeOH 95-5) 에테르로 결정화하였다. 295 mg의 목적 화합물이 수득되었다. 융점 : 약 110 ℃.
NMR CDCl3ppm
실시예 32의 출발 물질로 사용된 7-메톡시 퀴놀린 4-부탄아민의 제조
단계 A : N-(3-브로모프로필)프탈이미드의 트리페닐 포스포니움 염.
크실렌 75 ml중의 N-브로모프로필프탈이미드 13.4 g 및 트리페닐포스핀 13.15 g의 현탁액을 환류하에 44 시간 동안 가열하였다. 이 반응 매질을 실온이 되도록 방치하고, 침전물을 분리하고, 에틸 에테르로 세척하고 60 ℃에서 감압하에서 건조하였다. 24.88 g의 목적 화합물을 회수하였다. 융점 : 220-222 ℃.
단계 B : Z-(2-(4-(7-메톡시퀴놀리닐)-3-부테닐-lH-이소 인돌-1,3(2H)-디온.
4 g의 7-메톡시-4-퀴놀리닐카르복스알데히드를 테트라히드푸란 200 ml중의 3-브로모프로필 프탈이미드의 트리페닐포스포니움 염 12.47 g의 현탁액에 가하였다. 이 반응 매질을 -50℃로 냉각시키고, 2.72 g의 포타슘 터부틸레이트를 가하고, 온도를 -6 ℃로 천천히 승온하고, 이어서 여과하고, 여과물을 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 물로 세척하고, 건조하고, 용매를 증발시키고 9.26 g의 조물질을 회수하여 실리카 상에 크로마토그래피시켰다 (용출액 : CHCl3-AcOEt 80-20 이어서 70-30). 7.53 g의 목적 화합물을 수득하였다.
단계 C : 2-(4-(7-메톡시-4-퀴놀리닐)부틸)-lH-이소인돌-1,3(2H)-디온.
단계 B에서 수득한 화합물 3.50 g을 50 ml의 메탄올에 용해하고, 0.36 g의활성화된 카코올 상의 팔라디움을 가하고 이 혼합물을 600 mbar하에서 3 시간 동안 수소화시켰다. 여과하고, 용매를 증발시켜 3.48 g의 목적 화합물을 집적하였다.
단계 D : 7-메톡시 퀴놀린-4-부탄아민.
단계 C에서 수득한 3.46 g의 화합물을 70 ml의 에탄올에 고온 용해하고, 1.86 ml의 히드라진 히드레이트를 가하고, 이 반응 매질을 17 시간 동안 환류하고, 침전물을 여과하여 제거하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 70 ml의 디클로로메탄에 용해하고, 여과하고, 용매를 증발시켜 2.19 g의 목적 화합물을 집적하였다.
NMR (CDCl3) ppm
실시예 33
11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-((4-(2-(2-피리디닐)-4-티아졸릴)부틸)이미노))에리트로마이신
아세토니트릴 3 ml중의 실시예 29의 출발 화합물 (유럽 특허 출원 제 0,596,802호의 실시예 1C에서 기재된 바와 같이 제조됨) 705 g 및 0.705 g의 4-(2-(2-피리디닐-4-티아졸릴)부탄아민을 60 ℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 실온이 되도록 방치한 후, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물로 세척하고, 건조하고, 용매를 증발시켜 위치 2'에 아세틸화된 1.8 g의 화합물을 수득하였다. 15 ml의 메탄올을 가하고, 생성되는 매질을 환류하에 2 시간 동안 가열하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 상에 크로마토그래피시키고 (용출액 : CH2Cl2-MeOH-NH4OH 95-5-0.3 이어서 AcOEt-TEA 9-1) 에테르로 결정화하였다. 194 mg의 목적 화합물이 수득되었다. 융점 : 157-159 ℃.
NMR (CDCl3) ppm
리딘 H5; 7.77 (dt) : 피리딘 H4; 8.18 (dd) 피리딘 H3; 8.53 (ddd) : 피리딘 H6.
실시예 33의 출발 물질로 사용된 2-(2-피리디닐)티아졸-4-부탄아민의 제.
단계 A : 2-아미노카르보닐 피리딘.
50 ml의 디아조메탄 용액 (0.4 M/l)을 2 g의 피콜 산, 20 ml의 디클로로메탄 및 5 ml의 메탄올을 함유하는 용액에 적가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 상에 크로마토그래피시켜 (석유 에테르 (60-80)-AcOEt 5-5) 1.48 g의 메틸 에스테르를 회수하였다. 5 ml의 수산화암모늄내에서 1.42 g의 에스테르를 50 ℃에서 4 시간 동안 가열하고, 이 반응 매질을 실온이 되도록 방치하고, 에테르로 추출하고, 추출물을 물로 세척하고, 건조하고, 용매를 증발시켜 1.05 g의 목적 화합물을 회수하였다. 융점 : 105 ℃
단계 B : 2-피리딘 카르보티오아미드.
43 g의 포스포러스 펜타설피드를 테트라히드로푸란 70 ml 중의 단계 A에서 수득한 아미드의 46.8 g에 가하였다. 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 이 반응 매질을 물에 붓고, 에테르로 추출하고, 추출물을 건조하고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 실리카 상에 크로마토그래피시켜 (용출액 : CH2Cl2-AcOEt 8-2), 10 g의 목적 화합물을 집적하였다. 융점 : 137 ℃.
단계 C : 에틸 2-(2-피리디닐)-4-티아졸 카르복실레이트.
16.3 ml의 에틸 브로모파이루베이트를 250 ml의 에탄올 중의 단계 B에서 제조된 화합물 15.9 g에 적가하고 전체를 환류하에 5 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 상에 크로마토그래피시켜 (용출액: 헥산-AcOEt 1-1) 10.2 g의 목적 화합물을 수득하였다. 융점 : 69.1 ℃.
단계 D : 2-(2-피리디닐)-4-티아졸 메탄올.
40 ml의 메탄올을 테트라히드로푸란 100 ml중의 단계 C에서 제조한 에스테르 9.3 g 및 소듐 보로하이드리드 4.1 g을 함유하는 혼합물에 천천히 가하고 전체를 환류하면서 2 시간 동안 가열하였다. 이 반응 매질을 실온이 되도록 방치한 후, 물에 붓고, N 염산을 사용하여 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 상에 크로마토그래피시켜 (용출액 : AcOEt-CH2Cl21-1) 5.8 g의 목적 화합물을 수득하였다. 융점 : 100 ℃.
단계 E : 2-(2-피리디닐)-4-티아졸 카르복스알데히드,
톨루엔 60 ml 중의 단계 D에서 수득한 5.8 g의 화합물을 13 g의 산화 마그네슘의 존재하에서 환류하면서 2 시간 동안 가열하여, 여과하고 용매를 감압하에 증발시켰다. 5 g의 목적 화합물을 수득하였다. 융점 : 131 ℃.
단계 F : (Z) 2-(4-(2-피리디닐)-4-티아졸릴)-3-부테닐)-lH-이소 인돌-1,3(2H)-디온.
상기 단계 E에서 제조된 5.70 g의 알데히드 및 15.9 g의 3-브로모프로필 포스포니움의 트리페닐포스포니움 염 및 3.70 g의 포타슘 터부틸레이트를 사용하여 제조 32의 단계 A에서와 같이 수행하였다. 8.73 g의 목적 화합물을 수득하였다. 융점 : 139-141 ℃.
단계 G : (2-(4-(2-(2-피리디닐)-4-티아졸릴)부틸)-1H-이소 인돌-1,3(2H)-디온.
상기 단계 F에서 제조된 화합물 7.22 g 및 활성화된 카르코일 상의 팔라디움 1.5 g을 출발 물질로 하여 제조 32의 단계 B와 같이 수행하고, 1800 mbar하에서 2시간 동안 수소화시켰다. 6.33 g의 목적 화합물이 수득되었다. 융점 : 119-121 ℃.
단계 H : 2-(2-피리디닐)티아졸-4-부탄아민.
전술한 단계 G에서 얻은 화합물 5.45 g 및 1.6 ml의 히드라진 히드레이트를 사용하여 제조 32의 단계 C와 같이 수행하고, 환류하에 6 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 상에 크로마토그래피시켜 (용출액 :CH2Cl2-MeOH-NH4OH 9-1-0.03) 1.65 g의 목적 화합물을 수득하였다.
NMR (CDCl3) ppm
실시예 34
11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-((4-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)부틸)이미노))에리트로마이신
4 ml 아세토니트릴중의 실시예 29의 출발 화합물 (유럽 특허 출원 제 0,596,802호의 실시예 1C에서 기재된 바와 같이 제조됨) 1g 및 936 mg의 4-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)부탄아민을 70 ℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 이 반응 매질을 실온이 되도록 방치한 후, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물로 세척하고, 건조하고, 용매를 증발시켜 위치 2'에 아세틸화된 1.34 g의 화합물을 수득하였다. 40 ml의 메탄올을 가하고, 2 시간 동안 교반하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 상에 크로마토그래피시키고 (용출액 : CH2Cl2-MeOH-NH4H 95-5-0.4) 에테르로 결정화하였다. 310 mg의 목적 화합물을 수득하였다. 융점 : 187 - 188 ℃.
NMR (CDCl3) ppm
실시예 34의 출발 물질로 사용된 4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-부탄아민의 제조.
단계 A : 2-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)부틸-1H-이소 인돌-1,3(2H)-디온.
문헌 [J. Chem. Soc. 753-5 (1938)]에 기재된 것과 같이 제조된 3-피리디닐-1H-이미다졸 290 mg, 115 mg의 소듐 하이드리드 및 633 mg의 N-브로모부틸 프탈이미드를 사용하여 실시예 1의 제조의 단계 A와 같이 수행하였다. 277 mg의 목적 화합물이 수득되었다. 융점 : 150-152 ℃.
단계 B : 4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-부탄아민.
상기 단계 A에서 수족한 화합물 1.66 g, 30 ml의 에탄올중의 히드라진 히드레이트 0.46 ml를 사용하여 실시예 1의 제조의 단계 B와 같이 수행하였다. 본 합성에 사용되는 936 mg의 화합물이 수득되었다.
NMR (CDCl3) ppm
실시예 35
11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-((4-(3-(3-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부틸)이미노))에리트로마이신
아세토니트릴 4 ml중의 실시예 29의 출발 화합물 (유럽 특허 출원 제 0,596,802호의 실시예 1C에서 기재된 바와 같이 제조됨) 1 g 및 1.21 g의 4-(3-(3-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄아민을 75℃에서 8 시간 동안 가열하였다. 이 반응 매질을 실온이 되도록 방치한 후, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물로 세척하고, 건조하고, 용매를 증발시켜 위치 2'에 아세틸화된 2 g의 화합물을 수득하였다. 40 ml의 메탄올을 가하고, 16 시간 동안 교반하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 상에 크로마토그래피시키고 (용출액 : CH2Cl2-MeOH-NH4OH 90-10-0.04) 에테르로 결정화하였다. 292 mg의 목적 화합물을 수득하였다. 융점 : 190-192 ℃.
NMR (CDCl3) ppm
4.91 (dd) : H13; 8.15 (s) : 트리아졸 H ; 7.35 (dd) : 피리딘 H5; 8.34 (dt) : 피리딘 H4; 8.62 (dd) : 피리딘 H6; 9.31 (wd) : 피리딘 H2.
실시예 35의 출발 물질로 사용된 3-(3-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-부탄아민의 제조.
단계 A : 2-(4-(3-(3-피리디닐)-lH-1,2,4-트리아졸-1-일)부틸-lH-이소 인돌-1,3(2H)-디온.
문헌 [J. Org. Chem. (44) No. 33, 4160-4164 (1979)]에 기재된 것과 같이 제조된 3-피리디닐 1H-1,2,4-트리아졸 2.1 g, 1.02 g의 소듐 하이드리드 및 4.13 g의 N-4-브로모부틸 프탈이미드를 사용하여 실시예 1의 제조의 단계 A와 같이 수행하였다. 2.4 g의 목적 화합물을 수득하였다. 융점 : 150-152 ℃.
단계 B : 3-(3-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-부탄아민 (푸마레이트).
상기 단계 A에서 수득한 화합물 3.46 g, 에탄올 50 ml중의 히드라진 히드레이트 1 ml를 사용하여 실시예 1의 제조의 단계 B와 같이 수행하였다. 2.1 g의 조물질을 수득하여 제조 30에 기재된 것과 같이 푸마레이트로 전환시켜 1.13 g의 푸마레이트의 목적 화합물을 수득하였다. 융점 : 약 190-192 ℃.
NMR (CDCl3) ppm
= CH.
적당한 아민을 사용, 전술한 과정을 수행하여 다음 화합물을 제조하였다.
실시예 36
11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-((4-(3-퀴놀리닐)부틸)이미노))에리트로마이신
융점 = 190-192 ℃.
실시예 37
11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-((4-(4-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)부틸)이미노))에리트로마이신
융점 = 152-154 ℃.
실시예 38
11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-((4-(2-페닐-4-티아졸릴)부틸)이미노))에리트로마이신
융점 = 141-143 ℃.
실시예 39
11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-((4-(4-(3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)부틸)이미노))에리트로마이신
융점 = 144-146 ℃.
실시예 40
11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-((4-(4,5-디페닐)-1H-이미다졸-1-일)부틸)이미노))에리트로마이신
융점 = 180-182 ℃.
실시예 41
11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-((4-(4-퀸아조리닐)부틸)이미노))에리트로마이신
융점 = 212-214 ℃.
실시예 42
11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-((4-(2-(4-피리디닐)4-티아졸릴)부틸)이미노))에리트로마이신
융점 = 192-194 ℃.
실시예 43
11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-((4-(1,2,3,6-테트라히드로-1,3-디메틸 2,6-디옥소-7H-푸린-7-일)부틸)이미노))에리트로마이신
융점 = 251-253 ℃.
실시예 44
11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-((4-(4-(4-트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)부틸)이미노))에리트로마이신
융점 = 168-170 ℃.
출발 물질로 사용된 아민은 다음과 같은 방법에 따라 제조된다.
(A) 쇄가 예를 들어 탄소에 부착되어 있을때
상응하는 알데히드와 함께 반응을 시작할 수 있다.
실시예 4, 8, 11, 12, 18, 19, 23 및 24의 화합물의 제조에 사용된 아민은 이 방법으로 제조됐다.
(B) 쇄가 질소에 부착되어 있을때, 아민은 다음 방법으로 제조될 수 있다.
실시예 1, 2, 3, 5, 9, 13, 14, 15, 16, 17, 20, 21, 22, 25, 26 및 28의 화합물의 제조에 사용된 아민은 이런 방법으로 제조됐다.
(C) 특정한 아민은 특별한 방법, 즉 헤테로 환이 생성되고 쇄기 동시에 도입되는 방법으로 제조된다 (실시예 6, 7, 10 및 27).
제약 조성물의 예
다음 화합물을 함유하는 정제를 제조하였다.
부형제의 성분 : 전분, 활석, 스테아르산 마그네슘
부형제의 성분 : 전분, 활석, 스테아르산 마그네슘
부형제의 성분 : 전분, 활석, 스테아르산 마그네슘
본 발명의 화합물의 약리학적 연구
액상 매질중에서의 희석법
일련의 튜브를 동일한 양의 멸균 영양 배지가 분배되도록 제조하였다. 증가량의 시험 화합물을 각 튜브에 분포시키고, 이어서 각 튜브를 박테리아 균주로 접종시켰다. 37 ℃의 가열 챔버에서 24 시간 동안 인큐베이션시킨 후에, 최소 억제 농도 (M. I. C.)가 ㎍/㎤로 표시되어 측정되는 투조법에 의하여 성장 억제를 평가하였다. 다음 결과를 얻었다.
또한, 실시예 1, 2 및 3의 화합물은 gram 음성 박테리아 균주 헤모필러스 인플루엔자 351HT3, 351CBl2, 351CAl 및 351GR6에 대해 유용한 활성을 갖는 것이 입증되었다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 산부가염.
    상기식에서,
    R은 -(CH2)nAr 라디칼 (여기에서 n은 3, 4 또는 5를 나타내고, Ar은 하기 라디칼
    의 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 헤테로시클릭 라디칼을 나타냄)을 나타내고,
    Z는 수소 원자 또는 산 잔기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, Z가 수소 원자인 화학식 (I)의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, n이 4인 화학식 (I)의 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, Ar이 치환될 수 있는 하기 라디칼인 화학식 (I)의 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, Ar이 치환될 수 있는 하기 라디칼인 화학식 (I)의 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, Ar이 치환될 수 있는 하기 라디칼인 화학식 (I)의 화합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, Ar이 치환될 수 있는 하기 라디칼인 화학식 (I)의 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 신규한 화합물로서 다음 화합물명을 갖는 화학식 (I)의 화합물.
    - 11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-((4-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)부틸)이미노))에 리트로마이신,
    - 11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-((4-(3H-이미다조(4,5-b)피리딘-3-일)부틸)이미노))에리트로마이신,
    - 11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-((4-(1H-이미다조(4,5-b)피리딘-1-일)부틸)이미노))에리트로마이신,
    - 11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-((4-(4-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일)부틸)이미노))에리트로마이신,
    - 11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-((4-(4-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)부틸)이미노))에리트로마이신,
    - 11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-((4-(4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)부틸)이미노))에리트로마이신,
    - 11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-((4-(7-메톡시-4-퀴놀리닐)부틸)이미노))에리트로마이신,
    - 11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-((4-(2-(2-피리디닐)-4-티아졸릴)부틸)이미노))에리트로마이신, 또는
    - 11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-((4-(3-(3-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부틸)이미노))에리트로마이신.
  9. 제1항에 있어서, 신규한 화합물로서 다음 화합물명을 갖는 화학식 (I)의 화합물.
    - 11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐-((4-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)부틸)이미노))에리트로마이신.
  10. 활성 성분으로서 청구항 1 내지 9항 중 어느 한 항에 따른 l종 이상의 화합물 및 부형제를 함유하는 그람 양성균에 의해 야기된 감염증을 치료하기 위한 제약 조성물.
  11. 하기 화학식 (II) (여기에서, Z'는 산 잔기를 나타냄)의 화합물을 하기 화학식(III)의 화합물 (여기에서, R은 청구항 1에서 정의한 바와 같음)과 반응시켜 하기 화학식 (IA)의 화합물 (여기에서, R 및 Z'는 상기 정의한 바와 같음)을 얻고, 이어서, 필요시에 화학식 (IA)의 화합물을 2' 위치에 있는 히드록시 관능기를 방출할 수 있는 시약과 반응시키고 및(또는) 필요시에 산과 반응시켜 염을 형성하는 것을특징으로 하는 청구항 1에 정의된 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법.
  12. 청구항 14에서 정의된 화학식 (III)의 화합물.
  13. 제12항에 있어서, 다음의 화학물명을 갖는 화학식 (III)의 화합물.
    - 4-페닐-1H-이미다졸-1-부탄아민,
    - 3H-이미다조 (4,5-b) 피리딘-3-부탄아민,
    - 1H-이미다조 (4,5-b) 피리딘-3-부탄아민,
    - 2-페닐-4-퀴놀린부탄아민,
    - 1H-벤조트리아졸-1-부탄아민,
    - 2H-벤조트리아졸-2-부탄아민,
    - 1-메틸-1H-이미다조 (4,5-c) 피리딘 2-부탄아민,
    - 3-메틸-3H-이미다조 (4,5-c) 피리딘 2-부탄아민,
    - 5-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-부탄아민,
    - 7-메톡시-4-퀴놀린부탄아민,
    - 1H-이미다조 (4,5-c) 피리딘-1-부탄아민,
    - 9H-푸린-9-부탄아민,
    - 1-메틸-1H-인돌 4-부탄아민,
    - 3-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-1-부탄아민 (염산염),
    - 5-페닐-1H-테트라졸-1-부탄아민 (염산염),
    - 2-벤조티아졸부탄아민,
    - 4-(티에노 (2,3-b) 피리딘-4-일-부탄아민,
    - 5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-1-부탄아민,
    - 3-퀴놀린 부탄아민,
    - 2-퀴놀린 부탄아민,
    - 5H-이미다조 [4,5-c] 피리딘-5-부탄아민,
    - 1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-부탄아민,
    - 6-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-부탄아민,
    - 2-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-부탄아민,
    - 4-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-1-부탄아민,
    - 2-(3-피리디닐)-티아졸-5-부탄아민,
    - 7-메톡시퀴놀린-4-부탄아민,
    - 4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-부탄아민,
    - 4-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-부탄아민,
    - 3-(3-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-부탄아민,
    - 4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-부탄아민,
    - 2-(2-피리디닐)-티아졸-4-부탄아민,
    - 2-페닐티아졸-4-부탄아민,
    - 4-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-부탄아민,
    - 이소퀴놀린-4-부탄아민,
    - 퀴나졸린-4-부탄아민,
    - 4,5-디페닐-1H-이미다졸-1-부탄아민,
    - 4-(3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-부탄아민,
    - 4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-1-부탄아민,
    - 1,2,3,6-테트라히드로-1,3-디메틸-2,6-디옥소-7H-푸린-7-부탄아민,
    - 2-(4-피리디닐)티아졸-4-부탄아민,
    - 1H-인돌-1-부탄아민, 또는
    - 2-(3-피리디닐)티아졸-4-부탄아민
    및 이들의 산부가염.
KR1019960706191A 1994-05-03 1995-05-02 신규한에리트로마이신유도체,그의제조방법및약제로서의그의용도 KR100312267B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR94/05368 1994-05-03
FR9405368A FR2719587B1 (fr) 1994-05-03 1994-05-03 Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
PCT/FR1995/000565 WO1995029929A1 (fr) 1994-05-03 1995-05-02 Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR100312267B1 true KR100312267B1 (ko) 2002-06-22

Family

ID=9462785

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019960706191A KR100312267B1 (ko) 1994-05-03 1995-05-02 신규한에리트로마이신유도체,그의제조방법및약제로서의그의용도

Country Status (43)

Country Link
US (2) US5635485A (ko)
EP (1) EP0680967B1 (ko)
JP (4) JP2992540B2 (ko)
KR (1) KR100312267B1 (ko)
CN (2) CN1052984C (ko)
AP (1) AP558A (ko)
AT (1) ATE172203T1 (ko)
AU (1) AU684027B2 (ko)
BG (1) BG63087B1 (ko)
BR (1) BR9507700A (ko)
CA (1) CA2189271C (ko)
CZ (1) CZ293455B6 (ko)
DE (2) DE69505296T2 (ko)
DK (1) DK0680967T3 (ko)
DZ (1) DZ1878A1 (ko)
EE (1) EE03263B1 (ko)
ES (1) ES2122472T3 (ko)
FI (1) FI111263B (ko)
FR (1) FR2719587B1 (ko)
GE (1) GEP19991538B (ko)
HK (1) HK1010732A1 (ko)
HU (2) HU227493B1 (ko)
IL (1) IL113245A (ko)
LU (1) LU90872I2 (ko)
LV (1) LV11739B (ko)
MA (1) MA23534A1 (ko)
MD (1) MD1233C2 (ko)
NL (1) NL300077I1 (ko)
NO (2) NO308853B1 (ko)
NZ (1) NZ285416A (ko)
OA (1) OA10319A (ko)
PL (1) PL182034B1 (ko)
RO (1) RO113350B1 (ko)
RU (1) RU2144036C1 (ko)
SI (1) SI0680967T1 (ko)
SK (1) SK281707B6 (ko)
TJ (1) TJ313B (ko)
TN (1) TNSN95049A1 (ko)
TW (1) TW341573B (ko)
UA (1) UA51618C2 (ko)
WO (1) WO1995029929A1 (ko)
YU (1) YU49235B (ko)
ZA (1) ZA953501B (ko)

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5708005A (en) * 1995-06-27 1998-01-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Quinolines, their production and use
FR2742757B1 (fr) 1995-12-22 1998-01-30 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
UA51730C2 (uk) * 1996-09-04 2002-12-16 Ебботт Лабораторіз 6-o-заміщені кетоліди з антибактеріальною активністю, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб регулювання бактеріальної інфекції у ссавців
EP1291352B1 (en) * 1996-09-04 2005-05-25 Abbott Laboratories 6-O-substituted ketolides having antibacterial activity
FR2757168B1 (fr) * 1996-12-12 1999-06-11 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2760017B1 (fr) * 1997-02-27 1999-04-30 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erytromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US5780605A (en) * 1997-09-08 1998-07-14 Abbott Laboratories 6,9-bridged erythromycin derivatives
FR2771008B1 (fr) * 1997-11-17 2000-04-28 Hoechst Marion Roussel Inc Utilisation des ketolides pour la preparation de compositions pharmaceutiques destinees a prevenir les complications thrombotiques arterielles liees a l'atherosclerose
JP4573925B2 (ja) * 1998-07-09 2010-11-04 アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム 新規のエリスロマイシン誘導体、その製造方法及びその薬剤としての使用
FR2781484B1 (fr) * 1998-07-21 2001-08-10 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de la 6-deoxy erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
EP1115732B1 (en) * 1998-09-22 2005-06-29 Pfizer Products Inc. Carbamate and carbazate ketolide antibiotics
FR2785612A1 (fr) * 1998-11-10 2000-05-12 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2786188B1 (fr) * 1998-11-24 2002-10-31 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur applicaion comme medicaments
TW526202B (en) 1998-11-27 2003-04-01 Shionogi & Amp Co Broad spectrum cephem having benzo[4,5-b]pyridium methyl group of antibiotic activity
ES2273964T3 (es) 1998-12-10 2007-05-16 Pfizer Products Inc. Antibioticos de carbamato y carbazato cetolida.
ID30233A (id) * 1999-01-27 2001-11-15 Pfizer Prod Inc Antibiotika ketolida
FR2789392B1 (fr) * 1999-02-04 2001-10-05 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US6054435A (en) * 1999-03-19 2000-04-25 Abbott Laboratories 6-O-substituted macrolides having antibacterial activity
US6451768B1 (en) 1999-04-16 2002-09-17 Kosan Biosciences, Inc. Macrolide antiinfective agents
US6939861B2 (en) * 1999-04-16 2005-09-06 Kosan Biosciences, Inc. Amido macrolides
US6590083B1 (en) 1999-04-16 2003-07-08 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Ketolide antibacterials
US6514944B2 (en) 1999-04-16 2003-02-04 Kosan Biosciences, Inc. Macrolide antiinfective agents
AU775637B2 (en) 1999-04-16 2004-08-12 Kosan Biosciences, Inc. Macrolide antiinfective agents
MXPA01010521A (es) 1999-04-16 2003-08-19 Johnson & Johnson Antibacteriales de cetolidos.
PL352720A1 (en) * 1999-05-24 2003-09-08 Pfizer Products Inc. 13-methyl-erythromycin derivatives
FR2797875B1 (fr) * 1999-08-26 2001-10-19 Hoechst Marion Roussel Inc Agglomerats spheriques de telithromycine, leur procede de preparation et leur application dans la preparation de formes pharmaceutiques
US6946446B2 (en) 2000-02-24 2005-09-20 Abbott Laboratories Anti-infective agents useful against multidrug-resistant strains of bacteria
BR0113472A (pt) * 2000-08-22 2003-07-01 Basilea Pharmaceutica Ag Macrolìdeos com atividade antibacteriana
FR2821747B1 (fr) * 2001-03-09 2004-07-02 Ethypharm Lab Prod Ethiques Suspension de telithromycine a gout masque
AU2002316550A1 (en) * 2001-07-03 2003-01-21 Chiron Corporation C12 modified erythromycin macrolides and ketolides having antibacterial activity
US8063021B2 (en) * 2002-01-17 2011-11-22 Kosan Biosciences Incorporated Ketolide anti-infective compounds
US6995143B2 (en) 2002-02-28 2006-02-07 Basilea Pharmaceutica Ag Macrolides with antibacterial activity
WO2004005313A2 (en) 2002-07-08 2004-01-15 Pliva - Istrazivacki Institut D.O.O. Hybrid molecules of macrolides with steroid/non-steroid anti-inflammatory, antineoplastic and antiviral active molecules
US7091187B2 (en) 2002-07-08 2006-08-15 Pliva-Istrazivacki Institut D.O.O. Compounds, compositions and methods for treatment of inflammatory diseases and conditions
WO2004009059A1 (en) * 2002-07-19 2004-01-29 Aventis Pharma S.A. Taste masked oral composition of telithromycin
US20040013737A1 (en) * 2002-07-19 2004-01-22 Philippe Becourt Taste masked oral composition of telithromycin
TW200420573A (en) 2002-09-26 2004-10-16 Rib X Pharmaceuticals Inc Bifunctional heterocyclic compounds and methods of making and using same
US6916934B2 (en) * 2003-02-11 2005-07-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Process for preparing pyridine-substituted amino ketal derivatives
WO2004080391A2 (en) 2003-03-10 2004-09-23 Optimer Pharmaceuticals, Inc. Novel antibacterial agents
CA2523541A1 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Chiron Corporation Novel ketolide derivatives
US20050101548A1 (en) * 2003-09-12 2005-05-12 Xiaodong Lin Antimicrobial derivatives
GB0402578D0 (en) * 2004-02-05 2004-03-10 Cambridge Theranostics Ltd Methods of treatment of atherosclerosis
CN102816194A (zh) 2004-02-27 2012-12-12 瑞伯-X医药品有限公司 大环化合物以及其制作和使用方法
WO2005105821A2 (en) * 2004-04-28 2005-11-10 Alembic Limited Process for the preparation of telithromycin
US20080287376A1 (en) * 2004-07-28 2008-11-20 Mohammad Salman Ketolide Derivatives as Antibacterial Agents
WO2006046112A2 (en) * 2004-10-25 2006-05-04 Ranbaxy Laboratories Limited Ketolide derivatives as antibacterial agents
PL1836211T3 (pl) * 2004-12-21 2010-07-30 Pfizer Prod Inc Makrolidy
CN102290174A (zh) * 2005-02-08 2011-12-21 株式会社村田制作所 表面安装型负特性热敏电阻
FR2882522B1 (fr) 2005-02-25 2007-04-13 Aventis Pharma Sa Composition pharmaceutique solide comprenant de la telithromycine
WO2006129257A2 (en) * 2005-05-30 2006-12-07 Ranbaxy Laboratories Limited Ketolide derivatives as antibacterial agents
WO2007039914A2 (en) * 2005-10-06 2007-04-12 Alembic Limited Novel polymorphs of telithromycin
WO2007049296A2 (en) * 2005-10-28 2007-05-03 Alembic Limited Amorphous form of telithromycin
WO2007059307A2 (en) * 2005-11-15 2007-05-24 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline and amorphous forms of telithromycin
US20090005325A1 (en) * 2005-11-23 2009-01-01 Biswajit Bas Ketolide Derivatives as Antibacterial Agents
EP1960413A2 (en) * 2005-11-23 2008-08-27 Ranbaxy Laboratories Limited Macrolides derivatives as antibacterial agents
WO2007060627A2 (en) * 2005-11-23 2007-05-31 Ranbaxy Laboratories Limited Use of macrolide derivatives for treating acne
US7595300B2 (en) 2005-12-13 2009-09-29 Kosan Biosciences Incorporated 7-quinolyl ketolide antibacterial agents
GB0600238D0 (en) * 2006-01-06 2006-02-15 Sandoz Ag Organic compounds
WO2007091393A1 (ja) * 2006-02-07 2007-08-16 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 10a-アザライド化合物
CA2661538A1 (en) 2006-08-24 2008-02-28 Wockhardt Research Centre Novel macrolides and ketolides having antimicrobial activity
WO2008023383A1 (en) * 2006-08-25 2008-02-28 Alembic Limited Novel process for the preparation of telithromycin
ES2306590B1 (es) * 2006-12-15 2009-08-07 Ercros Industrial,S .A. Formas cristalinas i y ii de telitromicina.
WO2009019868A1 (ja) 2007-08-06 2009-02-12 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 10a、12位架橋型10a-アザライド化合物
US20090075917A1 (en) * 2007-09-19 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched telithromycin
EP2937019B1 (en) 2007-09-20 2017-11-08 Herman Miller, Inc. Load support structure
US9453042B2 (en) 2007-10-25 2016-09-27 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of macrolide antibacterial agents
US20110040078A1 (en) * 2007-10-25 2011-02-17 Siegfried Wolf Process for the production of telithromycin
WO2009139181A1 (ja) 2008-05-15 2009-11-19 大正製薬株式会社 4員環構造を有する10a-アザライド化合物
WO2010048600A1 (en) * 2008-10-24 2010-04-29 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating resistant diseases using triazole containing macrolides
WO2010136971A1 (en) 2009-05-27 2010-12-02 Wockhardt Research Centre Ketolide compounds having antimicrobial activity
US9937194B1 (en) 2009-06-12 2018-04-10 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory diseases
WO2011032052A1 (en) 2009-09-10 2011-03-17 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating malaria, tuberculosis and mac diseases
DK2550286T3 (en) 2010-03-22 2016-02-29 Cempra Pharmaceuticals Inc CRYSTALLINE FORMS OF A MACROLID AND APPLICATIONS THEREOF
EP2571506B1 (en) 2010-05-20 2017-05-10 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing macrolides and ketolides and intermediates therefor
WO2012034058A1 (en) * 2010-09-10 2012-03-15 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Hydrogen bond forming fluoro ketolides for treating diseases
DK2673285T3 (en) 2010-12-09 2017-10-16 Wockhardt Ltd Ketolide compounds
AR085286A1 (es) 2011-02-21 2013-09-18 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivado de macrolido sustituido en la posicion c-4
WO2012117357A2 (en) 2011-03-01 2012-09-07 Wockhardt Limited Process for preparation of ketolide intermediates
US8993739B2 (en) 2011-03-22 2015-03-31 Wockhardt Ltd. Process for preparation of ketolide compounds
RU2658050C2 (ru) 2012-03-27 2018-06-19 Семпра Фармасьютикалз, Инк. Парентеральные составы для введения макролидных антибиотиков
AU2014239959A1 (en) 2013-03-14 2015-10-01 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating respiratory diseases and formulations therefor
US9751908B2 (en) 2013-03-15 2017-09-05 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Convergent processes for preparing macrolide antibacterial agents
CN105524132B (zh) * 2014-09-30 2019-07-02 中国医学科学院药物研究所 含有喹啉取代基的红霉素a酮内酯类抗生素衍生物、其制备方法及应用
DE102015201783A1 (de) 2015-02-02 2016-08-04 Friedrich Baur Verfahren zur Herstellung eines Füllstoffs aus Textilfasern sowie Textil mit einem solchen Füllstoff
CN107129514B (zh) * 2016-03-02 2019-12-13 中国医学科学院药物研究所 红霉素a酮内酯类抗生素衍生物、其制备方法及应用

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2833140A1 (de) * 1978-07-28 1980-02-07 Boehringer Sohn Ingelheim Neue n-substituierte heterocyclen
US4434174A (en) * 1980-02-11 1984-02-28 Berlex Laboratories, Inc. Treating cardiovascular diseases with N-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines
EP0034116A3 (en) * 1980-02-11 1981-09-02 Berlex Laboratories, Inc. N-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines
US4568687A (en) * 1983-02-28 1986-02-04 American Cyanamid Company N-[2-4-(1H-Imidazol-1-yl)alkyl]-arylamides and pharmaceutical compositions
ZA84949B (en) * 1983-04-06 1984-09-26 American Cyanamid Co Substituted-n-(2-4-(1h-imidazol-1-yl)alkyl)substituted amides
US4489089A (en) * 1983-04-06 1984-12-18 American Cyanamid Company Substituted N-[ω-(1H-imidazol-1-yl)alkyl]-amides
AU573828B2 (en) * 1984-05-17 1988-06-23 E.R. Squibb & Sons, Inc. Tetrahydronaphthalenols
GB8425104D0 (en) * 1984-10-04 1984-11-07 Ici America Inc Amide derivatives
DE3540376A1 (de) * 1985-11-14 1987-05-21 Bayer Ag Verfahren zur inhibierung der wasserstoffinduzierten korrosion von metallischen werkstoffen
ATE106884T1 (de) * 1986-10-29 1994-06-15 Pfizer Verfahren zur herstellung von 2-(1-pentyl-3- guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazol und dessen kristallinisches dihydrochlorid-trihydrat.
DE3930669A1 (de) * 1989-09-14 1991-03-28 Basf Ag Verfahren zur herstellung von uretdiongruppen aufweisenden polyisocyanaten
JP2899028B2 (ja) * 1989-12-01 1999-06-02 協和醗酵工業株式会社 ジベンゾオキセピン誘導体
IL99995A (en) * 1990-11-21 1997-11-20 Roussel Uclaf Erythromycin derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0559896B1 (en) * 1990-11-28 1997-08-27 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd 6-o-methylerythromycin a derivative
FR2692579B1 (fr) * 1992-06-19 1995-06-02 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de la picromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
US5527780A (en) * 1992-11-05 1996-06-18 Roussel Uclaf Erythromycin derivatives
FR2697524B1 (fr) * 1992-11-05 1994-12-23 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
TW444018B (en) * 1992-12-17 2001-07-01 Pfizer Pyrazolopyrimidines
HRP930014A2 (en) * 1993-01-08 1994-08-31 Pliva Pharm & Chem Works 9-deoxo-9a-aza-11-deoxy-9a-homoeritromycin a 9a, 11-cyclic carbamates

Also Published As

Publication number Publication date
YU27095A (sh) 1998-05-15
JP4750755B2 (ja) 2011-08-17
CZ293455B6 (cs) 2004-05-12
CN1229082A (zh) 1999-09-22
AP9500744A0 (en) 1995-07-31
BG100951A (en) 1997-08-29
ES2122472T3 (es) 1998-12-16
IL113245A0 (en) 1995-07-31
NO308853B1 (no) 2000-11-06
LV11739B (en) 1997-08-20
DK0680967T3 (da) 1999-06-23
NL300077I1 (nl) 2002-03-01
JP2007269810A (ja) 2007-10-18
NO964654D0 (no) 1996-11-04
CA2189271A1 (fr) 1995-11-09
FI111263B (fi) 2003-06-30
FR2719587B1 (fr) 1996-07-12
JP2007045847A (ja) 2007-02-22
YU49235B (sh) 2004-12-31
LV11739A (lv) 1997-04-20
MA23534A1 (fr) 1995-12-31
TW341573B (en) 1998-10-01
EP0680967A1 (fr) 1995-11-08
JP3998828B2 (ja) 2007-10-31
DE10299001I2 (de) 2012-07-05
JP4658902B2 (ja) 2011-03-23
CN1151746A (zh) 1997-06-11
RU2144036C1 (ru) 2000-01-10
AU684027B2 (en) 1997-11-27
EE03263B1 (et) 2000-04-17
HUT75698A (en) 1997-05-28
DZ1878A1 (fr) 2002-02-17
HK1010732A1 (en) 1999-06-25
LU90872I2 (fr) 2002-03-12
US5635485A (en) 1997-06-03
ZA953501B (en) 1996-05-02
FI964395A0 (fi) 1996-10-31
HU219599B (hu) 2001-05-28
RO113350B1 (ro) 1998-06-30
FR2719587A1 (fr) 1995-11-10
GEP19991538B (en) 1999-03-05
CN1052984C (zh) 2000-05-31
SK140296A3 (en) 1998-04-08
BR9507700A (pt) 1997-08-19
IL113245A (en) 1999-11-30
TJ313B (en) 2001-08-06
FI964395A (fi) 1996-10-31
OA10319A (fr) 1997-10-07
AP558A (en) 1996-11-07
NZ285416A (en) 1997-07-27
TNSN95049A1 (fr) 1996-02-06
MD1233B1 (en) 1999-05-31
HU9904687D0 (en) 2000-03-28
CZ321496A3 (en) 1997-08-13
NO2001027I1 (no) 2002-01-28
JPH11152296A (ja) 1999-06-08
CN1088709C (zh) 2002-08-07
EP0680967B1 (fr) 1998-10-14
ATE172203T1 (de) 1998-10-15
SI0680967T1 (en) 1999-02-28
AU2449995A (en) 1995-11-29
MD1233C2 (ro) 2000-10-31
JPH0853489A (ja) 1996-02-27
WO1995029929A1 (fr) 1995-11-09
DE69505296D1 (de) 1998-11-19
HU227493B1 (en) 2011-07-28
HU9603038D0 (en) 1997-01-28
PL182034B1 (pl) 2001-10-31
JP2992540B2 (ja) 1999-12-20
DE10299001I1 (de) 2012-07-05
UA51618C2 (uk) 2002-12-16
MX9605208A (es) 1997-09-30
NO964654L (no) 1996-11-04
US6100404A (en) 2000-08-08
BG63087B1 (bg) 2001-03-30
CA2189271C (fr) 2005-12-27
PL317071A1 (en) 1997-03-03
SK281707B6 (sk) 2001-07-10
DE69505296T2 (de) 1999-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100312267B1 (ko) 신규한에리트로마이신유도체,그의제조방법및약제로서의그의용도
KR100317148B1 (ko) 신규한에리트로마이신유도체,그의제조방법및약제로서의그의용도
JP4102440B2 (ja) 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの調製方法及びそれらの医薬品としての使用
US5786339A (en) Erythromycins
KR100567695B1 (ko) 에리쓰로마이신의 신규 유도체, 그의 제조 방법 및의약으로서 그의 용도
US6440941B1 (en) Derivatives of erythromycin, their preparation process and their use as medicaments
US6313101B1 (en) Derivatives of erythromycin, their preparation process and their use as medicaments
FR2732684A1 (fr) Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
KR20000068014A (ko) 신규 에리트로마이신 유도체, 그의 제조방법 및 의약으로서의용도
KR20000057517A (ko) 신규한 에리트로마이신 유도체, 그의 제조 방법 및 의약품으로서의 그의 용도
CZ2001237A3 (cs) Nové deriváty 6-deoxyerytromycinu, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako léčiva
MXPA96005208A (en) New derivatives of erythromycin, its procedure of preparation and its application as medicamen
CZ417699A3 (cs) Nové deriváty erythromycinu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130925

Year of fee payment: 13

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20141001

Year of fee payment: 14

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150918

Year of fee payment: 15

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160921

Year of fee payment: 16

EXPY Expiration of term