SK281707B6 - Deriváty erytromycínu, spôsob ich výroby, medziprodukty, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Deriváty erytromycínu, spôsob ich výroby, medziprodukty, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK281707B6
SK281707B6 SK1402-96A SK140296A SK281707B6 SK 281707 B6 SK281707 B6 SK 281707B6 SK 140296 A SK140296 A SK 140296A SK 281707 B6 SK281707 B6 SK 281707B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methyl
butanamine
dideoxy
formula
alpha
Prior art date
Application number
SK1402-96A
Other languages
English (en)
Other versions
SK140296A3 (en
Inventor
Constantin Agouridas
Jean-Francois Chantot
Alexis Denis
D'ambrieres Solange Gouin
Martret Odile Le
Original Assignee
Hoechst Marion Roussel
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Marion Roussel filed Critical Hoechst Marion Roussel
Publication of SK140296A3 publication Critical patent/SK140296A3/sk
Publication of SK281707B6 publication Critical patent/SK281707B6/sk

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10Anti-acne agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16Otologicals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • A61P31/14Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00Antiparasitic agents
    • A61P33/02Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R znamená -(CH2)nAr, n znamená 3, 4 alebo 5, Ar znamená voliteľne substituovaný heterocyklický radikál, Z znamená atóm vodíka alebo zvyšok kyseliny, spôsob ich prípravy a medziprodukty tohto spôsobu. Zlúčeniny podľa vzorca (I) majú užitočné antibiotické vlastnosti. Deriváty erytromycíny sú antibioticky účinné proti gram-pozitívnym baktériám. Ďalej je opísané ich použitie alebo liečiv a farmaceutické kompozície s ich obsahom.ŕ

Description

Vynález sa týka derivátov erytromycínu, spôsobu ich výroby a použitia ako liečiv.
Doterajší stav techniky
Z patentového spisu EPA0487411 sú známe deriváty eiytromycínu bez clandinózy v pozícii 3. Spis FRA2692579 opisuje deriváty pikromycínu, resp. ich karbamáty, nie však všetky deriváty erytromycínu ako je to pri zlúčeninách podľa tohto vynálezu. Joumal of Organic Chemistry 1988, 53, 2340 - 2345 opisuje modifikáciu makrolidových antibiotík a syntézu lldeoxy-llkarboxyamino-6-0-metylerytromycínu A 11,12 (cyklické estery).
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú zlúčeniny vzorca (I)
kde R znamená -(CH2)nAr radikál, v ktorom n znamená 3,4 alebo 5 a Ar znamená heterocyklický radikál, voliteľne s jedným alebo dvoma substituentmi z týchto skupín radikálov:
pričom tento heterocyklický radikál je raz alebo dvakrát substituovaný atómami fluóru alebo chlóru, alebo skupinami CH3, och3, ocf3, alebo R znamená
a Z znamená atóm vodíka alebo zvyšok kyseliny, ako tiež ich adičné soli s kyselinami.
Ako príklad adičných solí uvedených derivátov s minerálnymi alebo organickými kyselinami je možné uviesť soli týchto kyselín: octová, propiónová, trifluóroctová, maleínová, vínna, metánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, sírová, fosforečná a najmä stearová, etyljantárová a laurylsírová.
Heterocyklický radikál môže byť substituovaný jedným alebo viacerými radikálmi zvolenými zo skupiny tvorenej voľnými, neutralizovanými, esterifikovanými a amidovanými karboxylovými radikálmi, hydroxyl radikálmi, halogén atómami, NO2 radikálmi, CsN radikálmi, lineárnymi, rozvetvenými alebo cyklickými alkyl radikálmi, lineárnymi alebo rozvetvenými alkenyl alebo alkinyl radikálmi a ďalej radikálmi: O-alkyl, O-alkenyl a O-alkinyl, S-alkyl, S-alkenyl alebo S-alkinyl a N-alkyl, N-alkenyl a N-alkinyl obsahujúcimi do 12 atómov uhlíka voliteľne substituovanými jedným alebo viacerými atómami halogénu,
radikál, R1 a R2, identické alebo rôzne, znamenajúce atóm vodíka alebo alkyl radikál obsahujúci do 12 atómov uhlíka, karbocyklický aryl, O-aryl alebo S-aryl radikály alebo heterocyklický aryl, O-aryl alebo S-aryl radikály obsahujúce jeden alebo viaceré heteroatómy voliteľne substituované jedným alebo viacerými uvedenými substituentmi a
radikál, R3 znamenajúci alkyl radikál obsahujúci do 12 atómov uhlíka alebo voliteľne substituovaný karbocyklický alebo heterocyklický aryl radikál.
Keď heterocyklický radikál obsahuje niekoľko kruhov (spojené alebo kondenzované) substituent alebo substituenty môžu byť na jednom a/alebo inom z heterocyklických
SK 281707 Β6 alebo karbocyklických kruhov; napr. keď je heterocyklické jadro spojené alebo kondenzované s aryl radikálom, heterocyklické jadro a arylové jadro môžu mať jeden alebo viaceré substituenty.
Aryl radikál je výhodne fenyl alebo naftyl radikál, - alkyl, alkenyl alebo alkynyl radikál je výhodne jeden z týchto radikálov: metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, terbutyl, decyl alebo dodecyl, vinyl, alyl, etynyl, propynyl, propargyl, cyklobutyl, cyklopentyl alebo cyklohexyl, - halogén je výhodne fluór, chlór alebo bróm, - akyl radikál substituovaný atómom halogénu je výhodne jeden z týchto radikálov: CHC12, CHBr2, CHF2, CC12, CBr3, CF3, CH2CF3, CH3CH3CC13, CH2CH2CF3, - karboxylový zvyšok kyseliny je výhodne zvyšok acetyl, propionyl, butyryl, izobutyryl, n-valeryl, izovaleryl, tertvaleryl a pivalyl.
Predmetom vynálezu sú ďalej zlúčeniny vzorca (I), kde Z znamená atóm vodíka a zlúčeniny vzorca (I), kde n znamená 4.
Navyše sú predmetom vynálezu zlúčeniny vzorca (I),
voliteľne substituovaný, rovnako ako zlúčeniny vzorca (I), kde R znamená radikál
voliteľne substituovaný, rovnako ako zlúčeniny vzorca (I), kde Ar znamená radikál
voliteľne substituovaný a najmä zlúčeniny vzorca (1), kde Ar znamená voliteľne substituovaný radikál
Ďalším predmetom vynálezu sú zlúčeniny vzorca (I), ktorých príprava je opísaná v experimentálnej časti. Medzi výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu je možné uviesť; -1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11-(oxykarbonyl-((4-(4-fenyl-lH-imidazol-l-yl)butyl)imino))erytromycín,
-1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11-(oxykarbonyl-((4-(3H-imidazo(4,5-b)pyridín-3-yl)butyl)imino))erytromycín,
-1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11-(oxylkarbonyl-((4-( 1 H-imidazo(4,5-b)pyridín-1 -yljbuty 1)imino))erytromycín,
-1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11-(oxykarbonyl-((4-(4-(4-chlorofenyl) 1 H-imidazol-1 l-yl)butylimino))erytromycín,
-1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11-(oxykarbonyl-((4-(4-(2-metoxyfenyl) 1 H-imidazol-1 -yl)butyl)imino))erytromycín,
-1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3 -oxo-12,11-(oxykarbonyl-((4-(4-(4-fluorofenyl) 1 H-imidazol-1 -yl)butyl)imino))erytromycín,
-1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11 -(oxykarbonyl-((4-(7-metoxy-4-chinolinyl)butyl)imino))erytromycín,
-1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)6-O-metyl-3 -oxo-12,11-(oxykarbonyl-((4-(2-(2-pyridinyl)4-tiazolyl)butyl)irmno))erytromycín,
-1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)6-0-metyl-3-oxo-12,11-(oxykarbonyl-((4-(3-(3-pyridinyl) 1 H-l ,2,4-triazol-1 -yl)butyl)imino))erytromycín a najmä
-1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)6-0-metyl-3-oxo-12,11-(oxykarbonyl-((4-(4-(3-pyridinyl) 1 H-imidazol-1 -yl)butyl)imino))erytromycín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú veľmi dobrú antibiotickú aktivitu proti grampozitívnym baktériám ako sú stafylokoky, streptokoky a pneumokoky.
Zlúčeniny podľa vynálezu teda môžu byť použité ako liečivá pri liečbe infekcií spôsobených choroboplodnými zárodkami a to najmä stafylokokmi ako je stafylokokové speticémia, maligné stafylokokové ochorenie pleti alebo kože, pyodermitída, septické alebo hnisavé vredy, vriedky, antrax, flegmóna, erysipelas a akné, stafylokokové infekcie ako primárna alebo post-influenzálna akútna angína, bronchopneumónia, hnisavé zápaly pľúc, streptokokové infekcie ako akútna angína, otitída, sinusitída, spála, pneumokokové infekcie ako pneumónia, bronchitída, brucelóza, diftéria, gonokoková infekcia.
Produkty podľa vynálezu sú rovnako aktívne proti infekciám spôsobeným choroboplodnými zárodkami ako je Haemophilus influenzae, Riekettsia, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Legionella, Ureaplasma, Toxoplasma alebo mikroorganizmy typu Mycobacterium, Listeria, Meningokoky a Campylobacter.
Z tohto dôvodu sú rovnako predmetom vynálezu liečivá a to najmä antibiotické liečivá, produkty vzorca (I), ktorý je uvedený, rovnako ako ich adičné soli s farmaceutický vhodnými minerálnymi alebo organickými kyselinami.
Ďalej sú predmetom vynálezu liečivá a to osobitne antibiotické liečivá, výhodne produkty vzorca (I), ktorý je uvedený, najmä produkty uvádzané v príkladoch 1, 2, 3 a 29 až 35, rovnako ako ich farmaceutický vhodné soli.
Ďalej sú predmetom vynálezu farmaceutické kompozície obsahujúce aktívnu zložku aspoň jedného z uvedených liečiv.
Tieto kompozície môžu byť podávané orálnou, rektálnou alebo parenterálnou cestou alebo lokálne ako aplikácia na kožu a sliznice, prednosť má však vždy podávanie liečiva orálnou cestou.
Liečivo môže byť v tuhej alebo kvapalnej forme, ako sa obyčajne pre humánnu medicínu používa, teda obyčajné alebo potiahnuté tablety, kapsuly, granuly, čapíky, injekčné prípravky, masti, krémy a gély pripravujú sa podľa obvyklých známych metód. Aktívne zložky alebo zložky môžu byť spracované spolu s obyčajne používanými expicientmi pre farmaceutické kompozície ako je talk, arabská guma, laktóza, škrob, stearát horečnatý, kakaové maslo, nevodné vehikulá, tukové látky rastlinného alebo živočíšneho pôvodu, deriváty parafínu, glykoly, rôzne zvlhčovacie, disperzné alebo emulzifikačné činidlá, stabilizačné prostriedky.
Tieto kompozície môžu byť rovnako upravené do formy prášku, ktorý je možné rozpustiť podľa potreby vo vhodnom vehikule, napr. v apyrogénnej sterilnej vode.
Podávaná dávka sa líši podľa povahy liečenej choroby a fyzickej konštitúcie pacienta, ďalej podľa spôsobu podávania a tiež s ohľadom na príslušný produkt. Napríklad môže dávka robiť od 50 mg do 300 mg podaných orálnou cestou u dospelého človeka v prípade produktu podľa príkladu 1 alebo príkladu 2.
Ďalej je predmetom vynálezu spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (I), vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina vzorca (II)
kde Z' znamená zvyšok kyseliny, uvedie do reakcie so zlúčeninou vzorca (III)
RNH2 (III), kde R je definované, s cieľom prípravy zlúčeniny vzorca (Ia)
kde R a Z' majú význam uvedený, a keď je to potrebné, pôsobí sa na zlúčeninu vzorca (Ia) činidlom s hydroxylovou funkciou na pozícii 2' a/alebo keď je to potrebné, pôsobí sa kyselinou s cieľom prípravy soli, pričom
- reakcia zlúčeniny (II) so zlúčeninou vzorca (III) prebieha v rozpúšťadle, ako je napr. acetonitril, dimetylformamid alebo tiež tetrahydroíurán, dimetoxyetán alebo dimetylsulfoxid,
- hydrolýza esterovej väzby na pozícii 2' sa vykonáva metanolom alebo vodnou kyselinou chlorovodíkovou,
- tvorba solí sa robí kyselinami podľa štandardných postupov.
Zlúčeniny podľa vzorca (II) používané ako východiskové produkty sú opísané a nárokované v európskej patentovej prihláške 0,595,802.
Zlúčeniny vzorca RNH2 sú všeobecne známe produkty, napriek tomu sú zlúčeniny používané na prípravu produktov v príkladoch nové a sú samotné predmetom vynálezu; ich príprava je v ďalšom texte uvedená.
Zlúčeniny vzorca (III)
RNH2 (III) je možné pripraviť napr. podľa spôsobu opísaného v J. Med. Chem. (1982) zväzok 25, str. 947 a ďalší, Tetrahed ron Letters, zväzok 32, č. 14, str. 1699 - 1702, (1991); J. Org. Chem. 54 (18) 4298, 301 (1989); J. Org. Chem. 28 (101) 2589 91 (1963) alebo v nemeckom patente 3,406,416; J. Org. Chem. 6-895-901 (1941) alebo Synth. Commun. 17 (14) 1741-8, (1987).
Osobitným predmetom vynálezu sú definované amíny vzorca (III), ktorých príprava je ďalej podrobne opísaná.
Ďalej sú predmetom vynálezu:
- 4-fenyl-lH-imidazol-l-butánamín, -3H-imidazo(4,5-b)pyridín-3-butánamín,
-1 H-imidazo(4,5 -b)pyridín-3 -butánamín,
- 2-fenyl-4-chinolínbutánamín,
- lH-benzotriazol-1-butánamín,
- 2H-benzotriazol-2-butánamín,
- l-metyl-lH-imidazo(4,5-c)pyridín-2-butánamín,
- 3-metyl-3H-imidazo(4,5-c)pyridin-2-butánamín,
- 5-chloro-lH-benzimidazol-1 -butánamín,
- 7-metoxy-4-chinolín-butánamín,
- lH-imidazo(4,5-c)pyridín-l-butánamín,
- 9H-purín-9-butánamín,
-1-metyl-lH-indol-4-butánamín,
- 3-fenyl-lH-l,2,4-triazol-l-butánamín (hydrochlorid),
- 5-fenyl-lH-tetrazol-l-butánamín (hydrochlorid),
- 2-benzotiozolbutánamín, -4-(tieno(2,3-b)pyridín-4-yl-butánamín,
- 5,6-dimetyl-1 H-benzimidazol-1 -butánamín,
- 3-chinolínbutánamín,
- 2-chinolínbutánamín,
- 5H-imidazo(4,5-c)pyridín-5-butánamín,
-1-metyl-lH-benzimidazol-2-butánamín,
- 6-chloro-1 H-benzimidazol-2-butánamín,
- 2-metyl-lH-benzimidazol-2-butánamín,
- 4-(4-chlorofenyl) 1 H-imidazol-1 -butánamín,
- 2-(3-pyridinyl)tiazol-5-butánamín,
- 7-metoxychinolín-4-butánamín,
- 4-(4-fluorofeny 1) 1 H-imidazol-1 -butánamín,
- 4-(2-metoxyfeny1) 1 H-imidazol-1 -butánamín,
- 3 -(3-pyridiny 1) 1 H-1,2,4-triazol-1 -butánamín,
- 4-(3-pyridinyl) 1 H-imidazol-1 -butánamín,
- 2-(2-pyridinyl)tiazol-4-butánamín,
- 2-fenyltiazol-4-butánamín,
- 4-(4-metoxyfenyl)l H-imidazol-1 -butánamín,
- izochinolín-4-butánamín,
- chinazolín-4-butánamin,
- 4,5-difenyl-1 H-imidazol-1 -butánamín,
- 4-(3-metoxyfenyl) 1 H-imidazol-1 -butánamín,
- 4-(4-(trifluorometoxy)fenyl)lH-imidazol-l -butánamín,
- l,2,3,6-tetrahydro-l,3-dimetyl-2,6-dioxo-7H-purín-7-butánamín,
- 2-(4-pyridinyl)tiazol-4-butánamín,
- lH-indol-1-butánamín,
- 2-(3-pyridinyl)tiazol-4-butánamín, a ich adičné soli s kyselinami.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
1,12-Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11 -(oxykarbonyl-((4-(4-fenyl-lH-imidazol-l-yl)butyl)imino))erytromycín
Zmes 0,705 g produktu ll-deoxy-10,ll-didehydro-3-de(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy) 12-0-(( 1 H-imidazol-l-yl)karbonyl)-6-0-metyl-3-oxoerytromycín-2'-acetátu pripraveného podľa návodu v príklade 1C európskej patentovej prihlášky EP
SK 281707 Β6
0,596,8022 v 3 ml acetonitrilu s 10 % vody a 1,08 g 4-(4-fenyl-lH-imidazol-l-yl)-butamínu sa zahrieva na 63 °C. Reakčná zmes sa udržuje na tejto teplote počas 5 hodín. Potom sa nechá ochladiť na teplotu okolia, reakčná zmes sa preleje do roztoku kyslého fosforečnanu sodného, extrakcia sa vykoná etylacetátom. Organická fáza sa premyje vodou, vysuší, prefíltruje a skoncentruje. Získa sa 1,5 g produktu, ku ktorému sa pridá 210 ml metanolu. Potom sa reakčná zmes mieša 16 hodín v dusíkovej atmosfére pri okolnej teplote. Po koncentrácii sa získa 1,4 g produktu, ktorý sa vyčistí chromatografiou na silikagéli, elučné činidlo: CH2Cl2-MeOH-NH4OH (93-7-0,4). Po koncentrácii sa získa 0,305 g surového produktu, ktorý sa prekryštalizuj e z izoprolyéteru, potom sa premyje a vysuší pri 50 °C za redukovaného tlaku. Tak sa získa 0,267 g žiadaného produktu s bodom topenia pri 222 - 231 °C.
NMR CDClj ppm alfaD = +18°(c = 0,9 CHCI,)
0,84 (t): CH3-CH2; 1,01 (d)-l,17 (d)-l,24 (d):skupiny CH3-CH' 1,30 (d)-l,38 (d), 1,34 - 1,47: 6 a 12-Me; 2,27 (s): N(Me)2; 2,45 (-): H'3; 2,61 (m): H8; 2,63 (s): 6-OMe; 3,04 (-): H4; 3,13 (q): Hlo; 3,18 (dd): H'2; 3,53 (-): H'5; 3,56 (s):
H, ,; 3,67 (-),3,75(-): skúp.
-C-NCH-;
II 2
3,87 (q) H2; 3,99 (t): CH2NC; 4,23 (d): H5; 4,27 (d): H',; 4,94 (dd): H13; 7,26 (s): H's; 7,5 (s): H'2; 7,20: H v para pozícii: 7,35: H v metá pozícii; 7,76: H v orto pozícii.
Príprava 1:4-(4-fenyl-lH-imidazol-l-yl)butánamín
Stupeň A: 2-(4-)4-fenyl-lH-imidazol-l-yl)butyl-lH-izoindol-3(2H)dion
Roztok obsahujúci 5,05 g 4-fenyl-lH-imidazolu v 25 cm3 dimetylformamidu sa po kvapkách počas 1,5 hodiny pridáva do zmesi 7 cm3 dimetylformamidu a 2,02 cm3 hydridu sodného. Potom sa pridá 10,86 g Ν-4-bromobutylftalimidu v roztoku 25 cm3 dimetylformamidu. Zmes sa udržuje na teplote 70 °C cca 1,5-hodiny. Potom sa zmes nechá chladnúť na okolitú teplotu, roztok sa skoncentruje, doplní vodou a extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje vodou, vysuší, prefíltruje a skoncentruje. Z etylacetátu sa prekryštalizuje 15 g produktu. Produkt sa oddelí, premyje etylacetátom a vysuší za redukovaného tlaku pri 50 °C. Výťažok je 5,5 g požadovaného produktu s bodom topenia cca pri 130- 132 °C.
NMR CDC13 ppm
I, 75 (m) (2H)-1,86 (m) (2H): centr. skúp. CH2, 3,74 (t); 2H; 4,03: 2H; 7,22 (t): 2H H4; 7,26 (m): 1H H’3; 7,36 (t): 2H H3 a Hs; 7,56 (d): H’s; cca 7,73 (m): 4H; cca 7,86 (m): H2aH6.
Stupeň B: 4-(4-fenyl lH-imidazol-l-yl)butánamín
Zmes 3,45 g produktu získaného v stupni A, 100 ml etanolu a 0,97 ml hydrazínhydrátu sa udržuje za refluxu počas 8 hodín. Reakčná zmes sa skoncentruje, pridá sa cca 50 ml 2N uhličitanu sodného, extrakcia sa vykoná etylacetátom. Organická fáza sa premyje 2N uhličitanom sodným, potom chloridom sodným. Po vysušení, filtrácii a koncentrácii sa získa 2,21 g požadovaného produktu.
NMR CDC13 ppm
1,47 (m) - 1,87 (m): centr. skúp. CH2 2-73 (t), 3,97: -CH2-NH2; 7,20 (d): H'3; 7,50 (d): H'5; 7,37 (wt) 2H: H3 H5; 7,24 (it) 1H: H4; 7,77 (m) 2H: H2 a H6.
Príklad 2
11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-metyl-3-oxo-12,l 1 -(oxykarbonyl-((4-(3H-imidazo(4,5-b)pyridín-3-yl)butyl)imino))erytromycín
708,2 mg 11 -deoxy-10,11 -didehydro-3-de(2,6-di-deoxy-3-(metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-12-0-((lH-imidazol-l-yl)karbonyl)6-0-metyl-3-oxo-erytromycín-2'-acetátu pripraveného podľa príkladu 1C opísaného v európskej patentovej prihláške EP 0,596,802 a 958 mg (3H-imidazo-(4,5-b)pyridín-3-butánamínu sa rozpustí v 2,82 cm3 acetonitrilu a 0,28 cm3 vody. Reakčná zmes sa ohreje na 80 °C. Potom sa nechá schladnúť na okolitú teplotu a preleje do roztoku kyslého fosfátu sodného. Extrakcia sa vykoná metylénchloridom, potom nasleduje premytie vodou. Vodné fázy sa zhromaždia a extrakcia sa opakuje. Po vysušení, filtrácii a premytí sa získa 826 mg produktu. Tento produkt sa rozpustí v 16,5 cm3 metanolu. Reakčný roztok sa mieša pri teplote okolia počas 20 hodín. 789 g surového produktu sa potom chromatograficky vyčistí, eluuje sa zmesou metylénchloridu, metanolu a hydroxidu amónneho (94-6-0,4). Získa sa 327 mg žiadaného produktu s bodom topenia 200 °C.
alfaD = +13° c = 1 % CHClj NMR CDClj 400 MHz ppm
0,85 (t): CH3-CH2; 1,01 (d)-l, 16 (d>l,25 (d): skupiny CH3-CH 1,30 (d)-l,26 (d), 1,35 a 1,47: 6 a 12 Me; cca 1,63 a cca 1,98: centr. skúp. CH2 reťazca; 2,27 (s): N(CH3)2; 2,46 (m): H'3; cca 2,59 (m): H8; 2,61 (s): 6-OMe; 3,07 (m): H4; 3,12 (wq): Hlo; 3,18 (dd): H'2; 3,54 (m): H's; 3,57 (s): Hn; 3,6 až 3,8:
3,85 (q): H2; 4,24 (d): Hs; 4,29 (d): H1,; cca 4,35 (m):
4,93 (dd): H13; 7,21 (dd): H6; 8,04 (dd): H7 aromáty, 8,11 (s): H2; 8,38 (dd): H5.
Príklad 3
11,12-Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-metyl-3 -oxo-12,11-(oxykarbonyl-((4-( 1 H-imidazo(4,5-b)pyridín-1 -yljbutyl)imino))erytromycín
708 mg ll-deoxy-10,ll-didehydro-3-de(2,6-dideoxy-3 -C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-12-O-(( 1 H-imidazol-1 -yl)karbonyl)6-0-metyl-3-oxo-erytromycín-2'-acetátu pripravený spôsobom uvedeným v príklade 1C európskej patentovej prihlášky EP 0,596,802 sa pridá k roztoku obsahujúceho 953 mg (lH-imidazo(4,5-b)pyridín 3-butánamínu, 2,82 cm3 acetonitrilu a 0,28 cm3 vody. Reakčná zmes sa ohreje na 55 °C, udržuje sa na tejto teplote 44 hodín, potom sa pridá 0,5 cm3 acetonitrilu. Pokračuje sa v ohrevu na 55 °C počas 20 hodín. Reakčná zmes sa nechá ochladnúť na teplotu okolia, potom sa preleje do nasýteného roztoku kyslého fosforečnanu sodného. Vodná fáza sa extrahuje metylénchloridom a chlórmetylénové fázy sa premyjú vodou. Produkt sa vysuší nad síranom sodným, prefíltruje a odparí. Získa sa 806 mg produktu, ku ktorému sa pridá 16,1 cm3 metanolu. Reakčná zmes sa udržuje pri teplote okolia 24 hodín a odparí sa do sucha. Získa sa 656 mg produktu, ktorý sa vyčistí chromatografiou na silikagéli, eluuje sa zmesou CH2Cl2-MeOH-NH3 (94-6-0,4).
Požadovaný surový produkt sa vyčistí chromatografiou na silikagéli, eluuje sa zmesou CHCl3-MeOH-NH4OH (94-6-0,4). Po rozpustení rezídua v zmesi etylacetát - izopropyléter, filtrácii a vysušení sa získa požadovaný produkt. B. t. = 203 °C.
alfaD = 17,6° c = 1 %CHC1}.
0,81 (t): CH3-CH2; 1,00 (d)-l,17 (d)-l,25 (d)-l,31 (d)-l,38 (d):skupiny CH=CH 1,35 (s)-1,47 (s): 6 a 12-CH3; 1,68 (m) a 1,93 (m): centr. skupiny CH2 reťazca; 2,27 (s): N(CH3)2; 2,61 (s): 6-OCH3; 2,45 (m): H'3; cca 2,60 (m v maskovanej časti: H8; 3,07 (m): H4; cca 3,15 (wq): Hlo; 3,18 (dd): H'2; 3,56 (s): Hn; 3,53 (m): H'5; 3,60 až 3,80 (m): CO-N-CH2; 3, 87 (q): H2; cca 4,25 (m): CH2-N-C=; 4,24 (d): H5; 4,28 (d): H'i; 4,91 (dd): H13; 7,21 (dd, J = 5 a 8): H6; 7,80 (dd, J = 8 a 1,5): aromáty H7; 8,56 (dd, J = 5 a 1,5): H.; 8,15 (s): H2 + CH2C12.
Príprava 2: príprava amínov používaných ako východiskové produkty v príkladoch 2 a 3.
3H-imidazo(4,5-b)pyridín-3-butánamín a lH-imidazo(4,5-n)-pyridín
Stupeň a:
10,3 uhličitanu draselného sa pridá k roztoku 5,95 g 4-azabenzimidazolu a 15,5 g Ν-4-bromobutylftalimidu v 30 cm3 dimetylformamidu. Zmes sa mieša počas 20 hodín pri teplote okolia. Nerozpustná časť sa odfiltruje a premyje metylénchloridom. Organická fáza sa premyje vodou, potom sa vysuší síranom horečnatým a odparí; olejovité rezíduum sa premyje petroléterom a potom izopropyléterom. Tak sa získa 16,3 g surového produktu, ktorý sa vyčistí chromatografiou na silikagéli, eluuje sa zmesou metylénchlorid - acetón; získa sa 4,9 g produktu (A) s bodom topenia 143 °C, a 3,9 g produktu (B) s bodom topenia 172 °C.
Stupeň bl: 3H-imidazo(4,5-b)pyridín-3-butánamín (východiskový produkt príkladu 2)
Zmes 32,86 g produktu (A) pripraveného v predchádzajúcom stupni, 697 cm3 etanolu a 20 cm3 hydrazínu sa mieša za refluxu počas 19 hodín. Potom sa zmes nechá schladnúť na teplotu okolia, prefiltruje sa, premyje a odparí do sucha. Rezíduum sa rozpustí v metylénchloride, prefiltruje, premyje a odparí do sucha. Získa sa 18,87 g požadovaného produktu.
NMR CDClj - 250 MHz
1,52 (m)-2,00 (m): 2 centr. skúp. CH2; 1,63 (široké s):
mobilný H; 2,76 (t):CH2-CH2-NH2; 4,33 (t):
II 2 2
ON
7,24 (dd, J = 8 a 5): H6; 8,08 (dd, J = 8 a 1,5): H7; 8,40 (dd, J = 5 a 1,5): H5; 8,08 (s): H2.
Stupeň b2: lH-imidazo(4,5-b)pyridín-l-butánamín (východiskový produkt príkladu 3)
Zmes 32 g produktu (B) z prípravy 3, 640 cm3 etanolu a 24,8 cm3 hydrazínu sa mieša za refluxu počas 21 hodín. Vykoná sa filtrácia, premytie etanolom a odparenie za redukovaného tlaku. Rezíduum sa rozpustí v metylénchloride, potom sa prefiltruje, premyje a odparí do sucha. Získa sa 19,5 g žiadaného produktu.
I, 45 (m)-1,96,(m): 2 centr. skúp. CH2 2,74 (t): CH2-NH2; cca 1,45 (m): mobilný 4,23 (t):
c-fl-CH2-CH2;
C
7,24 (dd, J = 8 a 5): H6; 7,75 (dd, J = 8 a 1,5): H,; 8,58 (dd, J = 5 a 1,5): H5; 8,13 (s): H2 + EtOH.
Uvedenou prípravou pri použití vhodných amínov boli pripravené tieto produkty.
Príklad 4
II, 12-Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3 -C-metyl-3 -O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-Ô-metyl-3 -oxo-12,11
-(oxykarbonyl)-((4-(tieno(2,3-b)pyridín-4-yl)butyl)imino))erytromycín
B.t. = 176 - 178 °C alfaD+17° c = 0,9 %CHC13
Príklad 5
11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,ll-(oxykarbonyl)-((4-(3-fenyl-l H-1,2,4-triazol-1 -yl)butyl)imino))erytromycín
B.t. = 208 - 210 °C.
alfaD = +17°c=l%CHCl3
Príklad 6
11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-metyl-3 -oxo-12,11-(oxykarbonyl)-((4-( 1 -metyl-lH-imidazo(4,5-c)pyridín-2-yl)butyl)imino))-erytromycin alfaD = +19°c = 1 %CHC13
Príklad 7
11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11-(oxykarbonyl)-((4-(3-metyl-3H-imidazo(4,5-c)pyridín-2-yl)butyl)imino))-erytromyeín alfaD = +16°c= 1 %CHC13
Príklad 8
11.12- Dideoxy-3 -de((2,6-dideoxy-3 -C-metyl-3 -O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,ll-(oxykarbonyl)-((4-(7-metoxy-4-chinolinyl)butyl)imino))erytromycín alfaD = +15,8°c= 1 %CHC13
Príklad 9
11.12- Dideoxy-3 -de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3 -O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-metyl-3 -oxo-12,11-(oxykarbonyl)-((4-(5 -fenyl-1 H-tetrazol-1 -yl)butyl)imino))erytromycín
B.t. = 132- 134 °C alfaD =+25° c = 1 %CHC13
Príklad 10
11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,l 1 -(oxykarbonyl)-((4-(2-benzotiazolyl)butyl)imino))erytromycín
B.t. = 179 -181 °C alfaD = +18°c= 1 %CHC13
Príkladll
11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-metyl-3-oxo-12,ll-(oxykarbonyl)-((4-(2-(3-pyridinyl)4-tiazolyl)butyl)imino))erytromycín
B.t. = 150 - 152 °C alfaD = +17°c = 0,9%CHCl3
Príklad 12
11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3 -oxo-12,11-(oxykarbonyl)-((4-(2-(3-pyridinyl)5-tiazolyl)butyl)imino))erytromycín
B.t. = 155- 159 °C alfaD = +12°c=l%CHCl3
SK 281707 Β6
Príklad 13
11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-metyl-3-oxo-12,ll-(oxykarbonyl)-((4-(9-H-purín-9-yl)butyl)imino))erytromycín
Príklad 14
11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-metyl-3-oxo-12,ll-(oxykarbonyl)-((4-( 1 -H-imidazo(4,5-c)pyridín-1 -y l)butyl)imino))erytromycín
Rf = 0,42 CHClj + 8 % MeOH s 8 % NH4OH
Príklad 15
11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11-(oxykarbonyl)-((5 -(1 H-benzimidazol-1 -yl)pentyl)imino))erytromycín
Pripravené z 2-(4-bromofenyl)-lH-izoindol-l,3(2H)-dionu.
Príklad 16
11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-12,11 -(oxykarbonyl)((5-chloro-1 H-benzimidazol-1 -yl)butyl)imino))erytromýcín
B.t. = 145 - 148 °C.
Príklad 17
11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-metyl-12,11 -(oxykarbonyl)((4-( 1 H-indol-1 -yl)butyl)imino))eiytromycfn
Príklad 18
11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-metyl-12,1 l-(oxykarbonyl)((4-( 1 -metyl-1 H-indol-4-yl)butyl)imino))erytromycín alfaD = 20 %, c = 1 % CHC13
Príklad 19
11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11-(oxykarbonyl)-((4-( 1 H-benzotriazol-2-yl)butyl)imino))erytromycín
B.t. = 200 - 202 °C.
Príklad 20
11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11-(oxykarbonyl)-((4-(2H-benzotriazol-2-yl)butyl)imino))erytromycín
B.t. = 164- 166 °C.
Príklad 21
11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11-(oxykarbonyl)-((4-(5,6-dimetyl-lH-benzimidazol-l-yl)butyl)imino))erytromycín
B.t. = 174- 176 °C.
Príklad 22
11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11-(oxykarbonyl)-((4-(3-chinolinyl)butyl)imino))erytromycín B.t. = 195 - 197 °C.
Príklad 23
11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11 -(oxykarbonyl)-((4-(2-chinolinyl)butyl)imino))erytromycín B.t. = 179 -181 °C.
Príklad 24
11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-metyl-3-oxo-12,11 -(oxykarbonyl)-((4-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)butyl)imino))erytromycín
B.t. = 128- 132 “C.
Príklad 25
11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11-<oxykarbonyl)-((4-(6-chloro-lH-benzimidazol-l-yl)butyl)imino))erytromycín
B.t. = 192 -194 °C.
Príklad 26
11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyTanozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11-(oxykarbonyl)-((4-( 1 -metyl-lH-benzimidazol-l-yl)butyl)imino))erytromycín
Príklad 27 ll,12-Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-metyl-3-oxo-l 2,11 -(oxykarbonyl-((4-(4-(2-metoxyfenyl) 1 H-imidazol-1 -yl)butyl)imino))erytromycín
706 mg východiskovej zlúčeniny (získanej ako je to uvedené v príklade 1C európskej patentovej prihlášky EP 0,596,802) v 3 ml acetonitrilu a 908 mg 4-(4-(2-metoxyfenyl)lH-imidazol-l-yl)butánamínu sa udržuje na teplote 80 °C počas 8 hodín. Reakčná zmes sa nechá schladnúť na okolitú teplotu, potom sa preleje do roztoku kyslého fosforečnanu sodného (0,5M), vykoná sa extrakcia etylacetátom, extrakty sa premyjú vodou, vysušia, rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 1,6 g produktu acetylovaného v pozícii 2'. Pridá sa 50 ml metanolu a mieša počas 16 hodín; potom sa odparí rozpúšťadlo, rezíduum sa chromatografuje na silikagéli (elučné činidlo: AcOEt-ΊΈΑ pri 4 %) a vykoná sa kryštalizácia z éteru. Získa sa 194 mg očakávaného produktu. B.t. = 143 - 145 °C.
NMR CDCI3 ppm
0,85 (t): CH3-CH2; 1,01 (d)-l,16 (d)-l,24 (d)-l,30 (d)-l,37 (d): skupiny CHj-CH' 1,34 (s)-l,47 (s): 6 a 12 Me; 2,26 (s): N(Me)2; 2,44 (m): H'3; 2,60 (m): H8; 2,64 (s): 6-OMe; 3,08 (m): H4; 3,12 (wq): H10; 3,17 (dd): H'2; 3,54 (m): H'5; 3,57 (s): Hu; 3,66 (m)-3,74 (m):
CHjNg,·
3,85 (q): H2; 3,95 (s): Φ-OMe; 3,99 (wq): CH2-N-C=; 4,24 (d): Hs: 4,27 (d): H',; 4,93 (dd): H13; 6,97 (wd): HÉ; 7,51 (s): imidazoly H'5; 7,02: fenyl H6; 7,19 (ddd) fenyl H4 a H5; 8,19 (dd): H2.
Príprava 4-(2-metoxyfenyl)-1 H-imidazol-1 -butánamínu použitého v príklade 30.
Stupeň A: 4-(2-metoxyfenyl)-l H-imidazol
9,36 g 2-bromo-2'-metoxyacetofenónu v 50 ml formamidu sa ohrieva za refluxu, reakčná zmes sa potom nechá schladnúť ma okolitú teplotu, premyje sa roztokom 2N kyseliny chlorovodíkovej, prefiltruje, alkalizuje na pH 8-9 2N uhličitanom sodným, vykoná sa extrakcia dichlórmetánom, premyje vodou, vysuší, odparí sa rozpúšťadlo a rezíduum
SK 281707 Β6 sa chromatografuje na silikagéli (elučné činidlo CH2C12 -MeOH-NH4OH 95-5-0,4) a získa sa 6,15 g požadovaného produktu.
Stupeň B: 2-(4-(4-(2-metoxyfenyl)-l H-imidazol-1-y l)butyl-1 H-izoindol-1,3(2H)-dion
Postup sa uskutočňuje ako v stupni A prípravy príkladu 1 pri použití 6 g produktu získaného v stupni A, 1,99 g hydridu sodného a 9,93 g Ν-4-bromobutylftalimidu. Získa sa 6,15 g požadovaného produktu.
Stupeň C: 4-(2-metoxyfenyl)-l H-imidazol-1-butánamín (fumarát)
Postup sa uskutočňuje ako v stupni B prípravy príkladu 1 pri použití 5,65 g produktu získaného v stupni B a 1,45 ml hydrazínhydrátu v 75 ml etanolu. 3,8 g surového produktu sa rozpustí v 4 ml tetrahydrofuránu a potom sa pridá 1,87 g kyseliny filmárovej v roztoku 20 ml metanolu. Pridá sa 10 ml éteru, vytvorené kryštály sa oddelia, vysušia pri 80 °C za redukovaného tlaku a získa sa 3,77 g fumarátu očakávaného produktu.
B.t. = 160 - 162 °C. NMR (CDClj) ppm
I, 48 (m) 2H-1,87 (m) 2H: centr. skupiny CH2 3,46: NH2; 2,73 (t): CH2N; 3,94 (s): Φ-OMe; 3,97 (t):
CH,N-C; y
6,94 (dd): H6; 7,04 (dt)-7,21 (ddd): H5 a H4; 7,51: H'2 a H’5; 8,19 (dd): H2.
Príklad 28
II, 12-Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11 -(oxykarbonyl-((4-(4-(4-fluorofenyl) 1 H-imidazol-1 -yl)butyl)imino))erytromycín
2,11 g východiskovej zlúčeniny (pripravenej ako je to uvedené v príklade 1C európskej patentovej prihlášky EP 0,596,802) v 9 ml acetonitrilu a 2,8 g 4-(4-(4-fluorofenyl)lH-imidazol-l-yl)butánamínu sa zahrieva na 60 °C počas 4,5 hodiny. Reakčná zmes sa nechá schladnúť na okolitú teplotu, preleje sa do vody, extrakcia sa vykoná etylacetátom, extrakty sa premyjú vodou, vysušia, rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 5,2 g produktu acetylovaného na pozícii 2'. Pridá sa 20 ml metanolu, mieša sa počas 3,5-hodiny, rozpúšťadlo sa odparí, rezíduum sa chromatografuje na silikagéli (elučné činidlo: CH2Cl2-MeOH-NH4OH 95-5-0,3) a vykoná sa kryštalizácia z éteru. Získa sa 1,34 g očakávaného produktu. B.t. = 190 - 192 °C.
NMRCDCljppm
1,33 (s)-l,47 (s): 6 a 12 Me; 2,27 (s): N(Me)2; 2,61 (s): 6-OMe; 3,0 až 3,18: H4 a Hlo; 3,56 (s): Hn; 3,59 až 3,81: CH2-H-gJ 3>98 (t): =«2-«-^!
cca 7,05 - cca 7,73: fluorofenyl; 7,21 (d): H5 imidazol; 7,49 (d): imidazol H2.
Príprava 4-(4-fluorofenyl)-lH-imidazol-l-butánamínu použitého v príklade 31
Stupeň A: 4-(4-fluorofenyl)-l H-imidazol
10,85 g 4-fluorofenacylbromidu v 60 ml formamidu sa ohrieva za refluxu počas 2 hodín, reakčná zmes sa nechá ochladnúť na okolitú teplotu, na pH 2 sa okyslí N kyselinou chlorovodíkovou, potom sa prefiltruje, neutralizuje pridaním hydroxidu amónneho, vykoná sa extrakcia dichlórmetánom, premyje sa vodou, vysuší, rozpúšťadlo sa odparí, rezíduum sa chromatografuje na silikagéli (elučné činidlo:
CH2Cl2-MeOH-NH4OH - 95-5-0,4) a získa sa 5,8 g požadovaného produktu.
B.t. = 130 - 132 °C.
Stupeň B: 2-(4-(4-(4-fluorofenyl)l H-imidazol-l-yl)butyl-1 H-izoindol-1,3 (2H)dion
Postup sa uskutočňuje ako v stupni A prípravy príkladu 1 pri použití 10 g produktu získaného v stupni A, 1,95 g hydridu sodného a 11,80 g Ν-4-bromobutylftalamidu. Získa sa 7,53 g očakávaného produktu.
B.t. = 138 - 140 °C.
Stupeň C: 4-(4-fluorofenyl)-l H-imidazol-1-butánamín
Postup sa uskutočňuje ako v stupni B prípravy príkladu 1 pri použití 3,64 g produktu získaného v uvedenom stupni B a 1 ml hydrazínhydrátu v 80 ml etanolu. Získa sa 2,4 g surového produktu, ktorý sa chromatografuje na silikagéli (elučné činidlo CH2Cl2-MeOH-NH4OH 8-2-0,03). Získaný produkt sa použije pre syntézu sám osebe.
NMR (CDClj) ppm
1.48 (m)-l,81 (m): centr. skupiny CH2 2,74 (t): N-CH3: 3,98 (t): >N-CH2-CH2; 7,06 (t): >CH-F; 7,22 (m):
íCH-fj-;
o
7.49 (s): imidazol H2; 7,15 (s): imidazol H5.
Príklad 29
11,12-Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-metyl-3 -oxo-12,11 -(oxykarbonyl-((4-(7-metoxy(4-chinolinyl)butyl)imino))erytromycin
706 mg východiskového produktu (pripraveného podľa príkladu 1C európskej patentovej prihlášky EP 0,596,802) v 4 ml acetonitrilu a 1,43 g 4-(4-7-metoxy-4-chinolinyljbutánamínu sa zahrieva na 50 °C počas 53 hodín. Reakčná zmes sa nechá schladnúť na okolitú teplotu, preleje sa do roztoku kyslého fosforečnanu sodného (0,5M), extrakcia sa vykoná dichlórmetánom, extrakty sa premyjú vodou, vysušia, rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 1,09 g produktu acetylovaného v pozícii 2'. Pridá sa 10 ml metanolu, mieša sa počas 16 hodín, rozpúšťadlo sa odparí, rezíduum sa chromatografuje na silikagéli (elučné činidlo: CH2C12-MeOH 95-5) a vykoná sa kryštalizácia z éteru. Získa sa 295 mg požadovaného produktu.
B.t. = približne 110°C. NMR CDC13 ppm
3,06 (m): -(CH2)2-CH<; 3,70 (m): -N-CH2-: 3,95 (s): -OCH3; 7,12 (d)-7,19 (dd)-7,42 (d)-7,94 (d)-8,70 (d): pyridín.
Príprava 7-metoxychinolín-4-butánamínu použitého v príklade 32
Stupeň A: soľ trifenylfosfónia-N-(3-bromopropyl)ftalimidu 13,4 g N-bromopropylftalimidu a 13,15 g trifenylfosflnu v suspenzii 75 ml xylénu sa ohrieva za refluxu počas 44 hodín. Reakčná zmes sa nechá schladnúť na okolitú teplotu, zrazenina sa separuje, premyje sa etyléterom a vysuší sa za redukovaného tlaku pri 60 °C. Získa sa 24,88 g požadovaného produktu.
B.t. = 220-222 °C.
Stupeň B: Z(2-)4-(7-metoxychinolinyl)3-butenyl-lH-izoindol-1,3(2H)-dion
4g 7-metoxy-4-chinolinylkarboxaldehydu sa pridá k suspenzii 12,47 g soli trifenylfosfónia-3-bromopropylftalimidu v 200 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa ochladí na -50 °C, pridá sa 2,72 g terbutylátu draselného,
SK 281707 Β6 teplota sa nechá pomaly stúpať na -6 °C, potom sa zmes prefiltruje, filtrát sa skoncentruje, rezíduum sa rozpustí v etylacetáte, premyje sa vodou, vysuší a rozpúšťadlo sa odparí; potom sa získa 9,26 g surového produktu, ktorý sa chromatografuje na silikagéli (elučné činidlo: CHC13-AcOEt 80-20, potom 70-30). Získa sa 3,575 g požadovaného produktu.
Stupeň C: 2-(4-(7-metoxy-4-chinolinyl)butyl)lH-izoindol-l,3-(2H)-dion
3,50 g produktu získaného v stupni B sa rozpustí v 50 ml metanolu, pridá sa 0,36 g paládia na aktívnom uhlí a zmes sa hydrogenuje 3 hodiny pri 600 mbar. Vykoná sa filtrácia, rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 3,48 g očakávaného produktu.
Stupeň D: 7-metoxychinolín-4-butánamín
3,46 g produktu získaného v stupni C sa za horúca rozpustí v 70 ml etanolu, pridá sa 1,86 ml hydrazínhydrátu, reakčná zmes sa udržiava za refluxu 17 hodín, zrazenina sa odfiltruje, rozpúšťadlo sa odparí, rezíduum sa rozpustí v 70 ml dichlórmetánu, vykoná sa filtrácia, rozpúšťadlo odparí a získa sa tak 2,19 g požadovaného produktu. NMR (CDC13) ppm
I, 6 (m)-1,79 (m): centr. skúp. CH2; 2,75 (t): >CH2-(CH2)3; 3,05 (t): CH2-NH2; 3,95 (s): O-CH3; 7,10 (d, J=4,5)-7,21 (dd)-7,92 (d)-8,71 (d, J = 4,5): chinolín
Príklad 30
II, 12-Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11-(oxykarbonyl-((4-(2-(-pyridinyl)4-tiazolyl)butyl)imino))erytromycín
705 mg východiskového produktu (pripraveného ako to je uvedené v príklade 1C európskej patentovej prihlášky EP 0,596,802) v 3 ml acetonitrilu a 0,705 g 4-(2-(2-pyridinyl-4-tiazolyl) butánamínu sa ohrieva na 60 °C počas 5 hodín. Reakčná zmes sa nechá schladnúť na okolitú teplotu, preleje do vody, vykoná sa extrakcia etylacetátom, extrakty sa premyjú vodou, vysušia, rozpúšťadlo sa odparí a tak sa získa 1,8 g produktu acetylovaného v pozícii 2'. Pridá sa 15 ml metanolu, výsledná zmes sa ohrieva za refluxu počas 2 hodín, rozpúšťadlo sa odparí, rezíduum sa chromatografuje na silikagéli (elučné činidlo: CH2Cl2-MeOH-NH4OH 95-5-0,3, potom AcOEt-TEA 9-1) a vykoná sa kryštalizácia z éteru. Získa sa 194 mg očakávaného produktu.
B.t. = 157- 159 °C.
NMR (CDClj) ppm
1,33 a 1,47:6 a 12 Me; 2,26 (s): N(CH3)2; 2,86 (t):
CH,-C;
2 II O
3,12 (wq): Hlo; 3,60 (s): HÚ; 3,66 (m):
CH--N-C;
y
7,03 (s): tiazol H5; 7,27 (ddd): pyridín H5; 7,77 (dt): pyridín H4; 8,18 (dd) pyridín H3; 8,53 (ddd): pyridín HĎ.
Príprava 2-(2-pyridinyl)tiazol-4-butánamínu použitého v príklade 33.
Stupeň A: 2-aminokarbonylpyridín ml roztoku diazometánu (0,4 M/l) sa po kvapkách pridá k roztoku obsahujúcemu 2 g kyseliny pikolinovej, 20 ml dichlórmetánu a 5 ml metanolu. Po 30 minútach miešania tejto zmesi pri okolitej teplote sa rozpúšťadlo odparí za redukovaného tlaku, rezíduum sa chromatografuje na silikagéli (petroléter [60-80] - AcOEt 5-5) a získa sa 1,48 g metylesteru. 1,42 g esteru sa ohrieva pri 50 °C 4 hodiny v 5 ml hydroxidu amónneho, reakčná zmes sa nechá schladnúť na okolitú teplotu, extrakcia sa vykoná éterom, extrakty sa premyjú vodou, vysušia sa, rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 1,05 g požadovaného produktu.
B.t. = 105 °C.
Stupeň B: 2-pyridínkarbotioamid g pentasulfidu fosforu sa pomaly pridáva k 46,8 g amidu získaného v stupni A v 700 ml tetrahydrofuránu. Mieša sa počas 4 hodín pri okolitej teplote, reakčná zmes sa preleje do vody, extrahuje sa éterom, extrakty sa vysušia a rozpúšťadlo sa odparí za redukovaného tlaku. Po chromatografii na silikagéli (elučné činidlo: CH2Cl2-AcOEt 8-2) sa získa 10 g očakávaného produktu.
B.t. = 137 °C.
Stupeň C: etyl 2-(2-pyridinyl)-4-tiazolkarboxylát
16,3 ml etylbromopyruvátu sa pridáva po kvapkách k 15,9 g produktu pripraveného v stupni B v 250 ml v etanolu a zmes sa ohrieva za refluxu počas 5 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí za redukovaného tlaku, rezíduum sa chromatografuje na silikagéli (elučné činidlo hexán-AcOEt 1-1) a získa sa 10,2 g požadovaného produktu.
B.t. = 69,1 °C.
Stupeň D: 2-(2pyridinyl)-4-tiazolmetanol ml metanolu sa pomaly pridáva k zmesi s obsahom 9,3 g esteru pripraveného v stupni C a 4,1 g borohydridu sodného v 100 ml tetrahydrofuránu a zmes sa ohrieva za refluxu počas 2 hodín. Reakčná zmes sa nechá schladnúť na okolitú teplotu, preleje sa do vody, neutralizuje sa IN kyselinou chlorovodíkovou, extrakcia sa vykoná dichlórmetánom, organická fáza sa vysuší a rozpúšťadlo sa odparí za redukovaného tlaku, rezíduum sa chromatografuje na silikagéli (elučné činidlo: AcOEt-CH2Cl2 1-1) a získa sa 5,8 g požadovaného produktu.
B.t. = 100 °C.
Stupeň E: 2-(2-pyridinyl)4-tiazolkarboxaldehyd
5,8 g produktu pripraveného v stupni D v 60 ml toluénu sa ohrieva za refluxu počas 2 hodín v prítomnosti 13 g oxidu mangánu, vykoná sa filtrácia a rozpúšťadlo sa odparí za redukovaného tlaku. Získa sa 5 g požadovaného produktu. B.t. = 131 °C.
Stupeň F: (Y)2-(4-(2-(2-pyridinyl)4-tiazolyl)3-butenyl)-1 H-izoindol-1,3 (H)-dion
Postup sa uskutočňuje ako v stupni A prípravy 32 pri použití 5,70 g aldehydu pripraveného v uvedenom stupni E a 15,9 g soli trifenylfosfónia-N-(3-bromopropyl)-ftalimidu a 3,70 g terbutylátu draselného. Získa sa 8,73 g požadovaného produktu.
B.t. = 139 -141 °C.
Stupeň G: (2-(4-(2-pyridinyl)4-tiazolyl)butyl)-lH-izoindol-l,3(2H)-dion
Postup sa uskutočňuje ako v stupni B prípravy 32 s 7,22 g produktu pripraveného v uvedenom stupni F a 1,5 g paládia na aktívnom uhlí. Hydrogenácia sa vykonáva počas 2 hodín pri 1800 mbar. Získa sa 6,33 g požadovaného produktu.
B.t. = 119-121 °C.
Stupeň H: 2-(2-pyridinyl)tiazolbutánamín
Postup sa uskutočňuje ako v stupni C prípravy 32 pri použití 5,45 g produktu získaného v uvedenom stupni G a 1,6 ml hydrazínhydrátu, pričom sa zmes zahrieva počas 6 hodín za refluxu. Rozpúšťadlo sa odparí, rezíduum sa rozpustí v etylacetáte, premyje sa vodou, vysuší, rozpúšťadlo sa odparí, rezíduum sa chromatografuje na silikagéli (elučné Činidlo: CH2Cl2-MeOH-NH4OH 9-1-0,03) a získa sa 1,65 g požadovaného produktu.
NMR (CDClj) ppm
I, 50 (m)-l,82 (m): centr. skúp. CH2 2,76 (t)-2,85 (t): CH2-C= a CH2-NH2; 7,85 (s): tiazol H5; 7,31 (m): H'3; 7,78 (dt): H'4; 8,18 (dt): H'3; 8,61 (ddd): H'6; 1,40 (s): NH2.
Príklad 31
II, 12-Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11-(oxykarbonyl-((4-(4-(3-pyridinyl) 1 H-imidazol-1 -yl)butyl)imino))erytromycín g východiskovej zlúčeniny (pripravenej ako je uvedené v príklade 1C európskej patentovej prihlášky EP 0,596,802) v 4 ml acetonitrilu a 936 mg 4-(4-(3-pyridinyl-1 H-imidazol-l-yl)butánamínu sa zahrieva na 70 °C počas 20 hodín. Reakčná zmes sa nechá schladnúť na okolitú teplotu, preleje sa do vody, vykoná sa extrakcia etylacetátom, extrakty sa premyjú vodou, vysušia, rozpúšťadlo sa odparí, získa sa 1,34 g produktu acetylovaného v pozícii 2'. Pridá sa 40 ml metanolu, mieša sa počas 2 hodín, rozpúšťadlo sa odparí, rezíduum sa chromatografuje na silikagéli (elučné činidlo: CH2Cl2-MeOH-NH4OH 95-5-0,4), nechá sa vykryštalizovať z éteru. Získa sa 310 mg požadovaného produktu.
B.t.= 187-188 °C.
NMR (CDClj) ppm
0,83 (t): CH3-CH2; 1,01 (d)-l,17 (d)-l,25 (d)-l,31 (d)-l,38 (d): skupiny CH -CH' 1,34 (s)-l,47 (s): 6 a 12 Me; 2,27 - (s): N(Me)2; 2,45 (m): H'3; 2,62 (s): 6-OMe; 2,60 (m): H8;
2,85 až 3,25: H4 a Hlo, H'2; 3,52 (m): H'5; 3,56 (s): Hn; 3,60 až 3,85 (m):
s
4,23 (d): Hs; 4,27 (d): H'i; 4,93 (dd): H13; 7,29 (ddd): pyridín H5; 8,08 (dt): pyridín H4; 8,45 (dd): pyridín H6; 8,97 (dd): pyridín H2; 7,35 (d) a 7,53 (d): imidazol H2 a H3.
Príprava (4-(3 -pyridiny 1)-1 H-imidazol-1 -butánamínu použitého v príklade 34
Stupeň A: 2-(4-(3-pyridinyl)-lH-imidazol-l-yl)butyl-lH-izoindol-1,3 (2H)-dion
Postup sa uskutočňuje ako v stupni A prípravy príkladu 1 pri použití 290 mg 3-pyridinyl-1 H-imidazol pripraveného ako je to uvedené v J. Chem. Soc. 753-5 (1938), 115 mg hydridu sodného a 633 mg N-bromobutylftalimidu. Získa sa 277 mg požadovaného produktu.
B.t. = 150 - 152 °C.
Stupeň B: (3-pyridinyl)-lH-imidazol-l-butánamin
Postup sa uskutočňuje ako v stupni B prípravy príkladu 1 pri použití 1,66 g produktu pripraveného ako v uvedenom stupni A a 0,46 ml hydrazínhydrátu v 30 ml etanolu. Získa sa 936 mg produktu, ktorý sa použije na syntézu sám osebe. NMR (CDC13) ppm
1,49 (m)-l,89 (m): centr. skupiny CH2 2,75 (t): CH2-CH2-N; 4,01 (t):
I -C-H-CK2-CHj!
-c7,29 (d, J = 1)-7,55 (d, J = 1): H2 a H5; 7,30 (čiastočne maskované H'3; 8,09 (dt, J = 8 a 2): H'4, 8,47 (dd, J = 5 a 2): H’6; 8,96 (d, J = 2): H'2; 1,49 (ws): cca mobilný 2H's.
Príklad 32
11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,ll-(oxylarbonyl-((4-(3-(3-pyridinyl) 1 H-l ,2,4-triazol-l-yl)butyl)imino))erytromycín g východiskového produktu (pripraveného ako je to uvedené v príklade 1C európskej patentovej prihlášky EP 0,596,802) v 4 ml acetonitrilu a 1,21 g 4-(3-(3-pyridinyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl)butánamínu sa ohrieva pri 75 °C počas 8 hodín. Reakčná zmes sa nechá schladnúť na okolitú teplotu, preleje sa do vody, vykoná sa extrakcia etylacetátom, extrakty sa premyjú vodou, vysušia, rozpúšťadlo sa odparí, získa sa 2 g produktu acetylovaného v pozícii 2'. Pridá sa 40 ml metanolu, mieša sa počas 16 hodín, rozpúšťadlo sa odparí, rezíduum sa chromatografuje na silikagéli (elučné činidlo: CH2Cl2-MeOH-NH4OH 90-10-0,04) a vykoná sa kryštalizácia z éteru. Získa sa 292 mg požadovaného produktu.
B.t. = 190- 192 °C. NMR (CDClj) ppm 0,84 (t): CH3-CH2; 1,01 (d): OMe; 1,16 (d): BMe; 1,25 (d): 5Me; 1,30 (d): 4Me; 1,34 (d): 2Me; 1,33 (s) a 1,47 (s): 6 a 12 Me; 1,67 (m)-1,99 (m): centr. skupiny CH2' 2,26 (s): N(Me)2; 2,44 (m): H'3; 2,58 (m): Hs; 2,61 (s): 6-OMe; 3,06 (m): H4; 3,12 (q): Hlo; 3,17 (dd): H'2; 3,52 (m): H's; 3,56 (s): H„; 3,64 až 3,75(-):
CH,HC, 2y
3,85 (q): H2; cca4,25:H'bH3a
CH-NO;
2 II O
4,91 (dd): H13; 8,15 (s): triazol H; 7,35 (dd): pyridín H3;
8.34 (dt): pyridín Hi; 8,62 (dd): pyridín H6; 9,31 (wd): pyridín H2.
Príprava 3 -(3 -pyridinyl)-1 H-1,2,4-triazol-1 -butánamínu použitého v príklade 35
Stupeň A: 2-(4-(3-(3-pyridinyl)lH-l,2,4-triazol-l-yl)-butyl-1 H-izoindol-1,3(2H)-dion
Postup sa vykoná ako v stupni A prípravy príkladu 1 pri použití 2,1 g 3-pyridinyl-lH-l,2,4-triazolu pripraveného ako je to uvedené v J. Org. Chem. (44), 33, 4160 - 4164, (1979), 1,02 g hydridu sodného a 4,13 g Ν-4-bromobutylftalimidu. Získa sa 2,4 g požadovaného produktu.
Stupeň B: 3-(3-pyridinyl)-lH-l,2,4-triazol-l-butánamín (fumarát)
Postup sa uskutočňuje ako v stupni B prípravy príkladu 1 pri použití 3,46 g produktu získaného v uvedenom stupni A a 1 ml hydrazínhydrátu v 50 ml etanolu. Získa sa 2,1 g surového produktu, ktorý sa konvertuje na fumarát ako je to uvedené v príklade 30 a potom 1,13 g fumarátu požadovaného produktu.
B.t. = cca 190 - 192 °C.
NMR (CDC13) ppm-1,50 (m)-2,01 (m): centr. skupiny CH2 - 2,76 (t): NH2-CH2-; 4,24: =N-N-CH2; 7,37 (ddd): H3;
8.35 (dt): H4; 8,63 (dd): Hs; 9,32 (dd): H2; 8,12 (s): triazol =CH.
Uvedenými postupmi pri použití vhodných amínov boli pripravené tieto produkty.
Príklad 33
11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11 -(oxykarbonyl-((4-(3-chinolinyl)butyl)imino))erytromycín B.t. = 190- 192 °C.
SK 281707 Β6
Príklad 34
11,12-Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-metyl-3 -oxo-12,11 -(oxykarbonyl-((4-(4-(4-metoxyfenyl)lH-imidazol-l-y])butyl)imino))erytromycín
B.t. = 152 - 154 °C.
Príklad 35
11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-metyl-3-oxo-12,11 -(oxykarbonyl-((4-(2-fenyl-4-tiazolyl)butyl)imino))erytromycín
B.t. = 141 - 143°C.
Príklad 36
11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3 -C-metyl-3 -O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,ll-(oxykarbonyl-((4-(4-(3 -metoxyfenyl) 1 H-imidazol-l-yl)butyl)imino))erytromycín
B.t. = 144- 146 °C.
Príklad 37
11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11-(oxykarbonyl-((4-(4,5-difenyl)lH-imidazol-l-yl)butyl)imino))erytromycín
B.t. = 180- 182 °C.
Príklad 38
11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11-(oxykarbonyl-((4-(4-chinazolinyl)butyl)imino))erytromycín
B.t. = 212-214 °C.
Príklad 39
11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3 -oxo-12,11-(oxykarbonyl-((4-(2-(4-pyridinyl)4-tiazolyl)butyl)imino))erytromycín
B.t. = 192- 194 °C.
Príklad 40
11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11 -(oxykarbonyl-((4-( 1,2,3,6-tetrahydro-1,3 -dimetyl-2,6-dioxo-7H-purín-7-yl)butyl)imino))erytromycín
B.t. = 251 -253 °C.
Príklad 41
11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohcxopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11 -(oxykarbonyl-((4-(4-(4-trifluorometoxy)fenyl) 1 H-imidazol4-yl)butyl)-imino))erytromycín
B.t.- 168- 170 °C.
Amíny použité ako východiskové produkty sa pripravujú podľa ďalej uvádzaných metód.
A: Keď je reťazec napojený na uhlík, napr.
Vltm
o ·
Amíny použité na prípravu produktov podľa príkladov 4, 8,11,12,18,19,23 a 24 boli takto pripravené.
B: Keď je reťazec napojený na dusík, je možné amíny pripraviť nasledujúcim spôsobom:
O
o
Amíny použité na prípravu produktov podľa príkladov 1, 2, 3, 5, 9,13,14, 15,16, 17, 20, 21,22, 25, 26 a 28 boli pripravené týmto spôsobom.
C: Určité amíny boli pripravené špeciálnym spôsobom: Vytvára sa heterocyklus a reťazec je vpravený v rovnakom čase (príklad 6,7,10 a 27).
Príklady farmaceutických kompozícií
Boli pripravené zlúčeniny obsahujúce: produkt podľa príkladu 1.........................150mg excipient 1 g údaje o excipiente: škrob, talk, stearát horečnatý produkt podľa príkladu 2........................................150 mg excipient 1 g údaje o excipiente: škrob, talk, stearát horečnatý produkt podľa príkladu 3........................................150 mg excipient 1 g údaje o excipiente: škrob, talk, stearát horečnatý
Farmakologická štúdia produktov podľa vynálezu Metóda rozpustenia v kvapalnom médiu
Pripraví sa séria skúmaviek, do ktorých sa rozdelí rovnaké množstvo sterilného živného média. Do každej skúmavky sa rozdelí množstvo produktov, ktoré sa postupne zvyšujú a každá skúmavka sa naočkuje bakteriálnym kmeňom. Po inkubácii prebiehajúcej v komore vykurovanej na 37 °C, sa vyhodnotí zamedzenie rastu transilumináciou, čo umožní určiť minimálne inhibujúce koncentrácie vyjadrené v mikrogramoch/cm3. Súhrn dosiahnutých výsledkov sa ďalej uvádza v tabuľke:
Produkty podľa príkladov 1, 2 a 3 majú užitočnú aktivitu proti týmto grampozitívnym bakteriálnym kmeňom: Haemophilus influenzae 351HT3,351CB12 a351GR6.
je možné začať so zodpovedajúcimi aldehydmi

Claims (15)

1. Deriváty erytromycínu vzorca (I)
po or po r « i rQ hp CL, jľJO ΟζΧ OČ OÓ M 1 oP ’ λ>'! ’ y οά οσ X Μ Κ Λ Ν 1 0
kde R znamená -(CH2)„Ar radikál, v ktorom n znamená 3, 4 alebo 5 a Ar znamená heterocyklický radikál, voliteľne s jedným alebo dvoma substituentmi z týchto skupín radikálov:
pričom tento heterocyklický radikál je raz alebo dvakrát substituovaný atómami fluóru alebo chlóru, alebo skupinami CH3, OCH3, OCFj,
F’’ alebo R znamená radikál a Z znamená atóm vodíka alebo zvyšok kyseliny, ako tiež ich adičné soli s kyselinami.
2. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom Z znamená atóm vodíka.
3. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo 2, v ktorom n znamená 4.
4. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, 2 alebo 3, v ktorom Ar znamená radikál voliteľne substituovaný.
SK 281707 Β6
5. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1,2 alebo 3, v ktorom Ar znamená radikál voliteľne substituovaný.
6. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1,2 alebo 3, v ktorom Ar znamená radikál
7. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, 2 alebo 3, v ktorom Ar znamená radikál
8. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorými sú
-1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)6-0-metyl-3-oxo-12,11 -(oxykarbonyl-((4-(4-fenyl-1 H-imidazol-1 -yl)butyl)imino))erytromycín,
-1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11 -(oxykarbonyl-((4-(3H-imidazo(4,5-b)pyridín-3-yl)butyl)imino))erytromycín,
-1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11-(oxykarbony 1-((4-( 1 H-imidazo(4,5-b)pyridín-1 -y l)butyl)imino))erytromycín,
-1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11-(oxykarbonyl-((4-(4-(4-chlorofenyl) 1 H-imidazol-1 -yl)butyl)imino))erytromycin,
-1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3 -oxo-12,11-(oxykarbonyl-((4-(4-(2-metoxyfenyl) 1 H-imidazol-1 -yl)butyl)imino))erytromycín,
-1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3 -oxo-12,11 -(oxykarbonyl-((4-(4-(4-fluorofenyl) 1 H-imidazol-1 -yl)butyl)imino))erytromycín,
-1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-metyl-3-oxo-12,11-(oxykarbonyl-((4-(7-metoxy-4-chinolinyl)butyl)imino))erytromycín,
-1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3 -oxo-12,11 -(oxykarbonyl-((4-(2-(2-pyridinyl)4-tiazolyl)butyl)imino))erytromycín,
-1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyTanozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11 -(oxykarbonyl-((4-(3-(3-pyridinyl) 1 H-1,2,4-triazol-1 -yl)butyl)imino))erytromycín.
9. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorou je
-1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-metyl-3 -oxo-12,11
-(oxykarbonyl-((4-(4-(3-pyridinyl) 1 H-imidazol-1 -yl)butyl)imino))erytromycin.
10. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 7 a ich adičné soli s farmaceutický vhodnými kyselinami na použitie ako liečivá.
11. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 8 a ich adičné soli s farmaceutický vhodnými kyselinami na použitie ako liečivá.
12. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 9 a jej adičné soli s farmaceutický vhodnými kyselinami na použitie ako liečivo.
13. Farmaceutické kompozície obsahujúce ako účinnú látku zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 10 až 12.
14. Spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa na zlúčeninu vzorca (II), kde Z' predstavuje zvyšok kyseliny, pôsobí zlúčeninou vzorca (III)
RNH2 (III), kde R je definované ako v nároku 1, s cieľom prípravy zlúčeniny vzorca (Ia) kde R a Z1 majú svoj predchádzajúci význam, a keď je to potrebné, podrobi sa zlúčenina vzorca (IA) pôsobeniu činidla uvoľňujúceho hydroxylovú skupinu v pozícii 2' a/alebo keď je to potrebné, podrobí sa pôsobeniu kyseliny s cieľom vytvoriť soli.
15. Amíny všeobecného vzorca (III) ako medziprodukty spôsobu podľa nároku 14, ktorými sú:
- 4-fenyl-lH-imidazol-l-butánamín,
- 3H-imidazo(4,5-b)pyridín-3-butánamín,
-1 H-imidazo(4,5-b)pyridín-3-butánamín, • 2-fenyl-4-chinolínbutánamín,
- lH-benzotriazol-l-butánamín,
- 2H-benzotriazol-2-butánamín,
-1 -metyl-lH-imidazo(4,5-c)pyridín-2-butánamín, -3-metyl-3H-imidazo(4,5-c)pyridín-2-butánamín,
- 5-chloro-1 H-benzimidazol-1 -butánamín,
- 7-metoxy-4-chinolín-butánamín,
-1 H-imidazo(4,5-c)pyridín-1 -butánamín,
- 9H-purín-9-butánamín,
-1-metyl-lH-indol-4-butánamín,
- 3-fenyl-lH-l,2,4-triazol-l-butánamín (hydrochlorid),
- 5-fenyl-lH-tetrazol-l-butánamín (hydrochlorid),
- 2-benzotiozolbutánamín,
- 4-(tieno(2,3-b)pyridín-4-yl-butánamín,
- 5,6-dimetyl-1 H-benzimidazol-1 -butánamín,
- 3-chinolínbutánamín,
- 2-chinolínbutánamín,
- 5H-imidazo(4,5-c)pyridín-5-butánamín,
- l-metyl-lH-benzimidazol-2-butánamín,
- 6-chloro-l H-benzimidazol-2-butánamín,
- 2-metyl-1 H-benzimidazol-2-butánamín,
- 4-(4-chlorofeny 1) 1 H-imidazol-1 -butánamín,
- 2-(3-pyridinyl)tiazol-5-butánamín,
- 7-metoxychinolín-4-butánamín,
- 4-(4-fluorofenyl)lH-imidazol-l-butánamín,
- 4-(2-metoxyfenyl) 1 H-imidazol-1 -butánamín,
- 3 -(3-pyridinyl) 1 H-1,2,4-triazol-1 -butánamín,
- 4-(3-pyridinyl)lH-imidazol-1 -butánamín,
- 2-(2-pyridinyl)tiazol-4-butánamín,
- 2-fenyltiazol-4-butánamín,
- 4-(4-metoxyfenyl) lH-imidazol-1 -butánamín,
- izochinolín-4-butánamín,
- chinazolín-4-butánamín,
- 4,5-difenyl- lH-imidazol-1 -butánamín,
-4-(3-metoxyfenyl)lH-imidazol-l-butánamin,
- 4-(4-(trifluorometoxy)fenyl) 1 H-imidazol-1 -butánamín,
-1,2,3,6-tctrahydro-1,3-dimetyl-2,6-dioxo-7H-purín-7-butánamín,
- 2-(4-pyridinyl)tiazol-4-butánamín,
- lH-indol-l-butánamín,
- 2-(3-pyridinyl)tiazol-4-butánamín a ich adičné soli s kyselinami.
SK1402-96A 1994-05-03 1995-05-02 Deriváty erytromycínu, spôsob ich výroby, medziprodukty, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie SK281707B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9405368A FR2719587B1 (fr) 1994-05-03 1994-05-03 Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
PCT/FR1995/000565 WO1995029929A1 (fr) 1994-05-03 1995-05-02 Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK140296A3 SK140296A3 (en) 1998-04-08
SK281707B6 true SK281707B6 (sk) 2001-07-10

Family

ID=9462785

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1402-96A SK281707B6 (sk) 1994-05-03 1995-05-02 Deriváty erytromycínu, spôsob ich výroby, medziprodukty, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie

Country Status (43)

Country Link
US (2) US5635485A (sk)
EP (1) EP0680967B1 (sk)
JP (4) JP2992540B2 (sk)
KR (1) KR100312267B1 (sk)
CN (2) CN1052984C (sk)
AP (1) AP558A (sk)
AT (1) ATE172203T1 (sk)
AU (1) AU684027B2 (sk)
BG (1) BG63087B1 (sk)
BR (1) BR9507700A (sk)
CA (1) CA2189271C (sk)
CZ (1) CZ293455B6 (sk)
DE (2) DE10299001I2 (sk)
DK (1) DK0680967T3 (sk)
DZ (1) DZ1878A1 (sk)
EE (1) EE03263B1 (sk)
ES (1) ES2122472T3 (sk)
FI (1) FI111263B (sk)
FR (1) FR2719587B1 (sk)
GE (1) GEP19991538B (sk)
HK (1) HK1010732A1 (sk)
HU (2) HU227493B1 (sk)
IL (1) IL113245A (sk)
LU (1) LU90872I2 (sk)
LV (1) LV11739B (sk)
MA (1) MA23534A1 (sk)
MD (1) MD1233C2 (sk)
NL (1) NL300077I1 (sk)
NO (2) NO308853B1 (sk)
NZ (1) NZ285416A (sk)
OA (1) OA10319A (sk)
PL (1) PL182034B1 (sk)
RO (1) RO113350B1 (sk)
RU (1) RU2144036C1 (sk)
SI (1) SI0680967T1 (sk)
SK (1) SK281707B6 (sk)
TJ (1) TJ313B (sk)
TN (1) TNSN95049A1 (sk)
TW (1) TW341573B (sk)
UA (1) UA51618C2 (sk)
WO (1) WO1995029929A1 (sk)
YU (1) YU49235B (sk)
ZA (1) ZA953501B (sk)

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE275132T1 (de) * 1995-06-27 2004-09-15 Takeda Chemical Industries Ltd 4-acylamino(halogen)alkyl-chinolin derivate, deren herstellung und deren verwendung als melatonin-agonisten
FR2742757B1 (fr) * 1995-12-22 1998-01-30 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
UA51730C2 (uk) * 1996-09-04 2002-12-16 Ебботт Лабораторіз 6-o-заміщені кетоліди з антибактеріальною активністю, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб регулювання бактеріальної інфекції у ссавців
DE69733369T2 (de) * 1996-09-04 2006-01-26 Abbott Laboratories, Abbott Park 6-o-Substituierte Ketoliden mit antibakteriellen Wirking
FR2757168B1 (fr) * 1996-12-12 1999-06-11 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2760017B1 (fr) * 1997-02-27 1999-04-30 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erytromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US5780605A (en) * 1997-09-08 1998-07-14 Abbott Laboratories 6,9-bridged erythromycin derivatives
FR2771008B1 (fr) * 1997-11-17 2000-04-28 Hoechst Marion Roussel Inc Utilisation des ketolides pour la preparation de compositions pharmaceutiques destinees a prevenir les complications thrombotiques arterielles liees a l'atherosclerose
JP4573925B2 (ja) * 1998-07-09 2010-11-04 アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム 新規のエリスロマイシン誘導体、その製造方法及びその薬剤としての使用
FR2781484B1 (fr) * 1998-07-21 2001-08-10 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de la 6-deoxy erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
EP1115732B1 (en) 1998-09-22 2005-06-29 Pfizer Products Inc. Carbamate and carbazate ketolide antibiotics
FR2785612A1 (fr) * 1998-11-10 2000-05-12 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2786188B1 (fr) * 1998-11-24 2002-10-31 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur applicaion comme medicaments
TW526202B (en) * 1998-11-27 2003-04-01 Shionogi & Amp Co Broad spectrum cephem having benzo[4,5-b]pyridium methyl group of antibiotic activity
WO2000034297A1 (en) 1998-12-10 2000-06-15 Pfizer Products Inc. Carbamate and carbazate ketolide antibiotics
EE200100394A (et) * 1999-01-27 2002-10-15 Pfizer Products Inc. Ketoliidsed antibiootikumid
FR2789392B1 (fr) * 1999-02-04 2001-10-05 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US6054435A (en) * 1999-03-19 2000-04-25 Abbott Laboratories 6-O-substituted macrolides having antibacterial activity
WO2000062783A2 (en) * 1999-04-16 2000-10-26 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Ketolide antibacterials
US6939861B2 (en) * 1999-04-16 2005-09-06 Kosan Biosciences, Inc. Amido macrolides
US6590083B1 (en) 1999-04-16 2003-07-08 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Ketolide antibacterials
US6514944B2 (en) 1999-04-16 2003-02-04 Kosan Biosciences, Inc. Macrolide antiinfective agents
US6451768B1 (en) 1999-04-16 2002-09-17 Kosan Biosciences, Inc. Macrolide antiinfective agents
MXPA01010524A (es) 1999-04-16 2002-03-14 Kosan Biosciences Inc Agentes macrolidos anti-infecciosos.
OA11945A (en) * 1999-05-24 2006-04-13 Pfizer Prod Inc 13-Methyl erythromycin derivatives.
FR2797875B1 (fr) * 1999-08-26 2001-10-19 Hoechst Marion Roussel Inc Agglomerats spheriques de telithromycine, leur procede de preparation et leur application dans la preparation de formes pharmaceutiques
US6946446B2 (en) 2000-02-24 2005-09-20 Abbott Laboratories Anti-infective agents useful against multidrug-resistant strains of bacteria
BR0113472A (pt) 2000-08-22 2003-07-01 Basilea Pharmaceutica Ag Macrolìdeos com atividade antibacteriana
FR2821747B1 (fr) * 2001-03-09 2004-07-02 Ethypharm Lab Prod Ethiques Suspension de telithromycine a gout masque
JP4509553B2 (ja) * 2001-07-03 2010-07-21 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス,インコーポレーテッド 抗菌活性を有するc12修飾エリスロマイシンマクロライドおよびケトライド
US8063021B2 (en) * 2002-01-17 2011-11-22 Kosan Biosciences Incorporated Ketolide anti-infective compounds
US6995143B2 (en) 2002-02-28 2006-02-07 Basilea Pharmaceutica Ag Macrolides with antibacterial activity
DE60327341D1 (de) 2002-07-08 2009-06-04 Glaxosmithkline Zagreb Hybridmoleküle von makroliden mit steroidalen/nicht-steroidalen antientzündlich aktiven molekülen
CA2489402A1 (en) 2002-07-08 2004-01-15 Pliva-Istrazivacki Institut D.O.O. New compounds, compositions and methods for treatment of inflammatory diseases and conditions
US20040013737A1 (en) * 2002-07-19 2004-01-22 Philippe Becourt Taste masked oral composition of telithromycin
WO2004009059A1 (en) * 2002-07-19 2004-01-29 Aventis Pharma S.A. Taste masked oral composition of telithromycin
AR043050A1 (es) 2002-09-26 2005-07-13 Rib X Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos bifuncionales y metodos para preparar y usar los mismos
US6916934B2 (en) * 2003-02-11 2005-07-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Process for preparing pyridine-substituted amino ketal derivatives
CA2801100A1 (en) 2003-03-10 2004-09-23 Optimer Pharmaceuticals, Inc. Macrolides and processes for their preparation
US7163924B2 (en) * 2003-04-25 2007-01-16 Chiron Corporation Ketolide derivatives
US20050101548A1 (en) * 2003-09-12 2005-05-12 Xiaodong Lin Antimicrobial derivatives
GB0402578D0 (en) * 2004-02-05 2004-03-10 Cambridge Theranostics Ltd Methods of treatment of atherosclerosis
JP5383037B2 (ja) 2004-02-27 2014-01-08 リブ−エックス ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド 大環状化合物およびそれらを製造し使用する方法
ES2294733T3 (es) * 2004-04-28 2008-04-01 Alembic Limited Proceso para la preparacion de telitromicina.
EP1794171A2 (en) * 2004-07-28 2007-06-13 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Ketolide derivatives as antibacterial agents
EP1807439A2 (en) * 2004-10-25 2007-07-18 Ranbaxy Laboratories Limited Ketolide derivatives as antibacterial agents
ATE459633T1 (de) * 2004-12-21 2010-03-15 Pfizer Prod Inc Makrolide
CN101116154A (zh) * 2005-02-08 2008-01-30 株式会社村田制作所 表面安装型负特性热敏电阻
FR2882522B1 (fr) 2005-02-25 2007-04-13 Aventis Pharma Sa Composition pharmaceutique solide comprenant de la telithromycine
WO2006129257A2 (en) * 2005-05-30 2006-12-07 Ranbaxy Laboratories Limited Ketolide derivatives as antibacterial agents
WO2007039914A2 (en) * 2005-10-06 2007-04-12 Alembic Limited Novel polymorphs of telithromycin
WO2007049296A2 (en) * 2005-10-28 2007-05-03 Alembic Limited Amorphous form of telithromycin
WO2007059307A2 (en) * 2005-11-15 2007-05-24 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline and amorphous forms of telithromycin
EP1954294A2 (en) * 2005-11-23 2008-08-13 Ranbaxy Laboratories Limited Use of macrolide derivatives for treating acne
EP1957508A2 (en) * 2005-11-23 2008-08-20 Ranbaxy Laboratories Limited Ketolide derivatives as antibacterial agents
EP1960413A2 (en) * 2005-11-23 2008-08-27 Ranbaxy Laboratories Limited Macrolides derivatives as antibacterial agents
US7595300B2 (en) 2005-12-13 2009-09-29 Kosan Biosciences Incorporated 7-quinolyl ketolide antibacterial agents
GB0600238D0 (en) * 2006-01-06 2006-02-15 Sandoz Ag Organic compounds
JP5015016B2 (ja) * 2006-02-07 2012-08-29 大正製薬株式会社 10a−アザライド化合物
KR20090042971A (ko) 2006-08-24 2009-05-04 욱크하르트 리서치 센터 항미생물 활성을 갖는 신규한 마크로라이드 및 케토라이드
WO2008023383A1 (en) * 2006-08-25 2008-02-28 Alembic Limited Novel process for the preparation of telithromycin
ES2306590B1 (es) * 2006-12-15 2009-08-07 Ercros Industrial,S .A. Formas cristalinas i y ii de telitromicina.
EP2177526A4 (en) 2007-08-06 2012-08-22 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 10A-AZALIDE COMPOUND CROSS-LINKED IN POSITION 10A AND POSITION 12
US20090075917A1 (en) * 2007-09-19 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched telithromycin
US7926879B2 (en) 2007-09-20 2011-04-19 Herman Miller, Inc. Load support structure
WO2009053259A1 (en) * 2007-10-25 2009-04-30 Sandoz Ag Process for the production of telithromycin
EP2214484A4 (en) * 2007-10-25 2013-01-02 Cempra Pharmaceuticals Inc PROCESS FOR PREPARING ANTIBACTERIAL MAKROLIDE AGENTS
US8299035B2 (en) * 2008-05-15 2012-10-30 Taisho Pharmaceutucal Co., Ltd. 10a-azalide compound having 4-membered ring structure
SI2358379T1 (sl) * 2008-10-24 2016-05-31 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Postopki biološke obrambe z makrolidi, ki vsebujejo triazol
JP5607149B2 (ja) 2009-05-27 2014-10-15 ウォックハート リサーチ センター 抗菌活性を有するケトライド化合物
US9937194B1 (en) 2009-06-12 2018-04-10 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory diseases
ES2608285T3 (es) 2009-09-10 2017-04-07 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Procedimientos para el tratamiento de paludismo, tuberculosis y enfermedades por MAC
RU2650883C2 (ru) 2010-03-22 2018-04-18 Семпра Фармасьютикалз, Инк. Кристаллические формы макролида и их применение
EP2571506B1 (en) 2010-05-20 2017-05-10 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing macrolides and ketolides and intermediates therefor
KR20130120458A (ko) * 2010-09-10 2013-11-04 셈프라 파마슈티컬스, 인크. 질환을 치료하기 위한 수소결합 형성 플루오로 케토라이드
AU2011340204B2 (en) 2010-12-09 2016-04-14 Wockhardt Limited Ketolide compounds
AR085286A1 (es) 2011-02-21 2013-09-18 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivado de macrolido sustituido en la posicion c-4
US9206214B2 (en) 2011-03-01 2015-12-08 Wockhardt Ltd. Process for preparation of ketolide intermediates
ES2603227T3 (es) 2011-03-22 2017-02-24 Wockhardt Limited Proceso para la preparación de compuestos cetólidos
IN2014DN08939A (sk) 2012-03-27 2015-05-22 Cempra Pharmaceuticals Inc
EP2968801B1 (en) 2013-03-14 2018-09-26 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating respiratory diseases and formulations therefor
CN105188712A (zh) 2013-03-15 2015-12-23 森普拉制药公司 用于制备大环内酯抗菌剂的收敛方法
CN105524132B (zh) * 2014-09-30 2019-07-02 中国医学科学院药物研究所 含有喹啉取代基的红霉素a酮内酯类抗生素衍生物、其制备方法及应用
DE102015201783A1 (de) 2015-02-02 2016-08-04 Friedrich Baur Verfahren zur Herstellung eines Füllstoffs aus Textilfasern sowie Textil mit einem solchen Füllstoff
CN107129514B (zh) * 2016-03-02 2019-12-13 中国医学科学院药物研究所 红霉素a酮内酯类抗生素衍生物、其制备方法及应用

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2833140A1 (de) * 1978-07-28 1980-02-07 Boehringer Sohn Ingelheim Neue n-substituierte heterocyclen
IE810250L (en) * 1980-02-11 1981-08-11 Berlex Lab N-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl) benzimidazole -1-¹alkanamines.
US4434174A (en) * 1980-02-11 1984-02-28 Berlex Laboratories, Inc. Treating cardiovascular diseases with N-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines
US4568687A (en) * 1983-02-28 1986-02-04 American Cyanamid Company N-[2-4-(1H-Imidazol-1-yl)alkyl]-arylamides and pharmaceutical compositions
ZA84949B (en) * 1983-04-06 1984-09-26 American Cyanamid Co Substituted-n-(2-4-(1h-imidazol-1-yl)alkyl)substituted amides
US4489089A (en) * 1983-04-06 1984-12-18 American Cyanamid Company Substituted N-[ω-(1H-imidazol-1-yl)alkyl]-amides
AU573828B2 (en) * 1984-05-17 1988-06-23 E.R. Squibb & Sons, Inc. Tetrahydronaphthalenols
GB8425104D0 (en) * 1984-10-04 1984-11-07 Ici America Inc Amide derivatives
DE3540376A1 (de) * 1985-11-14 1987-05-21 Bayer Ag Verfahren zur inhibierung der wasserstoffinduzierten korrosion von metallischen werkstoffen
DE3750023T2 (de) * 1986-10-29 1994-09-29 Pfizer Verfahren zur Herstellung von 2-(1-Pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)Thiazol und dessen kristallinisches Dihydrochlorid-Trihydrat.
DE3930669A1 (de) * 1989-09-14 1991-03-28 Basf Ag Verfahren zur herstellung von uretdiongruppen aufweisenden polyisocyanaten
JP2899028B2 (ja) * 1989-12-01 1999-06-02 協和醗酵工業株式会社 ジベンゾオキセピン誘導体
IL114589A (en) * 1990-11-21 1999-12-22 Roussel Uclaf Intermediates for the preparation of the history of erythromycin
ATE157368T1 (de) * 1990-11-28 1997-09-15 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 6-0-methylerythromycin a-derivat
FR2692579B1 (fr) * 1992-06-19 1995-06-02 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de la picromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
FR2697524B1 (fr) * 1992-11-05 1994-12-23 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
US5527780A (en) * 1992-11-05 1996-06-18 Roussel Uclaf Erythromycin derivatives
TW370529B (en) * 1992-12-17 1999-09-21 Pfizer Pyrazolopyrimidines
HRP930014A2 (en) * 1993-01-08 1994-08-31 Pliva Pharm & Chem Works 9-deoxo-9a-aza-11-deoxy-9a-homoeritromycin a 9a, 11-cyclic carbamates

Also Published As

Publication number Publication date
IL113245A (en) 1999-11-30
MD1233C2 (ro) 2000-10-31
JP4750755B2 (ja) 2011-08-17
ATE172203T1 (de) 1998-10-15
RU2144036C1 (ru) 2000-01-10
TNSN95049A1 (fr) 1996-02-06
UA51618C2 (uk) 2002-12-16
JP4658902B2 (ja) 2011-03-23
BR9507700A (pt) 1997-08-19
US5635485A (en) 1997-06-03
DE69505296D1 (de) 1998-11-19
OA10319A (fr) 1997-10-07
TJ313B (en) 2001-08-06
JPH0853489A (ja) 1996-02-27
FI111263B (fi) 2003-06-30
DZ1878A1 (fr) 2002-02-17
AP558A (en) 1996-11-07
AU2449995A (en) 1995-11-29
DE10299001I1 (de) 2012-07-05
CN1088709C (zh) 2002-08-07
EP0680967B1 (fr) 1998-10-14
YU27095A (sh) 1998-05-15
AP9500744A0 (en) 1995-07-31
EE03263B1 (et) 2000-04-17
NO964654D0 (no) 1996-11-04
BG63087B1 (bg) 2001-03-30
US6100404A (en) 2000-08-08
CN1052984C (zh) 2000-05-31
MX9605208A (es) 1997-09-30
CA2189271A1 (fr) 1995-11-09
CZ321496A3 (en) 1997-08-13
DE10299001I2 (de) 2012-07-05
BG100951A (en) 1997-08-29
DK0680967T3 (da) 1999-06-23
NO308853B1 (no) 2000-11-06
DE69505296T2 (de) 1999-04-22
IL113245A0 (en) 1995-07-31
LV11739A (lv) 1997-04-20
MD1233B1 (en) 1999-05-31
MA23534A1 (fr) 1995-12-31
JP3998828B2 (ja) 2007-10-31
CN1151746A (zh) 1997-06-11
HU227493B1 (en) 2011-07-28
HU9603038D0 (en) 1997-01-28
LU90872I2 (fr) 2002-03-12
TW341573B (en) 1998-10-01
SI0680967T1 (en) 1999-02-28
RO113350B1 (ro) 1998-06-30
WO1995029929A1 (fr) 1995-11-09
PL317071A1 (en) 1997-03-03
JP2007045847A (ja) 2007-02-22
CA2189271C (fr) 2005-12-27
NO2001027I1 (no) 2002-01-28
HUT75698A (en) 1997-05-28
CZ293455B6 (cs) 2004-05-12
NL300077I1 (nl) 2002-03-01
KR100312267B1 (ko) 2002-06-22
ZA953501B (en) 1996-05-02
SK140296A3 (en) 1998-04-08
NO964654L (no) 1996-11-04
FR2719587B1 (fr) 1996-07-12
FR2719587A1 (fr) 1995-11-10
AU684027B2 (en) 1997-11-27
LV11739B (en) 1997-08-20
ES2122472T3 (es) 1998-12-16
EP0680967A1 (fr) 1995-11-08
JP2992540B2 (ja) 1999-12-20
HU219599B (hu) 2001-05-28
JPH11152296A (ja) 1999-06-08
FI964395A (fi) 1996-10-31
HK1010732A1 (en) 1999-06-25
NZ285416A (en) 1997-07-27
CN1229082A (zh) 1999-09-22
PL182034B1 (pl) 2001-10-31
GEP19991538B (en) 1999-03-05
YU49235B (sh) 2004-12-31
JP2007269810A (ja) 2007-10-18
FI964395A0 (fi) 1996-10-31
HU9904687D0 (en) 2000-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK281707B6 (sk) Deriváty erytromycínu, spôsob ich výroby, medziprodukty, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie
SK284079B6 (sk) Deriváty erytromycínu, postup ich prípravy a ich použitie ako liečiv
JP4102440B2 (ja) 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの調製方法及びそれらの医薬品としての使用
US6440941B1 (en) Derivatives of erythromycin, their preparation process and their use as medicaments
US6313101B1 (en) Derivatives of erythromycin, their preparation process and their use as medicaments
FR2732684A1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
MXPA96005208A (en) New derivatives of erythromycin, its procedure of preparation and its application as medicamen
CZ417699A3 (cs) Nové deriváty erythromycinu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20150502

SPCE Expiry of an spc

Spc suppl protection certif: 4 3-2002

Expiry date: 20161108

Effective date: 20161108