SK281707B6

SK281707B6 - Deriváty erytromycínu, spôsob ich výroby, medziprodukty, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie

Info

Publication number: SK281707B6
Application number: SK1402-96A
Authority: SK
Inventors: Constantin Agouridas; Jean-Francois Chantot; Alexis Denis; D'ambrieres Solange Gouin; Martret Odile Le
Original assignee: Hoechst Marion Roussel
Priority date: 1994-05-03
Filing date: 1995-05-02
Publication date: 2001-07-10
Also published as: YU27095A; JP4750755B2; CZ293455B6; CN1229082A; AP9500744A0; BG100951A; ES2122472T3; IL113245A0; NO308853B1; LV11739B; DK0680967T3; NL300077I1; JP2007269810A; NO964654D0; CA2189271A1; FI111263B; FR2719587B1; JP2007045847A; YU49235B; LV11739A

Abstract

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R znamená -(CH2)nAr, n znamená 3, 4 alebo 5, Ar znamená voliteľne substituovaný heterocyklický radikál, Z znamená atóm vodíka alebo zvyšok kyseliny, spôsob ich prípravy a medziprodukty tohto spôsobu. Zlúčeniny podľa vzorca (I) majú užitočné antibiotické vlastnosti. Deriváty erytromycíny sú antibioticky účinné proti gram-pozitívnym baktériám. Ďalej je opísané ich použitie alebo liečiv a farmaceutické kompozície s ich obsahom.ŕ

Description

Vynález sa týka derivátov erytromycínu, spôsobu ich výroby a použitia ako liečiv.

Doterajší stav techniky

Z patentového spisu EPA0487411 sú známe deriváty eiytromycínu bez clandinózy v pozícii 3. Spis FRA2692579 opisuje deriváty pikromycínu, resp. ich karbamáty, nie však všetky deriváty erytromycínu ako je to pri zlúčeninách podľa tohto vynálezu. Joumal of Organic Chemistry 1988, 53, 2340 - 2345 opisuje modifikáciu makrolidových antibiotík a syntézu lldeoxy-llkarboxyamino-6-0-metylerytromycínu A 11,12 (cyklické estery).

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú zlúčeniny vzorca (I)

kde R znamená -(CH₂)_nAr radikál, v ktorom n znamená 3,4 alebo 5 a Ar znamená heterocyklický radikál, voliteľne s jedným alebo dvoma substituentmi z týchto skupín radikálov:

pričom tento heterocyklický radikál je raz alebo dvakrát substituovaný atómami fluóru alebo chlóru, alebo skupinami CH₃, och₃, ocf₃, alebo R znamená

a Z znamená atóm vodíka alebo zvyšok kyseliny, ako tiež ich adičné soli s kyselinami.

Ako príklad adičných solí uvedených derivátov s minerálnymi alebo organickými kyselinami je možné uviesť soli týchto kyselín: octová, propiónová, trifluóroctová, maleínová, vínna, metánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, sírová, fosforečná a najmä stearová, etyljantárová a laurylsírová.

Heterocyklický radikál môže byť substituovaný jedným alebo viacerými radikálmi zvolenými zo skupiny tvorenej voľnými, neutralizovanými, esterifikovanými a amidovanými karboxylovými radikálmi, hydroxyl radikálmi, halogén atómami, NO₂ radikálmi, CsN radikálmi, lineárnymi, rozvetvenými alebo cyklickými alkyl radikálmi, lineárnymi alebo rozvetvenými alkenyl alebo alkinyl radikálmi a ďalej radikálmi: O-alkyl, O-alkenyl a O-alkinyl, S-alkyl, S-alkenyl alebo S-alkinyl a N-alkyl, N-alkenyl a N-alkinyl obsahujúcimi do 12 atómov uhlíka voliteľne substituovanými jedným alebo viacerými atómami halogénu,

radikál, R¹ a R², identické alebo rôzne, znamenajúce atóm vodíka alebo alkyl radikál obsahujúci do 12 atómov uhlíka, karbocyklický aryl, O-aryl alebo S-aryl radikály alebo heterocyklický aryl, O-aryl alebo S-aryl radikály obsahujúce jeden alebo viaceré heteroatómy voliteľne substituované jedným alebo viacerými uvedenými substituentmi a

radikál, R³ znamenajúci alkyl radikál obsahujúci do 12 atómov uhlíka alebo voliteľne substituovaný karbocyklický alebo heterocyklický aryl radikál.

Keď heterocyklický radikál obsahuje niekoľko kruhov (spojené alebo kondenzované) substituent alebo substituenty môžu byť na jednom a/alebo inom z heterocyklických

SK 281707 Β6 alebo karbocyklických kruhov; napr. keď je heterocyklické jadro spojené alebo kondenzované s aryl radikálom, heterocyklické jadro a arylové jadro môžu mať jeden alebo viaceré substituenty.

Aryl radikál je výhodne fenyl alebo naftyl radikál, - alkyl, alkenyl alebo alkynyl radikál je výhodne jeden z týchto radikálov: metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, terbutyl, decyl alebo dodecyl, vinyl, alyl, etynyl, propynyl, propargyl, cyklobutyl, cyklopentyl alebo cyklohexyl, - halogén je výhodne fluór, chlór alebo bróm, - akyl radikál substituovaný atómom halogénu je výhodne jeden z týchto radikálov: CHC1₂, CHBr₂, CHF₂, CC1₂, CBr₃, CF₃, CH₂CF₃, CH₃CH₃CC1₃, CH₂CH₂CF₃, - karboxylový zvyšok kyseliny je výhodne zvyšok acetyl, propionyl, butyryl, izobutyryl, n-valeryl, izovaleryl, tertvaleryl a pivalyl.

Predmetom vynálezu sú ďalej zlúčeniny vzorca (I), kde Z znamená atóm vodíka a zlúčeniny vzorca (I), kde n znamená 4.

Navyše sú predmetom vynálezu zlúčeniny vzorca (I),

voliteľne substituovaný, rovnako ako zlúčeniny vzorca (I), kde R znamená radikál

voliteľne substituovaný, rovnako ako zlúčeniny vzorca (I), kde Ar znamená radikál

voliteľne substituovaný a najmä zlúčeniny vzorca (1), kde Ar znamená voliteľne substituovaný radikál

Ďalším predmetom vynálezu sú zlúčeniny vzorca (I), ktorých príprava je opísaná v experimentálnej časti. Medzi výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu je možné uviesť; -1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11-(oxykarbonyl-((4-(4-fenyl-lH-imidazol-l-yl)butyl)imino))erytromycín,

-1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11-(oxykarbonyl-((4-(3H-imidazo(4,5-b)pyridín-3-yl)butyl)imino))erytromycín,

-1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11-(oxylkarbonyl-((4-( 1 H-imidazo(4,5-b)pyridín-1 -yljbuty 1)imino))erytromycín,

-1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11-(oxykarbonyl-((4-(4-(4-chlorofenyl) 1 H-imidazol-1 l-yl)butylimino))erytromycín,

-1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11-(oxykarbonyl-((4-(4-(2-metoxyfenyl) 1 H-imidazol-1 -yl)butyl)imino))erytromycín,

-1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3 -oxo-12,11-(oxykarbonyl-((4-(4-(4-fluorofenyl) 1 H-imidazol-1 -yl)butyl)imino))erytromycín,

-1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11 -(oxykarbonyl-((4-(7-metoxy-4-chinolinyl)butyl)imino))erytromycín,

-1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)6-O-metyl-3 -oxo-12,11-(oxykarbonyl-((4-(2-(2-pyridinyl)4-tiazolyl)butyl)irmno))erytromycín,

-1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)6-0-metyl-3-oxo-12,11-(oxykarbonyl-((4-(3-(3-pyridinyl) 1 H-l ,2,4-triazol-1 -yl)butyl)imino))erytromycín a najmä

-1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)6-0-metyl-3-oxo-12,11-(oxykarbonyl-((4-(4-(3-pyridinyl) 1 H-imidazol-1 -yl)butyl)imino))erytromycín.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú veľmi dobrú antibiotickú aktivitu proti grampozitívnym baktériám ako sú stafylokoky, streptokoky a pneumokoky.

Zlúčeniny podľa vynálezu teda môžu byť použité ako liečivá pri liečbe infekcií spôsobených choroboplodnými zárodkami a to najmä stafylokokmi ako je stafylokokové speticémia, maligné stafylokokové ochorenie pleti alebo kože, pyodermitída, septické alebo hnisavé vredy, vriedky, antrax, flegmóna, erysipelas a akné, stafylokokové infekcie ako primárna alebo post-influenzálna akútna angína, bronchopneumónia, hnisavé zápaly pľúc, streptokokové infekcie ako akútna angína, otitída, sinusitída, spála, pneumokokové infekcie ako pneumónia, bronchitída, brucelóza, diftéria, gonokoková infekcia.

Produkty podľa vynálezu sú rovnako aktívne proti infekciám spôsobeným choroboplodnými zárodkami ako je Haemophilus influenzae, Riekettsia, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Legionella, Ureaplasma, Toxoplasma alebo mikroorganizmy typu Mycobacterium, Listeria, Meningokoky a Campylobacter.

Z tohto dôvodu sú rovnako predmetom vynálezu liečivá a to najmä antibiotické liečivá, produkty vzorca (I), ktorý je uvedený, rovnako ako ich adičné soli s farmaceutický vhodnými minerálnymi alebo organickými kyselinami.

Ďalej sú predmetom vynálezu liečivá a to osobitne antibiotické liečivá, výhodne produkty vzorca (I), ktorý je uvedený, najmä produkty uvádzané v príkladoch 1, 2, 3 a 29 až 35, rovnako ako ich farmaceutický vhodné soli.

Ďalej sú predmetom vynálezu farmaceutické kompozície obsahujúce aktívnu zložku aspoň jedného z uvedených liečiv.

Tieto kompozície môžu byť podávané orálnou, rektálnou alebo parenterálnou cestou alebo lokálne ako aplikácia na kožu a sliznice, prednosť má však vždy podávanie liečiva orálnou cestou.

Liečivo môže byť v tuhej alebo kvapalnej forme, ako sa obyčajne pre humánnu medicínu používa, teda obyčajné alebo potiahnuté tablety, kapsuly, granuly, čapíky, injekčné prípravky, masti, krémy a gély pripravujú sa podľa obvyklých známych metód. Aktívne zložky alebo zložky môžu byť spracované spolu s obyčajne používanými expicientmi pre farmaceutické kompozície ako je talk, arabská guma, laktóza, škrob, stearát horečnatý, kakaové maslo, nevodné vehikulá, tukové látky rastlinného alebo živočíšneho pôvodu, deriváty parafínu, glykoly, rôzne zvlhčovacie, disperzné alebo emulzifikačné činidlá, stabilizačné prostriedky.

Tieto kompozície môžu byť rovnako upravené do formy prášku, ktorý je možné rozpustiť podľa potreby vo vhodnom vehikule, napr. v apyrogénnej sterilnej vode.

Podávaná dávka sa líši podľa povahy liečenej choroby a fyzickej konštitúcie pacienta, ďalej podľa spôsobu podávania a tiež s ohľadom na príslušný produkt. Napríklad môže dávka robiť od 50 mg do 300 mg podaných orálnou cestou u dospelého človeka v prípade produktu podľa príkladu 1 alebo príkladu 2.

Ďalej je predmetom vynálezu spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (I), vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina vzorca (II)

kde Z' znamená zvyšok kyseliny, uvedie do reakcie so zlúčeninou vzorca (III)

RNH₂ (III), kde R je definované, s cieľom prípravy zlúčeniny vzorca (Ia)

kde R a Z' majú význam uvedený, a keď je to potrebné, pôsobí sa na zlúčeninu vzorca (Ia) činidlom s hydroxylovou funkciou na pozícii 2' a/alebo keď je to potrebné, pôsobí sa kyselinou s cieľom prípravy soli, pričom

- reakcia zlúčeniny (II) so zlúčeninou vzorca (III) prebieha v rozpúšťadle, ako je napr. acetonitril, dimetylformamid alebo tiež tetrahydroíurán, dimetoxyetán alebo dimetylsulfoxid,

- hydrolýza esterovej väzby na pozícii 2' sa vykonáva metanolom alebo vodnou kyselinou chlorovodíkovou,

- tvorba solí sa robí kyselinami podľa štandardných postupov.

Zlúčeniny podľa vzorca (II) používané ako východiskové produkty sú opísané a nárokované v európskej patentovej prihláške 0,595,802.

Zlúčeniny vzorca RNH₂ sú všeobecne známe produkty, napriek tomu sú zlúčeniny používané na prípravu produktov v príkladoch nové a sú samotné predmetom vynálezu; ich príprava je v ďalšom texte uvedená.

Zlúčeniny vzorca (III)

RNH₂ (III) je možné pripraviť napr. podľa spôsobu opísaného v J. Med. Chem. (1982) zväzok 25, str. 947 a ďalší, Tetrahed ron Letters, zväzok 32, č. 14, str. 1699 - 1702, (1991); J. Org. Chem. 54 (18) 4298, 301 (1989); J. Org. Chem. 28 (101) 2589 91 (1963) alebo v nemeckom patente 3,406,416; J. Org. Chem. 6-895-901 (1941) alebo Synth. Commun. 17 (14) 1741-8, (1987).

Osobitným predmetom vynálezu sú definované amíny vzorca (III), ktorých príprava je ďalej podrobne opísaná.

Ďalej sú predmetom vynálezu:

- 4-fenyl-lH-imidazol-l-butánamín, -3H-imidazo(4,5-b)pyridín-3-butánamín,

-1 H-imidazo(4,5 -b)pyridín-3 -butánamín,

- 2-fenyl-4-chinolínbutánamín,

- lH-benzotriazol-1-butánamín,

- 2H-benzotriazol-2-butánamín,

- l-metyl-lH-imidazo(4,5-c)pyridín-2-butánamín,

- 3-metyl-3H-imidazo(4,5-c)pyridin-2-butánamín,

- 5-chloro-lH-benzimidazol-1 -butánamín,

- 7-metoxy-4-chinolín-butánamín,

- lH-imidazo(4,5-c)pyridín-l-butánamín,

- 9H-purín-9-butánamín,

-1-metyl-lH-indol-4-butánamín,

- 3-fenyl-lH-l,2,4-triazol-l-butánamín (hydrochlorid),

- 5-fenyl-lH-tetrazol-l-butánamín (hydrochlorid),

- 2-benzotiozolbutánamín, -4-(tieno(2,3-b)pyridín-4-yl-butánamín,

- 5,6-dimetyl-1 H-benzimidazol-1 -butánamín,

- 3-chinolínbutánamín,

- 2-chinolínbutánamín,

- 5H-imidazo(4,5-c)pyridín-5-butánamín,

-1-metyl-lH-benzimidazol-2-butánamín,

- 6-chloro-1 H-benzimidazol-2-butánamín,

- 2-metyl-lH-benzimidazol-2-butánamín,

- 4-(4-chlorofenyl) 1 H-imidazol-1 -butánamín,

- 2-(3-pyridinyl)tiazol-5-butánamín,

- 7-metoxychinolín-4-butánamín,

- 4-(4-fluorofeny 1) 1 H-imidazol-1 -butánamín,

- 4-(2-metoxyfeny1) 1 H-imidazol-1 -butánamín,

- 3 -(3-pyridiny 1) 1 H-1,2,4-triazol-1 -butánamín,

- 4-(3-pyridinyl) 1 H-imidazol-1 -butánamín,

- 2-(2-pyridinyl)tiazol-4-butánamín,

- 2-fenyltiazol-4-butánamín,

- 4-(4-metoxyfenyl)l H-imidazol-1 -butánamín,

- izochinolín-4-butánamín,

- chinazolín-4-butánamin,

- 4,5-difenyl-1 H-imidazol-1 -butánamín,

- 4-(3-metoxyfenyl) 1 H-imidazol-1 -butánamín,

- 4-(4-(trifluorometoxy)fenyl)lH-imidazol-l -butánamín,

- l,2,3,6-tetrahydro-l,3-dimetyl-2,6-dioxo-7H-purín-7-butánamín,

- 2-(4-pyridinyl)tiazol-4-butánamín,

- lH-indol-1-butánamín,

- 2-(3-pyridinyl)tiazol-4-butánamín, a ich adičné soli s kyselinami.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

1,12-Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11 -(oxykarbonyl-((4-(4-fenyl-lH-imidazol-l-yl)butyl)imino))erytromycín

Zmes 0,705 g produktu ll-deoxy-10,ll-didehydro-3-de(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy) 12-0-(( 1 H-imidazol-l-yl)karbonyl)-6-0-metyl-3-oxoerytromycín-2'-acetátu pripraveného podľa návodu v príklade 1C európskej patentovej prihlášky EP

SK 281707 Β6

0,596,8022 v 3 ml acetonitrilu s 10 % vody a 1,08 g 4-(4-fenyl-lH-imidazol-l-yl)-butamínu sa zahrieva na 63 °C. Reakčná zmes sa udržuje na tejto teplote počas 5 hodín. Potom sa nechá ochladiť na teplotu okolia, reakčná zmes sa preleje do roztoku kyslého fosforečnanu sodného, extrakcia sa vykoná etylacetátom. Organická fáza sa premyje vodou, vysuší, prefíltruje a skoncentruje. Získa sa 1,5 g produktu, ku ktorému sa pridá 210 ml metanolu. Potom sa reakčná zmes mieša 16 hodín v dusíkovej atmosfére pri okolnej teplote. Po koncentrácii sa získa 1,4 g produktu, ktorý sa vyčistí chromatografiou na silikagéli, elučné činidlo: CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH (93-7-0,4). Po koncentrácii sa získa 0,305 g surového produktu, ktorý sa prekryštalizuj e z izoprolyéteru, potom sa premyje a vysuší pri 50 °C za redukovaného tlaku. Tak sa získa 0,267 g žiadaného produktu s bodom topenia pri 222 - 231 °C.

NMR CDClj ppm alfa_D = +18°(c = 0,9 CHCI,)

0,84 (t): CH₃-CH₂; 1,01 (d)-l,17 (d)-l,24 (d):skupiny CH₃-CH' 1,30 (d)-l,38 (d), 1,34 - 1,47: 6 a 12-Me; 2,27 (s): N(Me)₂; 2,45 (-): H'₃; 2,61 (m): H₈; 2,63 (s): 6-OMe; 3,04 (-): H4; 3,13 (q): H_lo; 3,18 (dd): H'₂; 3,53 (-): H'5; 3,56 (s):

H, ,; 3,67 (-),3,75(-): skúp.

-C-NCH-;

II ²

3,87 (q) H₂; 3,99 (t): CH₂NC; 4,23 (d): H₅; 4,27 (d): H',; 4,94 (dd): H₁₃; 7,26 (s): H'_s; 7,5 (s): H'₂; 7,20: H v para pozícii: 7,35: H v metá pozícii; 7,76: H v orto pozícii.

Príprava 1:4-(4-fenyl-lH-imidazol-l-yl)butánamín

Stupeň A: 2-(4-)4-fenyl-lH-imidazol-l-yl)butyl-lH-izoindol-3(2H)dion

Roztok obsahujúci 5,05 g 4-fenyl-lH-imidazolu v 25 cm³ dimetylformamidu sa po kvapkách počas 1,5 hodiny pridáva do zmesi 7 cm³ dimetylformamidu a 2,02 cm³ hydridu sodného. Potom sa pridá 10,86 g Ν-4-bromobutylftalimidu v roztoku 25 cm³ dimetylformamidu. Zmes sa udržuje na teplote 70 °C cca 1,5-hodiny. Potom sa zmes nechá chladnúť na okolitú teplotu, roztok sa skoncentruje, doplní vodou a extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje vodou, vysuší, prefíltruje a skoncentruje. Z etylacetátu sa prekryštalizuje 15 g produktu. Produkt sa oddelí, premyje etylacetátom a vysuší za redukovaného tlaku pri 50 °C. Výťažok je 5,5 g požadovaného produktu s bodom topenia cca pri 130- 132 °C.

NMR CDC1₃ ppm

I, 75 (m) (2H)-1,86 (m) (2H): centr. skúp. CH₂, 3,74 (t); 2H; 4,03: 2H; 7,22 (t): 2H H₄; 7,26 (m): 1H H’₃; 7,36 (t): 2H H₃ a H_s; 7,56 (d): H’_s; cca 7,73 (m): 4H; cca 7,86 (m): H₂aH₆.

Stupeň B: 4-(4-fenyl lH-imidazol-l-yl)butánamín

Zmes 3,45 g produktu získaného v stupni A, 100 ml etanolu a 0,97 ml hydrazínhydrátu sa udržuje za refluxu počas 8 hodín. Reakčná zmes sa skoncentruje, pridá sa cca 50 ml 2N uhličitanu sodného, extrakcia sa vykoná etylacetátom. Organická fáza sa premyje 2N uhličitanom sodným, potom chloridom sodným. Po vysušení, filtrácii a koncentrácii sa získa 2,21 g požadovaného produktu.

NMR CDC1₃ ppm

1,47 (m) - 1,87 (m): centr. skúp. CH₂ 2-73 (t), 3,97: -CH₂-NH₂; 7,20 (d): H'₃; 7,50 (d): H'₅; 7,37 (wt) 2H: H₃ H₅; 7,24 (it) 1H: H₄; 7,77 (m) 2H: H₂ a H₆.

Príklad 2

11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-metyl-3-oxo-12,l 1 -(oxykarbonyl-((4-(3H-imidazo(4,5-b)pyridín-3-yl)butyl)imino))erytromycín

708,2 mg 11 -deoxy-10,11 -didehydro-3-de(2,6-di-deoxy-3-(metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-12-0-((lH-imidazol-l-yl)karbonyl)6-0-metyl-3-oxo-erytromycín-2'-acetátu pripraveného podľa príkladu 1C opísaného v európskej patentovej prihláške EP 0,596,802 a 958 mg (3H-imidazo-(4,5-b)pyridín-3-butánamínu sa rozpustí v 2,82 cm³ acetonitrilu a 0,28 cm³ vody. Reakčná zmes sa ohreje na 80 °C. Potom sa nechá schladnúť na okolitú teplotu a preleje do roztoku kyslého fosfátu sodného. Extrakcia sa vykoná metylénchloridom, potom nasleduje premytie vodou. Vodné fázy sa zhromaždia a extrakcia sa opakuje. Po vysušení, filtrácii a premytí sa získa 826 mg produktu. Tento produkt sa rozpustí v 16,5 cm³ metanolu. Reakčný roztok sa mieša pri teplote okolia počas 20 hodín. 789 g surového produktu sa potom chromatograficky vyčistí, eluuje sa zmesou metylénchloridu, metanolu a hydroxidu amónneho (94-6-0,4). Získa sa 327 mg žiadaného produktu s bodom topenia 200 °C.

alfa_D = +13° c = 1 % CHClj NMR CDClj 400 MHz ppm

0,85 (t): CH₃-CH₂; 1,01 (d)-l, 16 (d>l,25 (d): skupiny CH₃-CH 1,30 (d)-l,26 (d), 1,35 a 1,47: 6 a 12 Me; cca 1,63 a cca 1,98: centr. skúp. CH₂ reťazca; 2,27 (s): N(CH₃)₂; 2,46 (m): H'₃; cca 2,59 (m): H₈; 2,61 (s): 6-OMe; 3,07 (m): H₄; 3,12 (wq): H_lo; 3,18 (dd): H'₂; 3,54 (m): H'_s; 3,57 (s): H_n; 3,6 až 3,8:

3,85 (q): H₂; 4,24 (d): H_s; 4,29 (d): H¹,; cca 4,35 (m):

4,93 (dd): H₁₃; 7,21 (dd): H₆; 8,04 (dd): H₇ aromáty, 8,11 (s): H₂; 8,38 (dd): H₅.

Príklad 3

11,12-Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-metyl-3 -oxo-12,11-(oxykarbonyl-((4-( 1 H-imidazo(4,5-b)pyridín-1 -yljbutyl)imino))erytromycín

708 mg ll-deoxy-10,ll-didehydro-3-de(2,6-dideoxy-3 -C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-12-O-(( 1 H-imidazol-1 -yl)karbonyl)6-0-metyl-3-oxo-erytromycín-2'-acetátu pripravený spôsobom uvedeným v príklade 1C európskej patentovej prihlášky EP 0,596,802 sa pridá k roztoku obsahujúceho 953 mg (lH-imidazo(4,5-b)pyridín 3-butánamínu, 2,82 cm³ acetonitrilu a 0,28 cm³ vody. Reakčná zmes sa ohreje na 55 °C, udržuje sa na tejto teplote 44 hodín, potom sa pridá 0,5 cm³ acetonitrilu. Pokračuje sa v ohrevu na 55 °C počas 20 hodín. Reakčná zmes sa nechá ochladnúť na teplotu okolia, potom sa preleje do nasýteného roztoku kyslého fosforečnanu sodného. Vodná fáza sa extrahuje metylénchloridom a chlórmetylénové fázy sa premyjú vodou. Produkt sa vysuší nad síranom sodným, prefíltruje a odparí. Získa sa 806 mg produktu, ku ktorému sa pridá 16,1 cm³ metanolu. Reakčná zmes sa udržuje pri teplote okolia 24 hodín a odparí sa do sucha. Získa sa 656 mg produktu, ktorý sa vyčistí chromatografiou na silikagéli, eluuje sa zmesou CH₂Cl₂-MeOH-NH₃ (94-6-0,4).

Požadovaný surový produkt sa vyčistí chromatografiou na silikagéli, eluuje sa zmesou CHCl₃-MeOH-NH₄OH (94-6-0,4). Po rozpustení rezídua v zmesi etylacetát - izopropyléter, filtrácii a vysušení sa získa požadovaný produkt. B. t. = 203 °C.

alfa_D = 17,6° c = 1 %CHC1_}.

0,81 (t): CH₃-CH₂; 1,00 (d)-l,17 (d)-l,25 (d)-l,31 (d)-l,38 (d):skupiny CH=CH 1,35 (s)-1,47 (s): 6 a 12-CH₃; 1,68 (m) a 1,93 (m): centr. skupiny CH₂ reťazca; 2,27 (s): N(CH₃)₂; 2,61 (s): 6-OCH₃; 2,45 (m): H'₃; cca 2,60 (m v maskovanej časti: H₈; 3,07 (m): H₄; cca 3,15 (wq): H_lo; 3,18 (dd): H'₂; 3,56 (s): H_n; 3,53 (m): H'₅; 3,60 až 3,80 (m): CO-N-CH₂; 3, 87 (q): H₂; cca 4,25 (m): CH₂-N-C=; 4,24 (d): H₅; 4,28 (d): H'_i; 4,91 (dd): H₁₃; 7,21 (dd, J = 5 a 8): H6; 7,80 (dd, J = 8 a 1,5): aromáty H₇; 8,56 (dd, J = 5 a 1,5): H.; 8,15 (s): H₂ + CH₂C1₂.

Príprava 2: príprava amínov používaných ako východiskové produkty v príkladoch 2 a 3.

3H-imidazo(4,5-b)pyridín-3-butánamín a lH-imidazo(4,5-n)-pyridín

Stupeň a:

10,3 uhličitanu draselného sa pridá k roztoku 5,95 g 4-azabenzimidazolu a 15,5 g Ν-4-bromobutylftalimidu v 30 cm³ dimetylformamidu. Zmes sa mieša počas 20 hodín pri teplote okolia. Nerozpustná časť sa odfiltruje a premyje metylénchloridom. Organická fáza sa premyje vodou, potom sa vysuší síranom horečnatým a odparí; olejovité rezíduum sa premyje petroléterom a potom izopropyléterom. Tak sa získa 16,3 g surového produktu, ktorý sa vyčistí chromatografiou na silikagéli, eluuje sa zmesou metylénchlorid - acetón; získa sa 4,9 g produktu (A) s bodom topenia 143 °C, a 3,9 g produktu (B) s bodom topenia 172 °C.

Stupeň bl: 3H-imidazo(4,5-b)pyridín-3-butánamín (východiskový produkt príkladu 2)

Zmes 32,86 g produktu (A) pripraveného v predchádzajúcom stupni, 697 cm³ etanolu a 20 cm³ hydrazínu sa mieša za refluxu počas 19 hodín. Potom sa zmes nechá schladnúť na teplotu okolia, prefiltruje sa, premyje a odparí do sucha. Rezíduum sa rozpustí v metylénchloride, prefiltruje, premyje a odparí do sucha. Získa sa 18,87 g požadovaného produktu.

NMR CDClj - 250 MHz

1,52 (m)-2,00 (m): 2 centr. skúp. CH₂; 1,63 (široké s):

mobilný H; 2,76 (t):CH₂-CH₂-NH₂; 4,33 (t):

II ^{2 2}

ON

7,24 (dd, J = 8 a 5): H₆; 8,08 (dd, J = 8 a 1,5): H₇; 8,40 (dd, J = 5 a 1,5): H₅; 8,08 (s): H₂.

Stupeň b2: lH-imidazo(4,5-b)pyridín-l-butánamín (východiskový produkt príkladu 3)

Zmes 32 g produktu (B) z prípravy 3, 640 cm³ etanolu a 24,8 cm³ hydrazínu sa mieša za refluxu počas 21 hodín. Vykoná sa filtrácia, premytie etanolom a odparenie za redukovaného tlaku. Rezíduum sa rozpustí v metylénchloride, potom sa prefiltruje, premyje a odparí do sucha. Získa sa 19,5 g žiadaného produktu.

I, 45 (m)-1,96,(m): 2 centr. skúp. CH₂ 2,74 (t): CH₂-NH₂; cca 1,45 (m): mobilný 4,23 (t):

^c-fl-CH₂-CH₂;

C

7,24 (dd, J = 8 a 5): H6; 7,75 (dd, J = 8 a 1,5): H,; 8,58 (dd, J = 5 a 1,5): H5; 8,13 (s): H₂ + EtOH.

Uvedenou prípravou pri použití vhodných amínov boli pripravené tieto produkty.

Príklad 4

II, 12-Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3 -C-metyl-3 -O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-Ô-metyl-3 -oxo-12,11

-(oxykarbonyl)-((4-(tieno(2,3-b)pyridín-4-yl)butyl)imino))erytromycín

B.t. = 176 - 178 °C alfa_D+17° c = 0,9 %CHC1₃

Príklad 5

11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,ll-(oxykarbonyl)-((4-(3-fenyl-l H-1,2,4-triazol-1 -yl)butyl)imino))erytromycín

B.t. = 208 - 210 °C.

alfa_D = +17°c=l%CHCl₃

Príklad 6

11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-metyl-3 -oxo-12,11-(oxykarbonyl)-((4-( 1 -metyl-lH-imidazo(4,5-c)pyridín-2-yl)butyl)imino))-erytromycin alfa_D = +19°c = 1 %CHC1₃

Príklad 7

11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11-(oxykarbonyl)-((4-(3-metyl-3H-imidazo(4,5-c)pyridín-2-yl)butyl)imino))-erytromyeín alfa_D = +16°c= 1 %CHC1₃

Príklad 8

11.12- Dideoxy-3 -de((2,6-dideoxy-3 -C-metyl-3 -O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,ll-(oxykarbonyl)-((4-(7-metoxy-4-chinolinyl)butyl)imino))erytromycín alfa_D = +15,8°c= 1 %CHC1₃

Príklad 9

11.12- Dideoxy-3 -de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3 -O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-metyl-3 -oxo-12,11-(oxykarbonyl)-((4-(5 -fenyl-1 H-tetrazol-1 -yl)butyl)imino))erytromycín

B.t. = 132- 134 °C alfa_D =+25° c = 1 %CHC1₃

Príklad 10

11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,l 1 -(oxykarbonyl)-((4-(2-benzotiazolyl)butyl)imino))erytromycín

B.t. = 179 -181 °C alfa_D = +18°c= 1 %CHC1₃

Príkladll

11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-metyl-3-oxo-12,ll-(oxykarbonyl)-((4-(2-(3-pyridinyl)4-tiazolyl)butyl)imino))erytromycín

B.t. = 150 - 152 °C alfa_D = +17°c = 0,9%CHCl₃

Príklad 12

11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3 -oxo-12,11-(oxykarbonyl)-((4-(2-(3-pyridinyl)5-tiazolyl)butyl)imino))erytromycín

B.t. = 155- 159 °C alfa_D = +12°c=l%CHCl₃

SK 281707 Β6

Príklad 13

11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-metyl-3-oxo-12,ll-(oxykarbonyl)-((4-(9-H-purín-9-yl)butyl)imino))erytromycín

Príklad 14

11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-metyl-3-oxo-12,ll-(oxykarbonyl)-((4-( 1 -H-imidazo(4,5-c)pyridín-1 -y l)butyl)imino))erytromycín

R_f = 0,42 CHClj + 8 % MeOH s 8 % NH₄OH

Príklad 15

11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11-(oxykarbonyl)-((5 -(1 H-benzimidazol-1 -yl)pentyl)imino))erytromycín

Pripravené z 2-(4-bromofenyl)-lH-izoindol-l,3(2H)-dionu.

Príklad 16

11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-12,11 -(oxykarbonyl)((5-chloro-1 H-benzimidazol-1 -yl)butyl)imino))erytromýcín

B.t. = 145 - 148 °C.

Príklad 17

11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-metyl-12,11 -(oxykarbonyl)((4-( 1 H-indol-1 -yl)butyl)imino))eiytromycfn

Príklad 18

11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-metyl-12,1 l-(oxykarbonyl)((4-( 1 -metyl-1 H-indol-4-yl)butyl)imino))erytromycín alfa_D = 20 %, c = 1 % CHC1₃

Príklad 19

11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11-(oxykarbonyl)-((4-( 1 H-benzotriazol-2-yl)butyl)imino))erytromycín

B.t. = 200 - 202 °C.

Príklad 20

11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11-(oxykarbonyl)-((4-(2H-benzotriazol-2-yl)butyl)imino))erytromycín

B.t. = 164- 166 °C.

Príklad 21

11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11-(oxykarbonyl)-((4-(5,6-dimetyl-lH-benzimidazol-l-yl)butyl)imino))erytromycín

B.t. = 174- 176 °C.

Príklad 22

11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11-(oxykarbonyl)-((4-(3-chinolinyl)butyl)imino))erytromycín B.t. = 195 - 197 °C.

Príklad 23

11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11 -(oxykarbonyl)-((4-(2-chinolinyl)butyl)imino))erytromycín B.t. = 179 -181 °C.

Príklad 24

11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-metyl-3-oxo-12,11 -(oxykarbonyl)-((4-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)butyl)imino))erytromycín

B.t. = 128- 132 “C.

Príklad 25

11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11-<oxykarbonyl)-((4-(6-chloro-lH-benzimidazol-l-yl)butyl)imino))erytromycín

B.t. = 192 -194 °C.

Príklad 26

11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyTanozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11-(oxykarbonyl)-((4-( 1 -metyl-lH-benzimidazol-l-yl)butyl)imino))erytromycín

Príklad 27 ll,12-Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-metyl-3-oxo-l 2,11 -(oxykarbonyl-((4-(4-(2-metoxyfenyl) 1 H-imidazol-1 -yl)butyl)imino))erytromycín

706 mg východiskovej zlúčeniny (získanej ako je to uvedené v príklade 1C európskej patentovej prihlášky EP 0,596,802) v 3 ml acetonitrilu a 908 mg 4-(4-(2-metoxyfenyl)lH-imidazol-l-yl)butánamínu sa udržuje na teplote 80 °C počas 8 hodín. Reakčná zmes sa nechá schladnúť na okolitú teplotu, potom sa preleje do roztoku kyslého fosforečnanu sodného (0,5M), vykoná sa extrakcia etylacetátom, extrakty sa premyjú vodou, vysušia, rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 1,6 g produktu acetylovaného v pozícii 2'. Pridá sa 50 ml metanolu a mieša počas 16 hodín; potom sa odparí rozpúšťadlo, rezíduum sa chromatografuje na silikagéli (elučné činidlo: AcOEt-ΊΈΑ pri 4 %) a vykoná sa kryštalizácia z éteru. Získa sa 194 mg očakávaného produktu. B.t. = 143 - 145 °C.

NMR CDCI3 ppm

0,85 (t): CH₃-CH₂; 1,01 (d)-l,16 (d)-l,24 (d)-l,30 (d)-l,37 (d): skupiny CHj-CH' 1,34 (s)-l,47 (s): 6 a 12 Me; 2,26 (s): N(Me)₂; 2,44 (m): H'₃; 2,60 (m): H₈; 2,64 (s): 6-OMe; 3,08 (m): H₄; 3,12 (wq): H10; 3,17 (dd): H'₂; 3,54 (m): H'₅; 3,57 (s): H_u; 3,66 (m)-3,74 (m):

CHjNg,·

3,85 (q): H₂; 3,95 (s): Φ-OMe; 3,99 (wq): CH₂-N-C=; 4,24 (d): H_s: 4,27 (d): H',; 4,93 (dd): H₁₃; 6,97 (wd): H_É; 7,51 (s): imidazoly H'₅; 7,02: fenyl H6; 7,19 (ddd) fenyl H₄ a H₅; 8,19 (dd): H₂.

Príprava 4-(2-metoxyfenyl)-1 H-imidazol-1 -butánamínu použitého v príklade 30.

Stupeň A: 4-(2-metoxyfenyl)-l H-imidazol

9,36 g 2-bromo-2'-metoxyacetofenónu v 50 ml formamidu sa ohrieva za refluxu, reakčná zmes sa potom nechá schladnúť ma okolitú teplotu, premyje sa roztokom 2N kyseliny chlorovodíkovej, prefiltruje, alkalizuje na pH 8-9 2N uhličitanom sodným, vykoná sa extrakcia dichlórmetánom, premyje vodou, vysuší, odparí sa rozpúšťadlo a rezíduum

SK 281707 Β6 sa chromatografuje na silikagéli (elučné činidlo CH₂C1₂-MeOH-NH₄OH 95-5-0,4) a získa sa 6,15 g požadovaného produktu.

Stupeň B: 2-(4-(4-(2-metoxyfenyl)-l H-imidazol-1-y l)butyl-1 H-izoindol-1,3(2H)-dion

Postup sa uskutočňuje ako v stupni A prípravy príkladu 1 pri použití 6 g produktu získaného v stupni A, 1,99 g hydridu sodného a 9,93 g Ν-4-bromobutylftalimidu. Získa sa 6,15 g požadovaného produktu.

Stupeň C: 4-(2-metoxyfenyl)-l H-imidazol-1-butánamín (fumarát)

Postup sa uskutočňuje ako v stupni B prípravy príkladu 1 pri použití 5,65 g produktu získaného v stupni B a 1,45 ml hydrazínhydrátu v 75 ml etanolu. 3,8 g surového produktu sa rozpustí v 4 ml tetrahydrofuránu a potom sa pridá 1,87 g kyseliny filmárovej v roztoku 20 ml metanolu. Pridá sa 10 ml éteru, vytvorené kryštály sa oddelia, vysušia pri 80 °C za redukovaného tlaku a získa sa 3,77 g fumarátu očakávaného produktu.

B.t. = 160 - 162 °C. NMR (CDClj) ppm

I, 48 (m) 2H-1,87 (m) 2H: centr. skupiny CH₂ 3,46: NH₂; 2,73 (t): CH₂N; 3,94 (s): Φ-OMe; 3,97 (t):

CH,N-C; y

6,94 (dd): H₆; 7,04 (dt)-7,21 (ddd): H₅ a H₄; 7,51: H'₂ a H’₅; 8,19 (dd): H₂.

Príklad 28

II, 12-Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11 -(oxykarbonyl-((4-(4-(4-fluorofenyl) 1 H-imidazol-1 -yl)butyl)imino))erytromycín

2,11 g východiskovej zlúčeniny (pripravenej ako je to uvedené v príklade 1C európskej patentovej prihlášky EP 0,596,802) v 9 ml acetonitrilu a 2,8 g 4-(4-(4-fluorofenyl)lH-imidazol-l-yl)butánamínu sa zahrieva na 60 °C počas 4,5 hodiny. Reakčná zmes sa nechá schladnúť na okolitú teplotu, preleje sa do vody, extrakcia sa vykoná etylacetátom, extrakty sa premyjú vodou, vysušia, rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 5,2 g produktu acetylovaného na pozícii 2'. Pridá sa 20 ml metanolu, mieša sa počas 3,5-hodiny, rozpúšťadlo sa odparí, rezíduum sa chromatografuje na silikagéli (elučné činidlo: CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH 95-5-0,3) a vykoná sa kryštalizácia z éteru. Získa sa 1,34 g očakávaného produktu. B.t. = 190 - 192 °C.

NMRCDCljppm

1,33 (s)-l,47 (s): 6 a 12 Me; 2,27 (s): N(Me)2; 2,61 (s): 6-OMe; 3,0 až 3,18: H₄ a H_lo; 3,56 (s): H_n; 3,59 až 3,81: ^CH2-^H-g^{J 3}>⁹⁸ (t): =«2-«-^!

cca 7,05 - cca 7,73: fluorofenyl; 7,21 (d): H₅ imidazol; 7,49 (d): imidazol H₂.

Príprava 4-(4-fluorofenyl)-lH-imidazol-l-butánamínu použitého v príklade 31

Stupeň A: 4-(4-fluorofenyl)-l H-imidazol

10,85 g 4-fluorofenacylbromidu v 60 ml formamidu sa ohrieva za refluxu počas 2 hodín, reakčná zmes sa nechá ochladnúť na okolitú teplotu, na pH 2 sa okyslí N kyselinou chlorovodíkovou, potom sa prefiltruje, neutralizuje pridaním hydroxidu amónneho, vykoná sa extrakcia dichlórmetánom, premyje sa vodou, vysuší, rozpúšťadlo sa odparí, rezíduum sa chromatografuje na silikagéli (elučné činidlo:

CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH - 95-5-0,4) a získa sa 5,8 g požadovaného produktu.

B.t. = 130 - 132 °C.

Stupeň B: 2-(4-(4-(4-fluorofenyl)l H-imidazol-l-yl)butyl-1 H-izoindol-1,3 (2H)dion

Postup sa uskutočňuje ako v stupni A prípravy príkladu 1 pri použití 10 g produktu získaného v stupni A, 1,95 g hydridu sodného a 11,80 g Ν-4-bromobutylftalamidu. Získa sa 7,53 g očakávaného produktu.

B.t. = 138 - 140 °C.

Stupeň C: 4-(4-fluorofenyl)-l H-imidazol-1-butánamín

Postup sa uskutočňuje ako v stupni B prípravy príkladu 1 pri použití 3,64 g produktu získaného v uvedenom stupni B a 1 ml hydrazínhydrátu v 80 ml etanolu. Získa sa 2,4 g surového produktu, ktorý sa chromatografuje na silikagéli (elučné činidlo CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH 8-2-0,03). Získaný produkt sa použije pre syntézu sám osebe.

NMR (CDClj) ppm

1.48 (m)-l,81 (m): centr. skupiny CH₂ 2,74 (t): N-CH₃: 3,98 (t): >N-CH₂-CH₂; 7,06 (t): >CH-F; 7,22 (m):

íCH-fj-;

o

7.49 (s): imidazol H₂; 7,15 (s): imidazol H₅.

Príklad 29

11,12-Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-metyl-3 -oxo-12,11 -(oxykarbonyl-((4-(7-metoxy(4-chinolinyl)butyl)imino))erytromycin

706 mg východiskového produktu (pripraveného podľa príkladu 1C európskej patentovej prihlášky EP 0,596,802) v 4 ml acetonitrilu a 1,43 g 4-(4-7-metoxy-4-chinolinyljbutánamínu sa zahrieva na 50 °C počas 53 hodín. Reakčná zmes sa nechá schladnúť na okolitú teplotu, preleje sa do roztoku kyslého fosforečnanu sodného (0,5M), extrakcia sa vykoná dichlórmetánom, extrakty sa premyjú vodou, vysušia, rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 1,09 g produktu acetylovaného v pozícii 2'. Pridá sa 10 ml metanolu, mieša sa počas 16 hodín, rozpúšťadlo sa odparí, rezíduum sa chromatografuje na silikagéli (elučné činidlo: CH₂C1₂-MeOH 95-5) a vykoná sa kryštalizácia z éteru. Získa sa 295 mg požadovaného produktu.

B.t. = približne 110°C. NMR CDC1₃ ppm

3,06 (m): -(CH₂)₂-CH<; 3,70 (m): -N-CH2-: 3,95 (s): -OCH₃; 7,12 (d)-7,19 (dd)-7,42 (d)-7,94 (d)-8,70 (d): pyridín.

Príprava 7-metoxychinolín-4-butánamínu použitého v príklade 32

Stupeň A: soľ trifenylfosfónia-N-(3-bromopropyl)ftalimidu 13,4 g N-bromopropylftalimidu a 13,15 g trifenylfosflnu v suspenzii 75 ml xylénu sa ohrieva za refluxu počas 44 hodín. Reakčná zmes sa nechá schladnúť na okolitú teplotu, zrazenina sa separuje, premyje sa etyléterom a vysuší sa za redukovaného tlaku pri 60 °C. Získa sa 24,88 g požadovaného produktu.

B.t. = 220-222 °C.

Stupeň B: Z(2-)4-(7-metoxychinolinyl)3-butenyl-lH-izoindol-1,3(2H)-dion

4g 7-metoxy-4-chinolinylkarboxaldehydu sa pridá k suspenzii 12,47 g soli trifenylfosfónia-3-bromopropylftalimidu v 200 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa ochladí na -50 °C, pridá sa 2,72 g terbutylátu draselného,

SK 281707 Β6 teplota sa nechá pomaly stúpať na -6 °C, potom sa zmes prefiltruje, filtrát sa skoncentruje, rezíduum sa rozpustí v etylacetáte, premyje sa vodou, vysuší a rozpúšťadlo sa odparí; potom sa získa 9,26 g surového produktu, ktorý sa chromatografuje na silikagéli (elučné činidlo: CHC1₃-AcOEt 80-20, potom 70-30). Získa sa 3,575 g požadovaného produktu.

Stupeň C: 2-(4-(7-metoxy-4-chinolinyl)butyl)lH-izoindol-l,3-(2H)-dion

3,50 g produktu získaného v stupni B sa rozpustí v 50 ml metanolu, pridá sa 0,36 g paládia na aktívnom uhlí a zmes sa hydrogenuje 3 hodiny pri 600 mbar. Vykoná sa filtrácia, rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 3,48 g očakávaného produktu.

Stupeň D: 7-metoxychinolín-4-butánamín

3,46 g produktu získaného v stupni C sa za horúca rozpustí v 70 ml etanolu, pridá sa 1,86 ml hydrazínhydrátu, reakčná zmes sa udržiava za refluxu 17 hodín, zrazenina sa odfiltruje, rozpúšťadlo sa odparí, rezíduum sa rozpustí v 70 ml dichlórmetánu, vykoná sa filtrácia, rozpúšťadlo odparí a získa sa tak 2,19 g požadovaného produktu. NMR (CDC1₃) ppm

I, 6 (m)-1,79 (m): centr. skúp. CH₂; 2,75 (t): >CH₂-(CH₂)₃; 3,05 (t): CH₂-NH₂; 3,95 (s): O-CH₃; 7,10 (d, J=4,5)-7,21 (dd)-7,92 (d)-8,71 (d, J = 4,5): chinolín

Príklad 30

II, 12-Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11-(oxykarbonyl-((4-(2-(-pyridinyl)4-tiazolyl)butyl)imino))erytromycín

705 mg východiskového produktu (pripraveného ako to je uvedené v príklade 1C európskej patentovej prihlášky EP 0,596,802) v 3 ml acetonitrilu a 0,705 g 4-(2-(2-pyridinyl-4-tiazolyl) butánamínu sa ohrieva na 60 °C počas 5 hodín. Reakčná zmes sa nechá schladnúť na okolitú teplotu, preleje do vody, vykoná sa extrakcia etylacetátom, extrakty sa premyjú vodou, vysušia, rozpúšťadlo sa odparí a tak sa získa 1,8 g produktu acetylovaného v pozícii 2'. Pridá sa 15 ml metanolu, výsledná zmes sa ohrieva za refluxu počas 2 hodín, rozpúšťadlo sa odparí, rezíduum sa chromatografuje na silikagéli (elučné činidlo: CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH 95-5-0,3, potom AcOEt-TEA 9-1) a vykoná sa kryštalizácia z éteru. Získa sa 194 mg očakávaného produktu.

B.t. = 157- 159 °C.

NMR (CDClj) ppm

1,33 a 1,47:6 a 12 Me; 2,26 (s): N(CH₃)₂; 2,86 (t):

CH,-C;

² II O

3,12 (wq): H_lo; 3,60 (s): HÚ; 3,66 (m):

CH--N-C;

y

7,03 (s): tiazol H₅; 7,27 (ddd): pyridín H₅; 7,77 (dt): pyridín H₄; 8,18 (dd) pyridín H₃; 8,53 (ddd): pyridín H_Ď.

Príprava 2-(2-pyridinyl)tiazol-4-butánamínu použitého v príklade 33.

Stupeň A: 2-aminokarbonylpyridín ml roztoku diazometánu (0,4 M/l) sa po kvapkách pridá k roztoku obsahujúcemu 2 g kyseliny pikolinovej, 20 ml dichlórmetánu a 5 ml metanolu. Po 30 minútach miešania tejto zmesi pri okolitej teplote sa rozpúšťadlo odparí za redukovaného tlaku, rezíduum sa chromatografuje na silikagéli (petroléter [60-80] - AcOEt 5-5) a získa sa 1,48 g metylesteru. 1,42 g esteru sa ohrieva pri 50 °C 4 hodiny v 5 ml hydroxidu amónneho, reakčná zmes sa nechá schladnúť na okolitú teplotu, extrakcia sa vykoná éterom, extrakty sa premyjú vodou, vysušia sa, rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 1,05 g požadovaného produktu.

B.t. = 105 °C.

Stupeň B: 2-pyridínkarbotioamid g pentasulfidu fosforu sa pomaly pridáva k 46,8 g amidu získaného v stupni A v 700 ml tetrahydrofuránu. Mieša sa počas 4 hodín pri okolitej teplote, reakčná zmes sa preleje do vody, extrahuje sa éterom, extrakty sa vysušia a rozpúšťadlo sa odparí za redukovaného tlaku. Po chromatografii na silikagéli (elučné činidlo: CH₂Cl₂-AcOEt 8-2) sa získa 10 g očakávaného produktu.

B.t. = 137 °C.

Stupeň C: etyl 2-(2-pyridinyl)-4-tiazolkarboxylát

16,3 ml etylbromopyruvátu sa pridáva po kvapkách k 15,9 g produktu pripraveného v stupni B v 250 ml v etanolu a zmes sa ohrieva za refluxu počas 5 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí za redukovaného tlaku, rezíduum sa chromatografuje na silikagéli (elučné činidlo hexán-AcOEt 1-1) a získa sa 10,2 g požadovaného produktu.

B.t. = 69,1 °C.

Stupeň D: 2-(2pyridinyl)-4-tiazolmetanol ml metanolu sa pomaly pridáva k zmesi s obsahom 9,3 g esteru pripraveného v stupni C a 4,1 g borohydridu sodného v 100 ml tetrahydrofuránu a zmes sa ohrieva za refluxu počas 2 hodín. Reakčná zmes sa nechá schladnúť na okolitú teplotu, preleje sa do vody, neutralizuje sa IN kyselinou chlorovodíkovou, extrakcia sa vykoná dichlórmetánom, organická fáza sa vysuší a rozpúšťadlo sa odparí za redukovaného tlaku, rezíduum sa chromatografuje na silikagéli (elučné činidlo: AcOEt-CH₂Cl₂ 1-1) a získa sa 5,8 g požadovaného produktu.

B.t. = 100 °C.

Stupeň E: 2-(2-pyridinyl)4-tiazolkarboxaldehyd

5,8 g produktu pripraveného v stupni D v 60 ml toluénu sa ohrieva za refluxu počas 2 hodín v prítomnosti 13 g oxidu mangánu, vykoná sa filtrácia a rozpúšťadlo sa odparí za redukovaného tlaku. Získa sa 5 g požadovaného produktu. B.t. = 131 °C.

Stupeň F: (Y)2-(4-(2-(2-pyridinyl)4-tiazolyl)3-butenyl)-1 H-izoindol-1,3 (H)-dion

Postup sa uskutočňuje ako v stupni A prípravy 32 pri použití 5,70 g aldehydu pripraveného v uvedenom stupni E a 15,9 g soli trifenylfosfónia-N-(3-bromopropyl)-ftalimidu a 3,70 g terbutylátu draselného. Získa sa 8,73 g požadovaného produktu.

B.t. = 139 -141 °C.

Stupeň G: (2-(4-(2-pyridinyl)4-tiazolyl)butyl)-lH-izoindol-l,3(2H)-dion

Postup sa uskutočňuje ako v stupni B prípravy 32 s 7,22 g produktu pripraveného v uvedenom stupni F a 1,5 g paládia na aktívnom uhlí. Hydrogenácia sa vykonáva počas 2 hodín pri 1800 mbar. Získa sa 6,33 g požadovaného produktu.

B.t. = 119-121 °C.

Stupeň H: 2-(2-pyridinyl)tiazolbutánamín

Postup sa uskutočňuje ako v stupni C prípravy 32 pri použití 5,45 g produktu získaného v uvedenom stupni G a 1,6 ml hydrazínhydrátu, pričom sa zmes zahrieva počas 6 hodín za refluxu. Rozpúšťadlo sa odparí, rezíduum sa rozpustí v etylacetáte, premyje sa vodou, vysuší, rozpúšťadlo sa odparí, rezíduum sa chromatografuje na silikagéli (elučné Činidlo: CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH 9-1-0,03) a získa sa 1,65 g požadovaného produktu.

NMR (CDClj) ppm

I, 50 (m)-l,82 (m): centr. skúp. CH₂ 2,76 (t)-2,85 (t): CH₂-C= a CH₂-NH₂; 7,85 (s): tiazol H₅; 7,31 (m): H'₃; 7,78 (dt): H'₄; 8,18 (dt): H'₃; 8,61 (ddd): H'₆; 1,40 (s): NH₂.

Príklad 31

II, 12-Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11-(oxykarbonyl-((4-(4-(3-pyridinyl) 1 H-imidazol-1 -yl)butyl)imino))erytromycín g východiskovej zlúčeniny (pripravenej ako je uvedené v príklade 1C európskej patentovej prihlášky EP 0,596,802) v 4 ml acetonitrilu a 936 mg 4-(4-(3-pyridinyl-1 H-imidazol-l-yl)butánamínu sa zahrieva na 70 °C počas 20 hodín. Reakčná zmes sa nechá schladnúť na okolitú teplotu, preleje sa do vody, vykoná sa extrakcia etylacetátom, extrakty sa premyjú vodou, vysušia, rozpúšťadlo sa odparí, získa sa 1,34 g produktu acetylovaného v pozícii 2'. Pridá sa 40 ml metanolu, mieša sa počas 2 hodín, rozpúšťadlo sa odparí, rezíduum sa chromatografuje na silikagéli (elučné činidlo: CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH 95-5-0,4), nechá sa vykryštalizovať z éteru. Získa sa 310 mg požadovaného produktu.

B.t.= 187-188 °C.

NMR (CDClj) ppm

0,83 (t): CH₃-CH₂; 1,01 (d)-l,17 (d)-l,25 (d)-l,31 (d)-l,38 (d): skupiny CH -CH' 1,34 (s)-l,47 (s): 6 a 12 Me; 2,27 - (s): N(Me)₂; 2,45 (m): H'₃; 2,62 (s): 6-OMe; 2,60 (m): H₈;

2,85 až 3,25: H₄ a H_lo, H'₂; 3,52 (m): H'₅; 3,56 (s): H_n; 3,60 až 3,85 (m):

s

4,23 (d): H_s; 4,27 (d): H'_i; 4,93 (dd): H₁₃; 7,29 (ddd): pyridín H₅; 8,08 (dt): pyridín H₄; 8,45 (dd): pyridín H₆; 8,97 (dd): pyridín H₂; 7,35 (d) a 7,53 (d): imidazol H₂ a H₃.

Príprava (4-(3 -pyridiny 1)-1 H-imidazol-1 -butánamínu použitého v príklade 34

Stupeň A: 2-(4-(3-pyridinyl)-lH-imidazol-l-yl)butyl-lH-izoindol-1,3 (2H)-dion

Postup sa uskutočňuje ako v stupni A prípravy príkladu 1 pri použití 290 mg 3-pyridinyl-1 H-imidazol pripraveného ako je to uvedené v J. Chem. Soc. 753-5 (1938), 115 mg hydridu sodného a 633 mg N-bromobutylftalimidu. Získa sa 277 mg požadovaného produktu.

B.t. = 150 - 152 °C.

Stupeň B: (3-pyridinyl)-lH-imidazol-l-butánamin

Postup sa uskutočňuje ako v stupni B prípravy príkladu 1 pri použití 1,66 g produktu pripraveného ako v uvedenom stupni A a 0,46 ml hydrazínhydrátu v 30 ml etanolu. Získa sa 936 mg produktu, ktorý sa použije na syntézu sám osebe. NMR (CDC1₃) ppm

1,49 (m)-l,89 (m): centr. skupiny CH₂ 2,75 (t): CH₂-CH₂-N; 4,01 (t):

I -C-H-CK₂-CHj!

-c7,29 (d, J = 1)-7,55 (d, J = 1): H₂ a H₅; 7,30 (čiastočne maskované H'₃; 8,09 (dt, J = 8 a 2): H'₄, 8,47 (dd, J = 5 a 2): H’₆; 8,96 (d, J = 2): H'₂; 1,49 (ws): cca mobilný 2H's.

Príklad 32

11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,ll-(oxylarbonyl-((4-(3-(3-pyridinyl) 1 H-l ,2,4-triazol-l-yl)butyl)imino))erytromycín g východiskového produktu (pripraveného ako je to uvedené v príklade 1C európskej patentovej prihlášky EP 0,596,802) v 4 ml acetonitrilu a 1,21 g 4-(3-(3-pyridinyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl)butánamínu sa ohrieva pri 75 °C počas 8 hodín. Reakčná zmes sa nechá schladnúť na okolitú teplotu, preleje sa do vody, vykoná sa extrakcia etylacetátom, extrakty sa premyjú vodou, vysušia, rozpúšťadlo sa odparí, získa sa 2 g produktu acetylovaného v pozícii 2'. Pridá sa 40 ml metanolu, mieša sa počas 16 hodín, rozpúšťadlo sa odparí, rezíduum sa chromatografuje na silikagéli (elučné činidlo: CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH 90-10-0,04) a vykoná sa kryštalizácia z éteru. Získa sa 292 mg požadovaného produktu.

B.t. = 190- 192 °C. NMR (CDClj) ppm 0,84 (t): CH₃-CH₂; 1,01 (d): OMe; 1,16 (d): BMe; 1,25 (d): 5Me; 1,30 (d): 4Me; 1,34 (d): 2Me; 1,33 (s) a 1,47 (s): 6 a 12 Me; 1,67 (m)-1,99 (m): centr. skupiny CH₂' 2,26 (s): N(Me)₂; 2,44 (m): H'₃; 2,58 (m): H_s; 2,61 (s): 6-OMe; 3,06 (m): H₄; 3,12 (q): H_lo; 3,17 (dd): H'₂; 3,52 (m): H'_s; 3,56 (s): H„; 3,64 až 3,75(-):

CH,HC, ²y

3,85 (q): H₂; cca4,25:H'_bH₃a

CH-NO;

² II O

4,91 (dd): H₁₃; 8,15 (s): triazol H; 7,35 (dd): pyridín H₃;

8.34 (dt): pyridín Hi; 8,62 (dd): pyridín H₆; 9,31 (wd): pyridín H₂.

Príprava 3 -(3 -pyridinyl)-1 H-1,2,4-triazol-1 -butánamínu použitého v príklade 35

Stupeň A: 2-(4-(3-(3-pyridinyl)lH-l,2,4-triazol-l-yl)-butyl-1 H-izoindol-1,3(2H)-dion

Postup sa vykoná ako v stupni A prípravy príkladu 1 pri použití 2,1 g 3-pyridinyl-lH-l,2,4-triazolu pripraveného ako je to uvedené v J. Org. Chem. (44), 33, 4160 - 4164, (1979), 1,02 g hydridu sodného a 4,13 g Ν-4-bromobutylftalimidu. Získa sa 2,4 g požadovaného produktu.

Stupeň B: 3-(3-pyridinyl)-lH-l,2,4-triazol-l-butánamín (fumarát)

Postup sa uskutočňuje ako v stupni B prípravy príkladu 1 pri použití 3,46 g produktu získaného v uvedenom stupni A a 1 ml hydrazínhydrátu v 50 ml etanolu. Získa sa 2,1 g surového produktu, ktorý sa konvertuje na fumarát ako je to uvedené v príklade 30 a potom 1,13 g fumarátu požadovaného produktu.

B.t. = cca 190 - 192 °C.

NMR (CDC1₃) ppm-1,50 (m)-2,01 (m): centr. skupiny CH₂ - 2,76 (t): NH₂-CH₂-; 4,24: =N-N-CH₂; 7,37 (ddd): H₃;

8.35 (dt): H₄; 8,63 (dd): Hs; 9,32 (dd): H₂; 8,12 (s): triazol =CH.

Uvedenými postupmi pri použití vhodných amínov boli pripravené tieto produkty.

Príklad 33

11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11 -(oxykarbonyl-((4-(3-chinolinyl)butyl)imino))erytromycín B.t. = 190- 192 °C.

SK 281707 Β6

Príklad 34

11,12-Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-metyl-3 -oxo-12,11 -(oxykarbonyl-((4-(4-(4-metoxyfenyl)lH-imidazol-l-y])butyl)imino))erytromycín

B.t. = 152 - 154 °C.

Príklad 35

11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-metyl-3-oxo-12,11 -(oxykarbonyl-((4-(2-fenyl-4-tiazolyl)butyl)imino))erytromycín

B.t. = 141 - 143°C.

Príklad 36

11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3 -C-metyl-3 -O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,ll-(oxykarbonyl-((4-(4-(3 -metoxyfenyl) 1 H-imidazol-l-yl)butyl)imino))erytromycín

B.t. = 144- 146 °C.

Príklad 37

11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11-(oxykarbonyl-((4-(4,5-difenyl)lH-imidazol-l-yl)butyl)imino))erytromycín

B.t. = 180- 182 °C.

Príklad 38

11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11-(oxykarbonyl-((4-(4-chinazolinyl)butyl)imino))erytromycín

B.t. = 212-214 °C.

Príklad 39

11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3 -oxo-12,11-(oxykarbonyl-((4-(2-(4-pyridinyl)4-tiazolyl)butyl)imino))erytromycín

B.t. = 192- 194 °C.

Príklad 40

11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11 -(oxykarbonyl-((4-( 1,2,3,6-tetrahydro-1,3 -dimetyl-2,6-dioxo-7H-purín-7-yl)butyl)imino))erytromycín

B.t. = 251 -253 °C.

Príklad 41

11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohcxopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11 -(oxykarbonyl-((4-(4-(4-trifluorometoxy)fenyl) 1 H-imidazol4-yl)butyl)-imino))erytromycín

B.t.- 168- 170 °C.

Amíny použité ako východiskové produkty sa pripravujú podľa ďalej uvádzaných metód.

A: Keď je reťazec napojený na uhlík, napr.

Vltm

o ·

Amíny použité na prípravu produktov podľa príkladov 4, 8,11,12,18,19,23 a 24 boli takto pripravené.

B: Keď je reťazec napojený na dusík, je možné amíny pripraviť nasledujúcim spôsobom:

O

o

Amíny použité na prípravu produktov podľa príkladov 1, 2, 3, 5, 9,13,14, 15,16, 17, 20, 21,22, 25, 26 a 28 boli pripravené týmto spôsobom.

C: Určité amíny boli pripravené špeciálnym spôsobom: Vytvára sa heterocyklus a reťazec je vpravený v rovnakom čase (príklad 6,7,10 a 27).

Príklady farmaceutických kompozícií

Boli pripravené zlúčeniny obsahujúce: produkt podľa príkladu 1.........................150mg excipient 1 g údaje o excipiente: škrob, talk, stearát horečnatý produkt podľa príkladu 2........................................150 mg excipient 1 g údaje o excipiente: škrob, talk, stearát horečnatý produkt podľa príkladu 3........................................150 mg excipient 1 g údaje o excipiente: škrob, talk, stearát horečnatý

Farmakologická štúdia produktov podľa vynálezu Metóda rozpustenia v kvapalnom médiu

Pripraví sa séria skúmaviek, do ktorých sa rozdelí rovnaké množstvo sterilného živného média. Do každej skúmavky sa rozdelí množstvo produktov, ktoré sa postupne zvyšujú a každá skúmavka sa naočkuje bakteriálnym kmeňom. Po inkubácii prebiehajúcej v komore vykurovanej na 37 °C, sa vyhodnotí zamedzenie rastu transilumináciou, čo umožní určiť minimálne inhibujúce koncentrácie vyjadrené v mikrogramoch/cm³. Súhrn dosiahnutých výsledkov sa ďalej uvádza v tabuľke:

Produkty podľa príkladov 1, 2 a 3 majú užitočnú aktivitu proti týmto grampozitívnym bakteriálnym kmeňom: Haemophilus influenzae 351HT3,351CB12 a351GR6.

je možné začať so zodpovedajúcimi aldehydmi

Claims

1. Deriváty erytromycínu vzorca (I)

po or po r « i rQ hp CL, jľJO ΟζΧ OČ OÓ M 1 oP ’ ^λ>'^! ’ y οά οσ X Μ Κ Λ Ν 1 ⁰

kde R znamená -(CH₂)„Ar radikál, v ktorom n znamená 3, 4 alebo 5 a Ar znamená heterocyklický radikál, voliteľne s jedným alebo dvoma substituentmi z týchto skupín radikálov:

pričom tento heterocyklický radikál je raz alebo dvakrát substituovaný atómami fluóru alebo chlóru, alebo skupinami CH₃, OCH₃, OCFj,

F’’ alebo R znamená radikál a Z znamená atóm vodíka alebo zvyšok kyseliny, ako tiež ich adičné soli s kyselinami.

2. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom Z znamená atóm vodíka.

3. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo 2, v ktorom n znamená 4.

4. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, 2 alebo 3, v ktorom Ar znamená radikál voliteľne substituovaný.

SK 281707 Β6

5. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1,2 alebo 3, v ktorom Ar znamená radikál voliteľne substituovaný.

6. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1,2 alebo 3, v ktorom Ar znamená radikál

7. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, 2 alebo 3, v ktorom Ar znamená radikál

8. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorými sú

-1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)6-0-metyl-3-oxo-12,11 -(oxykarbonyl-((4-(4-fenyl-1 H-imidazol-1 -yl)butyl)imino))erytromycín,

-1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11 -(oxykarbonyl-((4-(3H-imidazo(4,5-b)pyridín-3-yl)butyl)imino))erytromycín,

-1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11-(oxykarbony 1-((4-( 1 H-imidazo(4,5-b)pyridín-1 -y l)butyl)imino))erytromycín,

-1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11-(oxykarbonyl-((4-(4-(4-chlorofenyl) 1 H-imidazol-1 -yl)butyl)imino))erytromycin,

-1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3 -oxo-12,11-(oxykarbonyl-((4-(4-(2-metoxyfenyl) 1 H-imidazol-1 -yl)butyl)imino))erytromycín,

-1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3 -oxo-12,11 -(oxykarbonyl-((4-(4-(4-fluorofenyl) 1 H-imidazol-1 -yl)butyl)imino))erytromycín,

-1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-metyl-3-oxo-12,11-(oxykarbonyl-((4-(7-metoxy-4-chinolinyl)butyl)imino))erytromycín,

-1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3 -oxo-12,11 -(oxykarbonyl-((4-(2-(2-pyridinyl)4-tiazolyl)butyl)imino))erytromycín,

-1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyTanozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11 -(oxykarbonyl-((4-(3-(3-pyridinyl) 1 H-1,2,4-triazol-1 -yl)butyl)imino))erytromycín.

9. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorou je

-1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-metyl-3 -oxo-12,11

-(oxykarbonyl-((4-(4-(3-pyridinyl) 1 H-imidazol-1 -yl)butyl)imino))erytromycin.

10. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 7 a ich adičné soli s farmaceutický vhodnými kyselinami na použitie ako liečivá.

11. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 8 a ich adičné soli s farmaceutický vhodnými kyselinami na použitie ako liečivá.

12. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 9 a jej adičné soli s farmaceutický vhodnými kyselinami na použitie ako liečivo.

13. Farmaceutické kompozície obsahujúce ako účinnú látku zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 10 až 12.

14. Spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa na zlúčeninu vzorca (II), kde Z' predstavuje zvyšok kyseliny, pôsobí zlúčeninou vzorca (III)

RNH₂ (III), kde R je definované ako v nároku 1, s cieľom prípravy zlúčeniny vzorca (Ia) kde R a Z¹ majú svoj predchádzajúci význam, a keď je to potrebné, podrobi sa zlúčenina vzorca (I_A) pôsobeniu činidla uvoľňujúceho hydroxylovú skupinu v pozícii 2' a/alebo keď je to potrebné, podrobí sa pôsobeniu kyseliny s cieľom vytvoriť soli.

15. Amíny všeobecného vzorca (III) ako medziprodukty spôsobu podľa nároku 14, ktorými sú:

- 4-fenyl-lH-imidazol-l-butánamín,

- 3H-imidazo(4,5-b)pyridín-3-butánamín,

-1 H-imidazo(4,5-b)pyridín-3-butánamín, • 2-fenyl-4-chinolínbutánamín,

- lH-benzotriazol-l-butánamín,

- 2H-benzotriazol-2-butánamín,

-1 -metyl-lH-imidazo(4,5-c)pyridín-2-butánamín, -3-metyl-3H-imidazo(4,5-c)pyridín-2-butánamín,

- 5-chloro-1 H-benzimidazol-1 -butánamín,

- 7-metoxy-4-chinolín-butánamín,

-1 H-imidazo(4,5-c)pyridín-1 -butánamín,

- 9H-purín-9-butánamín,

-1-metyl-lH-indol-4-butánamín,

- 3-fenyl-lH-l,2,4-triazol-l-butánamín (hydrochlorid),

- 5-fenyl-lH-tetrazol-l-butánamín (hydrochlorid),

- 2-benzotiozolbutánamín,

- 4-(tieno(2,3-b)pyridín-4-yl-butánamín,

- 5,6-dimetyl-1 H-benzimidazol-1 -butánamín,

- 3-chinolínbutánamín,

- 2-chinolínbutánamín,

- 5H-imidazo(4,5-c)pyridín-5-butánamín,

- l-metyl-lH-benzimidazol-2-butánamín,

- 6-chloro-l H-benzimidazol-2-butánamín,

- 2-metyl-1 H-benzimidazol-2-butánamín,

- 4-(4-chlorofeny 1) 1 H-imidazol-1 -butánamín,

- 2-(3-pyridinyl)tiazol-5-butánamín,

- 7-metoxychinolín-4-butánamín,

- 4-(4-fluorofenyl)lH-imidazol-l-butánamín,

- 4-(2-metoxyfenyl) 1 H-imidazol-1 -butánamín,

- 3 -(3-pyridinyl) 1 H-1,2,4-triazol-1 -butánamín,

- 4-(3-pyridinyl)lH-imidazol-1 -butánamín,

- 2-(2-pyridinyl)tiazol-4-butánamín,

- 2-fenyltiazol-4-butánamín,

- 4-(4-metoxyfenyl) lH-imidazol-1 -butánamín,

- izochinolín-4-butánamín,

- chinazolín-4-butánamín,

- 4,5-difenyl- lH-imidazol-1 -butánamín,

-4-(3-metoxyfenyl)lH-imidazol-l-butánamin,

- 4-(4-(trifluorometoxy)fenyl) 1 H-imidazol-1 -butánamín,

-1,2,3,6-tctrahydro-1,3-dimetyl-2,6-dioxo-7H-purín-7-butánamín,

- 2-(4-pyridinyl)tiazol-4-butánamín,

- lH-indol-l-butánamín,

- 2-(3-pyridinyl)tiazol-4-butánamín a ich adičné soli s kyselinami.