CZ293455B6

CZ293455B6 - Deriváty erytromycinuŹ způsob jejich přípravy a použití jako léčiv

Info

Publication number: CZ293455B6
Application number: CZ19963214A
Authority: CZ
Inventors: Agouridasáconstantin; Chantotájean@Francois; Denisáalexis; Gouinád´Ambrieresásolange; Leámartretáodile
Original assignee: Aventisápharmaás@A
Priority date: 1994-05-03
Filing date: 1995-05-02
Publication date: 2004-05-12
Also published as: YU27095A; JP4750755B2; CN1229082A; AP9500744A0; BG100951A; ES2122472T3; IL113245A0; NO308853B1; LV11739B; DK0680967T3; NL300077I1; JP2007269810A; NO964654D0; CA2189271A1; FI111263B; FR2719587B1; JP2007045847A; YU49235B; LV11739A; MA23534A1

Abstract

Deriváty erytromycinu vzorce IŹ kde R představuje skupinu @}CH@sub@n@B@sub@n@n@ ArŹ n znamená @Ź @ nebo QŹ Ar představuje volitelně substituovanou heterocyklickou skupinuŹ Z představuje atom vodíku nebo zbytek kyseliny@ Sloučeniny vzorce I vykazují užitečné antibiotické vlastnostiŕ

Description

Deriváty erytromycinu, způsobu jejich přípravy a použití jako léčiv

Oblast techniky

Vynález se týká nových derivátů erytromycinu, způsobu jejich přípravy a použití jako léčiv.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou sloučeniny o vzorci I

(D, kde R představuje skupinu -(CH2)_nAr, ve které n znamená 3, 4 nebo 5 a Ar představuje heterocyklickou skupinu zvolenou ze skupin

-1 CZ 293455 B6

-2CZ 293455 B6 nebo R představuje skupinu a Z představuje atom vodíku nebo acylovou skupinu farmaceuticky přijatelné kyseliny, jakož i jejich adiční soli. Jako příklad adičních solí s minerálními nebo organickými kyselinami je možno uvést soli těchto kyselin: octová, propionová, kyselinami je možno uvést soli těchto kyselin: octová, propionová, trifluoroctová, maleinová, vinná, methansulfonová, benzensulfonová,/Moluensulfonová, chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, sírová, fosforečná a zejména stearová, ethyljantarová a laurylsírová.

Heterocyklická skupina ve významu Ar může být substituována jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující volné a amidované karboxylové skupiny, hydroxylové skupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, alkyly, alkenyly a alkynyly lineární, rozvětvené nebo cyklické a dále skupiny (9-alkyl, O-alkenyl a O-alkynyl, S-alkyl, S-alkenyl a S-alkynyl, A-alkyl, Nalkenyl a A-alkynyl s obsahem až 12 atomů uhlíku volitelně substituovanými jedním nebo více atomy halogenu, skupinu

N ^xr₂ , kde Ri a R₂ jsou identické nebo různé a představují atom vodíku nebo alkyl s obsahem až 12 atomů uhlíku nebo skupinu

O

’ kde R₃ představuje alkyl s obsahem až 12 atomů uhlíku nebo fenyl nebo naftyl, jakož i jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.

Předmětem vynálezu jsou dále sloučeniny vzorce I, kde Z představuje atom vodíku.

Navíc jsou předmětem vynálezu sloučeniny vzorce I, kde Ar představuje skupinu volitelně substituovanou, zrovna tak jako sloučeniny vzorce I, kde Ar představuje skupiny volitelně substituované, zrovna tak jako sloučeniny vzorce I, kde Ar představuje skupinu

-3CZ 293455 B6

nebo

volitelně substituované a zvláště sloučeniny vzorce I, kde Ar představuje volitelně substituovanou skupinu

Dalším předmětem vynálezu jsou sloučeniny vzorce I, jejichž příprava je popsána v experimentální části. Mezi výhodné deriváty erytromycinu lze uvést:

-11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-(oxykarbonyl((4-(4-fenyl-///-imidazol-l-yl)butyl)imino))erytromycin,

-11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-O-methyl-3-oxo-12,ll-(oxykarbonyl((4-(3J?-imidazo(4,5-b)pyridin-3-yl)butyl)imino))erytromycin,

-11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-O-methyl-3-oxo-12,ll-(oxykarbonyl((4-(lZ7-imidazo(4,5-b)pyridin-l-yl)butyl)imino))erytromycin,

-11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-0-methyl-3-oxo-12,11 -(oxykarbonyl((4-(4-(4-chlorofenyl) ΙΛΓ-imidazol-l -yl)butyl)imino))erytromycin,

-11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-C>-methyl-3-oxo-12,ll-(oxykarbonyl((4-(4-(2-methoxyfenyl)l/Z-imidazol-l-yl)butyl)imino))erytromycin,

-11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-<7-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-CMnethyl-3-oxo-12,1 l-(oxykarbonyl((4-(4-(4-fluorfenyl) l/ř-imidazol-l-yl)butyl)imino))erytromycin,

-11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-O-methyl-3-oxo-12,11 -(oxykarbonyl((4-(7-methoxy-4-chinolyl)butyl)imino))erytromycin,

-11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-<9-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-O-methyl-3-oxo-12,1 l-(oxykarbonyl((4-(2-(2-pyridyl)4-thiazolyl)butyl)imino))eiytromycin,

-11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-(oxykarbonyl((4-(3-(3-pyridyl)17ř-l,2,4-triazol-l-yl)butyl)imino))erytromycin a zejména

-4CZ 293455 B6

- 11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-<9-methyl-3-oxo-12,11 -(oxykarbony l((4-(4-(3-pyridyl) 1 /Z-imidazol-1 -yl)buty 1)imino))erytromycin.

Sloučeniny obecného vzorce I vykazují velice dobrou antibiotickou aktivitu vůči grampozitivním bakteriím jako jsou stafylokoky, streptokoky a pneumokoky.

Sloučeniny podle vynálezu tedy mohou být užity jako léčiva při léčení infekcí způsobených choroboplodnými zárodky, a to zejména stafylokoky jako je stafylokoková speticemia, maligní stafylokokové onemocnění pleti nebo kůže, pyodermitida, septické nebo hnisavé vředy, vřídky, extrax, flegmona, erysipelas a akné, stafylokokové infekce jsou primární nebo post-influenzální akutní angína, bronchopneumonie, hnisavé záněty plic, streptokokové infekce jako akutní angína, otitida, sinusitida, spála, pneumokokové infekce jako pneumonie, bronchitis, brucellosis, difterie, gonokoková infekce.

Produkty podle vynálezu jsou rovněž aktivní proti infekcím způsobeným choroboplodnými zárodky jako je Haemophilus influenzae, Rickettsia, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Legionella, Ureoplasma, Toxoplasma nebo nitroorganismy typu Mycobacterium, Listeria, Meningokoky a Campylobacter.

Z tohoto důvodu jsou rovněž předmětem vynálezu léčiva a to zejména antibiotická léčiva, produkty o vzorci (I) výše uvedeném, zrovna tak jako jejich adiční soli s farmaceuticky vhodnými minerálními nebo organickými kyselinami.

Dále jsou předmětem vynálezu léčiva, a to zejména antibiotická léčiva, s výhodou produkty o vzorci (I) výše uvedeném, zejména produkty uváděné v příkladech 1, 2, 3 a 29 až 35, zrovna tak jako jejich farmaceuticky vhodné soli.

Dále jsou předmětem vynálezu farmaceutické kompozice obsahující aktivní složku alespoň jednoho z výše uvedených léčiv.

Tyto kompozice mohou být podávány orální, rektální nebo parenterální cestou nebo lokálně jako aplikace na kůži a sliznice, dává se však vždy přednost podávání léčiva orální cestou.

Léčivo může být v tuhé nebo kapalné formě, jako se obvykle pro humánní medicínu užívá, tedy obyčejné nebo potažené tablety, kapsle, granule, čípky, injekční přípravky, masti, krémy a gely; připravují se podle obvyklých známých metod. Aktivní složky nebo složky mohou být zpracovány spolu s obvykle užívanými excipienty pro farmaceutické kompozice jako je talk, arabská guma, laktóza, škrob, stearát hořečnatý, kakaové máslo, nevodná vehikula, tukové látky rostlinného nebo živočišného původu, deriváty parafínu, glykoly, různá zvlhčovači disperzní nebo emulzifikační činidla, stabilizační prostředky.

Tyto kompozice mohou být rovněž upraveny do formy prášku, ktefy lze rozpustit dle potřeby ve vhodném vehikulu, např. v apyrogenní sterilní vodě.

Podávaná dávka se liší podle povahy léčení nemoci a fyzické konstituce pacienta, dále podle způsobu podávání a také vzhledem k příslušném produktu. Např. může dávka činit od 50 mg do 300 mg orální cestou u dospělého člověka v případě produktu podle příkladu 1 nebo příkladu 2.

Dále je předmětem vynálezu způsob přípravy sloučeniny vzorce I, vyznačený tím, že se na sloučeninu obecného vzorce Π

-5CZ 293455 B6

(II), kde Z' představuje acylovou skupinu, působící sloučeninou vzorce Π

RNH₂ (ΠΙ), kde R je výše definováno, za vzniku sloučeniny vzorce I_A

tlA>, kde R a Z' mají výše uvedený význam, a je-li třeba, působí se na sloučeninu vzorce I činidlem hydrolyzujícím esterovou vazbu v pozici 2' za vzniku volné hydroxylové skupiny a/nebo je-li třeba, působí se kyselinou ze účelem přípravy soli, přičemž

- rekce sloučeniny vzorce Π se sloučeninou vzorce ΙΠ probíhá v rozpouštědle jako je např. acetonitril, dimethylformamid nebo také tetrahydrofuran, dimethoxyethan nebo dimethylsulfoxid,

- hydrolýza esterové vazby na pozici 2' se provádí methanolem nebo vodnou kyselinou chlorovodíkovou,

- tvorba solí se provádí kyselinami podle standardních postupů.

Sloučeniny vzorce Π užívané jako výchozí produkty jsou popsány a nárokovány v evropské patentové přihlášce EP 0 596 802.

-6CZ 293455 B6

Sloučeniny vzorce RNH₂ jsou obecně známé produkty, přesto však jsou sloučeniny užívané pro přípravu produktů v příkladech nové a jsou samy o sobě předmětem vynálezu; jejich příprava je v dalším textu uvedena.

Sloučeniny vzorce ΠΙ, RNH₂ lze připravit např. podle způsobu popsaného v J. Med. Chem. (1982) svazek 25, str. 947 a další, Tetrahedron Letters, svazek 32, č. 14, str. 1699 - 1702, (1991); J. Org. Chem. 54 (18) 4297, 391 (1989); J. Org. Chem. 28 (101) 2589 91 (1963) nebo v německém patentu DE 3 406 416; J. Org. Chem. 6-895-901 (1941) nebo Synth. Commun 17 (14) 1741-8 (1987).

Zvláštním předmětem vynálezu jsou aminy vzorce ΙΠ výše definované, jejichž příprava je dále podrobně popsána.

Dále jsou předmětem vynálezu:

- 4-fenyl-lZř-imidazol-l-butanamin,

- 3/Z-imidazo-(4₎5-b)-pyridin-3-butanamin,

- l//-imidazo-(4,5-b)-pyridin-3-butanamin,

- 2-fenyl-4-chinolin butanamin,

- 1/Z-benzotriazol-l-butanamin,

- 2//-benzotriazol-2-butanamin,

- 1 -methyl-177-imidazo(4,5-c)-pyridin-2-butanamin,

- 3-methyl-377-imidazo(4,5-c)-pyridin-2-butanamin,

- 5-chlor-1 Tf-benzimidazol-1 -butanamin,

- 7-methoxy-4-chinolin butanamin,

- l/Z-imidazo(4,5-c)-pyridin-l-butanamin,

- 927-purin-9-butanamin,

- l-methyl-l/Z-indol-4-butanamin,

- 3-fenyl-l//-l ,2,4-triazol-l-butanamin(hydrochlorid),

- 5-fenyl-l//-tetrazol-l-butanamin(hydrochlorid),

- 2-benzothiozol butanamin,

- 4-thieno(2,3-b)-pyridin-4-yl butanamin,

- 5,6-dimethy 1-1 H-benzimidazol-1 -butanamin,

- 3-chinolinbutanamin,

- 2-chinolinbutanamin,

- 5íř-imidazo [4,5—c] pyridin-5-butanamin,

- l-methyl-l/Z-benzimidazol-2-butanamin,

- 6-chlor-l//-benzimidazol-2-butanamin,

-2-methyl-17f-benzimidazol-2-butanamin,

- 4-(4-chlorfenyl)-lZ/-imidazol-l-butanamin,

- 2-(3-pyridyl) thiazol-5-butanamin,

- 7-methoxychinolin-4-butanamin,

- 4-(4-fluorfenyl)-l//-imidazol-l-butanamin,

- 4-(2-methoxyfenyl)-177-imidazol-1 -butanamin,

- 3-(3-pyridyl)-\H-1,2,4-triazol-1 -butanamin,

- 4-(3-pyridyl)- 177-imidazol-1 -butanamin,

- 2-(2-pyridyl) thiazol-4-butanamin,

-7CZ 293455 B6

- 2-fenylthiazol-4-butanamin,

-4-(4-methoxyfenyl)-l/Z-imidazol-l-butanamin,

- izochinolin-4-butanamin,

- chinazolin-4-butanamin,

- 4,5-difenyl-l//-imidazol-l-butanamin,

-4-(3-methoxyfenyl)-l//-imidazol-l-butanamin, -4-(4-(trifluoromethoxy)fenyl)-l/Z-imidazol-l-butanamin,

- 1,2,3,6-tetrahydro-l ,3-dimethyl-2,6-dioxo-7//-purin-7-butanamin,

- 2-(4-pyridyl) thiazol-4-butanamin,

-1 //-indol- 1-butanamin,

- 2-(3-pyridyl) thiazol-4-butanamin, jakož i jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1: 11,12-dideoxy 3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-0-methyl 3-oxo-12,l l-(oxykarbonyl((4-(4-fenyl-l//imidazol-l-yl)butylimino))erytromycin

Směs 0,705 g produktu ll-deoxy-10,ll-didehydro-3-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-<9methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy-12-0-((l//-imidazol-l-yl)karbonyl)6-č>-methyl-3oxo-erytromycin-2'-acetátu, připraveného podle návodu v příkladu IC evropské patentové přihlášky EP 0 596 802, v 3 ml acetonitrilu s 10 % vody a 1,08 g 4-(4-fenyl-l//-imidazol-lyl)butaminu se zahřívá na 63 °C. Reakční směs se udržuje na této teplotě po dobu 5 hod. Poté se nechá ochladit na okolní teplotu, reakční směs se přeleje do roztoku kyselého fosforečnanu sodného, extrakce se provede ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší, zfíltruje a zkoncentruje. Získá se 1,5 g produktu, ke kterému se přidá 210 ml methanolu. Poté se reakční směs míchá 16 hodin v dusíkové atmosféře při okolní teplotě. Po koncentraci se získá 1,4 g produktu, který se vyčistí chromatografií na silikagelu, eluent CH₂C1₂ - MeOH - NH4OH (93-70,4). Po koncentraci se získá 0,305 g surového produktu, který rekrystalizuje z izopropyléteru, poté se promyje a vysuší při 50 °C za redukovaného tlaku. Tak se získá 0,267 g žádaného produktu s bodem tání při 222 °C - 231 °C:

NMR CDCI3 ppm alfa _D = +18° (c = 0,9 CHC1₃),

0,84 (t): CH3-CH2; 1,01 (d)—1,17 (d)-l,24 (d): skupiny CH₃-CH' 1,30 (d)-l,38 (d), 1,34 to 1,47: 6 a 12-Me; 2,27 (s): N(Me)2; 2,45 (-): H'₃; 2,61 (m): Hg; 2,63 (s): 6-OMe; 3,04 (-): H4; 3,13 (q): Hio; 3,18 (dd): H'₂;; 3,53 (-): H'₅; 3,56 (s): H_n; 3,67 (-), 3,75 (-): skup. -C-NHCH₂; 3,87 (q):

II o

H₂; 3,99 (t): CH₂NC; 4,23 (d): H₅; 4,27 (d): Η'β 4,94 (dd): H₁₃; 7,26 (s): H_s; 7,5 (s): H₂; 7,20: H v para pozici 7,35: H v meta pozici; 7,76: H v ortho pozici

-8CZ 293455 B6

Příprava 1: 4-(4-fenyl-17Y-imidazol-l-yl)butanamin

Stupeň A: 2-(4-)4-fenyl-17/-imidazol-l-yl)-butyl-l//-izo-indol-l,3-(2/7)dion

Roztok obsahující 5,05 g 4-fenyl-lJf-imidazolu v 25 cm³ dimethylformamidu se po kapkách po dobu 1 hod. a 30 min. přidává do směsi 7 cm³ dimethylformamidu a 2,02 hydridu sodného. Poté se přidá 10,86 g AM-brombutylftalimidu v roztoku 25 cm³ dimethylformamidu. Směs se udržuje na teplotě 70 °C cca 1 hod. a 30 min. Poté se směs nechá chladnout na okolní teplotu, roztok se zkoncentruje, doplní vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší, zfiltruje a zkoncentruje. Z ethylacetátu rekrystalizuje 15 g produktu. Produkt se oddělí, promyje ethylacetátem a vysuší za redukovaného tlaku při 50 °C. Výtěžek je 5,5 g žádaného produktu s teplotou tání cca při 130 - 132 °C.

NMR CDCI3 ppm,

1,75 (m) (2H)-1,86 (m) (2H): centr, skup. CH₂ 3,74 (t): 2H; 4,03: 2H; 7,22 (t); 2H H4; 7,26 (m) 1H H'₃; 7,36 (t): 2H H₃ a H₅; 7,56 (d): H'₅; cca 7,73 (m): 4H; cca 7,86 (m): H₂ a 1¾.

Stupeň B: 4-(4—fenyl-l/f-imidazol-l-yljbutanamin

Směs 3,45 g produktu získaného ve stupni A, 100 ml ethanolu a 0,97 ml hydrazinhydrátu se udržuje za refluxu po dobu 8 hod. Reakční směs se zkoncentruje, přidá se cca 50 ml 2N uhličitanu sodného, extrakce se provede ethylacetátem. Organická fáze se promyje 2N uhličitanem sodným, poté chloridem sodným. Po vysušení, filtraci a koncentraci se získá 2,21 g žádaného produktu.

NMR CDC1₃ ppm

1,47 (m) - 1,87 (m): centr, skup. CH₂ 2,73 (t). 3,97: -CH₂-NH₂; 7,20 (d): H'₃; 7,50 (d): H'₅; 7,37 (wt) 2H: H₃ H₅; 7,24 (it) 1H: H4; 7,77 (m), 2H: H₂ a He.

Příklad 2: 11,12-dideoxy 3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3 -O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-0-methyl-3-oxo-12,1 l-(oxykarbonyl-((4-(3#-imidazol(4,5b)pyridin3-yl)butyl)imino))erytromycin.

708,2 mg 1 l-deoxy-10,1 l-didehydro-3-de(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-Lribohexopyranosyl)oxy)-12-0-((l/Z-imidazol-l-yl)karbonyl)-6-0-methyl-3-oxo-erytromycin-2'-acetátu, připraveného podle příkladu IC, popsaného v evropské patentové přihlášce EP 596 802, a 958 mg (3//-imidazo(4,5-b)pyridin-3-butanaminu se rozpustí v 2,82 cnracetonitrilu a 0,28 cm³ vody.

Reakční směs se ohřeje na 80 °C. Poté se nechá chladnout na okolní teplotu a přeleje do roztoku kyselého fosfátu sodného. Extrakce se provede methylenchloridem, pak následuje promytí vodou. Vodné fáze se shromáždí a extrakce se opakuje. Po vysušení, filtraci a promytí se získá 286 mg produktu. Tento produkt se rozpustí v 16,5 cm³ methanolu. Reakční roztok se míchá při okolní teplotě po dobu 20 hod. 789 mg surového produktu se poté chromatograficky vyčistí, eluuje se směsí methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného (94-6-0,4). Získá se 327 mg žádaného produktu s teplotou tání 200 °C.

alfa_D = +13° c = 1% CHC1₃

NMR CDC1₃ 400 Mhz ppm

0,85 (t): CH₃-CH₂; 1,01 (d)-l,16 (d)-l,25 (d): skupiny CH₃-CH 1,30 (d)-l,26 (d), 1,35 a 1,47: 6 a 12 Me; cca 1,63 a cca 1,98: centr, skup. CH₂ řetězce; 2,27 (s): N(CH₃)₂; 2,46 (m): H'₃; cca 2,59

-9CZ 293455 B6 (m): H_g; 2,61 (s): 6-OMe; 3,07 (m): H4; 3,12 (wq): H₁₀; 3,18 (dd): H'₂; 3,54 (m): H'₅; 3,57 (s):

H_n; 3,6 to 3,8: CH₂NC; 3,85 (q): H₂; 4,24 (d): H₅; 4,29 (d): H'_i; cca 4,35 (m): CH₂NC

II II o

4,93 (dd): H₁₃; 7,21 (dd): Η*, 8,04 (dd): H₇ aromáty 8,11 (s): H₂; 8,38 (dd): H₅.

Příklad 3 11,12-dideoxy-3-de-((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-C>-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-C>-methyl-3-oxo-12,1 l-(oxykarbony 1((4-( 177-imidazol(4,5-b)pyridin-l-yl)butyl)imino))erytromycin

708 mg 1 l-deoxy-10,1 l-didehydro-3-de(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-Lribohexopyranosyl)oxy)-12-0-Ť(l//-imidazol-l-yl)karbonyl)-6-(9-methyl-3-oxo-erytromycin-2'-acetátu, připraveného jak uvedeno v příkladu 1C evropské patentové přihlášky EP 596 802, se přidá k roztoku obsahujícímu 953 mg (lH-imidazo(4,5-b)pyridin-3-butanaminu, 2,82 cm³ acetonitrilu a 0,28 cm³ vody. Reakční směs se ohřeje na 55 °C, udržuje se na této teplotě po dobu 44 hod., poté se přidá 0,5 cm³ acetonitrilu. Pokračuje se v ohřevu na 55 °C po dobu 20 hod. Reakční směs se nechá chladnout na okolní teplotu, pak se přeleje do nasyceného roztoku kyselého fosforečnanu sodného. Vodná fáze se extrahuje methylenchloridem a chlormethylenové fáze se promyjí vodou. Produkt se vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Získá se 806 mg produktu, ke kterému se přidá 16,1 cm³ methanolu. Reakční směs se udržuje při okolní teplotě po dobu 24 hod. a odpaří se do sucha. Získá se 656 mg produktu, který se vyčistí chromatografií na silikagelu, eluuje se směsí CH₂Cl₂-MeOH-NH₃ (94-6-0,4).

Žádaný surový produkt se vyčistí chromatografií na silikagelu, eluuje se směsí CHCl₃-MeOHNH4OH (94-6-0,4). Po rozpuštění rezidua ve směsi ethylacetát - izopropyléter, filtraci a vysušení se získá požadovaný produkt.

T.t. = 203 °C.

alfa_D = 17,6 °C = 1% CHC1₃.

0,81 (t): CH₃-CH₂; 1,00 (d)-l,17 (d)-l,25 (d)-l,31 (d)-l,38 (d): skupiny CH=CH 1,35 (s)-l,47 (s): 6 a 12-CH₃; 1,68 (m) 1,93 (m): centr, skupiny CH₂ řetězce; 2,27 (s): N(CH₃)₂; 2,61 (s): 6OCH₃; 2,45 (m): H'₃; cca 2,60 (m v maskované části: H_g; 3,07 (m): Η»; cca 3,15 (wq): H10; 3,18 (dd): H'₂; 3,56 (s): H_u; 3,53 (m): H'₅; 3,60 to 3,80 (m): CO-N-CH₂; 3,87 (q): H₂; cca 4,25 (m): CH₂-N-C=; 4,24 (d) H₅; 4,28 (d): Η'β 4,91 (dd): H₁₃; 7,21 (dd, J = 5 a 8): 7,80 (dd, J = 8 a

1,5): aromáty H₇; 8,56 (dd, J = 5 a 1,5): H₅; 8,15 (s): H₂ + CH₂C1₂.

Příprava 2: příprava aminů užívaných jako výchozích produktů v příkladech 2 a 3.

377-imidazo(4,5-b)pyridin-3-butanamin a 127-imidazo(4,5-n)pyridin-l-butanamin

Stupeň a:

10,3 g uhličitanu draselného se přidá k roztoku 5,95 g 4-azabenzimidazolu a 15,5 g AM-bromobutylftalimidu v 30 cm³ dimethylformamidu. Směs se míchá po dobu 20 hodin při okolní teplotě. Nerozpustná část se odfiltruje, promyje methylenchloridem. Organická fáze se promyje vodou, poté se vysuší síranem hořečnatým a odpaří; olejovité reziduum se promyje petroléterem a poté izopropyléterem. Tak se získá 16,3 surového produktu, který se vyčistí chromatografií na silikagelu, eluuje se směsí methylenchlorid - aceton; získá se 4,9 g produktu (A) s teplotou tání 143 °C, a 3,9 g produktu (B) o teplotě tání 172 °C.

-10CZ 293455 B6

Stupeň bl: 3//-imidazo(4,5-b)pyridin-3-butanamin (výchozí produkt příkladu 2)

Směs 32,86 g produktu (A) připraveného v předchozím stupni, 697 cm³ ethanolu a 20 cm³hydrazinu se míchá za refluxu po dobu 19 hod. Poté se směs nechá zchladnout na konci teplotu, zfíltruje se, promyje a odpaří do sucha. Reziduum se rozpustí v methylenchloridu, zfiltruje, promyje a odpaří do sucha. Získá se 18,87 g žádaného produktu.

NMR CDClj - 250 MHz

1,52 (m)-2,00 (m): 2 centr, skup. CH₂; 1,63 (wide s): 2 mobilní H; 2,76 (t): CH₂-CH₂-NH₂; 4,33 (t): =C-N-CH₂-CH₂

I

C=O

7,24 (dd, J = 8 a 5): Hé; 8,08 (dd, J = 8 a 1,5): H₇; 8,40 (dd, J = 5 a 1,5): H₅; 8,08 (s): H₂.

Stupeň b2: l_Jř/-imidazo(4,5-b)pyridin-l-butanamin (výchozí produkt příkladu 3)

Směs 32 g produktu (B) z přípravy 3, 640 cm³ ethanolu a 24,8 cm³ hydrazinu se míchá za refluxu po dobu 21 hod. Provede se filtrace, promyjí ethanolem a odpaří za redukovaného tlaku. Reziduum se rozpustí v methylenchloridu, poté se zfiltruje, promyje a odpaří do sucha. Získá se 19,5 g žádaného produktu.

1,45 (m)-l,96 (m): 2 centr, skup. CH₂; 2,74 (t): CHr-NH₂; cca 1,45 (m): mobilní; 4,23 (t): C-N CH₂-CH₂; 7,24 (dd, J = 8 a 5); He; 7,75 (dd, J = 8 a 1,5); H₇; 8,58 (dd, J = 5 a 1,5): H₅;

I

C

8,13 (s): H₂ + EtOH.

Výše uvedenou přípravou za užití vhodných aminů byly připraveny tyto produkty:

Příklad 4: 11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-C>-methyl-3-oxo-l 2,1 l-oxykarbonyl)((4-(thieno(2,3-b)pyridin-4-yl)butyl)imino))erytromycin. T.t. = 176 -178 °C.

alfa_D = +17 °C = 0,9% CHC1₃.

Příklad 5: 11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-(9-methyl-3-oxo-12,1 l-(oxykarbonyl((4-(3-fenyl-lZZ-l ,2,4triazol-1 -yl)-butyl)imino))eiytromycin.

T.t.= 208-210 °C.

alfa_D = +17 °C = 1% in CHC1₃.

Příklad 6: 11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexo· pyranosyl)oxy)-6-0-methyl-3-oxo-l 2,1 l-(oxykarbonyl((4-( l-methyl-177imidazol(4,5-c)pyridin-2-alfa_D = +19 °C = 1% CHC1₃.

Příklad 7: 11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-0-methyl-3-oxo-l 2,1 l-(oxykarbonyl((4-(3-methyl-3 Himidazo(4,5-c)pyridin-2-alfaD = +16° CHC1₃ = 1 %.

-11 CZ 293455 B6

Příklad 8:

11,12-dideoxy-3-de(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-0-methyl-3-oxo-l 2,1 l-(oxykarbonyl((4-(7-methoxy-4chinolyl)butyl)-imino))eiytromycin.

alfa_D = +15,8° c = 1% CHC1₃.

Příklad 9:

11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosy l)oxy-6-O-methyl-3-oxo-12,1 l-(oxykarbonyl-((4-(5-fenyl-1Htetrazol-l-yl)butyl)imino))erytromycin.

T.t. = 132-134 °C. alfa_D = +25° c = 1% CHC1₃.

Příklad 10: 1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy-6-O-methyl-3-oxo-12,ll-(oxykarbonyl-((4-(2-benzothiazolyl)butyl)imino))erytromycin.

T.t. = 179-181 °C.

alfa_D = +18° c = 1% CHCI3.

Příklad 11: 11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy-6-O-methyl-3-oxo-12,1 l-(oxykarbonyl-((4-(2-(3-pyridyl)-4thiazolyl)butyl)imino))erytromycin.

T.t. = 150- 152 °C.

alfa_D = +17° c = 0,9 % CHCI3.

Příklad 12: 1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy-6-<9-methyl-3-oxo-l 2,1 l-(oxykarbonyl-((4-(2-(3-pyridyl)-5thiazolyl)butyl)imino))erytromycin,

T.t. = 155- 150 °C.

alfa_D = +12° c = 1% CHC1₃.

Příklad 13:	11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methy 1-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-0-methyl-3-oxo-12,11 -(oxykarbonyl((4-(9//-purin-9-yl)butyl)imino))erytromycin.
Příklad 14:	11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-C>-methyl-3-oxo-12,ll-(oxykarbonyl((4-(lfZ-imidazo(4,5c)pyridin-l-yl)butyl)imino))eiytromycin.

Rf = 0,42 CHCI3 + 8% MeOH s 8% NH4OH.

Příklad 15: 11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-<3-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-0-methyl-3-oxo-12,l l-(oxykarbonyl((5-(l/Z-benzimidazol-lyl)pentyl)imino))erytromycin.

-12CZ 293455 B6

Připraveny z 2-(4-bromofenyl)l/f-izo-indol-l,3(2Z/)-dionu.

Příklad 16: 1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-C>-methyl-3-oxo-12,1 l-(oxykarbonyl((5-chloro-177-benzimidazol-l-yl)butyl)imino))erytromycin.

T.t. = 145-148 °C.

Příklad 17: 11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-C>-methyl-alfa-L-ribohexopyranosy l)oxy)-6-O-methyl-12,11 -(oxykarbony 1((4-( 1 //-indol-1 -yl)butyl)imino))erytromycin.

Příklad 18: 11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-C>-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-O-methyl-12,ll-(oxykarbonyl((4-(l-methyl-177'-indol-4yl)butyl)imino))erytromycin.

alfa_D = 20%, c = 1% CHC1₃.

Příklad 19: 1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-(2-methyl-12,11 -(oxykarbonyl((4-(2-fenyl-4-chinolyl)butyl)imino))erytromycin.

T.t. = 195-197 °C.

Příklad 20: 11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methy 1-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-O-methyl-12,ll-(oxykarbonyl((4-(177-benzotriazol-l-yl)butyl)imino))erytromycin.

T.t. = 200-202 °C.

Příklad 21: 11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-C>-methyl-12,ll-(oxykarbonyl((4-(277-benzotriazol-2-yl)butyl)imino))erytromycin.

T.t. 164-166 °C.

Příklad 22: 11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-(9-methyl-12,l l-(oxykarbonyl((4-(5,6-dimethyl-lH-benzimidazol-l-yl)butyl)imino))erytromycin.

T.t. 174-176 °C.

Příklad 23: 11,12-dideoxy-3-de((2,6—dideoxy-3-C-methyl-3-CMnethyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-O-methyl-12,1 l-(oxykarbonyl((4-(3-chinolyl)butyl)imino))erytromycin.

T.t. = 195-197 °C.

-13CZ 293455 B6

Příklad 24: 1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-(9-methyl-alfa-L-ríbohexopyranosyl)oxy)-6-O-methyl-12,l l-(oxykarbonyl((4-(2-chinolyl)butyl)imino)eiytromycin.

T.t. = 179-181 °C.

Příklad 25: 11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-O-methyl-12,1 l-(oxykarbonyl((4-(2-methyl-lž/-benzimidazol-l-yl)butyl)imino))erytromycin.

T.t. = 128-132 °C.

Příklad 26: 1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-C)-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-(2-methyl-12,ll-(oxykarbonyl((4-(6-chloro-17ř-benzimidazoll-yl)butyl)imino))erytromycin.

T.t. 192-194 °C.

Příklad 27:	11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-0-methyl-12,ll-(oxykarbonyl((4-(l-methyl-l/7-benzimidazol-2-yl)butyl)imino))erytromycin.
Příklad 28:	11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-C)-methyl-12,ll-(oxykarbonyl((4-(5H-imidazo(4,5-c)pyridin5-yl)imino))erytromycin.

alpha_D = 12.2 c e = 1% CHC1₃.

Příklad 29: 11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-ČJ-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-O-methyl-l 2,1 l-(oxykarbonyl((4-(4-(4-chlorofenyl) 1Himidazol-l-yl)butyl)imino)) erytromycin.

g 11-deoxy 10,1 l-didehydro-3-de(2,6-dodeoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosylúoxy-12-0-((l/f-imidazol-l-yl)karbonyl)6-0-methyl-3-oxo-eiytromycin-2'-acetátu, připraveného jak uvedeno v příkladu 1C evropské patentové přihlášky EP 596 802, se ohřívá po 7 hod. na 75 °C ve 4 cm³ acetonitrilu s 10 % vody s 1,4 g 4-(4-(4-chlorfenyl)-17/-imidazol)butanaminu. Reakční směs se nechá chladnout na okolní teplotu, rozředí vodou, provede se extrakce ethylacetátem, poté se vysuší, rozpouštědlo se odpaří a získá se 2,3 g produktu acetylovaného v pozici 2'. Přidá se 60 ml methanolu a směs se míchá po dobu 16 hod., rozpouštědlo se odpaří, reziduum se chromatografuje na silikagelu (eluent: CH₂Cl₂-MeOH-NH₄ OH 95-5-0,4), zkoncentruje a reziduum se nechá vykrystalizovat z éteru. Krystalizovaný produkt se vysuší za redukovaného tlaku při 80 °C a získá se 381 mg očekávaného produktu.

T.t. = 192-194 °C.

NMR CDC1₃ ppm

0,83 (t): CHj-CH₂; 1,00 (d)-l,16 (d)-l,24 (d)-l,30 (d)-l,38 (d): skupiny CH₃-CH; 1,33 (s)-

1,47 (s): 6 a 12 Me; 2,26 (s): N(Me)₂; 2,44 (m): H'₃; 2,61 (s): 6-OMe; 2,60 (m): H₈; 3,00 - 3,21: H4, H₁₀ a H'₂; 3,55 (m): H'_s; 3,56 (s): H_n; 3,60 až 3,80 2H-3,99 (t) 2H: CH₂NC; 3,87 (q): 4,23

II

- 14CZ 293455 B6 (d): H₅; 4,28 (d): Η'β 4,93 (dd): H_B; 7,26 (d): H₅ imidazo; 7,50 (d): H₂ imidazol; 7,32-7,10:

aromáty; 3,51: OH:

Příprava 4-(4-chlorfenyl)-l//-imidazol-l-butanaminu použitého v příkladu 29.

Stupeň A: 4-(4-chlorfenyl)-l/f-imidazol

23,34 g brom-4-chloracetofenonu ve 150 ml formamidu se míchá za refluxu po dobu 1 hod; reakční směs se ochladí, alkalizuje se roztokem uhličitanu sodného, provede se extrakce dichlormethanem, extrakty se promyjí vodou, vysuší, rozpouštědlo se odpaří, reziduum se chromatografuje na silikagelu (eluent: CH₂Cl₂-MeOH-NH4OH 8-2-0,04) a získá se 13,4 g žádaného produktu. T.t. = 146-148 °C.

Stupeň B: 2-(4-(4-(4-chlorfenyl)-l/Z-imidazol-l-yl)-l//-izoindol-l,3(2//)-dÍon

Postup se provádí jako ve stupni A přípravy příkladu 1 za použití 12,2 g produktu získaného ve stupni A, 4,96 g hydridu sodného a 23,83 g ΛΜ-brombutylftalamidu. Získá se 9,7 g žádaného produktu.

Stupeň C: 4-(4-chlorfenyl)-l/7-imidazol-l-butanamin.

Postupů se provádí jako ve stupni B přípravy příkladu 1 za použití 14,2 g produktu získaného ve stupni B, jak uvedeno výše, a 3,6 ml hydrazinhydrátu v 300 ml ethanolu. Získá se 12 g surového produktu, který se chromatografuje na silikagelu (eluent: CH2Cl₂-MeOH-NH₄OH 8-2-0,04) a získá se produkt se jako takový použije pro syntézu.

NMR (CDC1₃) ppm

1,22 (ws): mobilní 2H; 1,47 (m)-l,88 (m): 2 centr, skup. CH₂ 2,74 (m): CH^-CHt-N; 3,98 (m); =C-N-CH₇-CH,.

I I

-C=

7,19 (d, J=l,5)-7,50 (d, J=l,5): H₂ a H₅; 7,33 a 7,70: aromáty.

Příklad 30: 11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-O-methyl-3-oxo-l 2,1 l-(oxykarbonyl((4-(4-(2-methoxyfenyl)1 /f-imidazol- l-yl)buty l)imino))erytromycin

706 mg výchozí sloučeniny z příkladu 29 (získané jak uvedeno v příkladu 1C evropské patentové přihlášky EP 596 802) ve 3 ml acetonitrilu a 908 mg 4-(4-(2-methoxyfenyl)-l/f-imidazol-lyl)butanaminu se udržuje na teplotě 80 °C po dobu 8 hodin. Reakční směs se nechá chladnout na okolní teplotu, poté se přeleje do roztoku kyselého fosforečnanu sodného (0,5M), provede se extrakce ethylacetátem, extrakty se promyjí vodou, vysuší, rozpouštědlo se odpaří; získá se 1,6 g produktu acetylovaného v pozici 2'. Přidá se 50 ml methanolu a míchá po dobu 16 hod; poté se odpaří rozpouštědlo, reziduum se chromatografuje na silikagelu (eluent: AcOEt-TEA při 4 %) a provede se krystalizace z éteru. Získá se 194 mg očekávaného produktu.

T.t. = 143-145 °C.

NMR CDC1₃ ppm

0,85 (t): CH3-CH₂; 1,01 (d)-l,16 (d)-l,24 (d)-l,30 (d)-l,37 (d): skupiny CH₃-CH'1,34 (s)-l,47 (s): 6 a 12 Me; 2,26 (s): N(Me)₂; 2,44 (m): H'₃; 2,60 (m): H_g; 2,64 (s): 6-OMe; 3,08 (m): H4; 3,12 (wq): H10; 3,7 (dd): H'₂; 3,54 (m): H'_s; 3,57 (s): H_u; 3,66 (m}-3,74 (m): CH₂NC;

O

-15CZ 293455 B6

3,85 (q): H₂; 3,95 (s): Φ-OMe; 3,99 (wq): CH₂-N-C=; 4,24 (d): H₅; 4,27 (d): H'i; 4,93 (dd): H₁₃;

6,97 (wd): H₆; 7,51 (s): imidazoly H's; 7,02: fenyl Hg; 7,19 (ddd) fenyl řfy a H₅; 8,19 (dd): H₂.

Příprava 4-(2-methoxyfenyl)-lJ7-imidazol-l-butanamin použitý v příkladu 30.

Stupeň A: 4-(2-methoxyfenyl)-177-imidazol

9,36 g 2-brom-2'-methoxyacetofenonu v 50 ml formamidu se ohřívá za refluxu, reakční směs se poté nechá zchladnout na okolní teplotu, promyje se roztokem 2N kyseliny chlorovodíkové, zfíltruje, alkalizuje na pH 8-9 2N uhličitanem sodným, provede se extrakce dichlormethanem, promyje vodou, vysuší, odpaří se rozpouštědlo a reziduum se chromatografuje na silikagelu (eluent: CH₂Cl₂-MeOH-NH4 OH 95—5—0,4) a získá se 6,15 g žádaného produktu.

Stupeň B: 2-(4-(4-(2-methoxyfenyl)-lZ/-imidazol-l-yl)butyl-l//-izo-indol-l,3-(2í/)-dion

Postup se provádí jako ve stupni A přípravy příkladu 1 za použití 6 g produktu získaného ve stupni A, 1,99 g hydridu sodného a 9,93 g ΛΜ-bromobutyl ftalimidu. Získá se 6,15 g žádaného produktu.

Stupeň C: 4-(2-methoxyfenyl)-lZ/-imidazol-l-butanamin (fumarát)

Postup se provádí jako ve stupni B přípravy příkladu 1 za použití 5,65 g produktu získaného ve stupni B a 1,45 ml hydrazinhydrátu v 75 ml ethanolu. 3,8 g surového produktu se rozpustí v 4 ml tetrahydrofuranu a poté se přidá 1,87 g kyseliny fumarové v roztoku 20 ml methanolu. Přidá se 10 ml éteru, vytvořené krystaly se oddělí, vysuší při 80 °C za redukovaného tlaku a získá se 3,77 g fumarátu očekávaného produktu. T.t. = 160-162 °C.

NMR (CDC1₃) ppm

1,48 (m), 2H-1.87 (m) 2H: centr, skupiny CH₂ 3,46; NH₂; 2,73 (t): CH₂N; 3,94 (s) Φ-OMe; 3,97 (t): CH₂N-C;

II

6,94 (dd): Hg; 7,04 (dt)-7,21 (ddd): H₅ a H4; 7,51: H'₂ a H'₅ 8,19 (dd): H₂.

Příklad 31: 11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-(2-methyl-alfa-l-ribohexopyranosyl)oxy)-6-0-methyl-3-oxo-l 2,1 l-(oxykarbonyl-((4-(4-(4-fluorfenyl)12f-imidazol-l-yl)butyl)imino))erytromycm

2,11 g výchozí sloučeniny z příkladu 29 (připravené jak uvedeno v příkladu 1C evropské patentové přihlášky EP 596 802) v 9 ml acetonitrilu a 2,8 g 4-(4-(4-fluorfenyl)-17/-imidazol-lyl)butanaminu se zahřívá na 60 °C po dobu 4 hod. a 30 min. Reakční směs se nechá chladnout na okolní teplotu, přeleje se do vody, extrakce se provede ethylacetátem, extrakty se promyjí vodou, vysuší, rozpouštědlo se odpaří a získá se 5,2 g produktu acetylovaného na pozici 2'. Přidá se 20 ml methanolu, míchá se po dobu 3 hod. a 30 min., rozpouštědlo se odpaří, reziduum se chromatografuje na silikagelu (eluent: CH Ck-MeOH-NH OH 95—5—0,3) a provede se kiystalizace z éteru. Získá se 1,34 g očekávaného produktu. T.t. - 190-192 °C.

NMR CDC1₃ ppm

1,33 (s) -1,47 (s): 6 a 12 Me; 2,27 (s): N(Me)₂; 2,61 (s): 6-OMe; 3,0 to 3,18: H, a Hi₀; 3,56 (s): H_n; 3,59 až 3,81: CH₂-N-C; 3,98 (t): CH₂-N-C

II II o

cca 7,05 - cca 7,73: fluorfenyl; 7,21 (d): H₅ imidazol; 7,49 (d): imidazol H₂.

-16CZ 293455 B6

Příprava 4-(4-fluorfenyl)-lZř-imidazol-l-butanaminu, použitého v příkladu 31

Stupeň A: 4-(4-fluorfenyl)-lZZ-imidazol

10,85 g 4-fluorfenacylbromidu v 60 ml formamidu se ohřívá za refluxu po dobu 2 hod., reakční směs se nechá chladnout na okolní teplotu, na pH 2 se okyselí N kyselinou chlorovodíkovou, poté se zfiltruje, neutralizuje přidáním hydroxidu amonného, provede se extrakce dichlormethanem, promyje se vodou, vysuší, rozpouštědlo se odpaří, reziduum se chromatografuje na silikagelu (eluent: CH₂Cl₂-MeÓH-NH₄ OH- 95-5-0,4) a získá se 5,8 žádaného produktu. T.t. = 130-132 °C.

Stupeň B: 2-(4-(4-fluorfenyl)-lZ/-imidazol-l-yl)butyl-l//-izo indol-1,3(2//)indol)

Postup se provádí jako ve stupni A přípravy příkladu 1 za použití 10 g produktu získaného ve stupni A, 1,95 g hydridu sodného a 11,80 g Ň-4-brombutylftalimidu. Získá se 7,53 g očekávaného produktu. T.t. = 138-140 °C.

Stupeň C: 4-(4-fluorfenyl)-l/f-imidazol-l-butanamin

Postup se provádí jako ve stupni B přípravy příkladu 1 za použití 3,64 g produktu získaného ve stupni B výše uvedeného a 1 ml hydrazinhydrátu v 80 ml ethanolu. Získá se 2,4 g surového produktu, který se chromatografuje na silikagelu (eluent: CH₂Cl₂-MeOH-NH4 OH 8-2-0,03). Získaný produkt se použije pro syntézu jako takový.

NMR (CDC1₃) ppm

1,48 (m)-l,81 (m): centr, skupiny CH₂ 2,74 (t): N-CH3; 3,98 (t): >N-CH2-CH₂; 7,06 (t): >CHF; 7,22 (m): >CH-C-; 7,49 (s): imidazol H₂; 7,15 (s): imidazol H₅.

II

Příklad 32: 1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-0-methyl-3-oxo-l 2,1 l-(oxykarbonyl((4-(7-methoxy-(4chinolyl)butyl)-imino))erytromycin

706 mg výchozího produktu z příkladu 29 (připraveného podle příkladu 1C evropské patentové přihlášky EP 596 802) ve 4 ml acetonitrilu a 1,43 g 4-(4-7-methoxy-4-chinolyl) butanaminu se zahřívá na 50 °C po dobu 53 hod. Reakční směs se nechá chladnout na okolní teplotu, přelije se do roztoku kyselého fosforečnanu sodného (0,5M), extrakce se provede dichlormethanem, extrakty se promyjí vodou, vysuší, rozpouštědlo se odpaří, získá se 1,09 g produktu acetylovaného v pozici 2'. Přidá se 10 ml methanolu, míchá se po dobu 16 hod., rozpouštědlo se odpaří, reziduum se chromatografuje na silikagelu (eluent: CH₂C12-MeOH 95-5) a provede se krystalizace z éteru. Získá se 295 mg žádaného produktu.

T.t. = approx. 110 °C.

NMR CDCI3 ppm

3,06 (m): -(CH₂)₂-CH<; 3,70 (m): -N-CHz-; 3,95 (s): -OCH₃; 7,12 (d)-7,19 (dd)-7,42 (d)-7,94 (d)-8,70 (d): pyridin.

Příprava 7-methoxy-chinolinu 4-butanaminu použitého v příkladu 32

Stupeň A: sůl trifenylfosfonia 7V-(3-brompropyl)ftalimidu

13,4 g JV-brompropylftalimidu a 13,15 g trifenylfosfínu v suspenzi 75 ml xylenu se ohřeje za refluxu po dobu 44 hod. Reakční směs se nechá chladnout na okolní teplotu, sraženina se

-17CZ 293455 B6 separuje, promyje se ethyléterem a vysuší se za redukovaného tlaku při 60 °C. Získá se 24,88 g žádaného produktu. T.t. = 220-222 °C.

Stupeň B: Z-(2-)-4-(7-methoxychinolyl)-3-butenyl-l/Z-izoindol-l,3(2H)-dion

4g 7-methoxy-4-chinolylkarboxaldehydu se přidá k suspenzi 12,47 g soli trifenylfosfonia-3brompropyl ftalimidu ve 200 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se ochladí na -50 °C, přidá se 2,72 g tercbutylátu draselného, teplota se nechá pomalu stoupat na -6 °C, poté se směs zfiltruje, filtrát se zkoncentruje, reziduum se rozpustí v ethylacetátu, promyje se vodou, vysuší a rozpouštědlo se odpaří; poté se získá 9,26 g surového produktu, který se chromatografuje na silikagelu (eluent: CHCl₃-AcOEt 80-20, poté 70-30). Získá se 3,575 g žádaného produktu.

Stupeň C: 2-(4-(7-methoxy-4-chonolyl)buty 1)-1 77-izoindol-1,3 (2H)-dion

3,50 g produktu získaného ve stupni B se rozpustí v 50 ml methanolu, přidá se 0,36 g palladia na aktivním uhlí a směs se hydrogenuje 3 hod. za 60 kPa (600 mbar). Provede se filtrace, rozpouštědlo se odpaří a získá se 3,48 g očekávaného produktu.

Stupeň D: 7-methoxy chinolin-4-butanamin

3,46 g produktu získaného ve stupni C se za horka rozpustí v 70 ml ethanolu, přidá se 1,86 ml hydrazinhydrátu, reakční směs se udržuje za refluxu po dobu 17 hod., sraženina se odfiltruje, rozpouštědlo se odpaří, reziduum se rozpustí v 70 ml dichlormethanu, provede se filtrace, rozpouštědlo se odpaří a získá se tak 2,19 g žádaného produktu.

NMR (CDC1₃) ppm

1,6 (m)-l,79 (m): centr, skup. CH₂; 2,75 (t): >-CH₂-(CH₂)₃; 3,05 (t): CHr-NH₂; 3,05 (s): OCH₃; 7,10 (d, J=4,5)-7,21 (dd)-7,92 (d)-8,71 (d, J=4,5): chinolin

Příklad 33: 11,12-dideoxy-3-de-((2,6-dideoxy-3-C-methy 1-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-O-methyl-3-oxo-l 2,1 l-(oxykarbonyl((4~(2-(-pyridyl)—1thiazolyl)butyl)imino))erytromycin

705 mg výchozího produktu z příkladu 29 (připraveného jak uvedeno v příkladu 1C evropské patentové přihlášky EP 596 802) v 3 ml acetonitrilu a 0,705 g 4-(2-(2-pyridyl-4-thiazolyl)butanaminu se ohřívá na 60 °C po dobu 5 hod. Reakční směs se nechá chladnout na okolní teplotu, přelije do vody, provede se extrakce ethylacetátem, extrakty se promyjí vodou, vysuší, rozpouštědlo se odpaří a tak se získá 1,8 g produktu acetylovaného v pozici 2'. Přidá se 15 ml methanolu, výsledná směs se ohřívá za refluxu po dobu 2 hod., rozpouštědlo se odpaří, reziduum se pak chromatografuje na silikagelu (eluent. CH₂Cl₂-MeOH-NH4OH- 95-5-0,3, poté AcOEtTEA 9-1) a provede se krystalizace z éteru. Získá se 194 mg očekávaného produktu.

T.t. = 157-159 °C.

NMR (CDC1₃) ppm

1,33 a 1,47: 6 a 12 Me; 2,26 (s): N(CH₃)₂; 2,86 (t): CH₂-C; 3,12 (wq): H₁₀; 3,60 (s): Hn;

II

3,66 (m): CH₂-N-C; 7,03 (s): thiazol H₅; 7,27 (ddd): pyridin H_s; 7,77 (dt): pyridin H4;

II o

8,18 (dd) pyridin H₃; 8,53 (ddd): pyridin He.

-18CZ 293455 B6

Příprava 2-(2-pyridyl) thiazol-4-butanaminu použitého v příkladu 33.

Stupeň A: 2-aminokarbonylpyridin ml roztoku diazomethanu (0,4 M/l) se po kapkách přidá k roztoku obsahujícímu 2 g kyseliny pikolinové, 20 ml dichlormethanu a 5 ml methanolu. Po 30 min. míchání této směsi při okolní teplotě se rozpouštědlo odpaří za redukovaného tlaku, reziduum se chromatografuje na silikagelu (petroléter (60-80) - AcOEt 5-5) a získá se 1,48 g methylesteru. 1,42 g esteru se ohřívá při 50 °C po dobu 4 hod. v 5ml hydroxidu amonného, reakční směs se nechá chladnout na okolní teplotu, extrakce se provede éterem, extrakty se promyjí vodou, vysuší se, rozpouštědlo se odpaří a získá se 1,05 g žádaného produktu.

T.t. = 105 °C.

Stupeň B: 2-pyridinkarbothioamid g pentasulfidu fosforu se pomalu přidává k 46,8 g amidu získaného ve stupni A v 700 ml tetrahydrofuranu. Míchá se po dobu 4 hod. při okolní teplotě, reakční směs se přeleje do vody, extrahuje se éterem, extráty se vysuší a rozpouštědlo se odpaří za redukovaného tlaku. Po chromatografií na silikagelu (eluent: CH₂Cl₂-AcOEt 8-2) se získá 10 g očekávaného produktu.

T.t. = 137 °C.

Stupeň C: ethyl 2-(2-pyridyl)-4-thiazol karboxylát

16,3 ml ethyl bromopyruvátu se přidává po kapkách k 15,9 g produktu připraveného ve stupni B ve 250 ml ethanolu a směs se ohřívá za refluxu po dobu 5 hod. Rozpouštědlo se odpaří za redukovaného tlaku, reziduum se chromatografuje na silikagelu (eluent: hexan-AcOEt 1-1) a získá se 10,2 g žádaného produktu. T.t. - 69,1 °C.

Stupeň D: 2-(2pyridyl)-4-thiazolmethanol.

ml methanolu se pomalu přidá ke směsi s obsahem 9,3 g esteru připraveného ve stupni C a 4,1 g borohydridu sodného v 100 ml tetrahydrofuranu a směs se ohřívá za refluxu po dobu 2 hod. Reakční směs se nechá chladnout na okolní teplotu, přelije se do vody, neutralizuje se 1 N kyselinou chlorovodíkovou, extrakce se provede dichlormethanem, organická fáze se vysuší a rozpouštědlo se odpaří za redukovaného tlaku, reziduum se chromatografuje na silikagelu (eluent: AcOEt-CH Cl 1-1) a získá se 5,8 g žádaného produktu. T.t. - 100 °C.

Stupeň E: 2-(2-pyridyl)-4-thiazolkarboxaldehyd

5,8 g produktu připraveného ve stupni D v 60 ml toluenu se ohřívá za refluxu po dobu 2 hod. za přítomnosti 13 g oxidu manganu, provede se filtrace a rozpouštědlo se odpaří za redukovaného tlaku. Získá se 5 g žádaného produktu. T.t. - 131 °C.

Stupeň F: (Z) 2-(4-(2-(2-pyridyl)-4-thiazolyl)-3-butenyl)-lZ/-izomdol-l,3(H)-dion

Postup se provádí jako ve stupni A přípravy 32 za použití 5,70 g aldehydu připraveného ve stupni E výše uvedeném a 15,9 g soli trifenylfosfonia A-(3-brompropyl)ftalimidu a 3,70 g tetrabutylátu draselného. Získá se 8,73 g žádaného produktu. T.t. = 139-141 °C.

Stupeň G: (2-(4-(2-pyridyl)-4—thiazolyl)butyl)-l/7-izoindol-l,3-(2//)-dion)

-19CZ 293455 B6

Postup se provádí jako ve stupni B přípravy 32 s 7,22 g produktu připraveného ve stupni F výše uvedeném a 1,5 g palladia na aktivním uhlí. Hydrogenace po dobu 2 hod. za l,8.10⁴Pa (1800 mbar). Získá se 6,33 g žádaného produktu. T.t. = 119-121 °C.

Stupeň H: 2-(2-pyridyl)thiazol-butanamin

Postup se provádí jako ve stupni C přípravy 32 za použití 5,45 g produktu získaného ve stupni g výše uvedeném a 1,6 ml hydrazinhydrátu, přičemž se směs zahřívá po dobu 6 hod. za refluxu. Rozpouštědlo se odpaří, reziduum se rozpustí v ethylacetátu, promyje se vodou, vysuší, rozpouštědlo se odpaří, reziduum se chromatografuje na silikagelu (eluent: CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH 9-1-0,3) a získá se 1,65 g žádaného produktu.

NMR (CDC1₃) ppm

1,50 (m)-l,82 (m): centr, skup. CH₂ 2,76 (t)-2,85 (t): CH₂-C=a CH-NH₂; 7,85 (s): thiazol H₅; 7,31 (m): H'₅; 7,78 (dt): H'₄; 8,18 (dt): H'₃; 8,61 (ddd): H'₆; 1,40 (s): NH₂.

Příklad 34: 1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-<9-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-C)-methyl-3-oxo-12,ll-(oxykarbonyl((4-(4-(3-pyridyl)-l/Zimidazol-1 -yl)butyl)imino))erytromycin g výchozí sloučeniny z příkladu 29 (připravené jak uvedeno v příkladu 1C evropské patentové přihlášky EP 596 802) ve 4 ml acetonitrilu a 936 mg 4-(4-(3-pyridyl-l/Z-imidazol-l-yl)butanaminu se zahřívá na 70 °C po dobu 20 hod. Reakční směs se nechá chladnout na okolní teplotu, přelije se do vody, provede se extrakce ethylacetátem, extrakty se promyjí vodou, vysuší, rozpouštědlo se odpaří, získá se 1,34 g produktu acetylovaného v pozici 2'. Přidá se 40 ml methanolu, míchá se po dobu 2 hod., rozpouštědlo se odpaří, reziduum se chromatografuje na silikagelu (eluent: CH₂C1₂- MeOH-NHi OH 95-5-0,4), nechá se vykrystalizovat s éteru. Získá se 310 mg žádaného produktu. T.t. = 187-188 °C.

NMR (CDC1₃) ppm

0,83 (t): CH3-CH₂; 1,01 (d)-l,17 (d)-l,25 (d)-l,31 (d)-l,38 (d): skupiny CH₃-CH'-1.34 (s)-

1,47 (s): 6 a 12 Me; 2,27 (s): N(Me)₂; 2,45 (m): H'₃; 2,62 (s): 6-OMe; 2,60 (m): H_g; 2,85 to 3,25: Η» a Hio, H'₂; 3,52 (m): H'_s; 3,56 (s): Η_Β; 3,60 to 3,85 (m): CH₂NC; 4,23 (d): H₅; 4,27 (d): Η'β

II

4,93 (dd): Hi₃; 7,29 (ddd): pyridin H₅; 8,08 (dt): pyridin Hj; 8,45 (dd): pyridin Ηβ; 8,97 (dd): pyridin H₂+ 7,35 (d) a 7,53 (d): imidazol H₂ a H₅.

Příprava (4-(3-pyridyl)-lZZ-imidazo 1-1 -butanamidu, použitého v příkladu 34

Stupeň A: 2-(4-(3-pyridyl)-l/ř-imidazol-l-yl)butyl-17/-izoindol-l,3(2//)-dion

Postup se provádí jako ve stupni A přípravy příkladu 1 za použití 290 mg 3-pyridyl-l/íimidazol připraveného jak uvedeno v J. Chem. Soc. 753-5 (1938), 115 mg hydridu sodného a 633 mg Λ-bromobutylftalimidu. Získá se 277 mg žádaného produktu.

T.t. = 150-152 °C.

Stupeň B: -(3-pyridyl)-l/7-imidazol-l-butanamin

Postup se provádí jako ve stupni B přípravy příkladu 1 za použití 1,66 g produktu připraveného jako ve stupni A výše uvedeném a 0,46 ml hydrazinhydrátu v 30 ml ethanolu. Získá se 936 mg produktu, lďerý se použije pro syntézu jako takový.

-20CZ 293455 B6

NMR (CDC1₃) ppm

1.49 (m)-l,89 (m): centr, skupiny CH₂ 2,75 (t). CH₂-CH₂-N;

4,01 (t): 1 =C-N-CH2-CH₂;

I =C7,29 (d, J=l>—7,55 (d, J = 1): H₂ a H₅; 7,30 (částečně maskované H'₅; 8,09 (dt, J = 8 a 2): H'₄;

8,47 (dd, J =5 a 2): HL; 8,96 (d, J=2): H'₂; 1,49 (ws): cca mobilní 2H's.

Příklad 35: 11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-C>-methyl-3-oxo-12,1 l-(oxykarbonyl((4-(3-(3-pyridyl)-l_Jřřl,2,4-triazol-l-yl)butyl)mino))erytromycin lg výchozího produktu z příkladu 29 (připraveného jak uvedeno v příkladu 1C evropské patentové přihlášky EP 596 802) ve 4 ml acetonitrilu a 1,21 g 4-(3-(3-(pyridyl-17^:/-l,2,4triazol-l-yl)butanaminu se ohřívá při 75 °C po dobu 8 hod. Reakční směs se nechá chladnout na okolní teplotu, přelije se do vody, provede se extrakce ethylacetátem, extrakty se promyjí vodou, vysuší, rozpouštědlo se odpaří, získá se 2 g produktu acetylovaného v pozici 2'. Přidá se 40 ml methanolu, míchá se po dobu 16 hod, rozpouštědlo se odpaří, reziduum se chromatografuje na silikagelu (eluent: CH2CI2 -MeOH-NEL OH 90-10-0,04) a provede se krystalizace z éteru. Získá se 292 mg žádaného produktu. T.t. = 190-192 °C.

NMR (CDCI₃) ppm

0,84 (t): CH₃-CH>: 1,01 (d): OMe; 1,16 (d): 8Me; 1,25 (d): 5,Me; 1,30 (d): 4Me, 1,34 (d): 2Me;

1.55 (s) a 1,47 (s): 6 a 12 Me; 1,67 (m)-l,99 (m): centr, skupiny CH₂' 2,26 (s): N(Me)í; 2,44 (m): H'₃; 2,58 (m): Hgj 2,61 (s): 6-OMe; 3,06 (m): EL; 3,12 (q): Hi₀; 3,17 (dd): H'₂; 3,52 (m): H'₅;

3.56 (s): H_n; 3,64 to 3,75 (-): CH₂NC; 3,85 (q): H₂; cca 4,25: H'_b H₅ a CH₂NC;

II II

4,91 (dd): Hi₃; 8,15 (s): triazol H; 7,35 (dd): pyridin H₅; 8,34 (dt); pyridin EL; 8,62 (dd): Pyridin EL; 9,31 (wd): pyridin H₂.

Příprava 3-(3-(pyridin)-lZ7-l,2,4-triazol-l-butanaminu, použitého v příkladu 35

Stupeň A: 2-(4-(3-(3-pyridyl)-17ř-l,2,4-triazol-l-yl)butyl-lH-izoindol-l,3(2Z/)-dion.

Postup se provede jako ve stupni A přípravy příkladu 1 za použití 2,1 g 3-pyridyl-17ř-l,2,4triazolu, připraveného jak uvedeno v J. Org. Chem. (44) č. 33, 4160-4164 (1979), 1,02 g hydridu sodného a 4,13 g ΛΜ-bromobutylftalimidu. Získá se 2,4 g žádaného produktu.

Stupeň B: 3-(3-pyridyl)-l//-l,2,4-triazol-l-butanamin (fumarát).

Postup se provádí jako ve stupni B přípravy příkladu 1 za použití 3,46 g produktu získaného ve stupni A výše uvedeném a 1 ml hydrazinhydrátu v 50 ml ethanolu. Získá se 2,1 g surového produktu, který se konvertuje na fiímarát jak uvedeno v přípravě 30 a poté 1,13 g fumarátu žádaného produktu. T.t. - cca 190-192 °C.

NMR (CDC1₃) ppm

1.50 (m)-2,01 (m): centr, skupiny CH/ 2,76 (t): ΝΗ,-CHt-; 4,24: =N-N-CH_?: 7,37 (ddd): H₅; 8,35 (dt): EL; 8,63 (dd): EL; 9,32 (dd): H₂; 8,12 (s): triazol = CH.

Výše uváděnými postupy za použití vhodných aminů byly připraveny tyto produkty:

-21 CZ 293455 B6

Příklad 36: 11,12-dideoxy-3-<ie-((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-C)-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-O-methyl-3-oxo-12,1 l-(oxykarbonyl((4-(3-chinolyl)butyl)imino))erytromycin

T.t. = 190-192 °C.

Příklad 37: 11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-č>-methyl-alfa-L-ribohexopyranoxyl)oxy)-6r-0-methyl-3-oxo-12,1 l-(oxykarbonyl((4-(4-(4-methoxyfenyl)-177-imidazol-l-yl)butyl)immo))erytromycin.

T.t. = 152-154 °C.

Příklad 38: 11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranoxyl)oxy)-6-CMnethyl-3-oxo-12,1 l-(oxykarbonyl((4-(2-fenyl-4— thiazolyl)butyl)imino))erytromycin

T.t. = 141-143 °C.

Příklad 39: 11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranoxyl)oxy)-6-O-methyl-3-oxo-12,ll-(oxykarbonyl((4-(4—(3-methoxyfenyl)-l 7/-imidazol-1 -yl)butyl)imino))erytromycin.

T.t. = 144-146 °C.

Příklad 40: 11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranoxyl)oxy)-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-(oxykarbonyl((4-(4,5-difenyl)-l/Zimidazol-l-yl)butyl)imino))erytromycin

T.t. = 180-182 °C.

Příklad 41: 11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranoxyl)oxy)-6-C)-methyl-3-oxo-12,1 l-(oxykarbonyl((4-(4-chinazolyl)butyl)imino))erytromycin

T.t. = 212-214 °C.

Příklad 42: 11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-(7-methyl-alfa-L-ribohexopyranoxyl)oxy)-6-O-methyl-3-oxo-12,1 l-(oxykarbonyl((4-(2-(4-pyridyl)-4thiazolyl)butyl)-imino))erytromycin

T.t. = 192 až 194 °C.

Příklad 43: 11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methy 1-3-O-methy 1-alfa-L-ribohexopyranoxyl)oxy)-6-O-methy l-3-oxo-12,1 l-(oxykarbony 1((4-( 1,2,3,6-tetrahydrol,3-dimethyl-2,6-dioxo-7J7-purin-7-yl)butyl)imino))erytromycin

T.t. = 251-253 °C.

-22CZ 293455 B6

Příklad 44: 1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-<9-methyl-alfa-L~ribohexopyranoxyl)oxy)-6-0-methyl-3-oxo-12,11 -(oxykarbonyl((4-(4-(4-trifluoromethyl)fenyl)-lZ/-imidazol-4-yl)butyl)imino))erytromycin

T.t. = 168-170 °C.

Aminy použité jako výchozí produkty se připravují podle dále uváděných metod:

A- Je-li řetězec napojen na uhlík např.

je možno začít s odpovídajícími aldehydy

VJ ttn

Het

---► Met“ (CKjJjXHj

MH_tXK₂

Aminy použité pro přípravu produktů podle příkladů 4, 8, 11, 12, 18, 19, 23 a 24 byly takto připraveny.

B- Když je řetězec napojen na dusík, lze aminy připravit následujícím způsobem:

-23CZ 293455 B6

He t Η K

nh₂hh_z

Aminy použité pro přípravu produktů podle příkladů 1, 2, 3, 5, 9, 13, 14, 15, 16, 17, 20, 21, 22, 25, 26 a 28 byly připraveny tímto způsobem.

C- Určité aminy byly připraveny speciálním způsobem: heterocyklus je vytvářen a řetězec je vpraven ve stejné době (příklad 6, 7, 10 a 27).

Příklady farmaceutických kompozice

Byly připraveny sloučeniny obsahující:

produkt podle příkladu 1 excipient údaje o excipientu: škrob, talek, stearát hořečnatý produkt podle příkladu 2 excipient údaje o excipientu: škrob, talek, stearát hořečnatý produkt podle příkladu 3 excipient údaje o excipientu: škrob, talek, stearát hořečnatý

150 mg g

Farmakologická studie produktů podle vynálezu

Metoda rozpuštění v kapalném médiu

Připraví se série zkumavek, do kterých se rozdělí stejné množství sterilního živného média. Do každé zkumavky se rozdělí množství produktů, která se postupně zvyšují a každá zkumavka je naočkována bakteriálním kmenem. Po inkubaci probíhající v komoře vytápěné na 37 °C, se vyhodnotí zamezení růstu transiluminací, což umožní určit minimální inhibující koncentrace vyjádřené v mikrogramech/cm³. Souhrn dosažených výsledků se dále uvádí v tabulce:

Produkty podle příkladů 1, 2 a 3 vykazují užitečnou aktivitu vůči těmto grampozitivním bakteriím kmenům: Haemophilus Influenzae 351HT3, 351CB12 a 351GR6.

-24CZ 293455 B6

Grampozitivní bakteriální kmeny

Produkty	Ex. 1	Ex.2	Ex. 3	Ex. 29	Ex. 31	Ex. 32	Ex. 34	Ex. 35
Staphylococcus aureus 011UC4	0,04	0,04	0,08	0,04	0,04	0,08	0,04	0,08
Staphylococcus aureus 011G0251	0,08	0,15	0,15	0,15	0,08	0,15	0,08	0,6
Staphylococcus epidermis 012T0111	0,08	0,04	0,15	0,04	0,4	0,08	0,04	-
Streptococcus pyogenes skupina A 02A1UC1	0,04	<0,02	0,04	<0,02	<0,02	<0,02	<0,02	<0,02
Streptococcus agalactiae skupina B 02B1HT1	<0,02	<0,02	<0,02	<0,02	<0,02	<0,02	<0,02	<0,02
Streptococcus faecalis skupina D 02D2UCI	0,04	<0,02	0,04	<0,02	<0,02	<0,02	<0,02	<0,02
Streptococcus faecium skupina D 02D3HT1	<0,02	<0,02	0,04	<0,02	<0,02	<0,02	0,3	<0,02
Streptococcus skupna g 02GOGR5	0,04	<0,02	0,04	<0,02	<0,02	<0,02	<0,02	<0,02
Streptococcus mitis 02mitCBl	<0,02	<0,02	<0,02	<0,02	<0,02	<0,02	<0,02	<0,02
Streptococcus mitis 02mitGR16I	<0,02	0,15	0,04	<0,02	<0,02	<0,02	<0,02	<0,02
Streptococcus agalactiae skupina B 02B1SJ1	0,08	0,08	0,04	—	0,08	0,04	0,04	0,08
Streptococcus pneumoniae 030SJ5	0,04	0,04	0,15	0,04	0,15	0,15	<0,02	<0,02

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

10 1. Deriváty erytromycinu obecného vzorce I (I), kde R představuje skupinu -(CH2)nAr, ve které n znamená 3, 4 nebo 5 a Ar představuje heterocyklickou skupinu zvolenou ze skupin

-25CZ 293455 B6

-26CZ 293455 B6

-27CZ 293455 B6 nebo R představuje skupinu a Z představuje atom vodíku nebo acylovou skupinu farmaceuticky přijatelné kyseliny, přičemž heterocyklická skupina ve významu Ar může být substituována jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující volné a amidované karboxylové skupiny, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkyl, alkenyl a alkynyl lineární, rozvětveny nebo cyklicky a dále skupiny O-alkyl, O-alkenyl, a O-alkynyl, 5-alkyl, 5-alkenyl a S-alkynyl, N-alkyl, Nalkenyl a TV-alkynyl s obsahem až 12 atomů uhlíku volitelně substituovanými jedním nebo více atomy halogenu, skupinu

-N ^xr₂ , kde Ri a R₂ jsou identické nebo různé a představují atom vodíku nebo alkyl s obsahem až 12 atomů uhlíku nebo skupinu

O

-C-R3, kde R3 představuje alkyl s obsahem až 12 atomů uhlíku nebo fenyl nebo naftyl, jakož i jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
2. Deriváty erytromycinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Z představuje atom vodíku.
3. Deriváty erytromycinu podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde n znamená 4.
4. Deriváty erytromycinu podle nároku 1, 2 nebo 3 obecného vzorce I, kde Ar představuje skupinu volitelně substituovanou.
5. Deriváty erytromycinu podle nároku 1, 2 nebo 3 obecného vzorce I, kde Ar představuje skupiny volitelně substituované.

-28CZ 293455 B6
6. Deriváty erytromycinu podle nároku 1, 2 nebo 3 obecného vzorce I, kde Ar představuje skupiny nebo nebo volitelně substituované.
7. Deriváty erytromycinu podle nároku 1, 2 nebo 3 obecného vzorce I, kde Ar představuje skupinu volitelně substituovanou.
8. Deriváty erytromycinu, kterými jsou

-11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy~3-C-methy 1-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-O-methyl-3-oxo-12,1 l-(oxykarbonyl((4-(4-fenyl-7Z7'-imidazol-l-yl)butyl)imino))erytromycin,

-11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-(2-methyl-3-oxo-12,1 l-(oxykarbonyl((4-(3/Z-imidazo(4,5-b)pyridin-3-yl)butyl)imino))erytromycin,

-11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-(9-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-<7-methyl-3-oxo-12,l l-(oxykarbonyl((4-(777'-imidazo(4,5-b)pyridm-l-yl)butyl)imino))erytromycin,

-11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-O-methyl-3-oxo-12,ll-(oxykarbonyl((4-(4-(4-chlorfenyl)-7/ř-imidazol-l-yl)butyl)imino))erytromycin,

-11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-O-methyl-3-oxo-12,1 l-(oxykarbonyl((4-(4-(2-methoxyfenyl)-777’-imidazol-l-yl)butyl)imino))erytromycin,

-11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-O-methyl-3-oxo-12,1 l-(oxykarbonyl((4—(4-(4-fluorfenyl)-71/-imidazol-l-yl)butyl)imino))erytromycin,

-11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methy 1-3-O-methy 1-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-0-methyl-3-oxo-12,ll-(oxykarbonyl((4-(7-methoxy-4-chinolyl)butyl)imino))erytromycin,

-11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methy 1-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxyj-ó-O-methyl-3-oxo-12,11 -(oxykarbonyl((4-(2-(2-pyridyl)-4-thiazolyl)butyl)imino))erytromycin,

-29CZ 293455 B6

-11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methy 1-3-CMnethyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-(9-methyl-3-oxo-12,ll-(oxykarbonyl((4-(3-(3-pyridyl)-77/-l,2,4-triazol-l-yl)butyl)imino))erytromycin.
9. Derivát erytromycinu, kterým je

-11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-O-methyl-3-oxo-12,11 -(oxykarbonyl((4-(4-(3-pyridyl)-7H-imidazol-1 -yl)butyl)imino))erytromycin.
10. Deriváty erytromycinu obecného vzorce I definované v některém z nároků 1 až 7, jakož i jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami pro použití jako léčiva.
11. Deriváty erytromycinu podle nároku 8, jakož i jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami pro použití jako léčiva.
12. Derivát erytromycinu podle nároku 9, jakož i jeho adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami pro použití jako léčiva.
13. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje nejméně jeden derivát erytromycinu podle jednoho z nároků 10 až 12.
14. Způsob přípravy derivátů erytromycinu obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačený tím, že se na sloučeninu obecného vzorce Π (II), kde Z' představuje acylovou skupinu, působí sloučeninou vzorce ΠΙ

RNH₂ (ΠΙ),

-30CZ 293455 B6 kde R má význam uvedený v nároku 1, za vzniku sloučeniny vzorce I_A (Ia), kde R a Z' mají výše uvedený význam, a je-li třeba, působí se na sloučeninu vzorce I_A činidlem hydrolyzujícím esterovou vazbu v pozici 2' za vzniku volné hydroxylové skupiny a/nebo je-li třeba, působí se farmaceuticky přijatelnou kyselinou za účelem vytvoření adiční soli.
15. Sloučeniny vzorce ΙΠ

RNH₂ (ΠΙ), kde R má význam uvedený v nároku 1, jakož i jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
16. Aminy podle nároku 15, kterými jsou:

- 4-fenyl-177-imidazol-l-butanamin,

-3/f-imidazo-(4,5-b)-pyridin-3-butanamin,

- lJ7-imidazo-(4,5-b)-pyridin-3-butanamin,

- 2-fenyl-4-chinolin butanamin,

- l/f-benzotriazol-l-butanamin,

- 277-benzotriazol-2-butanamin,

-1-methyl- 177-imidazo(4,5-c)-pyridin-2-butanamin,

-3-methyl-3Zf-imidazo(4,5-c)-pyridin-2-butanamin,

- 5-chlor-l//-benzimidazol-l-butanamin,

- 7-methoxy-4-chÍnolin butanamin,

- l/Z-imidazo(4,5-c)-pyridin-l-butanamin,

- 977-purin-9-butanamin,

- l-methyl-l/Z-indol-4-butanamin,

- 3-fenyl-lZZ-l ,2,4-triazol-l-butanamin(hydrochlorid),

- 5-fenyl-l//-tetrazol-l-butanamin(hydrochlorid),

- 2-benzothiozol butanamin,

- 4-thieno(2,3-b)-pyridin—4—yl butanamin,

- 5,6-dimethyl-1 /7-benzimidazol-1 -butanamin,

-31 CZ 293455 B6

- 3-chinolinbutanamin,

- 2-chinolinbutanamin,

- 577-imidazo [4,5—c] pyridin-5-butanamin,

- l-methyl-12f-benzimidazol-2-butanamin,

- 6-chlor-127-benzimidazol-2-butanamin,

- 2-methyI-127-benzimidazol-2-butanamin,

- 4-(4-chlorfenyl)-l//-imidazol-l-butanamin,

- 2-(3-pyridyl) thiazol-5-butanamin,

- 7-methoxychinolin-4-butanamin,

- 4-(4-fluorfenyl)-l//-imidazol-1-butanamin,

- 4-(2-methoxyfenyl)-127-imidazol-1 -butanamin,

- 3—(3—pyridy 1)-177-1,2,4-triazol-1 -butanamin,

- 4-(3-pyridyl)- líZ-imidazol-1 -butanamin,

- 2-(2-pyridyl) thiazol-4-butanamin,

- 2-fenylthiazol-4~butanamin,

-4-(4-methoxyfenyl)-lJ¥-imidazol-l-butanamin,

- izochinolin-4-butanamin,

- chinazolin-4-butanamin,

-4,5-difenyl-17ř-imidazol-l-butanamin,

- 4-(3-methoxyfenyl)- 177-imidazol- 1-butanamin,

-4-(4-(trifluoromethoxy)fenyl)-12/-imidazol-l-butanamin,

-1,2,3,6-tetrahydro-l ,3-dimethyl-2,6-dioxo-72Z-purin-7-butanamin,

- 2-(4-pyridyl) thiazol-4-butanamin,

-1//-indol- 1-butanamin,

- 2-(3-pyridyl) thiazol-4-butanamin, jakož i jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.