JPH11152296A - 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用 - Google Patents
新規なエリスロマイシン誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用Info
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Abstract
製造法を提供する。 【解決手段】 この誘導体は次式(I) 【化1】 [ここで、Rは−(CH2 )n Ar基を表わし、nは
3、4又は5の数を表わし、Arは1個以上の置換基を
有し得る複素環式基を表わし、Zは水素原子又は酸の残
基を表わす]を有する。 【効果】 式(I)の化合物は有用な抗菌性を有する。
Description
マイシン誘導体、それらの製造法及び薬剤として使用す
ることに関する。
は、次式(I)
3、4又は5の数を表わし、Arは下記の基の群
を表わす)を表わすか又はRは次式
化合物並びにそれらの酸との付加塩(ただし、11,1
2−ジデオキシ−3−デ((2,6−ジデオキシ−3−
C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボヘキソピラ
ノシル)オキシ)−6−O−メチル−3−オキソ−1
2,11−(オキシカルボニル((4−(4−(3−ピ
リジニル)−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル)
イミノ))エリスロマイシン及びその酸付加塩は除く)
にある。
の付加塩のうちでは、下記の酸:酢酸、プロピオン酸、
トリフルオル酢酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、
塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸、燐酸、特にステ
アリン酸、エチルこはく酸、ラウリル硫酸などにより形
成された塩類が挙げられる。
ステル化された及びアミド化されたカルボキシル基、ヒ
ドロキシル基、ハロゲン原子、NO2 基、C≡N基、下
記の基:12個までの炭素原子を含有する直鎖状、分岐
鎖状若しくは環状のアルキル、直鎖状若しくは分岐鎖状
のアルケニル若しくはアルキニル、O−アルキル、O−
アルケニル若しくはO−アルキニル、S−アルキル、S
−アルケニル若しくはS−アルキニル及びN−アルキ
ル、N−アルケニル若しくはN−アルキニル基(これら
の基は1個以上のハロゲン原子により置換されていても
よい)、基−N(R1 )(R2 )(R1 及びR2 は、同
一であっても異なっていてもよく、水素原子又は12個
までの炭素原子を含有するアルキル基を表わす)、基−
CO−R3(ここで、R3 は12個までの炭素原子を含
有するアルキル基を表わす)、置換されていてもよい炭
素環式若しくは複素環式アリール基、炭素環式アリー
ル、O−アリール若しくはS−アリール基又は1個以上
の複素原子を含有する5若しくは6員の複素環式アリー
ル、O−アリール若しくはS−アリール基(これらの基
は前記のような置換基の1個以上により置換されていて
もよい)よりなる群から選択される1個以上の基により
置換されていてもよい。
した)を含有するときは、置換基は、複素環式又は炭素
環式基の一方及び(又は)他方の基に存在することがで
き、従って、例えば、複素環式の核がアリール基に連結
し又は縮合しているならば、その複素環式核及びアリー
ル核は共に1個以上の置換基を有することができる。
ェニル又はナフチル基である。アルキル、アルケニル又
はアルキニル基は、好ましくは、次の基:メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチ
ル、t−ブチル、デシル又はドデシル、ビニル、アリ
ル、エチニル、プロピニル、プロパルギル、シクロブチ
ル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基の一つであ
る。ハロゲンは、好ましくは、弗素、塩素又は臭素であ
る。ハロゲン原子により置換されたアルキル基は、次の
基:CHCl2 、CHBr2 、CHF2 、CCl3 、C
Br3 、CF3 、CH2 CF3 、CH2 CH2 CCl
3 、CH2 CH2 CF3 の一つである。カルボン酸の残
基は、好ましくは、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル、n−バレリル、イソバレリル、t−
バレリル及びピバリル残基である。
原子を表わす式(I)の化合物並びにnが4の数を表わ
す式(I)の化合物にある。
実験の部に示す式(I)の化合物にある。これらのうち
でも、下記の化合物が挙げられる。 ・11,12−ジデオキシ−3−デ((2,6−ジデオ
キシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボ
ヘキソピラノシル)オキシ)−6−O−メチル−3−オ
キソ−12,11−(オキシカルボニル((4−(4−
フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル)イ
ミノ))エリスロマイシン ・11,12−ジデオキシ−3−デ((2,6−ジデオ
キシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボ
ヘキソピラノシル)オキシ)−6−O−メチル−3−オ
キソ−12,11−(オキシカルボニル((4−(3H
−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)ブチ
ル)イミノ))エリスロマイシン ・11,12−ジデオキシ−3−デ((2,6−ジデオ
キシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボ
ヘキソピラノシル)オキシ)−6−O−メチル−3−オ
キソ−12,11−(オキシカルボニル((4−(1H
−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ブチ
ル)イミノ))エリスロマイシン ・11,12−ジデオキシ−3−デ((2,6−ジデオ
キシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボ
ヘキソピラノシル)オキシ)−6−O−メチル−3−オ
キソ−12,11−(オキシカルボニル((4−(4−
(4−クロルフェニル)−1H−イミダゾール−1−イ
ル)ブチル)イミノ))エリスロマイシン ・11,12−ジデオキシ−3−デ((2,6−ジデオ
キシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボ
ヘキソピラノシル)オキシ)−6−O−メチル−3−オ
キソ−12,11−(オキシカルボニル((4−(4−
(2−メトキシフェニル)−1H−イミダゾール−1−
イル)ブチル)イミノ)エリスロマイシン ・11,12−ジデオキシ−3−デ((2,6−ジデオ
キシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボ
ヘキソピラノシル)オキシ)−6−O−メチル−3−オ
キソ−12,11−(オキシカルボニル((4−(4−
(4−フルオルフェニル)−1H−イミダゾール−1−
イ)ブチル)イミノ))エリスロマイシン ・11,12−ジデオキシ−3−デ((2,6−ジデオ
キシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボ
ヘキソピラノシル)オキシ)−6−O−メチル−3−オ
キソ−12,11−(オキシカルボニル((4−(7−
メトキシ−4−キノリニル)ブチル)イミノ))エリス
ロマイシン ・11,12−ジデオキシ−3−デ((2,6−ジデオ
キシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボ
ヘキソピラノシル)オキシ)−6−O−メチル−3−オ
キソ−12,11−(オキシカルボニル((4−(2−
(2−ピリジニル)−4−チアゾリル)ブチル)イミ
ノ))エリスロマイシン ・11,12−ジデオキシ−3−デ((2,6−ジデオ
キシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボ
ヘキソピラノシル)オキシ)−6−O−メチル−3−オ
キソ−12,11−(オキシカルボニル((4−(3−
(3−ピリジニル)−1H−1,2,4−トリアゾール
−1−イル)ブチル)イミノ))エリスロマイシン ・11,12−ジデオキシ−3−デ((2,6−ジデオ
キシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボ
ヘキソピラノシル)オキシ)−6−O−メチル−3−オ
キソ−12,11−(オキシカルボニル((4−(4−
(3−ピリジニル)−1H−イミダゾール−1−イル)
ブチル)イミノ))エリスロマイシン
鎖球菌属、肺炎球菌属のようなグラム陽性細菌に対し非
常に良好な抗生物質活性を持っている。したがって、本
発明の化合物は、感受性細菌感染症の治療に、特に、葡
萄球菌性敗血症、顔又は皮膚の悪性葡萄球菌感染症、膿
皮症、敗血性又は化膿性びらん、せつ、炭疽、フレグモ
ーネ、丹毒及びざそうのような葡萄球菌感染症、原発性
又はインフルエンザ後急性アンギナ、気管支肺炎、肺化
膿症のような葡萄球菌感染症、急性アンギナ、耳炎、副
鼻腔炎、猩紅熱のような連鎖球菌感染症、肺炎、気管支
炎のような肺炎球菌症、ブルセラ症、ジフテリア、淋菌
感染症の治療に使用することができる。また、本発明の
化合物は、インフルエンザ菌、リケッチャ菌、肺炎マイ
コプラズマ、クラミジア属、レジュネラ菌、ウレアプラ
ズマ属、トキソプラズマのような細菌又はミコバクテリ
ウム、リステリア、メニンゴコッシ及びカンピロバクタ
ー型の細菌による感染症に対して活性である。
な式(I)の化合物並びにそれらの製薬上許容できる無
機又は有機酸との付加塩よりなる薬剤、特に抗生物質剤
にある。本発明のさらに特別の主題は、前述のような式
(I)の好ましい化合物、特に例1、2、3、29〜3
3及び35の化合物並びにそれらの製薬上許容できる無
機又は有機酸との付加塩よりなる薬剤、特に抗生物質剤
にある。
くとも1種を活性成分として含有する製薬組成物にあ
る。これらの組成物は、経口的に、直腸経路で又は非経
口的に或いは皮膚及び粘膜上への局部適用として局部経
路で投与することができるが、好ましい投与経路は経口
投与である。これらの製薬組成物は、固体又は液体状で
あってよく、人の医薬として慣用されているあらゆる製
薬形態で、例えば無味錠剤又は糖衣錠、カプセル、顆
粒、座薬、注射用製剤、軟膏、クリーム、ジェルの形で
提供できる。これらは、通常の方法により製造される。
活性成分は、これらの製薬組成物に通常使用される補助
剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でんぷ
ん、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又
は非水性ビヒクル、動物性又は植物性の脂肪物質、パラ
フィン誘導体、グリコール、各種の湿潤剤、分散剤又は
乳化剤、保存剤と配合することができる。
ル、例えば非発熱性無菌水に即時に溶解するように意図
された粉末の形態で提供できる。投薬量は、治療する感
染症、問題の患者、投与経路及び化合物によって変わ
る。それは、例えば、例1又は2に記載の化合物につい
ては、成人の場合に経口投与で1日当たり50mg〜3
00mgであろう。
並びにそれらの酸との付加塩を製造するにあたり、次式
(II)
II) RNH2 (III) (ここで、Rは上で記載の通りである)の化合物を作用
させて次式(IA)
を得、要すれば式(IA)の化合物に2' 位のヒドロキシ
ル官能基の遊離化剤を作用させるか及び(又は)要すれ
ば酸を作用させて塩を形成させることを特徴とする式
(I)の化合物並びにそれらの酸との付加塩の製造法に
ある。
合物と式(III) の化合物との反応は、例えば、アセトニ
トリル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、
ジメトキシエタン又はジメチルスルホキシドのような溶
媒中で行われる。2' 位のエステル官能基の加水分解
は、メタノール又は塩酸水溶液を使用して行われる。塩
形成は、標準的な方法に従って行われる。
物は、ヨーロッパ特許第0596802号に記載されて
いる。式RNH2 の化合物は一般的には既知であるが、
実施例の化合物の製造例において使用された化合物は新
規であり、それら自体は本発明の主題であり、それらの
製造は以下に記載する。式RNH2 の化合物は、例え
ば、J.Med.Chem.(1982),vol.2
5,p.947;Tetrahedron.Lette
rs vol.32,No.14,p.1699−17
02(1991);J.Org.Chem.54(1
8),4298,301(1989);J.Org.C
hem.28(101),2589−91(1963)
又はドイツ特許第3,406,416号;J.Org.
Chem.6−895−901(1941)又はSyn
th.Commun.17(14),1741−8(1
987)に記載の方法に従って製造することができる。
実験の部に示す式(III) の化合物にある。さらに詳しく
は、本発明は、特に下記の化合物を主題とする。 ・4−フェニル−1H−イミダゾール−1−ブタンアミ
ン ・3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−ブタン
アミン ・1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−ブタン
アミン ・2−フェニル−4−キノリンブタンアミン ・1H−ベンゾトリアゾール−1−ブタンアミン ・2H−ベンゾトリアゾール−2−ブタンアミン ・1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
−2−ブタンアミン ・3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
−2−ブタンアミン ・5−クロル−1H−ベンゾイミダゾール−1−ブタン
アミン ・7−メトキシ−4−キノリンブタンアミン ・1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−ブタン
アミン ・9H−プリン−9−ブタンアミン ・1−メチル−1H−インドール−4−ブタンアミン ・3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−1
−ブタンアミン(塩酸塩) ・5−フェニル−1H−テトラゾール−1−ブタンアミ
ン(塩酸塩) ・2−ベンゾチアゾールブタンアミン ・4−(チエノ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ブ
タンアミン ・5,6−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−
ブタンアミン ・3−キノリンブタンアミン ・2−キノリンブタンアミン ・5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−ブタン
アミン ・1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−ブタン
アミン ・6−クロル−1H−ベンゾイミダゾール−2−ブタン
アミン ・2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−ブタン
アミン ・4−(4−クロルフェニル)−1H−イミダゾール−
1−ブタンアミン ・2−(3−ピリジニル)チアゾール−5−ブタンアミ
ン ・7−メトキシキノリン−4−ブタンアミン ・4−(4−フルオルフェニル)−1H−イミダゾール
−1−ブタンアミン ・4−(2−メトキシフェニル)−1H−イミダゾール
−1−ブタンアミン ・3−(3−ピリジニル)−1H−1,2,4−トリア
ゾール−1−ブタンアミン ・4−(3−ピリジニル)−1H−イミダゾール−1−
ブタンアミン ・2−(2−ピリジニル)チアゾール−4−ブタンアミ
ン ・2−フェニルチアゾール−4−ブタンアミン ・4−(4−メトキシフェニル)−1H−イミダゾール
−1−ブタンアミン ・イソキノリン−4−ブタンアミン ・キナゾリン−4−ブタンアミン ・4,5−ジフェニル−1H−イミダゾール−1−ブタ
ンアミン ・4−(3−メトキシフェニル)−1H−イミダゾール
−1−ブタンアミン ・4−(4−(トリフルオルメトキシ)フェニル)−1
H−イミダゾール−1−ブタンアミン ・1,2,3,6−テトラヒドロ−1,3−ジメチル−
2,6−ジオキソ−7H−プリン−7−ブタンアミン ・2−(4−ピリジニル)チアゾール−4−ブタンアミ
ン ・1H−インドール−1−ブタンアミン ・2−(3−ピリジニル)チアゾール−4−ブタンアミ
ン ・並びにそれらの酸付加塩。
のである。
((2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メ
チル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ)−6−
O−メチル−3−オキソ−12,11−(オキシカルボ
ニル((4−(4−フェニル−1H−イミダゾール−1
−イル)ブチル)イミノ))エリスロマイシン 0.705gの11−デオキシ−10,11−ジデヒド
ロ−3−デ((2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−
3−O−メチル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキ
シ)−12−O−((1H−イミダゾール−1−イル)
カルボニル)−6−O−メチル−3−オキソエリスロマ
イシン2' −アセテート(ヨーロッパ特許出願第059
6802号の実施例1Cに記載のように得た)、10%
の水を含む3mlのアセトニトリル及び1.08gの4
−(4−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)ブ
タンアミンの混合物を63℃にもたらす。反応混合物を
この温度で5時間保持する。これを周囲温度に戻し、反
応混合物を燐酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ入れ、酢酸
エチルで抽出する。有機相を水洗し、乾燥し、ろ過し、
濃縮する。1.5gの生成物を得た。これに210ml
のメタノールを添加する。全体を窒素雰囲気下に周囲温
度で16時間撹拌し続け,濃縮した後に、1.4gの生
成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィー(溶離
剤:CH2 Cl2 −MeOH−NH4 OH(93−7−
0.4))することにより精製する。濃縮した後に、
0.305gの粗製の所望化合物を得た。これをイソプ
ロピルエーテルから再結晶し、次いで洗浄し、減圧下に
50℃で乾燥する。このようにして、0.267gの所
望化合物を得た。Mp=222℃−231℃。 [α]D =+18°(c=0.9%CHCl3 )。NMR (CDCl3 ,ppm) 0.84(t):CH3 −CH2 ;1.01(d)−
1.17(d)−1.24(d):CH3 −CH' ;
1.30(d)−1.38(d)−1.34〜1.4
7:6及び12−Me;2.27(s):N(Me)
2 ;2.45(−):H' 3;2.61(m):H8 ;
2.63(s):6−OMe;3.04(−):H4 ;
3.13(q):H10;3.18(dd):H'2;3.
53(−):H'5;3.56(s):H11;3.67
(−)−3.75(−):
C;4.23(d):H5;4.27(d):H'1;
4.94(dd):H13;7.26(s):H"5;7.
5(s):H"2;7.20:p−位のH;7.35:m
−位のH;7.76:o−位のH
ミダゾール−1−イル)ブタンアミン工程A :2−(4−(4−フェニル−1H−イミダゾー
ル−1−イル)ブチル)−1H−イソインドール−1,
3(2H)−ジオン 5.05gの4−フェニル−1H−イミダゾールを25
ccのDMF中に含有する溶液を、シリポライトで乾燥
した7ccのDMFと2.02gの水素化ナトリウムと
の混合物中に1時間30分にわたって滴下導入する。次
いで、10.86gの2−(4−ブロムブチル)−1H
−イソインドール−1,3(2H)−ジオン N−4−
ブロムブチルフタルイミドを25ccのDMFに溶解し
てなる溶液を導入する。得られた溶液を70℃に約1時
間30分もたらす。これを周囲温度に戻し、得られた溶
液を濃縮し、水で溶解し、酢酸エチルで抽出する。有機
相を水洗し、乾燥し、ろ過し、濃縮する。15gの生成
物を得た。これを酢酸エチルで再結晶する。得られた生
成物を分離し、酢酸エチルにより洗浄し、減圧下に50
℃で乾燥する。5.5gの所望化合物を得た。Mp=1
30−132℃。NMR (CDCl3 ,ppm) 1.75(m)(2H)−1.86(m)(2H):中
心CH' ;3.74(t):2H;4.03:2H;
7.22(t):2H H4 ;7.26(m):1H
H' 3;7.36(t):2H H3 及びH5 ;7.5
6(d):H'5;約7.73(m):4H;約7.86
(m):H2 及びH6 工程B :4−(4−フェニル−1H−イミダゾール−1
−イル)ブタンアミン 工程Aで得た3.45gの化合物、100mlのエタノ
ール及び0.97mlのピドラジン水和物の混合物を8
時間還流させる。反応混合物を濃縮し、約50mlの2
N苛性ソーダを添加し、酢酸エチルにより抽出する。有
機相を2N苛性ソーダ、次いで塩化ナトリウム溶液によ
り洗浄する。乾燥し、ろ過し、濃縮した後、2.21g
の所望化合物を得た。NMR (CDCl3 ,ppm) 1.47(m)−1.87(m):中心CH' ;2.7
3(t)−3.97:−CH2 −NH2 ;7.20
(d):H'3;7.50(d):H'5;7.37(w
t)2H: H3 及びH5 ;7.24(it)1H :
H4 ;7.77(m)2H:H2 及びH6
((2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メ
チル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ)−6−
O−メチル−3−オキソ−12,11−(オキシカルボ
ニル((4−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
−3−イル)ブチル)イミノ))エリスロマイシン 708.2mgの11−デオキシ−10,11−ジデヒ
ドロ−3−デ((2,6−ジデオキシ−3−C−メチル
−3−O−メチル−α−L−リボヘキソピラノシル)オ
キシ)−12−O−((1H−イミダゾール−1−イ
ル)カルボニル)−6−O−メチル−3−オキソエリス
ロマイシン2' −アセテート(ヨーロッパ特許出願第0
596802号の実施例1Cに記載のように得た)及び
985mgの3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−
3−ブタンアミンを2.82ccのアセトニトリル及び
0.28ccの水に溶解する。反応混合物を80℃にも
たらす。次いで、これを周囲温度に戻し、反応混合物を
燐酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ入れる。酢酸エチルで
抽出し、有機相を水洗する。水性相を集め、抽出を再度
行う。乾燥し、ろ過し、すすいだ後、826mgの生成
物を得た。得られた生成物を16.5ccのメタノール
に溶解する。反応溶液を周囲温度で20時間撹拌し続け
る。789mgの所望生成物を得た。これをシリカでク
ロマトグラフィーし、塩化メチレン−メタノール−水酸
化アンモニウム混合物(94−6−0.4)で溶離する
ことにより精製する。327mgの所望化合物を得た。
Mp=200℃。 [α]D =+13°(c=1%CHCl3 )。NMR (CDCl3 ,400MHz,ppm) 0.85(t):CH3 −CH2 ;1.01(d)−
1.16(d)−1.25(d)−1.30(d)−
1.26(d):CH3 −CH' ;1.35及び1.4
7:6及び12Me;約1.63及び約1.98:鎖の
中心CH2';2.27(s):N(CH3 )2 ;2.4
6(m):H'3;約2.59(m):H8 ;2.61
(s):6−OMe;3.07(m):H4 ;3.12
(wq):H10;3.18(dd):H'2;3.54
(m):H'5;3.57(s):H11;3.6〜3.
8:
29(d):H'1;約4.35(m):CH2 NC=;
4.93(dd):H13;7.21(dd):H6 芳香
族;8.04(dd):H7 芳香族;8.11(s):
H2 芳香族;8.38(dd):H5 芳香族
((2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メ
チル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ)−6−
O−メチル−3−オキソ−12,11−(オキシカルボ
ニル((4−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
−1−イル)ブチル)イミノ))エリスロマイシン 708.3mgの11−デオキシ−10,11−ジデヒ
ドロ−3−デ((2,6−ジデオキシ−3−C−メチル
−3−O−メチル−α−L−リボヘキソピラノシル)オ
キシ)−12−O−((1H−イミダゾール−1−イ
ル)カルボニル)−6−O−メチル−3−オキソエリス
ロマイシン2' −アセテート(ヨーロッパ特許出願第0
596802号の実施例1Cに記載のように得た)及び
953mgの1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−
1−ブタンアミンを2.82ccのアセトニトリル及び
0.28ccの水に溶解してなる溶液に添加する。反応
混合物を55℃にもたらす。混合物をこの温度に44時
間保持し、0.5ccのアセトニトリルを添加する。次
いで、混合物を55℃にさらに20時間保持する。これ
を周囲温度に戻し、反応混合物を燐酸水素ナトリウム溶
液中に注ぎ入れる。水性相を塩化メチレンで抽出し、塩
化メチレン相を水洗する。硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ
過し、蒸発させる。806mgの生成物を得た。これに
16.1ccのメタノールを添加する。反応混合物を周
囲温度に24時間保持し、蒸発乾固させる。656mg
の生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィー
し、CH2Cl2 −MeOH−NH3 混合物(94−6
−0.4)で溶離することにより精製する。粗製の所望
生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、
CHCl3−MeOH−NH4 OH混合物(94−6−
0.4)で溶離することにより精製する。残留物を酢酸
エチル−イソプロピルエーテル混合物に溶解し、次いで
ろ過し、蒸発乾固させる。このようにして、所望化合物
を集めた。Mp=203℃。 [α]D =17.6°(c=1%CHCl3 )。NMR (CDCl3 ,ppm) 0.81(t):CH3 −CH2 ;1.00(d)−
1.17(d)−1.25(d)−1.31(d)−
1.38(d):CH3 −CH' ;1.35(s)及び
1.47(s):6及び12Me;1.68(m)及び
1.93(m):鎖の中心CH2';2.27(s):N
(CH3 )2 ;2.61(s):6−OCH3 ;2.4
5(m):H'3;約2.60(遮蔽された部分でm):
H8 ;3.07(m):H4 ;約3.15(wq):H
10;3.18(dd):H'2;3.56(s):H11;
3.53(m):H'5;3.60〜3.80(m):C
O−N−CH2 ;3.87(q):H2 ;約4.25
(m):CH2 −NC=;4.24(d):H5 ;4.
28(d):H'1;4.91(dd):H13;7.21
(dd,J=5及び8):H6 ;7.80(dd,J=
8及び1.5):芳香族H7';8.56(dd,J=5
及び1.5):H5 ;8.15(s):H2 +CH2 C
l2
使用したアミン、3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジ
ン−3−ブタンアミン及び1H−イミダゾ[4,5−
b]ピリジン−1−ブタンアミンの製造 工程A 5.95gの4−アザベンゾイミダゾールと15.5g
のN−4−ブロムブチルフタルイミドを30ccのジメ
チルホルムアミドに溶解してなる溶液に10.3gの炭
酸カリウムを添加する。混合物を周囲温度で20時間撹
拌する。不溶性物をろ過し、塩化メチレンですすぎ洗い
する。有機相を水洗し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥
し、蒸発させ、得られた油状残留物を石油エーテル、次
いでイソプロピルエーテルで洗浄する。このようにし
て、16.3gの黄色固体を得た。これをシリカでクロ
マトグラフィーし、塩化メチレン−アセトン混合物によ
り溶離することにより精製して4.9gの化合物A(M
p=143℃)及び3.9gの化合物B(Mp=172
℃)を得た。工程B1 :3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3
−ブタンアミン(例2の出発物質) 上記の工程で製造した32.86gの化合物A、697
ccのエタノール及び20ccのヒドラジンの混合物を
19時間還流させる。混合物を周囲温度に戻し、ろ過
し、すすぎ洗いし、蒸発乾固させる。残留物を塩化メチ
レンで溶解し、ろ過し、すすぎ洗いし、蒸発乾固させ
る。18.87gの所望化合物を得た。NMR (CDCl3 ,250MHz,ppm) 1.52(m)−2.00(m):中心のCH2';1.
63(広いs)2個の易動性H' ;2.76(t):C
H2 −CH2 −NH2 ;4.33(t):
(dd,J=8及び1.5):H7 ;8.40(dd,
J=5及び1.5):H5 ;8.08(s):H2 工程B2 :1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1
−ブタンアミン(例3の出発物質) 工程Aで製造した32gの化合物B、640ccのエタ
ノール及び24.8ccのヒドラジンの混合物を21時
間還流させる。混合物を周囲温度に戻し、ろ過し、エタ
ノールですすぎ洗いし、減圧下に蒸発乾固させる。残留
物を塩化メチレンで溶解し、ろ過し、すすぎ洗いし、蒸
発乾固させる。19.5gの所望化合物を得た。NMR (CDCl3 ,ppm) 1.45(m)−1.96(m):中心のCH2';2.
74(t):CH2 −NH2 ;約1.45(m):易動
性H;4.23(t):
(dd,J=8及び1.5):H7 ;8.58(dd,
J=5及び1.5):H5 ;8.13(s):H2+E
tOH 前記のようにして、下記の化合物を製造した。
((2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メ
チル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ)−6−
O−メチル−3−オキソ−12,11−(オキシカルボ
ニル((4−(チエノ[2,3−b]ピリジン−4−イ
ル)ブチル)イミノ))エリスロマイシンMp=176
−178℃。 [α]D =+17°(c=0.9%CHCl3 )。
((2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メ
チル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ)−6−
O−メチル−3−オキソ−12,11−(オキシカルボ
ニル((4−(3−フェニル−1H−1,2,4−トリ
アゾール−1−イル)ブチル)イミノ))エリスロマイ
シン Mp=208−210℃。 [α]D =+17°(c=1%CHCl3 )。
((2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メ
チル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ)−6−
O−メチル−3−オキソ−12,11−(オキシカルボ
ニル((4−(1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−
c]ピリジン−2−イル)ブチル)イミノ))エリスロ
マイシン [α]D =+19°(c=1%CHCl3 )。
((2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メ
チル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ)−6−
O−メチル−3−オキソ−12,11−(オキシカルボ
ニル((4−(3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−
c]ピリジン−2−イル)ブチル)イミノ))エリスロ
マイシン [α]D =+16°(c=1%CHCl3 )。
((2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メ
チル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ)−6−
O−メチル−3−オキソ−12,11−(オキシカルボ
ニル((4−(7−メトキシ−4−キノリニル)ブチ
ル)イミノ))エリスロマイシン [α]D =+15.8°(c=1%CHCl3 )。
((2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メ
チル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ)−6−
O−メチル−3−オキソ−12,11−(オキシカルボ
ニル((4−(5−フェニル−1H−テトラゾール−1
−イル)ブチル)イミノ))エリスロマイシンMp=1
32−134℃。 [α]D =+25°(c=1%CHCl3 )。
((2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メ
チル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ)−6−
O−メチル−3−オキソ−12,11−(オキシカルボ
ニル((4−(2−ベンゾチアゾリル)ブチル)イミ
ノ))エリスロマイシン Mp=179−181℃。 [α]D =+18°(c=1%CHCl3 )。
((2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メ
チル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ)−6−
O−メチル−3−オキソ−12,11−(オキシカルボ
ニル((4−(2−(3−ピリジニル)−4−チアゾリ
ル)ブチル)イミノ))エリスロマイシン Mp=150−152℃。 [α]D =+17°(c=0.9%CHCl3 )。
((2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メ
チル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ)−6−
O−メチル−3−オキソ−12,11−(オキシカルボ
ニル((4−(2−(3−ピリジニル)−5−チアゾリ
ル)ブチル)イミノ))エリスロマイシン Mp=155−159℃。 [α]D =+12°(c=1%CHCl3 )。
((2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メ
チル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ)−6−
O−メチル−3−オキソ−12,11−(オキシカルボ
ニル((4−(9H−プリン−9−イル)ブチル)イミ
ノ))エリスロマイシン
((2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メ
チル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ)−6−
O−メチル−3−オキソ−12,11−(オキシカルボ
ニル((4−(1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
−1−イル)ブチル)イミノ))エリスロマイシン Rf=0.42(CHCl3 +8%MeOH+8%NH
4 OH)。
((2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メ
チル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ)−6−
O−メチル−3−オキソ−12,11−(オキシカルボ
ニル((5−(1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)
ペンチル)イミノ))エリスロマイシン 2−(4−ブロムフェニル)−1H−イソインドール−
1,3(2H)−ジオンから製造した。
((2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メ
チル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ)−6−
O−メチル−3−オキソ−12,11−(オキシカルボ
ニル((4−(5−クロル−1H−ベンゾイミダゾール
−1−イル)ブチル)イミノ))エリスロマイシン Mp=145−148℃。
((2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メ
チル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ)−6−
O−メチル−3−オキソ−12,11−(オキシカルボ
ニル((4−(1H−インドール−1−イル)ブチル)
イミノ))エリスロマイシン
((2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メ
チル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ)−6−
O−メチル−3−オキソ−12,11−(オキシカルボ
ニル((4−(1−メチル−1H−インドール−4−イ
ル)ブチル)イミノ))エリスロマイシン [α]D =20°(c=1%CHCl3 )。
((2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メ
チル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ)−6−
O−メチル−3−オキソ−12,11−(オキシカルボ
ニル((4−(2−フェニル−4−キノリニル)ブチ
ル)イミノ))エリスロマイシン Mp=195−197℃。
((2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メ
チル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ)−6−
O−メチル−3−オキソ−12,11−(オキシカルボ
ニル((4−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)
ブチル)イミノ))エリスロマイシン Mp=200−202℃。
((2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メ
チル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ)−6−
O−メチル−3−オキソ−12,11−(オキシカルボ
ニル((4−(2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)
ブチル)イミノ))エリスロマイシン Mp=164−166℃。
((2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メ
チル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ)−6−
O−メチル−3−オキソ−12,11−(オキシカルボ
ニル((4−(5,6−ジメチル−1H−ベンゾイミダ
ゾール−1−イル)ブチル)イミノ))エリスロマイシ
ン Mp=174−176℃。
((2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メ
チル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ)−6−
O−メチル−3−オキソ−12,11−(オキシカルボ
ニル((4−(3−キノリニル)ブチル)イミノ))エ
リスロマイシン Mp=195−197℃。
((2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メ
チル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ)−6−
O−メチル−3−オキソ−12,11−(オキシカルボ
ニル((4−(2−キノリニル)ブチル)イミノ))エ
リスロマイシン Mp=179−181℃。
((2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メ
チル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ)−6−
O−メチル−3−オキソ−12,11−(オキシカルボ
ニル((4−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール
−1−イル)ブチル)イミノ))エリスロマイシン Mp=128−132℃。
((2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メ
チル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ)−6−
O−メチル−3−オキソ−12,11−(オキシカルボ
ニル((4−(6−クロル−1H−ベンゾイミダゾール
−1−イル)ブチル)イミノ))エリスロマイシン Mp=192−194℃。
((2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メ
チル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ)−6−
O−メチル−3−オキソ−12,11−(オキシカルボ
ニル((4−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール
−2−イル)ブチル)イミノ))エリスロマイシン
((2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メ
チル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ)−6−
O−メチル−3−オキソ−12,11−(オキシカルボ
ニル((4−(5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
−5−イル)ブチル)イミノ))エリスロマイシン [α]D =12.2°(c=1%CHCl3 )。
((2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メ
チル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ)−6−
O−メチル−3−オキソ−12,11−(オキシカルボ
ニル((4−(4−(4−クロルフェニル)−1H−イ
ミダゾール−1−イル)ブチル)イミノ))エリスロマ
イシン 1gの11−デオキシ−10,11−ジデヒドロ−3−
デ((2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−
メチル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ)−1
2−O−((1H−イミダゾール−1−イル)カルボニ
ル)−6−O−メチル−3−オキソエリスロマイシン
2' −アセテート(ヨーロッパ特許出願第059680
2号の実施例1Cに記載のように得た)を10%の水を
含む4ccのアセトニトリル中で1.4gの4−(4−
(4−クロルフェニル)−1H−イミダゾール)ブタン
アミンと共に75℃に7時間加熱する。反応混合物を周
囲温度に戻し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、次い
で乾燥し、溶媒を蒸発させ、2.3gの2' 位アセチル
化生成物を得た。これに60mlのメタノールを添加
し、混合物を16時間撹拌し続け、溶媒を蒸発させる。
残留物をシリカでクロマトグラフィー(溶離剤:CH2
Cl2 −MeOH−NH4 OH混合物95−5−0.
4)で溶離し、濃縮し、残留物をエーテルから再結晶さ
せる。結晶化生成物を減圧下に80℃で乾燥し、381
mgの所期化合物を集めた。Mp=192−194℃。NMR (CDCl3 ,ppm) 0.83(t):CH 3 −CH2 ;1.00(d)−
1.16(d)−1.24(d)−1.30(d)−
1.38(d):CH 3 −CH' ;1.33(s)及び
1.47(s):6及び12Me;2.26(s):N
(CH3 )2 ;2.44(m):H'3;2.61
(s):6−OMe;2.60(m):H8 ;3.00
〜3.21:H4 、H10及びH'4;3.55(m):
H'5;3.56(s):H11;3.60〜3.80 2
H−3.99(t)2H:CH2 −NC=;3.87
(q):H2 ;4.23(d):H5 ;4.28
(d):H'1;4.93(dd):H13;7.26
(d):H5 イミダゾール;7.50(d):H2 イミ
ダゾール;7.32−7.70:芳香族;3.51:O
H
−クロルフェニル)−1H−イミダゾール)−1−ブタ
ンアミンの製造工程A :4−(4−クロルフェニル)−1H−イミダゾ
ール 23.34gのα−ブロム−4−クロルアセトフェノー
ンを150mlのホルムアミド中で1時間還流させる。
反応混合物を冷却し、苛性ソーダ溶液により塩基性に
し、ジクロルメタンにより抽出し、抽出物を水洗し、乾
燥し、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカでクロマトグラ
フィー(溶離剤:CH2 Cl2 −MeOH−NH4 OH
混合物8−2−0.04)し、13.4gの所期化合物
を得た。Mp=146−148℃。工程B :2−(4−(4−クロルフェニル)−1H−イ
ミダゾール−1−イル)ブチル)−1H−イソインドー
ル−1,3(2H)−ジオン 工程Aで得た12.2gの生成物、4.96gの水素化
ナトリウム及び23.83gのN−4−ブロムブチルフ
タルイミドを使用して例1の製造例の工程Aにおけるよ
うにして操作を行う。9.7gの所期化合物を得た。工程C :4−(4−クロルフェニル)−1H−イミダゾ
ール−1−ブタンアミン 上記の工程Bにおけるようにして得た14.2gの化合
物及び3.6mlのヒドラジン水和物を200mlのエ
タノールに溶解してなる溶液を使用して例1の製造例の
工程Bにおけるように操作を行う。12gの粗生成物を
得た。これをシリカでクロマトグラフィー(溶離剤:C
H2 Cl2 −MeOH−NH4 OH混合物8−2−0.
04)し、所期化合物を得た。これはそのまま合成に使
用した。NMR (CDCl3 ,ppm) 1.22(ws):易動性H' ;1.47(m)−1.
88(m):2個の中心CH2';2.74(m):CH
2 −CH 2 −N;3.98(m):
1.5):H2 及びH5 ;7.33及び7.70:芳香
族
((2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メ
チル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ)−6−
O−メチル−3−オキソ−12,11−(オキシカルボ
ニル((4−(4−(2−メトキシフェニル)−1H−
イミダゾール−1−イル)ブチル)イミノ))エリスロ
マイシン 706mgの例29の出発化合物(ヨーロッパ特許出願
第0596802号の実施例1Cに記載のように得
た)、908mgの4−(4−(2−メトキシフェニ
ル)−1H−イミダゾール−1−イル)ブタンアミンを
3mlのアセトニトリル中で80℃に8時間加熱する。
反応媒体を周囲温度に戻し、燐酸水素ナトリウム溶液
(0.5M)中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、抽出
物を水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発させ、1.6gの2'
位アセチル化生成物を得た。これに50mlのメタノー
ルを添加し、16時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、残留物
をシリカでクロマトグラフィー(溶離剤:AcOEt−
4%TEA)し、エーテルから結晶化する。194mg
の所期化合物を得た。Mp=143−145℃。NMR (CDCl3 ,ppm) 0.85(t):CH 3 −CH2 ;1.01(d)−
1.16(d)−1.24(d)−1.30(d)−
1.37(d):CH 3 −CH' ;1.34(s)及び
1.47(s):6及び12Me;2.26(s):N
(CH3 )2 ;2.44(m):H'3;2.60
(m):H8 ;2.64(s):6−OMe;3..0
8(m):H4 ;3.12(wq):H10;3.17
(dd):H'2;3.54(m):H'5;3.57
(s):H11;3.66(m)−3.74(m):
e;3.99(wq):CH2 −N−C=;4.24
(d):H5 ;4.27(d):H'1;4.93(d
d):H13;6.97(wd):H6 ;7.51
(s):易動性H' ;7.02:フェニルH6 ;7.1
9(ddd):フェニルH4 及びH5 ;8.19(d
d):H2
キシフェニル)−1H−イミダゾール−1−ブタンアミ
ンの製造工程A :4−(2−メトキシフェニル)−1H−イミダ
ゾール 9.36gの2−ブロム−2' −メトキシアセトフェノ
ンを50mlのホルムアミド中で加熱還流し、反応媒質
を周囲温度に戻し、2N塩酸溶液により洗浄し、次いで
ろ過し、2N苛性ソーダ液によりpH8〜9に塩基性に
し、ジクロルメタンで抽出し、水洗し、乾燥し、溶媒を
蒸発させ、残留物をシリカでクロマトグラフィー(溶離
剤:CH2 Cl2 −MeOH−NH4 OH混合物95−
5−0.4)し、6.15gの所期化合物を得た。工程B :2−(4−(4−(2−メトキシフェニル)−
1H−イミダゾール−1−イル)ブチル)−1H−イソ
インドール−1,3(2H)−ジオン 工程Aで得た6gの生成物、1.99gの水素化ナトリ
ウム及び9.93gのN−4−ブロムブチルフタルイミ
ドを使用して例1の製造例の工程Aにおけるようにして
操作を行う。6.15gの所期化合物を得た。工程C :4−(2−メトキシフェニル)−1H−イミダ
ゾール−1−ブタンアミン(フマル酸塩) 上記の工程Bにおけるようにして得た5.65gの生成
物及び1.45mlのヒドラジン水和物を75mlのエ
タノールに溶解してなる溶液を使用して例1の製造例の
工程Bにおけるように操作を行う。3.8gの粗生成物
を得た。これを4mlのテトラヒドロフランに溶解し、
次いで1.87gのフマル酸を20mlのメタノールに
溶解してなる溶液を添加する。10mlのエーテルを添
加し、生成した結晶を分離し、80℃で減圧乾燥し、
3.77gの所期化合物のフマル酸塩を回収した。Mp
=160−162℃。NMR (CDCl3 ,ppm) 1.48(m)2H−1.87(m)2H:2個の中心
CH2';3.46:NH2 ;2.73(t):CH 2 −
N;3.94(s):Φ−OMe;3.97(t):
1(ddd):H5 及びH4 ;7.51:H'2及び
H'5;8.19(dd):H2
((2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メ
チル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ)−6−
O−メチル−3−オキソ−12,11−(オキシカルボ
ニル((4−(4−(4−フルオルフェニル)−1H−
イミダゾール−1−イル)ブチル)イミノ))エリスロ
マイシン 2.11gの例29の出発化合物(ヨーロッパ特許出願
第0596802号の実施例1Cに記載のように得
た)、2.8gの4−(4−(4−フルオルフェニル)
−1H−イミダゾール−1−イル)ブタンアミンを9m
lのアセトニトリル中で60℃に4時間30分加熱す
る。反応媒体を周囲温度に戻し、水中に注ぎ入れ、酢酸
エチルで抽出し、抽出物を水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発
させ、5.2gの2' 位アセチル化生成物を得た。これ
に20mlのメタノールを添加し、3時間30分撹拌
し、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカでクロマトグラフ
ィー(溶離剤:CH2 Cl2 −MeOH−NH4 OH混
合物95−5−0.3)し、エーテルから結晶化する。
1.34gの所期化合物を得た。Mp=190−192
℃。NMR(CDCl3 ,ppm) 1.33(s)−1.47(s):6及び12Me;
2.27(s):N(CH3 )2 ;2.61(s):6
−OMe;3.0〜3.18:H4 及びH10;3.56
(s):H11;3.59(s)〜3.81:
1(d):H5 イミダゾール;7.49(d):イミダ
ゾールH2
ルオルフェニル)−1H−イミダゾール−1−ブタンア
ミンの製造工程A :4−(4−フルオルフェニル)−1H−イミダ
ゾール 10.85gの臭化4−フルオルフェニルを60mlの
ホルムアミド中で2時間加熱還流し、反応媒質を周囲温
度に戻し、1N塩酸溶液を使用してpH2まで酸性化
し、次いでろ過し、水酸化アンモニウムを添加して中和
し、ジクロルメタンで抽出し、水洗し、乾燥し、溶媒を
蒸発させ、残留物をシリカでクロマトグラフィー(溶離
剤:CH2 Cl2 −MeOH−NH4 OH混合物95−
5−0.4)し、5.8gの所期化合物を得た。Mp=
130−132℃。工程B :2−(4−(4−(4−フルオルフェニル)−
1H−イミダゾール−1−イル)ブチル)−1H−イソ
インドール−1,3(2H)−ジオン 工程Aで得た10gの化合物、1.95gの水素化ナト
リウム及び11.80gのN−4−ブロムブチルフタル
イミドを使用して例1の製造例の工程Aにおけるように
して操作を行う。7.53gの所期化合物を得た。Mp
=138−140℃。工程C :4−(4−フルオルフェニル)−1H−イミダ
ゾール−1−ブタンアミン 上記の工程Bにおけるようにして得た3.64gの化合
物及び1mlのヒドラジン水和物を80mlのエタノー
ルに溶解してなる溶液を使用して例1の製造例の工程B
におけるように操作を行う。2.4gの粗生成物を得
た。これをシリカでクロマトグラフィー(溶離剤:CH
2 Cl2 −MeOH−NH4 OH混合物8−2−0.0
3)し、所望化合物を得た。これはそのまま合成に使用
する。NMR (CDCl3 ,ppm) 1.48(m)−1.81(m):中心CH2';2.7
4(t):N−CH 3;3.98(t):>N−CH 2
−CH2 ;7.06(t):>CH−F;7.22
(m):
(s):イミダゾールH2
((2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メ
チル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ)−6−
O−メチル−3−オキソ−12,11−(オキシカルボ
ニル((4−(7−メトキシ−4−キノリニル)ブチ
ル)イミノ))エリスロマイシン 706mgの例29の出発化合物(ヨーロッパ特許出願
第0596802号の実施例1Cに記載のように得
た)、1.43gの4−(7−メトキシ−4−キノリニ
ル)ブタンアミンを4mlのアセトニトリル中で50℃
に53時間加熱する。反応媒体を周囲温度に戻し、燐酸
水素ナトリウム溶液(0.5M)中に注ぎ入れ、酢酸エ
チルで抽出し、抽出物を水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発さ
せ、1.09gの2' 位アセチル化生成物を得た。これ
に10mlのメタノールを添加し、16時間撹拌し、溶
媒を蒸発させ、残留物をシリカでクロマトグラフィー
(溶離剤:CH2 Cl2 −MeOH95−5)し、エー
テルから結晶化する。295mgの所期化合物を得た。
Mp=約110℃。NMR (CDCl3 ,ppm) 3.06(m):−(CH2 )2 −CH<;3.70
(m):−N−CH 2 −;3.95(s):−OCH
3 ;7.12(d)−7.19(dd)−7.42
(d)−7.94(d)−8.70(d):ピリジン
ノリン−4−ブタンアミンの製造工程A :N−(3−ブロムプロピル)フタルイミドのト
リフェニルホスホニウム塩 13.4gのN−ブロムプロピルフタルイミドと13.
15gのトリフェニルホスフィンを75mlのキシレン
中で44時間加熱還流する。反応媒質を周囲温度に戻
し、沈殿を分離し、エチルエーテルで洗浄し、減圧下に
60℃で乾燥する。24.88gの所期化合物を得た。
Mp=220−222℃。工程B :Z−(2−(4−(7−メトキシキノリニル)
−3−ブテニル)−1H−イソインドール−1,3(2
H)−ジオン 4gの7−メトキシ−4−キノリニルカルボキサアルデ
ヒドを12.47gの3−ブロムプロピル)フタルイミ
ドのトリフェニルホスホニウム塩を200mlのテトラ
ヒドロフランに加えてなる懸濁液に添加する。反応媒質
を−50℃に冷却し、2.72gのカリウムt−ブチル
ラートを添加し、温度をゆっくりと−6℃に上昇させ、
次いでろ過し、ろ液を濃縮し、残留物を酢酸エチルによ
り溶解し、水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発させ、9.26
gの粗生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィ
ー(溶離剤:CHCl3 −AcOEt80−20、次い
で70−30)し、3.575gの所期化合物を回収し
た。工程C :2−(4−(7−メトキシ−4−キノリニル)
ブチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジ
オン 工程Aで得た3.50gの生成物を50mlのメタノー
ルに溶解し、0.36gのパラジウム担持活性炭を添加
し、混合物を600mバールで3時間水素化する。ろ過
し、溶媒を蒸発させ、3.48gの所期化合物を集め
た。工程D :7−メトキシキノリン−4−ブタンアミン 上記の工程Cで得た3.46gの生成物を70mlのエ
タノールに溶解し、1.86mlのヒドラジン水和物を
添加し、反応媒質を17時間還流させ、沈殿をろ別し、
溶媒を蒸発させ、残留物をジクロルメタンに溶解し、ろ
過し、溶媒を蒸発させ、2.19gの所期化合物を集め
た。NMR (CDCl3 ,ppm) 1.6(m)−1.79(m):中心CH2';2.75
(t):>−CH2 −(CH2 )3 ;3.05(t):
CH 2 −NH2 ;3.95(s):O−CH3;7.1
0(d,J=4.5)−7.21(dd)−7.92
(d)−8.71(d,J=4.5):キノリン
((2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メ
チル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ)−6−
O−メチル−3−オキソ−12,11−(オキシカルボ
ニル((4−(2−(2−ピリジニル)−4−チアゾリ
ル)ブチル)イミノ))エリスロマイシン 705mgの例29の出発化合物(ヨーロッパ特許出願
第0596802号の実施例1Cに記載のように得
た)、0.705gの4−(2−(2−ピリジニル−4
−チアゾリル)ブタンアミンを3mlのアセトニトリル
中で60℃に5時間加熱する。反応媒体を周囲温度に戻
し、水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、抽出物を水
洗し、乾燥し、溶媒を蒸発させ、1.8gの2' 位アセ
チル化生成物を得た。これに15mlのメタノールを添
加し、生じた混合物を2時間加熱還流撹拌し、溶媒を蒸
発させ、残留物をシリカでクロマトグラフィー(溶離
剤:CH2 Cl2 −MeOH−MeOH95−5−0.
3)し、エーテルから結晶化する。194mgの所期化
合物を得た。Mp=約157−159℃。NMR (CDCl3 ,ppm) 1.33及び1.47:6及び12Me;2.26
(s):N(CH3 )2 ;2.86(t):CH2 −
C;3.12(wq):H10;3.60(s):H11;
3.66(m):
d):ピリジンH5 ;7.77(dt):ピリジンH
4 ;8.18(dd):ピリジンH3 ;8.53(dd
d):ピリジンH6
ジニル)チアゾール−4−ブタンアミンの製造工程A :2−アミノカルボニルピリジン 2gのピコリン酸、20mlのジクロルメタン及び5m
lのメタノールを含有する溶液に50mlのジアゾメタ
ン溶液(0.4M/l)を添加する。周囲温度で30分
間撹拌した後、溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物をシリ
カでクロマトグラフィー(溶離剤:石油エーテル(bp
=60−80℃)−AcOEt5−5)し、1.48g
のメチルエステルを回収した。1.42gのこのエステ
ルを5mlの水酸化アンモニウム中で50℃に4時間加
熱し、反応媒質を周囲温度に戻し、エーテルで抽出し、
抽出物を水洗し、溶媒を蒸発させ、1.05gの所期化
合物を得た。Mp=105℃。工程B :2−ピリジンカルボチオアミド 工程Aで得た46.8gのアミドを700mlのテトラ
ヒドロフランに溶解してなる溶液に43gの五硫化燐を
ゆっくりと添加する。周囲温度で4時間撹拌し、反応媒
質を水中に注ぎ入れ、エーテルで抽出し、抽出物を乾燥
し、溶媒を減圧下に蒸発させる。シリカでクロマトグラ
フィー(溶離剤:CH2 Cl2 −AcOEt8−2)し
た後、10gの所期化合物を集めた。Mp=137℃。工程C :2−(2−ピリジニル)−4−チアゾールカル
ボン酸エチル 工程Bにおけるように製造した15.9gの化合物を2
50mlのエタノールに溶解してなる溶液に16.3m
lのブロムピルビン酸エチルを滴下し、全体を5時間加
熱還流する。溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカ
でクロマトグラフィー(溶離剤:ヘキサン−AcOEt
1−1)し、10.2gの所期化合物を得た。Mp=6
9.1℃。工程D :2−(2−ピリジニル)−4−チアゾールメタ
ノール 工程Cで製造した9.3gのエステルと4.1gの水素
化硼素ナトリウムを100mlのテトラヒドロフラン中
に含有する混合物に40mlのメタノールをゆっくりと
添加し、全体を2時間加熱還流する。反応媒質を周囲温
度に戻し、水中に注ぎ入れ、1N塩酸を使用して中和
し、ジクロルメタンにより抽出し、有機相を乾燥し、溶
媒を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカでクロマトグラ
フィー(溶離剤:AcOEt−CH2 Cl2 1−1)
し、5.8gの所期化合物を得た。Mp=100℃。
アゾールカルボキサアルデヒド 工程Dで得た5.8gの化合物を60mlのトルエン中
で13gの酸化マンガンの存在下に加熱還流し、ろ過
し、溶媒を減圧下に蒸発させる。5gの所期化合物を得
た。Mp=131℃。工程F :(Z)2−(4−(2−(2−ピリジニル)−
4−チアゾリル)−3−ブテニル)−1H−イソインド
ール−1,3(2H)−ジオン 上記の工程Eで製造した5.70gのアルデヒド、1
5.9gの3−ブロムフタルイミドのトリフェニルホス
ホニウム塩及び3.70gのカリウムt−ブチラートを
使用して例32の製造例の工程Aにおけるように操作を
行う。8.73gの所期化合物を得た。Mp=139−
141℃。工程G :2−(4−(2−(2−ピリジニル)−4−チ
アゾリル)ブチル)−1H−イソインドール−1,3
(2H)−ジオン 上記の工程Fで製造した7.22gの化合物と1.5g
のパラジウム担持活性炭から出発して、例32の製造例
の工程Bにおけるように操作を行い、1800mバール
で2時間水素化を行った。6.33gの所期化合物を得
た。Mp=119−121℃。工程H :2−(2−ピリジニル)チアゾール−4−ブタ
ンアミン 上記の工程Gで得た5.45gの化合物及び1.6ml
のヒドラジン水和物を使用し、6時間加熱還流して、例
32の製造例の工程Cにおけるように操作を行う。溶媒
を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、水洗し、乾
燥し、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカでクロマトグラ
フィー(溶離剤:CH2 Cl2 −MeOH−NH4 OH
9−1−0.03)し、1.65gの所期化合物を得
た。NMR (CDCl3 ,ppm) 1.50(m)−1.82(m):中心のCH2';2.
76(t)−2.85(t):CH2 −C=及びCH2
−NH2 ;7.85(s):チアゾールH5 ;7.31
(m):H'5;7.78(dt):H'4;8.18(d
t):H'3;8.61(ddd):H'6;1.40
(s):NH2
((2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メ
チル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ)−6−
O−メチル−3−オキソ−12,11−(オキシカルボ
ニル((4−(4−(3−ピリジニル)−1H−イミダ
ゾール−1−イル)ブチル)イミノ))エリスロマイシ
ン 1gの例29の出発化合物(ヨーロッパ特許出願第05
96802号の実施例1Cに記載のように得た)、93
6mgの4−(4−(3−ピリジニル)−1H−イミダ
ゾール−1−イル)ブタンアミンを4mlのアセトニト
リル中で70℃に20時間加熱する。反応媒体を周囲温
度に戻し、水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、抽出
物を水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発させ、1.34gの
2' 位アセチル化生成物を得た。これに40mlのメタ
ノールを添加し、2時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、残留
物をシリカでクロマトグラフィー(溶離剤:CH2 Cl
2 −MeOH−NH4 OH95−5−0.4)し、エー
テルから結晶化する。310mgの所期化合物を得た。
Mp=187−188℃。NMR (CDCl3 ,ppm) 0.83(t):CH 3 −CH2 ;1.01(d)−
1.17(d)−1.25(d)−1.31(d)−
1.38(d):CH 3 −CH' ;1.34(s)及び
1.47(s):6及び12Me;2.27(s):N
(CH3 )2 ;2.45(m):H'3;2.62
(s):6−OMe;2.60(m):H8 ;2.85
〜3.25:H4 及びH10、H'2;3.52(m):
H'5;3.56(s):H11;3.60〜3.85
(m):
3(dd):H13;7.29(ddd):ピリジンH
5 ;8.08(dt):ピリジンH4 ;8.45(d
d):ピリジンH6 ;8.97(dd):ピリジンH
2 ;7.35(d)及び7.53(d):イミダゾール
H2 及びH5
ジニル−1H−イミダゾール−1−ブタンアミンの製造工程A :2−(4−(3−ピリジニル)−1H−イミダ
ゾール−1−イル)ブチル−1H−イソインドール−
1,3(2H)−ジオン 290mgの3−ピリジニル−1H−イミダゾール
(J.Chem.Soc.753−5(1938)に記
載のように製造)、115mgの水素化ナトリウム及び
633mgのN−ブロムブチルフタルイミドを使用して
例1の製造例の工程Aにおけるように操作を行う。27
7mgの所期化合物を得た。Mp=150−152℃。工程B :4−(3−ピリジニル)−1H−イミダゾール
−1−ブタンアミン 上記の工程Aで得た1.66gの化合物と0.46ml
のヒドラジン水和物を30mlのエタノール中で使用し
て例1の製造例の工程Bにおけるように操作を行う。9
36mgの生成物を得た。これはそのまま合成に使用し
た。NMR (CDCl3 ,ppm) 1.49(m)−1.89(m):中心のCH2';2.
75(t):CH2 −CH2 −N;4.01(t):
H2 及びH5 ;7.30(一部遮蔽)H'5;8.09
(dt,J=8及び2):H'4;8.47(dd,J=
5及び2):H'6;8.96(d,J=2):H'2;
1.49(ws):2個の易動性H'
((2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メ
チル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ)−6−
O−メチル−3−オキソ−12,11−(オキシカルボ
ニル((4−(3−(3−ピリジニル)−1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブチル)イミノ))
エリスロマイシン 1gの例29の出発化合物(ヨーロッパ特許出願第05
96802号の実施例1Cに記載のように得た)、1.
21gの(4−(3−(3−ピリジニル)−1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタンアミンを4m
lのアセトニトリル中で75℃に8時間加熱する。反応
媒体を周囲温度に戻し、水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで
抽出し、抽出物を水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発させ、
1.34gの2' 位アセチル化生成物を得た。これに4
0mlのメタノールを添加し、16時間撹拌し、溶媒を
蒸発させ、残留物をシリカでクロマトグラフィー(溶離
剤:CH2 Cl2 −MeOH−NH4 OH90−10−
0.04)し、エーテルから結晶化する。292mgの
所期化合物を得た。Mp=190−192℃。NMR (CDCl3 ,ppm) 0.84(t):CH 3 −CH2 ;1.01(d):O
Me;1.16(d):8Me;1.25(d):5M
e;1.30(d):4Me;1.34(d)2Me;
1.34(s)及び1.47(s):6及び12Me;
1.67(m)−1.99(m):中心CH' ;2.2
6(s):N(CH3 )2 ;2.44(m):H'3;
2.58(m):H8 ;2.61(s):6−OMe;
3.06(s):H4 ;3.12(q):H10;3.1
7(dd):H'2;3.52(m):H'5;3.56
(s):H11;3.64〜3.75(−):
ールH;7.35(dd):ピリジンH5 ;8.34
(dt):ピリジンH4 ;8.62(dd):ピリジン
H6 ;9.31(wd):ピリジンH2
ジニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−ブタ
ンアミンの製造工程A :2−(4−(3−(3−ピリジニル)−1H−
1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブチル)−1H
−イソインドール−1,3(2H)−ジオン 2.1gの3−ピリジニル−1H−1,2,4−トリア
ゾール(J.Chem.Soc.(44)、No.3
3、4160−4164(1979)に記載のように製
造)、1.02gの水素化ナトリウム及び4.13gの
N−4−ブロムブチルフタルイミドを使用して例1の製
造例の工程Aにおけるように操作を行う。2.4gの所
期化合物を得た。Mp=150−152℃。工程B :3−(3−ピリジニル)−1H−1,2,4−
トリアゾール−1−ブタンアミン 上記の工程Aで得た3.46gの化合物と1mlのヒド
ラジン水和物を50mlのエタノール中で使用して例1
の製造例の工程Bにおけるように操作を行う。2.1g
の粗生成物を得た。これを例30の製造例に記載のよう
にフマル酸塩に変換し、1.13gの所期化合物のフマ
ル酸塩を得た。Mp=約190−192℃。NMR (CDCl3 ,ppm) 1.50(m)−2.01(m):中心のCH2';2.
76(t):NH2 −CH 2 −;4.24:N=N−C
H 2 ;7.37(ddd):H5 ;8.35(dt):
H4 ;8.63(dd):H6 ;9.32(dd):H
2 ;8.12(s):トリアゾール=CH 適当なアミンを使用して、前記のように実施することに
より、下記の化合物を製造した。
((2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メ
チル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ)−6−
O−メチル−3−オキソ−12,11−(オキシカルボ
ニル((4−(3−キノリニル)ブチル)イミノ))エ
リスロマイシン Mp=190−192℃。
((2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メ
チル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ)−6−
O−メチル−3−オキソ−12,11−(オキシカルボ
ニル((4−(4−(4−メトキシフェニル)−1H−
イミダゾール−1−イル)ブチル)イミノ))エリスロ
マイシン Mp=152−154℃。
((2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メ
チル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ)−6−
O−メチル−3−オキソ−12,11−(オキシカルボ
ニル((4−(2−フェニル−4−チアゾリル)ブチ
ル)イミノ))エリスロマイシン Mp=141−143℃。
((2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メ
チル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ)−6−
O−メチル−3−オキソ−12,11−(オキシカルボ
ニル((4−(4−(3−メトキシフェニル)−1H−
イミダゾール−1−イル)ブチル)イミノ))エリスロ
マイシン Mp=144−146℃。
((2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メ
チル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ)−6−
O−メチル−3−オキソ−12,11−(オキシカルボ
ニル((4−(4,5−ジフェニル)−1H−イミダゾ
ール−1−イル)ブチル)イミノ))エリスロマイシン Mp=180−182℃。
((2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メ
チル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ)−6−
O−メチル−3−オキソ−12,11−(オキシカルボ
ニル((4−(4−キナゾリル)ブチル)イミノ))エ
リスロマイシン Mp=212−214℃。
((2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メ
チル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ)−6−
O−メチル−3−オキソ−12,11−(オキシカルボ
ニル((4−(2−(4−ピリジル)−4−チアゾリ
ル)ブチル)イミノ))エリスロマイシン Mp=192−194℃。
((2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メ
チル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ)−6−
O−メチル−3−オキソ−12,11−(オキシカルボ
ニル((4−(1,2,3,6−テトラヒドロ−1,3
−ジメチル−2,6−ジオキソ−7H−プリン−7−イ
ル)ブチル)イミノ))エリスロマイシン Mp=251−253℃。
((2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3−O−メ
チル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキシ)−6−
O−メチル−3−オキソ−12,11−(オキシカルボ
ニル((4−(4−(4−トリフルオルメトキシ)フェ
ニル−1H−イミダゾール−4−イル)ブチル)イミ
ノ))エリスロマイシン Mp=168−170℃。
方法により製造される。 A.鎖が炭素原子に結合しているとき、例えば次式
から出発して製造することができる。
合物の製造に使用したアミンはこのようにして製造され
た。
アミンは下記のように製造することができる。
7、20、21、22、25、26及び28の化合物の
製造に使用したアミンはこのようにして製造された。
造した。まず、複素環を構成し、同時に鎖を導入する。
(例6、7、10及び27)
ネシウム) (B) 例2の化合物・・150mg 補助剤・・1gとするに充分な量 (補助剤の詳細:でんぷん、タルク、ステアリン酸マグ
ネシウム) (C) 例3の化合物・・150mg 補助剤・・1gとするに充分な量 (補助剤の詳細:でんぷん、タルク、ステアリン酸マグ
ネシウム)
を分配する。各試験管に被検化合物を量を増大しながら
分配し、次いで各試験管に細菌を播種する。37℃のオ
ーブンで24時間インキュベートした後、光透過法によ
り増殖の抑止率を決定する。これにより最小抑止濃度
(MIC)(μg /cm3 表わされる)が評価できる。下
記の表1及び2に示す結果が得られた。
Claims (14)
- 【請求項1】 次式(I) 【化1】 [ここで、Rは−(CH2 )n Ar基(ここで、nは
3、4又は5の数を表わし、Arは下記の基の群 【化2】 【化3】 から選択される1個以上の置換基を有し得る複素環式基
を表わす)を表わすか又はRは次式 【化4】 の基を表わし、 Zは水素原子又は酸の残基を表わす]の化合物並びにそ
れらの酸との付加塩(ただし、11,12−ジデオキシ
−3−デ((2,6−ジデオキシ−3−C−メチル−3
−O−メチル−α−L−リボヘキソピラノシル)オキ
シ)−6−O−メチル−3−オキソ−12,11−(オ
キシカルボニル((4−(4−(3−ピリジニル)−1
H−イミダゾール−1−イル)ブチル)イミノ))エリ
スロマイシン及びその酸付加塩は除く)。 - 【請求項2】 Zが水素原子を表わす請求項1に記載の
式(I)の化合物。 - 【請求項3】 nが4の数を表わす請求項1に記載の式
(I)の化合物。 - 【請求項4】 Arが置換されていてもよい次式 【化5】 の基を表わす請求項1〜3のいずれかに記載の式(I)
の化合物。 - 【請求項5】 Arが置換されていてもよい次式 【化6】 の基を表わす請求項1〜3のいずれかに記載の式(I)
の化合物。 - 【請求項6】 Arが置換されていてもよい次式 【化7】 の基を表わす請求項1〜3のいずれかに記載の式(I)
の化合物。 - 【請求項7】 Arが置換された次式 【化8】 の基を表わす請求項1〜3のいずれかに記載の式(I)
の化合物。 - 【請求項8】 化合物名が ・11,12−ジデオキシ−3−デ((2,6−ジデオ
キシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボ
ヘキソピラノシル)オキシ)−6−O−メチル−3−オ
キソ−12,11−(オキシカルボニル((4−(4−
フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル)イ
ミノ))エリスロマイシン ・11,12−ジデオキシ−3−デ((2,6−ジデオ
キシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボ
ヘキソピラノシル)オキシ)−6−O−メチル−3−オ
キソ−12,11−(オキシカルボニル((4−(3H
−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)ブチ
ル)イミノ))エリスロマイシン ・11,12−ジデオキシ−3−デ((2,6−ジデオ
キシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボ
ヘキソピラノシル)オキシ)−6−O−メチル−3−オ
キソ−12,11−(オキシカルボニル((4−(1H
−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ブチ
ル)イミノ))エリスロマイシン ・11,12−ジデオキシ−3−デ((2,6−ジデオ
キシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボ
ヘキソピラノシル)オキシ)−6−O−メチル−3−オ
キソ−12,11−(オキシカルボニル((4−(4−
(4−クロルフェニル)−1H−イミダゾール−1−イ
ル)ブチル)イミノ))エリスロマイシン ・11,12−ジデオキシ−3−デ((2,6−ジデオ
キシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボ
ヘキソピラノシル)オキシ)−6−O−メチル−3−オ
キソ−12,11−(オキシカルボニル((4−(4−
(2−メトキシフェニル)−1H−イミダゾール−1−
イル)ブチル)イミノ)エリスロマイシン ・11,12−ジデオキシ−3−デ((2,6−ジデオ
キシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボ
ヘキソピラノシル)オキシ)−6−O−メチル−3−オ
キソ−12,11−(オキシカルボニル((4−(4−
(4−フルオルフェニル)−1H−イミダゾール−1−
イ)ブチル)イミノ))エリスロマイシン ・11,12−ジデオキシ−3−デ((2,6−ジデオ
キシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボ
ヘキソピラノシル)オキシ)−6−O−メチル−3−オ
キソ−12,11−(オキシカルボニル((4−(7−
メトキシ−4−キノリニル)ブチル)イミノ))エリス
ロマイシン ・11,12−ジデオキシ−3−デ((2,6−ジデオ
キシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボ
ヘキソピラノシル)オキシ)−6−O−メチル−3−オ
キソ−12,11−(オキシカルボニル((4−(2−
(2−ピリジニル)−4−チアゾリル)ブチル)イミ
ノ))エリスロマイシン ・11,12−ジデオキシ−3−デ((2,6−ジデオ
キシ−3−C−メチル−3−O−メチル−α−L−リボ
ヘキソピラノシル)オキシ)−6−O−メチル−3−オ
キソ−12,11−(オキシカルボニル((4−(3−
(3−ピリジニル)−1H−1,2,4−トリアゾール
−1−イル)ブチル)イミノ))エリスロマイシン のいずれかである請求項1記載の式(I)の化合物。 - 【請求項9】 請求項1〜7のいずれかに記載の式
(I)の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸との
付加塩からなる薬剤。 - 【請求項10】 請求項8に記載の式(I)の化合物並
びにそれらの製薬上許容できる酸との付加塩からなる薬
剤。 - 【請求項11】 請求項9又は10のいずれかに記載の
薬剤の少なくとも1種を活性成分として含有する製薬組
成物。 - 【請求項12】 請求項1に記載の式(I)の化合物並
びにそれらの酸との付加塩を製造するにあたり、次式
(II) 【化9】 (ここで、Z' は酸の残基を表わす)の化合物に次式(I
II) RNH2 (III) (ここで、Rは請求項1に記載の通りである)の化合物
を作用させて次式(IA) 【化10】 (ここで、R及びZ' は前記の意味を有する)の化合物
を得、要すれば式(IA)の化合物に2' 位のヒドロキシ
ル官能基の遊離化剤を作用させるか及び(又は)要すれ
ば酸を作用させて塩を形成させることを特徴とする式
(I)の化合物並びにそれらの酸との付加塩の製造法。 - 【請求項13】 請求項12に記載の式(III) の化合
物。 - 【請求項14】 化合物名が ・4−フェニル−1H−イミダゾール−1−ブタンアミ
ン ・3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−ブタン
アミン ・1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−ブタン
アミン ・2−フェニル−4−キノリンブタンアミン ・1H−ベンゾトリアゾール−1−ブタンアミン ・2H−ベンゾトリアゾール−2−ブタンアミン ・1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
−2−ブタンアミン ・3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
−2−ブタンアミン ・5−クロル−1H−ベンゾイミダゾール−1−ブタン
アミン ・7−メトキシ−4−キノリンブタンアミン ・1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−ブタン
アミン ・9H−プリン−9−ブタンアミン ・1−メチル−1H−インドール−4−ブタンアミン ・3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−1
−ブタンアミン(塩酸塩) ・5−フェニル−1H−テトラゾール−1−ブタンアミ
ン(塩酸塩) ・2−ベンゾチアゾールブタンアミン ・4−(チエノ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ブ
タンアミン ・5,6−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−
ブタンアミン ・3−キノリンブタンアミン ・2−キノリンブタンアミン ・5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−ブタン
アミン ・1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−ブタン
アミン ・6−クロル−1H−ベンゾイミダゾール−2−ブタン
アミン ・2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−ブタン
アミン ・4−(4−クロルフェニル)−1H−イミダゾール−
1−ブタンアミン ・2−(3−ピリジニル)チアゾール−5−ブタンアミ
ン ・7−メトキシキノリン−4−ブタンアミン ・4−(4−フルオルフェニル)−1H−イミダゾール
−1−ブタンアミン ・4−(2−メトキシフェニル)−1H−イミダゾール
−1−ブタンアミン ・3−(3−ピリジニル)−1H−1,2,4−トリア
ゾール−1−ブタンアミン ・4−(3−ピリジニル)−1H−イミダゾール−1−
ブタンアミン ・2−(2−ピリジニル)チアゾール−4−ブタンアミ
ン ・2−フェニルチアゾール−4−ブタンアミン ・4−(4−メトキシフェニル)−1H−イミダゾール
−1−ブタンアミン ・イソキノリン−4−ブタンアミン ・キナゾリン−4−ブタンアミン ・4,5−ジフェニル−1H−イミダゾール−1−ブタ
ンアミン ・4−(3−メトキシフェニル)−1H−イミダゾール
−1−ブタンアミン ・4−(4−(トリフルオルメトキシ)フェニル)−1
H−イミダゾール−1−ブタンアミン ・1,2,3,6−テトラヒドロ−1,3−ジメチル−
2,6−ジオキソ−7H−プリン−7−ブタンアミン ・2−(4−ピリジニル)チアゾール−4−ブタンアミ
ン ・1H−インドール−1−ブタンアミン ・2−(3−ピリジニル)チアゾール−4−ブタンアミ
ン ・並びにそれらの酸付加塩 のいずれかである請求項13に記載の式(III) の化合
物。
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