LV11739B - Novel erythromycin derivatives, method for their preparation and their use as drugs - Google Patents

Description

1 LV 11739

Nouveaux dērives da 1'ērvthromvcine. leur procēdē de preparation et leur application comme medicaments.

La prēsente invention concerne de nouveau* dērives de 5 1'ērythromycine, leur procēde de prēparation et leur applica-tion comme medicaments. L'invention a pour objet Ies composes de formulē (I) :

dans laguelle R reprēsente un radical -(CH2)nAr, dans lequel n reprēsente le nombre 3, 4 ou 5 et Ar reprēsente un radical 20 hētērocyclique, portant ēventuellement un ou plusieurs subs-tituants, choisi dans le groupe des radicaux :

2

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ou R reprēsente un radical et Z represente un atome d'hydrogene ou le reste d'un acide, ainsi gue leurs sels d'addition avec Ies acides.

Comme exemple de sels d'addition des presents derives avec Ies acides mineraux ou organiques, on peut citer Ies sels formēs avec Ies acides acētique, propionique, trifluo-roacētique, malēique, tartrique, mēthanesulfonique, benzene-sulfonique, p-toluēnesulfonique, chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, phosphorique et spēcialement Ies acides stēarique, ethylsuccinique ou laurylsulfurique.

Le radical hetērocyclique peut ētre substituē par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe constituē par Ies radicaux carboxyle libre, salifie, estērifiē et amidifie, le radical hydroxyle, Ies atomes d'halogēne, Ies radicaux N02, CsN, Ies radicaux alkyle, lineaire, ramifiē ou cyclique , alkenyle et alkynyle, lineaire ou ramifiē, 0-alkyle, 0-alkē-nyle et 0-alkynyle, S-alkyle, S-alkēnyle ou S-alkynyle et N-alkyle, N-alkēnyle et N-alkynyle, renfermant jusqu'ā 12 atomes de carbone eventuellement substituēs par un ou plusieurs atomes d'halogēne, le radical

, Rļ et R2 identiques ou diffērents, reprēsentant un atome d'hydrogēne ou un radical alkyle renfermant jusqu'ā 12 atomes de carbone, Ies radicaux aryle, 0-aryle ou S-aryle carbocycliques ou aryle, 0-aryle ou S-aryle hētērocycliques comportant un ou plusieurs hētēroatomes, eventuellement substituēs par un ou plusieurs des substituants mentionnēs ci-dessus et le radical o

II -c-R3, R3 reprēsentant un radical alkyle renfermant jusqu'ā 12 atomes de carbone, ou un radical aryle carbocy- 4 clique ou hētērocyclique ēventuellement substituē.

Lorsque le radical hētērocyclique comporte plusieurs cycles (relies entre eux, ou condensēs) le ou Ies substi-tuants peuvent se trouver sur l'un et/ou l'autre des cycles 5 hētērocyliques ou carbocycliques ; c'est ainsi par exemple que si un noyau hētērocyclique est reliē ou condensē ā un radical aryle, le noyau hētērocyclique et le noyau aryle peuvent tous deux porter un ou plusieurs substituants.

Le radical aryle est de prēfērence un radical phēnyle ou 10 naphtyle/ - le radical alkyle, alkēnyle ou alkynyle est de preference un radical mēthyle, ēthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, terbutyle, decyle ou dodēcyle, vinyle, allyle, ēthynyle, propynyle, propargyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou 15 cyclohexyle, - l'halogēne est de preference le fluor, le chlore, ou le brome, - le radical alkyle substitue par un atome d'halogene est de prēfērence un radical CHC12, CHBr2, CHF2, CC13, CBr3/ CF3/ 20 ch2cf3, ch2ch2cci3, ch2ch2cf3, - le reste d'acide carboxylique est de prēfērence le reste acētyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, n-valēryle, isovalēryle, tert-valēryle et pivalyle. L'invention a plus particuliērement pour objet Ies 25 composēs de formulē (I) , dans lesquels Z reprēsente un atome d'hydrogēne et Ies composēs de formulē (I) dans lesquels n reprēsente le nombre 4. L'invention a tout spēcialement pour objet Ies composēs de formulē (I) dans lesguels Ar reprēsente un radical : 30

ēventuellement substituē, ainsi que Ies composēs de formulē (I) dans lesguels R reprēsente le radical : 35 5 LV 11739

ēventuellement substituē, ainsi gue Ies composēs de formulē (I) dans lesguels Ar reprēsente un radical :

ēventuellement substituē et tout particuliērement Ies composēs de formulē (I) dans lesguels Ar reprēsente un 2 0 radical

ēventuellement substituē. L'invention a plus particuliērement pour objet Ies 30 composēs de formulē (I) dont la prēparation est donnēe ci-apres dans la partie expērimentale. Parmi Ies composēs prē-fērēs de l'invention, on peut citer Ies composēs suivants : - 11,12-didēoxy 3-de((2,6-didēoxy-3-C-mēthyl-3-0-mēthyl-alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-mēthyl 3-oxo 12,ll-(oxy- 35 carbonyl ((4-(4-phēnyl lH-imidazol-l-yl) butyl) imino)) ērythromycine, - 11,12-didēoxy 3-de((2,6-didēoxy-3-C-mēthyl-3-0-mēthyl-alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-mēthyl 3-oxo 12,ll-(oxy- 6 carbonyl ((4-(3H-imidazo(4,5-b)pyridin-3-yl) butyl) imino)) erythromycine, - 11,12-didēoxy 3-de((2,6-dideoxy-3-C-mēthyi-3-0-mēthyl-alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-methyl 3-oxo 12,ll-(oxy- 5 carbonyl ((4-(lH-imidazo(4,5-b)pyridin-l-yl) butyl) imino)) ērythromycine, - ll,12-didēoxy 3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-mēthyl 3-oxo 12,ll-(oxy-carbonyl ((4-(4-(4-chlorophenyl) lH-imidazol-l-yl) butyl) 10 imino)) ērythromycine, - 11,12-didēoxy 3-de((2,6-didēoxy-3-C-mēthyl-3-0-mēthyl-alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-methyl 3-oxo 12,ll-(oxy-carbonyl ((4-(4-(2-mēthoxyphēnyl) lH-imidazol-l-yl) butyl) imino)) erythromycine, 15 - 11,12-didēoxy 3-de.( (2,6-didēoxy-3-C-methyl-3-0-mēthyl- alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-methyl 3-oxo 12,ll-(oxy-carbonyl ((4-(4-(4-fluorophinyl) lH-imidazol-l-yl) butyl) imino)) ērythromycine, - 11,12-didēoxy 3-de((2,6-didēoxy-3-C-methyl-3-0-methyl- 20 alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-mithyl 3-oxo 12,ll-(oxy-carbonyl ((4-(7-mēthoxy 4-quinolēinyl) butyl) imino)) erythromycine, - 11,12-dideoxy 3-de((2,6-didēoxy-3-C-mēthyl-3-0-methyl-alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-mēthyl 3-oxo 12,ll-(oxy- 25 carbonyl ((4-(2-(2-pyridinyl) 4-thiazolyl) butyl) imino)) ērythromycine, - 11,12-dideoxy 3-de((2,6-didēoxy-3-C-methyl-3-0-mēthyl-alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-mēthyl 3-oxo 12,ll-(oxy-carbonyl ((4-(3-(3-pyridinyl) 1H-1,2,4-triazol-l-yl) butyl) 30 imino)) ērythromycine, et tout particuliērement le - 11,12-didēoxy 3-de((2,6-didēoxy-3-C-methyl-3-0-mēthyl-alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-mēthyl 3-oxo 12,ll-(oxy-carbonyl ((4-(4-(3-pyridinyl) lH-imidazol-l-yl) butyl) 35 imino)) erythromycine.

Les produits de formulē gēnērale (I) possedent une tres bonne activite antibiotigue sur les bactēries gram ® telles que les staphylocoques, les streptocogues, les pneumocogues. 7 LV 11739

Les composēs de l'invention peuvent donc ētre utilisēs comme mēdicaments dans le traitement des infections ā germes sensibles et notamment, dans celui des staphylococcies, telles gue les septicēmies ā staphylocogues, staphylococci.es malignes de la face ou cutanēes, pyodermites, plaies septigues ou suppurantes, furoncles, anthrax, phlegmons, ērysipēles et acnā, staphylococcies telles gue les angines aigues primitives ou post-grippales, bronchopneumonies, suppurations pulmonaires, les streptococcies telles gue les angines aigues, les otites, les sinusites, la scarlatine, les pneumococcies telles gue les pneumonies, les bronchites ; la brucellose, la diphtērie, la gonococcie.

Les produits de la presente invention sont ēgalement actifs contre les infections dues ā des germes comme Haemophilus influenzae, Rickettsies, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Legionella, Ureaplasma, Toxoplasma ou ā des germes du genre Mycobactērium, Listeria, Meningocogues et Campylobacter.

La prēsente invention a donc ēgalement pour objet, ā titre de mēdicaments et, notamment de mēdicaments antibioti-gues, les produits de formulē (I) tēls gue dēfinis ci-dessus, ainsi gue leurs sels d'addition avec les acides minēraux ou organigues pharmaceutiguement acceptables. L'invention a plus particulierement pour objet, ā titre de mēdicaments et, notamment de mēdicaments antibiotigues, les produits prēfērēs de formulē (I) dēfinis prēcēdemment ā savoir les produits des exemples 1, 2, 3 et 29 ā 35, ainsi gue leurs sels pharmaceutiguement acceptables. L'invention a ēgalement pour objet les compositions pharmaceutigues renfermant comme principe actif au moins un des mēdicaments dēfinis ci-dessus.

Ces compositions peuvent ētre administrēes par voie buccale, rectale, parentērale ou par voie locale en applica-tion topigue sur la peau et les mugueuses, mais la voie d'administration prēfērēe est la voie buccale.

Elles peuvent ētre solides ou liguides et se prēsenter sous les formēs pharmaceutigues couramment utilisēes en mēde-cine humaine, comme par exemple, les comprimēs, simples ou 8 dragēifiēs, Ies gelules, Ies granules, Ies suppositoires, Ies prēparations injectables, Ies pommades, Ies crēmes, Ies gels ; elles sont prēparēes selon Ies mēthodes usuelles. Le ou Ies principes actifs peuvent y ētre incorpores ā des 5 excipients habituellement employēs dans ces compositions pharmaceutigues, tēls gue le talc, la gomme arabigue, le lactose, l'amidon, le stēarate de magnesium, le beurre de cacao, Ies vēhicules aqueux ou non, Ies corps gras d'origine animale ou vegētale, Ies dērives paraffiniques, Ies glycols, 10 Ies divers aģents mouillants, dispersants ou ēmulsifiants,

Ies conservateurs.

Ces compositions peuvent ēgalement se presenter sous formē d'une poudre destinee ā ētre dissoute extemporanement dans un vehicule appropriē, par exemple de l'eau stērile 15 apyrogēne.

La dose administrēe est variable selon l'affection traitēe, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considērē. Elle peut ētre, par exemple, comprise entre 50 mg et 300 mg par jour par voie orale, chez l'adulte 2 0 pour le produit de Ι'βχβιηρίβ 1 ou de l/exemple 2. L'invention a ēgalement pour objet un procēdē de prēpa-ration des composēs de formulē (I), caractērise en ce que l'on soumet un composē de formulē (II) :

(II) dans laquelle Z' represente le reste d'un acide, ā l'action d'un composē de formulē (III) : 9 LV 11739 (III) rnh2 dans laquelle R est dēfini comme precēdemment, pour obtenir 5 le compose de formulē (IA) :

10 15 0 z · dans lesquels R et Z' conservent leur signification precē-20 dente, puis soumet le cas echēant, le compose de formulē (IA) ā l'action d'un aģent de liberation de la fonction hydroxyle en 2' et/ou le cas ēchēant, ā l'action d'un acide pour en former le sel, - la rēaction du compose de formulē (II) avec le compose de 25 formulē (III) a lieu au sein d'un solvant tel que par exemple l'acetonitrile, le dimēthylformamide ou encore le tētrahydro-furanne, le dimēthoxy ēthane ou le dimēthylsulfoxyde, - l'hydrolyse de la fonction ester en 2' est rēalisēe ā l'aide du methanol ou de 1'acide chlorhydrique aqueux, 30 - la salification est realisee au moyen d'acides selon Ies procedēs classiques.

Les composes de formulē (II) utilises comme produits de dēpart sont dēcrits et revendiquēs dans la demande de brevet europēen 0 596 802. 35 Les composes de formulē RNH2 sont des produits connus d'une faĢon gēnerale, toutefois les composes prēcis utilises pour la prēparation des produits des exemples sont nouveaux et sont en eux-mēmes un objet de l'invention, leur prēpara- (III) 10 tion est donnēe ci-apres.

Les composēs de formulē (III) RNH- peuvent par exemple ētre preparēs selon les procēdēs decrits dans J. Med. Chem (1982) vol. 25 p. 947 et suivantes, Tetrahedron Letters vol. 32, n° 14, p. 1699-1702, (1991) ; J. Org. Chem. 54 (18) 4298, 301 (1989) ; J. Org. Chem. 28 (101) 10 2589 91 (1963) ou le brevet allemand 3 406 416. ; J. Org. Chem. 6-895-901 (1941) ou Synth. Commun 17 (14) 1741-8 (1987) . L'invention a particuliērement pour objet les amines de formulē (III) telle que dēfinie ci-dessus dont la preparation 15 est dētaillēe ci-apres. L'invention a tout particuliērement pour objet : - la 4-phenyl-lH-imidazole 1-butanamine, - la 3H-imidazo(4,5-b)-pyridine 3-butanamine, - la lH-imidazo(4,5-b)-pyridine 3-butanamine, 20 - la 2-phēnyl-4-quinolinebutanamine, - la ΙΗ-benzotriazole 1-butanamine, - la 2H-benzotriazole 2-butanamine, - la l-mēthyl lH-imidazo(4,5-c)-pyridine 2-butanamine, - la 3-methyl 3H-imidazo(4,5-c)-pyridine 2-butanamine, 25 - la 5-chloro ΙΗ-benzimidazole 1-butanamine, - la 7-mēthoxy 4-quinolēnebutanamine, - la lH-imidazo(4,5-c) pyridine 1-butanamine, - la 9H-purine 9-butanamine, - la l-mēthyl ΙΗ-indole 4-butanamine, 30 - la 3-phenyl 1H-1,2,4-triazole 1-butanamine (chlorhydrate), - la 5-phenyl lH-tētrazole 1-butanamine (chlorhydrate), - la 2-benzothiazolebutanamine, - la 4-(thiēno(2,3-b) pyridine 4-yl butanamine, - la 5,6-dimēthyl ΙΗ-benzimidazole 1-butanamine, 35 - la 3-quinolēine butanamine, - la 2-quinolēine butanamine, - la 5H-imidazo [4,5-c] pyridine 5-butanamine, - la l-mēthyl lH-benzimidazol 2-butanamine, 11 LV 11739 - la 6-chloro ΙΗ-benzimidazol 2-butanamine, - la 2-mēthyl ΙΗ-benzimidazol 2-butanamine, - la 4-(4-chlorophēnyl) ΙΗ-imidazol 1-butanamine, - la 2-(3-pyridinyl) thiazol 5-butanamine, 5 - la 7-mēthoxyquinolēine 4-butanamine, - la 4-(4-fluorophēnyl) ΙΗ-imidazol 1-butanamine, - la 4-(2-mēthoxyphēnyl) ΙΗ-imidazol 1-butanamine, - la 3-(3-pyridinyl) 1H 1,2,4-triazol 1-butanamine, - la 4-(3-pyridinyl) ΙΗ-imidazol 1-butanamine, 10 - la 2-(2-pyridinyl) thiazol 4-butanamine, - la 2-phēnylthiazol 4-butanamine, - la 4 —(4-mēthoxypheny1) ΙΗ-imidazol 1-butanamine, - 1'isoquinolēine 4-butanamine, - la quinazoline 4-butanamine, 15 - la 4,5-diphenyl ΙΗ-imidazol 1-butanamine, - la 4-(3-mēthoxyphēnyl) ΙΗ-imidazol 1-butanamine, - la 4-(4-(trifluoromēthoxy) phēnyl) ΙΗ-imidazol 1-butana-mine, - la 1,2,3,6-tētrahydro l,3-dimethyl 2,6-dioxo 7H-purine 7-20 butanamine, - la 2—(4—pyridinyl) thiazol 4-butanamine, - la ΙΗ-indol 1-butanamine, - la 2-(3-pyridinyl) thiazol 4-butanamine ainsi que leurs sels d'addition avec Ies acides. 25 Les exemples suivants illustrent l'invention. EXEMPLE i : ll,l2-dideoxy 3-de((2,6-dideoxy-3-c-mēthyl-3-0-mēthyl-alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-methyl 3-oxo 12,ll-(oxycarbonyl ((4-<4-phēnyl lH-imidazol-l-yl) butyl) imino)) ērythromyeine 30 On porte ā 63°C un mēlange de 0,705 g du produit de la 2'-acētate de ll-dēoxy 10,ll-didēhydro 3-de(2,6-didēoxy 3-C-mēthyl 3-0-methyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 12-0-((1H-imidazol-l-yl) carbonyl) 6-0-mēthyl 3-oxo erythromycine preparē comme indiquē ā Ι'βχβηρίβ 1C de la demande de brevet 35 europeen EP. 0 596 802 dans 3 ml d'acētonitrile ā 10 % d'eau, et 1,08 g de 4-(4-phēnyl lH-imidazol-l-yl) butanamine. On maintient le mēlange rēactionnel ā cette tempērature pendant 5 heures. On laisse revenir ā la tempērature ambiante, verse 12 le raelange rēactionnel sur une solution de phosphate acide de sodium, extrait ā l'acetate d'ethyle. On lave Ies phases organiques ā l'eau, Ies sēche, Ies filtrē et Ies concentre.

On obtient 1,5 g d'un produit auquel on ajoute 210 ml de 5 methanol. On maintient sous agitation pendant 16 heures, sous une atmosphēre d'azote, ā la temperature ambiante. On concentre et obtient 1,4 g de produit que l'on purifie par chroma-tographie sur silice ēluant CH2C12 - MeOH - NH40H (93-7-0,4). On concentre et obtient 0,305 g du produit recherche brut, 10 que l'on recristallise dans l'ēther isopropylique, lave, sēche ā 50°C sous pression reduite. On obtient ainsi 0,267 g du produit recherchē fondant ā 222eC-231eC. RMN CDC13 ppm aD = +18° (c = 0,9 CHCI3) 15 0,84 (t) : CH3-CH2 ; 1,01 (d)-l,17 (d)-l,24 (d) : Ies CH3-CH; 1,30 (d)-1,38 (d), 1,34 ā 1,47 : 6 et 12-Me ; 2,27 (s) : N(Me)2 /* 2,45 (-) : H'3 ; 2,61 (m) : H8 ; 2,63 (s) : 6-OMe ; 3,04 (-) : H4 ; 3,13 (q) : H10 ; 3,18 (dd) : H'2 ; 3,53 (-) : H's ; 3,56 (s) : Ηχι ; 3,67 (-), 3,75 (-) : Ies -C-NCH2 ;

20 O 3,87 (q) : H2 ; 3,99 (t) : CH2NC ; 4,23 (d) : H5 ; 4,27 (d) : H'x ; 4,94 (dd) : H13 ; 7,26 (s) : H"5 ? 7,5 (s) : H"2 ; 7,20 : H en para ; 7,35 : H en mēta ; 7,76 : H en ortho. PREPĀRATION 1 : 4-(4-phēnyl ΙΗ-imidazol l-yl) butanamina 25 Stade A : 2-(4-(4-phēnyl ΙΗ-imidazol l-yl) butyl lH-iso indole-1,3(2H)dione

On introduit goutte ā goutte en l h 30, une solution renfermant 5,05 g de 4-phēnyl ΙΗ-imidazole dans 25 cm3 de dimethylformamide dans un melange de 7 cm3 de dimēthylforma-30 mide et 2,02 g d'hydrure de sodium. On introduit ensuite 10,86 g de N-4-bromobutylphtalimide en solution dans 25 cm3 de dimethylformamide. On porte la solution obtenue ā 70°C pendant 1 h 30 environ. On laisse revenir ā la temperature ambiante, concentre la solution obtenue, reprend ā l'eau, 35 extrait ā l'acetate d'ēthyle. On lave Ies phases organiques ā l'eau, Ies sēche, Ies filtrē et Ies concentre. On obtient 15 g de produit que l'on recristallise dans l'acetate d'ēthyle. On essore le produit obtenu, le lave ā l'acetate d'ēthyle et 13 LV 11739 le seche sous pression reduite ā 50eC. On obtient 5,5 g de produit recherchē, fondant ā 130 - 132°C. RMN CDC13 ppm 1,75 (m) (2H)-1,86 (m) (2H) : CH2 centraux ; 3,74 (t) : 2H ; 5 4,03 : 2H ; 7,22 (t) : 2H H4 ; 7,26 (m) : 1H H'3 ; 7,36 (t) : 2H H3 et H5 ; 7,56 (d) : H's ; - 7,73 (m) : 4H ; - 7,86 (m) : H2 et H6.

Stade B : 4-(4-phēnyl lH-imidazol-l-yl) butanamine

On maintient au reflux pendant 8 heures un mēlange de 10 3,45 g de produit obtenu au stade A, 100 ml d'ēthanol et 0,97 ml d'hydrate d'hydrazine. On concentre le mēlange rēac-tionnel, ajoute environ 50 ml de soude 2N, extrait ā l'acē-tate d'ethyle. On lave Ies phases organigues ā l'aide de soude 2N, puis de chlorure de sodium. On seche, filtrē et 15 concentre. On obtient 2,21 g de produit recherche. RMN CDC13 ppm 1,47 (m) - 1,87 (m) : CH2 centraux ; 2,73 (t), 3,97 : -CH2-NH2 ? 7,20 (d) : H'3 ; 7,50 (d) : H'g ; 7,37 (tl) 2H : H3 H5 ; 7,24 (it) 1H : H4 ; 7,77 (m) 2H : H2et H6. 20 ΕΣΕΜΡΕΕ 2 ! 11,12-didēoxy 3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-niethyl 3-0x0 12,ll-(oxycarbonyl ((4-(3H-imidazo(4,5-b) pyridin-3-yl) butyl) imino)) erythromycine

On dissout 708,2 mg de 2'-acetate de ll-deoxy 10,11-25 didehydro 3-de(2,6-didēoxy 3-C-mēthyl 3-0-mēthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 12-0-((lH-imidazol-l-yl) carbonyl) 6-0-mēthyl 3-oxo erythromycine prēpare comme indiquē ā l/exem-ple 1C de la demande de brevet europeen EP 0 596 802 et 958 mg de (3H-imidazo(4,5-b) pyridin-3-butanamine dans 2,82 cm3 30 d'acētonitrile et 0,28 cm3 d'eau. On porte le mēlange rēactionnel ā 80ec. On laisse revenir ā la tempērature ambiante et verse dans une solution de phosphate acide de sodium. On extrait au chlorure de mēthylene et lave ā l'eau. On rassemble Ies phases aqueuses et extrait ā nouveau. On 35 seche, filtrē, rince et obtient 826 mg de produit. On dissout le produit obtenu dans 16,5 cm3 de mēthanol. On maintient la solution rēactionnelle sous agitation ā la tempērature ambiante pendant 20 heures. On obtient 789 mg de produit 14 recherchē brut que l'on purifie par chromatographie en eluant avec le inēlange chlorure de mēthylene, mēthanol, anunoniaque (94-16-0,4). On obtient 327 mg de produit recherchē fondant ā 200eC. 5 aD = +13° c = 1 % CHC13 RMN CDCI3 400 MHz ppm 0,85 (t) : CH3-CH2 ; 1,01 (d)-1,16 (d)-l,25 (d) : Ies CH3-CH; 1,30 (d)-1,26 (d), 1,35 et 1,47 : 6 et 12 Me ; - 1,63 et - 1,98 : Ies CH2 centraux de la chaine ; 2,27 (s) : Ν(ΟΗ3)2 ; 10 2,46 (m) : H'3 ; - 2,59 (m) : Hg ; 2,61 (s) : 6-OMe ; 3,07 (m) : H4 ; 3,12 (ql) : H10 ; 3,18 (dd) : H'2 ; 3,54 (m) : H'5; 3,57 (s) : Ηιχ ; 3,6 ā 3,8 : CH2NC ; 3,85 (q) : H2 ;

O 4,24 (d) : H5 ; 4,29 (d) : ; - 4,35 (ra) : CH2NC ; 15 || 4,93 (dd) : H13 ; 7,21 (dd) : Hg ; 8,04 (dd) : H7 aromati-ques; 8,11 (s) : H2 ; 8,38 (dd) : H5. EZEMPLE 3 j 11,12-didēoxy 3-de((2,6-didēoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-mēthyl 3-oxo 20 12,11-(oxycarbonyl ((4-(lH-imidazo(4,5-b) pyridin-l-yl) butyl) imino)) erythromycine

On ajoute 708 mg de 2'-acētate de ll-dēoxy 10,11-didēhydro 3-de(2,6-didēoxy 3-C-mēthyl 3-0-mēthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 12-0-((lH-imidazol-l-yl) carbonyl) 6-25 0-mēthyl 3-0x0 ērythromycine prēpare comine indiquē ā Ι'βχβΒ-ple 1C de la demande de brevet europēen EP 0 596 802 dans une solution renfermant 953 mg de (lH-imidazo(4,5-b) pyridine 3-butanamine, 2,82 cm3 d'acetonitrile et 0,28 cm3 d'eau. On porte le melange rēactionnel ā 55“C. On maintient ā cette 30 tempērature pendant 44 h et ajoute 0,5 cm3 d'acetonitrile. On poursuit le chauffage ā 55°C pendant 20 heures. On laisse revenir ā la tempērature ambiante et verse sur une solution saturēe de phosphate acide de sodium. On extrait la phase aqueuse au chlorure de mēthylēne et lave ā l'eau Ies phases 35 chloromēthylēniques. On sēche sur sulfate de sodium, filtrē et ēvapore. On obtient 806 mg de produit auquel on ajoute 16,1 cm3 de methanol. On maintient le melange rēactionnel ā la tempērature ambiante pendant 24 heures et ēvapore ā sec. 15 LV 11739

On obtient 656 mg d'un produit que l'on chromatographie sur silice en ēluant avec le mēlange CH2Cl2-MeOH-NH3 (94-6-0,4).

On obtient le produit recherchē brut que l'on purifie par chromatographie sur silice en eluant avec le mēlange 5 CHC13-MeOH-NH^OH (94-6-0,4). Aprēs dissolution du residu dans un mēlange acētate d'ēthyle-ēther isopropylique, filtration et ēvaporation ā sec, on recueille ainsi le produit recherchē. F = 203 eC. 10 aD = 17,6° c - 1 % de CHC13. 0,81 (t) : CH3-CH2 ; 1,00 (d)-l,17 (d)-l,25 (d)-l,31 (d)-l,38 (d) ī Ies CH3-CH ; 1,35 (s)-l,47 (s) : 6 et 12-CH3 ; 1,68 (m) et 1,93 (m) : CH2 centraux de la chaine ; 2,27 (s) : N(CH3)2; 2,61 (s) : 6-OCH3 ; 2,45 (m) : H'3 ; - 2,60 (m en partie 15 masquē) : Hg ; 3,07 (m) s H4 ; - 3,15 (ql) : H10 ; 3,18 (dd): H'2 ; 3,56 (s) : Η1χ ; 3,53 (m) : H'5 ; 3,60 a 3,80 (m) : CO-N-CH2 ; 3,87 (q) : H2 ? - 4,25 (m) : CH2-N-C= ; 4,24 (d) : H5 ; 4,28 (d) : H' 3 ; 4,91 (dd) : H13 ; 7,21 (dd, J = 5 et 8): Hg ; 7,80 (dd, J = 8 et 1,5) : H7 aromatiques ; 8,56 (dd, 20 J - 5 et 1,5) : H5 ; 8,15 (s) : H2 + CH2C12. PREPARĀTīON 2 : Prēparation des amines utilisēes comme pro-duits de dēpart des exemples 2 et 3 : 3H-imidazo(4,5-b)pyridine 3-butanamine et lH-imidazo(4,5-b) pyridine 1-butanamine 25 Stade a : A une solution de 5,95 g de 4-azabenzimidazole et de 15,5 g de N-4 bromobutylphtalimide dans 30 cm^ de dimēthyl-formamide. On ajoute 10,3 g de carbonate de potassium. Le mēlange est aģitē 20 h ā tempērature ambiante. L'insoluble 30 est filtrē, rincē au chlorure de mēthylēne. La phase organi-que est lavēe ā l'eau, puis sēchēe sur sulfate de magnēsium et ēvaporēe ; le rēsidu huileux obtenu est lavē ā l'ēther de pētrole puis ā l'ēther isopropylique. On obtient ainsi 16,3 g d'un produit brut qui est purifiē par chromatographie sur 35 silice en ēluant avec le mēlange chlorure de mēthylēne- acētone pour donner 4,9 g de produit (A), F = 143°C et 3,9 g de produit (B), F = 172QC.

Stade bl : 3H-imidazo(4,5-b) pyridine-3-butanamine (produit 16 de dēpart de l'exemple 2)

On porte au reflux pendant 19 heures, un mēlange de 32,86 g de produit (A) preparē conune indiquē au stade prēcēdent, 697 cm3 d'ēthanol et 20 cm3 d'hydrazine. On laisse 5 revenir ā la tempērature ambiante. On filtrē, rince et ēvapore ā sec. On reprend au chlorure de mēthylēne, filtrē, tince et ēvapore ā sec. On obtient 18,87 g de produit recherchē.

RMN CDC13 - 250 MHZ 10 1,52 (m)-2,00 (m) : 2 CH2 centraux ; 1,63 (s large) : 2 H mobiles ; 2,76 (t) : CH2-CH2-NH2 ; 4,33 (t) : =C-N-CH2-CH2 C=0 7.24 (dd,J = 8 et 5) : H6 ; 8,08 (dd,J * 8 et 1,5) : H7 ; 8,40 (dd,J - 5 et 1,5) : H5 ; 8,08 (s) : H2. 15 Stade b2 : lH-imidazo(4,5-b) pyridine 1-butanamine (produit de dēpart de l'exemple 3)

On porte au reflux pendant 21 heures, un mēlange de 32 g de produit (B) de la prēparation 3, 640 cm3 d'ēthanol et 24,8 cm3 d'hydrazine. On laisse revenir ā la tempērature 20 ambiante. On filtrē, rince a l'ēthanol et ēvapore sous pres-sion reduite. On reprend au chlorure de mēthylene, filtrē, rince et ēvapore ā sec. On obtient 19,5 g de produit recherchē. RMN CDCI3 25 1,45 (m)-l,96 (m) : 2 CH2 centraux ; 2,74 (t) : CH2-NH2 ; - 1,45 (m) : mobile ; 4,23 (t) : C-N-CH2-CH2 ;

C 7.24 (dd, J = 8 et 5) : Hg ; 7,75 (dd, J = 8 et 1,5) : H7 ; 8,58 (dd, J = 5 et 1,5) : H5 ; 8,13 (s) : H2 + EtOH. 30 En opērant comme prēcēdemment, en utilisant Ies amines appropriēes, on a prēparē Ies produits suivants : ΕΧΕΜΡΕΕ 4 : 11,12-didēoxy 3-de((2,6-didēoxy-3-C-mēthyl-3-0-mēthyl-alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-mēthyl 3-0x0 12,11-(oxycarbonyl ((4-(thieno(2,3-b) pyridin-4-yl) butyl) 35 iaino)) erythromycine F = 176 - 178°C. aD = +17° c = 0,9 % dans CHCI3 EXEMPLE 5 : ll,l2-didēoxy 3-de((2,6-didēoxy-3-C-mēthyl-3-0- 17 LV 11739 metbyl-alpha-L'-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-mēthyl 3-oxo 12.11- (oxycarbonyl ((4-(3-phenyl lH-l,2,4-triazol-l-yl) butyl) imino)) erythromycine F = 208 - 210eC. 5 aD = +17° c = 1 % dans CHCl3 EXEMPLE 6 : 11,12-dideoxy 3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-methyl 3-0x0 12.11- (oxycarbonyl ((4-(l-mēthyl-lH-imidazo(4,5-c)pyridin-2-yl) butyl) imino)) erythromycine 10 aD - + 19° c = 1 % CHCI3 exemple 7 : ll,12-didēoxy 3-de((2,6-dideoxy-3-c-methyl-3-o-mēthyl-alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-o-methyl 3-0x0 12.11- (oxycarbonyl ((4-{3-mēthyl-3H-imidazo(4,5-c)pyridin-2-yl) butyl) imino)) erythromycine 15 aD - + 16° CHCI3 - 1 % EXEMPLE 8 s 11,12-didēoxy 3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-mēthyl-alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-mēthyl 3-0x0 12.11- (oxycarbonyl ((4-(7-methoxy-4-quinolēinyl) butyl) imino)) erythromycine 20 aD = +15,8° c = 1 % CHCI3 EXEMPLE 9 : 11,l2-dideoxy 3-de((2,6-dideoxy-3-C-metbyl-3-0-methyl-alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-metliyl 3-0x0 12.11- (oxycarbonyl ((4-(5-phenyl-lH-tētrazol-l-yl) butyl) imino)) ērythromycine 25 F = 132 - 134 °C. aD = +25" c = 1 % CHCI3 EXEMPLE 10 : 11,l2-didēoxy 3-de((2,6-dideoxy-3-C-mēthyl-3-0-mēthyl-alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-methyl 3-oxo 12.11- (oxycarbonyl ((4-(2-benzothiazolyl) butyl) imino)) 30 ērythromycine F = 179 - 181°C. aD = +18° c = 1 % CHCI3 EXEMPLE 11 : 11,12-didēoxy 3-de((2,6-dideoxy-3-C-mēthyl-3-0-methyl-alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-mēthyl 3-0x0 35 12,ll-(oxycarbonyl ((4-(2-(3-pyridinyl) 4-thiazolyl) butyl) imino)) erythromycine F - 150 - 152eC. ttD = +17° c = 0,9 % CHCI3 18

II EKEMPLE 12 : ll,i2-didēoxy 3-de((2,6-dideoxy-3-C-mēthyl-3-0-mētbyl-alpba-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-mēthyl 3-oxo 12.11- (oxycarbonyl ((4-(2-(3-pyridinyl) 5-thiazolyl) butyl) imino)) ērythromycine 5 F = 155 - 159eC. aD - +12° c = 1 % CHCI3 ΕΧΕΜΡΕΕ 13 : ll,l2-didēoxy 3-de((2,6-didēoxy-3-C-metbyl-3-0-mētbyl-alpha-L-ribobexopyranosyl) oxy) 6-0-mēthyl 3-oxo 12.11- (oxycarbonyl ((4-(9H-purin-9-yl) butyl) imino)) ēry-10 tbromycine ΕΧΕΜΡΕΕ 14 : 11,12-dideoxy 3-de((2,6-dideoxy-3-C-metliyl-3-0-mētbyl-alpha-L-ribobexopyranosyl) oxy) 6-0-mēthyl 3-oxo 12.11- (oxycarbonyl ((4-(iH-imidazo(4,5-c) pyridin-i-yl) butyl) imino)) ērythromycine

15 rf = 0,42 CHCI3 + 8 % de MeOH ā 8 % de NH4OH ΕΧΕΗΡΕΕ 15 s 11,12-didēoxy 3-de((2,6-didēoxy-3-C-methyl-3-0-mēthyl-alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-mēthyl 3-0x0 12.11- (oxycarbonyl {(5-(lH-benzimidazol-l-yl) pentyl) imino)) erythromycine 20 Preparē ā partir du 2-(4-bromopentyl) ΙΗ-iso-indole 1,3(2H)-dione. EXEMPLE 16 : 11,12-didēoxy 3-de((2,6-didēoxy-3-C-mētiiyl-3-0-metbyl-alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-metbyl 3-oxo 12.11- (oxycarbonyl ((5-chloro-lH-benzimidazol-l-yl) butyl) 25 imino)) ērythromycine F = 145-148eC. EXEMPLE 17 : 11,l2-didēoxy 3-de((2,6-dideoxy-3-C-mēthy1-3-0-mētbyl-alpba-L-ribobexopyranosyl) oxy) 6-0-methyl l2,ll-(oxy-carbonyl ((4-(lH-indol-l-yl) butyl) imino)) erytbromycine 30 EXEMPLE 18 ī 11,12-dideoxy 3-de((2,6-dideoxy-3-C-mētbyl-3-0-methyl-alpha-L-riboxopyranosyl) oxy) 6-o-methyl 3-0x0 12,11-(oxycarbonyl ((4-(l-methyl-lH-indol-4-yl) butyl) imino)) ēry-tbromycine aD = 20 %, c = 1 % CHCI3 35 EXEMPLE 19 s 11,12-dideoxy 3-de((2,6-didēoxy-3-C-mētbyl-3-0-mēthyl-alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-methyl 3-oxo 12.11- (oxycarbonyl ((4-(2-phēnyl-4-quinoleinyl) butyl) imino)) ērytbromycine 19 LV 11739 F = 195-197 °C. EXEMPLE 2 0 : 11,12-dideoxy 3-de((2,6-didēoxy-3-C-metbyl-3-0-mēthyl-alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-mēthyl 3-oxo 12.11- (oxycarbonyl ((4-(lH-benzotriazol-l-yl) butyl) imino)) 5 ērythromycine F = 200-202 eC. EZEMPLE 21 : ll,l2-dideoxy 3-de((2,6-didēoxy-3-C-mēthyl-3-0-methyl-alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-methyl 3-oxo 12.11- (oxycarbonyl ((4-(2H-benzotriazol-2-yl) butyl) imino)) 10 ērythromycine F = 164-166°C. EXEMPLE 22 : 11,12-didSoxy 3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-methyl 3-oxo 12.11- (oxycarbonyl ((4-(5,6-dimēthyl lH-benzimidazol-l-yl) 15 butyl) imino)) erythromycine F = 174-176eC. EXEMPLE 23 : ll,l2-didēoxy 3-de((2,6-didēoxy-3-C-methyl-3-0-metbyl-alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-methyl 3-oxo 12.11- (oxycarbonyl ((4-(3-quinoleinyl) butyl) imino)) ery-20 thromycine F = 195-197 eC. EXEMPLE 24 ī 11,12-dideoxy 3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-mēthyl-alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-methyl 3-oxo 12.11- (oxycarbonyl ((4-(2-quinoleinyl) butyl) imino)) ery-25 thromycine F = 179-181°C. ΕΧΕΗΡΕΕ 25 : 11,12-dideoxy 3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alpba-L-ribobexopyranosyl) oxy) 6-0-methyl 3-oxo 12.11- (oxycarbonyl ((4-(2-mēthyl lH-benzimidazol-l-yl) butyl) 30 imino)) erythromycine F - 128-132eC. EXEMPLE 26 ! 11,12-dideoxy 3-de((2,6-didēoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-methyl 3-oxo 12.11- (oxycarbonyl ((4-(6-chloro lH-benzimidazol-l-yl) butyl) 35 imino)) erythromycine F = 192-194 eC. EXEMPLE 27 i ll,12-dideoxy 3-de((2,6-didēoxy-3-C-mēthyl-3-0-methyl-alpba-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-mēthyl 3-oxo 20 12,ll-(oacycarbonyl ((4-(l-methyl lH-benzimidazol-2-yl) butyl) imino)) erythromycine EEEMPLE 28 ī 11,12-dideoxy 3-de ((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alpha-L-riboheacopyranosyl) oxy) 6-0-methyl 3-oxo 5 I2,ll-(oacycarbonyl {(4-(5H-imidazo(4,5-c)pyridin-5-yl) imino)) ērythromycine aD = 12,2 c = 1 % CHC13 EXEMPLE 29 s ll,12-didēoxy 3-de ((2,6-dideoxy-3-C-mēthyl-3-0-methyl-alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-mēthyl 3-0x0 10 12,ll-(oxycarbonyl ((4-(4-(4-chlorophenyl) lH-imidazol-l-yl) butyl) imino)) erythromycine

On chauffe 7 heures ā 75*C, 1 g de 2'-acētate de 11-dēoxy 10,ll-didēhydro 3-de(2,6-didēoxy 3-C-methyl 3-0-mēthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 12-0-((lH-imidazol-l-yl) 15 carbonyl) 6-0-methyl 3-0x0 erythromycine preparēe comme indi-quē ā Ι'βχβιηρίθ 1C de la demande de brevet europeen EP 0 596 802 dans 4 cm·^ d'acetonitrile ā 10% d'eau avec 1,4 g de 4-(4-(4-chlorophšnyl) lH-imidazol) butanamine. On laisse revenir ā tempērature ambiante, dilue ā l'eau, extrait ā l'acetate 20 d'ethyle, sēche, evapore le solvant et obtient 2,3 g de produit acetyle en 2'. On ajoute 60 ml de mēthanol et main-tient 16 heures sous agitation, evapore le solvant, chromato-graphie le rēsidu sur silice (eluant : CI^C^-MeOH-NI^OH 95-5-0,4), concentre et cristallise le residu dans l7ēther. On 25 sēche le produit cristallise sous pression rēduite ā 80’C et rēcupēre 381 mg de produit attendu. F = 192-194’C. RMN CDCI3 ppm 0,83 (t) : CH3-CH2 ; 1,00 (d)-l,16 (d)-l,24 (d)-l,30 (d)-l,38 (d) : Ies CH3-CH ; 1,33 (s)-l,47 (s) : 6 et 12 Me ; 2,26 (s): 30 N(Me)2 ; 2,44 (m) : H'3 ; 2,61 (s) : 6-OMe ; 2,60 (m) : H8 ; 3,00 ā 3,21 : H4, H10 et H'2 ; 3,55 (m) : H'5 ; 3,56 (s) : H11 ; 3,60 a 3,80 2H-3,99 (t) 2H : CH2NC ; 3,87 (q) : H2 ;

II 4,23 (d) : H5 ; 4,28 (d) : ; 4,93 (dd) : H13 ; 7,26 (d) : 35 H5 imidazole ; 7,50 (d) : H2 imidazole ; 7,32-7,70 : aromatiques ; 3,51 : OH.

Preparation de la 4-(4-chlorophēnyl) lH-imidazole 1-butana-mine utilisē au dēpart de l'eKemple 29. 21 LV 11739

Stade A : 4-(4-:chlorophēnyl) lH-imidazole.

On porte au reflux pendant 1 heure 23,34 g de ω-bromo 4-chloro acētophenone dans 150 ml de formamide ; on laisse refroidir, alcalinise avec une solution de soude, extrait au 5 dichloromēthane, lave ā l'eau, sēche, ēvapore le solvant, chromatographie le rēsidu sur silice (eluant : CH2Cl2-MeOH-NH40H 8-2-0,04) et obtient 13,4 g de produit attendu. F = 146-148*C.

Stade B : 2-(4-(4-(4-chlorophēnyl) ΙΗ-imidazol l-yl) lH-iso 10 indol-1,3(2H)-dione.

On opēre comme au stade A de la preparation de l'exemple 1 en utilisant 12,2 g du produit obtenu au stade A, 4,96 g d'hydrure de sodium et 23,83 g de N-4-bromobutyl phtalimide. On obtient 9,7 g de produit attendu. 15 Stade C : 4-(4-chlorophenyl) ΙΗ-imidazol l-butanamine.

On opēre comme au stade B de la preparation de l'exemple 1 en utilisant 14,2 g de produit obtenu comme au stade B ci-dessus et 3,6 ml d'hydrate d'hydrazine dans 200 ml d'ēthanol. On obtient 12 g de produit brut que l'on chromatographie sur 20 silice (eluant : CH2Cl2-MeOH-NH4OH 8-2-0,04) et obtient le produit utilisē tel quel pour la synthēse. RMN (CDC13) ppm 1,22 (sl) : 2H mobiles ; 1,47 (m)-l,88 (m) : 2 CH2 centraux ; 2,74 (m) : CH2-CH2-N ; 3,98 (m) : =C-N-CH2-CH2 ;

25 II -c= 7,19 (d, J=l,5)-7,50 (d, J=l,5) : H2 et H5 ; 7,33 et 7,70 : aromatigues. EXEMPLE 30 : 11,12-dideoxy 3-de((2,6-didēoxy-3-C-methyl-3-0-30 mēthyl-alpha-L-ribohexopyranosyl) oacy) 6-o-methyl 3-oxo 12,ll-(oxycarbonyl ((4-(4-(2-mēthoxyphenyl) lH-imidazol-l-yl) butyl) imino)) erythromycine

On chauffe ā 80‘c pendant 8 heures 706 mg de composē de dēpart de l'exemple 29 (obtenu comme indique ā Ι'βχειηρίβ 1C 35 de la demande de brevet europēen EP 0 596 802) dans 3 ml d'acētonitrile et 908 mg de 4-(4-(2-mēthoxyphēnyl) lH-imida-zol-l-yl) butanamine. On laisse revenir ā tempērature ambiante, verse sur une solution d'hydrogēnophosphate de 22 sodium (0,5M), extrait ā l'acetate d'ēthyle, lave ā l'eau, sēche, ēvapore le solvant, obtient 1,6 g de produit acētylē en 2'. On y ajoute 50 ml de mēthanol, agite pendant 16 heures, ēvapore le solvant, chromatographie le rēsidu sur 5 silice (ēluant : AcOEt-TEA ā 4%) et cristallise dans l'ēther. On obtient 194 mg de produit attendu. F = 143-145‘C. RMN CDCI3 ppm 0,85 (t) : CH3-CH2 ; 1,01 (d)-1,16 (d)-l,24 (d)-l,30 (d)-l,37 (d) : Ies Cg3-CH ; 1,34 (s)-l,47 (s) : 6 et 12 Me ; 2,26 (s) : 10 N(Me)2 ; 2,44 (m) : H'3 ; 2,60 (m) : H8 ; 2,64 (s) : 6-OMe ; 3,08 (m) : H4 ; 3,12 (gl) : H10 ; 3,17 (dd) : H'2 7 3,54 (m) : H's ; 3,57 (s) : Ηχι ; 3,66 (ro)-3,74 (m) : CH2NC ;

II

O 15 3,85 (g) : H2 ; 3,95 (s) : Φ-OMe ; 3,99 (gl) : CH2-N-C= ; 4,24 (d) : H5 ; 4,27 (d) : Η'χ ; 4,93 (dd) : H13 ; 6,97 (dl) : H6 ; 7,51 (s) : Ies H imidazole ; 7,02 : Hg phenyl ; 7,19 (ddd) H4 et H5 phenyl ; 8,19 (dd) : H2.

Preparation de la 4-(2-mēthoxyphenyl) lH-imidazol-l-butana-20 siine utilisee au depart de l'escemple 30.

Stade A : 4-(2-mēthoxyphenyl) 1H-imidazole.

On chauffe au reflux 9,36 g de 2-bromo 2/-mēthoxy-acētophēnone dans 50 ml de formamide, laisse revenir ā tempe-rature ambiante, lave avec une solution d'acide chlorhydrigue 25 2N, filtrē, alcalinise jusqu'ā pH 8-9 ā l'aide de soude 2N, extrait au dichloromethane, lave ā l'eau, seche, evapore le solvant, chromatographie le residu sur silice (eluant : CH2cl2_MeOH_NH4OH ^5—5—0,4) et obtient 6,15 g de produit attendu. 30 Stade B : 2-(4-(4-(2-mēthoxyphenyl) lH-imidazol l-yl) butyl ΙΗ-iso indol-1,3(2H-dione.

On opēre conme au stade A de la preparation de Ι'εχειηρίβ 1 en utilisant 6 g du produit obtenu au stade A, 1,99 g d'hydrure de sodium et 9,93 g de N-4-bromobutyl phtalimide. 35 On obtient 6,15 g de produit attendu.

Stade C : 4-(2-mēthoxyphēnyl) ΙΗ-imidazol 1-butanamine (fumarate).

On opēre comme au stade B de la preparation de Ι'εχβιηρίε 23 LV 11739 1 en utilisant 5,65 g de produit obtenu comme au stade B ci-dessus et 1,45 ml d'hydrate d'hydrazine dans 75 ml d'šthanol. On obtient 3,8 g de produit brut que l'on dissout dans 4 ml de tētrahydrofuranne puis ajoute 1,87 g d'acide fumarique en 5 solution dans 20 ml de methanol. On ajoute 10 ml d'ēther, essore Ies cristaux formēs, Ies sēche a 80*C sous pression reduite et rēcupere 3,77 g de fumarate du produit attendu. F = 160—162 *C. RMN (CDCI3) ppm 10 1,48 (m) 2H-1,87 (m) 2H : Ies CH2 centraux ; 3,46 : NH2 ; 2,73 (t) : CH2N ; 3,94 (s) : Φ-OMe ; 3,97 (t) : CH2N-C ;

II 6,94 (dd) : H6 ; 7,04 (dt)-7,21 (ddd) : H5 et H4 ; 7,51 : H'2 et H'5 ; 8,19 (dd): H2. 15 EEEMPLE 31 : ll,12-didēoxy 3-de{ <2,6-dideoxy-3-C-methy 1-3-0-methyl-alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-mēthyl 3-0x0 12,ll-(oxycarbonyl ((4-(4-(4-fluorophenyl) lH-imidazol-i-yl) butyl) imino)) erythromycine

On chauffe ā 60"C pendant 4 heures et demie 2,11 g de 20 composē de depart de l'exemple 29 (obtenu comme indiquē ā l,exemple īc de la demande de brevet europeen EP 0 596 802) dans 9 ml d'acētonitrile et 2,8 g de 4-(4-(4-fluorophēnyl) lH-imidazol-l-yl) butanamine. On laisse revenir ā tempērature ambiante, verse dans l'eau, extrait ā l'acētate d'ēthyle, 25 lave ā l'eau, seche, ēvapore le solvant, obtient 5,2 g de produit acētylē en 2'. On y ajoute 20 ml de methanol, agite pendant 3 heures et demie, evapore le solvant, chromatogra-phie le rēsidu sur silice (ēluant : CH2Cl2-MeOH-NH4OH 95-5-0,3) et cristallise dans l'ēther. On obtient 1,34 g de 30 produit attendu. F = 190-192‘C. RMN CDCI3 ppm 1,33 (s)-1,47 (s) : 6 et 12 Me ; 2,27 (s) : N(Me)2 ; 2,61 (s) : 6-OMe ; 3,0 ā 3,18 : H4 et H10 ; 3,56 (s) : Ηχι ; 3,59 ā 3,81 : CH-,-N-C ; 3,98 (t) : CH,-N-C ; 3 5 || || 0 - 7,05 - -7,73 : fluorophenyl ; 7,21 (d) : H5 imidazole ; 7,49 (d) : H2 imidazole. 24

Prēp&r&tion de 4-(4-fluorophēnyl) lH-imidazol-l-butanaaine utilisēe au depart de l'exemple 31.

Stade A : 4-(4-fluorophēnyl) lH-imidazole.

On chauffe 2 heures au reflux 10,85 g de bromure de 4-5 fluorophēnacyle dans 60 ml de formamide, laisse revenir ā tempērature ambiante, acidifie jusqu'ā pH 2 ā l'aide d'acide chlorhydrique N, filtrē, neutralise par addition d'ammonia-que, extrait au dichloromēthane, lave ā l'eau, sēche, ēvapore le solvant, chromatographie le rēsidu sur silice (ēluant : 10 CH2Cl2-MeOH-NH4OH 95-5-0,4) et obtient 5,8 g de produit attendu. F = 130-132*C.

Stade B : 2-(4-(4-(4-fluorophēnyl) ΙΗ-imidazol l-yl) butyl ΙΗ-iso indol-1,3(2H-dione.

On opēre comme au stade A de la prēparation de l'exemple 15 1 en utilisant 10 g du produit obtenu au stade A, 1,95 g d'hydrure de sodium et 11,80 g de N-4-bromobutyl phtalamide. On obtient 7,53 g de produit attendu. F = 138-140‘C.

Stade C : 4-(4-fluorophēnyl) ΙΗ-imidazol 1-butanamine.

On opēre comme au stade B de la prāparation de l'exemple 20 1 en utilisant 3,64 g de produit obtenu comme au stade B ci-dessus et 1 ml d'hydrate d/hydrazine dans 80 ml d'ēthanol. On obtient 2,4 g de produit brut que l'on chromatographie sur sicile (ēluant : CH2Cl2-MeOH-NH4OH 8-2-0,03) et obtient le produit utilisē tel quel pour la synthēse. 25 RMN (CDC13) ppm 1.48 (m)-l,81 (m) : Ies CH2 centraux ; 2,74 (t) : N-CH3 ; 3,98 (t) : >N-CH2-CH2 ; 7,06 (t) : >CH-F ; 7,22 (m) : >CH-C-;

II 7.49 (s) : H2 imidazole ; 7,15 (s) : H5 imidazole. 3 0 E3CEMPLE 32 ī 11,12-didēoxy 3-de ( (2,6-didēoxy-3-C-mēthyl-3-0-mēthyl-alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-mēthyl 3-oxo 12,ll-(oxycarbonyl ((4-(7-methoxy (4-quinolēinyl) butyl) imino)} ērythromycine

On chauffe ā 50*C pendant 53 heures 706 mg de composē de 35 depart de l'exemple 29 (obtenu comme indiquē ā l/exemple 1C de la demande de brevet europēen EP 0 596 802) dans 4 ml d'acētonitrile et 1,43 g de 4-(4-7-mēthoxy 4-quinolēinyl) butanamine. On laisse revenir ā tempērature ambiante, verse 25 LV 11739 sur une solution d/hydrogēnophosphate de sodium (0,5M), extrait au dichloromēthane, lave ā l'eau, sēche, evapore le solvant, obtient 1,09 g de produit acētyle en 2'. On y ajoute 10 ml de methanol, agite pendant 16 heures, evapore le sol-5 vant, chromatographie le rēsidu sur silice (ēluant : CH2C12-MeOH 95-5) et cristallise dans l'ēther. On obtient 295 mg de produit attendu. F » 110*C. RMN CDCI3 ppm 3,06 (m) : -(CH2)2-CH< ; 3,70 (m) : -N-CH2- ; 3,95 (s) : 10 -OCH3 ; 7,12 (d)-7,19 (dd)-7,42 (d)-7,94 (d)-8,70 (d) : pyridine.

Preparation de la 7-aēthoxy quinoleine 4-butanamine utilisee au dēpart de l'exemple 32.

Stade A : Sel de triphenyl phosphonium du N-(3-bromopropy1) 15 phtalimide.

On chauffe au reflux pendant 44 heures 13,4 g de N-bromopropylphtalimide et 13,15 g de triphēnylphosphine en suspension dans 75 ml de xylēne. On laisse revenir ā tempēra-ture ambiante, essore le precipite, le lave ā l'ēther ēthyli-20 gue et sēche sous pression rēduite ā 60’C. On rēcupēre 24,88 g de produit attendu. F * 220-222’C.

Stade B : Z-(2-(4-(7-mēthoxyquinolēinyl) 3-butēnyl lH-iso-indol-1,3(2H)-dione.

On ajoute 4 g de 7-mēthoxy 4-quinolēinylcarboxaldehyde 25 dans une suspension de 12,47 g de sel de triphenylphosphonium de 3-bromopropyl phtalimide dans 200 ml de tētrahydrofuranne. On refroidit ā -50‘C, ajoute 2,72 g de terbutylate de potas-sium, laisse remonter lentement la terapērature ā -6’C, filtrē, concentre le filtrat, reprend le rēsidu dans l'acē-30 tate d'ēthyle, lave ā l'eau, sēche, ēvapore le solvant et rēcupēre 9,26 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice (ēluant : CHCl3-AcOEt 80-20 puis 70-30). On rēcupēre 3,575 g de produit attendu.

Stade C : 2-(4-(7-mēthoxy 4-quinolēinyl) butyl) lH-isoindol 35 l,3(2H)-dione.

On dissout 3,50 g de produit obtenu au stade B dans 50 ml de mēthanol, ajoute 0,36 g de palladium sur charbon actif et hydrogēne 3 heures sous 600 mbars. On filtrē, ēvapore le 26

II solvant et recueille 3,48 g de produit attendu.

Stade D : 7-mēthoxy quinolēin-4-butanamine.

On dissout ā chaud 3,46 g de produit obtenu au stade C dans 70 ml d'šthanol, ajoute 1,86 ml d'hydrate d'hydrazine, 5 porte au reflux pendant 17 heures, ēlimine par filtration le prēcipitē, ēvapore le solvant, reprend le rēsidu par 70 ml de dichloromēthane, filtrē, ēvapore le solvant et recueille 2,19 g de produit attendu. RMN (CDC13) ppm 10 1,6 (m)-l,79 (m) : CH2 centraux ; 2,75 (t) : >-CH2-(CH2)3 ' 3,05 (t) : CH2-NH2 ? 3,95 (s) : O-CH3 ; 7,10 (d, J=4,5)-7,21 (dd)-7,92 (d)-8,71 (d, J=4,5) : quinolēine. EXEMPLE 33 : 11,12-didēoxy 3-de((2,6-didēoxy-3-C-methyl-3-0-mēthyl-alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-methyl 3-0x0 15 12,11-(oxycarbonyl ((4-(2-(2-pyridinyl) 4-thiazolyl) butyl) imino)) erythromycine

On chauffe ā 60*C pendant 5 heures 705 mg de composē de dēpart de l/exemple 29 (obtenu comme indiquē ā l,exemple 1C de la demande de brevet europēen EP 0 596 802) dans 3 ml 20 d'acētonitrile et 0,705 g de 4-(2-(2-pyridinyl 4-thiazolyl) butanamine. On laisse revenir a tempērature ambiante, verse dans l'eau, extrait ā l'acetate d'ēthyle, lave ā l'eau, sēche, ēvapore le solvant, obtient 1,8 g de produit acētylē en 2'. On y ajoute 15 ml de mēthanol, chauffe au reflux 25 pendant 2 heures, ēvapore le solvant, chromatographie le rēsidu sur silice (ēluant : CH2Cl2-MeOH-NH4OH 95-5-0,3 puis AcOEt-TEA 9-1) et cristallise dans l'ēther. On obtient 194 mg de produit attendu. F = 157-159‘C. RMN (CDCI3) ppm 30 1,33 et 1,47 : 6 et 12 Me ; 2,26 (s) : N(CH3)2 ; 2,86 (t) : CH2-e ; 3,12(ql) : H10 ; 3,60 (s) : Ηχ1 ; 3,66 (m) : CH2-N-C;

I! II 0 7,03 (s) : H5 thiazole ; 7,27 (ddd) : H5 pyridyne ; 7,77 35 (dt): H4 pyridyne ; 8,18 (dd) H3 pyridyne ; 8,53 (ddd) : Hg pyridyne.

Preparation de la 2-(2-pyridinyl) thiazol 4-butanamine utilisee au dēpart de l'exemple 33. 27

II LV 11739

Stade A : 2-aminocarbonyl pyridine.

On ajoute goutte ā goutte 50 ml d'une solution diazo-mēthane (0,4 M/l) dans une solution comprenant 2 g d'acide picolinique, 20 ml de dichloromethane et 5 ml de mēthanol. 5 Aprēs 30 minūtes d'agitation ā temperatūre ambiante, on ēvapore le solvant sous pression rēduite, chromatographie le rēsidu sur silice (ēther de pētrole (60-80)-AcOEt 5-5) et rēcupēre 1,48 g d'ester methylique. On chauffe ā 50‘C pendant 4 heures 1,42 g d'ester dans 5 ml d'ammoniaque, laisse reve-10 nir ā tempērature ambiante, extrait ā 1'ēther, lave ā l'eau, sēche, ēvapore le solvant et rēcupēre 1,05 g de produit attendu. F = 105’C.

Stade B : 2-pyridine carbothioamide.

On ajoute lentement 43 g de pentasulfure de phosphore ā 15 46,8 g de l'amide obtenue au stade A dans 700 ml de tētra-hydrofuranne. On agite 4 heures ā tempērature ambiante, verse dans l'eau, extrait ā 1'ēther, sēche et ēvapore le solvant sous pression rēduite. Apres chromatographie sur silice (ēluant : CH2Cl2-AcOEt 8-2), on recueille 10 g de produit 20 attendu. F 137‘C.

Stade C : 2-(2-pyridinyl) 4-thiazole carboxylate d'ēthyle.

On ajoute goutte ā goutte 16,3 ml de bromopyruvate d'ēthyle ā 15,9 g du produit prēparē comme au stade B dans 250 ml d'ēthanol et chauffe 5 heures au reflux. On ēvapore le 25 solvant sous pression rēduite, chromatographie le rēsidu sur silice (ēluant : hexane-AcOEt 1-1) et obtient 10,2 g de produit attendu. F = 69,1°C.

Stade D : 2-(2-pyridinyl) 4-thiazole mēthanol.

On ajoute lentement 40 ml de mēthanol dans un mēlange 30 comprenant 9,3 g d'ester prēparē au stade C et 4,1 g de borohydrure de sodium dans 100 ml de tētrahydrfuranne et chauffe 2 heures au reflux. On laisse revenir ā tempērature ambiante, verse dans l'eau, neutralise ā l'aide d'acide chlorhydrique N, extrait au dichloromēthane, sēche la phase 35 organique et ēvapore le solvant sous pression rēduite, chromatographie le rēsidu sur silice (ēluant : AcOEt-CH2Cl2l-l) et obtient 5,8 g de produit attendu. F = 100‘C.

Stade E : 2-(2-pyridinyl) 4-thiazole carboxaldēhyde. 28

On chauffe 2 heures au reflux 5,8 g du produit obtenu au stade D dans 60 ml de toluēne en prēsence de 13 g d'oxyde de manganēse, filtrē et ēvapore le solvant sous pression rēduite. On obtient 5 g de produit attendu. F = 131'C. 5 Stade F : (Z) 2-(4-(2-(2-pyridinyl) 4-thiazolyl) 3-butēnyl) ΙΗ-isoindole 1,3(2H)-dione.

On opēre comme au stade A de la prēparation 3 2 en utili-sant 5,70 g de l'aldēhyde preparē comme au stade E ci-dessus et 15,9 g de sel de triphēnylphosphonium de 3-bromopropyl 10 phosphonium et 3,70 g de terbutylate de potassium. On obtient 8,73 g de produit attendu. F = 139-141*C.

Stade G : (2-(4-(2-(2-pyridinyl) 4-thiazolyl) butyl) 1H-isoindol 1,3(2H)-dione.

On opēre comme au stade B de la prēparation 32 en uti-15 lisant au dēpart 7,22 g de produit prēparē au stade F ci-dessus, et 1,5 g de palladium sur charbon actif en hydrogē-nant 2 heures sous 1800 mbars. On obtient 6,33 g de produit attendu. F = 119-12l‘C.

Stade H : 2-(2-pyridinyl) thiazol-4-butanamine. 20 On opēre comme au stade C de la prēparation 32 en utili- sant 5,45 g du produit obtenu au stade G ci-dessus et 1,6 ml d'hydrate d'hydrazine et en chauffant 6 heures au reflux. On ēvapore le solvant, reprend par de l'acētate d'ēthyle, lave ā l'eau, sēche, ēvapore le solvant, chromatographie le rēsidu 25 sur silice (ēluant : CH2Cl2-MeOH-NH4OH 9-1-0,03) et obtient 1,65 g de produit attendu. RMN (CDC13) ppm 1,50 (m)-l,82 (m) : Ies CH2 centraux ; 2,76 (t)-2,85 (t) : CH2-C= et CH2-NH2 ; 7,85 (s) : H5 thiazole ; 7,31 (m) : H'5 ; 30 7,78 (dt) : H'4 ; 8,18 (dt) : H'3 ; 8,61 (ddd) : H'6 ; 1,40 (s) : NH2. EEEMPLE 34 : 11,12-dideoxy 3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-mēthyl-alpha-L-ribohexopyranosyl) oacy) 6-0-methyl 3-oxo 12,11-(oxycarbonyl ((4-(4-(3-pyridinyl) lH-imidazol-l-yl) 35 butyl) imino)) erythromycine

On chauffe ā 70‘C pendant 20 heures 1 g de composē de dēpart de l'exemple 29 (obtenu comme indiquē ā l'exemple ic de la demande de brevet europēen EP 0 596 802) dans 4 ml 29 LV 11739 d'acētonitrile' et 936 mg de 4-(4-(3-pyridinyl lH-imidazol-1-yl) butanamine. On laisse revenir ā tempērature ambiante, verse dans l'eau, extrait ā l'acētate d'ēthyle, lave ā l'eau, sēche, ēvapore le solvant, obtient 1,34 g de produit acetylē en 2'. On y ajoute 40 ml de mēthanol, agite pendant 2 heures, evapore le solvant, chromatographie le rēsidu sur silice (ēluant : CH2Cl2-MeOH-NH4OH 95-5-0,4) et cristallise dans l'ēther. On obtient 310 mg de produit attendu. F = 187-188'C. RMN (CDCI3) ppra 0,83 (t) : CH3-CH2 ; 1,01 (d)-1,17 (d)-1,25 (d)-l,31 (d)-l,38 (d) : Ies CH3-CH ; 1,34 (s)-l,47 (s) : 6 et 12 Me ; 2,27 (s) : N(Me)2 ; 2,45 (m) : H'3 ; 2,62 (s) : 6-OMe ; 2,60 (m) : Hg ; 2,85 ā 3,25 : H4 et H10, H'2 ; 3,52 (m) : H'5 ; 3,56 (s) : ΗΧ1 ; 3,60 ā 3,85 (m) : CH2NC ; 4,23 (d) : H5 ;

II 4,27 (d) : Κ'χ ; 4,93 (dd) : H13 ; 7,29 (ddd) : H5 pyridine ; 8,08 (dt) : H4 pyridinye ; 8,45 (dd) : Hg pyridine ; 8,97 (dd) : H2 pyridine ; 7,35 (d) et 7,53 (d) : H2 et H5 imidazole.

Prēparation de la 4-(3-pyridinyl) lH-imidazol-l-butanamine utilisēe au depart de l'exemple 34.

Stade A : 2-(4-(3-pyridinyl) lH-imidazol l-yl) butyl lH-iso indol-l,3(2H)-dione.

On opēre comme au stade A de la prēparation de l'exemple 1 en utilisant 290 mg de 3-pyridinyl ΙΗ-imidazole preparē comme indiquē dans J. Chem. Soc. 753-5 (1938), 115 mg d'hydrure de sodium et 633 mg de N-4-bromobutyl phtalimide.

On obtient 277 mg de produit attendu. F = 150-152‘C.

Stade B : 4-(3-pyridinyl) ΙΗ-imidazol l-butanamine.

On opēre comme au stade B de la prēparation de l/exemple 1 en utilisant 1,66 g de produit obtenu comme au stade A ci-dessus et 0,46 ml d'hydrate d/hydrazine dans 30 ml d'ēthanol. On obtient 936 mg de produit utilisē tel quel pour la synthēse. RMN (CDCI3) ppm 1,49 (m)-l,89 (m) : Ies CH2 centraux ; 2,75 (t) : CH2-CH2-N ; 30 4,01 (t) : =C-N-CH2-CH2 ;

I =c- 5 7,29 (d, J=l)-7,55 (d, J«l) : H2 et H5 ; 7,30 (en partie masquē) : H's ; 8,09 (dt, J=8 et 2) : H'4 ; 8,47 (dd, J=5 et 2) : H'6 ; 8,96 (d, J=2) : H'2 ; 1,49 (sl) : » 2H mobiles. EXEMPLE 35 : ll,l2-didēoacy 3-de( <2,6-dideoxy-3-c-metbyl-3-o-mētbyl-alpha-L-ribolie3copyranosyl) oxy) 6-0-nēthyl 3-oxo 10 12,ll-(oxycarbonyl ((4-(3-(3-pyridinyl) lH-l,2,4-triazol-l-yl) butyl) imino)) ērythroaycine

On chauffe ā 75'C pendant 8 heures 1 g de compose de dēpart de l'exemple 29 (obtenu comme indiquē ā l'exemple 1C de la demande de brevet europēen EP 0 596 802) dans 4 ml 15 d'acetonitrile et 1,21 g de 4-(3-(3-pyridinyl 1H-1,2,4-tria-zol-l-yl) butanamine. On laisse revenir ā tempērature ambiante, verse dans l'eau, extrait i l'acetate d'ethyle, lave ā l'eau, sēche, evapore le solvant, obtient 2 g de produit acetylē en 2'. On y ajoute 40 ml de methanol, agite 20 pendant 16 heures, evapore le solvant, chromatographie le residu sur silice (eluant : CH2Cl2-MeOH-NH4OH 90-10-0,04) et cristallise dans l'ether. On obtient 292 mg de produit attendu. F = 190-192’C. RMN (CDC13) PP® 25 0,84 (t) : CH3-CH2 ; 1,01 (d) : OMe ; 1,16 (d) : 8Me ; 1,25 (d) : 5Me ; 1,30 (d) : 4Me ; 1,34 (d) : 2Me ; 1,33 (s)et 1,47 (s) : 6 et 12 Me ; 1,67 (m)-l,99 (m) : Ies CH2 centraux ; 2,26 (s): N(Me)2 ; 2,44 (m) : H'3 ; 2,58 (m) : Hg ; 2,61 (s): 6-OMe ; 3,06 (m) : H4 ; 3,12 (q) : H10 ; 3,17 (dd) : H'2 ; 30 3,52 (m) : H'5 ; 3,56 (s) : Ηχ1 ; 3,64 ā 3,75 (-) : CH2NC ;

II

O 3,85 (q) : H2 ; - 4,25 : Η'χ, H5 et CHjNC ;

II 35 4,91 (dd) : H13 ; 8,15 (s) : H triazole ; 7,35 (dd) : H5 pyridine ; 8,34 (dt) : H4 pyridine ; 8,62 (dd) : Hg pyridine; 9,31 (dl) : H2 pyridine.

Prēparation de la 3-(3-pyridinyl) lH-l,2,4-triazol-l-butana- 31

II LV 11739 mine utilisēe au dēpart de l'exemple 35. stade A : 2-(4-(3-(3-pyridinyl) 1H-1,2,4-triazol-l-yl) butyl lH-isoindol-1,3(2H)-dione.

On opēre comme au stade A de la preparation de l'exemple 5 1 en utilisant 2,1 g de 3-pyridinyl lH-l,2,4-triazole preparē conune indiquē dans J. Org. Chem. (44) n° 33, 4160-4164 (1979), 1,02 g d'hydrure de sodiiun et 4,13 g de Ν-4-bromo-butyl phtalimide. On obtient 2,4 g de produit attendu. F = 150-152*C. 10 Stade B : 3-(3-pyridinyl) lH-l,2,4-triazol-l-butanamine (fumarate).

On opēre comme au stade B de la pršparation de l'exemple 1 en utilisant 3,4 6 g de produit obtenu comme au stade A ci-dessus et 1 ml d'hydrate d'hydrazine dans 50 ml d'ēthanol. On 15 obtient 2,1 g de produit brut gue l'on transformē en fumarate comme indiguē a la preparation 3 0 et obtient 1,13 g de fumarate du produit attendu. F » 190-192‘C. RMN (CDC13) ppm 1,50 (m)-2,01 (m) : Ies CH2 centraux ; 2,76 (t) : NH2-CH2- ; 20 4,24 : =N-N-CH2 ; 7,37 (ddd) : H5 ; 8,35 (dt) : H4 ; 8,63 (dd) : H6 ; 9,32 (dd) : H2 ; 8,12 (s) : =CH triazole.

En operant comme prēcēdemment en utilisant Ies amines appropriēes, on a prēpare Ies produits suivants : EXEMPLE 3 6 : li,l2-didēoxy 3-de ((2,6-didēoacy-3-C-mētixyl-3-o-25 methyl-alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-mētbyl 3-oxo 12.11- (oxycarbonyl ((4-(3-guinolēinyl) butyl) imino)) ēry-tbromycine F = 190-192’C. EXEMPLE 37 s 11,12-didēoxy 3-de ((2,6-dideoxy-3-C-mēthyl-3-0-30 methyl-alpha-L-riboheacopyranosyl) oxy) 6-0-mēthyl 3-0x0 12.11- (oxycarbonyl ((4-(4-(4-methoxyphenyl) lH-imidazol-l-yl) butyl) imino)) erythromycine F = 152-154*C. EXEMPLE 38 : 11,12-didēoxy 3-de((2,6-didēoxy-3-C-metbyl-3-0-35 methyl-alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-methyl 3-oxo 12.11- (oxycarbonyl ((4-(2-pbēnyl 4-thiazolyl) butyl) imino)) ērytbromycine F = 141-143 *C. 32 EXEMPLE 39 : 11,12-didēoxy 3-de ((2,6-didēoxy-3-C-mēthyl-3-0-mēthyl-alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-methyl 3-oxo 12.11- (oxycarbonyl ((4-(4-(3-methoxyphenyl) lH-imidazol-l-yl) butyl) imino)) erythromycine 5 F = 144-146 *C. EEEMPLE 40 s ll,12-didēoxy 3-de((2,6-dideoxy-3-C-mēthyl-3-0-mēthyl-alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-methyl 3-oxo 12.11- (oxycarbonyl ((4-(4,5-diphenyl) lH-imidazol-i-yl) butyl) imino)) ērythromycine 10 F * 180-182 *C. EXEMPLE 41 ī 11,12-didēoxy 3-de((2,6-didēoxy-3-C-methyl-3-0-mēthyl-alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-mētbyl 3-ozo 12.11- (oxycarbonyl ((4-(4-quinazolinyl) butyl) imino)) ēry-thromycine 15 F — 212-214‘C. EEEMPLE 42 s ll,l2-didēoxy 3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-mēthyl-alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-methyl 3-oxo 12.11- (oxycarbonyl ((4-(2-(4-pyridinyl) 4-tbiazolyl) butyl) imino)) erythromycine 20 F = 192-194 *C. EXEMPLE 43 : ll, l2-dideoxy 3-de ((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-o-methyl-alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-methyl 3-oxo i2,n-(oxycarbonyl ((4-(1,2,3,6-tētrahydro-l,3-dimethyl 2,6-dioxo 7H-purin-7-yl) butyl) imino)) ērythromycine 25 F = 251-253‘C. EXEMPLE 44 : ll,12-dideoxy 3-de((2,6-didēoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-o-methyl 3-oxo 12.11- (oxycarbonyl ((4-(4-(4-trifluorometboxy) phenyl) 1H-imidazol-4-yl) butyl) imino)) erythromycine 30 F = 168-170’C.

Les amines utilisēes conune produits de dēpart sont prēparees selon les methodes suivantes : A - Lorsgue la chalne est attachēe sur un carbone par exemple 35 5 33 LV 11739

on peut partir des aldēhydes correspondants : v i 11 i g

Les amines utilisēes pour la preparation des produits des exemples 4, 8, 11, 12, 18, 19, 23 et 24 ont ētē prēparees 10 de cette fapon. B - Lorsgue la chaine est attachēe ā un azote, on peut prēparer les amines de la fa<?on suivante : 15 20 34

15 Les amines utilisēes pour la preparātiem des produits des exemples 1, 2, 3, 5, 9, 13, 14, 15, 16, 17, 20, 21, 22, 25, 26 et 28 ont ete preparees de cette fagon. C - Certaines amines sont preparees de fagon particuliēre : on construit l'hētērocycle et l'on introduit la chalne en 20 mēme temps (exemples 6, 7, 10 et 27).

EZEMPLES DE COMPOSITIONS PHĀRMACEUTIOŪES

On a preparē des composēs renfermant :

Produit de l'exemple l.................... 150 mg

Excipient g.s.p. ........................ 1 g 25 Dētail de l/excipient : amidon, talc, stēarate de magnēsium

Produit de l'exeaple 2 .................... 150 mg

Excipient g.s.p........................... lg Dētail de l'excipient : amidon, talc, stēarate de magnēsium

Produit de l'exemple 3 .................... 150 mg 30 Excipient g.s.p........................... 1 g Dētail de l/excipient : amidon, talc, stēarate de magnēsium ETUDE PHARMACOLOGIOŪE DES PRODŪITS DE L'INVENTION 35 Mēthode des dilutions en milieu liguide

On prēpare une sērie de tubes dans lesguels on rēpartit une mēme guantitē de milieu nutritif stērile. On distribue dans chague tube des guantitēs croissantes du produit ā

II LV 11739 35 ētudier, puis chaque tube est ensemence avec une souche bacterienne. Apres incubation de vingt-quatre heures ā l'ētuve ā 37°C, l'inhibition de la croissance est apprēciēe par transillumination de ce qui permet de dēterminer Ies 5 concentrations minimales inhibitrices (c.M.I.) exprimees en microgranunes/cm3.

Les resultats suivants ont ēt£ obtenus : 36LV 11739

Souches bactčriennes co CM CM CM irt 1 o VO o O O m 1 %i * 1 * • 1 o o o o o X 1 VI VI VI w « 1 I 1 1 co CM CM CM r> 1 o o o o O o • 1 * « % * * * X 1 o o o o o o w 1 1 I VI VI VI CM 1 1 co irt η CM CM CM r> 1 o rH o o o o • 1 % * X 1 o O o o o o Cd 1 1 VI VI VI rH 1 1 « CM CM CM n 1 o o o o o • 1 * * —» * «1 * X 1 o o o o o o W 1 1 VI VI VI o\ 1 1 CM CM CM CM 1 «1· tn o o o « 1 o rH o * X 1 * — * o o o w 1 1 o O o VI VI VI 1 1 CM n 1 co ΙΛ irt o o o 1 o rH rH * X 1 — — o o o ω 1 1 o O o VI 1 » CM CM 1 *J· irt M· o CM CM • 1 o rH O * o o X 1 — o * H 1 o O o VI o o » I VI VI rH 1 1 CO co Tf CM *3· 1 o o o o o o X 1 * « w 1 o o o o o o 1 VI 1 rH rH rH 1 H u EH u 1 (0 w irt w a K a 1 3 M· 3 CM 3 M rH u rH tn CM 1 υ o 0 o 0 3 < 3 CQ 3 o 1 υ a u C3 u Cfl 0 CM u CM U CM 1 0 T-H 0 rH o •H υ O υ 0) O 0 O 1 υ rH υ rH u Ό 0 0 m 0 W 1 0 o 0 O 0 •H H υ W < u •H m υ (0 Q 4-t 1 rH rH rH E rH 0 0) o P o •H •H 1 >1 w >1 (0 >M p rH -ρ c 0) •P υ 0) -P rH 0) 3 1 r 3 £ 3 js 0 o cu 0) cu cu <o cu cu <0 α Ό 1 cu 0) cu 0) cu V u 0J tr 3 0) i—1 3 0) 0 3 0 1 (0 p to P (0 •H (N p 0 0 P R3 0 ρ 0) O P 1 P 3 •p 3 4J cu rH •p >1 P •P θ' ρ •P 10 P cu 1 co (0 tn 10 co 0) O tn cu tn tn Π3 σ< co <W θ' 37LV 11739

Souches bactēriennes ā GRAM+ (suite) CN CN CN CN co CN in i o o o o o o η i * % * * * • I o o o o o o X 1 VI VI VI VI VI Ed 1 1 a 1 1 ^ I CN CN CN CN η l m o o o o o • 1 % * * * X 1 o o o o o o Cd 1 » a VI VI VI VI 1 1 CN | CN CN CN CN Ί· m n ļ o o o o o H • I * -i * * * X 1 o o o o o o Cd 1 | VI VI VI VI 1 1 rH | CN CN CN CN m m Π 1 o o o o o H • 1 * % * * * X 1 o o o o o o Cd 1 1 | VI VI VI VI 1 1 o\ 1 CN CN CN CN CN 1 o o o o 1 o • I X 1 o o o o o Cd 1 1 VI VI VI VI 1 1 'J· N· CN N1 in η i o o o o o rH • I * * * X 1 o o o o o o Cd 1 1 I VI 1 1 CN | CN CN CN in α N· • | o o o f"H o o X 1 Cd 1 o o o o o o 1 1 VI VI VI 1 Η 1 CN N1 CN CN α >«r 1 o o o o o o X 1 * Cd 1 o o o o o o 1 1 VI VI VI IT) 1 rH α in H rH 3 1 Ē-t 10 « VO •3 cn 1 s u rH rH cn o 1 w n to o 10 m 0) cc (0 rH (0 m 1 3 a 3 C3 3 u 3 u 3 CQ 3 O 1 u CN 0 CN ū P 0 P u CN υ 1 o o 0 o o •H υ •H υ 0) o 0 Φ 1 0 0 0 ε 0 Ē 0 10 0 (0 to i υ Q 0 o υ CN u CN ū •H CQ υ •H P 1 o e 0 o o 0 o o 4J ο c •Η 1 •U 3 ū) P 0) P P •4-J u 0) P o 3 1 α Cu α α cu to CU to α <0 α Cu ε Ό 1 0) u 3 QJ 3 Φ •H 0) •H (1) r—1 3 0) 3 0 1 J-l 0) o J-l o Jh P J-l P jh CO 0 Jh 0) u i p (0 P P JH P H P •H P θ' Jh P c Oh 1 W 0> cn θ' cn ε cn ε cn (0 σ> cn α LV 11739 38

De plus, Ies produits des exemples 1, 2 et 3 ont montrē une activitē interessante sur Ies souches bactēriennes ā gram® suivantes : Haemophilus Influenzae 351HT3, 351CB12, 351CA1 et 351GR6. 39 IILV 11739

REVENDICATIONB 1.- Les composes de formulē (I) :

(I) dans laguelle R reprēsente un radical -(CH2)nAr, dans leguel n reprdsente le nombre 3, 4 ou 5 et Ar reprēsente un radical 15 hētērocyclique, portant ēventuellement un ou plusieurs subs-tituants, choisi dans le groupe des radicaux :

20 40

41 ιι LV 11739 “ieskic

ou R reprēsente un radical ēt Z reprēsente un atome d'hydrogēne ou le reste d'un acide, ainsi que leurs sels d'addition avec Ies acides. 2. - Les composēs de formulē (I), tēls que dēfinis ā la revendication 1, dans lesguels Z reprēsente un atome d'hydrogēne. 3. - Les composēs de formulē (I), tēls que dēfinis ā la revendication 1 ou 2, dans lesquels n reprēsente le nombre 4. 4. - Les composēs de formulē (I), tēls que dēfinis ā la revendication 1, 2 ou 3, dans lesquels Ar reprēsente un radical :

ēventuellement substituē. 5.- Les composēs de formulē (I), tēls que dēfinis ā la revendication 1, 2 ou 3 dans lesquels R reprēsente un radical :

κ

ēventuellement substituē. 6.- Les composēs de formulē (I), tēls que dēfinis ā la revendication 1, 2 ou 3 dans lesquels Ar reprēsente un radical :

5 42 ēventuellement substitue. 7.- Les composēs de formulē (I)/ tēls que dēfinis ā la revendication 1, 2 ou 3 dans lesquels Ar reprēsente un radical :

10 eventuellement substitue. 8.- A titre de produits chimiques nouveaux les composēs de formulē (I), tēls que dēfinis ā la revendication 1, dont les 15 noms suivent : - 11,12-didēoxy 3-de((2,6-didēoxy-3-C-mēthyl-3-0-mēthyl-alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-mēthyl 3-oxo 12,ll-(oxy-carbonyl ((4-(4-phēnyl lH-imidazol-l-yl) butyl) imino)) ērythromycine, 20 - 11,12-didēoxy 3-de((2,6-didēoxy-3-C-mēthyl-3-0-mēthyl- alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-mēthyl 3-oxo 12,ll-(oxy-carbonyl ((4-(3H-imidazo(4,5-b)pyridin-3-yl) butyl) imino)) ērythromycine, - 11,12-didēoxy 3-de((2,6-didēoxy-3-C-mēthyl-3-0-mēthyl- 25 alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-mēthyl 3-oxo 12,ll-(oxy-carbonyl ((4-(lH-imidazo(4,5-b)pyridin-l-yl) butyl) imino)) ērythromycine, - 11,12-didēoxy 3-de((2,6-didēoxy-3-C-mēthyl-3-0-mēthyl-alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-mēthyl 3-oxo 12,ll-(oxy- 30 carbonyl ((4-(4-(4-chlorophēnyl) lH-imidazol-l-yl) butyl) imino)) ērythromycine, - 11,12-didēoxy 3-de((2,6-didēoxy-3-C-mēthyl-3-0-methyl-alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-mēthyl 3-oxo 12,ll-(oxy-carbonyl ((4-(4-(2-mēthoxyphēnyl) lH-imidazol-l-yl) butyl) 35 imino)) ērythromycine, - 11,12-didēoxy 3-de((2,6-didēoxy-3-C-mēthyl-3-0-mēthyl-alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-mēthyl 3-oxo 12,ll-(oxy-carbonyl ((4-(4-(4-fluorophēnyl) lH-imidazol-l-yl) butyl) 43 LV 11739 imino)) ērythromycine, - 11,l2-didēoxy 3-de((2,6-didēoxy-3-C-mēthyl-3-0-mēthyl-alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-o-mēthyl 3-oxo 12,ll-(oxy-carbonyl ((4-(7-mēthoxy 4-quinolēinyl) butyl) imino)) 5 ērythromycine, - 11,12-didēoxy 3-de((2,6-didēoxy-3-C-mēthyl-3-0-mēthyl-alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-mēthyl 3-oxo 12,ll-(oxy-carbonyl ((4-(2-(2-pyridinyl) 4-thiazolyl) butyl) imino)) erythromyc ine, 10 - 11,12-dideoxy 3-de((2,6-didēoxy-3-C-mēthyl-3-0-mēthyl- alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-mēthyl 3-oxo 12,ll-(oxy-carbonyl ((4-(3-(3-pyridinyl) lH-l,2,4-triazol-l-yl) butyl) imino}) erythromycine. 9. - A titre de produit chimique nouveau le composē de for-15 mule (I), tel que dēfini ā la revendication 1, dont le nom suit : - 11,12-didēoxy 3-de((2,6-didēoxy-3-C-mēthyl-3-0-mēthyl-alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-mēthyl 3-oxo 12,ll-(oxy-carbonyl {(4-(4-(3-pyridinyl) lH-imidazol-l-yl) butyl) 20 imino)) erythromycine. 10. - A titre de mēdicaments Ies composēs de formulē (I), tēls que dēfinis ā l'une quelconque des revendications 1 ā 7, ainsi que leurs sels d'addition avec Ies acides pharmaceuti-quement acceptables. 25 11.- A titre de mēdicaments Ies composēs dēfinis ā la revendication 8, ainsi que leurs sels d'addition avec Ies acides pharmaceutiquement acceptables. 12. - A titre de mēdicaments le composē dēfini ā la revendication 9, ainsi que ses sels d'addition avec Ies acides 30 pharmaceutiquement acceptables. 13. - Compositions pharmaceutiques renfermant ā titre de principe actif au moins un mēdicament selon l'une quelconque des revendications 10 a 12. 14. - Procēdē de preparation des composēs de formulē (I), tēls 35 que dēfinis ā la revendication 1, caractērisē en ce que l'on soumet un composē de formulē (II) : (II) 44

dans laquelle Z' reprēsente le reste d'un acide, ā l'action d'un compose de formulē (III) : (III) rnh2 j dans laguelle R est dēfini comme ā la revendication 1, pour obtenir le compose de formulē (IA) : 25 30

(*A> dans lesquels R et Z' conservent leur signification precē-dente, puis soumet le cas ēcheant, le compose de formulē (IA) 35 ā l'action d'un aģent de libēration de la fonction hydroxyle en 2' et/ou le cas ēchēant, ā l'action d'un acide pour en former le sel. ļ 15.- Les composēs de formulē (III) tēls que dēfinis ā la 45 LV 11739 revendication '14. 16,- Les amines de formulē (Ill)telles que dēfinies ā la revendication 15, dont les noms suivent : - la 4-phēnyl-lH-imidazole 1-butanamine, - la 3H-imidazo(4,5-b)-pyridine 3-butanamine, - la lH-imidazo(4,5-b)-pyridine 3-butanamine, - la 2-phenyl-4-quinolinebutanamine, - la lH-benzotriazole l-butanamine, - la 2H-benzotriazole 2-butanamine, - la l-mēthyl lH-imidazo(4,5-c)-pyridine 2-butanamine, - la 3-mēthyl 3H-imidazo(4,5-c)-pyridine 2-butanamine, - la 5-chloro ΙΗ-benzimidazole 1-butanamine, - la 7-methoxy 4-quinolēnebutanamine, - la lH-imidazo(4,5-c) pyridine 1-butanamine, - la 9H-purine 9-butanamine, - la l-methyl lH-indole 4-butanamine, - la 3-ph4nyl 1H-1,2,4-triazole 1-butanamine (chlorhydrate), - la 5-phēnyl ΙΗ-tētrazole 1-butanamine (chlorhydrate), - la 2-benzothiazolebutanamine, - la 4-(thiēno(2,3-b) pyridine 4-yl butanamine, - la 5,6-dimēthyl ΙΗ-benzimidazole 1-butanamine, - la 3-quinolēine butanamine, - la 2-quinolēine butanamine, - la 5H-imidazo [4,5-c] pyridine 5-butanamine, - la l-mēthyl lH-benzimidazol 2-butanamine, - la 6-chloro lH-benzimidazol 2-butanamine, - la 2-methyl lH-benzimidazol 2-butanamine, - la 4-(4-chlorophenyl) ΙΗ-imidazol 1-butanamine, - la 2-(3-pyridiny1) thiazol 5-butanamine, - la 7-methoxyquinolēine 4-butanamine, - la 4-(4-fluorophēnyl) ΙΗ-imidazol 1-butanamine, - la 4—(2-methoxyphenyl) ΙΗ-imidazol 1-butanamine, - la 3-(3-pyridiny1) 1H 1,2,4-triazol 1-butanamine, - la 4-(3-pyridinyl) ΙΗ-imidazol 1-butanamine, - la 2-(2-pyridinyl) thiazol 4-butanamine, - la 2-phenylthiazol 4-butanamine, - la 4-(4-mēthoxypheny1) ΙΗ-imidazol 1-butanamine, - 1'isoquinoleine 4-butanamine, 11 46 - la quinazoline 4-butanamine, - la 4,5-diphēnyl ΙΗ-imidazol 1-butanamine, - la 4-(3-methoxyphēnyl) ΙΗ-imidazol 1-butanamine, - la 4-(4-(trifluoromethoxy) phēnyl) ΙΗ-imidazol 1-butana-5 mine, - la 1,2,3,6-tētrahydro l,3-dimethyl 2,6-dioxo 7H-purine 7-butanamine, - la 2-(4-pyridinyl) thiazol 4-butanamine, - la lH-indol l-butanamine, 10 - la 2-(3-pyridinyl) thiazol 4-butanamine ainsi gue leurs sels d'addition avec Ies acides.

Claims (16)

1LV 11739 Izgudrojuma formula 1. Savienojumi ar formulu (I)

kurā R ir aizvietotājs -(CH2)nAr, kur n ir 3, 4 vai 5 un Ar ir ar vienu vai vairākiem aizvietotājiem aizvietota heterocikliska grupa, kas ņemta no rindas: 2

II LV 11739

4 R ir aizvietotājs '( CH Z ir ūdeņraža atoms vai skābes atlikums, kā arī minēto savienojumu salis ar skābēm.

2. Savienojumi ar formulu (I) pēc 1. punkta, kuros Z ir ūdeņraža atoms.

3. Savienojumi ar formulu (I) pēc 1. vai 2. punkta, kuros n ir 4.

4. Savienojumi ar formulu (I) pēc 1., 2. vai 3. punkta, kuros Ar ir neobligāti aizvietota grupa O ī

5. Savienojumi ar formulu (I) pēc 1., 2. vai 3. punkta, kuros R ir neobligāti aizvietota grupa

6. Savienojumi ar formulu (I) pēc 1., 2. vai 3. punkta, kuros Ar ir neobligāti aizvietota grupa

5 LV 11739

7. Savienojumi ar formulu (I) pēc 1., 2. vai 3. punkta, kuros Ar ir neobligāti aizvietota grupa

N

8. Jauns ķīmisks savienojums ar formulu (I) pēc 1. punkta, kas ņemts no rindas: 11.12- didezoksi-3-{de-[(2,6-didezoksi-3-C-metil-3-0-metil-alfa-L-ribo-piranozil)-oksi]}~6-0-metil-3-okso-11,12-(oksikarbonil-{[4-(4-fenil-1 H-imidazol-1-il)butil]imino})eritromicīns; 11l12-didezoksi-3-{de-[(2I6-didezoksi-3-C-metil-3-0-metil-alfa-L-ribo- piranozil)-oksi]}--6-0-metil-3-okso-11,12-(oksikarbonil-{[4-(3H-imidazo(4,5-b)- piridin-3-il)butil]imino})eritromicīns; 11.12- didezoksi-3-{de-[(2,6-didezoksi-3-C-metil-3-0-metil-alfa-L-ribo-piranozil)-oksi]}--6-0-metil-3-okso-11,12-(oksikarbonil-{[4-(1 H-imidazo(4,5-b)piridin-1-il)butil]imino})eritromicīns; 11.12- didezoksi-3-{de-[(2,6-didezoksi-3-C-metil-3-0-metil-alfa-L-ribo-piranozil)-oksi]}--6-0-metil-3-okso-11,12-[oksikarbonil-({4-[4-(4-hlorfenil)-1 H-imidazol-1 -il]butil}imino)]eritromic7ns; 11.12- didezoksi-3-{de-[(2,6-didezoksi-3-C-metil-3-0-metil-alfa-L-ribo-piranozil)-oksi]}--6-0-metil-3-okso-11,12-[oksikarbonil-({4-[4-(2-metoksifenil)-1 H-imidazol-1 -il]butil}imino)]eritromicīns; 11.12- didezoksi-3-{de-[(2,6-didezoksi-3-C-metil-3-0-metil-alfa-L-ribo-piranozil)-oksi]}--6-0-metil-3-okso-11,12-[oksikarbonil-({4-[4-(4-fluorfenil)-1 H-imidazol-1-il]butil}imino)]eritromicīns; 6 II 11.12- didezoksi-3-{de-[(2,6-didezoksi-3-C-metil-3-0-metil-alfa-L-ribo-piranozil)-oksi]}--6-0-metil-3-okso-11,12-(oksikarbonil-{[4-(7-metoksi-4-hinolin-il)butil]imino})eritromicTns; 11.12- didezoksi-3-{de-[(2,6-didezoksi-3-C-metil-3-0-metil-alfa-L-ribo-piranozil)-oksi]}--6-0-metil-3-okso-11,12-[oksikarbonil-({4-[4-(4-fluorfenil)-1 H-imidazol-1 -il]butil}imino)]eritromicīns; 11.12- didezoksi-3-{de-[(2,6-didezoksi-3-C-nnetil-3-0-metil-alfa-L-ribo-piranozil)-oksi]}~6-0-metil-3-okso-11,12-[oksikarbonil-({4-[2-(2-piridinil)-4-tiazol-il]butil}imino)]eritromicīns; 11.12- didezoksi-3-{de-[(2,6-didezoksi-3-C-metil-3-0-metil-alfa-L-ribo-piranozil)-oksi]}—6-0-metil-3-okso-11,12-[oksikarbonil-({4-[3-(3-piridinil)-1 H-1,2,4-triazol-1 -il]butil}imino)]eritromicTns.

9. Jauns ķīmisks savienojums ar formulu (I) pēc 1. punkta, proti: 11.12- didezoksi-3-{de-[(2,6-didezoksi-3-C-rnetil-3-0-rnetil-alfa-L-ribo-piranozil)-oksi]}--6-0-metil-3-okso-11,12-[oksikarbonil-({4-[4-{3-piridinil)-1 H-imidazol-1 -il]butil}imino)]eritromicīns.

10. Savienojumi ar formulu (I) pēc jebkura no 1. līdz 7. punktam kā arī to sēlis ar farmaceitiski pieņemamām skābēm pielietojumam par ārstniecības vielām.

11. Savienojumi ar formulu (I) pēc 8. punkta kā arī to sālīs ar farmaceitiski pieņemamām skābēm pielietojumam par ārstniecības vielām.

12. Savienojums pēc 9. punkta kā arī tā sālīs ar farmaceitiski pieņemamām skābēm pielietojumam par ārstniecības vielām. 7 LV 11739

13. Farmaceitiskā kompozīcija, kas kā aktīvo sastāvdaļu satur vismaz vienu ārstniecības vielu pēc 10., 11. vai 12. punkta.

14. Paņēmiens savienojumu ar formulu (I) pēc 1. punkta iegūšanai, kas atšķiras ar to, ka uz savienojumu ar formulu (II)

(ii) kurā 11 ir skābes atlikums, iedarbojas ar savienojumu (III), RNH2 (III) kura formulā R nozīmes atbilst 1. punktā minētajām, iegūstot savienojumu ar

kurā R un Z’ ir ar jau minētajām nozīmēm, bet pec tam, ja nepieciešams, pakļauj iegūto savienojumu ar formulu (Ia) tāda aģenta iedarbībai, kas atbrīvo 8 II hidroksilgrupu stāvoklī 2’ un, ja nepieciešams, pārvērš sālī, iedarbojoties ar skābi.

15. Savienojumi ar formulu (III) pēc 14. punkta.

16. Amīni ar formulu (III) pēc 15. punkta, proti: 4- fenil-1 H-imidazolil-1 -butānamīns; 3H-imidazo(4,5-b)piridinil-3-butānamīns; 1 H-imidazo(4,5-b)piridinil-3-butānamīns; 2- fenil~4-hinolinilbutānamīns; 1 H-benzotriazolil-1 -butānamīns; 2H-benzotriazol)l-2-butānamīns; 1 -metil-1 H-imidazo(4,5-c)piridinil-2-butānamīns; 3- metil-3H-imidazo(4,5-c)piridinil-2-butānamīns; 5- hlor-1 H-benzimidazolil-1 -butānamīns; 7-metoksi-4-hinolinilbutānamīns; 1H-imidazo(4,5-c)piridinil-1-butānamīns; 9H-purinil-9-butānamīns; 1 -metil-1 H-indolil-4-butānamīns; 3- fenil-1 H-1,2,4-triazoliM -butānamīns (hidrogenhlorīds); 5- fenil-1 H-tetrazolil-1-butānamīns (hidrogenhlorīds); 2- benzotiazolilbutānamīns; 4- (tieno(2,3-b)piridin-4-ilbutānamīns; 5,6-dimetil-1 H-benzimidazolil-1 -butānamīns; 3- hinolinilbutānamīns; 2-hinolinilbutānamīns; 5H-imidazo[4,5-c]piridinii-5-butānamīns; 1 -metil-1 H-benzimidazolil-2-butānamīns; 6- hlor-1 H-benzimidazolil-2-butānamīns; 2-metil-1 H-benzimidazolil-2-butānamīns; 4- (4-hlorfenil) -1 H-imidazolil-1 -butānamīns; 9 9 LV 11739 2- (3-piridinil)tiazolil-5-butānamTns; 7-metoksihinolinil-4-butānamīns; 4-(4-fluorfenil)-1 H-imidazolii-1 -butānamTns; 4-(2-metoksifenil) -1 H-imidazolil-2-butānamīns; 3- (3-piridinil)-1 H-1,2,4-triazoliM -butānamTns; 4- (3-piridinil)-1 H-imidazolil-1 -butānamTns; 2-(2-piridinil)tiazolil-4-butānamTns; 2-feniltiazolil-4-butānamīns; 4-(4-metoksifenil)-1 H-imidazolil-1 -butānamTns; izohinolinil-4-butānamīns; hinazolinil-4-butānamTns; 4,5-difenil-1 H-imidazolil-1 -butānamTns; 4-(3-metoksifenil)-1 H-imidazolil-1 -butānamTns; 4-(4-trifluormetoksifenil)-1 H-imidazolil-1 -butānamTns; 1,2,3,6-tetrahidro-1,3-dimetil-2,6-diokso-7H-purinil-7-butānamTns; 1 H-indolil-1 -butānamTns; 2-(3-piridinil)tiazolil-4-butānamTns kā arī šo savienojumu sālis ar skābēm.