KR20090042971A - 항미생물 활성을 갖는 신규한 마크로라이드 및 케토라이드 - Google Patents

항미생물 활성을 갖는 신규한 마크로라이드 및 케토라이드 Download PDF

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브하라트 칼리다스 트리베디
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산토시 데비다스 디와카르
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Abstract

본 발명은 미생물 감염에 의해 야기된 질환의 예방 및 치료를 위한 항미생물 활성을 갖는 화합물을 제공한다. 따라서, 본 발명은 항미생물 활성을 갖는 신규한 반합성 11,12-γ 락톤 마크로라이드 및 케토라이드, 상기 화합물 및 상기 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 약학 조성물의 제조 방법 및 이러한 화합물에 의한 미생물 감염의 치료 방법에 관한 것이다.

Description

항미생물 활성을 갖는 신규한 마크로라이드 및 케토라이드{NOVEL MACROLIDES AND KETOLIDES HAVING ANTIMICROBIAL ACTIVITY}
본 발명은 항미생물 활성을 갖는 신규한 11,12-γ 락톤 마크로라이드 및 케토라이드, 이러한 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 이러한 화합물에 의한 미생물 감염의 치료 방법에 관한 것이다.
마크로라이드는 널리 공지된 부류의 항미생물제이고, 14원 마크로라이드인 에리트로마이신 A는 1952 년에 스트렙토미케스 에리트라이우스(Streptomyces erythraeus)로부터 분리되었다. 치료제로서 사용되는 마크로라이드의 예로는 록시트로마이신, 클라리트로마이신 및 아지트로마이신(아잘라이드)이 있다. 케토라이드는 거대락톤 환에서 존재하는 L-클라디노스 부위 대신에 3위치에서 케토 작용기의 존재를 특징으로 하는 반합성 14원 환 마크로라이드 유도체이다. 텔리트로마이신 및 세트로마이신은 케토라이드의 예이다.
미국 특허 US 4,331,803은 에리트로마이신의 6-O-메틸 유도체, 즉 클라리트로마이신을 개시하고 있다. 특허 US 4,349,545는 록시트로마이신을 개시하고 있다. 아잘라이드 아지트로마이신은 US 4,517,359에 개시되어 있다. 텔리트로마이신은 EP 680967 A1 및 상응하는 US 5,635,485 및 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9(21), 3075-3080]에 기재되어 있다. 또 다른 케토라이드 세트로마이신(ABT 773)은 WO 98/09978, 및 문헌[J. Med. Chem. 2000, 43, 1045]에 개시되어 있다.
특허 US 6,900,183은 시아노 또는 아미노 유도체로 치환된 C-21 락톤을 갖는 11,12-γ 락톤 케토라이드를 기재하고 있다.
특허 출원 US 2004/0077557 및 PCT 공보 WO 02/16380, WO 03/42228, WO 04/16634 및 WO 03/072588은 11,12-γ 락톤 케토라이드를 개시하고 있다.
하나의 일반적인 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 마크로라이드 및 케토라이드 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물, 다형체, 거울상이성체 또는 부분입체이성체를 제공한다:
Figure 112009015831832-PCT00001
상기 식 중,
*은 키랄 중심을 나타내고;
R1은 수소 또는 메틸이며;
R2는 수소이거나 또는 하이드록실 보호기이고, 여기서
하이드록실 보호기는 트리에틸실릴, 트리메틸실릴, 아세틸, 벤조일, 메톡시 메틸, 벤질, 메톡시에톡시메틸 또는 tert-부틸디메틸실릴로 구성된 군으로부터 선택되며;
Q는 Het이거나 또는
Figure 112009015831832-PCT00002
이고, 여기서
Het는
Figure 112009015831832-PCT00003
,
Figure 112009015831832-PCT00004
,
Figure 112009015831832-PCT00005
,
Figure 112009015831832-PCT00006
또는
Figure 112009015831832-PCT00007
로부터 선택되며,
R3은 NO2, CN, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, CH2CONH2, CH2CO2Et, CH2CN, CH2CH2OH, CH2OCH2CH2OCH3, NH2, 치환된 C1-C6 알킬 및 치환된 C2-C6 알케닐로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기이고,
T는 수소, -(CH2)m-R5, -(CH2)m-CH=CH-R5, -(CH2)m-C≡C-R5, -A-(CH2)m-R5, -A-(CH2)m-CH=CH-R5, -A-(CH2)m-C≡C-R5, -(CH2)m-B-R5, -A-(CH2)m-B-R5, -(CH2)m-X-R6, -(CH2)m-B-X-R6, -(CH2)m-CH=CH-X-R6, -(CH2)m-C≡C-X-R6, -A-(CH2)m-X-R6, -A-(CH2)m-B-X-R6, -A-(CH2)m-CH=CH-X-R6 및 -A-(CH2)m-C≡C-X-R6으로 구성된 군으로부터 선택되며,
m은 0, 1, 2 또는 3이고,
R5는 수소, 시아노, 할로겐, 하이드록실, CO2(C1-C6 알킬), CONRaRb, NRaRb, C1-C6 알킬 또는 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 치환된 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 치환된 C2-C6 알키닐, 6원 치환된 또는 비치환된 아릴, 5원 또는 6원 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 3원 내지 6원 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 및 3원 내지 6원 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택되며,
Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬이고, 또는
Ra와 Rb는, 이들이 부착된 질소와 함께, 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 헤테로사이클은 N, O, S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖고,
A는 -CO- 또는 -CONH-이며,
B는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, -CONH-, -CON(CH3)-, -NHCONH-, -C(NH2)=N-O-,
Figure 112009015831832-PCT00008
또는
Figure 112009015831832-PCT00009
이고,
R8은 헤테로사이클의 탄소 중 임의의 하나에서의 치환기이며, R8은 수소, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 치환된 C2-C6 알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고,
X는 6원 아릴 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이며,
R6은 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고;
Y'는 수소이며, Y는 OR7이고, 여기서
R7은 수소이거나 또는
Figure 112009015831832-PCT00010
이며,
R2'는 수소(R2'가 수소일 때, R7는 클라디노스라 지칭함)이거나 또는 하이드록실 보호기이고, 하이드록실 보호기는 트리에틸실릴, 트리메틸실릴, 아세틸, 벤조일, 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 벤질 또는 tert-부틸디메틸실릴로 구성된 군으로부터 선택되며; 또는
Y 및 Y'는 이들이 부착된 탄소와 함께 C=O를 형성한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I-a의 마크로라이드 화합물을 제공한다:
화학식 I-a
Figure 112009015831832-PCT00011
상기 식 중,
Q, R1, R2 및 R2'는 상기에 정의한 바와 같다.
또 다른 실시양태는 화학식 I-b의 마크로라이드 화합물에 관한 것이다:
화학식 I-b
Figure 112009015831832-PCT00012
상기 식 중,
R1 및 Het는 상기에 정의한 바와 같다.
또 다른 실시양태는 화학식 I-c의 화합물에 관한 것이다:
화학식 I-c
Figure 112009015831832-PCT00013
상기 식 중,
T 및 R1은 상기에 정의한 바와 같다.
또 다른 실시양태는 화학식 I-d의 케토라이드 화합물에 관한 것이다:
화학식 I-d
Figure 112009015831832-PCT00014
상기 식 중,
R1은 CH3이고, R2 및 Q는 상기에 정의한 바와 같다.
또 다른 실시양태는 화학식 I-e의 본 발명의 케토라이드 화합물에 관한 것이다:
화학식 I-e
Figure 112009015831832-PCT00015
상기 식 중,
Het는 상기에 정의한 바와 같다.
또 다른 실시양태는 화학식 I-f의 케토라이드 화합물에 관한 것이다:
화학식 I-f
Figure 112009015831832-PCT00016
상기 식 중,
T는 상기에 정의한 바와 같다.
또 다른 실시양태는 인간 또는 동물에서 미생물 감염의 치료 및 예방을 위해 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물, 다형체, 거울상이성체 또는 부분입체이성체의 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태는 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물, 다형체, 거울상이성체 또는 부분입체이성체에 관한 것이다.
훨씬 또 다른 실시양태는 또한 미생물 감염에 의해 유발되거나 또는 이에 기인하는 상태를 갖는 피험자의 치료 방법으로서, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물, 다형체, 거울상이성체 또는 부분입체이성체의 치료적 유효량을 상기 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태는 추가로 미생물 감염에 의해 유발되거나 또는 이에 기인 하는 상태로부터 고통받는 피험자의 예방 방법으로서, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물, 다형체, 거울상이성체 또는 부분입체이성체의 치료적 유효량을 상기 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태는 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물, 다형체, 거울상이성체 또는 부분입체이성체의 제조 방법에 관한 것이다.
다른 목적 및 이점은 하기 명세서의 검토에 의해 당해 분야의 숙련된 당업자에게 명확할 것이다.
대표적인 본 발명의 화합물로는 다음의 화합물들:
화학식 I-b
Figure 112009015831832-PCT00017
식 중, Het가 1H-테트라졸-5-일이고, R1이 CH3인 화학식 I-b의 화합물;
식 중, Het가 2-(2-메톡시-에톡시메틸)-2H-테트라졸-5-일이고, R1이 CH3인 화학식 I-b의 화합물;
식 중, Het가 1-(2-메톡시-에톡시메틸)-2H-테트라졸-5-일이고, R1이 CH3인 화학식 I-b의 화합물;
식 중, Het가 2-(에톡시카르보닐메틸)-2H-테트라졸-5-일이고, R1이 CH3인 화학식 I-b의 화합물;
식 중, Het가 1-(에톡시카르보닐메틸)-2H-테트라졸-5-일이고, R1이 CH3인 화학식 I-b의 화합물;
식 중, Het가 2-(카르바모일메틸)-2H-테트라졸-5-일이고, R1이 CH3인 화학식 I-b의 화합물;
식 중, Het가 1-(카르바모일메틸)-2H-테트라졸-5-일이고, R1이 CH3인 화학식 I-b의 화합물;
식 중, Het가 2-(시아노메틸)-2H-테트라졸-5-일이고, R1이 CH3인 화학식 I-b의 화합물;
식 중, Het가 1-(시아노메틸)-2H-테트라졸-5-일이고, R1이 CH3인 화학식 I-b의 화합물;
식 중, Het가 2-(알릴)-2H-테트라졸-5-일이고, R1이 CH3인 화학식 I-b의 화합물;
식 중, Het가 1-(알릴)-2H-테트라졸-5-일이고, R1이 CH3인 화학식 I-b의 화 합물;
식 중, Het가 2-(하이드록시에틸)-2H-테트라졸-5-일이고, R1이 CH3인 화학식 I-b의 화합물;
식 중, Het가 1-(하이드록시에틸)-2H-테트라졸-5-일이고, R1이 CH3인 화학식 I-b의 화합물;
식 중, Het가 2-(카르복실산 (3-플루오로페닐)-메틸아미드)-2H-테트라졸-5-일이고, R1이 CH3인 화학식 I-b의 화합물;
식 중, Het가 5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일이고, R1이 CH3인 화학식 I-b의 화합물;
식 중, Het가 4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일이고, R1이 CH3인 화학식 I-b의 화합물;
식 중, Het가 1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일이고, R1이 CH3인 화학식 I-b의 화합물;
화학식 I-c
Figure 112009015831832-PCT00018
식 중, T가 H이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2-(피리딘-3-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 COCH2O-(2-클로로페닐)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2-(4-디메틸아미노)페닐이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CO-(피리딘-3-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2-( 피리딘-4-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2-(3-메톡시)페닐이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2-(4-메톡시)페닐이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2-(3-시아노)페닐이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2-(4-시아노)페닐이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 COCH2O-(3-클로로)페닐이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2-(3,5-디메톡시)페닐이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2-(2,3-디메톡시)페닐이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2-(2,5-디메톡시)페닐이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2-(3-플루오로)페닐이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2-(4-트리플루오로메틸)페닐이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2-(4-(4-메틸-피페라진)페닐)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2-(4-(2-메틸페닐)-피페라지닐)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2-(4-(2-메톡시페닐)-피페라지닐)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2-(4-(3-메톡시페닐)-피페라지닐)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2-(4-(2-플루오로페닐)-피페라지닐)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2-(4-(피리미딘-2-일)-피페라지닐)이고, R1이 CH3인 화학 식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2-(4-(피리딘-2-일)-피페라지닐)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 COCH2O-페닐이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 COCH2O-(2-메틸페닐)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 COCH2O-(3-메틸페닐)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 COCH2O-(4-메틸페닐)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 COCH2O-(2-메톡시페닐)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 COCH2O-(4-메톡시페닐)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 COCH2O-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 COCH2O-(4-시아노페닐)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2-(4-(페닐)피페라지닐)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 COCH2S-페닐이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 COCH2S-(4-플루오로페닐)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 COCH2S-(2-플루오로페닐)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 COCH2S-(3-플루오로페닐)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 COCH2S-(3-메톡시페닐)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2-(4-([1,2,3]-트리아졸-1-일)페닐)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2-(4-(이미다졸-1-일)페닐)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2-(4-([1,2,4]-트리아졸-1-일)페닐)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2-(4-(4-아세틸-[1,2,3]트리아졸-1-일))-페닐이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2-(4-(4-시아노-[1,2,4]-트리아졸-1-일)페닐)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 COCH2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화 합물;
식 중, T가 CO(CH2)2-(1-(4-메톡시페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2-(1-(피리딘-3-일)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2-(1-(4-플루오로페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2-(1-(3-메틸페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2-(1-(3-클로로페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2-(1-(2-플루오로페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2-(1-(2,4-디플루오로페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2-(1-(3,4-디플루오로페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)이 고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2-(1-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2-(1-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2-(1-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2-(1-(2,3-디플루오로-4-에톡시-페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2-(3-(4-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2-(3-(3-브로모-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2-(3-(4-니트로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2-(3-(3-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2-(3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2-(3-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2-(3-(3,5-디메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2-(3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2-(3-(4-브로모-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2-(3-(피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2-(3-(피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2-(3-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2-(3-페닐-4H-이미다졸-1-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2CONH-(4-메톡시-페닐)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2CONH-(3-메톡시-페닐)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2CONH-(2-메톡시-페닐)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2CONH-(2,4-디플루오로페닐)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2CO-(4-(3-플루오로페닐)피페라진-1-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CH2CH2CH3이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CH2CH2OH이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CH2CH2OC2H5이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CH2CH2CH(CH3)2이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CH2CH(CH3)2이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CH2(CH2)2-페닐이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CH2-페닐이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CH2-(4-니트로)-페닐이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CH2-(4-브로모)-페닐이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CH2-(2-플루오로)-페닐이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CH2-(3,5-디플루오로)-페닐이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CH2-(2,4-디플루오로)-페닐이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CH2-(4-메틸)-페닐이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CH2-(3-메톡시)-페닐이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CH2-(2-메틸)-페닐이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CH2CH2-(4-(피리딘-2-일)피페라지닐)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c 의 화합물;
식 중, T가 CH2CH2-(1-(3-메톡시)페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CH2-(1-(4-메톡시-2-플루오로페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CH2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CH2-(3-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-이속사졸-5-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CH2CH=CH2이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CH2CH2CH=CH2이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CH2CH=CH-페닐이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CH2CH=CH-(2-메톡시)페닐이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CH2CH=CH-(3-플루오로)페닐이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CH2CH=CH-(4-시아노)페닐이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CH2C(CH3)=CH2이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CH2CH=C(CH3)2이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CH2CH=CH-(3-시아노)페닐이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CH2CH=CH-(3-아세트옥시)페닐이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CH2CH=CH-(3-하이드록시메틸)페닐이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CH2CH=CH-(4-트리플루오로메틸)페닐이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CH2CH=CH-(3-트리플루오로메틸)페닐이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CH2CH=CH-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CH2CN이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CH2C(NH2)=N-OH이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CH2C≡CH이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CH2C≡C-페닐이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CH2C≡C-(3-시아노)페닐이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CH2C≡C-(3-메틸)페닐이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 COCH=CH-페닐이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2-페닐이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 COCH=CH-(피리딘-4-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 COCH=CH-(피리딘-3-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 COCH=CH-(피리딘-2-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 COCH=CH-(1-(2-메톡시-페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 COCH=CH-(1-(3-메톡시-페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 COCH=CH-(1-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 COCH=CH-(1-(4-플루오로페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)이고, R1 이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 COCH=CH-(1-(3-플루오로페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 COCH2NHCONH-페닐이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 COCH2NHCONH-(4-플루오로페닐)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 COCH2NHCONH-(3-클로로-4-메틸페닐)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CH2CONH2이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CH2CONH-페닐이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CH2CONH-(3-플루오로)페닐이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CH2CONH-(2-플루오로)페닐이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CH2CONH-(4-플루오로)페닐이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CH2CONH-(2,4-디플루오로)페닐이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CH2CONH-(3,4-디플루오로)페닐이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화 합물;
식 중, T가 CH2CONH-(2,3,4-트리플루오로)페닐이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CH2CONH-(3-클로로)페닐이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CH2CONH-(2-메톡시)페닐이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CH2CONH-(3-메톡시)페닐이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CH2CONH-(3,5-디메톡시)페닐이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CH2CONH-사이클로프로필이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CH2CON(CH3)-(3-플루오로)페닐이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CH2CON(CH3)-(4-클로로)페닐이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CH2CONH-(6-피라졸-1-일-피리딘-3-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CH2CONH-(3-(피라졸-1-일)-피리딘-5-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CH2-(1-(4-플루오로페닐)-1H-[1,2,3]-트리아졸-5-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CH2-(1-(3-플루오로페닐)-1H-[1,2,3]-트리아졸-5-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CH2-(1-(3,5-디플루오로페닐)-1H-[1,2,3]-트리아졸-5-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CH2-(1-(3,4-디플루오로페닐)-1H-[1,2,3]-트리아졸-5-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CH2-(1-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-[1,2,3]-트리아졸-5-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CH2-(1-(3-클로로페닐)-1H-[1,2,3]-트리아졸-5-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CH2-(5-(피리딘-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CH2CO2CH2CH3이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CONH-페닐이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CONH-(4-에틸-페닐)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CH2CO-(4-(페닐)-피페라지닐)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CH2CO-(4-(2-플루오로페닐)-피페라지닐)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2CO-(4-페닐)-피페라지닐이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2-[3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2-(1-피리딘-3-일-1H-[1,2,3]-트리아졸-4-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2-(1-(2-메톡시)페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2-(1-(3-플루오로페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2-(3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)이고, R1이 CH3인 화학 식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2-(3-나프탈렌-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2-(1-(피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2-(1-(3,5-디플루오로페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2-(1-(3,4-디플루오로페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2-(4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2-(1-(3,5-디메톡시-페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2-(1-(3-메톡시-페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸 -4-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2-(3-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)-[1,2,4] 옥사디아졸-5- 일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
화학식 I-e
Figure 112009015831832-PCT00019
식 중, Het가 1H-테트라졸-5-일인 화학식 I-e의 화합물;
식 중, Het가 5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일인 화학식 I-e의 화합물;
식 중, Het가 4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일인 화학식 I-e의 화합물;
식 중, Het가 1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일인 화학식 I-e의 화합물;
식 중, Het가 2-(2-메톡시-에톡시)-2H-테트라졸-5-일인 화학식 I-e의 화합물;
식 중, Het가 1-(2-메톡시-에톡시)-1H-테트라졸-5-일인 화학식 I-e의 화합물;
식 중, Het가 [1,2,4]-옥사디아졸-3-일인 화학식 I-e의 화합물;
식 중, Het가 (5-트리플루오로메틸)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일인 화학식 I-e 의 화합물;
식 중, Het가 (4,5)-디하이드로-1H-이미다졸-2-일인 화학식 I-e의 화합물;
식 중, Het가 1-(알릴)-1H-테트라졸-5-일인 화학식 I-e의 화합물;
식 중, Het가 2-(알릴)-2H-테트라졸-5-일인 화학식 I-e의 화합물;
화학식 I-f
Figure 112009015831832-PCT00020
식 중, T가 H인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH3인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2CH2CH3인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2CN인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2OCH2CH2OCH3인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2CH2CH(CH3)2인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-사이클로프로필인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2CH=CH2인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2C(=CH2)CH3인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2CH=C(CH3)2인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2CH=CHCH3인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2C(F)=CH2인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2CH=CH-페닐인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2CH=CH-(3-플루오로)페닐인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2CH=CH-(3-클로로)페닐인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2CH=CH-(3-트리플루오로메틸)페닐인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2CH=CH-(2-트리플루오로메틸)페닐인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2CH=CH-(피리딘-3-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2CH=CH-(피리미딘-5-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2C≡CH인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2C≡C-페닐인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2C≡C-(3-시아노)페닐인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2C≡C-(3-메틸)페닐인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2C≡C-(3-플루오로)페닐인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2C≡C-(3-클로로)페닐인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2C≡C-(3-메톡시)페닐인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2C≡C-(피리딘-2-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2C≡C-(2-클로로피리딘-5-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2C≡C-(2-플루오로피리딘-5-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2C≡C-(피리딘-3-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-페닐인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2(CH2)2-페닐인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(4-메톡시페닐)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(3-클로로페닐)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(3-메톡시페닐)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(2-플루오로페닐)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(4-(이소프로필)페닐)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(4-(1H-[1,2,4]-트리아졸)페닐)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(4-(피리미딘-5-일)페닐)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(4-(피리딘-2-일)페닐)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(5-페닐[1,3,4]옥사디아졸-2-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(5-(피리딘-3-일)[1,3,4]옥사디아졸-2-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(5-(3-플루오로페닐)[1,3,4]옥사디아졸-2-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(5-(4-메톡시페닐)[1,3,4]옥사디아졸-2-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(5-(피리딘-2-일)[1,3,4]옥사디아졸-2-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(5-(피라진-2-일)[1,3,4]옥사디아졸-2-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(5-(3,5-디메톡시페닐)[1,3,4]옥사디아졸-2-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(5-(피리미딘-2-일)[1,3,4]옥사디아졸-2-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(5-(6-메톡시-피리딘-2-일)[1,3,4]옥사디아졸-2-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-((5-사이클로프로필)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(5-(5-메틸-피리딘-2-일)[1,3,4] 옥사디아졸-2-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(5-(5-사이클로프로필-피리딘-2-일)[1,3,4] 옥사디아졸-2-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(5-(5-시아노-피리딘-2-일)[1,3,4] 옥사디아졸-2-일)인 화학 식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(5-(5-디메틸아미노-피리딘-2-일)[1,3,4]옥사디아졸-2-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(5-(5-메톡시-피리딘-2-일)[1,3,4]옥사디아졸-2-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(5-(5-플루오로-피리딘-2-일)[1,3,4]옥사디아졸-2-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(5-(5-클로로-피리딘-2-일)[1,3,4]옥사디아졸-2-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(5-(피리미딘-5-일)[1,3,4]옥사디아졸-2-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(3-페닐[1,2,4]옥사디아졸-5-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(3-(3-플루오로페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(3-(3-클로로페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(3-(4-클로로페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(3-(4-메톡시페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(3-(3,5-디메톡시페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(3-(피리딘-3-일)[1,2,4]옥사디아졸-5-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(3-(피리딘-2-일)[1,2,4]옥사디아졸-5-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(3-(피리미딘-2-일)[1,2,4]옥사디아졸-5-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(3-사이클로프로필[1,2,4]옥사디아졸-5-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(3-(6-메틸피리딘-2-일)[1,2,4]옥사디아졸-5-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(3-(3-메틸피리딘-2-일)[1,2,4]옥사디아졸-5-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(5-페닐[1,2,4]옥사디아졸-3-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(5-(3-플루오로페닐)[1,2,4]옥사디아졸-3-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(5-(3-클로로페닐)[1,2,4]옥사디아졸-3-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)[1,2,4]옥사디아졸-3-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(5-(3-시아노페닐)[1,2,4]옥사디아졸-3-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(5-(피리딘-3-일)[1,2,4]옥사디아졸-3-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(5-(피라진-2-일)[1,2,4]옥사디아졸-3-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(5-(피리딘-2-일)[1,2,4]옥사디아졸-3-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(5-(피리딘-4-일)[1,2,4]옥사디아졸-3-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(5-(2-클로로피리딘-3-일)[1,2,4]옥사디아졸-3-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(5-(2-메톡시피리딘-3-일)[1,2,4]옥사디아졸-3-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(5-(2-플루오로피리딘-3-일)[1,2,4]옥사디아졸-3-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(5-사이클로프로필[1,2,4]옥사디아졸-3-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(5-(6-메틸피리딘-2-일)[1,2,4]옥사디아졸-3-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(5-트리플루오로메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(5-(피리다진-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)인 화학식 I-f 의 화합물;
식 중, T가 CH2-(5-(2-메틸-옥사졸-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(5-(2-메틸-티아졸-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(5-(피리미딘-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(3-(피리딘-3-일)-이속사졸-5-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(3-(3-플루오로페닐)-이속사졸-5-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(3-(3-클로로페닐)-이속사졸-5-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(3-(4-플루오로페닐)-이속사졸-5-일)인 화학식 I-f의 화합 물;
식 중, T가 CH2-(3-(피리딘-2-일)-이속사졸-5-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(3-(3-메톡시페닐)-이속사졸-5-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(3-페닐-이속사졸-5-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(3-메틸-이속사졸-5-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(3-(6-메톡시-피리딘-2-일)-이속사졸-5-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(3-(2-메톡시-피리딘-5-일)-이속사졸-5-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2CONH2인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2CON(CH3)2인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2CONH-(사이클로프로필)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2CONH-(3-클로로-페닐)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2CONH-(3-플루오로페닐)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2CO-(4-페닐피페라진-1-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2-(3-플루오로페닐)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2-(4-메톡시페닐)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2-(2,3-디메톡시페닐)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CO(CH2)2-(3-(3-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CONH-(4-에틸페닐)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(3-(5-메틸피리딘-2-일)[1,2,4]옥사디아졸-5-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(3-(5-사이클로프로필-피리딘-2-일)[1,2,4] 옥사디아졸-5- 일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(3-(5-시아노-피리딘-2-일)[1,2,4] 옥사디아졸-5-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(3-(5-디메틸아미노-피리딘-2-일)[1,2,4] 옥사디아졸-5-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(3-(5-메톡시-피리딘-2-일)[1,2,4] 옥사디아졸-5-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(3-(5-플루오로-피리딘-2-일)[1,2,4] 옥사디아졸-5-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(3-(5-클로로-피리딘-2-일)[1,2,4] 옥사디아졸-5-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(3-(피리미딘-5-일)[1,2,4] 옥사디아졸-5-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(5-(5-메틸-피리딘-2-일)-[1,2,4] 옥사디아졸-3-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(5-(5-사이클로프로필-피리딘-2-일)-[1,2,4] 옥사디아졸-3- 일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(5-(5-시아노-피리딘-2-일)-[1,2,4] 옥사디아졸-3-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(5-(5-디메틸아미노-피리딘-2-일)-[1,2,4] 옥사디아졸-3-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(5-(5-메톡시-피리딘-2-일)-[1,2,4] 옥사디아졸-3-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(5-(5-플루오로-피리딘-2-일)-[1,2,4] 옥사디아졸-3-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(5-(5-클로로-피리딘-2-일)-[1,2,4] 옥사디아졸-3-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(5-(피리미딘-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(5-(3-플루오로페닐)-이속사졸-3-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(5-(3-클로로페닐)-이속사졸-3-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(5-(4-플루오로페닐)-이속사졸-3-일)인 화학식 I-f의 화합 물;
식 중, T가 CH2-(5-(3-메톡시 페닐)-이속사졸-3-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(5-페닐)-이속사졸-3-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(5-메틸)-이속사졸-3-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(5-(6-메톡시-피리딘-2-일)-이속사졸-3-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(5-(2-메톡시-피리딘-5-일)-이속사졸-3-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(5-(5-메틸-피리딘-2-일)-이속사졸-3-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(5-(5-사이클로프로필-피리딘-2-일)-이속사졸-3-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(5-(5-시아노-피리딘-2-일)-이속사졸-3-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(5-(5-디메틸아미노-피리딘-2-일)-이속사졸-3-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(5-(5-메톡시-피리딘-2-일)-이속사졸-3-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(5-(5-플루오로-피리딘-2-일)-이속사졸-3-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(5-(5-클로로-피리딘-2-일)-이속사졸-3-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(피리미딘-5-일)-이속사졸-3-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2CH2-(4-(피리딘-2-일)-1H-이미다졸-1-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2CH2-(4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2CH2-(4-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-1-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2CH2-(4-(4-메톡시-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-1-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(4-(피리딘-2-일)-피라졸-4-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(4-(피리딘-3-일)-피라졸-4-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(4-(6-메틸-피리딘-2-일)-피라졸-4-일)인 화학식 I-f의 화합 물;
식 중, T가 CH2-(4-(4-메톡시-피리딘-2-일)-피라졸-4-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(4-(5-메톡시-피리딘-2-일)-피라졸-4-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(1-(피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(1-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(1-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(1-(4-메톡시-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(1-(5-메톡시-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)인 화학식 I-f 의 화합물;
식 중, T가 CH2-(2-(피리딘-2-일)-옥사졸-4-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(2-(피리딘-3-일)-옥사졸-4-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(2-(6-메틸-피리딘-2-일)-옥사졸-4-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(2-(4-메톡시-피리딘-2-일)-옥사졸-4-일)인 화학식 I-f의 화합물;
식 중, T가 CH2-(2-(5-메톡시-피리딘-2-일)-옥사졸-4-일)인 화학식 I-f의 화합물
이 있다.
본 발명의 화합물은 입체이성체를 포함한다. 용어 "입체이성체"는 동일한 화학 조성을 갖지만, 공간에서 원자 및 기의 배열에 있어서 상이한 화합물을 의미한다. 이것은 거울상이성체, 부분입체이성체, 기하 이성체, 회전장애이성체(atropisomer) 및 형태 이성체(comformational isomer)를 포함한다. 기하 이성체는 화합물이 이중 결합 또는 분자에 특정 양의 구조 경직도(structural rigidity)를 제공하는 일부 다른 특징을 함유할 때 일어날 수 있다. 거울상이성체는 당해 분자의 포개질 수 없는 거울상을 갖는 당해 분자의 입체이성체이다. 부분입체이성체는 당해 분자의 거울상이 아닌 형상을 갖는 당해 분자의 입체이성체이다. 회전장애 이성체는 NMR 또는 실험실 시간 척도에서 오직 천천히 당해 화합물로 전환시키는 당해 화합물의 형태이다. 형태 이성체(또는 형태이성체(conformer) 또는 회전 이성체(rotational isomer) 또는 회전이성체(rotamer))는 σ결합 주위의 회전에 의해 생성되는 입체이성체이고, 종종 실온에서 신속하게 상호전환된다. 라세미 혼합물도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 화합물 중 일부는 트랜스 및 시스 이성체 및 기하 E- 및 Z- 이성체를 가질 수 있다. 파형 결합은 화합물이 E- 또는 Z- 이성체 중 하나로 존재할 수 있다는 것을 나타낸다. 본 발명에 따르는 화합물 중 일부는 부분입체이성체로도 존재할 수 있다. 또한, 입체이성체의 혼합물을 생성시키는 본 발명에 따르는 화합물의 제조 방법에서, 이러한 이성체는 종래 기술, 예를 들면, 분취용 크로마토그래피 및 HPLC에 의해 분리시킬 수 있다. 화합물은 단일 입체이성체로서 또는 몇몇 가능한 입체이성체의 혼합물로서의 라세미 형태로서 제조할 수 있다.
또한, 일부 화합물은 상이한 다형체, 예를 들면, 결정질 또는 비정질 형태로서 존재할 수 있고 그 자체로 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 일부 화합물은 다양한 양의 물을 함유하는 물에 의한 용매화물(즉, 수화물), 예를 들면, 수화물, 반수화물 및 1.5수화물 형태를 형성할 수 있다. 또한 화합물은 일반 유기 용매에 의한 용매화물을 형성할 수 있고, 이러한 용매화물도 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
용어의 설명:
달리 기재되어 있지 않은 한, 다음의 정의가 사용한다.
용어 "C1-C6 알킬"은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 선형 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 의미한다. C1-C6 알킬 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 및 이들의 분지형 이성체, 예를 들면, 이소-프로필, 이소-부틸, tert-부틸을 포함하지만, 이들에 국한되지는 않는다.
용어 "C2-C6 알케닐"은 2개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 선형 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 의미한다. C2-C6 알케닐 라디칼의 예로는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 1-메틸-2-부텐-1-일 등을 포함하지만, 이들에 국한되지는 않는다.
용어 "C2-C6 알키닐"은 각각 2개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 선형 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 의미한다. C2-C6 알키닐 라디칼의 예로는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 1-메틸-2-부틴-1-일 등을 포함하지만, 이들에 국한되지는 않는다.
치환된 C1-C6 알킬, 치환된 C2-C6 알케닐, C2-C6 치환된 알키닐은 1개 또는 2개 또는 3개의 수소 원자가 Cl, Br, F, I, NO2, CN, OH, 할로알킬, C1-C6 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 머캅토, 포밀, 카르복시, 알콕시카르보닐 및 카르복스아미드(C(O)NR'R"), 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴에 의해 독립적으로 대체됨으로써 치환된 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐로서 정의된다. C1-C6 알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시가 있다.
용어 "할로알킬"은 1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자가 부착된 상기 정의된 알킬기를 의미하고, 이러한 기에는 클로로메틸, 브로모에틸, 트리플루오로메틸 등이 예시된다.
용어 "알킬아미노"는 구조 -NH(C1-C6 알킬)을 갖는 기를 의미를 의미하고, 여기서 C1-C6 알킬은 상기에 정의한 바와 같다.
용어 "디알킬아미노"는 구조 -N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬)을 갖는 기를 의미를 의미하고, 여기서 C1-C6 알킬은 상기에 정의한 바와 같다. 디알킬아미노의 예로는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노 등이 있지만, 이들에 국한되지는 않는다.
용어 "아릴"은 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 인데닐 등(이들에 국한되지는 않음)을 비롯한 1개 또는 2개의 방향족 환을 갖는 모노사이클릭 (6원) 또는 바이사이클릭 카르보사이클릭 환 시스템을 의미한다.
용어 "헤테로아릴"은 방향족 환의 1개 이상의 탄소 원자가 N, O, S의 군으로부터 선택된 원자에 의해 대체된 모노사이클릭, 즉 5원 또는 6원 또는 바이사이클릭, 즉 융합된 방향족 환 시스템을 의미한다. 환은 임의의 환 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결될 수 있다. 예를 들면, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤 릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 트리아지닐, 테트라졸릴, 푸라닐, N-옥소-피리디닐 등이 있다. 이것은 융합된 비아릴 시스템, 예를 들면, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티에닐, N-옥소-퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 벤조이소티아졸릴, 벤조디아지닐, 벤조푸라자닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 벤조푸릴, 퀴녹살리닐, 피롤로피리디닐, 푸로피리디닐(예를 들면, 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐, 푸로[2,3-b]피리디닐), 나프티리디닐, 나프탈아지닐, 피리디노피리디닐, 퀴나졸리닐, 티에노푸릴, 티에노피리디닐, 티에노티에닐, 푸리닐(예를 들면, 9H-푸린-1-일, 6-아미노-9H-푸린-9-일), 피리디닐-1H-피라졸-1-일 등을 포함한다.
아릴기 또는 헤테로아릴기는 하나 이상의 수소 원자가 C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, 시아노, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 포밀, 카르복시, 카르복스아미드, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알콕시, C1-C6 알킬카르보닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 머캅토, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 할로알킬로부터 선택된 치환기에 의해 독립적으로 대체됨으로써 임의로 치환될 수 있다.
"아르알킬"은 벤질, 벤즈하이드릴, 트리틸과 같은 아릴기에 의해 치환된 알킬기로서 정의되고, 여기서 아릴기는 하기 정의된 바대로 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로아르알킬"은 피리디닐-메틸과 같은 헤테로아릴기에 의해 치환된 알킬 기로서 정의되고, 여기서 헤테로아릴기는 하기 정의된 바대로 임의로 치환될 수 있다.
"아로일"기는 벤조일과 같은 아릴기에 부착된 카르보닐기를 의미하고, 여기서 아릴기는 하기 정의된 바대로 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로아로일"은 피리디닐 카르보닐과 같은 헤테로아릴기에 부착된 카르보닐기로서 정의되고, 여기서 헤테로아릴기는 하기 정의된 바대로 임의로 치환될 수 있다.
"아르알카노일"은 페닐아세틸과 같은 아르알킬기에 부착된 카르보닐기를 의미한다. "헤테로아르알카노일"은 피리디닐릴아세틸과 같은 헤테로아르알킬기에 부착된 카르보닐기를 의미한다. 사이클로알킬은 3원 내지 7원 사이클릭 구조, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸을 의미한다.
헤테로사이클릴은 N, O, S와 같은 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 7원 사이클릭 구조를 의미하거나 또는 N, O, S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자로서 정의될 수 있다. 헤테로사이클릴의 예로는 옥세타닐(옥세탄은 환에서 산소를 갖는 4원 환이고, 옥세타닐은 치환된 옥세탄임). 피롤리디닐, 피라졸리닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 4-옥소 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 모르폴리닐,[1,3]-디옥솔란 등이 있다.
본원에서 사용된 "하이드록실 보호기"는 합성 절차 동안 바람직하지 않은 반응에 대해 하이드록실기를 보호하고 선택적으로 제거할 수 있는 당해 분야에 공지된 용이하게 제거가능한 기를 의미한다. 합성 절차 동안 바람직하지 않은 반응에 대한 하이드록시 보호기 및 임의의 이러한 보호기의 사용은, 예를 들면, 문헌[T.H. Greene and P.G.M. Wuts, Protectives Group in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & sons, New York (1991)]에 공지되어 있다. 하이드록실 보호기의 예로는 트리에틸실릴, 트리메틸실릴, 아세틸, 벤조일, 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 벤질, tert-부틸디메틸실릴 등을 포함하지만, 이들에 국한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "할로", "할라이드" 및 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 원자를 의미한다. 본원에 사용된 용어 "포밀"은 화학식 -CHO의 기를 의미한다. 용어 "설포닐"은 화학식 -SO2-의 기를 의미한다. "티올" 또는 "머캅토"는 -SH의 기를 의미한다.
용어 "C1-C6 알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 부위에 부착된 상기 정의된 C1-C6 알킬기를 의미한다. C1-C6-알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, 네오펜톡시 및 n-헥속시를 포함하지만, 이들에 국한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "카르복스아미드"는 화학식 -C(O)NR'R"의 기를 의미하고, 여기서 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되거나 또는 R' 와 R"는 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진 등과 같은 6원 또는 5원 헤테로사이클을 형성할 수 있다.
용어 "에스테르" 또는 "알콕시카르보닐"은 메톡시카르보닐(CO2Me), 에톡시카르보닐(CO2Et) 등과 같이 카르보닐기를 통해 모 분자 부위에 부착된 C1-C6 알콕시기를 의미한다.
용어 "(C1-C6)알킬카르보닐"은, 달리 기재되어 있지 않은 한, -C(O)-알킬기를 포함하고, 여기서 "알킬"은 상기에 정의한 바와 같다.
용어 "Me", "Et", "Ph", "알릴"은 각각 메틸, 에틸, 페닐 및 CH2CH=CH2를 나타낸다. "MEM"은 메톡시에톡시메틸을 나타낸다.
용어 "동물"은 포유류, 어류 또는 조류와 같은 동물을 의미한다.
본원에 사용된 구 "약학적으로 허용가능한 염"은 자유 염기의 원하는 약리학적 활성을 갖고 생물학적으로 부적당하지 않고 또한 다른 점에서 부적당하지 않은 본 발명의 자유 염기의 하나 이상의 염을 의미한다. 염은 과도한 동물, 자극, 알러지 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합당한 이익/위험 비율에 알맞다. 약학적으로 허용가능한 염은 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들면, 에스.엠. 버지(S.M. Berge) 등은 약학적으로 허용가능한 염을 본원에 참조로 인용된 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)]에서 자세히 기재하고 있다. 염은 본 발명의 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 동일계에서(in situ) 제조할 수 있거나 또는 자유 염기 기를 적합한 산과 반응시킴으로써 별도로 제조할 수 있다. 이러한 염은 무기 산 또는 유기 산으로부터 수득할 수 있다. 무기 산의 예로는 염산, 질산, 과염소산, 브롬산, 황산 또는 인산이 있다. 유기 산의 예로는 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, p-톨루엔 설폰산, 살리실산 등이 있다. 다양한 아미노산, 예를 들면, 알라닌, 아르기닌, 아스파라진, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 또는 발린 또는 이들의 광학 활성 이성체 또는 이들의 라세미 혼합물 또는 이들의 모노아미노산 단위로부터 유도된 디펩타이드, 트리펩타이드 및 폴리펩타이드와의 염도 포함된다.
다른 약학적으로 허용가능한 염은 아디페이트, 알지네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말로네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 올레에이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발러레이트 염 등을 포함한다.
화합물에서 산 부위의 염은 적합한 염기와 반응시킴으로써 제조할 수도 있다. 이러한 적합한 염은 또한 무기 염기의 염 또는 유기 염기의 염이다. 무기 염기로는, 예를 들면, KOH, NaOH, Ca(OH)2, Al(OH)3이 있다. 유기 염기 염은 염기성 아민, 예를 들면, 에틸아민, 트리에틸아민, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 구아니딘 또는 헤테로사이클릭 아민, 예를 들면, 피페리딘, 하이드록시에틸피롤리딘, 하이드록시에틸피페리딘, 모르폴린, 피페라진, N-메틸 피페라진 등 또는 염기성 아미노산, 예를 들면, 아르기닌, 리신, 히스티딘, 트립토판 등의 광학적으로 순수 이성체 및 라세미 이성체로부터 얻어진다.
추가의 약학적으로 허용가능한 염은, 적절한 경우, 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 카운터이온, 예를 들면, 할라이드, 하이드록사이드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트를 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
"치료적 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 얻으려고 하는 조직 시스템, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응(여기서, 반응은 치료하고자 하는 질환 또는 질병의 징후의 완화를 포함함)을 이끌어 내는 활성 화합물(들) 또는 약학 제제(들)의 양을 의미한다. 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내기에 필요한 활성 화합물(들) 또는 약학 제제(들)의 특정양은 치료하고자 하는 질환 또는 질병, 투여하고자 하는 활성 화합물(들) 또는 약학 제제(들), 투여 방법, 및 환자의 상태(이들에 국한되지는 않음)를 비롯한 다수의 인자에 의존한다.
용어 "치료"는, 달리 기재되어 있지 않은 한, 본 발명의 방법에서 제공된 미생물 감염의 치료 또는 예방을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "미생물 감염(들)"은, 달리 기재되어 있지 않은 한, 포유류, 어류 및 조류를 비롯한 인간 또는 동물에서 발생하는 박테리아 감염 및 원생동물 감염뿐만 아니라, 항생제, 예를 들면, 본 발명의 화합물을 투여함으로써 치료하거나 또는 예방할 수 있는 박테리아 감염 및 원생동물 감염과 관련된 질병을 포함한다. 이러한 박테리아 감염 및 원생동물 감염 및 이러한 감염과 관련된 질병으로는 다음의 질병: 스트렙토코커스 뉴모니아, 헤모필루스 인플루엔자, 모락쉘라 카타랄리스, 스타필로코커스 아우레우스 또는 펩토스트렙토코커스 종에 의한 감염과 관련된 폐렴, 중이염, 부비동염, 기관지염, 편도염 및 유선염; 스트렙토코커스 피오게네스, C군 및 G군 스트렙토코커스, 클로스트리듐 디프테리아 또는 악티노바실리우스 헤몰리티쿰에 의한 감염과 관련된 인두염, 류마티스열 및 사구체신염; 마이코플라스마 뉴모니아, 레지오넬라 뉴모필라, 스트렙토코커스 뉴모니아, 헤모필루스 인플루엔자 또는 클라미디아 뉴모니아에 의한 감염과 관련된 호흡기 감염; 스타필로코커스 아우레우스, 코아귤라제 양성 스타필로코커스(즉, S. 에피데르미디스, S. 헤몰리티커스 등), 스트렙토코커스 피오게네스, 스트렙토코커스 아갈락티에, 스트렙토코커스 C군 내지 F군(미소군락(minute colony) 스트렙토코커스), 비리단스 스트렙토코커스, 코리네박테리움 미누티시뭄, 클로스트리듐 종 또는 바르토넬라 헨셀라에 의한 감염과 관련된 단순 피부 및 연조직 감염, 농양 및 골수염 및 산욕열; 스타필로코커스 사프로피티커스 또는 엔테로코커스 종에 의한 감염과 관련된 비합병성 급성 요로 감염; 요도염 및 자궁경관염; 클라미디아 트라코마티스, 헤모필루스 듀크레이, 트레포네마 팔리둠, 유레아플라스마 유레알리티쿰 또는 나이세리아 고노리아에 의한 감염과 관련된 성 매개성 질환; S. 아우레우스 또는 A군, B군 및 C군 스트렙토코커스에 의한 감염과 관련된 독소 질환(식중독 및 독성 쇼크 증후군); 헬리코박터 파일로리에 의한 감염과 관련된 궤양; 보렐리아 리쿠렌티스에 의한 감염과 관련된 전신 열성 증후군; 보렐리아 부르그도페리에 의한 감염과 관련된 라임병; 클라미디아 트라코마티스, 나이세리아 고노리아, S. 아우레우스, S. 뉴모니아, S. 피오게네스, H. 인플루엔자 또는 리스테리아 종에 의한 감염과 관련된 결막염, 각막염 및 누낭염; 마이코박테리움 아비움 또는 마이코박테리움 인트라셀룰라에 의한 감염과 관련된 파종성 마이코박테리움 아비움 복합(MAC) 질환; 캄필로박터 제주니에 의한 감염과 관련된 위장염; 크립토스포리듐 종에 의한 감염과 관련된 장관 원생동물; 비리단스 스트렙토코커스에 의한 감염과 관련된 치원성(odontogenic) 감염; 보르데텔라 퍼르투시스에 의한 감염과 관련된 계속되는 기침; 클로스트리듐 퍼프리젠스 또는 박테로이데스 종에 의한 감염과 관련된 가스 괴저; 및 헬리코박터 파일로리 또는 클라미디아 뉴모니아에 의한 감염과 관련된 죽상동맥경화증을 포함한다. 동물에서 치료되거나 또는 예방될 수 있는 박테리아 감염 및 원생동물 감염 및 이러한 감염과 관련된 질병으로는 다음의 질병: P. 헤몰리티카(P. haem .), P. 물토시다, 마이코플라스마 보비스 또는 보르데텔라 종에 의한 감염과 관련된 소 호흡기 질환; 이. 콜라이 또는 원생동물(즉, 콕시디아, 크립토스포리디아 등)에 의한 감염과 관련된 소 장 질환; 스타렙토코커스 아우레우스, 스트렙토코커스 우베리스, 스트렙토코커스 아갈락티에, 스트렙토코커스 디스갈락티에, 클렙시엘라 종, 코리네박테리움 또는 엔테로코커스 종에 의한 감염과 관련된 젖소 유선염; A. 플로로뉴모니아(A. pleuro .), P. 물토시다 또는 마이코플라스마 종에 의한 감염과 관련된 돼지 호흡기 질환; 이. 콜라이, 로소니아 인트라셀룰라리스, 살모넬라 또는 세르풀리나 하이오다이센테리아에 의한 감염과 관련된 돼지 장 질환; 푸소박테리움 종에 의한 감염과 관련된 소 부제병; 이. 콜라이에 의한 감염과 관련된 소 자궁염; 푸소박테리움 네크로포룸 또는 박테로이데스 노도수스에 의한 감염과 관련된 소 모상 우췌(cow hairy wart); 모락쉘라 보비스에 의한 감염과 관련된 소 충혈안; 원생동물(즉, 네오스포리움)에 의한 감염과 관련된 소 조기 사산; 이. 콜라이에 의한 감염과 관련된 개 및 고양이에서 요로 감염; 스타렙토코커스 에피데르미디스, 스타렙토코커스 인테르메디우스, 코아귤라제 음성 스타렙토코커스 또는 P. 물토시다에 의한 감염과 관련된 개 및 고양이에서 피부 및 연조직 감염; 및 알칼리게네스 종, 박테로이데스 종, 클로스트리듐 종, 엔테로박터 종, 유박테리움, 펩토스트렙토코커스, 포르피로모나스 또는 프레보텔라에 의한 감염과 관련된 개 및 고양이에서 치성 또는 구강 감염을 포함한다.
항미생물 활성
감수성 시험은 소정의 박테리아 분리주에 대한 항미생물제의 시험관내 활성을 정량적으로 측정하기 위해 이용할 수 있다. 화합물은 마이크로희석 방법에 의해 실험실내 항박테리아 활성에 대해 시험한다. 최소 억제 농도(MIC; Minimal Inhibitory Concentration)는 관찰된 박테리아 분리주에 대해 적절한 뮐러 힌톤 브로쓰(Mueller Hinton Broth) 배지를 사용하여 96웰 미량역가판에서 결정한다. 항미생물제는 약 64 ㎍/ml 내지 약 0.03 ㎍/ml 농도 범위를 생성시키기 위해 DMSO 중에 연속적으로 (2배) 희석한다. 이어서, 희석된 화합물(2 ㎕/웰)은 무균 96웰 미량역가판에 적하시킨다. 각각의 박테리아 균주에 대한 접종원은 적절한 MIC 배지 중에 5.5×105 CFU/ml로 조정한다. 이러한 접종원의 200 ㎕/웰을 96웰 미량역가판에 첨가하여 1×105 CFU/ml의 최종 농도를 만든다. 96웰 판을 덮고 가습된 분위기 중에서 시험된 박테리아 균주에 따라 35±2℃에서 16 내지 24 시간 동안 배양한다. 배양 이후에, 미량역가판 웰은 성장의 존재(혼탁도)에 대해 광학 밀도 측정으로 시각 검사한다. 시각으로 보이는 성장이 일어나지 않는 항미생물제의 최저 농도를 MIC로서 정의한다. 본 발명의 화합물은 일반적으로 MIC가 약 64 ㎍/ml 내지 약 0.03 ㎍/ml 범위인 것으로 증명되었다.
모든 시험관내 시험은 임상 실험실 규격(NCCLS; Clinical Laboratory Standards)에 대한 국제 위원회에 의해 발간된 승인 규격(Approved Standards) M7-A5 프로토콜에 기재된 가이드라인을 따른다.
본 발명은 특정한 화합물, 제형(dosage form), 및 그 화합물의 인간 또는 다른 동물 피험자에 대한 투여 방법을 포함한다. 따라서, 본 발명에서 사용하고자 하는 특정한 화합물 및 조성물은 약학적으로 허용가능해야 한다. 본원에 사용된 이러한 "약학적으로 허용가능한" 성분은 합당한 이익/위험 비율에 적합하게 과도한 유 해 부작용(예를 들면, 독성, 자극, 및 알러지 반응) 없이 인간 및/또는 동물에 사용하기에 적합한 성분이다.
약학 조성물은 안정하고 효과적인 조성물을 제조하기 위해 당해 분야에서 숙련된 당업자가 사용하는 종래 절차에 따라 제조한다. 고체, 액체, 비경구 및 국소 제형에서, 활성 화합물 또는 활성 성분의 유효량은 원하는 결과를 생성하는 임의의 양이다.
본 발명의 목적을 위해, 약학 조성물은 본 발명의 활성 화합물, 이의 유도체, 이들의 염 및 수화물을 단독으로 투여하고자 하는 형태로 포함할 수 있지만, 일반적으로 의도하는 투여 경로 및 표준 약학 실행과 관련하여 선택된 약학 담체와의 혼합으로 투여하고자 하는 형태로 포함할 수 있다. 사용할 수 있는 적합한 담체로는, 예를 들면, 제제의 유형에 따라 이러한 약물을 제조하기 위해 통상적으로 사용되는 희석제 또는 부형제, 예를 들면, 충전제, 증량제, 결합제, 완화제, 습윤제, 붕해제, 표면 활성제 및 활택제가 있다.
임의의 적합한 투여 경로는 환자에게 본 발명의 화합물, 이의 유도체, 이의 염 및 수화물의 효과적인 용량을 제공하기 위해 사용할 수 있다. 예를 들면, 경구, 직장, 비경구(피하, 근육내, 정맥내), 경피, 국소, 안구, 귀 등의 투여 형태를 사용할 수 있다. 제형은 (액제, 현탁제 등) 정제, 환제, 산제, 트로키제, 분산제, 현탁제, 유제, 액제, 캡슐제, 주사용 제제, 패치제, 연고제, 크림제, 로션제, 샴푸제 등을 포함한다.
질환의 급성 또는 만성 처리에서, 본 발명의 화합물, 이의 유도체, 이들의 염 또는 수화물의 질환 예방 또는 치료 투여량은 치료하고자 하는 증상의 중등도 및 투여 경로에 따라 변할 수 있다. 또한, 투여량, 및 아마도 투여량 빈도는 또한 나이, 체중 및 개별 환자의 반응에 따라 변할 것이다. 일반적으로, 본원에 기재된 증상에 대한 본 발명의 화합물, 이의 유도체, 이들의 염 또는 수화물에 대한 총 1일 투여량 범위는 단일 또는 분할 투여량으로 약 200 mg 내지 약 1500 mg이다. 근육내 투여가 단일 투여량 또는 3회 이하의 분할 투여량일 수 있는 반면, 정맥내 투여는 지속적인 점적(continuous drip)을 포함할 수 있다. 당해 분야의 숙련된 당업자에게 명백히 이해되는 바와 같이, 일부 경우에 이러한 범위 밖의 용량을 사용하는 것이 필요할 수 있다. 용어 "이러한 감염을 박멸하기에 충분하지만 과도한 부작용을 야기하기에 불충분한 양"은 상기 기재된 용량 및 투여량 빈도 스케줄에 포함된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 약학 조성물은 불연속 단위, 예를 들면, 캡슐제, 카세제(cachet), 또는 정제, 또는 에어로졸 스프레이제로서 주어질 수 있고, 각각은 분말 또는 과립으로서, 또는 수성 액체, 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁제, 수중유 에멀션, 또는 유중수 액체 에멀션으로서 예정된 양의 활성 성분을 포함한다. 이러한 조성물은 임의의 조제 방법으로 제조할 수 있지만, 모든 방법은 활성 성분을 하나 이상의 필요 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하게 그리고 밀접하게 혼합하고, 이어서 필요한 경우, 그 생성물을 원하는 의양으로 성형하여 제조한다.
본 발명의 조성물은 현탁제, 액제, 엘릭시르제, 에어로졸제, 및 고체 제형과 같은 조성물을 포함한다.
투여 용이성으로 인해, 정제 및 캡슐제는 가장 유리한 경구 단위 제형(dosage unit form)을 나타내고, 이런 경우에 고체 약학 담체가 사용된다. 적합한 담체의 예로는 부형제, 예를 들면, 락토스, 백탕, 염화나트륨, 글루코스 용액, 우레아, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정질 셀룰로스 및 실리실산, 결합제, 예를 들면, 물, 에탄올, 프로판올, 단시럽, 글루코스, 전분 용액, 젤라틴 용액, 카르복시메틸 셀룰로스, 셸락, 메틸 셀룰로스, 인산칼륨 및 폴리비닐 피롤리돈, 붕해제, 예를 들면, 건조 전분, 알긴산나트륨, 한천 분말, 라미나리아 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 트윈스(Tween)(폴리옥시에틸렌소르비탄의 지방산 에스테르), 나트륨 라우릴 설페이트, 스테아르산 모노글리세라이드, 전분, 및 락토스, 붕해 억제제, 예를 들면, 백탕, 스테아르산 글리세릴 에스테르, 카카오 버터 및 수소화유, 흡수 촉진제, 예를 들면, 4급 암모늄 염기 및 나트륨 라우릴 설페이트, 보습제, 예를 들면, 글리세롤 및 전분, 흡수제, 예를 들면, 전분, 락토스, 카올린, 벤토나이트 및 콜로이드성 실리실산, 및 활택제, 예를 들면, 정제된 탈크, 스테아르산 염, 붕산 분말, 폴리에틸렌 글리콜 및 고체 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
정제는, 원하는 경우, 코팅할 수 있고, 당의정, 젤라틴 코팅정, 장용정, 필름 코팅정, 또는 2개 이상의 층을 포함하는 정제로 만들 수 있다.
원하는 경우, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅할 수 있다. 약학 조성물을 환제로 성형할 때, 당해 분야에 공지된 매우 다양한 통상적인 담체 를 사용할 수 있다. 적합한 담체의 예로는 부형제, 예를 들면, 글루코스, 락토스, 전분, 카카오 버터, 식물성 경화유, 카올린 및 탈크, 결합제, 예를 들면, 아라비아검 분말, 트래거캔스 분말, 젤라틴, 및 에탄올, 및 붕해제, 예를 들면, 라미나리아 및 한천이 있다. 약학 조성물을 좌제 형태로 성형할 때, 당해 분야에 공지된 매우 다양한 담체를 사용할 수 있다. 적합한 담체의 예로는 폴리에틸렌 글리콜, 카카오 버터, 고급 알코올, 젤라틴, 및 반합성 글리세라이드를 포함한다.
하나의 실시양태에 있어서, 본 발명은 인간 또는 동물에서 미생물 감염의 치료 또는 예방 방법으로서, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 약학 조성물의 치료적 유효량을 상기 동물 또는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 미생물 감염은 그람 양성 또는 그람 음성 박테리아, 호기성 또는 혐기성 박테리아, 비정형 박테리아 또는 원생동물에 의해 야기될 수 있다.
약어
하기의 반응식 및 실시예의 설명에서 사용할 수 있는 약어는 다음과 같다:
Ac는 아세틸을 나타내고; AIBN은 아조비스-이소부티로니트릴을 나타내며; Bn은 벤질을 나타내고; Boc는 t-부톡시카르보닐을 나타내며; Bu3SnH는 트리부틸주석 하이드라이드를 나타내고; Bz는 벤조일을 나태내며; CDI는 카르보닐디이미다졸을 나타내고; DBU는 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔을 나타내며; DBN은 1,5-디아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔을 나타내고; DCC는 1,3-디사이클로헥실카르보디이미드를 나타내며; DEAD는 디에틸아조디카르복실레이트를 나타내고; DIC는 1,3-디이소프로필카르보디이미드를 나타내며; DMAP는 디메틸아미노피리딘을 나타내고; DMF는 디메틸 포름아미드를 나타내며; DPPA는 디페닐포스포릴 아지드를 나타내고; EtOAc는 에틸 아세테이트를 나타내며; KHMDS는 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드를 나타내고; LHMDS는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 나타내며; LDA는 리튬 디이소프로필 아미드를 나타내고; MeOH는 메탄올을 나타내며; Me2S는 디메틸 설파이드를 나타내고; MOM은 메톡시메틸을 나타내며; NaN(TM)2는 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드를 나타내고; NCS는 N-클로로숙신이미드를 나타내며; NMO는 4-메틸모르폴린 N-옥사이드를 나타내고; PCC는 피리디늄 클로로크로메이트를 나타내며; PDC는 피리디늄 디크로메이트를 나타내고; Ph는 페닐을 나타내며; TEA는 트리에틸아민을 나타내고; THF는 테트라하이드로푸란을 나타내며; TPP 또는 PPh3은 트리페닐포스핀을 나타내고; TBS는 tert-부틸 디메틸실릴을 나타내며; TMS는 트리메틸실릴을 나타낸다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I를 갖는 마크로라이드 및 케토라이드 화합물(여기서, 변수는 상기 정의된 의미를 가짐)을 제조하기 위한 공정을 제공하고, 이러한 공정을 포함하는 방법은 하기의 합성 반응식과 연관되어 더 잘 이해될 것이다. 본 발명의 화합물의 합성은 다음의 합성:
(a) 11,12-γ-락톤을 갖는 신규한 마크로라이드의 합성
(b) 신규한 케토라이드의 합성
(c) 화학식 I의 화합물을 생성시키기 위한 추가의 전환
으로서 대략적으로 요약될 수 있다.
(a) 11,12-γ-락톤을 갖는 신규한 마크로라이드의 합성:
반응식 1에 도시된 바대로, 에리트로마이신 A 또는 클라리트로마이신 또는 에리트로마이신 및 클라리트로마이신의 유도체는 반응을 위한 출발 물질로서 사용한다. 모든 상기 출발 물질은 당해 분야의 숙련된 당업자에게 친숙한 적합한 보호기를 갖는 임의로 보호된 하이드록실기 및/또는 아미노기와 함께 사용한다. 예시적인 보호기로는 실릴 에테르, 예를 들면, 트리에틸실릴, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, 트리이소프로필실릴이 있지만, 이들로 국한되지는 않는다. 보호기는 벤질, 알릴, 아세틸, 벤조일, 피발롤릴 등을 포함한다. 아미노 보호의 경우, 벤질옥시카르보닐, 아세틸, tert-부톡시카르보닐(이하, BOC) 등을 사용할 수 있다. 반응식 1에서 화합물(II)로 도시된 적합한 마크로라이드 출발 물질은 피리딘의 존재 하에 적합한 용매, 예를 들면, 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름 또는 THF 중의 트리포스겐으로 처리하여 11,12-카르보네이트(III, 여기서 R1, R2, R2'는 화학식 I에서 정의된 것과 동일한 의미를 가짐)를 생성시킨다.
Figure 112009015831832-PCT00021
반응식 1로부터 수득된 화합물 III은 용매, 예를 들면, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란 또는 이들의 혼합물 중에 용해시키고 50 내지 80℃에서 염기, 예를 들면, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔, KHMDS, LDA, 트리에틸아민으로 처리하여 화합물 IV를 생성시킨다.
화합물 IV는 에스테르 커플링 시약, 예를 들면, DCC, 2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드, EEDQ, EDCI, Boc-Cl의 존재 하에 그리고 염기, 예를 들면, 피리딘, DMAP, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 등의 존재 하에 적합한 용매, 예를 들면, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합물 중에서 시아노아세트산으로 처리하여 화합물 Va를 생성시킨다. 화합물 Va는 염기, 예를 들면, 피리딘, DBU, DBN, LHMDS, LDA로 추가로 처리하여 화학식 VI의 화합물을 생성시킨다.
대안적으로, 화합물 IV는 용매, 예를 들면, 디클로로메탄 또는 아세토니트릴 또는 테트라하이드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합물 중에 용해시키고 염기, 예를 들면, 피리딘 및 디메틸아미노 피리딘의 존재 하에 5 내지 40℃에서 클로로아세트산 무수물로 처리하여 화합물 Vb를 생성시킨다. 화합물 Vb는 용매, 예를 들면, 아세토니트릴 또는 테트라하이드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드 또는 DMSO 또는 이들의 혼합물 중에 용해시키고 15 내지 40℃에서 시안화칼륨로 처리하여 화합물 VI를 생성시킨다.
화합물 VI는 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 또는 메탄올 또는 에탄올 또는 이들의 혼합물 중에 용해시키고 염기, 예를 들면, 중탄산나트륨 또는 나트륨 아세테이트 또는 수산화칼륨의 존재 하에 하이드록실아민 하이드로클로라이드로 처리하여 화합물 VII를 생성시킨다(반응식 2).
Figure 112009015831832-PCT00022
(b) 케토라이드 유도체의 합성:
C-3 케토라이드의 합성을 위해, 클라디노스 당은 당해 분야에 기재된 절차에 따라 가수분해에 의해 제거한다.
화학식 I-a의 화합물의 3-O-클라디노스 당은 -10℃ 내지 60℃ 범위의 온도에서 0.5 내지 24 시간 동안 무기 산, 예를 들면, 염산, 황산으로 절단하여 반응식 3에 도시된 화합물 VIII를 생성시킨다. 생성된 C-3-하이드록실을 유도체화하기 전에, 5-데소스아민의 2'-OH기는 아세틸기를 사용하여 반응식 3에 도시된 바대로 보호한다. 아세틸화는 염기의 존재 또는 부재 하에 적합한 용매, 예를 들면, 아세톤, 아세토니트릴 또는 디클로로메탄 중에 아세틸 클로라이드 또는 아세트산 무수물을 사용하여 실온에서 6 내지 24 시간 동안 수행하여 반응식 3에서의 화합물(IX, R2 = COCH3)을 생성시킨다. 화합물 VIII를 시약, 예를 들면, 트리알킬실릴 클로라이드 벤조일 클로라이드, 벤조산 무수물, 벤질 클로로포르메이트, 헥사메틸디실라잔으로 처리하여 대안적인 보호기를 사용할 수도 있다.
Figure 112009015831832-PCT00023
3-하이드록시기의 3-케톤으로의 전환은 피리디늄 트리플루오로아세테이트 또는 데스 마틴 페리오디난의 존재 하에 N-클로로숙신이미드-디메틸 설파이드(NCS-DM)에 의한 코레이-킴(Corey-Kim) 산화 또는 카르보디이미드-디메틸설폭사이드(DMSO) 착물에 의한 포파트(Moffat) 산화를 사용하여 수행한다. 이러한 이름 반응은 당해 분야에 기재된 일반적인 절차에 따라 수행한다. 일반적으로, 반응식 3에서 수득된 화합물(IX, R2 = COCH3 또는 R2 = TE)은 염소화 용매, 예를 들면, 디클로로메탄 또는 클로로포름 중에 용해시키고 데스 마틴 페리오디난 시약을 첨가하고 주위 온도에서 약 0.5 내지 1 시간 동안 교반하여 반응식 3에서의 상응하는 3-케톤 화합물 X를 생성시킨다.
(c) 화학식 I의 화합물을 생성시키기 위한 추가의 조작:
표에 기재된 실제 화합물을 제공하기 위해 하기의 절차를 이용하는 방식은 합성의 분야에서 숙련된 당업자에게 용이하게 명확할 것이다. 반응 순서는 변경할 수 있는데 이는 합성 분야에서 숙련된 당업자에게 용이하게 명확할 것이다. 본 명세서 뒷부분의 실험 부분에 기재된 실시예는 이러한 절차가 표에 기재된 모든 화합물에 대해 어떻게 이용되는지를 예시하여 나타낸다.
11,12-γ-락톤 환 내의 아미드옥심의 O-아실화의 경우, 즉 화학식 XIIa 또는 화학식 XIIb의 화합물의 형성의 경우, 비치환된 아미드옥심은 화학식 R9-COOH의 적합한 카르복실산 시약(여기서, R9는 -(CH2)m-R5, -(CH2)m-CH=CH-R5, -(CH2)m-C≡C-R5, -(CH-2)m-B-R5, -(CH2)m-CH=CH-B-R5, -(CH2)m-C≡C-B-R5, -(CH2)m-X-R6, -(CH2)m-CH=CH-X-R6, -(CH2)m-C≡C-X-R6을 나타내고, R5, R6, X, B 및 m은 상기에 정의한 바와 같음)으로 에스테르화된다. 할로겐화 용매, 예를 들면, 클로로포름 또는 디클로로메탄, 아세토니트릴, THF, DMF 중의 적합하게 치환된 산, 축합제, 예를 들면, EDC, EDCI, DCC 또는 EEDQ, HBTU와 1-하이드록시-벤조트리아졸의 혼합물은 -10℃ 내지 45℃ 온도에서 교반한다. 화학식 VIIa 또는 화학식 VIIb의 화합물은 촉매, 예를 들면, N,N-디메틸아미노 피리딘의 존재 하에 0 내지 45℃ 범위의 온도에서 상기 혼합물로 처리하여 화학식 XIa 및 화학식 XIb의 화합물을 각각 생성시킨다(반응식 4).
화학식 XIIa의 마크로라이드 화합물은, 상응하는 화학식 XIa의 마크로라이드로부터 0℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 적합한 용매, 예를 들면, 디클로로메탄 또는 클로로포름 또는 아세토니트릴 또는 DMF 중에 플루오라이드 공급원, 예를 들면, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 또는 HF-피리딘 착물, 바람직하게는 HF-피리딘 착물로 처리함으로써 수득한다.
화학식 XIIb의 케토라이드 화합물의 경우, 상응하는 화학식 XIb의 3-하이드록실 화합물은 반응식 3에서의 케토라이드에 대해 상기 기재된 산화제로 처리한 후, 데소스아민 당의 2'-하이드록실을 상기 기재된 플루오라이드 공급원으로 탈보호하여 화학식 XIIb의 케토라이드를 생성시키며, 여기서 모든 변수는 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
Figure 112009015831832-PCT00024
비치환된 아미드옥심은 적합한 이소시아네이트로 처리하여 반응식 5에 도시된 화학식 XVa 또는 화학식 XVb의 카바메이트를 수득한다.
화학식 VIIa 또는 화학식 VIIb의 화합물은 0 내지 40℃ 온도에서 용매, 예를 들면, 클로로포름 또는 디클로로메탄 중에 화학식 R9-N=C=O의 이소시아네이트(여기서, R9는 -(CH2)m-R5, -(CH2)m-CH=CH-R5, -(CH2)m-C≡C-R5, -(CH2)m-B-R5, -(CH2)m-CH=CH-B-R5, -(CH2)m-C≡C-B-R5, -(CH2)m-X-R6, -(CH2)m-CH=CH-X-R6, -(CH2)m-C≡C-X-R6을 나타내고, R5, R6, X, B 및 m은 상기에 정의한 바와 같음)로 처리하여 화학식 XIVa 및 화학식 XIVb의 상응하는 화합물을 각각 생성시킨다.
화학식 XVa의 마크로라이드 화합물은, 상응하는 화학식 XIVa의 마크로라이드로부터 0℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 적합한 용매, 예를 들면, 디클로로메탄 또는 클로로포름 또는 아세토니트릴 또는 DMF 중에 플루오라이드 공급원, 예를 들면, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 또는 HF-피리딘 착물, 바람직하게는 HF-피리딘 착물로 처리함으로써 수득한다.
화학식 XVb의 케토라이드 화합물의 경우, 상응하는 화학식 XIVb의 3-하이드록실 화합물은 반응식 3에서의 케토라이드에 대해 상기 기재된 산화제로 처리한 후, 데소스아민 당의 2'-하이드록실을 상기 기재된 플루오라이드 공급원으로 탈보호하여 화학식 XIVb의 케토라이드를 생성시키며, 여기서 모든 변수는 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
Figure 112009015831832-PCT00025
11,12-γ-락톤 환 내의 아미드옥심의 O-아실화의 경우, 즉 반응식 6에 도시된 화학식 XVIIa 또는 화학식 XVIIb의 마크로라이드 또는 케토라이드의 형성의 경우, 화학식 VIIa 또는 화학식 VIIb의 화합물은 화학식 할로-R9의 적합한 알킬화 시약(여기서, R9는 -(CH2)m-R5, -(CH2)m-CH=CH-R5, -(CH2)m-C≡C-R5, -(CH2)m-B-R5, -(CH2)m-CH=CH-B-R5, -(CH2)m-C≡C-B-R5, -(CH2)m-X-R6, -(CH2)m-CH=CH-X-R6, -(CH2)m-C≡C-X-R6을 나타내고, B, X, R5 , R6 및 m은 상기에 정의한 바와 같고, 할로는 염소, 브롬 또는 요오드임)으로 처리한다. 화학식 VIIa 또는 화학식 VIIb의 화합물은 염기, 예를 들면, 수소화나트륨, 수소화칼륨 또는 탄산칼륨 또는 수산화칼륨의 존재 하에, 임의로 상 전이 촉매, 예를 들면, 18-크라운-6-에테르 또는 트리알킬 암모늄 설페이트의 존재 하에 0 내지 100℃ 범위의 온도에서 용매, 예를 들면, 벤젠 또는 톨루엔 또는 크실렌 또는 디알킬 에테르 또는 DMF 또는 THF 또는 이들의 혼합물 중에 용해시켜 화학식 XVIa 및 화학식 XVIb의 화합물을 생성시킨다.
화학식 XVIIa의 마크로라이드 화합물은, 화학식 XVIa의 상응하는 마크로라이드로부터 0℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 적합한 용매, 예를 들면, 디클로로메탄 또는 클로로포름 또는 아세토니트릴 또는 DMF 중에 플루오라이드 공급원, 예를 들면, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 또는 HF-피리딘 착물, 바람직하게는 HF-피리딘 착물로 처리함으로써 수득한다.
화학식 XVIIb의 케토라이드 화합물의 경우, 상응하는 화학식 XVIb의 3-하이드록실 화합물은 반응식 3에서의 케토라이드에 대해 상기 기재된 산화제로 처리한 후, 데소스아민 당의 2'-하이드록실을 상기 기재된 플루오라이드 공급원으로 탈보호하여 화학식 XVIIb의 케토라이드를 생성시키며, 여기서 모든 변수는 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
Figure 112009015831832-PCT00026
화학식 XXa 또는 화학식 XXb의 화합물은 헤크(heck) 커플링 반응을 사용하여 반응식 7에 도시된 바대로 제조한다. 화학식 XVIIIa 또는 화학식 XVIIIb의 화합물은 팔라듐(II) 또는 팔라듐(0) 촉매, 예를 들면, 팔라듐 아세테이트(Pd(OAc)2)의 존재 하에, 포스핀 시약, 예를 들면, 트리페닐포스핀, 트리(o-토틸)포스핀 및 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, 나트륨 카르보네이트, 중탄산나트륨의 존재 하에 또는 나트륨 아세테이트의 존재 하에 적합한 용매, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미 드(DMF), 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란(THF) 중에 화학식 할로-R5 또는 화학식 할로-X-R6의 할로-아릴 시약으로 처리하여 반응식 7에 도시된 상응하는 화학식 XIXa 또는 화학식 XIXb의 화합물을 각각 생성시키며, 여기서, G는 -(CH2)m-, -A-(CH2)m-이고, U는 -R5 또는 -X-R6이다.
화학식 XXa의 마크로라이드 화합물은, 상응하는 화학식 XIXa의 마크로라이드로부터 0℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 적합한 용매, 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, DMF 또는 이들의 혼합물 중에 플루오라이드 공급원, 예를 들면, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 또는 HF-피리딘 착물, 바람직하게는 HF-피리딘 착물로 처리함으로써 수득한다.
Figure 112009015831832-PCT00027
화학식 XXb의 케토라이드 화합물의 경우, 상응하는 화학식 XIXb의 3-하이드록실 화합물은 반응식 3에서의 케토라이드에 대해 상기 기재된 산화제로 처리한 후, 데소스아민 당의 2'-하이드록실을 상기 기재된 플루오라이드 공급원으로 탈보호하여 화학식 XXb의 케토라이드를 생성시키며, 여기서 모든 변수는 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
화학식 XXIIIa 또는 화학식 XXIIIb의 화합물은 소나가시라(sonagashira) 커플링 반응을 사용하여 반응식 8에 도시된 바대로 제조한다. 화학식 XXIa 또는 화학 식 XXIb의 화합물은 팔라듐 촉매, 예를 들면, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 또는 Pd(PPh3)4의 존재 하에 그리고 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, 디에틸 아민, 부틸아민, 피페리딘의 존재 하에 적합한 용매, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란(THF) 중에 화학식 할로-R5 또는 화학식 할로-X-R6의 할로-아릴 시약(여기서, R5, R6은 상기에 정의한 바와 같음)으로 처리하여 반응식 8에 도시된 화학식 XXIIa 또는 화학식 XXIIb의 화합물을 각각 생성시킨다.
화학식 XXIIIa의 마크로라이드 화합물은, 상응하는 화학식 XXIIa의 마크로라이드로부터 0℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 적합한 용매, 예를 들면, 디클로로메탄 또는 클로로포름 또는 아세토니트릴 또는 DMF 중에 플루오라이드 공급원, 예를 들면, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 또는 HF-피리딘 착물, 바람직하게는 HF-피리딘 착물로 처리함으로써 수득한다.
화학식 XXIIIb의 케토라이드 화합물의 경우, 상응하는 화학식 XXIIb의 3-하이드록실 화합물은 반응식 3에서의 케토라이드에 대해 상기 기재된 산화제로 처리한 후, 데소스아민 당의 2'-하이드록실을 상기 기재된 플루오라이드 공급원으로 탈보호하여 화학식 XXIIIb의 케토라이드를 생성시키며, 여기서 모든 변수는 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
Figure 112009015831832-PCT00028
화학식 XXIVa 또는 화학식 XXIVb의 마크로라이드 또는 케토라이드(여기서, T는 -(CH2)m-CH=CH-R5, -(CH2)m-C≡C-R5, -A-(CH2)m-CH=CH-R5, -A-(CH2)m-C≡C-R5, -(CH2)m-CH=CH-X-R6, -(CH2)m-C≡C-X-R6, -A-(CH2)m-CH=CH-X-R6, -A-(CH2)m-C≡C-X-R6임)는 수소 공급원, 예를 들면, 수소 가스, 암모늄 포르메이트의 존재 하에 수소화 촉매, 예를 들면, 10% Pd/C, 5% Pd/C 또는 20% Pd(OH)2로 처리하여 상응하는 포화 화합물을 생성시킨다.
Figure 112009015831832-PCT00029
화학식 VIa 또는 화학식 VIb의 화합물은 촉매, 예를 들면, 트리부틸주석옥사이드의 존재 하에 적합한 시약, 예를 들면, 아지도트리메틸실란, 나트륨아지드로 처리하여 상응하는 화학식 XXVa 또는 화학식 XXVb의 테트라졸 화합물을 생성시킨다. 테트라졸은 화학식 R3-할로의 적합한 알킬화 시약(여기서 R3은 상기에 정의한 바와 같음)을 사용하여 추가로 알킬화시켜 상응하는 알킬화 테트라졸 유도체를 생성시킬 수 있다.
화학식 VIa 또는 화학식 VIb의 화합물은 황의 존재 하에 100 내지 150℃ 범위의 온도에서 적합한 디아민, 예를 들면, 에틸렌디아민 또는 프로필렌디아민으로 처리하여 상응하는 화학식 XXVa 또는 화학식 XXVb의 디하이드로 이미다졸릴 화합물을 생성시킨다.
화학식 VIIa 또는 화학식 VIIb의 화합물은, 임의로 염기, 예를 들면, 트리에틸아민의 존재 하에, N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 또는 트리플루오로아세트산 무수물로 처리하여 상응하는 화학식 XXVa 또는 화학식 XXVb의 [1,2,4]-옥사디아졸 유도체를 생성시킨다.
화학식 XXVIa의 마크로라이드 화합물은, 상응하는 화학식 XXVa의 마크로라이 드로부터 0℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 적합한 용매, 예를 들면, 디클로로메탄 또는 클로로포름 또는 아세토니트릴 또는 DMF 중에 플루오라이드 공급원, 예를 들면, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 또는 HF-피리딘 착물, 바람직하게는 HF-피리딘 착물로 처리함으로써 수득한다.
화학식 XXVIb의 케토라이드 화합물의 경우, 상응하는 화학식 XXVb의 3-하이드록실 화합물은 반응식 9에서의 케토라이드에 대해 상기 기재된 산화제로 처리한 후, 데소스아민 당의 2'-하이드록실을 상기 기재된 플루오라이드 공급원으로 탈보호하여 화학식 XXVIb의 케토라이드를 생성시키며, 여기서 모든 변수는 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
Figure 112009015831832-PCT00030
생물학적 활성
본 발명의 화합물은 다제내성 스타필로코커스 및 스트렙토코커스, 엔테로코커스뿐만 아니라, 박테로이데스 및 클로스트리디아 종과 같은 혐기성 유기체, 및 마이코박테리움 투버쿨로시스 및 마이코박테리움 아비움과 같은 산 내성 유기체를 비롯한 다양한 인간 및 가축 병원체에 대해 효과적인 유용한 항미생물제이다.
시험 실시예 1
MIC 시험 방법: 트립틱 소야 브로쓰(Tryptic Soya broth) 내의 S. 아우레우스 유기체의 밤새 성장된 배양액을 뮐러 힌톤 브로쓰(Mueller Hinton Broth) 중에 희석하여 맥파랜드(MacFarland) 관 0.5 규격에 일치하는 광학 밀도를 얻었다. 배양액을 추가로 뮐러 힌톤 브로쓰 중에 1:10 희석하였다. 덴라이의 다점 접종기(Denley's mutipoint inoculator)를 사용하여, 104 세포를 2배 희석 범위의 시험 화합물을 함유하는 뮐러 힌톤 한천(Difco)에 침착시켰다. 이러한 판을 35℃에서 24 시간 동안 배양하고 MIC 결과를 기록하였다. MIC는 시험 유기체를 억제하는 최소 약물 농도로서 정의된다. 스트렙토코커스 뉴모니아에 대한 시험 화합물의 MIC를 결정하기 위해, 5% 양(sheep) 혈액을 함유하는 뮐러 힌톤 한천을 사용하였다. 다음의 균주를 사용하여 본 발명의 화합물을 선별하였다. 화합물은 약 0.03 ㎍/mL 내지 약 64 ㎍/mL 범위의 MIC로 이러한 박테리아의 성장을 억제하였다.
균주
스타필로코커스 아우레우스 ATCC 25923
스타필로코커스 아우레우스 014
스타필로코커스 에피데르미디스 110
스타필로코커스 헤모리티커스 ATCC 25923
엔테로코커스 페칼리스 401
엔테로코커스 페시움 303
스트렙토코커스 뉴모니아 49619
스트렙토코커스 뉴모니아 706
스트렙토코커스 피오게네스 801
스트렙토코커스 피오게네스 805
헤모필루스 인플루엔자 49247
마이코박테리움 투버쿨로시스
마이코박테리움 아비움
본 발명의 화합물 및 공정은 본 발명의 범위를 단지 예시하기만 한 것이고 제한하지 않는 것으로 의도되는 하기 실시예와 관련하여 더 잘 이해될 것이다. 개시된 실시양태에 대한 다양한 변형예 및 변경예는 당해 분야의 숙련된 당업자에게 명확할 것이고, 본 발명의 화학 구조, 치환기, 유도체, 제제 및/또는 방법과 관련한 변형예 및 변경예(이들에 국한되지는 않음)를 비롯한 이러한 변형예 및 변경예가 이루어질 수 있다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 대표적인 화합물 일부의 화학 합성을 자세히 설명하고 있다. 절차는 예시적인 것이고, 본 발명은 그 절차가 나타내는 화학 반응 및 조건에 의해 제한되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 이러한 반응에서 수득된 수율을 최적화하기 위한 시도는 하지 않았고, 당해 분야의 숙련된 당업자라면 반응 시간, 온도, 용매, 및/또는 시약의 변형은 수율을 증가시킬 수 있다는 점을 명백하게 이해할 수 있을 것이다.
실시예 1: 반응식 1의 화합물 III(여기서, R 1 은 CH 3 이고, R 2 , R 2 ' 는 트리에틸실릴임 )
단계 A: 0℃로 냉각된 무수 아세토니트릴(120 ㎖) 중의 6-메틸 에리트로마이신 A(15 g, 20.1 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸 아민(19.5 ㎖, 140 mmol), DMAP(12.25 g, 100 mmol) 및 클로로 트리에틸 실란(20 ㎖, 120 mmol)을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25 내지 30℃ 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 물(120 ㎖)을 첨가하고 침전된 고체를 흡인 하에 여과시켰다. 습윤 케이크를 메탄올(50 ㎖)과 함께 25 내지 30℃ 온도에서 1 시간 동안 교반하고 흡인 하에 여과시키고 건조시켜 단계 1 생성물 2',4"-디-TES-6-O-메틸-에리트로마이신 A를 백색 고체로서 80%(16 g) 수율로 얻었다. MS: m/z: 976.8 (M+1).
단계 B: 무수 디클로로메탄(70 ㎖) 중의 상기 단계에서 수득된 생성물(10 g, 10.2 mmol)의 용액에 피리딘(5 ㎖, 61.2 mmol), 이어서 트리포스겐(3.04 g, 10.2 mmol)을 불활성 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 0.5 시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물에 물(15 ㎖)을 첨가하고 유기층을 분리시켰다. 유기층을 (Na2SO4로) 건조시키고 감압 하에 증발시켜 표제 화합물(9.7 g)을 백색 고체로서 얻었다. m/z ([MH]+) = 1002.5.
실시예 2: 반응식 1의 화합물 IV(여기서, R 1 은 CH 3 이고, R 2 , R 2 ' 는 트리에틸실릴임)
에틸 아세테이트(70 ㎖) 중의 실시예 1(9.5 g, 9.5 mmol)의 용액에 1,8-디아 자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(3 ㎖, 20 mmol)을 주위 온도에서 첨가하고 반응 혼합물을 환류하에 6 시간 동안 추가로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 이 반응 혼합물에 물(15 ㎖)을 첨가하고 10 분 동안 교반하였다. 유기층을 분리시키고 건조시키고 감압 하에 증발시켜 표제 화합물(9.3 g)을 얻었다. m/z ([MH]+) = 958.
실시예 3: 반응식 1의 화합물 Vb(여기서, R 1 은 CH 3 이고, R 2 , R 2 ' 는 트리에틸실릴임)
무수 디클로로메탄(30 ㎖) 중의 실시예 2(9.3 g, 9.7 mmol)의 용액에 피리딘(4.7 ㎖, 58.2 mmol), DMAP(0.6 g, 4.8 mmol), 이어서 클로로아세트산 무수물(3.7 g, 21.3 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 첨가 완료 후에, 이 반응 혼합물을 실온이 되게 하고 3 시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물에 물(30 ㎖)을 첨가하고 10 분 동안 격렬히 교반하고 유기층을 분리시켰다. 이어서, 유기층을 중탄산나트륨 포화 용액, 이어서 염수로 세척하였다. 유기층을 (Na2SO4로) 건조시키고 감압 하에 용매 제거하여 고무질 집괴(gummy mass)를 수득하였고, 이 고무질 집괴를 메탄올에 넣고 2 시간 동안 교반하여 표제 화합물(8 g)을 얻었다. m/z ([MH]+) = 1034.
실시예 4: 반응식 1의 화합물 VI(여기서, R 1 은 CH 3 이고, R 2 , R 2 ' 는 트리에틸실릴임)
방법 1:
실시예 3(6 g, 5.8 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(20 ㎖) 중에 용해시키고 여기에 시안화칼륨(0.6 g, 8.7 mmol)을 불활성 분위기 하에 실온에서 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고 5% 중탄산나트륨 용액(30 ㎖)에 붓고 분리된 담황색 고체를 여과시키고 황산 제1철 용액 및 물로 연속적으로 세척하였다. 수득된 미정제 고체를 디클로로메탄 및 n-헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물(5.15 g)을 얻었다. m/z ([MH]+) = 1025.
방법 2:
단계 A: 반응식 1의 화합물 Va(여기서, R1은 CH3이고, R2, R2'는 트리에틸실릴임): 무수 디클로로메탄(50 ㎖) 중의 시아노아세트산(1.11 g, 13.1 mmol)의 교반된 용액에 2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민(2.05 ㎖, 13.1 mmol)을 첨가하고 이 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 실시예 2(5 g, 5.3 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2.05 ㎖, 13.1 mmol)을 첨가하고 이 반응 혼합물을 25 내지 30℃ 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액(50 ㎖)의 첨가에 의해 켄칭하고 10 분 동안 격렬히 교반하였다. 유기층을 분리시켰다. 유기층을 물(50 ㎖)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 용매를 진공 하에 증발시켜 황색 포움을 얻었다. 이 포움을 0 내지 5℃에서 아세토니트릴과 함께 교반하고 여과시켜 단계 4 생성물을 담황색 고체로서 70%(3.7 g) 수율로 얻었다. MS: m/z: 1025.7 (M+1).
단계 B: N,N-디메틸포름아미드(15 ㎖) 중의 상기 단계에서 수득된 생성물(3.6 g, 3.51 mmol)의 교반된 용액에 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(0.545 g, 3.51 mmol)을 25 내지 30℃ 온도에서 첨가하고 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 ㎖)로 희석하고 고체를 흡인 하에 여과시켜 표제 화합물을 40%(1.5 g) 수율로 얻었다. MS: m/z: 1025.7 (M+1).
실시예 5: 반응식 2의 화합물 VII(여기서, R 1 은 CH 3 이고, R 2 , R 2 ' 는 트리에틸실릴이며 , Y' 는 H이고, Y는 O- 클라디노스임)
메탄올(25 ㎖) 중의 실시예 4(5 g, 4.8 mmol)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(3.7 g, 53.7 mmol) 및 중탄산나트륨(4.6 g, 54.6 mmol)을 첨가하고 환류하에 15 시간 동안 가열하였다. 분리된 고체를 여과시키고 물로 세척하였다. 수득된 미정제 고체를 메탄올로부터의 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(4.3 g)로서 얻었다. m/z ([MH]+) = 1058.
실시예 6: 반응식 3의 화합물 IX(여기서, R 1 은 CH 3 이고, R 2 는 트리에틸실릴이며 , Q는 CN임)
아세토니트릴(40 ㎖) 중의 실시예 4(10 g, 9.7 mmol)의 용액에 2N HCl(10 ㎖)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 추가로 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 용액의 pH를 중탄산나트륨 포화 용액의 저속 첨가에 의해 8로 만들었다. 수성층을 클로로포름(3×25 ㎖) 내로 추출하였다. 합한 유기층을 (Na2SO4로) 건조시키고 감압 하에 증발시켜 미정제 고체를 얻었다. 수득된 고체는 클로로포름:메탄올(7:3)을 용리액으로서 사용하여 실리카 겔에 대해 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 고체(6 g)를 얻었다. 이러한 반응 조건에서 데소스아민 당의 하이드록실 보호기는 절단되므로, 본 발명자들은 다음의 절차를 이용함으로써 하이드록실기를 다시 보호하였다. 탈보호된 고체(6 g, 9.4 mmol)를 아세토니트릴:N,N-디메틸포름아미드(8:2, 30 ㎖)에 넣었다. 이러한 용액에 트리에틸아민(5.2 ㎖, 37.6 mmol), DMAP(4.5 g, 37.6 mmol), 이어서 클로로트리에틸실란(6.3 ㎖, 37.6 mmol)을 실온에서 첨가하고 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(50 ㎖)을 첨가하고 이 반응 혼합물을 n-헥산(3×40 ㎖) 내로 추출하였다. 합한 유기층을 (Na2SO4로) 건조시키고 증발시켜 고무질 집괴를 얻었고, 이 고무질 집괴를 n-펜탄으로 분쇄(trituration)하여 표제 화합물을 백색 고체(6 g)로서 얻었다. m/z ([MH]+) = 753.
실시예 7: 반응식 2의 화합물 VII(여기서, R 1 은 CH 3 이고, R 2 는 트리에틸실릴이며 , Y는 OH 이고, Y' 는 H임)
실시예 6(0.5 g)을 사용하여 그리고 실시예 5에 기재된 동일한 절차에 따라, 표제 화합물을 백색 고체(0.5 g)로서 수득하였다. m/z ([MH]+) = 786.
실시예 8: 반응식 3의 화합물 X(여기서, R 1 은 CH 3 이고, R 2 는 트리에틸실릴이며 , Q는 CN임)
실시예 6(6 g, 7.9 mmol)을 디클로로메탄(60 ㎖) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물에 데스 마틴 페리오디난 용액(DCM 중의 15%, 27 ㎖, 9.5 mmol)을 불활성 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하고 Na2S2O3 용액(중탄산나트륨 포화 수용액 중의 10%, 60 ㎖)을 첨가하고 10 분 동안 교반하였다. 유기층을 분리시키고 수성층을 디클로로메탄(3×15 ㎖)으로 추출하고 합한 유기층을 (Na2SO4로) 건조시켰다. 감압 하에 용매 제거하여 미정제 고체를 얻었고, 이 미정제 고체는 n-헥산:EtOAc(8:2)를 용리액으로서 사용하여 실리카 겔에 대해 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체(3.5 g)로서 수득하였다. m/z ([MH]+) = 751.
실시예 9: 반응식 2의 화합물 VII(여기서, R 1 은 CH 3 이고, R 2 는 트리에틸실릴이며 , Y, Y' 는 함께 C=O임)
실시예 8(3.5 g, 4.6 mmol)을 사용하여 그리고 실시예 5에 기재된 동일한 절차에 따라, 표제 화합물을 백색 고체(3.5 g)로서 수득하였다. m/z ([MH]+) = 784.
실시예 10: 화학식 I-c의 화합물(여기서, R 1 은 CH 3 이고, T는 H임)
무수 THF(25 ㎖) 중의 실시예 5(0.950 g, 0.89 mmol)의 용액에 피리딘 중의 70% 불화수소(77 ㎕, 2.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 불활성 분위기 하에 주위 온도에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(15 ㎖)을 첨가하고 에틸 아세테이트(3×15 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 (Na2SO4로) 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 점성 액체를 n-펜탄으로 분쇄하여 표제 화합물(0.582 g)을 백색 고체로서 얻었다. MS 830 (M+H)+.
실시예 11: 화학식 I-b의 화합물(여기서, Het는 1H- 테트라졸 -5-일임)
단계 A: 톨루엔 중의 실시예 4(29.3 mmol)의 교반중 용액에 트리부틸주석옥사이드(0.25 당량) 및 아지도트리메틸실란(2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16 내지 20 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 1:1)를 사용하여 정제하였다. 수율 70%.
단계 C: 테트라하이드로푸란 중의 단계 B에서 수득된 화합물(0.36 mmol)의 교반중 용액에 HF-피리딘 착물(3.5 당량)을 첨가하고 이 용액을 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 물을 첨가하였다. 생성물을 클로로포름 중에 추출하였다. 수율 80%. 수율: 질량: m/z: 840.1 (M+H)+, 융점: 162-164℃.
실시예 12: 화학식 I-b의 화합물(여기서, Het는 2-(1- 메톡시 - 에톡시메틸 )-1H-테 트라 졸-5-일임)
실시예 13: 화학식 I-b의 화합물(여기서, Het 는 2-(2- 메톡시 - 에톡시메틸 )-2H-테 트라 졸-5-일임)
단계 A: 톨루엔 중의 실시예 4(29.3 mmol)의 교반중 용액에 트리부틸주석옥사이드(0.25 당량) 및 아지도트리메틸실란(2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16 내지 20 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 1:1)를 사용하여 정제하였다. 수율 70%.
단계 B: 아세톤 중의 상기 단계 A에서 수득된 화합물(0.93 mmol)의 교반중 용액에 TEA(1.3 당량) 및 MEM-Cl(1.2 당량)을 첨가하고 이 용액을 환류 온도에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 물을 첨가하였다. 고체 잔사를 여과시키고 이 고체 잔사를 고진공 하에 건조시켰다. 이 고체 잔사는 2개의 위치이성체들의 혼합물이었다. 이어서, 이 고체 잔사를 100 내지 200 메쉬 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 분리시켰다. 수율 42%.
단계 C: 테트라하이드로푸란 중의 단계 B에서 수득된 화합물(0.36 mmol)의 교반중 용액에 HF-피리딘 착물(3.5 당량)을 첨가하고 이 용액을 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 물을 첨가하였다. 생성물을 클로로포름 중에 추출하였다. 수율 80%. 수율: 이성체 A: 질량: m/z: 928 (M+H). 융점: 210-212℃, 이성체 B: 190 ㎎ 질량: m/z: 928 (M+H)+, 융점: 150-152℃.
하기 실시예들은 상기 절차를 이용하여 그리고 반응물 A를 사용하여 제조하였다.
Figure 112009015831832-PCT00031
화학식 I-b
실시예 Het 반응물 A 융점 (℃) 질량 (M+1)
14
Figure 112009015831832-PCT00032
 테트라졸-2-일-아세트산 에틸 에스테르 150-154 926.11
15
Figure 112009015831832-PCT00033
 2-테트라졸-2-일-아세트아미드 198-200 897.1
16
Figure 112009015831832-PCT00034
 테트라졸-2-일-아세토니트릴 218-220 879.1
17
Figure 112009015831832-PCT00035
 테트라졸-1-일-아세토니트릴 202-204 879.1
18
Figure 112009015831832-PCT00036
 2-알릴-2H-테트라졸 188-190 880.1
19
Figure 112009015831832-PCT00037
 테트라졸-2-카르복실산 (3-플루오로페닐)-메틸아미드 230-232 1005.1
20
Figure 112009015831832-PCT00038
 2-테트라졸-2-일-에탄올 220-222 884.1
실시예 21: 화학식 I-c의 화합물(여기서, T는 CO ( CH 2 ) 2 -(피리딘-3-일)이고, R 1 은 CH 3 임)
디클로로메탄(40 ㎖) 중의 3-피리딘-3-일-프로피온산(1.42 g, 7.5 mmol)의 용액에 디사이클로헥실 카보디이미드(1.55 g, 7.5 mmol)를 첨가하고 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 실시예 5(2 g, 1.9 mmol), 이어서 디메틸아미노 피리딘(0.131 g, 1.0 mmol)을 첨가하고 2 시간 동안 추가로 교반하였다. 침전된 고체를 여과시키고 디클로로메탄(10 ㎖)으로 세척하였다. 합한 여액을 감압 하에 증발시켜 점성 액체를 얻었고, 이 액체를 추가 반응을 위한 정제 없이 그대로 사용하였다.
THF(10 ㎖) 중의 상기한 바대로 수득된 점성 액체(1.8 g, 1.5 mmol)의 용액에 피리딘 중의 70% 불화수소(130 ㎕, 4.53 mmol)를 불활성 분위기 하에 첨가하고 15 시간 동안 교반하였다. 감압 하의 용매의 증발 후에 수득된 잔사를 에틸 아세테이트(15 ㎖) 중에 용해시키고 물(2×10 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 (Na2SO4로) 건조시키고 감압 하에 증발시켜 백색 고체를 표제 화합물(1.3 g, 82%)로서 얻었다. MS 963 (M+H)+.
하기 실시예들은 상기 절차를 이용하여 그리고 상응하는 카르복실산을 사용하여 합성하였다.
Figure 112009015831832-PCT00039
실시예 T 반응물 A 융점 (℃) 질량 (M+1)
22 COCH2O-(2-클로로페닐) (2-클로로-페녹시)-아세트산 150-152 998
23 CO(CH2)2-(4-디메틸아미노)페닐 3-(4-디메틸아미노-페닐)-프로피온산 168-170 996
24 CO(CH2)2-(3-플루오로)페닐 3-(3-플루오로페닐)-프로피온산 170-172 980
25 CO(CH2)2-(4-(4-메틸-피페라진)페닐) 3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-프로피온산 168-170 1060
26 CO(CH2)2-(4-(4-아세틸-[1,2,3]트리아졸-1-일))-페닐 3-[4-(4-아세틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-페닐]-프로피온산 174-176 1071
27 CO(CH2)2-(4-페닐 피페라지닐) 3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로피온산 165-167 1045
28 CO(CH2)2-(4-(2-메톡시페닐)-피페라진-1-일) 3-[4-(2-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-프로피온산 155-156 1076
29 COCH2-S-(3-메톡시페닐) (3-메톡시페닐설파닐)-아세트산 158-160 1010
30 CO(CH2)2CONH-(3-메톡시페닐) N-(3-메톡시페닐)-숙신암산 170-172 1035
31 CO(CH2)2CONH-(2,4-디플루오로페닐) N-(2,4-디플루오로페닐)-숙신암산 190-192 1040
32 CO(CH2)2CO-(4-페닐)-피페라진-1-일 4-옥소-4-(4-페닐-피페라진-1-일)-부티르산 162-163 1075
33 COCH=CH-(피리딘-4-일) 3-피리딘-4-일-아크릴산 210-212 961.1
34 COCH=CH-(피리딘-3-일) 3-피리딘-3-일-아크릴산 157-159 961.1
35 COCH=CH-(피리딘-2-일) 3-피리딘-2-일-아크릴산 107-110 961.1
36 COCH=CH-(1-(2-메톡시페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일) 3-[1-(2-메톡시페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아크릴산 172-175 1057.2
37 COCH=CH-(1-(3-메톡시페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일) 3-[1-(3-메톡시페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아크릴산 148-151 1057.2
38 COCH=CH-(1-(4-플루오로페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일) 3-[1-(4-플루오로페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아크릴산 198-200 1045.1
39 COCH=CH-(1-(3-플루오로페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일) 3-[1-(3-플루오로페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아크릴산 188-190 1045.1
40 COCH=CH-(1-(4-메톡시페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일) (E)-3-[1-(4-메톡시페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아크릴산 203-202 1057.2
41 CO(CH2)2-페닐 3-페닐-프로피온산 140-142 962.1
42 CO(CH2)2-(피리딘-2-일) 3-피리딘-2-일-프로피온산 116-118 963.1
43 CO(CH2)2-(1-(4-메톡시페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일) 3-[1-(4-메톡시페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-프로피온산 182-184 1059.2
44 CO(CH2)2-(1-(4-플루오로페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일) 3-[1-(4-플루오로페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-프로피온산 202-205 1047.2
45 CO(CH2)2-(피리딘-4-일) 3-피리딘-4-일-프로피온산 166-168 963.1
46 CO(CH2)2-(3-메톡시)페닐 3-(3-메톡시페닐)-프로피온산 172-174 992.1
47 CO(CH2)2-(4-메톡시)페닐 3-(4-메톡시페닐)-프로피온산 164-167 992.1
48 CO(CH2)2-(1-(3-메틸페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일) 3-(1-m-톨릴-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-프로피온산 172-174 1043.2
49 CO(CH2)2-(1-(3-클로로페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일) 3-[1-(3-클로로-페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-프로피온산 176-178 1063.6
50 CO(CH2)2-(3-(4-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일) 3-[3-(4-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피온산 148-154 1048.1
51 CO(CH2)2-(3-(3-브로모-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일) 3-[3-(3-브로모-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피온산 158-160 1109.1
52 CO(CH2)2-(3-(4-니트로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일) 3-[3-(4-니트로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피온산 198-201 1075.2
53 CO(CH2)2-(4-(피리딘-2-일)- 피페라지닐) 3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-프로피온산 138-140 1047.281
54 CO(CH2)2-(3-시아노)페닐 3-(3-시아노-페닐)-프로피온산 170-172 987.1
55 COCH2O-(3-클로로)페닐 3-(3-클로로-페닐)-프로피온산 158-161 996.6
56 CO(CH2)2-(3,5-디메톡시)페닐 3-(3,5-디메톡시페닐)-프로피온산 118-120 1022.2
57 CO(CH2)2-(2,3-디메톡시)페닐 3-(2,3-디메톡시페닐)-프로피온산 152-154 1022.2
58 CO(CH2)2-(3-(3-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일) 3-[3-(3-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피온산 166-170 1048.1
59 CO(CH2)2-(3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일) 3-[3-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피온산 158-160 1064.6
60 CO(CH2)2-(3-(3-메톡시페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일) 3-[3-(3-메톡시페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피온산 148-150 1060.2
61 CO(CH2)2-(3-(3,5-디메톡시페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일) 3-[3-(3,5-디메톡시페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피온산 160-163 1090.2
62 CO(CH2)2-(3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일) 3-[3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피온산 144-146 1064.6
63 CO(CH2)2-(3-(4-브로모-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일) 3-[3-(4-브로모-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피온산 152-154 1109.1
64 CO(CH2)2-(3-(피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일) 3-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일)-프로피온산 156 1031.1
65 CO(CH2)2-(4-(2-메틸페닐)-피페라지닐) 3-(4-o-톨릴-피페라진-1-일)-프로피온산 170 1060.3
67 CO(CH2)2-(4-(3-메톡시페닐)-피페라지닐 3-[4-(3-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-프로피온산 146 1076.3
68 CO(CH2)2-(4-(2-플루오로페닐)-피페라지닐) 3-[4-(2-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-프로피온산 152 1064.2
69 CO(CH2)2-(4-(피리미딘-2-일)-피페라지닐) 3-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-프로피온산 170 1048.2
70 CO(CH2)2-(1-(2-플루오로페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일) 3-[1-(2-플루오로페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-프로피온산 162 1047.2
71 CO(CH2)2-(4-트리플루오로메틸)페닐 3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 168 1030.1
72 CO(CH2)2-(3-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일) 3-[3-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피온산 158 1078.2
73 CO(CH2)2-(3-페닐-4H-이미다졸-1-일) 3-(4-페닐-4H-이미다졸-1-일)-프로피온산 172-174 1028.2
74 COCH2NHCONH-페닐 (3-페닐-우레이도)-아세트산 164-168 1006.1
75 CO(CH2)2-(4-([1,2,3]트리아졸-1-일)페닐) 3-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-프로피온산 180-183 1029.2
76 CO(CH2)2-(4-시아노)페닐 3-(4-시아노-페닐)-프로피온산 168-170 987.1
77 CO(CH2)2-(2,5-디메톡시)페닐 3-(2,5-디메톡시페닐)-프로피온산 166-169 1022.2
78 CO(CH2)2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일) 3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-프로피온산 138-140 1006.1
79 CO(CH2)2-(3,5-디메톡시)페닐 3-(3,5-디메톡시페닐)-프로피온산 170-174 1022.1
80 CO(CH2)2-(1-(2,4-디플루오로페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일) 3-[1-(2,4-디플루오로페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-프로피온산 158-161 1065.2
81 CO(CH2)2-(1-(3,4-디플루오로페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일) 3-[1-(3,4-디플루오로페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-프로피온산 172-175 1065.2
82 CO(CH2)2-(1-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일) 3-[1-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-프로피온산 108-110 1083.1
83 CO(CH2)2-(1-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일) 3-[1-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-프로피온산 138-141 1061.2
84 CO(CH2)2-(1-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일) 3-[1-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-프로피온산 168.000 1077.2
85 CO(CH2)2-(1-(2,3-디플루오로-4-에톡시-페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일) 3-[1-(4-에톡시-2,3-디플루오로페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-프로피온산 136-139 1109.2
86 CO(CH2)2-(4-(4-시아노-[1,2,4]트리아졸-1-일)페닐) 3-[4-(4-시아노-[1,2,3]트리아졸-1-일)-페닐]-프로피온산 144-148 1054.2
87 CO(CH2)2CONH-(3-메톡시페닐) N-(3-메톡시페닐)-숙신암산 170-173 1035.2
88 CO(CH2)2-(4-(이미다졸-1-일)페닐) 3-(4-이미다졸-1-일-페닐)-프로피온산 168-171 1028.2
89 CO(CH2)2-(4-([1,2,4]트리아졸-1-일)페닐) 3-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐)-프로피온산 185-187 1029.2
90 CO(CH2)2CONH-(2-메톡시페닐) N-(2-메톡시페닐)-숙신암산 186-188 1035.2
91 CO(CH2)2CONH-(2,4-디플루오로페닐) N-(2,4-디플루오로페닐)-숙신암산 190-192 1041.1
92 CO(CH2)2CO-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일) 4-[4-(2-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-4-옥소-부티르산 160-164 1092.2
93 COCH2NHCONH-페닐 (3-페닐-우레이도)-아세트산 164-168 1006.1
94 COCH2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일) 벤조[1,3]디옥솔-5-일-아세트산 170-174 992.1
95 COCH2NHCONH-(4-플루오로페닐) [3-(4-플루오로페닐)-우레이도]아세트산 172-175 1024.1
96 COCH2NHCONH-(3-클로로-4-메틸페닐) [3-(3-클로로-4-메틸-페닐)-우레이도]-아세트산 176-178 1054.6
97 COCH2O-페닐 페녹시-아세트산 160-164 964.1
98 COCH2S-페닐 페닐설파닐-아세트산 158-160 980.2
실시예 99: 화학식 I-c의 화합물(여기서, T는 CO ( CH 2 ) 2 -(1-(3,5- 디플루오로 페닐)-1H-[1,2,3] 트리아졸 -4-일)이고, R 1 은 CH 3 임)
디클로로메탄(50 ㎖) 중의 3-[1-(3,5-디플루오로페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-프로피온산(0.288 g, 1.13 mmol)의 용액에 디사이클로헥실카르보디이미드(0.486 g, 2.35 mmol) 및 1-하이드록시-벤조트리아졸(0.040 g, 0.296 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 추가로 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물에 실시예 5(1.0 g, 0.946 mmol), 이어서 디메틸아미노 피리딘(0.033 g, 0.270 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고 여과된 고체를 디클로로메탄(10 ㎖)으로 세척하였다. 합한 여액을 감압 하에 증발시켜 점성 액체(1.1 g)를 얻었고, 이 액체를 추가 반응을 위한 정제 없이 그대로 사용하였다.
THF(20 ㎖) 중의 상기 점성 액체(1.1 g, 0.876 mmol)의 용액에 피리딘 중의 70% 불화수소(72 ㎕, 2.52 mmol)를 불활성 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 생성된 용액을 15 시간 동안 추가로 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 물(30 ㎖) 중에 용해시키고 디에틸 에테르(3×25 ㎖)로 세척하였다. 수성층을 염화나트륨으로 포화하여 백색 고체를 침전시키고 이 고체를 여과시키고 건조시켰다. 수득된 백색 고체를 디에틸 에테르로 분쇄하여 표제 화합물을 백색 고체(0.400 g)로서 얻었다.
하기 실시예들은 상기 절차를 이용하여 그리고 상응하는 카르복실산을 사용하여 합성하였다.
Figure 112009015831832-PCT00040
실시예 T 카르복실산 융점 (℃) 질량 (M+1)
100 CO(CH2)2-(1-(2-메톡시)페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일) 3-[1-(2-메톡시페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-프로피온산 176-178 1059
101 CO(CH2)2-(1-(3-플루오로페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일) 3-[1-(3-플루오로페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-프로피온산 186-188 1047
102 CO(CH2)2-(1-(3,4-디플루오로페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일) 3-[1-(3,4-디플루오로페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-프로 피온산 168-170 868
103 CO(CH2)2-(1-(3,5-디메톡시페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일) 3-[1-(3,5-디메톡시페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-프로피온산 180-182 1089
104 CO(CH2)2-(1-(3-메톡시페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일) 3-[1-(3-메톡시페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-프로피온산 186-187 1032
105 CO(CH2)2-(1-(피리딘-3-일)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일) 3-(1-피리딘-3-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-프로피온산 170-172 1030
실시예 106: 화학식 I-c의 화합물(여기서, T는 CO ( CH 2 ) 2 -(3-(2- 플루오로 -5-메톡시페닐)-[1,2,4] 옥사디아졸 -5-일)이고, R 1 은 CH 3 임)
디클로로메탄(50 ㎖) 중의 3-[3-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피온산(0.413 g, 1.89 mmol)의 용액에 디사이클로헥실카르보디이미드(0.486 g, 2.35 mmol) 및 1-하이드록시-벤조트리아졸(0.040 g, 0.296 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 추가로 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물에 실시예 5(1.0 g, 0.946 mmol), 이어서 디메틸아미노 피리 딘(0.033 g, 0.270 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고 여과된 고체를 디클로로메탄(10 ㎖)으로 세척하였다. 합한 여액을 감압 하에 증발시켜 점성 액체(1.1 g)를 얻었고, 이 액체를 추가 반응을 위한 정제 없이 그대로 사용하였다.
THF(20 ㎖) 중의 상기 점성 액체(1.1 g, 0.876 mmol)의 용액에 불활성 분위기 하에 실온에서 피리딘 중의 70% 불화수소(65 ㎕, 2.27 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 15 시간 동안 추가로 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 물(30 ㎖) 중에 용해시키고 디에틸 에테르(3×25 ㎖)로 세척하였다. 수성층을 염화나트륨으로 포화하여 백색 고체를 침전시키고 이 고체를 여과시키고 건조시켰다. 수득된 백색 고체를 디에틸 에테르로 분쇄하여 표제 화합물을 백색 고체(0.325 g)로서 얻었다.
하기 실시예들은 상기 절차를 이용하여 그리고 상응하는 카르복실산을 사용하여 합성하였다.
Figure 112009015831832-PCT00041
실시예 T 카르복실산 융점 (℃) 질량 (M+1)
107 CO(CH2)2-(3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일) 3-(3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로피온산 162-166 1030
108 CO(CH2)2-(3-나프탈렌-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일) 3-(3-나프탈렌-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로피온산 138-142 1080
109 CO(CH2)2-(3-(피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일) 3-(3-피리딘-3-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로피온산 149-150 1031
110 CO(CH2)2-[3-(4-메톡시페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일] 3-[3-(4-메톡시페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피온산 132-134 1060
실시예 111: 화학식 I-c의 화합물(여기서, T는 CH 2 -(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디 아졸-3-일)이고, R 1 은 CH 3 임)
단계 A: 1,4-디옥산(10 ㎖) 중의 실시예 5(1.0 g, 0.95 mmol)의 교반된 용액에 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈(2 ㎖)을 첨가하고 70℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후에, 용매를 진공 하에 증발시키고 물을 미정제 반응 집괴에 첨가하고 에틸 아세테이트(50×3 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 이어서 증발시켜 미정제 고체를 생성시켰다. 이어서, 이 고체는 에틸 아세테이트:n-헥산(20:80)을 이동상으로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 엷은 고체 화합물을 분리시켰다. 수율: 550 ㎎, (55%).
단계 B: 단계 A에서 수득된 화합물(550 ㎎, 0.50 mmol)을 아세토니트릴(10 ㎖) 중에 용해시켰다. 70% HF-피리딘 용액(44 ㎕, 3.0 당량)을 상기 용액에 첨가하고 N2 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 완료 후에, 용매를 진공 하에 증발시켜 미정제 고체를 수득하였다. 물(20 ㎖)을 미정제 생성물에 첨가하고 이어 서 디클로로메탄(30×3 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 진공 하에 증발시켜 미정제 백색 고체를 수득하였다. 이어서, 이 고체는 CHCl3:MeOH(80:20)를 이동상으로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물을 백색 고체(수율: 190 ㎎, 44%)로서 수득하였다. MS 854 (M+H)+, 융점: 213-214℃.
실시예 112: 화학식 I-c의 화합물(여기서, T는 CH 2 CONH-(3-클로로)페닐이고, R 1 은 CH 3 임)
단계 1: 벤젠(20 ㎖) 중의 실시예 5(1.00 g, 0.94 mmol)의 교반된 용액에 수소화나트륨(47 ㎎, 1.13 mmol, 광유 중의 60% 현탁액)을 25 내지 30℃ 온도에서 첨가하고 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-브로모-N-(3-클로로-페닐)-아세트아미드(0.25 g, 1.04 mmol)를 첨가하고 25 내지 30℃ 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액(30 ㎖)에 부었다. 유기층을 Na2SO4로 건조시켰다. 이 유기층은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(10% 아세톤:헥산)를 사용하여 정제함으로써 단계 1 생성물을 고체로서 75%(0.87 g) 수율로 얻었다. MS: m/z:1229 (M+1).
단계 2: THF(15 ㎖) 중의 단계 1 생성물(0.80 g, 0.65 mmol)과 피리딘 중의 70% HF(55 ㎕, 1.95 mmol)의 혼합물을 불활성 분위기 하에 25 내지 30℃ 온도에서 15 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 에틸 아세테이트(15 ㎖) 중에 용해시키고 물(2×10 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 진공 하에 증발시켜 미정제 고체를 얻었고, 이 고체를 디에틸 에테르 중에 분쇄하여 담황색 고체를 표제 화합물 실시예로서 65%(0.42 g) 수율로 얻었다. 융점: 128-131℃, 질량: m/z: 997.1 (M+1).
하기 실시예들은 상기 절차를 이용하여 그리고 반응물 A를 사용하여 제조하였다.
Figure 112009015831832-PCT00042
실시예 T 반응물 A 융점 (℃) 질량 (M+1)
113 CH2CONH2 2-브로모-아세트아미드 207-210 887.1
114 CH2CONH-(2-메톡시)페닐 2-브로모-N-(2-메톡시페닐)-아세트아미드 188-190 993.1
115 CH2CONH-(3-메톡시)페닐 2-브로모-N-(3-메톡시페닐)-아세트아미드 190-194 993.1
116 CH2CONH-(2-플루오로)페닐 2-브로모-N-(2-플루오로페닐)-아세트아미드 184-187 981.1
117 CH2CONH-(3-플루오로)페닐 2-브로모-N-(3-플루오로페닐)- 아세트아미드 182-185 981.1
118 CH2CONH-(4-플루오로)페닐 2-브로모-N-(4-플루오로페닐)-아세트아미드 190-194 981.1
119 CH2CONH-(2,4-디플루오로)페닐 2-브로모-N-(2,4-디플루오로페닐)-아세트아미드 178-182 999.1
120 CH2CONH-(3,4-디플루오로)페닐 2-브로모-N-(3,4-디플루오로페닐)-아세트아미드 196-199 999.1
121 CH2CONH-(2,3,4-트리플루오로)페닐 2-브로모-N-(2,3,4-트리플루오로페닐)-아세트아미드 190-194 1017.1
122 CH2CONH-(3,5-디메톡시)페닐 2-브로모-N-(3,5-디메톡시페닐)아세트아미드 184-187 1023.1
123 CH2CONH-사이클로프로필 2-브로모-N-사이클로프로필-아세트아미드 180-183 927.1
124 CH2CON(CH3)-(3-플루오로)페닐 2-브로모-N-(3-플루오로페닐)-N-메틸-아세트아미드 174-178 995.1
125 CH2CON(CH3)-(4-클로로)페닐 2-브로모-N-(4-클로로-페닐)-N-메틸-아세트아미드 198-201 1011.1
126 CH2CONH-(3-(피라졸-1-일)-피리딘-5-일) 2-브로모-N-(6-피라졸-1-일-피리딘-3-일)-아세트아미드 172-175 1030.1
127 CH2-(1-(4-플루오로페닐)-1H-[1,2,3]-트리아졸-5-일) 4-브로모메틸-1-(4-플루오로페닐)-1H-[1,2,3]-트리아졸 158-160 1008.1
128 CH2-(1-(3-플루오로페닐)-1H-[1,2,3]-트리아졸-5-일) 4-브로모메틸-1-(3-플루오로페닐)-1H-[1,2,3]-트리아졸 210-212 1008.1
129 CH2-(1-(3,5-디플루오로페닐)-1H-[1,2,3]-트리아졸-5-일) 4-브로모메틸-1-(3,5-디플루오로페닐)-1H-[1,2,3]-트리졸 191-193 1026.1
130 CH2-(1-(3,4-디플루오로페닐)-1H-[1,2,3]-트리아졸-5-일) 4-브로모메틸-1-(3,4-디플루오로페닐)-1H-[1,2,3]-트리졸 190-192 1026.1
131 CH2-(1-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-[1,2,3]-트리아졸-5-일) 4-브로모메틸-1-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-[1,2,3]-트리졸 180-182 1044.1
132 CH2-(1-(3-클로로페닐)-1H-[1,2,3]-트리아졸-5-일) 4-브로모메틸-1-(3-클로로-페닐)-1H-[1,2,3]-트리졸 191-193 1023.1
133 CH2-(5-(피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일) 2-(3-브로모메틸 -[1,2,4]-옥사디아졸-5-일)-피리딘 149-151 990.1
실시예 134: 화학식 I-c의 화합물(여기서, T는 CH 2 - 페닐이고 , R 1 은 CH 3 임)
벤젠(10 ㎖) 중의 실시예 5(0.56 mmol)의 교반중 용액에 NaH(0.62 mmol)를 첨가하고 이 용액을 30 분 동안 교반하였다. 이 교반중 용액에 벤질브로마이드(0.68 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 60℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온이 되게 하고 이어서 물(20 ㎖)에 부었다. 유기층을 분리시키고 Na2SO4로 건조시켰다. 이 유기층을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트:헥산)로 정제하였다. 수율 54%. 상기 생성물(0.31 mmol)을 테트라하이드로푸란(5 ㎖)에 넣고 HF-피리딘 착물(1.24 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 물을 첨가하였다. 생성물을 디클로로메탄(2×10 ㎖) 중에 추출하였다. 이 생성물을 (Na2SO4로) 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 수율 44%로 얻었다. MS 920 (M+H).
하기 실시예들은 상기 절차를 이용하여 그리고 상응하는 시약 A을 사용하여 합성하였다.
Figure 112009015831832-PCT00043
실시예 T 시약 A 융점 (℃) 질량 (M+1)
135 CH2C(CH3)=CH2 3-브로모-2-메틸-프로펜 184-186 884
136 CH2-(4-니트로)페닐 4-니트로벤질브로마이드 160-164 965
137 CH2CH2-(4-(피리딘-2-일)피페라지닐) 1-(2-브로모에틸)-4-피리딘-2-일-피페라진 130-132 1019
138 CH2CH=CH-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일) 6-브로모-1,4-벤조 디옥산 176-178 1004
139 CH2CH=C(CH3)2 1-브로모-3-메틸-부트-2-엔 195-197 899.1
140 CH2CH2CH=CH2 4-브로모-부트-1-엔 194-196 885.1
141 CH2-(4-메틸- 페닐) 4-메틸-벤질브로마이드 178-180 935.1
142 CH2-(2-메틸페닐) 2-메틸 벤질브로마이드 160-162 935.1
143 CH2-(3-메톡시페닐) 3-메톡시-벤질브로마이드 168-170 951.1
144 CH2-(2-플루오로페닐) 2-플루오로-벤질브로마이드 172-174 939.1
145 CH2-(4-브로모페닐) 4-브로모-벤질브로마이드 168-170 1000.1
146 CH2-(2,4-디플루오로페닐) 2,4-디플루오로-벤질브로마이드 160-162 957.1
147 CH2-(2,5-디플루오로페닐) 2,5-디플루오로-벤질브로마이드 166-168 957.1
148 CH2CO2CH2CH3 에틸 브로모아세테이트 190-192 917.1
149 CH2CO-(4-페닐-피페라진-1-일) 2-브로모-1-(4-페닐-피페라진-1-일)-에타논 179-181 1033.1
150 CH2CO-(4-(2-플루오로페닐)-피페라진-1-일) 2-브로모-1-[4-(2-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-에타논 194-196 1051.1
실시예 151: 화학식 I-c의 화합물(여기서, T는 CH 2 CN 이고, R 1 은 CH 3 임)
단계 A: 아세톤 중의 실시예 5(15.52 mmol)의 교반중 용액에 K2CO3(1.2 당량), 브로모 아세토니트릴(1.1 당량)를 첨가하고 이 용액을 48 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 물을 첨가하고 잔사를 여과시켰다. 이 잔사를 건조시키고 컬럼 크로마토그래피(EA:헥산 20:80)로 정제하였다. 수율 77%.
단계 B: 건조 아세토니트릴 중의 단계 B에서 수득된 화합물(0.52 mmol)의 교 반중 용액에 피리딘 착물 중의 70% HF(3.5 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 진공 하에 증발시켰다. 물을 첨가하고 이 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 이 반응 혼합물을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 에탄올:물(30:70)로부터 결정화하여 표제 화합물을 수율 67%로 얻었다. MS 869 (M+H)+, 융점: 172-174℃.
실시예 152: 화학식 I-c의 화합물(여기서, T는 CH 2 C ( NH 2 )=N- OH 이고, R 1 은 CH 3 임)
단계 1: 메탄올(40 ㎖) 중의 상기 실시예의 단계 A에서 수득된 화합물(5.0 g, 4.55 mmol)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(3.25 g) 및 중탄산나트륨(4.21g, 50.1mmol)을 첨가하고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 집괴를 진공 하에 농축시켜 미정제 고체를 수득하였다. 미정제 고체를 물(100 ㎖)로 교반하였다. 분리된 고체를 흡인 하에 여과시키고 진공 하에 건조시켜 단계 1 생성물을 93%(4.8 g) 수율로 얻었다. 질량: m/z: 1130 (M+1).
단계 2: THF(15 ㎖) 중의 단계 1 생성물(1.0 g, 0.9 mmol)과 피리딘 중의 70% 불화수소(77 ㎕, 2.6 mmol)의 혼합물을 불활성 분위기 하에 25 내지 30℃의 온도에서 15 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고 수득된 잔사를 에틸 아세테이트(25 ㎖) 중에 용해시키고 물(2×10 ㎖)로 세척하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 증발시켜 미정제 고체를 얻었고, 이 고체를 디에틸 에테르 중에 분쇄하여 담황색 고체를 표제 화합물로서 60%(0.65 g) 수율로 얻었다. 융점: 168-170℃. 질량: m/z: 903.1 (M+1).
실시예 153: 화학식 I-c의 화합물(여기서, T는 CH 2 CH = CH 2 이고, R 1 은 CH 3 임)
단계 A: 톨루엔(10 ㎖) 중의 실시예 5(0.56 mmol)의 교반중 용액에 칼륨 tert-부톡사이드(0.62 mmol)를 첨가하고 이를 20 분 동안 교반하였다. 이 교반중 용액에 알릴 브로마이드(0.68 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(20 ㎖)에 부었다. 유기층을 분리시키고 Na2SO4로 건조시켰다. 이 유기층을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트:헥산)로 정제하였다. 수율 74%.
단계 B: 단계 A로부터의 생성물(0.31 mmol)을 테트라하이드로푸란(5 ㎖)에 넣고 HF-피리딘 착물(1.24 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 물을 첨가하였다. 생성물을 디클로로메탄(2×10 ㎖) 중에 추출하였다. 이 생성물을 (Na2SO4로) 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 수율 60%로 얻었다. MS 867 (M+H). 융점: 194-196℃.
실시예 154: 화학식 I-c의 화합물(여기서, T는 CH 2 CH = CH - 페닐이고 , R 1 은 CH 3 임)
단계 A: DMF(15 ㎖) 중의 상기 실시예의 단계 A에서 수득된 화합물(1.5 g, 1.36 mmol)의 교반된 용액에 나트륨 아세테이트(0.24 ㎖, 2.73 mmol)를 25 내지 30℃ 온도에서 첨가하였다. 상기 용액에 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐(0)(0.15 g, 0.13 mmol) 및 브로모벤젠(0.31 g)을 첨가하고 반응 혼합물을 120℃ 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액(20 ㎖) 중에 부어서 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시켜 잔사를 얻었다. 잔사는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(10% 아세톤:헥산)를 사용하여 정제함으로써 단계 1 생성물을 고체로서 65%(1.0 g) 수율로 얻었다. MS: m/z: 1226 (M+1).
단계 B: THF(15 ㎖) 중의 단계 2 생성물(0.90 g, 0.73 mmol)과 피리딘 중의 70% 불화수소(63 ㎕, 2.20 mmol)의 혼합물을 불활성 분위기 하에 15 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 에틸 아세테이트(15 ㎖) 중에 용해시키고 물(2×10 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 진공 하에 증발시켜 미정제 고체를 얻었고, 이 고체를 디에틸 에테르 중에 분쇄하여 백색 고체를 표제 화합물 실시예로서 55%(0.40 g) 수율로 얻었다. 질량: m/z: 998.1 (M+1), 융점: 196-199℃.
하기 실시예들은 상기 절차를 이용하여 그리고 반응물 A를 사용하여 제조하였다.
Figure 112009015831832-PCT00044
실시예 U 반응물 A 융점 (℃) 질량 (M+1)
155 (2-메톡시)페닐 1-브로모-2-메톡시-벤젠 120 976.2
156 (3-플루오로)페닐 1-브로모-3-플루오로-벤젠 182 964.1
157 (4-시아노)페닐 4-브로모-벤조니트릴 160 971.1
158 (3-하이드록시메틸)페닐 (3-브로모페닐)-메탄올 125 976.2
159 (4-트리플루오로메틸)페닐 1-브로모-4-트리플루오로메틸-벤젠 96 1014.1
160 (3-트리플루오로메틸)페닐 1-브로모-3-트리플루오로메틸-벤젠 176 1014.1
161 (3-아세트옥시)페닐 1-(4-브로모페닐)-에타논 155 988.2
실시예 162: 화학식 I-c의 화합물(여기서, T는 CH 2 -(3-(5- 플루오로 -2- 메톡 시페닐)- 이속사졸 -5-일)이고, R 1 은 CH 3 임)
단계 1: 톨루엔(15 ㎖) 중의 실시예 153의 단계 A에서 수득된 화합물(1.5 g, 1.36 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민(0.38 ㎖, 2.73 mmol), 이어서 2-메톡시-5-플루오로 이미도일 클로라이드(0.34 g, 2.05 mmol)를 25 내지 30℃ 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃ 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 희석한 후, 물(20 ㎖)을 첨가하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 진공 하에 증발시켜 잔사를 얻었다. 잔사는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(10% 아세톤:헥산)를 사용하여 정제함으로써 단계 1 생성물을 고체로서 70%(1.2 g) 수율로 얻었다. MS 1264.1 (M+1).
단계 2: THF(15 ㎖) 중의 단계 1 생성물(1. g, 0.79 mmol)과 피리딘 중의 70% 불화수소(68 ㎕, 2.37 mmol)의 혼합물을 불활성 분위기 하에 15 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고 수득된 잔사를 에틸 아세테이트(25 ㎖) 중에 용해시키고 물(2×10 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 진공 하 에 증발시켜 미정제 고체를 얻었고, 이 고체를 디에틸 에테르로 분쇄하여 담황색 고체를 표제 화합물 실시예로서 60%(0.49 g) 수율로 얻었다. 질량: m/z: 950.1 (M+1), 융점: 192-194℃.
실시예 163: 화학식 I-c의 화합물(여기서, T는 CH 2 C ≡ CH 이고, R 1 은 CH 3 임)
단계 A: 톨루엔(10 ㎖) 중의 실시예 5(0.56 mmol)의 교반중 용액에 칼륨 tert-부톡사이드(0.62 mmol)를 첨가하고 이 용액을 20 분 동안 교반하였다. 이 교반중 용액에 3-알릴 브로마이드(0.68 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(20 ㎖)에 부었다. 유기층을 분리시키고 Na2SO4로 건조시켰다. 이 유기층을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트:헥산)로 정제하였다. 수율 78%.
단계 B: 단계 A로부터의 생성물(0.31 mmol)을 테트라하이드로푸란(5 ㎖)에 넣고 HF-피리딘 착물(1.24 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 물을 첨가하였다. 생성물을 디클로로메탄(2×10 ㎖) 중에 추출하였다. 이 생성물을 (Na2SO4로) 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 수율 60%로 얻었다. MS 868 (M+H). 융점: 168-170℃.
실시예 164: 화학식 I-c의 화합물(여기서, T는 CH 2 C ≡C-(3- 시아노 - 페닐 )이고, R 1 은 CH 3 임)
단계 1: DMF(40 ㎖) 중의 상기 실시예의 단계 A에서 수득된 화합물(1.4 g, 1.23 mmol)의 용액에 탄산칼슘(0.63 g, 3.2 mmol), 비스-트리페닐포스핀 팔라듐(II) 클로라이드(0.10 g, 0.13 mmol), 요오드화구리(0.05 g, 0.26 mmol), 이어서 3-요오도벤조니트릴(0.29 g, 1.27 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 25 내지 30℃ 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 빙냉수(15 ㎖)를 첨가하여 켄칭하여 현탁액을 얻었다. 고체를 여과시키고 진공 하에 건조시켰다. 고체는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트:헥산)를 사용하여 정제함으로써 단계 1 생성물을 고체로서 33%(0.5 g) 수율로 얻었다. 질량: m/z: 1198 (M+1).
단계 2: THF(10 ㎖) 중의 단계 1 생성물(0.5 g, 0.41 mmol)과 피리딘 중의 70% 불화수소(1.0 mmol)의 혼합물을 불활성 분위기 하에 25 내지 30℃ 온도에서 15 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고 수득된 잔사를 에틸 아세테이트(15 ㎖) 중에 용해시키고 물(2×10 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 진공 하에 증발시켜 미정제 고체를 얻었고, 이 고체를 디에틸 에테르 중에 분쇄하여 미백색 고체를 표제 화합물로서 19%(0.075 g) 수율로 얻었다. 질량: m/z: 970.1 (M+1), 융점: 158-159℃.
하기 실시예들은 상기 절차를 이용하여 그리고 반응물 A를 사용하여 제조하였다.
Figure 112009015831832-PCT00045
실시예 T 반응물 A 융점 (℃) 질량 (M+1)
165 CH2C≡C-페닐 요오도-벤젠 150-151 945.1
166 CH2C≡C-(3-메틸)페닐 3-메틸-요오도-벤젠 194-195 959.1
실시예 167: 화학식 I-c의 화합물(여기서, T는 CONH - 페닐이고 , R 1 은 CH 3 임)
단계 1: 디클로로메탄(40 ㎖) 중의 실시예 5(0.75 g, 0.70 mmol)의 교반된 용액에 페닐이소시아네이트(0.12 ㎖)를 25 내지 30℃ 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 추가로 교반하였다. 혼합물을 물(20 ㎖)을 첨가하여 켄칭하고 디클로로메탄(2×20 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 진공 하에 농축시켜 미정제 고체를 수득하였다. 이 고체는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(10% 아세톤:n-헥산)를 사용하여 정제함으로써 단계 1 생성물을 담황색 고체로서 55%(0.48 g) 수율로 얻었다. 질량: m/z: 1226 (M+1).
단계 2: THF(10 ㎖) 중의 단계 1 생성물(0.47 g, 0.38 mmol)과 피리딘 중의 70% 불화수소(32 ㎕, 1.14 mmol)의 혼합물을 불활성 분위기 하에 15 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 수득된 잔사를 에틸 아세테이트(15 ㎖) 중에 용해시키고 물(2×10 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 진공 하에 증발시 켜 미정제 고체를 얻었고, 이 고체를 디에틸 에테르 중에 분쇄하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 60%(0.28 g) 수율로 얻었다. 융점: 192-194℃, 질량: m/z: 950.1 (M+1).
실시예 168: 화학식 I-c의 화합물(여기서, T는 CONH -(4-에틸- 페닐 )이고, R 1 은 CH 3 임)
상기 절차를 이용하여 그리고 4-에틸-페닐 이소시아네이트를 페닐 이소시아네이트 대신에 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 융점: 152-155℃, 질량: m/z: 978.1.
실시예 169: 화학식 I-c의 화합물(여기서, T는 CH 2 CH 2 CH 3 이고, R 1 은 CH 3 임)
단계 A: 테트라하이드로푸란(10 ㎖) 중의 실시예 153의 단계 A로부터 수득된 생성물(1 g, 0.9 mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐(100 ㎎)의 교반된 현탁액을 대기 수소 압력하에 25 내지 30℃ 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과시키고 여액을 진공 하에 증발시켜 단계 1 생성물을 백색 고체로서 90%(0.9 g) 수율로 얻었다. 이 고체를 다음 반응을 위해 그대로 사용하였다. 질량: m/z: 1101.1 (M+1).
단계 B: THF(10 ㎖) 중의 단계 1 생성물(0.9 g, 0.82 mmol)과 피리딘 중의 70% 불화수소(24 ㎕, 2.5 mmol)의 혼합물을 불활성 분위기 하에 15 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 수득된 잔사를 에틸 아세테이트(15 ㎖) 중에 용해시키고 물(2×10 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 진공 하에 증발시켜 미정제 고체를 얻었고, 이 고체를 디에틸 에테르 중에 분쇄하여 담황색 고체 표제 화합물을 50%(70 g) 수율로 얻었다. 융점: 182-184℃. 질량: m/z: 873.1 (M+1).
하기 실시예들은 상기 절차를 이용하여 그리고 상응하는 불포화 화합물을 사용하여 제조하였다.
Figure 112009015831832-PCT00046
실시예 T 출발 물질 융점 (℃) 질량 (M+1)
170 CH2CH(CH3)2 실시예 135 210-212 887.1
171 CH2CH2CH(CH3)2 실시예 139 184-186 901.1
실시예 172: 화학식 I-e의 화합물(여기서, Het는 [1,2,4]- 옥사디아졸 -3일임)
단계 A: 1,4-디옥산(10 ㎖) 중의 실시예 7(1.0 g, 1.3 mmol)의 교반된 용액에 N,N 디메틸포름아미드 디메틸아세탈(2 ㎖)을 첨가하고 70℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후에, 용매를 진공 하에 증발시키고 물(30 ㎖)을 미정제 반응 집괴에 첨가하고 에틸 아세테이트(50×3 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 이어서 증발시켜 미정제 고체를 생성시켰다. 이어서, 이 고체는 에틸 아세테이트:n-헥산(35:65)을 이동상으로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 엷은 고체를 분리시켰다. 수율: 450 ㎎, (45%).
단계 B: 디클로로메탄(10 ㎖) 중의 단계 A에서 수득된 화합물(450 ㎎, 0.6 mmol)의 교반된 용액에 데스 마틴 페리오디난 시약(2.0 ㎖, 1.2 당량, 15% 용액)을 N2 분위기 하에 실온에서 30 분 동안 첨가하였다. 반응 완료 후에, 디클로로메탄 추가 25 ㎖를 첨가하고 이어서 나트륨 티오설페이트:중탄산나트륨 포화 수용액 30 ㎖로 켄칭하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 이어서 진공 하에 증류시켜 담황색 고체를 수득하였다. 이어서, 이 고체는 에틸 아세테이트:n-헥산(30:70)을 이동상으로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 결정질 고체를 분리시켰다. 수율: 250 ㎎, (52%).
단계 C: 단계 B에서 수득된 화합물(250 ㎎, 0.30 mmol)을 아세토니트릴(10 ㎖) 중에 용해시켰다. 70% HF-피리딘 용액(18 ㎕, 2.0 당량)을 상기 용액에 첨가하고 N2 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 완료 후에, 용매를 진공 하에 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 물(20 ㎖)을 미정제 생성물에 첨가하고 디클로로메탄(25×3 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 진공 하에 증발시켜 미정제 백색 고체를 수득하였다. 이어서, 이 고체는 CHCl3:MeOH(90:10)를 이동상으로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물을 백색 고체 화합물로서 얻었다. 수율: 120 ㎎, (56%) MS: 681.1 (M+H)+, 수율: 0.185 ㎎, (55%), 융점: 208-210℃.
실시예 173: 화학식 I-e의 화합물(여기서, Het는 (5- 트리플루오로메틸 )-[1,2,4]-옥사디아졸-3일임)
단계 A: 디클로로메탄(25 ㎖) 중의 실시예 9(1.0 g, 1.3 mmol)의 교반중 용 액에 트리플루오로아세트산 무수물(0.365 ㎖, 2.6 mmol) 및 트리에틸 아민(0.550 ㎖, 3.9 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 45℃에서 12 시간 동안 가열하고 물(25 ㎖)을 첨가하고 디클로로메탄(2×20 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 생성된 미정제 잔사는 컬럼 크로마토그래피(15% 아세톤:헥산)를 사용하여 정제함으로써 엷은 고체를 얻었다. 수율: 0.6 g.
단계 B: 디클로로메탄(10 ㎖) 중의 단계 A에서 수득된 화합물(580 ㎎, 0.7 mmol)의 교반된 용액에 데스 마틴 페리오디난 시약(2.4 ㎖, 1.2 당량, 15% 용액)을 N2 분위기 하에 실온에서 30 분 동안 첨가하였다. 반응 완료 후에, 디클로로메탄 추가 25 ㎖를 첨가하고 이어서 나트륨 티오설페이트:중탄산나트륨 포화 수용액 30 ㎖로 켄칭하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 이어서 진공 하에 증류시켜 담황색 고체를 수득하였다. 이어서, 이 고체는 에틸 아세테이트:n-헥산(30:70)을 이동상으로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 결정질 고체를 분리시켰다. 수율: 300 ㎎, (52%).
단계 C: 단계 B에서 수득된 화합물(280 ㎎, 0.35 mmol)을 아세토니트릴(10 ㎖) 중에 용해시켰다. 70% HF-피리딘 용액(19 ㎕, 2.0 당량)을 상기 용액에 첨가하고 N2 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 완료 후에, 용매를 진공 하에 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 물(20 ㎖)을 미정제 생성물에 첨가하고 디클로로메탄(25×3 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 진공 하에 증발시켜 미정제 백색 고체를 수득하였다. 이어서, 이 고체는 CHCl3:MeOH(90:10)을 이동상으로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물을 백색 고체 화합물로서 수득하였다. 수율: 180 ㎎, (66%). 질량: 749.1 (M+H)+, 융점: 200-202℃.
실시예 174: 화학식 I-e의 화합물(여기서, Het는 (4,5)- 디하이드로 -1H- 이미다졸 -2-일임)
단계 A: 실시예 6(1.0 g, 1.3 mmol)과 에틸렌 디아민(3.0 ㎖)의 혼합물에 황 분말(21 ㎎, 0.66 mmol)을 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 120℃에서 45 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙냉수를 교반 하에 첨가하였다. 분리된 미정제 고체를 여과시키고 건조시켰다. 이 고체는 컬럼 크로마토그래피(15% 아세톤:n-헥산)를 사용하여 정제함으로써 담황색 고체(0.8 g)를 얻었다.
단계 B: 단계 A로부터의 중간체(0.75 g, 0.94 mmol)를 디클로로메탄(60 ㎖) 중에 용해시켰다. 이 반응 혼합물 용액에 데스 마틴 페리오디난(DCM 중의 15%, 3.2 ㎖, 1.13 mmol)을 불활성 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고, Na2S2O3 용액(중탄산나트륨 포화 수용액 중의 10%, 60 ㎖)을 첨가하고 10 분 동안 교반하였다. 유기층을 분리시키고 수성층을 디클로로메탄(3×15 ㎖)으로 추출하고 합한 유기층을 (Na2SO4로) 건조시켰다. 감압 하에 용매 제거하여 미정제 고체를 얻었고, 이 고체는 n-헥산:EtOAc(8:2)를 용리액으로서 사용하여 실리카 겔에 대해 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체(0.35 g)로서 수득하였다. m/z ([MH]+) = 794.
단계 C: 무수 THF(25 ㎖) 중의 단계 B로부터의 중간체(0.30 g, 0.37 mmol)의 용액에 피리딘 중의 70% 불화수소(16 ㎕, 0.56 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 불활성 분위기 하에 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(15 ㎖)을 첨가하고 에틸 아세테이트(3×15 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 (Na2SO4로) 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 점성 액체를 n-펜탄으로 분쇄하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. 수율: 0.18 g(70%), 질량: 681.1 (M+H)+, 융점: 152-154℃.
실시예 175: 화학식 I-e의 화합물(여기서, Het는 1-(2- 메톡시에톡시 )-1H-테트라졸-5-일임)
실시예 176: 화학식 I-e의 화합물(여기서, Het는 2-(2- 메톡시에톡시 )-2H-테트라졸-5-일임)
단계 1: 아세토니트릴(10 ㎖) 중의 상기 실시예 12의 단계 B에서 수득된 생성물(2 g, 1.73 mmol)의 교반중 용액에 2N HCl(10 ㎖)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 4 내지 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 용액(20 ㎖)으로 중화시키고 이어서 클로로포름(2×20 ㎖) 중에 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 이어서 이 유기층을 감압 하에 농축시켜 중간체 II를 얻었다. 수율 1.4 g.
단계 2: 아세톤(20 ㎖) 중의 화합물 II(1.4 g, 1.82 mmol)의 교반중 용액에 아세트산 무수물(0.56 ㎖, 5.6 mmol) 및 K2CO3(0.400 g, 2.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 물을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 클로로포름(2×25 ㎖) 중에 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 증발시켜 미정제 고체 화합물 III을 생성시켰다. 수율: 1.35 gm
단계 3: 디클로로메탄(20 ㎖) 중의 화합물 III(1.35 g, 1.66 mmol)의 교반중 용액에 DCM(5.6 ㎖, 2 mmol) 중의 15% 데스 마틴 페리오디난 시약 용액에 첨가하고 이 용액을 실온에서 질소하에 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 나트륨 티오설페이트 및 중탄산나트륨(1:1) 포화 용액 20 ㎖로 희석하였다. 유기층을 분리시키고 물로 세척하고 이어서 이 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 증발시켜 화합물 IV를 얻었고, 이 화합물 IV를 컬럼 크로마토그래피(15% 아세톤:헥산)로 정제하였다. 수율: 1.3 g.
단계 4: 화합물 IV(1.3 g, 1.60 mmol)를 메탄올(25 ㎖) 중에 실온에서 4 내지 5 시간 동안 교반하였다. 이를 농축시켰다. 이는 2개의 위치이성체들의 혼합물이었다. 이어서, 이는 분취용 HPLC(암모늄 아세테이트:아세토니트릴)을 사용하여 분리시켰다. 수율: 이성체 A: 160 ㎎ 질량: m/z: 781.1 (M+H). 융점: 112-114℃, 이성체 B: 190 ㎎, 질량: m/z: 781.1 (M+H), 융점: 122-123℃.
실시예 177: 화학식 I-e의 화합물(여기서, Het는 1-(알릴)-1H- 테트라졸 -5-일 임)
실시예 178: 화학식 I-e의 화합물(여기서, Het 는 2-(알릴)-2H- 테트라졸 -5-일임)
상기 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 이성체 A: 질량: m/z: 721.1 (M+H), 융점: 130-132℃. 이성체 B: 질량: m/z: 721.1 (M+H), 융점: 170-172℃.
실시예 179: 화학식 I-f의 화합물(여기서, T는 CH 2 CH = CH 2 임)
단계 A: 아세톤 중의 실시예 7(15.52 mmol)의 교반중 용액에 K2CO3(1.2 당량), 알릴 브로마이드(1.1 당량)를 첨가하고 이 용액을 48 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 물을 첨가하고 잔사를 여과시켰다. 이 반응 혼합물을 건조시키고 컬럼 크로마토그래피(EA:헥산 24:76)로 정제하였다. 수율 70%.
단계 B: 건조 DCM 중의 단계 A에서 수득된 화합물(16.6 mmol)의 교반중 용액에 데스 마틴 페리오디난(DCM 중의 15% 용액)(1.2 당량)을 N2 분위기 하에 30 분 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 1:1 10% 나트륨티오설페이트 용액 및 중탄산나트륨 포화 용액으로 희석하였다. 유기층을 분리시키고 물 및 염수로 세척하였다. 이 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산 20:80)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다, 수율 50%.
단계 C: 건조 아세토니트릴 중의 단계 B에서 수득된 화합물(0.48 mmol)의 교 반중 용액에 피리딘 착물(3.5 당량) 중의 70% HF를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시켰다. 물을 첨가하고 이 반응 혼합물을 클로로포름 중에 추출하였다. 이 반응 혼합물을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 에탄올:물(30:70)로부터 결정화하여 표제 화합물을 수율 70%로 얻었다. MS 710 (M+H)+.
실시예 180: 화학식 I-f의 화합물(여기서, T는 CH 2 -(5- 메틸[1,2,4]옥사디아졸 -3-일임)
단계 A: 1,4-디옥산(10 ㎖) 중의 실시예 7(1.0 g, 1.3 mmol)의 교반된 용액에 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈(2 ㎖)을 첨가하고 70℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후에, 용매를 진공 하에 증발시키고 물(30 ㎖)을 미정제 반응 집괴에 첨가하고 에틸 아세테이트(50×3 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 이어서 증발시켜 미정제 고체를 생성시켰다. 이어서, 이 고체는 에틸 아세테이트:n-헥산(35:65)을 이동상으로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 엷은 고체를 분리시켰다. 수율: 480 ㎎, (48%).
단계 B: 디클로로메탄(10 ㎖) 중의 단계 A에서 수득된 화합물(480 ㎎, 0.6 mmol)의 교반중 용액에 데스 마틴 페리오디난 시약(2.0 ㎖, 1.2 당량, 15% 용액)을 N2 분위기 하에 실온에서 30 분 동안 첨가하였다. 반응 완료 후에, 디클로로메탄 추가 25 ㎖를 첨가하고 이어서 나트륨 티오설페이트:중탄산나트륨 포화 수용액 30 ㎖ 로 켄칭하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 이어서 진공 하에 증류시켜 담황색 고체를 수득하였다. 이어서, 이 고체는 에틸 아세테이트:n-헥산(30:70)을 이동상으로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 결정질 고체를 분리시켰다. 수율: 250 ㎎, (52%).
단계 C: 단계 B에서 수득된 화합물(250 ㎎, 0.30 mmol)을 아세토니트릴(10 ㎖) 중에 용해시켰다. 70% HF-피리딘 용액(18 ㎕, 2.0 당량)을 상기 용액에 첨가하고 N2 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 완료 후에, 용매를 진공 하에 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 물(20 ㎖)을 미정제 생성물에 첨가하고 디클로로메탄(25×3 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 진공 하에 증발시켜 미정제 백색 고체를 수득하였다. 이어서, 이 고체는 CHCl3:MeOH(90:10)를 이동상으로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물을 백색 고체 화합물로서 수득하였다. 수율: 120 ㎎, (56%) MS 694 (M+H)+.
실시예 181: 화학식 I-f의 화합물(여기서, T는 CO ( CH 2 ) 2 -(3- 플루오로페닐임)
단계 1: 디클로로메탄(10 ㎖) 중의 3-(3-플루오로페닐)-프로피온산(0.321 g, 1.91 mmol)의 교반된 용액에 25 내지 30℃ 온도에서 디사이클로헥실카르보디이미드(0.788 g, 3.82 mmol), 이어서 1-하이드록시-벤조트리아졸(HOBT)(0.129 g, 0.955 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 실시예 7(1.0 g, 1.3 mmol), 이어서 N,N-디메틸아미노 피리딘(0.077 g, 0.636 mmol)을 교 반 하에 첨가하고 이 혼합물을 25 내지 30℃ 온도에서 추가 1 시간 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 흡인 하에 여과시키고 여액을 진공 하에 증발시켜 단계 1 생성물을 점성 액체로서 0.91 g 함량으로 얻었고, 이 액체를 추가 반응을 위한 정제 없이 사용하였다. MS: m/z: 936.1 (M+1).
단계 2: 디클로로메탄(15 ㎖) 중의 N-클로로숙신이미드(0.97 g, 7.28 mmol)의 교반된 용액에 디메틸 설파이드(1.6 ㎖, 12.12 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 추가 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -40℃로 냉각시키고 디클로로메탄(10 ㎖) 중에 용해된 단계 1 생성물(0.91 g, 0.97 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -40℃ 온도에서 2 시간 동안 교반하고 이어서 교반하면서 25 내지 30℃에서 가온시켰다. 반응 혼합물에 트리에틸 아민(0.980 ㎖, 9.71 mmol)을 25 내지 30℃에서 첨가하고 이 반응 혼합물을 추가 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액 중에 부어 켄칭하고 디클로로메탄(3×25 ㎖)으로 추출하였다. 합한 분리된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 증발시켜 잔사를 얻었다. 잔사는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(10% 아세톤:헥산)를 사용하여 정제함으로써 단계 2 생성물을 회백색 고체로서 80.3%(0.73 g) 수율로 얻었다. MS: m/z: 934.1 (M+1).
단계 3: 탈보호: 아세토니트릴(10 ㎖) 중의 단계 2 화합물(0.73 g, 0.782 mmol)과 70% HF-피리딘 용액(26 ㎕, 0.912 mmol)의 혼합물에 25 내지 30℃ 온도에서 2 시간 동안 첨가하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 미정제 잔사를 수득하였 다. 미정제 잔사에 물(20 ㎖)을 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄(3×25 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 진공 하에 증발시켜 미정제 고체를 수득하였다. 미정제 고체는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3:MeOH 90:10)를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 백색 고체 화합물로서 78.3%(0.570 g) 수율로 수득하였다. 융점: 174-177℃, MS: m/z: 820.1 (M+1).
하기 실시예들은 상기 절차를 이용하여 그리고 카르복실산 A를 사용하여 제조하였다.
Figure 112009015831832-PCT00047
실시예 T 카르복실산(A) 융점 (℃) 질량 (M+1)
182 CO(CH2)2-(3-(3-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일) 3-[3-(3-플루오로페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일]-프로피온산 166-168 888.1
183 CO(CH2)2-(3,4-디메톡시페닐) 3-(3,4-디메톡시페닐)-프로피온산 168-170 862.1
184 CO(CH2)2-(4-메톡시페닐) 3-(4-메톡시페닐)-프로피온산 154-160 803.1
실시예 185: 화학식 I-f의 화합물(여기서, T는 CH 2 C ≡ CH임)
단계 A: 톨루엔(15 ㎖) 중의 실시예 7(1.0 g, 1.3 mmol)의 교반된 용액에 칼륨 tert-부톡사이드(0.16 g, 1.43 mmol) 및 18-크라운-6-에테르(0.048 g, 0.13 mmol)를 25 내지 30℃ 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 내지 30℃ 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 3-브로모-프로핀(127 ㎕, 1.43 mmol)을 첨가하고 이 반응 혼합물을 추가 1 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액(20 ㎖) 중에 부어 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3×25 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층은 Na2SO4로 건조시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(10% 아세톤:헥산)를 사용하여 정제함으로써 단계 1 생성물을 담황색 고체로서 74%(0.77 g) 수율로 수득하였다. MS: m/z 825 (M+1).
단계 B: 디클로로메탄(20 ㎖) 중의 N-클로로숙신이미드(0.94 g, 7.0 mmol)의 교반된 용액에 디메틸 설파이드(0.86 ㎖, 11.8 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 디클로로메탄(10 ㎖) 중에 용해된 단계 1 생성물(0.77 g, 0.94 mmol)을 -40℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃ 온도에서 2 시간 동안 교반하고 25 내지 30℃ 온도에서 교반 하에 가온시켰다. 반응 혼합물에 트리에틸 아민(1.3 ㎖, 9.4 mmol)을 첨가하고 추가 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액에 붓고 디클로로메탄(3×25 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층은 Na2SO4로 건조시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(10% 아세톤:헥산)를 사용하여 정제함으로써 단계 2 생성물을 회백색 고체로서 80%(0.62 g) 수율로 수득하였다. MS: m/z: 823 (M+1).
단계 C: 아세토니트릴(10 ㎖) 중에 용해된 단계 2 생성물(0.62 g, 0.75 mmol)과 70% HF-피리딘 용액(32 ㎕, 1.1 mmol)의 혼합물을 25 내지 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 용매를 진공 하에 증발시켜 잔사를 수득하였 다. 물(20 ㎖)을 잔사에 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄(3×25 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 진공 하에 증발시켜 미정제 고체를 수득하였다. 미정제 고체는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(10% MeOH: CHCl3)를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 60%(0.37 g) 수율로 수득하였다. 융점: 202-204℃, MS: m/z: 709.1 (M+1).
실시예 186: 화학식 I-f의 화합물(여기서, T는 CH 2 CH ≡C-(피리딘-2-일임)
단계 A: Pd(PPh3)2Cl2(0.13 g, 0.18 mmol), CuI(46 ㎎, 0.24 mmol) 및 2-요오도피리딘(0.25 g, 1.2 mol)의 교반된 현탁액에 디에틸 아민(5.0 ㎖) 중에 용해된 상기 실시예의 단계 A에서 수득된 화합물(1.0 g, 1.2 mmol)의 용액을 25 내지 30℃ 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 불활성 분위기 하에 25 내지 30℃에서 추가 3 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 냉수에 붓고 에틸 아세테이트(3×25 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 진공 하에 증발시켜 미정제 집괴를 얻었다. 미정제 집괴는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(15% 아세톤:헥산)를 사용하여 정제함으로써 수율 단계 1 생성물을 담황색 고체로서 60%(0.65 g) 수율로 생성시켰다. MS: m/z: 901 (M+1).
단계 B: 디클로로메탄(20 ㎖) 중의 N-클로로숙신이미드(0.73 g, 5.5 mmol)의 교반된 용액에 디메틸 설파이드(0.66 ㎖, 9.1 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 불활성 분위기 하에 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 디클로로메탄(10 ㎖) 중에 용해된 단계 1 생성물(0.65 g, 0.73 mmol)을 -40℃에서 첨가 하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃ 온도에서 2 시간 동안 교반하고 25 내지 30℃ 온도에서 가온시켰다. 반응 혼합물에 트리에틸 아민(1.0 ㎖, 7.3 mmol)을 첨가하고 추가 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액에 부었다. 분리된 유기층은 Na2SO4로 건조시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(10% 아세톤:헥산)를 사용하여 정제함으로써 단계 2 생성물을 회백색 고체로서 75%(0.49 g) 수율로 수득하였다. MS: m/z: 899 (M+1).
단계 C: 아세토니트릴(10 ㎖) 중에 용해된 단계 2 생성물(0.48 g, 0.53 mmol)과 70% HF-피리딘 용액(23 ㎕, 0.8 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 25 내지 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 용매를 진공 하에 증발시켜 미정제 집괴를 수득하였다. 물(20 ㎖)을 미정제 집괴에 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄(3×25 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 진공 하에 증발시켜 미정제 고체를 수득하였다. 미정제 고체는 컬럼 크로마토그래피(CHCl3:MeOH 90:10)를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 70%(0.29 g) 수율로 수득하였다. MS: m/z: 785 (M+1), 융점: 179-183℃.
하기 실시예들은 상기 절차를 이용하여 그리고 반응물 A를 사용하여 제조하였다.
Figure 112009015831832-PCT00048
실시예 T 반응물 A 융점 (℃) 질량 (M+1)
187 CH2C≡C-(3-시아노)페닐 3-요오도-벤조니트릴 139-142 809.1
188 CH2C≡C-(3-플루오로)페닐 1-플루오로-3-요오도-벤젠 175-178 802.1
189 CH2C≡C-(3-클로로)페닐 1-클로로-3-요오도-벤젠 171-174 818.1
190 CH2C≡C-(3-메톡시)페닐 1-요오도-3-메톡시-벤젠 168-171 814.1
191 CH2C≡C-(2-클로로피리딘-5-일) 2-클로로-5-요오도-피리딘 167-170 819.1
192 CH2C≡C-(2-플루오로피리딘-5-일) 2-플루오로-5-요오도-피리딘 173-176 803.1
193 CH2C≡C-(피리딘-3-일) 3-요오도-피리딘 132-137 785.1
실시예 194: 화학식 I-f의 화합물(여기서, T는 CH 2 - 페닐임)
단계 1: 톨루엔(10 ㎖) 중의 실시예 7(1.0 g, 1.3 mmol)의 용액에 칼륨 tert-부톡사이드(0.160 g, 1.43 mmol), 18-크라운-6-에테르(0.048 g, 0.13 mmol), 이어서 벤질브로마이드(182 ㎕, 1.56 mmol)를 25 내지 30℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 내지 30℃ 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액(20 ㎖)에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3×25 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 진공 하에 증발시켜 잔사를 얻었다. 잔사는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(10% 아세톤:헥산)를 사용하여 정제함으로써 단계 1 생성물을 회백색 고체로서 76.2%(0.85 g) 수율로 얻었다. MS: m/z: 876 (M+1).
단계 2: 방법 A: 디클로로메탄(15 ㎖) 중의 N-클로로숙신이미드(0.97 g, 7.28 mmol)의 교반된 용액에 디메틸 설파이드(1.6 ㎖, 12.12 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 추가 30 분 동안 교반하였다. 착물을 -40℃로 냉각시키고 디클로로메탄(10 ㎖) 중에 용해된 단계 1 생성물(0.85 g, 0.97 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -40℃ 온도에서 2 시간 동안 교반하고 25 내지 30℃에서 교반 하에 가온시켰다. 반응 혼합물에 트리에틸 아민(0.980 ㎖, 9.71 mmol)을 25 내지 30℃에서 첨가하고 추가 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액(50 ㎖)에 붓고 디클로로메탄(3×25 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 증발시켜 잔사를 얻었다. 잔사는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(10% 아세톤:헥산)를 사용하여 정제함으로써 단계 2 생성물을 회백색 고체로서 79%(0.67 g) 수율로 얻었다. MS: m/z; 874 (M+1).
방법 B: 대안적으로, 산화는 다음과 같이 데스 마틴 페리오디난 시약을 사용하여 수행하였다: 디클로로메탄(10 ㎖) 중의 단계 1 생성물(1.5 g, 1.6 mmol)의 교반된 용액에 데스 마틴 페리오디난(5.0 ㎖, 1.76 mmol, 디클로로메탄 중의 15% 용액)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 온도 25 내지 30℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액과 나트륨 티오설페이트 포화 수용액의 1:1 혼합물에 붓고 디클로로메탄(3×25 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층은 Na2SO4로 건조시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(10% 아세톤:헥산)를 사용하여 정제함으로써 단계 2 생성물을 46%(0.7 g) 수율로 얻었다. MS: m/z; 874 (M+1).
단계 3: 아세토니트릴(10 ㎖) 중의 단계 2 생성물(0.67 g, 0.76 mmol)과 70% HF-피리딘 용액(26 ㎕, 0.912 mmol)의 혼합물을 25 내지 30℃ 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 미정제 잔사를 수득하였다. 미정제 잔사에 물(20 ㎖)을 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄(3×25)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 진공 하에 증발시켜 미정제 고체를 수득하였다. 미정제 고체는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3:MeOH; 90:10)를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 백색 고체 화합물로서 76.2%(0.51 g) 수율로 얻었다. MS: m/z: 761.1 (M+1), 융점: 200-204℃.
하기 실시예들은 상기 절차를 이용하여 그리고 반응물 A를 사용하여 제조하였다.
Figure 112009015831832-PCT00049
실시예 T 반응물 A 융점 (℃) 질량 (M+1)
195 CH2-(4-메톡시페닐) 1-브로모메틸-4-메톡시-벤젠 184-187 790.1
196 CH2-(3-클로로페닐) 1-브로모메틸-3-클로로-벤젠 212-214 794.1.
197 CH2-(3-메톡시페닐) 1-브로모메틸-3-메톡시-벤젠 212-215 790.1
198 CH2-(4-(1H-[1,2,4]트리아졸)페닐) 1-(4-브로모메틸페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸 150-154 827.1
199 CH2-(4-(이소프로필)페닐) 1-브로모메틸-4-이소프로필-벤젠 189-191 802.1
200 CH2-(2-플루오로페닐) 1-브로모메틸-2-플루오로-벤젠 176-179 778.1
201 CH2-(4-(피리미딘-5-일)페닐) 5-(4-브로모메틸-페닐)-피리미딘 164-167 838.1
202 CH2-(4-(피리딘-2-일)페닐) 2-(4-브로모메틸-페닐)-피리딘 170-172 837.1
203 CH2C(=CH2)CH3 3-클로로-2-메틸-프로펜 174-177 714.1
204 CH2CH=CHCH3 1-클로로-부트-2-엔 221-224 724.1
205 CH2CH=C(CH3)2 1-클로로-3-메틸-부트-2-엔 244-248 738.1
206 CH2C(F)=CH2 3-클로로-2-플루오로-1-프로펜 174-176 728.1
실시예 207: 화학식 I-f의 화합물(여기서, T는 CH 2 CH = CH -(피리딘-3-일임)
단계 A: DMF(15 ㎖) 중의 실시예 179로부터의 단계 A 생성물(1.5 g, 1.81 mmol)의 교반중 용액에 나트륨 아세테이트(0.24 g, 2.73 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액에 테트라키스 트리페닐 포스핀 팔라듐(0)(0.21g, 0.18 mmol) 및 3-브로모피리딘(0.195 ㎕, 1.99 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 120℃ 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을, 염화암모늄 포화 용액(20 ㎖)에 붓고 에틸 아세테이트(50×3 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 이어서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(18% 아세톤:헥산)로 정제하였다. 수율(0.65 g, 53%).
단계 B: DCM(130 ㎖) 중의 단계 1 화합물(0.65 g, 0.72 mmol)의 교반된 용액에 데스 마틴 페리오디난 시약(DCM 중의 15% 용액)(3.4 ㎖, 1.18 mmol)을 25 내지 30℃ 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼 합물을 중탄산나트륨 포화 수용액과 나트륨 티오설페이트 수용액의 1:1 혼합물(2×200 ㎖)로 켄칭하였다. 유기층을 염수(100 ㎖)로 세척하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 진공 하에 농축시켜 미정제 집괴를 수득하였다. 미정제 물질을 아세톤:헥산(2.2:7.8) 혼합물을 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 담황색 고체로서 45%(0.35 g) 수율로 얻었다.
단계 C: 아세토니트릴(15 ㎖) 중의 상기 단계로부터 수득된 화합물(0.35 g, 0.37 mmol)의 용액에 피리딘 중의 70% 불화수소(16 ㎕, 0.58 mmol)를 불활성 분위기 하에 첨가하고 3 시간 동안 교반하였다. 감압 하의 용매 증발 후에 수득된 잔사를 에틸 아세테이트(15 ㎖) 중에 용해시키고 물(2×10 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 증발시켜 미정제 고체를 얻었고, 이 고체를 디에틸 에테르 중에 분쇄하여 백색 고체를 표제 화합물로서 얻었다. 수율: 0.180 g(60%), 질량: m/z: 787.1 (M+H), 융점: 212-215℃.
하기 실시예들은 상기 절차를 이용하여 그리고 반응물 A를 사용하여 제조하였다.
Figure 112009015831832-PCT00050
실시예 T 반응물 A 융점 (℃) 질량 (M+1)
208 CH2CH=CH-페닐 요오도벤젠 202-205 786.1
209 CH2CH=CH-(4-트리플루오로메틸)페닐 1-요오도-4-트리플루오로메틸-벤젠 96-100 854.1
210 CH2CH=CH-(3-트리플루오로메틸)페닐 1-요오도-3-트리플루오로메틸-벤젠 206-210 854.1
211 CH2CH=CH-(3-플루오로)페닐 1-플루오로-3-요오도-벤젠 214-216 804.1
212 CH2CH=CH-(3-클로로)페닐 1-클로로-3-요오도-벤젠 154-158 820.1
213 CH2CH=CH-(피리미딘-5-일) 5-요오도-피리미딘 158-160 788.1
실시예 214: 화학식 I-f의 화합물(여기서, T는 CH 2 CONH -(3- 클로로페닐임)
단계 1: THF(20 ㎖) 중의 m-클로로 아닐린(2.0 g, 1.57 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸 아민(2.62 ㎖, 1.88 mmol), 브로모아세틸 브로마이드(1.51 ㎖, 1.73 mmol)를 5℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 25 내지 30℃ 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액(20 ㎖)에 붓고 에틸 아세테이트(3×25 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 증류시켰다. 황색 화합물을 단계 1 생성물로서 수득하고 다음 단계를 위해 사용하였다.
단계 2: 톨루엔(10 ㎖) 중의 실시예 7(2.00 g, 2.50 mmol)의 교반된 용액에 수소화칼륨(3.41 g, 0.30 mmol) 및 18-크라운-6-에테르(0.08 ㎎, 0.30 mmol)를 25 내지 30℃ 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 10 분 동안 교반하고 단계 1 생성물 2-브로모-N-(3-클로로-페닐)-아세트아미드(0.69 g, 2.81 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 내지 30℃ 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액(30 ㎖)에 붓고 에틸 아세테이트(3×25 ㎖)로 추출하 였다. 합한 유기층은 Na2SO4로 건조시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(10% 아세톤:헥산)를 사용하여 정제함으로써 단계 2 생성물을 회백색 고체로서 70%(1.68 g) 수율로 얻었다. MS: m/z: 953 (M+1).
단계 3: 디클로로메탄(20 ㎖) 중의 N-클로로숙신이미드(1.77 g, 13.22 mmol)의 교반된 용액에 디메틸 설파이드(1.62 ㎖, 22.00 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 다음 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 디클로로메탄(10 ㎖) 중에 용해된 단계 1 생성물(1. 68 g, 1.76 mmol)을 -40℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 동일 온도에서 2 시간 동안 교반하고 25 내지 30℃ 온도에서 가온시켰다. 반응 혼합물에 트리에틸 아민(2.45 ㎖, 17.62 mmol)을 첨가하고 추가 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액에 붓고 디클로로메탄(3×25 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층은 Na2SO4로 건조시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(10% 아세톤:헥산)를 사용하여 정제함으로써 단계 3 생성물을 회백색 고체로서 80%(1.34 g) 수율로 얻었다. MS: m/z: 951 (M+1).
단계 4: 아세토니트릴(10 ㎖) 중의 단계 3 생성물(1.34 g, 1.40 mmol)과 70% HF-피리딘 용액(60 ㎕, 2.16mmol)의 혼합물을 25 내지 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 용매를 진공 하에 증발시켜 미정제 집괴를 수득하였다. 물(20 ㎖)을 미정제 집괴에 첨가하고 디클로로메탄(3×25 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 진공 하에 증발시켜 미정제 고체를 수득하였다. 미정제 고체는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(10% MeOH:CHCl3)를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물 백색 고체로서 35%(0.42 g) 수율로 얻었다. MS: m/z: 838 (M+1), 융점: 183-186℃.
하기 실시예들은 상기 절차를 이용하여 그리고 반응물 A를 사용하여 제조하였다.
Figure 112009015831832-PCT00051
실시예 T 반응물 A 융점 (℃) 질량 (M+1)
215 CH2CONH-(3-플루오로페닐) 2-브로모-N-(3-플루오로페닐)-아세트아미드 176-178 821.1
216 CH2CO-(4-페닐피페라진-1-일) 2-브로모-1-(4-페닐-피페라진-1-일)-에타논 214-218 872.1
217 CH2CONH2 2-브로모아세트아미드 220-222 727.1
218 CH2CON(CH3)2 2-브로모-N,N-디메틸아세트아미드 210-214 755.1
219 CH2CONH-(사이클로프로필) 2-브로모-N-사이클로프로필-l아세트아미드 214-218 767.1
실시예 220: 화학식 I-f의 화합물(여기서, T는 CH 2 -(5-(피리딘-3-일)[1,3,4]- 옥사디아졸 -2-일임)
단계 1: 3-시아노피리딘(12 g, 115 mmol)과 트리메틸실릴 아지드(20 ㎖, 150 mmol)의 혼합물에 THF 중의 0.1 M 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 용액(57 ㎖, 56 mmol)을 25 내지 30℃ 온도에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 25 내지 30℃ 온도에서 가온시키고 이어서 빙수 혼합물 중에 켄칭하였다. 침전된 고체를 여과시키고 물(2×25 ㎖)로 세척하고 진공 하에 건조시켜 단계 1 화합물을 62%(10.5 g) 수율로 얻었다. MS: 148 (M+1).
단계 2: 톨루엔(50 ㎖) 중의 3-(1H-테트라졸-5-일)-피리딘(10.5 g, 71.42 mmol)의 교반된 용액에 클로로아세트산 무수물(25 g, 92.80 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 100℃에서 2 내지 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 25 내지 30℃ 온도에서 가온시켰다. 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액(500 ㎖)으로 켄칭하고 클로로포름(2×200 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켜 미정제 집괴를 얻었다. 미정제 집괴는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물을 56%(7.8 g) 수율로 얻었다. MS: 196 (M+1).
단계 3: 톨루엔(200 ㎖) 중의 수소화칼륨(5.5 g, 41 mmol) 및 18-크라운-6(1.1 g, 4.1 mmol)의 교반된 용액에 실시예 7(25 g, 32 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 25 내지 30℃ 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 (5-클로로메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-피리딘(7.8 g, 38 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 내지 30℃ 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액(500 ㎖)으로 켄칭하였다. 유기층을 염수(500 ㎖)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 진공 하에 농축시켜 미정제 집괴를 얻었다. 미정제 집괴를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(아세톤:헥산 2.5:7.5)로 정제하여 회백색 고체를 43%(13 g) 수율로 얻었다. MS: m/z 945 (M+1).
단계 4: DCM(130 ㎖) 중의 단계 3 화합물(13 g, 14 mmol)의 교반된 용액에 데스 마틴 페리오디난 시약(DCM 중의 15% 용액)(58 ㎖, 21 mmol)을 25 내지 30℃ 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액과 나트륨 티오설페이트 수용액(2×200 ㎖)의 1:1 혼합물로 켄칭하였다. 유기층을 염수(100 ㎖)로 세척하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 진공 하에 농축시켜 미정제 집괴를 얻었다. 미정제 물질은 아세톤:헥산(2.2:7.8) 혼합물을 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 담황색 고체를 45%(7.4 g) 수율로 얻었다. MS: m/z: 943 (M+1).
단계 5: 아세토니트릴(74 ㎖) 중의 단계 4 화합물(7.4 g, 7.8 mmol)과 70% HF-피리딘 착물(0.3 ㎖, 12 mmol)의 혼합물을 25 내지 30℃ 온도에서 3 내지 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 물을 첨가하고 혼합물을 DCM(2 × 40 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 집괴는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(MeOH:CHCl3 1.2:8.8)로 정제함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 45%(3.4 g) 수율로 얻었다. MS: m/z: 829 (M+1), 융점: 212-214℃.
하기 실시예들은 상기 절차를 이용하여 그리고 시약 A를 사용하여 제조하였다.
Figure 112009015831832-PCT00052
실시예 T 시약 A 융점 (℃) 질량 (M+1)
221 CH2-(5-페닐[1,3,4]-옥사디아졸-2-일) 2-클로로메틸-5-페닐-[1,3,4]-옥사디아졸 134-136 829.1
222 CH2-(5-(3-플루오로페닐)[1,3,4]옥사디아졸-2-일) 2-클로로메틸-5-(3-플루오로페닐)-[1,3,4]-옥사디아졸 125-127 845.1
223 CH2-(5-(4-메톡시페닐)[1,3,4]옥사디아졸-2-일) 2-클로로메틸-5-(4-메톡시페닐)-[1,3,4]-옥사디아졸 130-133 857.1
224 CH2-(5-(피리딘-2-일)[1,3,4]옥사디아졸-2-일) 2-(5-클로로메틸-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일)-피리딘 205-208 829.1
225 CH2-(5-(피라진-2-일)[1,3,4]옥사디아졸-2-일) 2-(5-클로로메틸-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일)-피라진 188-190 831.1
226 CH2-(5-(3,5-디메톡시페닐)[1,3,4]옥사디아졸-2-일) 2-클로로메틸-5-(3,5-디메톡시페닐)-[1,3,4]-옥사디아졸 171-179 887.1
227 CH2-(5-(피리미딘-2-일)[1,3,4]옥사디아졸-2-일) 2-(5-클로로메틸-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일)-피리미딘 187-191 831.1
228 CH2-((5-사이클로프로필)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일) 2-클로로메틸-5-사이클로프로필-[1,3,4]-옥사디아졸 186-192 791.1
229 CH2-(5-(6-메톡시-피리딘-2-일)[1,3,4]-옥사디아졸-2-일) 2-(5-클로로메틸-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일)-6-메톡시-피리딘 225-230 860.1
230 CH2-(5-(5-메틸-피리딘-2-일)[1,3,4]-옥사디아졸-2-일) 2-(5-클로로메틸-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일)-5-메틸-피리딘 - 844.1
231 CH2-(5-(5-사이클로프로필-피리딘-2-일)[1,3,4]-옥사디아졸-2-일) 2-(5-클로로메틸-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일)-5-사이클로프로필-피리딘 - 870.1
232 CH2-(5-(5-시아노-피리딘-2-일)[1,3,4]옥사디아졸-2-일) 2-(5-클로로메틸-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일)-5-시아노-피리딘 - 855.1
234 CH2-(5-(5-디메틸아미노-피리딘-2-일)[1,3,4]옥사디아졸-2-일) 2-(5-클로로메틸-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일)-5-디메틸아미노-피리딘 - 874.1
235 CH2-(5-(5-메톡시-피리딘-2-일)[1,3,4]-옥사디아졸-2-일) 2-(5-클로로메틸-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일)-5-메톡시-피리딘 - 860.1
236 CH2-(5-(5-플루오로-피리딘-2-일)[1,3,4]옥사디아졸-2-일) 2-(5-클로로메틸-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일)-5-플루오로-피리딘 - 848.1
237 CH2-(5-(5-클로로-피리딘-2-일)[1,3,4]옥사디아졸-2-일) 2-(5-클로로메틸-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일)-5-클로로-피리딘 - 864.1
238 CH2-(5-(피리미딘-5-일)[1,3,4]옥사디아졸-2-일) 5-(5-클로로메틸-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일)-피리미딘 - 831.1
실시예 239: 화학식 I-f의 화합물(여기서, T는 CH 2 -(3-(피리딘-2-일)[1,2,4]옥사디아졸-5-일임)
단계 1: 메탄올(100 ㎖) 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(8.01 g, 120 mmol)의 교반된 현탁액에 중탄산나트륨(10.50 g, 130 mmol), 이어서 피리딘-2-카보니트릴(10 g, 96 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 잔사를 얻었다. 물(200 ㎖)을 잔사에 첨가하였다. 분리된 고체를 흡인 하에 여과시키고 물(100 ㎖)로 세척하고 진공 하에 건조시켜 단계 1 생성물을 백색 고체로서 93%(12.5 g) 수율로 얻었다. MS: m/z: 138 (M+1).
단계 2: 아세톤(100 ㎖) 중의 단계 1 생성물(12.50 g, 91.2 mmol)의 교반된 현탁액에 클로로아세틸 클로라이드(7.36 ㎖, 120 mmol)을 25 내지 30℃ 온도에서 적가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 분리된 고체를 여과시키고 포화 NaHCO3 수용액(200 ㎖)으로 교반하였다. 현탁액을 여과시키고 물로 세척하고 진공 하에 건조시켜 단계 2 생성물을 미백색 고체로서 83%(18 g) 수율로 얻었다. 고체를 다음 단계를 위해 그대로 사용하였다. MS: m/z: 214.6 (M+1).
단계 3: 단계 2 생성물(18 g, 85 mmol)을 4Å 분자체와 함께 톨루엔(200 ㎖) 중에 2 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 미정제 잔사를 얻었다. 미정제 잔사는 디에틸 에테르로 분쇄하여 5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-피리딘을 단계 3 생성물로서 회백색 고체로서 96%(16 g) 수율로 얻었다. MS: m/z: 197.6 (M+1).
단계 4: 톨루엔(100 ㎖) 중의 수소화칼륨(2.1 g, 17 mmol), 18-크라운-6(0.33 g, 1.2 mmol)의 교반중 혼합물에 실시예 7(10 g, 13 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 내지 30℃ 온도에서 30 분 동안 교반하고 반응 혼합물에 톨루엔(5 ㎖) 중에 용해된 단계 3 생성물인 2-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-피리딘(3.2 g, 14 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 추가 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액(250 ㎖)을 첨가하여 켄칭하였다. 층을 분리시켰다. 유기층을 염수(250 ㎖)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 진공 하에 농축시켜 미정제 고체를 얻었다. 미정제 고체를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(아세톤:헥산 2.5:7.5)로 정제하여 단계 4 생성물을 미백색 고체로서 58%(7.0 g) 수율로 분리시켰다. MS: m/z: 945 (M+1).
단계 5: 건조 톨루엔(100 ㎖) 중의 N-클로로숙신이미드(8.66 g, 56 mmol)의 교반된 용액에 디메틸 설파이드(7.7 ㎖, 93 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 백색 침전물이 나타났다. 혼합물을 -40℃로 냉각시키고 DCM(30 ㎖) 중의 단계 4 생성물(7.0 g, 7.4 mmol)의 용액을 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 동일 온도에서 3 시간 동안 계속해서 교반하였다. 반응 혼합물에 TEA(12.5 ㎖, 74 mmol)를 첨가하고 이 반응 혼합물을 25 내지 30℃ 온도로 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액(100 ㎖)으로 켄칭하였다. 유기층을 염수(100 ㎖)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 진공 하에 농축시켜 미정제 집괴를 얻었다. 미정제 집괴는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세톤:헥산 20:80)를 사용하여 정제함으로써 단계 5 생성물을 미백색 고체로서 67%(4.7 g) 수율로 분리시켰다. MS: m/z: 943 (M+1).
단계 6: 아세토니트릴(40 ㎖) 중의 단계 5 생성물(4.7 g, 5.0 mmol)과 70% HF-피리딘 착물(0.17 ㎖, 7.5 mmol)의 혼합물을 25 내지 30℃ 온도에서 3 내지 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 잔사를 얻고 잔사에 물(50 ㎖)을 첨가하였다. 생성물을 DCM(2 × 30 ㎖) 중에 추출하고 Na2SO4로 건조시키고 진공 하에 농축시켜 미정제 고체를 얻었다. 미정제 고체는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(MeOH:CHCl3 1.5:8.5)를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 61%(2.5 g) 수율로 얻었다. MS: m/z: 829 (M+1), 융점: 172-175℃.
하기 실시예들은 상기 절차를 이용하여 그리고 시약 A를 2-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-피리딘 대신에 사용하여 제조하였다.
Figure 112009015831832-PCT00053
실시예 T 시약 A 융점 (℃) 질량 (M+1)
240 CH2-(3-페닐[1,2,4]-옥사디아졸-5-일) 5-클로로메틸-3-페닐-[1,2,4]-옥사디아졸 162-165 827.1
241 CH2-(3-(3-플루오로페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일) 5-클로로메틸-3-플루오로페닐-[1,2,4]-옥사디아졸 150-152 845.1
242 CH2-(3-(3-클로로페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일) 5-클로로메틸-3-클로로페닐-[1,2,4]-옥사디아졸 154-157 861.1
243 CH2-(3-(4-메톡시페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일) 5-클로로메틸-4-메톡시페닐-[1,2,4]-옥사디아졸 173-176 857.1
244 CH2-(3-(피리딘-3-일)[1,2,4]옥사디아졸-5-일) 3-(5-클로로메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)-피리딘 210-214 829.1
245 CH2-(3-(4-클로로페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일) 5-클로로메틸-4-클로로페닐-[1,2,4]-옥사디아졸 135-138 861.1
246 CH2-(3-(3,5-디메톡시페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일) 5-클로로메틸-3,5-디메톡시페닐-[1,2,4]-옥사디아졸 154-158 887.1
247 CH2-(3-(피리미딘-2-일)[1,2,4]옥사디아졸-5-일) 2-(5-클로로메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)-피리미딘 162-165 831.1
248 CH2-(3-사이클로프로필[1,2,4]옥사디아졸-5-일) 5-클로로메틸-3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸 176-178 792.1
249 CH2-(3-(6-메틸피리딘-2-일)[1,2,4]-옥사디아졸-5-일) 2-(5-클로로메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)-6-메틸-피리딘 202-205 842.1
250 CH2-(3-(3-메틸피리딘-2-일)[1,2,4]-옥사디아졸-5-일) 2-(5-클로로메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)-3-메틸-피리딘 194-198 842.1
251 CH2-(3-(5-메틸피리딘-2-일)[1,2,4]-옥사디아졸-5-일) 2-(5-클로로메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-피리딘 - 844.1
252 CH2-(3-(5-사이클로프로필-피리딘-2-일)[1,2,4]-옥사디아졸-5-일) 2-(5-클로로메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)-5-사이클로프로필-피리딘 - 870.1
253 CH2-(3-(5-시아노-피리딘-2-일)[1,2,4]옥사디아졸-5-일) 2-(5-클로로메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)-5-시아노-피리딘 - 855.1
254 CH2-(3-(5-디메틸아미노-피리딘-2-일)[1,2,4]옥사디아졸-5-일) 2-(5-클로로메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)-5-디메틸아미노-피리딘 - 874.1
255 CH2-(3-(5-메톡시-피리딘-2-일)[1,2,4]-옥사디아졸-5-일) 2-(5-클로로메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)-5-메톡시-피리딘 - 860.1
256 CH2-(3-(5-플루오로-피리딘-2-일)[1,2,4]-옥사디아졸-5-일) 2-(5-클로로메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)-5-플루오로-피리딘 - 848.1
257 CH2-(3-(5-클로로-피리딘-2-일)[1,2,4]-옥사디아졸-5-일) 2-(5-클로로메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)-5-클로로-피리딘 - 864.1
258 CH2-(3-(피리미딘-5-일)[1,2,4]-옥사디아졸-5-일) 5-(5-클로로메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)-피리미딘 - 831.1
실시예 259: 화학식 I-f의 화합물(여기서, T는 CH 2 -(5-(피리딘-3-일)[1,2,4]옥사디아졸 -3-일임)
단계 1: 톨루엔(15 ㎖) 중의 2-클로로아세트아미드옥심(1.0 g, 9.2 mmol, PCT/US02/22897에 기재된 절차대로 제조됨)의 교반된 용액에 니코티닐 클로라이드(1.37 g, 9.67 mmol)를 첨가하고 110℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 희석하고 중탄산나트륨 포화 수용액(2×25)으로 세척하였다. 유기층을 진공 하에 증발시켜 미정제 생성물을 생성시켰다. 미정제 생성물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(15% 아세톤:헥산)를 사용하여 정제함으로써 2-(3-클로로메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일)-피리딘을 55%(0.550 g) 수율로 얻었다. MS: m/z: 196.7 (M+1).
단계 2: 2-(3-클로로메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일)-피리딘(0.550 g, 2.8 mmol)을 아세톤(20 ㎖) 중에 용해시켰다. 이 투명 용액에 나트륨 요오다이드(0.843 g, 5.62 mmol) 및 테트라-n-부틸-암모늄 요오다이드(0.259 g, 0.70 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물은 물(20 ㎖)을 첨가하여 켄칭하고 에틸 아세테이트(2×25 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 진공 하에 증발시켜 2-(3-요오도메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피리딘을 90%(0.750 g) 수율로 생성시켰다. MS: m/z: 288.1 (M+1).
단계 3: 톨루엔(10 ㎖) 중의 실시예 7(1.0 g, 1.3 mmol)의 교반중 용액에 수소화칼륨(0.16 g, 1.43 mmol) 및 18-크라운-6-에테르(0.048 g, 0.13 mmol)를 25 내 지 30℃ 온도에서 첨가하고 10 분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 단계 2 생성물인 2-(3-요오도메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일)-피리딘(0.401 g, 1.43 mmol)을 첨가하고 25 내지 30℃ 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액(20 ㎖)에 붓고 혼합물을 에틸 아세테이트(3×25 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층은 Na2SO4로 건조시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(15% 아세톤:헥산)를 사용하여 정제함으로써 단계 3 생성물을 황색 고체로서 65%(0.780 g) 수율로 얻었다. MS: m/z: 946.3 (M+1).
단계 4: 톨루엔(15 ㎖) 중의 N-클로로숙신이미드(0.826 g, 6.18 mmol)의 교반된 용액에 디메틸 설파이드(757 ㎕, 10.3 mmol)를 0℃에서 첨가하여 착물을 얻었다. 착물을 0℃에서 30 분 동안 추가로 교반하였다. 착물을 냉각시키고 톨루엔 또는 디클로로메탄(10 ㎖) 중에 용해된 단계 3 생성물(0.780 g, 0.825 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -40℃ 온도에서 2 시간 동안 교반하고 이어서 교반하면서 25 내지 30℃에서 가온시켰다. 반응 혼합물에 트리에틸 아민(1.14 ㎖, 8.25 mmol)을 25 내지 30℃에서 첨가하고 이 반응 혼합물을 추가 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액에 붓고 혼합물을 디클로로메탄(3×25 ㎖)으로 추출하였다. 합한 분리된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 증발시켜 잔사를 얻었다. 잔사는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(10% 아세톤:헥산)를 사용하여 정제함으로써 단계 4 생성물을 미백색 고체로서 75%(0.582 g) 수율로 얻었다. MS: m/z: 944.3 (M+1).
단계 5: 아세토니트릴(10 ㎖) 중의 단계 4 화합물(0.582 g, 0.617 mmol)과 70% HF-피리딘 용액(19.3 ㎕, 0.678 mmol)의 혼합물을 25 내지 30℃ 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 미정제 잔사를 수득하였다. 미정제 잔사에 물(20 ㎖)을 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄(25×3 ㎖)으로 추출하였다. 합한 분리된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 진공 하에 증발시켜 미정제 고체를 수득하였다. 미정제 고체는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3:MeOH 90:10)를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 백색 고체 화합물로서 40%(0.230 g) 수율로 수득하였다. MS: m/z: 829.1 (M+1), 융점: 160-163℃.
하기 실시예들은 상기 절차를 이용하여 그리고 시약 A를 사용하여 제조하였다.
Figure 112009015831832-PCT00054
실시예 T 시약 A 융점 (℃) 질량 (M+1)
260 CH2-(5-(피리딘-4-일)[1,2,4]옥사디아졸-3-일) 4-(3-클로로메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일)-피리딘 151-155 829.1
261 CH2-(5-(2-클로로피리딘-3-일)[1,2,4]-옥사디아졸-3-일) 2-클로로-3-(3-클로로메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일)-피리딘 148-151 863.1
262 CH2-(5-(3-플루오로페닐)[1,2,4]-옥사디아졸-3-일) 3-클로로메틸-5-(3-플루오로페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸 150-153 845.1
263 CH2-(5-(3-시아노페닐)[1,2,4]옥사디아졸-3-일) 3-(3-클로로메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일)-벤조니트릴 184-188 852.1
264 CH2-(5-(3-클로로페닐)[1,2,4]옥사디아졸-3-일) 3-클로로메틸-5-(3-클로로페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸 133-136 861.1
265 CH2-(5-(피리딘-2-일)[1,2,4]옥사디아졸-3-일) 3-(3-클로로메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일)-피리딘 164-166 829.1
266 CH2-(5-(2-메톡시피리딘-3-일)[1,2,4]-옥사디아졸-3-일) 2-메톡시-3-(3-클로로메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일)-피리딘 123-125 859.1
267 CH2-(5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)[1,2,4]옥사디아졸-3-일) 3-클로로메틸-5-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸 161-165 875.1
268 CH2-(5-(2-플루오로피리딘-3-일)[1,2,4]-옥사디아졸-3-일) 2-플루오로-3-(3-클로로메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일)-피리딘 132-135 847.1
269 CH2-(5-페닐[1,2,4]-옥사디아졸-3-일) 3-클로로메틸-5-페닐-[1,2,4]-옥사디아졸 189-192 827.1
270 CH2-(5-메틸[1,2,4]-옥사디아졸-3-일) 3-클로로메틸-5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸 170-173 766.1
271 CH2-(5-(피리다진-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일) 2-(3-클로로메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일)-피리다진 145-147 831.1
272 CH2-(5-트리플루오로메틸 [1,2,4]옥사디아졸-3-일) 3-클로로메틸-5-트리플루오로메틸-[1,2,4]-옥사디아졸 154-157 820.1
273 CH2-(5-(6-메틸피리딘-2-일)[1,2,4]옥사디아졸-3-일) 2-(3-클로로메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일)-6-메틸-피리딘 194-197 843.1
274 CH2-(5-(2-메틸-옥사졸-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일) 3-클로로메틸-5-(2-메틸-옥사졸-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸 136-140 833.1
275 CH2-(5-사이클로프로필[1,2,4]옥사디아졸-3-일) 3-클로로메틸-5-사이클로프로필-[1,2,4]-옥사디아졸 175-178 791.1
276 CH2-(5-(5-메틸-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일) 2-(5-클로로 메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일)-5-메틸-피리딘 - 844.1
277 CH2-(5-(5-사이클로프로필-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일) 2-(5-클로로메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일)-5-사이클로프로필-피리딘 - 870.1
278 CH2-(5-(5-시아노-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일) 2-(5-클로로메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일)-5-시아노-피리딘 - 855.1
279 CH2-(5-(5-디메틸아미노-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일) 2-(5-클로로메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일)-5-디메틸아미노-피리딘 - 874.1
280 CH2-(5-(5-메톡시-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일) 2-(5-클로로메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일)-5-메톡시-피리딘 - 860.1
281 CH2-(5-(5-플루오로-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일) 2-(5-클로로메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일)-5-플루오로-피리딘 - 848.1
282 CH2-(5-(5-클로로-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일) 2-(5-클로로메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일)-5-클로로-피리딘 - 864.1
283 CH2-(5-(피리미딘-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일) 5-(5-클로로메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일)-피리미딘 - 831.1
실시예 284: 화학식 I-f의 화합물(여기서, T는 CH 2 -(3-(피리딘-2-일)-이속사졸-5-일임)
단계 1: 메탄올(20 ㎖) 중의 2-피리딘카르복시알데하이드(2.00 ㎖, 18.69 mmol)의 교반된 용액에 나트륨 아세테이트(1.83 g, 22.44 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.51, 20.56 mmol)를 첨가하고 20 내지 30℃ 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시켜 미정제 집괴를 얻었다. 미정제 집괴를 물(20 ㎖)과 함께 교반하여 침전시키고 분리된 고체를 흡인 하에 여과시키고 진공 하에 건조시켜 단계 1 생성물을 85%(1.93 g) 수율로 얻었다. MS: m/z 123 (M+1).
단계 2: DMF(20 ㎖) 중의 단계 1 생성물 피리딘-2-카르브알데하이드 옥심(1.80 g, 14.75 mmol)의 교반된 용액에 N-클로로 숙신이미드(2.55 g, 19.19 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 8 시간 동안 25 내지 30℃ 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 빙수(20 ㎖)를 첨가하여 침전시키고 고체를 흡인 하에 여과시키고 진공 하에 건조시켜 이미도일 클로라이드를 단계 2 생성물 이미도일 클로라이드로서 70%(1.61 g) 수율로 얻었다. 이를 다음 반응을 위해 바로 사용하였다. MS: m/z 157 (M+1).
단계 3: 톨루엔(15 ㎖) 중의 실시예 185의 단계 A로부터 수득된 생성물(1.5 g, 1.82 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸 아민(0.50 ㎖, 3.64 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 N-하이드록시피리딘-2-카르복스이미도일 클로라이드(0.42 g, 2.73 mmol)를 첨가하고 90℃ 온도에서 12 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액(20 ㎖)에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3×25 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층은 Na2SO4로 건조시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(10% 아세톤:헥산)를 사용하여 정제함으로써 회백색 고체를 단계 3 생성물로서 78%(1.34 g) 수율로 얻었다. MS: m/z: 945 (M+1).
단계 4: 디클로로메탄(15 ㎖) 중의 N-클로로숙신이미드(1.27 g, 9.53 mmol)의 교반된 용액에 디메틸 설파이드(1.16 ㎖, 15.88 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 디클로로메탄(10 ㎖) 중에 용해된 단계 3 생성물(1.2 g, 1.27 mmol)을 -40℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 동일 온도에서 2 시간 동안 교반하고 25 내지 30℃ 온도에서 가온시켰다. 트리에틸 아민(1.76 ㎖, 12.71 mmol)을 첨가하고 이 반응 혼합물을 추가 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액(100 ㎖)에 붓고 혼합물을 디클로로메탄(3×25 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층은 Na2SO4로 건조시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(10% 아세톤:헥산)를 사용하여 정제함으로써 단계 4 생성물을 회백색 고체로서 75%(0.9 g) 수율로 얻었다. MS: m/z: 943 (M+1).
단계 5: 아세토니트릴(10 ㎖) 중에 용해된 단계 4 생성물(0.9 g, 0.90 mmol)과 70% HF-피리딘 용액(41 ㎕, 1.43 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 25 내지 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 용매를 진공 하에 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 물(20 ㎖)을 미정제 생성물에 첨가하고 디클로로메탄(3×25 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 진공 하에 증발시켜 미정제 집괴를 수득하였다. 미정제 집괴는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(10% MeOH:CHCl3)를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 50%(0.39 g) 수율로 수득하였다. 융점: 198-201℃, MS: m/z: 829 (M+1).
하기 실시예들은 상기 절차를 이용하여 그리고 시약 A를 사용하여 제조하였다.
Figure 112009015831832-PCT00055
실시예 T 시약 A 융점 (℃) 질량 (M+1)
285 CH2-(3-(피리딘-3-일)-이속사졸-5-일) N-하이드록시피리딘-3-카르복스이미도일 클로라이드 172-174 828.1
286 CH2-(3-(3-플루오로페닐)-이속사졸-5-일) 3-플루오로-N-하이드록시벤젠-카르복스이미도일 클로라이드 146-148 845.1
287 CH2-(3-(3-클로로페닐)-이속사졸-5-일) 3-클로로-N-하이드록시벤젠-카르복스이미도일 클로라이드 176-180 861.1
288 CH2-(3-(4-플루오로페닐)-이속사졸-5-일) 4-플루오로-N-하이드록시벤젠-카르복스이미도일 클로라이드 212-214 845.1
289 CH2-(3-(3-메톡시페닐)-이속사졸-5-일) N-하이드록시-3-메톡시-벤젠-카르복스이미도일 클로라이드 217-221 857.1
290 CH2-(3-페닐-이속사졸-5-일) N-하이드록시벤젠-카르복스이미도일 클로라이드 223-225 827.1
291 CH2-(3-메틸-이속사졸-5-일) (1Z)-N-하이드록시에탄이미도일 클로라이드 185-189 765.1
292 CH2-(3-(6-메톡시-피리딘-2-일)-이속사졸-5-일) N-하이드록시-6-메톡시피리딘-2-카르복스이미도일 클로라이드 180-182 858.1
293 CH2-(3-(2-메톡시-피리딘-5-일)-이속사졸-5-일) N-하이드록시-6-메톡시피리딘-3-카르복스이미도일 클로라이드 184-186 858.1
294 CH2-(3-(5-메틸-피리딘-2-일)-이속사졸-5-일) N-하이드록시-5-메틸피리딘-2-카르복스이미도일 클로라이드 - 843.1
295 CH2-(3-(5-사이클로프로필-피리딘-2-일)-이속사졸-5-일) 5-사이클로프로필-N-하이드록시-피리딘-2-카르복스이미도일 클로라이드 - 869.1
296 CH2-(3-(5-시아노-피리딘-2-일)-이속사졸-5-일) 5-시아노-N-하이드록시-피리딘-2-카르복스이미도일 클로라이드 - 854.1
297 CH2-(3-(5-디메틸아미노-피리딘-2-일)-이속사졸-5-일) 5-(디메틸아미노)-N-하이드록시-피리딘-2-카르복스이미도일 클로라이드 - 873.1
298 CH2-(3-(5-메톡시-피리딘-2-일)-이속사졸-5-일) N-하이드록시-5-메톡시피리딘-2-카르복스이미도일 클로라이드 - 859.1
299 CH2-(3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-이속사졸-5-일) 5-플루오로-N-하이드록시-피리딘-2-카르복스이미도일 클로라이드 - 847.1
300 CH2-(3-(5-클로로-피리딘-2-일)-이속사졸-5-일) 5-클로로-N-하이드록시-피리딘-2-카르복스이미도일 클로라이드 - 863.1
301 CH2-(3-(피리미딘-5-일)-이속사졸-5-일) N-하이드록시-피리미딘-5-카르복스이미도일 클로라이드 - 830.1
실시예 302: 화학식 I-f의 화합물(여기서, T는 CH 2 -(5-(피리딘-3-일)- 이속사졸 -3-일임)
단계 A: 톨루엔(15 ㎖) 중의 실시예 7(1.0 g, 1.3 mmol)의 교반된 용액에 칼 륨 tert-부톡사이드(0.16 g, 1.43 mmol) 및 18-크라운-6-에테르(0.048 g, 0.13 mmol)를 25 내지 30℃ 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 내지 30℃ 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(3-클로로메틸-이속사졸-5-일)-피리딘(0.28 ㎎l, 1.43 mmol)을 첨가하고 이 반응 혼합물을 추가 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액(20 ㎖) 중에 부어 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3×25 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층은 Na2SO4로 건조시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(10% 아세톤:헥산)를 사용하여 정제함으로써 단계 1 생성물을 담황색 고체로서 48%(0.57 g) 수율로 얻었다. MS: m/z:945.1 (M+1).
단계 B: 디클로로메탄(15 ㎖) 중의 N-클로로숙신이미드(0.6 g, 4.5 mmol)의 교반된 용액에 디메틸 설파이드(0.48 ㎖, 7.5 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 디클로로메탄(10 ㎖) 중에 용해된 단계 1 생성물(0.55 g, 0.6 mmol)을 -40℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 동일 온도에서 2 시간 동안 교반하고 25 내지 30℃ 온도에서 가온시켰다. 트리에틸 아민(0.84 ㎖, 6.0 mmol)을 첨가하고 이 반응 혼합물을 추가 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액(100 ㎖)에 붓고 혼합물을 디클로로메탄(3×25 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층은 Na2SO4로 건조시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(10% 아세톤:헥산)를 사용하여 정제함으로써 단계 4 생성물을 회백색 고체로서 72%(0.4 g) 수율로 얻었다. MS: m/z: 943 (M+1).
단계 C: 아세토니트릴(10 ㎖) 중에 용해된 단계 4 생성물(0.4 g, 0.42 mmol) 과 70% HF-피리딘 용액(18 ㎕, 0.64 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 25 내지 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 용매를 진공 하에 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 물(20 ㎖)을 미정제 생성물에 첨가하고 디클로로메탄(3×25 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 진공 하에 증발시켜 미정제 집괴를 수득하였다. 미정제 집괴는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(10% MeOH:CHCl3)를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 65%(0.25 g) 수율로 수득하였다. MS: m/z: 829 (M+1).
하기 실시예들은 상기 절차를 이용하여 그리고 시약 A를 사용하여 제조하였다.
Figure 112009015831832-PCT00056
실시예 T 시약 A 질량 (M+1)
303 CH2-(5-(3-플루오로페닐)-이속사졸-3-일) 3-클로로메틸-5-(3-플루오로페닐)-이속사졸 845.1
304 CH2-(5-(3-클로로페닐)-이속사졸-3-일) 3-클로로메틸-5-(3-클로로-페닐)-이속사졸 861.1
305 CH2-(5-(4-플루오로페닐)-이속사졸-3-일) 3-클로로메틸-5-(4-플루오로페닐)-이속사졸 845.1
306 CH2-(5-(3-메톡시페닐)-이속사졸-3-일) 3-클로로메틸-5-(3-메톡시페닐)-이속사졸 857.1
307 CH2-(5-페닐)-이속사졸-3-일) 3-클로로메틸-5-페닐-이속사졸 827.1
308 CH2-(5-메틸)-이속사졸-3-일) 3-클로로메틸-5-메틸-이속사졸 765.1
309 CH2-(5-(6-메톡시-피리딘-2-일)-이속사졸-3-일) 2-(3-클로로메틸-이속사졸-5-일)-6-메톡시-피리딘 858.1
310 CH2-(5-(2-메톡시-피리딘-5-일)-이속사졸-3-일) 5-(3-클로로메틸-이속사졸-5-일)-2-메톡시-피리딘 858.1
311 CH2-(5-(5-메틸-피리딘-2-일)-이속사졸-3-일) 2-(3-클로로메틸-이속사졸-5-일)-5-메틸-피리딘 843.1
312 CH2-(5-(5-사이클로프로필-피리딘-2-일)-이속사졸-3-일) 2-(3-클로로메틸-이속사졸-5-일)-5-사이클로프로필-피리딘 869.1
313 CH2-(5-(5-시아노-피리딘-2-일)-이속사졸-3-일) 2-(3-클로로메틸-이속사졸-5-일)-5-시아노-피리딘 854.1
314 CH2-(5-(5-디메틸아미노-피리딘-2-일)-이속사졸-3-일) 2-(3-클로로메틸-이속사졸-5-일)-5-디메틸아미노-피리딘 873.1
315 CH2-(5-(5-메톡시-피리딘-2-일)-이속사졸-3-일) 2-(3-클로로메틸-이속사졸-5-일)-5-메톡시-피리딘 859.1
316 CH2-(5-(5-플루오로-피리딘-2-일)-이속사졸-3-일) 2-(3-클로로메틸-이속사디아졸-5-일)-5-플루오로-피리딘 847.1
317 CH2-(5-(5-클로로-피리딘-2-일)-이속사졸-3-일) 2-(3-클로로메틸-이속사졸-5-일)-5-클로로-피리딘 863.1
318 CH2-(피리미딘-5-일)-이속사졸-3-일) 5-(3-클로로메틸-이속사졸-5-일)-피리미딘 830.1
319 CH2CH2-(4-(피리딘-2-일)-1H-이미다졸-1-일) 2-[1-(2-클로로-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-피리딘 842.1
320 CH2CH2-(4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일) 3-[1-(2-클로로-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-피리딘 842.1
321 CH2CH2-(4-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-1-일) 2-[1-(2-클로로-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-6-메틸-피리딘 856.1
322 CH2CH2-(4-(4-메톡시-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-1-일) 2-[1-(2-클로로-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-4-메톡시-피리딘 872.1
323 CH2-(4-(피리딘-2-일)-피라졸-4-일) 2-(4-클로로메틸-피라졸-1-일)-피리딘 828.1
324 CH2-(4-(피리딘-3-일)-피라졸-4-일) 3-(4-클로로메틸-피라졸-1-일)-피리딘 828.1
325 CH2-(4-(6-메틸-피리딘-2-일)-피라졸-4-일) 2-(4-클로로메틸-피라졸-1-일)-6-메틸-피리딘 842.1
326 CH2-(4-(4-메톡시-피리딘-2-일)-피라졸-4-일) 2-(4-클로로메틸-피라졸-1-일)-4-메톡시-피리딘 858.1
327 CH2-(4-(5-메톡시-피리딘-2-일)-피라졸-4-일) 2-(4-클로로메틸-피라졸-1-일)-5-메톡시-피리딘 858.1
328 CH2-(1-(피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일) 2-(4-클로로메틸-이미다졸-1-일)-피리딘 828.1
329 CH2-(1-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-일) 3-(4-클로로메틸-이미다졸-1-일)-피리딘 828.1
330 CH2-(1-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일) 2-(4-클로로메틸-이미다졸-1-일)-6-메틸-피리딘 842.1
331 CH2-(1-(4-메톡시-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일) 2-(4-클로로메틸-이미다졸-1-일)-4-메톡시-피리딘 858.1
332 CH2-(1-(5-메톡시-피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일) 2-(4-클로로메틸-이미다졸-1-일)-5-메톡시-피리딘 858.1
333 CH2-(2-(피리딘-2-일)-옥사졸-4-일) 2-(4-클로로메틸-옥사졸-2-일)-피리딘 829.1
334 CH2-(2-(피리딘-3-일)-옥사졸-4-일) 3-(4-클로로메틸-옥사졸-2-일)-피리딘 829.1
335 CH2-(2-(6-메틸-피리딘-2-일)-옥사졸-4-일) 2-(4-클로로메틸-옥사졸-2-일)-6-메틸-피리딘 843.1
336 CH2-(2-(4-메톡시-피리딘-2-일)-옥사졸-4-일) 2-(4-클로로메틸-옥사졸-2-일)-4-메톡시-피리딘 859.1
337 CH2-(2-(5-메톡시-피리딘-2-일)-옥사졸-4-일) 2-(4-클로로메틸-옥사졸-2-일)-5-메톡시-피리딘 859.1
실시예 338: 화학식 I-f의 화합물(여기서, Q는 CN임)
아세토니트릴(15 ㎖) 중의 실시예 8(0.95 g, 1.3 mmol)과 피리딘 중의 70% 불화수소(50 ㎕, 1.8 mmol)의 혼합물을 불활성 분위기 하에 25 내지 30℃ 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고 수득된 잔사를 에틸 아세테이트(25 ㎖) 중에 용해시키고 물(2×10 ㎖)로 세척하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 증발시켜 미정제 고체를 얻었고, 이 고체는 디에틸 에테르 중에 분쇄하여 담황색 고체를 표제 화합물로서 60%(0.58 g) 수율로 얻었다. 융점: 230-232℃, 질량: m/z: 638.1 (M+1).
실시예 339: 화학식 I-f의 화합물(여기서, T는 H임)
아세토니트릴(15 ㎖) 중의 실시예 9(0.95 g, 1.2 mmol)와 피리딘 중의 70% 불화수소(50 ㎕, 1.8 mmol)의 혼합물을 불활성 분위기 하에 25 내지 30℃ 온도에서 15 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고 수득된 잔사를 에틸 아세테이트(25 ㎖) 중에 용해시키고 물(2×10 ㎖)로 세척하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 증발시켜 미정제 고체를 얻었고, 이 고체는 디에틸 에테르 중에 분쇄하여 담황색 고체를 표제 화합물로서 75%(0.7 g) 수율로 얻었다. 융점: 174-176℃, 질량: m/z: 671.1 (M+1).
실시예 340: 화학식 I-f의 화합물(여기서, T 는(CH 2 ) 2 CH 3 임)(10 ㎖) 중의 실시예 179(0.3 g, 0.37mm)의 교반중 용액에 10% Pd/C(30 ㎎, 10%)를 첨가하고 H-2 분위기 하에 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 미정제 고체를 디에틸 에테르 중에 분쇄하여 백색 고체를 얻었다. 수율: 250 ㎎(84%), 융점: 182-184℃, 질량: m/z: 713.1 (M+H).
하기 실시예들은 상응하는 불포화된 출발 물질을 사용하여 상기 기재된 절차대로 제조하였다.
Figure 112009015831832-PCT00057
실시예 출발 물질 T 융점 (℃) 질량 (M+1)
341 실시예 205 CH2CH2CH(CH3)2 244-246 741.1
342 실시예 208 CH2(CH2)2Ph 172-174 789.1
본 발명이 이의 특정한 실시양태들의 측면에서 설명되어 있긴 하지만, 특정 한 변형예 및 등가물은 당해 분야의 숙련된 당업자에게 명확하고 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (30)

  1. 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물, 다형체, 거울상이성체 또는 부분입체이성체:
    화학식 I
    Figure 112009015831832-PCT00058
    상기 식 중,
    *은 키랄 중심을 나타내고;
    R1은 수소 또는 메틸이며;
    R2는 수소이거나 또는 하이드록실 보호기이고, 여기서
    하이드록실 보호기는 트리에틸실릴, 트리메틸실릴, 아세틸, 벤조일, 메톡시메틸, 벤질, 메톡시에톡시메틸 또는 tert-부틸디메틸실릴로 구성된 군으로부터 선택되며;
    Q는 Het이거나 또는
    Figure 112009015831832-PCT00059
    이고, 여기서
    Het는
    Figure 112009015831832-PCT00060
    ,
    Figure 112009015831832-PCT00061
    ,
    Figure 112009015831832-PCT00062
    ,
    Figure 112009015831832-PCT00063
    또는
    Figure 112009015831832-PCT00064
    로부터 선택되며,
    R3은 NO2, CN, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, CH2CONH2, CH2CO2Et, CH2CN, CH2CH2OH, CH2OCH2CH2OCH3, NH2, 치환된 C1-C6 알킬 및 치환된 C2-C6 알케닐로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기이고,
    T는 수소, -(CH2)m-R5, -(CH2)m-CH=CH-R5, -(CH2)m-C≡C-R5, -A-(CH2)m-R5, -A-(CH2)m-CH=CH-R5, -A-(CH2)m-C≡C-R5, -(CH2)m-B-R5, -A-(CH2)m-B-R5, -(CH2)m-X-R6, -(CH2)m-B-X-R6, -(CH2)m-CH=CH-X-R6, -(CH2)m-C≡C-X-R6, -A-(CH2)m-X-R6, -A-(CH2)m-B-X-R6, -A-(CH2)m-CH=CH-X-R6 및 -A-(CH2)m-C≡C-X-R6으로 구성된 군으로부터 선택되며,
    m은 0, 1, 2 또는 3이고,
    R5는 수소, 시아노, 할로겐, 하이드록실, CO2(C1-C6 알킬), CONRaRb, NRaRb, C1-C6 알킬 또는 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 치환된 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 치환된 C2-C6 알키닐, 6원 치환된 또는 비치환된 아릴, 5원 또는 6원 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 3원 내지 6원 치환된 또는 비치환된 사이클로알 킬 및 3원 내지 6원 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택되며,
    Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬이고, 또는
    Ra와 Rb는, 이들이 부착된 질소와 함께, 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 헤테로사이클은 N, O, S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖고,
    A는 -CO- 또는 -CONH-이며,
    B는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, -CONH-, -CON(CH3)-, -NHCONH-, -C(NH2)=N-O-,
    Figure 112009015831832-PCT00065
    또는
    Figure 112009015831832-PCT00066
    이고,
    R8은 헤테로사이클의 탄소 중 임의의 하나에서의 치환기이며, R8은 수소, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 치환된 C2-C6 알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고,
    X는 6원 아릴 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이며,
    R6은 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고;
    Y'는 수소이며, Y는 OR7이고, 여기서
    R7은 수소이거나 또는
    Figure 112009015831832-PCT00067
    이며,
    R2'는 수소(R2'가 수소일 때, R7는 클라디노스라 지칭함)이거나 또는 하이드록실 보호기이고, 하이드록실 보호기는 트리에틸실릴, 트리메틸실릴, 아세틸, 벤조일, 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 벤질 또는 tert-부틸디메틸실릴로 구성된 군으로부터 선택되며; 또는
    Y 및 Y'는 이들이 부착된 탄소와 함께 C=O를 형성한다.
  2. 하기 화학식 I-a의 구조를 갖는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물, 다형체, 거울상이성체 또는 부분입체이성체:
    화학식 I-a
    Figure 112009015831832-PCT00068
    상기 식 중,
    *은 키랄 중심을 나타내고;
    R1은 수소 또는 메틸이며;
    Q는 Het이거나 또는
    Figure 112009015831832-PCT00069
    이고, 여기서
    Het는
    Figure 112009015831832-PCT00070
    ,
    Figure 112009015831832-PCT00071
    ,
    Figure 112009015831832-PCT00072
    ,
    Figure 112009015831832-PCT00073
    또는
    Figure 112009015831832-PCT00074
    로부터 선택되며,
    R3은 NO2, CN, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, CH2CONH2, CH2CO2Et, CH2CN, CH2CH2OH, CH2OCH2CH2OCH3, NH2, 치환된 C1-C6 알킬 및 치환된 C2-C6 알케닐로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기이고,
    T는 수소, -(CH2)m-R5, -(CH2)m-CH=CH-R5, -(CH2)m-C≡C-R5, -A-(CH2)m-R5, -A-(CH2)m-CH=CH-R5, -A-(CH2)m-C≡C-R5, -(CH2)m-B-R5, -A-(CH2)m-B-R5, -(CH2)m-X-R6, -(CH2)m-B-X-R6, -(CH2)m-CH=CH-X-R6, -(CH2)m-C≡C-X-R6, -A-(CH2)m-X-R6, -A-(CH2)m-B-X-R6, -A-(CH2)m-CH=CH-X-R6 및 -A-(CH2)m-C≡C-X-R6으로 구성된 군으로부터 선택되며,
    m은 0, 1, 2 또는 3이고,
    R5는 수소, 시아노, 할로겐, 하이드록실, CO2(C1-C6 알킬), CONRaRb, NRaRb, C1-C6 알킬 또는 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 치환된 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 치환된 C2-C6 알키닐, 6원 치환된 또는 비치환된 아릴, 5원 또는 6원 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 3원 내지 6원 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 및 3원 내지 6원 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택되며,
    Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬이고, 또는
    Ra와 Rb는, 이들이 부착된 질소와 함께, 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 헤테로사이클은 N, O, S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖고,
    A는 -CO- 또는 -CONH-이며,
    B는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, -CONH-, -CON(CH3)-, -NHCONH-, -C(NH2)=N-O-,
    Figure 112009015831832-PCT00075
    및
    Figure 112009015831832-PCT00076
    로 구성된 군으로부터 선택되고,
    R8은 헤테로사이클의 탄소 중 임의의 하나에서의 치환기이며, R8은 수소, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 치환된 C2-C6 알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고,
    X는 6원 아릴 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이며,
    R6은 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이다.
  3. 제2항에 있어서,
    R1은 CH3이고,
    Het는
    Figure 112009015831832-PCT00077
    또는
    Figure 112009015831832-PCT00078
    이며, 여기서
    R3은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, CH2CONH2, CH2CO2(C1-C6 알킬), CH2CN, CH2CH2OH, CH2OCH2CH2OCH3으로부터 선택된 하나 이상의 치환기인 것
    인 화합물.
  4. 제2항에 있어서,
    Q는
    Figure 112009015831832-PCT00079
    이고, 여기서
    T는 제2항에서 정의한 바와 같은 것
    인 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    T는 -(CH2)m-R5, -(CH2)m-CH=CH-R5, -(CH2)m-C≡C-R5, -A-(CH2)m-R5, -A-(CH2)m-CH=CH-R5, -A-(CH2)m-C≡C-R5, -(CH2)m-B-R5, -A-(CH2)m-B-R5로부터 선택되고, 여기서
    m은 1 또는 2이며,
    A는 -CO-이고,
    B는 피페라지닐이며,
    R5는 치환되거나/비치환된 페닐 또는 헤테로아릴이고,
    헤테로아릴은 피리딘-4-일, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 피리미디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴 또는 이속사졸릴로부터 선택되며,
    페닐 또는 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 시아노, 할로겐, 디메틸아미노로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 것
    인 화합물.
  6. 제2항에 있어서,
    T는 -(CH2)m-X-R6, -(CH2)m-CH=CH-X-R6, -(CH2)m-C≡C-X-R6, -A-(CH2)m-X-R6, -A-(CH2)m-CH=CH-X-R6, -A-(CH2)m-C≡C-X-R6으로부터 선택되고, 여기서
    R6, A, X 및 m은 제2항에서 정의한 바와 같은 것
    인 화합물.
  7. 제6항에 있어서,
    X-R6은
    Figure 112009015831832-PCT00080
    ,
    Figure 112009015831832-PCT00081
    ,
    Figure 112009015831832-PCT00082
    ,
    Figure 112009015831832-PCT00083
    ,
    Figure 112009015831832-PCT00084
    또는
    Figure 112009015831832-PCT00085
    이고,
    R6은 페닐, 치환된 페닐, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이며, 여기서
    헤테로아릴은 피리딘-4-일, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 피리미디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴 또는 이속사졸릴 중 하나 이상으로부터 선택되고,
    페닐 또는 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 시아노, 할로겐 및 디메틸아미노로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는 것
    인 화합물.
  8. 제2항에 있어서,
    T는 -(CH2)m-X-R6이고, 여기서
    R6, X 및 m은 제2항에서 정의한 바와 같은 것
    인 화합물.
  9. 제8항에 있어서,
    X-R6은
    Figure 112009015831832-PCT00086
    ,
    Figure 112009015831832-PCT00087
    ,
    Figure 112009015831832-PCT00088
    ,
    Figure 112009015831832-PCT00089
    ,
    Figure 112009015831832-PCT00090
    또는
    Figure 112009015831832-PCT00091
    이고, 여기서
    R6은 페닐, 치환된 페닐, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴인 것
    인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 헤테로아릴은 피리딘-4-일, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 피리미디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴 또는 이속사졸릴인 것인 화합물.
  11. 제9항에 있어서, 페닐 또는 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 시아노, 할로겐, 디메틸아미노로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는 것인 화합물.
  12. 하기 화학식 I-d의 구조를 갖는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물, 다형체, 거울상이성체 또는 부분입체이성체:
    화학식 I-d
    Figure 112009015831832-PCT00092
    상기 식 중,
    *은 키랄 중심을 나타내고;
    R1은 CH3이며;
    Q는 Het이거나 또는
    Figure 112009015831832-PCT00093
    이고, 여기서
    Het는
    Figure 112009015831832-PCT00094
    ,
    Figure 112009015831832-PCT00095
    ,
    Figure 112009015831832-PCT00096
    ,
    Figure 112009015831832-PCT00097
    또는
    Figure 112009015831832-PCT00098
    로부터 선택되며,
    R3은 NO2, CN, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, CH2CONH2, CH2CO2Et, CH2CN, CH2CH2OH, CH2OCH2CH2OCH3, NH2, 치환된 C1-C6 알킬 및 치환된 C2-C6 알케닐로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기이고,
    T는 수소, -(CH2)m-R5, -(CH2)m-CH=CH-R5, -(CH2)m-C≡C-R5, -A-(CH2)m-R5, -A- (CH2)m-CH=CH-R5, -A-(CH2)m-C≡C-R5, -(CH2)m-B-R5, -A-(CH2)m-B-R5, -(CH2)m-X-R6, -(CH2)m-B-X-R6, -(CH2)m-CH=CH-X-R6, -(CH2)m-C≡C-X-R6, -A-(CH2)m-X-R6, -A-(CH2)m-B-X-R6, -A-(CH2)m-CH=CH-X-R6 및 -A-(CH2)m-C≡C-X-R6으로 구성된 군으로부터 선택되며,
    m은 0, 1, 2 또는 3이고,
    R5는 수소, 시아노, 할로겐, 하이드록실, CO2(C1-C6 알킬), CONRaRb, NRaRb, C1-C6 알킬 또는 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 치환된 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 치환된 C2-C6 알키닐, 6원 치환된 또는 비치환된 아릴, 5원 또는 6원 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 3원 내지 6원 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 및 3원 내지 6원 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택되며,
    Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬이고, 또는
    Ra와 Rb는, 이들이 부착된 질소와 함께, 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 헤테로사이클은 N, O, S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖고,
    A는 -CO- 또는 -CONH-이며,
    B는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, -CONH-, -CON(CH3)-, -NHCONH-, -C(NH2)=N-O-,
    Figure 112009015831832-PCT00099
    및
    Figure 112009015831832-PCT00100
    로 구성된 군으로부터 선택되고,
    R8은 헤테로사이클의 탄소 중 임의의 하나에서의 치환기이며, R8은 수소, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 치환된 C2-C6 알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고,
    X는 6원 아릴 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이며,
    R6은 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이다.
  13. 제12항에 있어서,
    R1은 CH3이고,
    Het는
    Figure 112009015831832-PCT00101
    또는
    Figure 112009015831832-PCT00102
    이며, 여기서
    R3은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, CH2CONH2, CH2CO2(C1-C6 알킬), CH2CN, CH2CH2OH, CH2OCH2CH2OCH3으로부터 선택된 하나 이상의 치환기인 것
    인 화합물.
  14. 제12항에 있어서,
    Q는
    Figure 112009015831832-PCT00103
    이고, 여기서
    T는 제12항에서 정의한 바와 같은 것
    인 화합물.
  15. 제12항에 있어서,
    T는 -(CH2)m-R5, -(CH2)m-CH=CH-R5, -(CH2)m-C≡C-R5, -A-(CH2)m-R5, -A-(CH2)m-CH=CH-R5, -A-(CH2)m-C≡C-R5, -(CH2)m-B-R5, -A-(CH2)m-B-R5로부터 선택되고, 여기서
    m은 1 또는 2이며,
    A는 -CO-이고,
    B는 피페라지닐이며,
    R5는 치환되거나/비치환된 페닐 또는 헤테로아릴이고,
    헤테로아릴은 피리딘-4-일, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 피리미디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴 또는 이속사졸릴로부터 선택되며,
    페닐 또는 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 시아노, 할로겐 및 디메틸아미노로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는 것
    인 화합물.
  16. 제12항에 있어서,
    T는 -(CH2)m-X-R6, -(CH2)m-B-X-R6, -(CH2)m-CH=CH-X-R6, -(CH2)m-C≡C-X-R6, -A-(CH2)m-X-R6, A-(CH2)m-B-X-R6, -A-(CH2)m-CH=CH-X-R6, -A-(CH2)m-C≡C-X-R6으로부터 선택되고, 여기서
    R6, A, X 및 m은 제12항에서 정의한 바와 같은 것
    인 화합물.
  17. 제16항에 있어서,
    X-R6은
    Figure 112009015831832-PCT00104
    ,
    Figure 112009015831832-PCT00105
    ,
    Figure 112009015831832-PCT00106
    ,
    Figure 112009015831832-PCT00107
    ,
    Figure 112009015831832-PCT00108
    또는
    Figure 112009015831832-PCT00109
    이고,
    R6은 페닐, 치환된 페닐, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이며, 여기서
    헤테로아릴은 피리딘-4-일, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 피리미디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴 또는 이속사졸릴 중 하나 이상으로부터 선택되고,
    페닐 또는 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 시아노, 할로겐 및 디메틸 아미노로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는 것
    인 화합물.
  18. 하기 화학식 I-c의 화합물로서, 화합물은 다음의 화합물들:
    화학식 I-c
    Figure 112009015831832-PCT00110
    식 중, T가 CH2CH2-(1-(3-메톡시)페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
    식 중, T가 COCH=CH-(피리딘-4-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
    식 중, T가 COCH=CH-(피리딘-3-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
    식 중, T가 CO(CH2)2-(피리딘-3-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
    식 중, T가 CO(CH2)2-(3-메톡시)페닐이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
    식 중, T가 CO(CH2)2-(4-메톡시)페닐이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
    식 중, T가 CO(CH2)2-(4-디메틸아미노)페닐이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화 합물;
    식 중, T가 CO(CH2)2-(3-시아노)페닐이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
    식 중, T가 COCH2O-(3-클로로)페닐이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
    식 중, T가 CO(CH2)2-(3,5-디메톡시)페닐이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
    식 중, T가 CO(CH2)2-(2,3-디메톡시)페닐이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
    식 중, T가 CO(CH2)2-(3-플루오로)페닐이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
    식 중, T가 CO(CH2)2-(4-(2-메틸페닐)-피페라지닐)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
    식 중, T가 CO(CH2)2-(4-(페닐)피페라지닐)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
    식 중, T가 CO(CH2)2-(1-(4-메톡시페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
    식 중, T가 CO(CH2)2-(1-(피리딘-3-일)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
    식 중, T가 CO(CH2)2-(1-(4-플루오로페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
    식 중, T가 CO(CH2)2-(1-(3-메틸페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
    식 중, T가 CO(CH2)2-(1-(3-클로로페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
    식 중, T가 CO(CH2)2-(3-(3-브로모페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
    식 중, T가 CO(CH2)2-(3-(3-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
    식 중, T가 CO(CH2)2-(3-(피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
    식 중, T가 CO(CH2)2-(3-(피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
    식 중, T가 CO(CH2)2-[3-(4-메톡시페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
    식 중, T가 CO(CH2)2-(1-(2-메톡시)페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
    식 중, T가 CO(CH2)2-(1-(3-플루오로페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
    식 중, T가 CO(CH2)2-(3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물;
    식 중, T가 CO(CH2)2-(3-나프탈렌-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물; 및
    식 중, T가 CO(CH2)2-(1-(3,5-디플루오로페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)이고, R1이 CH3인 화학식 I-c의 화합물
    로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  19. 하기 화학식 I-f의 화합물로서, 화합물은 다음의 화합물들:
    화학식 I-f
    Figure 112009015831832-PCT00111
    식 중, T가 CH2C(F)=CH2인 화학식 I-f의 화합물;
    식 중, T가 CH2CH≡C-(2-플루오로피리딘-5-일)인 화학식 I-f의 화합물;
    식 중, T가 CH2CH≡C-(피리딘-3-일)인 화학식 I-f의 화합물;
    식 중, T가 CH2-(3-클로로페닐)인 화학식 I-f의 화합물;
    식 중, T가 CH2-(2-플루오로페닐)인 화학식 I-f의 화합물;
    식 중, T가 CH2-(4-(1H-[1,2,4]-트리아졸)페닐)인 화학식 I-f의 화합물;
    식 중, T가 CH2-(5-페닐[1,3,4]옥사디아졸-2-일)인 화학식 I-f의 화합물;
    식 중, T가 CH2-(5-(피리딘-3-일)[1,3,4]옥사디아졸-2-일)인 화학식 I-f의 화합물;
    식 중, T가 CH2-(5-(3-플루오로페닐)[1,3,4]옥사디아졸-2-일)인 화학식 I-f의 화합물;
    식 중, T가 CH2-(5-(피리딘-2-일)[1,3,4]옥사디아졸-2-일)인 화학식 I-f의 화합물;
    식 중, T가 CH2-(3-페닐[1,2,4]옥사디아졸-5-일)인 화학식 I-f의 화합물;
    식 중, T가 CH2-(3-(3-플루오로페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일)인 화학식 I-f의 화합물;
    식 중, T가 CH2-(3-(3-클로로페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일)인 화학식 I-f의 화합물;
    식 중, T가 CH2-(3-(4-클로로페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일)인 화학식 I-f의 화합물;
    식 중, T가 CH2-(3-(4-메톡시페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일)인 화학식 I-f의 화합물;
    식 중, T가 CH2-(3-(피리딘-3-일)[1,2,4]옥사디아졸-5-일)인 화학식 I-f의 화합물;
    식 중, T가 CH2-(3-(피리딘-2-일)[1,2,4]옥사디아졸-5-일)인 화학식 I-f의 화합물;
    식 중, T가 CH2-(3-사이클로프로필[1,2,4]옥사디아졸-5-일)인 화학식 I-f의 화합물;
    식 중, T가 CH2-(5-페닐[1,2,4]옥사디아졸-3-일)인 화학식 I-f의 화합물;
    식 중, T가 CH2-(5-(피리딘-2-일)[1,2,4]옥사디아졸-3-일)인 화학식 I-f의 화합물;
    식 중, T가 CH2-(5-(2-플루오로피리딘-3-일)[1,2,4]옥사디아졸-3-일)인 화학식 I-f의 화합물;
    식 중, T가 CH2-(5-사이클로프로필[1,2,4]옥사디아졸-3-일)인 화학식 I-f의 화합물;
    식 중, T가 CH2-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)인 화학식 I-f의 화합물;
    식 중, T가 CH2-(5-(피리다진-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)인 화학식 I-f의 화합물;
    식 중, T가 CH2-(5-(2-메틸-티아졸-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)인 화학식 I-f의 화합물;
    식 중, T가 CH2-(3-(3-플루오로페닐)-이속사졸-5-일)인 화학식 I-f의 화합물;
    식 중, T가 CH2-(3-(3-클로로페닐)-이속사졸-5-일)인 화학식 I-f의 화합물;
    식 중, T가 CH2-(3-(4-플루오로페닐)-이속사졸-5-일)인 화학식 I-f의 화합물;
    식 중, T가 CH2-(3-(피리딘-2-일)-이속사졸-5-일)인 화학식 I-f의 화합물;
    식 중, T가 CH2-(3-페닐-이속사졸-5-일)인 화학식 I-f의 화합물;
    식 중, T가 CH2-(3-(5-메틸-피리딘-2-일)-이속사졸-5-일)인 화학식 I-f의 화합물;
    식 중, T가 CH2-(3-(5-사이클로프로필-피리딘-2-일)-이속사졸-5-일)인 화학식 I-f의 화합물;
    식 중, T가 CH2-(3-(5-시아노-피리딘-2-일)-이속사졸-5-일)인 화학식 I-f의 화합물;
    식 중, T가 CH2-(3-(5-디메틸아미노-피리딘-2-일)-이속사졸-5-일)인 화학식 I-f의 화합물;
    식 중, T가 CH2-(3-(5-메톡시-피리딘-2-일)-이속사졸-5-일)인 화학식 I-f의 화합물;
    식 중, T가 CH2-(3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-이속사졸-5-일)인 화학식 I-f의 화합물;
    식 중, T가 CH2-(3-(5-클로로-피리딘-2-일)-이속사졸-5-일)인 화학식 I-f의 화합물; 및
    식 중, T가 CH2-(3-(피리미딘-5-일)-이속사졸-5-일)인 화학식 I-f의 화합물
    로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  20. 제1항에서 정의된 화합물의 치료적 유효량을 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 포함하는 약학 조성물.
  21. 제2항에서 정의된 화합물의 치료적 유효량을 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 포함하는 약학 조성물.
  22. 제12항에서 정의된 화합물의 치료적 유효량을 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 포함하는 약학 조성물.
  23. 인간 또는 동물에서 미생물 감염의 치료 또는 예방 방법으로서, 제1항의 화합물의 치료적 유효량을 상기 동물 또는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  24. 인간 또는 동물에서 미생물 감염의 치료 또는 예방 방법으로서, 제2항의 화합물의 치료적 유효량을 상기 동물 또는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  25. 인간 또는 동물에서 미생물 감염의 치료 또는 예방 방법으로서, 제12항의 화합물의 치료적 유효량을 상기 동물 또는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  26. 제23항, 제24항 또는 제25항에 있어서, 미생물 감염은 그람 양성 또는 그람 음성 박테리아, 호기성 또는 혐기성 박테리아 또는 비정형(atypical) 박테리아에 의해 유발되는 것인 방법.
  27. 동물 또는 인간에서 미생물 감염의 치료 또는 예방 방법으로서, 제20항, 제21항 또는 제22항에 따르는 약학 조성물을 상기 동물 또는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  28. 제1항에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물, 다형체, 거울상이성체 또는 부분입체이성체의 제조 방법으로서, 다음의 단계들:
    (a) 하기 화학식 VIIa 또는 화학식 VIIb의 화합물을 에스테르화제의 존재 하에 화학식 R9-COOH의 적합한 카르복실산 시약(여기서, R9는 -(CH2)m-R5, -(CH2)m-CH=CH-R5, -(CH2)m-C≡C-R5, -(CH-2)m-B-R5, -(CH2)m-CH=CH-R5, -(CH2)m-C≡C-R5, -(CH2)m-X-R6, -(CH2)m-CH=CH-X-R6, -(CH2)m-C≡C-X-R6을 나타냄)으로 처리하여 상응하는 하기 화학식 XIa 또는 화학식 XIb의 화합물을 생성시키며(여기서, *은 키랄 중심임), 그리고
    Figure 112009015831832-PCT00112
    생성된 화합물을 다음의 반응들:
    (i) 상기 화학식 XIa의 화합물의 하이드록실 보호기를 탈보호하여 상응하는 하기 화학식 XIIa의 마크로라이드를 생성시키는 반응, 또는
    (ii) 상기 화학식 XIb의 화합물을 산화시켜 하기 화학식 XIII의 3-케톤 유도체를 생성시키는 반응,
    (iii) 하이드록실 보호기를 탈보호하여 상응하는 하기 화학식 XIIb의 케토라이드를 생성시키는 반응
    Figure 112009015831832-PCT00114
    중 하나 이상으로 처리하는 단계;
    (b) 하기 화학식 VIIa 또는 화학식 VIIb의 화합물을 화학식 R9-N=C=O의 적합한 이소시아네이트 시약(여기서, R9는 -(CH2)m-R5, -(CH2)m-CH=CH-R5, -(CH2)m-C≡C-R5, -(CH2)m-B-R5, -(CH2)m-CH=CH-R5, -(CH2)m-C≡C-R5, -(CH2)m-X-R6, -(CH2)m-CH=CH-X-R6, -(CH2)m-C≡C-X-R6을 나타내고, R5, R6, X, B 및 m은 상기에 정의한 바와 같음)으로 처리하여 하기 화학식 XIVa 또는 화학식 XIVb의 화합물을 생성시키며(여기서, *은 키랄 중심임), 그리고
    Figure 112009015831832-PCT00115
    생성된 화합물을 다음의 반응들:
    (i) 상기 화학식 XIVa의 화합물의 하이드록실 보호기를 탈보호하여 상응하는 하기 화학식 XVa의 마크로라이드를 생성시키는 반응, 또는
    Figure 112009015831832-PCT00116
    (ii) 상기 화학식 XIVb의 3-하이드록실 유도체를 하기 화학식 XVI의 3-케톤 유도체로 전환시키는 반응,
    (iii) 하기 화학식 XVI의 하이드록실 보호기를 탈보호하여 상응하는 하기 화학식 XVb의 케토라이드를 생성시키는 반응
    Figure 112009015831832-PCT00117
    중 하나 이상으로 처리하는 단계;
    c) 하기 화학식 VIIa 또는 화학식 VIIb의 화합물을 염기의 존재 하에 화학식 할로-R9의 적합한 알킬화 시약(여기서, R9는 -(CH2)m-R5, -(CH2)m-CH=CH-R5, -(CH2)m-C≡C-R5, -(CH2)m-B-R5, -(CH2)m-CH=CH-R5, -(CH2)m-C≡C-R5, -(CH2)m-X-R6, -(CH2)m-CH=CH-X-R6, -(CH2)m-C≡C-X-R6을 나타내고, B, X, R5, R6 및 m은 상기에 정의한 바와 같고, 할로는 염소, 브롬 또는 요오드임)으로 처리하여 하기 화학식 XVIa 또는 화 학식 XVIb의 화합물을 생성시키며(여기서, *은 키랄 중심임), 그리고
    Figure 112009015831832-PCT00118
    생성된 화학식 XVIa 또는 화학식 XVIb의 화합물을 다음의 반응들:
    (i) 상기 화학식 XVIa의 하이드록실 보호기를 탈보호하여 상응하는 하기 화학식 XVIIa의 마크로라이드를 생성시키는 반응, 또는
    Figure 112009015831832-PCT00119
    (ii) 상기 화학식 XVIa의 3-하이드록실 유도체를 하기 화학식 XVIIb'의 3-옥소 유도체로 전환시키는 반응,
    (iii) 하기 화학식 XVIIb'의 화합물의 하이드록실 보호기를 탈보호하여 상응하는 하기 화학식 XVIIb의 케토라이드를 생성시키는 반응
    Figure 112009015831832-PCT00120
    중 하나 이상으로 처리하는 단계;
    (d) 하기 화학식 XVIIIa 또는 화학식 XVIIIb의 화합물을 헤크(heck) 커플링 반응 조건 하에 적합한 팔라듐 촉매 및 포스핀 유도체의 존재 하에 화학식 할로-R5 또는 화학식 할로-X-R6의 적합한 할로-아릴 시약으로 처리하여 하기 화학식 XIXa 또는 화학식 XIXb의 화합물을 생성시키며(여기서, G는 -(CH2)m-, -A-(CH2)m-이고, U는 -R5, -X-R6이며, *은 키랄 중심임), 그리고
    Figure 112009015831832-PCT00121
    생성된 화합물을 다음의 반응들:
    (i) 하이드록실 보호기를 탈보호하여 상응하는 하기 화학식 XXa의 마크로라이드를 생성시키는 반응, 또는
    Figure 112009015831832-PCT00122
    (ii) 상기 화학식 XIXb의 3-하이드록실 유도체를 하기 화학식 XXb'의 3-케톤으로 전환시키는 반응,
    (iii) 하기 화학식 XXb'의 하이드록실 보호기를 탈보호하여 상응하는 하기 화학식 XXb의 케토라이드를 생성시키는 반응
    Figure 112009015831832-PCT00123
    중 하나 이상으로 처리하는 단계;
    (e) 하기 화학식 XXIa 또는 화학식 XXIb의 화합물을 소나가시라(sonagashira) 커플링 반응 조건 하에 적합한 팔라듐 촉매의 존재 하에 적합한 할로-아릴 시약으로 처리하여 하기 상응하는 화학식 XXIIa 또는 화학식 XXIIb의 화합물을 생성시키며(여기서, G는 -(CH2)m-, -A-(CH2)m-이고, U는 -R5, -X-R6이며, *은 키랄 중심임), 그리고
    Figure 112009015831832-PCT00124
    상기 화학식 XXIIa 또는 화학식 XXIIb의 생성된 화합물을 다음의 반응들;
    (i) 하이드록실 보호기를 탈보호하여 상응하는 하기 화학식 XXIIIa의 마크로라이드를 생성시키는 반응, 또는
    Figure 112009015831832-PCT00125
    (ii) 상기 화학식 XXIIb의 3-하이드록실 유도체를 하기 화학식 XXIV의 3-케톤 유도체로 전환시키는 반응,
    (iii) 하기 XXIV의 하이드록실 보호기를 탈보호하여 상응하는 하기 화학식 XXIIIb의 케토라이드를 생성시키는 반응
    Figure 112009015831832-PCT00126
    중 하나 이상으로 처리하는 단계;
    (f) 임의로 상기 단계들 중 어느 단계에 의해 수득된 화합물을 수소화하여 상응하는 포화 화합물을 수득하는 단계
    중 하나 이상을 포함하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 화학식 VII의 화합물의 제조 공정은 하기 화학식 VI의 화합물을 적합한 용매 중에 하이드록실아민으로 처리하는 단계를 포함하는 것인 방법:
    Figure 112009015831832-PCT00127
    [여기서, R1, R2, Y, Y'는 제1항에서 정의한 바와 같음]
  30. 제29항에 있어서, 화학식 VI의 화합물의 제조 공정은 다음의 단계들:
    (a) 하기 화학식 IV의 화합물을 염기의 존재 하에 시아노아세트산으로 처리하여 하기 화학식 Va의 화합물을 생성시키는 단계;
    (b) 하기 화학식 Va의 화합물을 염기로 처리하여 하기 화학식 VI의 화합물을 얻는 단계
    를 포함하는 것인 방법:
    Figure 112009015831832-PCT00128
    [여기서, R1, R2, R2'는 제1항에서 정의한 바와 같음]
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