CZ20013223A3

CZ20013223A3 - 6-0-Substituované makrolidy mající antibakteriální aktivitu

Info

Publication number: CZ20013223A3
Application number: CZ20013223A
Authority: CZ
Inventors: Yat Sun Or; Richard F. Clark; Zhenkun Ma; Michael J. Rupp
Original assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1999-03-15
Filing date: 2000-03-08
Publication date: 2002-01-16
Also published as: CO5271742A1; ES2222189T3; KR20020008127A; SK13162001A3; IL144542A0; CN1343215A; PT1161438E; DK1161438T3; DE60010442D1; JP2002539217A; NO20014380L; EP1161438B1; EP1161438A1; HUP0201067A3; BG105865A; CA2367431C; WO2000055168A1; BR0008731A; NO20014380D0; TR200102522T2

Description

Oblast techniky

Tento vynález popisuje nové makrolidové sloučeniny mající antibakteriální aktivitu, farmaceutické přípravky obsahující tyto sloučeniny, způsoby ošetření bakteriálních infekcí těmito sloučeninami a způsoby jejich přípravy.

Dosavadní stav techniky

Erytromyciny A až D, znázorněné následujícím vzorcem

Ervtromyc in

A

B

C

D

R' R' '

-OH -CH₃

-H -CH₃

-OH -H -Η -H

jsou známé a velmi účinné antibakteriální agens, široce používané k léčení a prevenci proti bakteriálním infekcím. Nicméně, stejně tak jako u jiných antibakteriálních agens, i u těchto, byly identifikovány bakteriální kmeny mající rezistenci nebo nedostatečnou susceptibilitu k erytromycinu. Také erytromycin A má pouze slabou účinnost proti Gram-negativním baktériím. Proto je zde stálá potřeba identifikovat nové deriváty erytromycinu, které mají zlepšenou antibakteriální aktivitu, nižší potenciál pro vyvinutí rezistence, požadovanou

Gram-negativní aktivitu a/nebo nepředpokládanou selektivitu proti určeným

i

mikroorganismům. Tudíž při pokusech získat analoga mající modifikované nebo zlepšené profily antibiotické aktivity připravilo mnoho výzkumných týmů chemické deriváty erytromycinu.

Přihláška vynálezu US č. 5,444,051 popisuje deriváty 6-<?-substituované-3oxoerytromycinu A, ve kterých jsou substituenty vybrány ze skupiny sestávající se z alkylu, -CONH₂, -CONHC(O)alkylu a -CONHSO₂alkylu. Přihláška vynálezu WO 97/10251, vydaná 20. března 1997, popisuje deriváty 6-O-methyl-3descladinos-erytromycinu. Evropská přihláška vynálezu 596802, vydaná 11. května 1994, popisuje bicyklické deriváty 6-0-methyl-3-oxoerytromycinu A. Přihláška vynálezu WO 92/09614, vydaná 11. června 1992, popisuje tricyklické deriváty 6-<?-methyloxoerytromycinu.

Podstata vynálezu

ze sloučeniny vzorce II

I;

II;

ze sloučeniny vzorce III

R^b

O

III nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty, estery nebo proléčiva, kde (a) Y a Z dohromady vytvářejí skupinu X, která je vybrána ze skupiny sestávající se z (1) =O, (2) =N-OH, (3) =N-O-R¹, kde substituent R¹ je vybrán ze skupiny sestávající se z (a) nesubstituovaného Ci-Ci2alkylu, (b) Ci-Ci₂alkylu substituovaného arylem, (c) Ci-Ci₂alkylu substituovaného substituovaným arylem, (d) Ci-Ci₂alkylu substituovaného heteroarylem, (e) Ci-Ci₂alkylu substituovaného substituovaným heteroarylem, (f) C3-Ci₂cykloalkylu a

(g) -Si-(R²)(R³)(R⁴), kde substituenty R², R³ a R⁴ jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z Cj-C^alkylu a arylu;

a (4) =N-O-C(R⁵)(R⁶)-O-R’, kde substituent R¹ je definován výše a substituenty R⁵ a R⁶ jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z (a) atomu vodíku, (b) nesubstituovaného Ci-Ci2alkylu, (c) Ci-Ci2alkylu substituovaného aryiem, (d) Ci-Ci2alkylu substituovaného substituovaným aryiem, (e) Ci-Ci2alkylu substituovaného heteroarylem, a

(f) C]-Ci₂alkylu substituovaného substituovaným heteroarylem, nebo substituenty R⁵ a R⁶ dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, vytvářejí C3-Ci2cykloalkylový kruh;

nebo - (b) jeden z Y a Z je atom vodíku a druhý je vybrán ze skupiny sestávající se z (1) atomu vodíku, (2) hydroxy skupiny, (3) chráněné hydroxy skupiny, a

(4) NR⁷R⁸, kde substituenty R⁷ a R⁸ jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku Cj-Cealkylu nebo substituenty R⁷ a R jsou spojeny s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, čímž vytvoří 3 až 7 členný kruh, který, pokud je 5 až 7 členný, může případně obsahovat funkční skupinu obsahující heteroatom vybranou ze skupiny sestávající se z -Ο-, -NH-, -N(Ci-C₆-alkyl-)-,

-N(aryl)-, -N(aryl-Ci-C6-alkyl-)-, -N(substituovaný-aryl-C[-C6-alkyl-)-, -N(heteroaryl)-, -N(heteroaryl-Ci-C6-alkyl-)-, -N(substituovaný-heteroarylCi-Có-alkyl-)- a -S- nebo -S(0)_n-, kde index n je 1 nebo 2;

substituent R^a je atom vodíku nebo hydroxy skupina;

substituent R^b je atom vodíku nebo skupina chránící hydroxy skupinu;

L je methylen nebo karbonyl, za předpokladu, že pokud L je methylen, T je -O-;

T je vybráno ze skupiny sestávající se z -0-, -NH- a -N(W-R^d)-, kde W chybí nebo je vybráno ze skupiny sestávající se z -0-, -NH-C0-, -N=CH- a -NH-, a substituent R^d je vybrán ze skupiny sestávající se z (1) atomu vodíku, (2) Ci-C6-alkylu případně substituovaného jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z (a) arylu, (b) substituovaného arylu, (c) heteroarylu, (d) substituovaného heteroarylu, (e) hydroxy skupiny, (f) C]-C6-alkoxy skupiny, (g) NR⁷R⁸, kde substituenty R⁷ a R⁸ jsou výše definovány a (h) -CH2-M-R⁹, kde M je vybráno ze skupiny sestávající se z (i) -C(0)-NH-, (ii) -NH-C(O)-, (iii) -NH-, (iv) -N=, (v) -N(CH₃)-, (vi) -NH-C(O)-O-, (vii) -NH-C(0)-NH-, (viii) -O-C(O)-NH-, (ix) -0-C(0)-0-, (x) -0-, (xi) -S(0)_n-, kde index n je O, 1 nebo 2, (xii) -C(0)-0-, (xiii) -O-C(O)-, a (xiv) -C(0)- ; a kde substituent R⁹ je vybrán ze skupiny sestávající se z

'5

'ii i

· · · · φ φ φ · * φ · « «·'··' · * · φ φ · φ • φ φ φ φ φ · ·Φ· · · φ φ (i) Ci-Cóalkylu případně substituovaného substituentem vybraným ze skupiny sestávající se z (aa) arylu, (bb) substituovaného arylu, (cc) heteroarylu, a (dd) substituovaného heteroarylu;

(ii) arylu, (iii) substituovaného arylu, (iv) heteroarylu, (v) substituovaného heteroarylu, a (vi) heterocykloalkylu;

(3) C3-C7cykloalkylu, (4) arylu, (5) substituovaného arylu, (6) heteroarylu, a (7) substituovaného heteroarylu;

X' je vybráno ze skupiny sestávající se z Cf-Cioalkylu, C3-Ci_Oalkenylu a C₃Cioalkynylu; Y' a Z' jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z (a) případně substituovaného arylu, a (b) případně substituovaného heteroarylu, s výhradou spočívající v tom, že Y' a Z' nejsou obě fenyl, a s další výhradou spočívající v tom, že Y' není izoxazol, pokud Z'je thiofenyl;

a A, B, D a E jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z (a) atomu vodíku;

(b) Ci-Cňalkylu, případně substituovaného jedním nebo více substituentů vybraných ze skupiny sestávající se z (i) arylu;

(ii) substituovaného arylu;

(iii) heteroarylu;

(iv) substituovaného heteroarylu;

(v) heterocykloalkylu;

(vi) hydroxy skupiny;

(vii) Ci-Céalkoxy skupiny;

• · · ··· (viii) halogenu vybraného ze skupiny sestávající se z Br, Cl, F nebo I;

a (ix) NR⁷R⁸, kde substituenty R⁷ a R⁸ jsou definovány výše;

(c) C3-C7cykloalkylu;

(d) arylu;

(e) substituovaného arylu;

(f) heteroarylu;

(g) substituovaného heteroarylu;

(h) heterocykloalkylu; a (i) skupiny vybrané z výše uvedené varianty b) dále substituované s M-R⁹, kde M a substituent R⁹ jsou definovány výše, s výhradou spočívající v tom, že alespoň dvě A, B, D a E jsou atom vodíku;

nebo jakýkoliv jeden pár substituentů sestávající se z AB, AD, AE, BD, BE nebo DE je spojen s atomem nebo atomy, ke kterým je připojen, čímž se vytvoří 3 až 7 členný kruh případně obsahující funkční skupinu s heteroatomem vybranou ze skupiny sestávající se z

-Ο-, -NH-, -N(Ci-C6alkyl-)-, -N(aryl-Ci-C6alkyl-)-, -N(substituovaný aryl-CiCéalkyl-)-, -N(heteroaryl-C]-C6alkyl-)-, -N(substituovaný heteroaryl-Ci-C₆alkyl-), -S- nebo -S(0)_n-, kde index n je 1 nebo 2, -C(0)-NH, -C(0)-NR¹²-, kde substituent R je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, Ci-Cíalkylu, Ci-C3alkylu substituovaného arylem, substituovaným arylem, heteroarylem nebo substituovaným heteroarylem, -NH-C(O)- a -NR¹²-C(0)-.

Předložený vynález také popisuje farmaceutické přípravky obsahující farmaceuticky účinné množství výše definovaných sloučenin vzorců I, II nebo III v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.

Předložený vynález dále popisuje způsob přípravy sloučenin vzorců I, II nebo III.

Vynález dále popisuje způsoby ošetření bakteriálních infekcí u hostitelského savce, při potřebě takového ošetření, zahrnující podání uvedenému savci terapeuticky účinné množství výše definované sloučeniny vzorce I, II nebo

III.

• 9		• ·	9 9	9 9
«	9	•		• »	9 9	9	9
•	•	•	• «	• 9	9 9	9	9
• ·	•	•	9 9 9	• 9 9	• ·	9
• 9		• ·	9 9	9 9	9 9

• · ·

Detailní popis vynálezu

Termíny používané v popisné části a v přiložených patentových nárocích1 mají následující význam:1

Termín „Ci-C3-alkyl“, „Ci-Có-alkyl“ nebo „Ci-Ci2-alkyl“, jak je používán1 zde, se vztahuje na nasycený, rozvětvený nebo nerozvětvený řetězecII uhlovodíkových radikálů odvozených od uhlovodíkové části mající 1 až 3, 1 až 6 nebo 1 až 12 uhlíkových atomů odstraněním jednoho atomu vodíku. Příklady CiC3-alkylových radikálů zahrnují methyl, ethyl, propyl a isopropyl. Příklady Ci- 5

i.

Có-alkylových radikálů zahrnují methyl, ethyl, propyl, isopropyl, «-butyl, tert- '' butyl, neopentyl a «-hexyl. Příklady Ci-Ci2-alkylových radikálů zahrnují všechny ‘ předcházející příklady a např. n-heptyl, π-oktyl, «-nonyl, «-decyl, «-undecyl a «dodecyl.

Termín „Ci-C6-alkoxy skupina“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou Ci-C6-alkylovou skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes atom kyslíku. Příklady Ci-Cň-alkoxy skupiny zahrnují methoxy, ethoxy, propoxy j ji skupinu, žzo-propoxy, «-butoxy, tert-butoxy, «eo-pentoxy a «-hexoxy skupinu.J i

Termín „ C3-Ci2-alkenyl“ se vztahuje na monovalentní nebo divalentní;

skupinu odvozenou od uhlovodíkové části, která obsahuje 2-12 atomů uhlíku a má?

alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík, odstraněním jednoho atomu vodíku.í

Příklady alkenylové skupiny zahrnují např. propenyl, butenyl, l-methyl-2-buten-l-j yl, apod.í

Termín „ C3-Ci2-alkynyl“ se vztahuje na monovalentní nebo divalentní skupinu odvozenou od uhlovodíkové části, která obsahuje 2-12 atomů uhlíku a mát alespoň jednu trojnou vazbu uhlík-uhlík, odstraněním jednoho atomu vodíku.Í

Příklady alkynylové skupiny zahrnují např. 2-propynyl(propargyl), 1-propynyl,jj apod.li

Termín „alkylen“ se vztahuje na divalentní skupinu odvozenou od* rozvětveného nebo nerozvětveného řetězce nasyceného uhlovodíku odstraněním dvou atomů vodíku, např. methylen, 1,2-ethylen, 1,1-ethylen, 1,3-propylen, 2,2dimethylpropylen, apod.

Termín „Ci-C₃-alkylamino“, jak je používán zde, se vztahuje na jednu neboj dvě výše definované Ci-C3-alkylové skupiny připojené na výchozí část molekuly' • · ·· ·♦ 9 9 9φ · · · ·'··'· · · « • ··«· · φ φ » φφ • · · · · · · ··««««

9 9 9 9 9 9 99 ♦· '99 99 999 přes atom dusíku. Příklady Ci-C3-alkylamino skupiny zahrnují methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino a propylamino skupinu.

Termín“oxo“, jak je používán zde, se vztahuje na skupinu, kde dva atomy vodíku na jediném atomu uhlíku ve výše definované alky love skupině jsou . nahrazeny jediným atomem kyslíku(např. karbonylová skupina).

Termín „aprotické rozpouštědlo“, jak je používán zde, se vztahuje na rozpouštědlo, které je relativně inertní k aktivitě protonů, jmenovitě nechová se jako donor protonu. Příklady zahrnují uhlovodíky, např. hexan a toluen, halogenované uhlovodíky, např. methylenchlorid, ethylenchlorid, chloroform, apod., heteroarylové sloučeniny, např. tetrahydrofuran a N-methylpyrrolidinon a ethery, např. diethylether, bis-methoxymethylether. Tyto sloučeniny jsou známé v dosavadní technice a je samozřejmé, že mohou být preferována jednotlivá rozpouštědla a jejich směsi pro specifické sloučeniny a reakční podmínky, které závisejí na takových faktorech jako např. rozpustnost činidel, reaktivita činidel a na preferovaných rozpětí teploty. Bližší informace o aprotických rozpouštědlech mohou být nalezeny v učebnicích organické chemie nebo ve specializovaných monografiích, například: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purifícation, 4^th ed., edited by John A. Riddick et al., Vol. II, in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.

Termín „aryl“, jak je používán zde, se vztahuje na monocyklický nebo bicyklický karbocyklický, radikálový, kruhový systém získaný z uhlovodíkové části obsahující jeden nebo dva aromatické kruhy odstraněním jednoho atomu vodíku. Příklady arylových radikálů zahrnují fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indanyl, indenyl, apod. Arylové skupiny(včetně bicyklických arylových skupin) mohou být nesubstituované nebo substituované jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se z nižšího alkylu, substituovaného nižšího alkylu, halogenalkylu, alkoxy, thioalkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, acylamino, kyano, hydroxy skupiny, halogenu, merkapto skupiny, nitro skupiny, karboxaldehydu, karboxy skupiny, alkoxykarbonylu a karboxamidu. Navíc substituované arylové skupiny zahrnují tetrafluorfenyl a pentafluorfenyl.

Termín „C3-Ci2-cykloalkyl“ označuje monovalentní skupinu odvozenou od monocyklického nebo bicyklického, nasyceného, karbocyklického kruhu ·· odstraněním jednoho atomu vodíku. Příklady zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, bicyklo[2,2,l]heptyl a bicyklo[2,2,2]oktyl.

Termín „halogen“, jak je používán zde, se vztahuje na atom vybraný ze skupiny sestávající se z fluoru, chlóru, brómu a jódu.

Termín „alkylamino“ se vztahuje na skupinu mající strukturu -NHR', přičemž substituent R'je výše definovaný alkyl. Příklady alkylamino skupiny zahrnují methylamino, ethylamino, /zo-propylamino skupinu, apod.

Termín „dialkylamino“ se vztahuje na skupinu mající strukturu -NR'R, přičemž substituenty R'a R jsou nezávisle vybrány zvýše definovaného alkylu. Případně jsou substituenty R'a R spojeny dohromady, čímž vytvoří -(CH₂)k-, přičemž index kje číslo nabývající hodnot od 2 do 6. Příklady dialkylamino skupiny zahrnují dimethylamino skupinu, diethylaminokarbonyl, methylethylamino skupinu, piperidino skupinu, apod.

Termín „halogenalkyl“ označuje výše definovanou alkylovou skupinu mající jeden, dva nebo tři atomy halogenu připojené na sebe. Příklady halogenalkylu zahrnují chlormethyl, bromethyl, trifluormethyl, apod.

Termín „ alkoxykarbonyl“ označuje esterovou skupinu, např. alkoxy skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes karbonylovou skupinu, např. methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, apod.

Termín „thioalkoxy“ označuje výše definovanou alkylovou skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes atom síry.

Termín „ karboxaldehyd“, jak je používán zde, se vztahuje na skupinu vzorce -CHO.

Termín „karboxy“, jak je používán zde, se vztahuje na skupinu vzorce CO₂H.

Termín „karboxamid“, jak je používán zde, se vztahuje na skupinu vzorce -CONHR'R, přičemž substituenty R' a R jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku nebo alkylu nebo jsou substituenty R' a R případně spojeny dohromady, čímž vytvoří -(CH₂)k-, přičemž index k nabývá hodnot od 2 do 6.

Termín „heteroaryl“, jak je používán zde, se vztahuje na cyklický aromatický radikál mající od 5 do 10 atomů v kruhu, ze kterých je jeden atom ·· «· ♦· «ί • * · · · · ·«· ·*·« · · « · « » • * · · · · · · · 4· « • · · · · » 4· ·· ' ·· ··»· · kruhu vybrán z atomu síry, kyslíku a dusíku; jeden, dva nebo tři atomy kruhu mohou být další heteroatomy nezávisle vybrané z atomu síry, kyslíku a dusíku; a zbývající atomy kruhu jsou uhlík, radikál, který je spojen ke zbytku molekuly přes jakékoliv atomy kruhu, např. pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, izooxazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, tetrazolyl, thiofenyl, furanyl, chinolinyl, izochinolinyl, apod.

Termín „ heterocykloalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na nearomatické, částečně nenasycené nebo zcela nasycené 3 až 10 členné kruhové systémy, které obsahují jednoduché kruhy mající 3 až 8 atomů a bicyklické nebo tricyklické kruhové systémy, které mohou zahrnovat aromatické, šestičlenné, arylové nebo heteroarylové kruhy kondenzované na nearomatický kruh. Tyto heterocykloalkylové kruhy obsahují kruhové systémy, které mají 1 až 3 heteroatomy nezávisle vybrané z atomu kyslíku, síry a dusíku, ve kterých heteroatomy dusík a síra mohou být případně oxidovány a dusík může být případně kvarternizován.

Názorné heterocykly zahrnují pyrrolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, oxazolidinyl, izoxazolidinyl, morfolinyl, thiazolidinyl, izothiazolidinyl a tetrahydrofuryl.

Specifické heterocykloalkylové kruhy zahrnují 3-methylpiperidin, 4-(difenylmethyl)piperazin, 4-(2-(bis-(2-propenyl)amino)ethyl)piperazin, 4-(2(diethylamino)ethyl)piperazin, 4-(2-chlorfenyl)piperazin, 4-(3,4dimethoxyfenyl)piperazin, 4-(4-nitrofenyl)piperazin, 4-(4trifluormethylfenyl)piperazin, 4-hydroxy-4-fenylpiperidin, 4-hydroxypyrrolidin, 4-methylpiperazin, 4-fenylpiperazin, 4-piperidinylpiperazin, 4-((2furanyl)karbonyl)piperazin, 4-((1,3-dioxolan-5-yl)methyl)piperazin, 6-fluorl,2,3,4-tetrahydro-2-methylchinolin, 1,4-diazacykloheptan, 2,3-dihydroindolyl1,3,3-dimethylpíperidin, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolin, 1,2,3,4-tetrahydrochínolin, i

azacyklooktan, dekahydrochinolin, piperazin, piperidin, pyrrolidin, thiomorfolin, triazol, apod.

Termín „heteroarylalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou, heteroarylovou skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes alkylenovou skupinu, přičemž alkylenová skupina má 1 až 4 atomy uhlíku.

• ·

·· ·· ·« 9* • · ♦ '· > » 9» • · ♦ ·· · · 9 · 9 ·· ’ · · · · · · ♦ ··· W · ·9 • ♦ · · ·· · · »9 ·· ♦* ·· »· *» ···

Termín „skupina chránící hydroxy skupinu“, jak je používán zde, se vztahuje na snadno odstranitelnou skupinu, která chrání hydroxylovou skupinu proti nežádoucím reakcím během syntéz, a jenž je selektivně odstranitelná. Používání skupin chránících hydroxy skupinu je velmi známou technikou v oboru a podrobnější informace lze nalézt v Τ. H. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2^nd edition, John Wiley & Sons, New York (1991). Příklady skupin chránících hydroxy skupinu zahrnují methylthiomethyl, tertdimethylsilyl, tert-butyldifenylsilyl, ethery, např. methoxymethyl a estery včetně acetylbenzoylu, apod.

Termín „skupina chránící keton“, jak je používán zde, se vztahuje na snadno odstranitelnou skupinu, která chrání ketonovou skupinu proti nežádoucím reakcím během syntéz, a jenž je selektivně odstranitelná. Použití skupin chránících keton je známou technikou v oboru a další informace lze nalézt např. v T.H. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, second edition, John Wiley and Sons, New York (1991). Příklady použití skupin chránících keton zahrnují ketaly, oximy, O-substituované oximy např. Obenzyloxim, O-fenylthiomethyloxim,

-izopropoxycyklohexyloxim, apod.

Termín“chráněná hydroxy skupina“ se vztahuje na hydroxy skupinu chráněnou výše definovanou chránící skupinou, včetně např. benzoylové, acetylové, trimethylsilylové, triethylsilylové, methoxymethylové skupiny.

Termín „substituovaný aryl“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou arylovou skupinu substituovanou nezávislým nahrazením jednoho, dvou nebo tří atomů vodíku skupinou Cl, Br, F, I, OH, kyano skupinou, C1-C3alkylem, Ci-Có-alkoxy skupinou, Cj-Có-alkoxy skupinou substituovanou arylem, halogenalkylu, thioalkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, merkapto, nitro skupinou, karboxaldehydem, karboxylem, alkoxykarbonylem a karboxamidem. Navíc jakýkoliv substituent může být aryl, heteroaryl nebo heterocykloalkyl. Substituované arylové skupiny zahrnují také tetrafluorfenyl a pentafluorfenyl.

Termín „ substituovaný heteroaryl“, jak je používán zde, se vztahuje na zde definovanou heteroarylovou skupinu substituovanou nezávislým nahrazením jednoho, dvou nebo tří atomů vodíku skupinou např. Cl, Br, F, I, OH, -CN, C1-C3alkylem, Ci-Có-alkoxy skupinou, Ci-Có-alkoxy skupinou substituovanou arylem,

'1

*' v v

halogenalkylem, thioalkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, merkapto, nitro skupinou, karboxaldehydem, karboxy skupinou, alkoxykarbonylem a karboxamidem. Navíc jakýkoliv substituent může být arylová, heteroarylová nebo heterocykloalkylová skupina.

Termín „ substituovaný heterocykloalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na zde definovanou heterocykloalkylovou skupinu substituovanou nezávislým nahrazením jednoho, dvou nebo tří atomů vodíku skupinou např. Cl, Br, F, I, OH, -CN, Ci-C3-alkylem, Ci-Có-alkoxy skupinou, Ci-Có-alkoxy skupinou substituovanou arylem, halogenalkylem, thioalkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, merkapto, nitro skupinou, karboxaldehydem, karboxy skupinou, alkoxykarbonylem a karboxamidem. Navíc jakýkoliv substituent může být arylová, heteroarylová nebo heterocykloalkylová skupina.

Ve sloučeninách předloženého vynálezu může být mnoho asymetrických center. Není-li uvedeno jinak, předložený vynález zahrnuje různé stereoizomery a jejich směsi. Vazba znázorněná vlnitou čárou vyjadřuje směs stereoorientovaných nebo jednotlivých izomerů určené nebo neurčené orientace.

Výhodné provedení podle vynálezu zahrnuje ty sloučeniny vzorců I, II a III, kde jsou X', Y' a Z' spojeny dohromady za vzniku skupiny R, která je vybrána ze skupiny sestávající se z

-(CH₂)-C=C-(5-(2-pyridyl)-2-thienyl), -(CH₂)-C=C-(5-(3-pyridyl)-2-thienyl), -(CH₂)-C=C-(5-(4-pyridyl)-2-thienyl), -(CH₂)-CsC-(5-(5-pyrimidinyl)-2-thienyl), -(CH₂)-C=C-(5-(2-pyrimidinyl)-2-thienyl), -(CH₂)-C=C-(5-(2-pyrazinyl)-2-thienyl), -(CH₂)-C=C-(5-(5-kyano-3-pyridyl)-2-thienyl), -(CH₂)-C=C-(5-(5-karboxamido-3-pyridyl)-2-thienyl), -(CH₂)-C=C-(5-(5-ethoxykarbonyl-3-pyridyl)-2-thienyl), -(CH₂)-C=C-(5-(5-N,N-dimethylkarboxamido-3-pyridyl)-2thienyl), -(CH₂)-C=C-(5-(5-N',N'-dimethylhydrazidokarbonyl-3pyridyl)-2-thienyl), -(CH₂)-C=C-(5-(fenyl)-2-thienyl),

-(CH₂)-CsC-(5-(3-methoxyfenyl)-2-thienyl),

• · • · • · ·

• ·'

-(CH₂)-C=C-(5-(3-fluorfenyl)-2-thienyl), -(CH₂)-CsC-(5-(3-chlorfenyl)-2-thienyl), -(CH₂)-CsC-(5-(3,5-dichlorfenyl)-2-thienyl), -(CH₂)-C=C-(5-(3-methylfenyl)-2-thienyl), -(CH₂)-CsC-(5-(3-trifluormethylfenyl)-2-thienyl), -(CH₂)-C^C-(5-(3-acetamidofenyl)-2-thienyl), -(CH₂)-C=C-(5-(3-nitrofenyl)-2-thienyl), -(CH₂)-CsC-(5-(4-fluorfenyl)-2-thienyl), -(CH₂)-CsC-(5-(2-furanyl)-2-thienyl), -(CH₂)-C=C-(4-(5-formyl-2-furanyl) fenyl), -(CH₂)-C=C-(4-(5-formyl-2-furanyl) fenyl), -(CH₂)-C=C-(4-(5-formyl-2-furanyl) fenyl), -(CH₂)-OC-(2,2'-bisthienyl), -(CH₂)-OC-(2-(5-chlor-2-thienyl)thienyl), -(CH₂)-C=C-(2,3'-bis(thienyl)), -(CH₂)-C=C-(5-(2-thiazolyl)-2-thienyl), -(CH₂)-C=C-(5-(5-thiazolyl)-2-thienyl), -(CH₂)-C=C-(5-(4-thiázolyl)-2-thienyl), -(CH₂)-OC-(5-(2-methyl-5-thiazoyl)-2-thienyl), -(CH₂)-C=C-(5-( 1 -methyl-2-imidazolyl)-2-thienyl), -(CH₂)-OC-(5-(2-chinoxalinyl)-2-thienyl), -(CH₂)-C=C-(5-(2-benzothiofenyl)-2-thienyl), -(CH₂)-C=C-(5-(2-pyridyl)-2-thienyl), -(CH₂)-C=C-(5-(2-benzothiofenyl)-2-thienyl), -C(H)=CH-(5-(l#-imidazol-l-yl)-3-pyridyl), -C(H)=CH-(3-(2-furanyl)-6-chinolinyl), -C(H)=CH-(5 -(2-thienyl)-3 -pyridyl), -C(H)=CH-(5-fenyl-3-pyridyl), -C(H)=CH-(5-(2-pyridyl)-3-pyridyl), -C(H)=CH-(5-(3-chinolinyl)-3-pyridyl), -C(H)=CH-(5-(5-pyrimidinyl)-3-pyridyl), .-1

·· • · • ·

-C(H)=CH-(5-(3-pyridyl)-3-pyridyl), -C(H)=CH-(5-(4-izochinolinyl)-3-pyridyl),

-C(H)=CH-(5-(3-thienyl)-3-pyridyl), -C(H)=CH-(5-(2-furyl)-3-pyridyl), -C(H)=CH-(5-(2-(l,3-thiazolyl))-3-pyridyl),

-C(H)=CH-(5-(2-(trimethylsilyl)-l,3-thiazol-5-yl)-3- pyridyl),|

-C(H)=CH-(5-(l,3-thiazolyl)-3-pyridyl),|

-C(H)=CH-(5-(2-amino-(l,3-thiazol-5-yl))-2-thienyl), ,|

-C(H)=CH-(5-(2-amino-(l,3-thiazol-5-yl))-2-thienyl),... |

-C(H)=CH-(5-(3-pyridyl)-2-(l,3-thiazolyl)),ί

-C(H)=CH-(2-(3-pyridyl)-5-(l,3-thiazolyl)),

-C(H)=CH-(2-(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)-5-(l,3-thiazolyl)), -C(H)=CH-(2-(5-brom-(l,3-thiazol-2-yl))-5-(l,3- thiazolyl)), -C(H)=CH-(2-(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)-5-( 1,3-thiazolyl)), -C(H)=CH-(2-(2-thienyl)-5-thiazolyl), '

-C(H)=CH-(2-(2-pyrazinyl)-5-(l,3-thiazolyl)),1

-C(H)=CH-(2-(5-pyrimidinyl)-5-(l,3-thiazolyl)),

-C(H)=CH-(2-(5-(l,3-thiazol-5-yl)-5-(l,3-thiazolyl)), -C(H)=CH-(5-(2-pyrimidinyl)-2-thienyl),j

-C(H)=CH-(5-(2-pyrazinyl)-2-thienyl),|

-C(H)=CH-(5-(2-(l,3-thiazolyl)-2-thienyI),4

-C(H)=CH-(5-(4-pyrimidinyl)-2-thienyl),*

-C(H)=CH-(4-(3-pyridyl)-2-(l,3-thiazolyl)),

-C(H)=CH-(4-(3-pýridyl)-2-(l,3-thiazolyl))· -C(H)=CH-(4-(3-pyridyl)-2-(l,3-thiazolyl)),

-C(H)=CH-(4-(2-thienyl)-2-( 1,3-thiazolyl)),1

-C(H)=CH-(5-(3-pyridyí)-2-thienyl),j

-C(H)=CH-(5-(2-pyrazinyl)-2-thienyl),1

-C(H)=CH-(5-(5-pyrimidinyl)-2-thienyl),

-C(H)=CH-(5-(3,4-dichlorfenyl)-2-thienyl),

-C(H)=CH-(5-(3-fluorfenyl)-2-thienyl),ΐ

-C(H)=CH-(5-(5-(l,3-thiazoyl))-2-thienyl),'

-C(H)=CH-(2,2’-bisthienyl),Ϊ

·· · · · · · · *

0 0 · 0 0 · '· · · • ··· · · · · · · · _v · · 0 0 ··· · · · ·

000 ·· 0··· _β0 00 00 ·· ··

-C(H)=CH-(5-(2-pyridyl)-2-thienyl), -C(H)=CH-(5-(3-thienyl)-2-thienyl), a -C(H)=CH-(5-(2-furanyl)-2-thienyl),

Termín „farmaceuticky přijatelná sůl“, jak je používán zde, se vztahuje na ty soli, které jsou v rozsahu rozumného lékařského úsudku vhodné pro použití při kontaktu s lidskými tkáněmi nebo tkáněmi nižších zvířat bez toxického působení, iritace, způsobení alergických reakcí, apod. a jsou úměrné rozumnému poměru benefít/riziko. Farmaceuticky přijatelné soli jsou známy v dosavadní technice např. S. M. Berge, et al., podrobně popisuje farmaceuticky přijatelné soli \J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19(1977), zde uvedeno jako odkaz. Soli mohou být připraveny in šitu během konečné izolace a purifikace sloučenin vynálezu nebo samostatně reakcí volné báze reagující s vhodnou organickou kyselinou. Příklady farmaceuticky přijatelných, netoxických adičních solí jsou soli amino skupiny vytvořené s anorganickými kyselinami, např. kyselina chlorovodíková, bromovodíková, orthofosforečná, sírová nebo chloristá, nebo s organickými kyselinami, např. kyselina octová, kyselina oxalová, kyselina maleinová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina jantarová nebo kyselina malonová, nebo použitím jiných způsobů používaných v oboru jako je výměna iontů. Další farmaceuticky přijatelné soli zahrnují adipát, alginát, askorbát, aspartát, benzensulfonát, benzoát, bisulfát, borát, butyrát, kafrát, kafrosulfonát, citrát, cyklopentanpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, ethansulfonát, formiát, fumarát, glukoheptonát, glycerofosfát, glukonát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, jodovodík, 2-hydroxy-ethansulfonát, laktobionát, laktát, laurát, laurylsulfát, malát, maleát, malonát, methansulfonát, 2-naftalensulfonát, nikotinát, nitrát, oleát, oxalát, palmitát, pamoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, fosfát, pikrát, pivalát, propionát, stearát, sukcinát, sulfát, tartrát, thiokyanát, /2-toluensulfonát, undekanoát, soli valerátu, apod. Reprezentativní soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin zahrnují následující kationty sodík, lithium, draslík, vápník, hořčík, apod. Další farmaceuticky přijatelné soli zahrnují, pokud jsou vhodné, netoxický amonný iont, kvartérní amonný iont a kationty aminu vytvořené z opačně nabitých iontů, např. halogenid, hydroxid, karboxylát, sulfát, fosfát, nitrát, nižší alkylsulfonát a arylsulfonát.

Termín „farmaceuticky přijatelný ester“, jak je používán zde, se vztahuje na estery, které se hydrolyzují in vivo, snadno se odstraní v lidském těle a opustí výchozí sloučeninu nebo sůl této sloučeniny. Vhodné esterové skupiny zahrnují např. skupiny získané z farmaceuticky přijatelných alifatických karboxylových kyselin, zejména alkanové, alkenové, cykloalkanové a alkandiové kyseliny, ve kterých každá část alkylové nebo alkenylové části má výhodně ne více jak 6 uhlíkových atomů. Příklady jednotlivých esterů zahrnují formiáty, acetáty, propionáty, butyráty, akryláty a ethylsukcináty.

Termín „farmaceuticky přijatelná proléčiva“, jak je používán zde, se vztahuje na ty proléčiva sloučenin předloženého vynálezu, které jsou v rozsahu rozumného lékařského úsudku vhodné pro použití při kontaktu s lidskou tkání a s tkání nižších zvířat bez způsobení toxicity, iritace, alergických reakcí, apod., úměrné rozumnému poměru benefít/riziko a účinné pro jejich zamýšlené použití, jakož i forem zwitterionu, tam kde jsou možné, sloučenin předloženého vynálezu. Termín „proléčivo“ se vztahuje na sloučeniny, které jsou rychle transformovatelné in vivo za vzniku výchozí sloučeniny výše uvedeného vzorce např. hydrolýzou v krvi. Úplné informace se dají nalézt v T.Higuchi and V.Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series a v Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, Američan Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, obé je zde uvedeno jako odkaz.

Reprezentativní sloučeniny předloženého vynálezu byly testovány na in vitro antibakteriální aktivitu následovně: Bylo připraveno se dvanáct Petriho misek s postupně zředěnými vodnými roztoky testovaných sloučenin smíchanými s 10 ml sterilizovaného BHI agaru („Brain Heart Infusion agar) (Difco 0418-01-5). Každá destička byla inokulována roztokem až s 32 různými mikroorganismy zředěným na poměř 1:100 (nebo 1:10 pro pomale rostoucí kmeny mikroorganismů, takové jako Micrococcus a Streptococcus) pomocí Steersova blokového replikátoru. Inokulované destičky se inkubovaly při teplotě 35°-37°C po dobu 20 až 24 hodin. Kromě toho se připravila referenční destička s BHI agarem, která

neobsahovala testovací sloučeninu, a inkubovala se na začátku a konci každého testu.

Pro srovnání jednotlivých testů, jakož i pro další kontrolu, byla připravena a inkubována další destička obsahující sloučeninu mající známou susceptibilitou na testované organismy a patřící do stejné antibiotické skupiny jako testované sloučeniny. K tomuto účelu se použil Erytromycin A.

Po inkubaci se každá destička zkoumala vizuálně. Minimální inhibiční koncentrace („minimum inhibitory concentration“ = MIC) byla definována jako nejnižší koncentrace léčiva, při které nerostly, vyrostly jemně zakalené nebo řídce izolované kolonie na inokulovaném místě při srovnání s růstovým standardem. Výsledky těchto testů, uvedené v tabulce 1, demonstrují antibakteriální aktivitu sloučenin předloženého vynálezu.

Tabulka 1

Hodnota MIC vybraných sloučenin

Mikroorganismus	Kód organizmu	Erytromycin A standard

Staphylococcus aureus ATCC 6538P	AA	0,2
Staphylococcus aureus A5177	BB	3,1
Staphylococcus aureus A-5278	CC	>100
Staphylococcus aureus CMX 642A	DD	0,39
Staphylococcus aureus NCTC10649M	EE	0,39
Staphylococcus aureus CMX 553	FF	0,39
Staphylococcus aureus 1775	GG	>100
Staphylococcus epidermidis 3519	HH	0,39
Enterococcus faecium ATCC 8043	II	0,05
Streptococcus bovis A-5169	JJ	0,02
Streptococcus agalactiae CMX 508	KK	0,05
Streptococcus pyogenes EES61	LL	0,05
Streptococcus pyogenes 930	MM	>100
Streptococcus pyogenes PIU 2548	NN	6,2
Micrococcus luteus ATCC 9341	OO	0,05
Micrococcus luteus ATCC 4698	PP	0,2
Escherichia coli JUHL	QQ	>100
Escherichia coli SS	RR	0,78
Escherichia coli DC-2	SS	>100
Candida albicans CCH 442	TT	>100
Mycobacterium smegmatis ATCC 114	uu	3.1
Nocardia asteroides ATCC9970	vv	0,1
Haemophilis influenzae DILL AMP R	ww	4
Streptococcus pheumomae ATCC6303	XX	0,06
Streptococcus pheumoniae GYR 1171	YY	0,06
Streptococcus pheumoniae 5979	zz	>128
Streptococcus pheumoniae 5649	ZZA	16

·· 99 99 99

-9 9 9 9 9 9 · • · ··· · · · · · • «φ · · · · ·····

99 99 99

Kód organismu	Příklad 1	Příklad 2	Příklad 3	Příklad 4	Příklad 5
AA	0,05	0,05	0,05	0,1	0,02
BB	0,05	0,05	0,05	0,1	0,05
CC	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0,05	0,05	0,1	0,1	0,05
EE	0,1	0,05		0,1	0,05
FF	0,05	0,05		0,1	0,02
GG	>100	>100		>100	>100
HH	0,1	0,05	>100	0,1	0,05
II	0,05	0,05		0,02	0,02
JJ	0,01	<=0,005	<=0,05	<=0,005	<=0,005
KK	0,02	<=0,005	<=0,05	0,01	0,01
LL	0,02	0,01	<=0,05	0,01	<=0,005
MM	12,5	3,1	6,2	12,5	25
NN	0,1	0,1	0,1	0,1	0,1
00	0,02	<=0,005		0,01	0,01
PP	0,1	0,1	0,05	0,05	0,1
QQ	12,5	25	100	50	25
RR	0,1	0,1	0,2	0,39	0,1
SS	6,2	25		50	25
TT	>100	>100	>100	>100	>100
uu	0,2	0,2	,039	0,78	0,78
vv	0,02	0,05	0,01	0,02	0,01
ww	2	2	2	2	2
XX	0,03	0,03	<=0,004	0,03	0,03
YY	0,03	0,03	<=0,004	0,03	0,03
zz	0,25	0,25	2	2	0,5
ZZA	0,25	0,12	0,125	0,5	0,25

• · • · · · · · ·· ·· ·· ·· • · ·· · • · · · ·

Kód organismu	Příklad 6	Příklad 7	Příklad 8	Příklad 9	Příklad 10
AA	0,05	0,05	0,05	0,1	0,1
BB	0,05	0,1	0,05	0,1	0,1
CC	50	>100	>100	>100	>100
DD	0,05		0,05	0,1	0,1
EE	0,1	0,1	0,02	0,2	0,2
FF	0,05		0,02	0,1	0,05
GG	50	>100	>100	>100	>100
HH	0,05	0,1	0,05	0,1	0,2
II	0,02		0,02	0,05	0,1
JJ	<=0005	<=0005	<=0,005	0,02	=0,005
KK	0,01	<=0,005	0,01	0,02	0,01
LL	0,02	0,02	<=0,005	0,02	0,01
MM	3,1	6,2	0,2	0,2	50
NN	0,1	0,2 ,	,, 0,1	0,2	0,2
OO	0,01		<=0,005	0,02	0,01
PP	0,1	0,2	0,05	0,1	0,2
QQ	25	>100	50	50	>100
RR	0,2	0,78	0,2	0,78	0,78
ss	25		>100	50	>100
TT	6,2	>100	>100	>100	>100
uu	0,39	3,1	0,78	6,2	1,56
vv	0,01	<=0,005	0,01	0,1	0,1
ww	1	2	4	2	8
XX	0,015	0,015	<=0,004	<=0,004	0,03
YY	0,015	0,015	<=0,004	<=0,004	0,03
zz	0,25	2	0,25	0,03	4
ZZA	0,25	0,25	<=0,004	0,25	0,5

Φ φ	φ	φ	φ · - φ	φ. ..· -	:Φ Φ
φ φ φφ	. φ	φ	φ φ	φ ¹ φ
« φ »	• φ	φ	φ φ ♦	• φ φ
φ φ φ	φ	φ	φ	φ *
• Φ ··		»·	φφ	φ *	Φ 9 ·

Kód	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad
organismu	11	12	13	14	15
ΑΑ	0,1	0,39	0,39	0,1	0,1
ΒΒ	0,2	0,39	0,39	0,1	0,1
CC	>100	>100	>100	>100	50
DD			0,39	0,1	0,2
ΕΕ	0,2	0,39	0,78	0,1	0,2
FF			0,39	0,1	0,1
GG	>100	>100	>100	50	50
ΗΗ	0,2	0,39	0,78	0,1	0,2
II			0,39	0,02	0,05
JJ	0,01	0,05	0,05	<=0,005	0,05
ΚΚ	0,05	0,05	ο,ι	0,01	0,05
LL	0,02	0,05	0,02	0,01	0,05
ΜΜ	>100	50	100	1,56	3,1
ΝΝ	0,39	0,78	0,39	0,1	0,2
00			0,05	0,01	0,05
ΡΡ	0,2	0,39	0,2	0,02	0,1
QQ	>100	>100	>100	>100	>100
RR	0,78	0,78	3,1	0,39	0,39
SS			>100	>100	>100
ττ	>100	>100	>100	>100	>100
υυ	>12,5	6,2	1,56	0,2	0,39
νν	0,2	0,2	0,78	ο,ι	0,2
WW	16	16	32	2	2
XX	0,03	0,03	0,25	0,03	0,015
ΥΥ	0,03	0,03	0,25	0,03	0,015
ζζ	128	1	4	1	0,25
ΖΖΑ	1	1	2	0,25	0,25

• *	•'φ	··	β Φ	• Φ	>
• ·	•	Φ-	•	Φ · ·	• .	«	• Φ .
•	•	9 φφ	Φ	•	• Φ	Φ	•	Φ
•	. ·	• · ·	β	•	ΦΦΦ Φ	Φ	Φ	Λ
• · ·	• Φ	Φ	•	Φ	Φ	•	φ
··	• Φ	ΦΦ		* <	• ·		>'* ·

Kód organismu	Příklad 16	Příklad 17	Příklad 18	Příklad 19	Příklad 20
ΑΑ	ο,ι	0,39	ο,ι	0,39	ο,ι
ΒΒ	0,2	0,78	ο,ι	0,39	0,05
CC	25	12,5	25	25	>100
DD	0,2	0,78	ο,ι	0,39	0,1
ΕΕ	0,2	1,56	0,2	0,39	0,1
FF	0,2	0,78	ο,ι	0,39	0,1
GG	12,5	12,5	12,5	12,5	>100
ΗΗ	0,2	0,78	0,2	0,39	0,1
II	ο,ι	0,78	ο,ι	0,39	0,05
JJ	0,02	0,2	0,01	0,05	<=0,005
ΚΚ	0,02	0,2	0,02	0,05	<=0,005
LL	ο,ι	0,39	0,02	0,1	0,02
ΜΜ		3,1	1,56	3,1	6,2
ΝΝ	0,2	0,39	0,2	0,39	0,2
00	0,02	0,39	0,02	0,2	0,02
ΡΡ	0,2	0,78	0,2	0,39	0,1
QQ	>100	>100	>100	>100	>100
RR	0,39	12,5	0,78	3,1	0,2
SS	>100	>100	>100	>100	100
ττ	>100	>100	>100	>100	>100
υυ	0,2	0,78	ο,ι	0,39	1,56
νν	0,2	0,78	ο,ι	0,39	ο,ι
WW	4	8	2	4	4
XX	0,03	0,125	0,06	0,125	0,015
ΥΥ	0,03	0,125	0,03	0,125	0,015
ζζ	2	1	2	4	0,5
ΖΖΑ	0,25	1	0,5	1	0,25

Kód organismu	Příklad 21	Příklad 22	Příklad 23	Příklad 24	Příklad 25
AA	0,1	3,1	0,05	0,39	0,2
ΒΒ	0,05	3,1	0,05	0,39	0,1
CC	>100	>100	>100	>100	25
DD	0,05	3,1	0,05	0,39	0,2
EE	0,1	3,1	0,05	0,39	0,2
FF	0,05	3,1	0,05	0,39	0,1
GG	100	>100	>100	>100	25
HH	0,2	3,1	0,05	0,39	0,1
II	0,05	0,78	0,02	0,2	0,1
JJ	0,02	0,39	0,01	0,1	0,1
KK	0,02	0,39	<=0,005	0,1	0,1
LL	0,02	0,39	0,1	o,i	0,005
MM	0,78	>100	6,2	25	1,56
NN	0,2	3,1	0,1	0,78	0,2
00	0,02	0,39	0,01	0,02	0,05
PP	0,05	3,1	0,05	0,39	0,2
QQ	>100	>100	50	>100	100
RR	0,2	25	0,39	1,56	0,2
SS	>100	>100	50	>100	>100
TT	>100	>100	>100	>100	12,5
uu	0,2	1,56	0,78	3,1	0,39
v v	0,2	0,78	0,02	0,1	0,39
ww	8	64	2	8	2
XX	0,03	1	0,03	0,03	<=0,004
YY	0,03	1	0,03	0,03	<=0,004
zz	2	4	8	2	0,25
ZZA	0,5	4	0,25	0,25	0,125

^;; • · • ·

Kód organismu	Příklad 26	Příklad 27	Příklad 28	Příklad 29	Příklad 30
AA	0,2	0,05	0,05	0,05	0,02
BB	0,2	0,05	0,05	0,05	0,02
CC	12,5	100	>100	>100	>100
DD	0,2	0,05	0,05	0,05
EE	0,2	0,05	0,1	0,02	0,05
FF	0,2	0,05	0,05	0,02
GG	12,5	50	>100	>100	>100
HH	0,2	0,05	0,05	0,05	0,05
II	0,1	0,01	0,05	0,01
JJ	0,05	<=0,005	<=0,005	<=0,005	<=0,005
KK	<=0,005	<=0,005	0,02	0,01	0,02
LL	0,02	<=0,005	<=0,005	0,01	0,02
MM	3,1	6,2	12,5	3,1	6,2
NN	0,2	0,1	0,1	0,05	0,1
OO	0,05	<=0,005	0,01	<=0,005
PP	0,2	0,05	0,1	0,05	0,1
QQ	>100	100	25	25	12,5
RR	1,56	0,2	0,1	0,1	o,i
ss	>100	100	12,5	50
TT	>100	>100	>100	>100	>100
uu	0,39	0,2	0,2	0,39	0,39
vv	0,1	0,01	0,05	<=0,005	0,01
ww	4	2	2	2	2
XX	0,03	0,015	0,03	<=0,004	<=0,004
YY	0,03	0,015	0,03	<=0,004	<=0,004
zz	0,5	4	1	1	1
ZZA	0,25	0,25	0,25	0,25	0,25

Kód organismu	Příklad 31	Příklad 32	Příklad 33	Příklad 34	Příklad 3 5
AA	0,1	0,05	0,2	0,39	0,05
BB	0,2	0,05	0,2	0,2	0,1
CC	>100	>100	25	50	>100
DD	0,2	0,05	0,2	0,39
EE	0,2	0,1	0,39	0,2	0,2
FF	0,1	0,05	0,2	02
GG	>100	>100	50	12,5	>100
HH	0,2	0,1	0,2	0,39	0,1
II	0,05	0,02	0,05	0,2
JJ	0,05	<=0,005	0,01	0,02	0,01
KK	0,02	0,01	0,01	0,02	0,05
LL	0,02	0,01	0,02	0,02	0,02
MM	12,5	12,5	0,39	1,56	6,2
NN	0,2	0,39	0,2	0,39	0,2
OO	0,02	0,01 ‘	0,05	0,02
PP	0,2	0,05	0,05	0,2	0,2
QQ	100	50	>100	>100	25
RR	0,2	0,2	0,78	1,56	0,39
SS	100	>100	>100	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100
uu	0,2	1,56	0,2	0,39	0,2
vv	0,05	0,01	0,1	0,39	0,02
ww	2	2	4	16	4
XX	<=0,004	0,03	0,03	0,25	<=0,004
YY	<=0,004	0,03	0,03	0,25	<=0,004
zz	16	0,25	0,25	8	4
ZZA	0,25	0,25	0,25	2	0,25

• · · • · ·' · «· · ·»·

- · · · · ·. · . · · .· to · · · · · · · ·to to · · · to to · · · · toto • to· toto tototo ·· «4 ·· ···· l .· to

Kód organismu	Příklad 36	Příklad 37	Příklad 38	Příklad 39	Příklad 40
AA	0,05	0,1	0,2	0,2	0,1
BB	0,05	0,1	0,2	0,2	0,2
CC	>100	>100	100	>100	>100
DD		0,1	0,2	0,2	0,2
EE	0,1	0,2	0,2	0,2	0,2
FF		0,1	0,2	0,2	0,2
GG	>100	>100	100	>100	>100
HH	0,1	0,1	0,2	0,2	0,2
II		0,05	0,05	0,1	0,05
JJ	<=0,005	0,01	<=0,005	0,01	0,02
KK	<=0,005	0,02	0,02	0,01	0,02
LL	0,01	0,02	0,02	0,01	0,02
MM	50	25	3,1	6,2	50
NN	0,39	0,39	0,2	0,2	0,1
00		0,01	0,05	0,02	0,02
PP	0,1	0,2	0,2	0,2	0,2
QQ	25	50	100	>100	100
RR	0,2	0,39	0,78	0,78	0,39
ss		50	>100	>100	50
TT	>100	>100	>100	>100	>100
uu	1,56	3,1	0,39	0,39	0,39
vv	0,01	0,1	0,05	0,1	OJ
ww	2	4	2	4	4
XX	0,015	<=0,004	0,03	0,06	0,015
YY	0,015	<=0,004	0,03	0,03	0,015
zz	2	>128	2	2	>128
ZZA	0,25	2	0,25	0,25	0,25

* · · · · · · · · · · « · · · 9 9 9 9 . '9 · · » ···· « · · b · ·’ » ·· « « · >«··«* 9 9

9' 9 9 9 bfc · · · · •· · · 9 9 9 9 99 99 9

Kód organismu	Přiklad 42	Příklad 43	Příklad 44	Příklad 45	Příklad 46
AA	0,1	0,05	0,1	0,05	0,1
BB	0,1	0,05	0,1	0,05	0,2
CC	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0,2	0,1	0,1	0,1	0,2
EE	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2
FF	0,1	0,05	0,05	0,05	0,2
GG	>100	>100	>100	>100	>100
HH	0,2	0,1	0,1	0,1	0,1
II	0,05	0,05	0,05	0,05	0,05
JJ	0,02	0,02	0,01	<=0,005	0,01
KK	0,02	0,05	0,05	<=0,005	0,02
LL	0,02	0,02	0,01	<=0,005	0,02
MM	50	25	6,2	25	12,5
NN	0,2	0,2	0,1	0,39	0,2
00	0,02	0,02	0,01	0,01	0,05
PP	0,2	0,2	0,1	0,1	0,2
QQ	100	50	100	50	50
RR	0,78	0,39	0,2	0,39	0,39
ss	50	25	50	25	100
TT	>100	>100	>100	>100	>100
uu	0,39	0,78	0,39	1,56	6,2
vv	0,2	0,05	0,1	0,05	0,05
XX	0,03	<=0,004	<=0,004	0,008	0,03
YY	0,03	<=0,004	<=0,004	<=0,004	0,03
zz	32	64	8	>128	128
ZZA					0,5

9 99 99 99 w

9 9 9 ·' 9 9 í« ·* • · 9 ·· · ¥ * · · *·

9 9 9 9 9 999 9 9 9· • · · b b b 9 99 b ·» ··' ·· 99 99999

Kód organismu	Příklad 47	Příklad 48	Příklad 49	Příklad 50	Příklad 51
AA	0,05	0,2	0,1	0,05	0,1
BB	0,05	0,2	0,05	0,02	0,05
CC	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0,05	0,2	0,1	0,05	0,1
EE	0,1	0,2	0,1	0,1	0,1
FF	0,05	0,2	0,05	0,02	0,1
GG	>100	>100	>100	>100	>100
HH	0,1	0,2	0,1	0,05	0,1
II	0,05	0,05	0,05	0,05	0,05
JJ	0,01	0,02	0,02	0,01	0,01
KK	0,01	0,02	0,02	0,01	0,01
LL	0,02	0,05	0,02	0,02	0,02
MM	50	100	25	12,5	6,2
NN	0,2	0,2·	0,2	0,1	0,2
00	0,01	0,05	0,02	0,01	0,01
PP	0,2	0,1	0,05	0,1	0,2
QQ	50	>100	50	25	100
RR	0,39	0,78	0,39	0,39	0,2
ss	25	>100	50	50	25
TT	>100	>100	>100	>100	>100
uu	0,78	0,78	0,39	0,39	0,39
vv	0,05	0,05	0,05	0,05	0,05
ww				2	2
XX	0,008	<=0,004	<=0,004	<=0,004	<=0,004
YY	0,008	<=0,004	<=0,004	<=0,004	<=0,004
zz	>128	16	32	128	>128
ZZA	0,5	0,25	0,03	0,12	0,25

* · · · »» ·« v • · · ♦ · » · · '♦ · · · · · · · ·· * · 0 · · · · · * i ·« « » « 4 0 • · · · · « '· b · ·

Kód organismu	Příklad 52	Příklad 53	Příklad 54	Příklad 55	Příklad 56
AA	0,05	0,1	0,05	0,1	0,2
BB	0,05	0,1	0,05	0,05	0,2
CC	>100	>100	>100	>100	100
DD	0,05	0,1	0,05	0,05	0,2
EE	0,05	0,1	0,1	0,1	0,39
FF	0,05	0,1	0,05	0,05	0,2
GG	>100	>100	>100	>100	50
HH	0,05	0,1	0,05	0,1	0,2
II	0,01	0,05	0,02	0,05	0,05
JJ	0,01	0,01	<=0,005	<=0,005	0,05
KK	<=0,005	0,01	<=0,005	0,05	0,05
LL	0,02	<=0,005	<=0,005	0,05	0,05
MM	100	12,5	100	25	50
NN	0,1	0,1	0,1	0,2	0,39
OO	0,01	0,01	0,01	0,02	0,05
PP	0,2	0,1	0,05	0,2	0,39
QQ	100	50	1,56	50	>100
RR	0,39	0,2	02	0,39	0,78
ss	25	25	25	50	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100
uu	1,56	3,1	3,1	0,39	0,39
vv	0,02	0,1	0,01	0,02	0,39
XX	<=0,004	0,03	0,03	0,03	0,015
YY	<=0,004	0,03	0,03	0,03	0,015
zz	>128	16	4	2	4
ZZA	0,25	1	0,25	0,25	0,25

• · • « w · '» · ♦ 9 9 9 · :· · 9 * ···'· i * '· ' b »b.· · 9 9 · · · 9 ' 9 9 9 9 9 9 • · · · · · v · ·· · ·· ¹ · · · · ·»· * ·

Kód organismu	Příklad 57	Příklad 58	Příklad 59	Příklad 60	Příklad 61
AA	0,1	0,1	0,1	0,1	0,05
BB	0,05	0,05	0,1	0,05	0,1
CC	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0,05	0,1	0,1	0,05	0,1
EE	0,2	0,1	0,1	0,1	0,1
FF	0,1	0,05	0,1	0,05	0,1
GG	100	>100	>100	>100	>100
HH	0,05	0,1	0,1	0,1	0,1
II	0,05	0,02	0,02	0,02	0,05
JJ	0,02	0,01	<=0,005	<=0,005	0,01
KK	0,01	0,02	0,01	0,01	0,01
LL	0,01	0,02	0,01	0,01	0,01
MM	25	3,1	6,2	3,1	50
NN	0,1	θ’¹	0,2	0,2	0,1
00	0,02	0,01	0,01	<=0,005	0,01
PP	0,05	0,05	0,1	0,02	0,05
QQ	100	50	50	50	25
RR	0,39	0,2	0,2	0,2	0,39
ss	100	100	50	100	50
TT	>100	>100	>100	>100	>100
IJIJ	0,2	1,56	3,1	1,56	0,39
vv	0,05	0,02	0,02	0,01	0,05
ww	4	4	4	4	8
XX	<=0,004	<=0,004	<=0,004'	<=0,004	0,015
YY	<=0,004	<=0,004	<=0,004	<=0,004	0,015
zz	0,5	4	4	1	8
ZZA	0,25	0,25	0,5	0,25	0,25

Ί »» φ φ · · φ · * φ Φφ φ φ Φ·· φ » · ♦ · 0 ♦

Φ φ Φ Φ · Φ ··· φ φ Φ 0

Φ φ · · Φ · . φ φ · φ «· φ· φφ ΦΦ ΦΦ ΦΦ

Kód organismu	Příklad 62	Příklad 63	Příklad 64	Příklad 65	Příklad 66
ΑΑ	0,05	0,1	0,05	ο,ι	0,1
ΒΒ	0,05	0,1	0,05	0,1	0,1
CC	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0,05	0,1		ο,ι	0,1
ΕΕ	0,02	ο,ι	0,05	ο,ι	0,1
FF	0,02	ο,ι		ο,ι	0,1
GG	>100	>100	>100	>100	>100
ΗΗ	0,05	0,2	0,05	0,1	0,1
II	0,02	0,05		0,02	0,05
JJ	<=0,005	0,05	<=0,005	<=0,005	0,01
ΚΚ	<=0,005	0,05	0,02	0,01	0,01
LL	<=0,005	0,05	0,01	0,01	0,01
ΜΜ	3,1	6,2	3,1	50	>100
ΝΝ	0,1	0,2	0,1	ο,ι	0,2
00	<=0,005	0,05		0,02	0,01
ΡΡ	0,05	ο,ι	0,2	ο,ι	0,1
QQ	50	100	50	100	50
RR	0,2	ο,ι	0,39	0,2	0,2
SS	25	100		25	25
ττ	>100	>100	>100	>100	>100
υυ	0,78	0,39	0,78	0,78	0,78
W	<=0,005	0,05	0,01	0,02	0,1
WW	2	4	2	2	8
XX	<=0,004	0,008	<=0,004	0,008	0,008
ΥΥ	<=0,004	0,008	<=0,004	<=0,004	0,008
ζζ	2	8	2	>128	>64
ΖΖΑ	0,03	0,25	0,25	0,25	0,25

φ · i	• «	• ·	Φ '· Φ Φ	φ %	φ φ
φ	Φ	Φ	« ·	• Φ Φ¹ Φ	φ φ	•
*	9	Φ	• Φ	φ Φφφφ	φ *	φ	. >
*	9	•	Φ	• · φ	φ	φ	φ
• ·			Φ ·	φ · «♦	'* φ	φ φ

Kód organismu	Příklad 67	Příklad 68	Příklad 70	Příklad 71	Příklad 72
AA	0,1	0,2	0,1	0,39	0,2
ΒΒ	0,1	6,2	0,2	0,39	0,2
CC	>100	>100	>100	12,5	25
DD	0,1	0,39	0,1	0,39	0,2
EE	0,1	0,39	0,2	0,39	0,2
FF	0,1	0,39	0,1	0,39	0,2
GG	>100	>100	>100	12,5	25
HH	0,1	0,39	0,1	0,39	0,2
II	0,05	0,05	0,05	0,39	0,05
JJ	0,01	0,02	0,01	0,05	<=0,005
KK	0,01	0,02	0,02	0,1	0,01
LL	0,01	0,05	0,01	0,1
MM	12,5	>100	12,5	3,1	12,5
NN	0,1	6,2	0,1	0,39	0,39
00	0,02	0,02	0,02	0,39	0,02
PP	0,1	0,39	0,1	0,39	0,05
QQ	>100	100	100	>100	>100
RR	0,78	0,39	0,78	3,1	1,56
ss	>100	>100	100	>100	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100
uu	0,39	3,1	0,39	0,39	1,56
vv	0,1	0,05	0,02	0,39	0,39
XX	0,03	<=0,004	0,015	0,125	0,125
YY	0,03	<=0,004	0,015	0,125	0,125
zz	32	0,125	4	4	4
ZZA	0,25	0,125	0,25	1	1

. v'V •	9	»	•	•	9 * 9		!9	• t
i	•	Φ ··	·		• *	•	*	•
«	•	• ·	• Φ	Φ	• · ·	• 9	λ	•
•	•	• ·	Φ	•	•	• .	•	•
		··		··	·«	«	•	• ·

Kód organismu	Příklad 73	Příklad 74	Příklad 75	Příklad 76	Příklad 77
AA	0,05	0,1	0,05	0,1	0,1
BB	0,05	0,1	0,05	0,1	0,1
CC	>100	50	>100	100	100
DD	0,05	0,1	0,05	0,1	0,1
EE	0,1	0,2	0,05	0,05	0,1
FF	0,02	0,1	0,05	0,1	0,1
GG	>100	25	>100	100	100
HH	0,1	0,1	0,05	0,1	0,1
II	0,02	0,02	0,05	0,02	0,05
JJ	<=0,005	0,02	0,01	<=0,005	0,01
KK	0,01	<=0,005	0,02	0,010,02
LL	0,02	0,01	0,02	0,01	0,05
MM	12,5	3,1	3,1
NN	0,1	0,1	0,1	0,1	0,2
OO	<=0,005	0,02	0,02	0,05	0,
PP	0,1	0,1	0,1	0,2	0,2
QQ	50	100	50	100	50
RR	0,1	0,39	0,39	0,2	0,39
ss	100	>100	25	100	50
TT	>100	>100	>100	>100	>100
uu	0,39	0,39	1,56	0,78	0,78
vv	0,02	0,1	0,02	0,1	0,2
XX	0,03	<=0,004	<=0,004	<=0,004	<=0,004
YY	0,015	<=0,004	<=0,004	<=0,004	<=0,004
zz	2	2	1	16	16
ZZA	0,25	0,25	0,125	0,125	0,25

.J •j tt ·'· νν τ— -

9 0 9 9 ♦ 9 · *··

9 ··· 9 9 9 9 9i 99

99 9 99 9 9 99 '9 · 9 9 '9 9 · 9 9· 9 ·

Farmaceutické přípravky předloženého vynálezu obsahují terapeuticky účinné množství sloučeniny předloženého vynálezu připravené dohromady s jedním nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů. Termín „farmaceuticky přijatelný nosič“, jak je používán zde, znamená netoxickou, inertní pevnou látku, polopevnou látku nebo tekuté plnivo, ředící roztok, opouzdřenou látku nebo pomocnou látku jakéhokoliv typu. Příklady látek, které mohou sloužit jako farmaceuticky přijatelné nosiče, zahrnují cukry, např. laktosa, glukosa a sacharosa; škroby, např. kukuřičný škrob a bramborový škrob; celulosa a její deriváty, např. natrium-karboxymethylcelulosa, ethylcelulosa a acetát celulosy; traganth rozdrcený na prášek; slad; želatina; mastek; excipienty, např. kakaové máslo a čípky z vosku; oleje, např. arašídový olej, bavlníkový olej; šafránový olej; sezamový olej; olivový olej; kukuřičný olej a sójový olej; glykoly; např. propylenglykol; estery, např. ethyloleát a ethyllaurát; agar; pufrující činidla, např. hydroxid hořečnatý a hydroxid hlinitý; alginovou kyselinu; vodu neobsahující pyrogen; izotonický roztok, fyziologický roztok; Ringerův roztok; ethylalkohol a roztoky, které pufrují fosfát, jakož i jiné netoxické, slučitelná maziva, např. natrium-laurylsulfát a stearát hořečnatý. Podle potřeby mohou být také přítomny barvicí agens, prostředky k uvolnění látky, vytvoření povlaku, sladidla, ochucovadla a prostředky uvolňující vonné látky, ochranné prostředky, antioxidans. Farmaceutické přípravky tohoto vynálezu mohou být aplikovány lidem a jiným zvířatům perorálně, rektálně, parenterálně, intracisterálně, intravaginálně, intraperitoneálně, místně (zásypy, mastmi, kapkami), bukálně nebo jako perorální nebo nazální spreje.

Dávky v tekuté formě pro perorální aplikaci zahrnují farmaceuticky přijatelné emulze, mikroemulze, roztoky, suspenze, sirupy a léčebné nápoje. Kromě aktivních sloučenin mohou dávky v tekuté formě obsahovat inertní ředící roztoky běžně používané v oboru, např. voda nebo jiná rozpouštědla, solubilizující agens a emulgátory, např. ethylalkohol, isopropylalkohol, ethylkarbonát, ethylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimethylformamid, oleje (zejména bavlníkové, podzemnice olejné, kukuřičné, kličkové, olivové, ricinové a sezamové oleje), glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyethylénglykoly a estery mastných kyselin sorbitanu a jejich směsi. Při

Φ φ i * 4 · Φ 9 > Φ ® • Φ ··· · Φ φ φ Φ 9 ·

Φ · · φ · Φ · φ φ · « φ φ · φ · Φ « Φ · Φ · · φ φιΦ ΦΦ φφ «-Φ ·· ·· srovnání s inertními ředícími roztoky mohou perorální přípravky zahrnovat také adjuvans, např. detergenty, emulgátory a suspendační prostředky, sladidla, ochucovadla a prostředky uvolňující vonné látky.

Injikovatelné přípravky např. sterilní injikovatelné vodné nebo olejnaté suspenze mohou být připraveny, v rámci technik známých v oboru, použitím vhodných detergentů nebo dispergujících a suspendačních prostředků. Sterilní injikovatelné přípravky mohou být také sterilní injikovatelné roztoky, suspenze nebo emulze v netoxických, parenterálně vhodných ředících roztocích nebo rozpouštědlech, např. roztok v 1,3-butandiolu. Mezi vhodné nosiče a rozpouštědla, která mohou být používána, patří voda, Ringerův roztok, U.S.P. a izotonický roztok chloridu sodného. Navíc sterilní, pevné oleje jsou konvenčně používány jako rozpouštědla nebo suspendační médium. Pro tento účel může být používán jakýkoliv nedráždivý pevný olej včetně syntetických monoglyceridů nebo diglyceridů. Navíc mastné kyseliny, např. olejová kyselina jsou používány při přípravě injikovatelných přípravků.

Injikovatelné přípravky mohou být sterilizovány např. filtrací přes bakteriálně-zadržující filtr nebo vložením sterilizujícího agens ve formě sterilních, pevných přípravků, které mohou být rozpuštěny nebo dispergovány před použitím ve sterilní vodě nebo jiném, sterilním, injikovatelném prostředku.

Kvůli prodloužení účinku léku je často žádoucí zpomalit absorpci léku při podkožní intramuskulární injekci, čehož může být dosaženo použitím tekutých suspenzí krystalických nebo amorfních látek se špatnou rozpustností ve vodě. Míra absorpce léku, pak závisí na míře rozpouštění, která koreluje s krystalickou velikostí a krystalickou formou. Při jiném způsobu je pomalejší absorpce parenterálně aplikované formy léku dosaženo rozpouštěním nebo suspenzací léku v olejovém nosiči. Injikovatelné, depotní formy jsou vyrobeny připravením mikroopouzdřených matricí léku v biologicky degradovatelných polymerech, např. polyaktid-polyglykolid. Míra uvolňování léku může být regulována v závislosti na poměru léku ku polymeru a druhu jednotlivých používaných polymerů. Příklady dalších biologicky degradovatelných polymerů zahrnují poly(orthoestery) a poly(anhydridy). Depotní injikovatelné preparáty jsou také připravovány zachycením léku v lipozómech nebo mikroemulzích, které jsou slučitelné s tkáněmi těla.

Přípravky pro rektální nebo vaginální aplikaci jsou výhodně čípky, které mohou být připraveny namícháním sloučenin předloženého vynálezu s vhodnými,| nedráždivými excipienty nebo nosiči, např. kakaové máslo, polyethylenglykoly1 nebo čípky z vosku, které jsou pevné při pokojové teplotě, ale tekuté při teplotě| těla, a tudíž roztají v konečníku nebo vaginální kavitě a uvolní tak aktivní1 sloučeninu.|

Dávky v pevné formě pro perorální aplikaci zahrnují kapsle, tablety, pilule, zásypy a granule. V těchto dávkovačích formách je aktivní sloučenina namíchána s alespoň jedním inertním, farmaceuticky přijatelným excipientem nebo nosičem, např. citrát sodný nebo fosforečnan divápenatý a/nebo a) plnidly nebo nastavovacími plnidly, např. škrob, laktóza, sacharóza, glukóza, mannitol a kyselina orthokřemičitá, b) pojivý, např. karboxymethylcelulosa, algináty, želatina, polyvinylpyrrolidon, sacharóza a klovatina, c) zvlhčovacími prostředky, např. glycerol, d) dezintegrujícími prostředky, např. agar-agar, uhličitan vápenatý, bramborový nebo tapiokový škrob, kyselina alginová, určité silikáty a uhličitan vápenatý, e) inhibitory roztoků, např. parafin, f) akcelerátory absorpce, např. kvartérní amoniové sloučeniny, g) detergenty , např. cetylalkohol a glycerolmonostearát, h) adsorbenty, např. kaolin a bentonitový kaolín a (i) mazivy, např. mastek, stearát vápenatý, stearát hořečnatý, pevné polyethylenglykoly, natrium-laurylsulfát a jejich směsi. V případě kapslí, tabletek a pilulek mohou také dávkovači formy obsahovat pufrující agens.

Pevné přípravky podobného typu mohou být také používány jako plnidla v slabě naplněných a hustě naplněných želatinových kapslích s excipienty, např.

laktóza nebo mléčný cukr, jakož i polyethylenglykoly s vysokou relativní molekulovou hmotností, apod.

Φ φ φ ·'« φ ·'· φ Φ φ · • Φ Φ Φ Φι · Φ ΦΦΦ · φ· φ φ φ φ · φ φ· φφφφ φφ φφ φφ φφ φφ ΦΦΦ

Dávky v pevné formě, např. tabletky, dražé, kapsle, pilule a granule, mohou být připraveny s povlaky a pouzdry, např. enterické povlaky, a s jinými povlaky, které jsou používány v této technice. Dávky v pevné formě mohou případně obsahovat zakalující agens a mohou také obsahovat látky, které uvolňují pouze nebo přednostně aktivní složky v určité části intestinálního traktu, případně do jisté míry zpomalené. Příklady zalitých přípravků, které mohou být používány, | zahrnují polymemí látky a vosky.1

Pevné přípravky podobného typu mohou být také používány jako plnidla v] slabě naplněných a hustě naplněných želatinových kapslích s excipienty, např.:

Aktivní sloučeniny mohou být také v mikrozapouzdřené formě s jedním nebo více výše uvedených excipientů. Dávky v pevné formě, např. tablety, dražé, kapsle, pilule a granule mohou být připraveny s povlaky a pouzdry, např. enterické povlaky, povlaky regulující uvolňování a s jinými povlaky, které jsou používány v této technice. V těchto dávkovačích formách může být aktivní sloučenina přimíchána s alespoň jedním inertním ředícím roztokem, např. škrob, laktóza nebo sacharóza. Tyto dávkovači formy mohou také obsahovat, což je normální praxe, další látky jiné než inertní ředící roztoky, např. tabletující lubrikanty a jiné pomocné látky k tabletování, např. stearát hořečnatý a mikrokrystalická celulosa. V případě kapslí, tabletek a pilulek mohou také dávkovači formy obsahovat pufrující agens. Mohou případně obsahovat zakalující agens a mohou také obsahovat látky, které uvolňují pouze nebo přednostně aktivní složky v určité části intestinálního traktu, případně do jisté míry zpomalené. Příklady přípravků k zalití, které mohou být používány, zahrnují polymemí látky a vosky.

Formy dávky pro místní nebo transdermální aplikaci sloučeniny předloženého vynálezu dále zahrnují masti, pasty, krémy, tekuté formy k zevnímu použití, gely, zásypy, roztoky, spreje, inhalační prostředky nebo náplasti. Účinná složka je přimíchána za sterilních podmínek s farmaceuticky přijatelným nosičem * a jakýmkoliv potřebným ochranným prostředkem nebo pufrem podle potřeby.

• · · · ·; · ··«··· · « ·····» · · · « :·· 9 9 ·· ·· ·· ·Φ·

Oftalmické formulace, ušní kapky, oční masti, zásypy a roztoky jsou také zahrnuty do rozsahu předloženého vynálezu.

Masti, pasty, krémy a gely mohou obsahovat, kromě aktivní sloučeniny tohoto vynálezu, excipienty, např. zvířecí a rostlinné tuky, oleje, vosky, parafíny, škroby, traganth, deriváty celulosy, polyethylenglykoly, silikony, bentonity, kyselinu orthokřemičitou, mastek, oxid zinečnatý nebo jejich směsi.

Zásypy a spreje mohou obsahovat, kromě aktivní sloučeniny tohoto vynálezu, excipienty, např. laktosa, masteky, kyselinu orthokřemičitou, hydroxid hlinitý, silikát vápenatý a polyamidový prášek nebo směsi těchto látek. Spreje mohou dále obsahovat obvyklé propelenty, např. chlorfluoruhlovodíky.

Transdermální náplasti mají navíc výhodu vtom, že poskytují přesné dodání sloučeniny v těle. Takové dávkovači formy mohou být vytvořeny rozpuštěním nebo dispergováním sloučeniny ve vhodném médiu. Prostředky pro zvýšení absorpce mohou být používány ke zvýšení prostupu sloučeniny přes pokožku. Míra zvýšení může být regulována buď řízením prostupu přes membránu anebo dispergováním sloučeniny v polymerní matrici nebo gelu.

Způsoby ošetření podle předloženého vynálezu zahrnují ošetření nebo prevenci bakteriální infekcí u pacientů, např. lidí nebo nižších savců, aplikováním terapeuticky účinného množství sloučeniny podle vynálezu pacientovi v takových množstvích a v takovou dobu, které jsou nezbytně nutné k dosažení požadovaného výsledku. Termínem „terapeuticky účinné množství“ sloučeniny vynálezu je míněno dostačující množství sloučeniny vynálezu k ošetření bakteriálních infekcí v rozumném poměru benefit/riziko použitelné k jakémukoliv lékařskému ošetření. Nicméně je zcela zřetelné, že celkové denní užívání sloučenin a přípravků předloženého vynálezu záleží na rozhodnutí ošetřujícího lékaře(po adekvátním posouzení stavu). Specifická, terapeuticky účinná míra dávky pro jakéhokoliv jednotlivého pacienta bude záležet na různých faktorech zahrnujících onemocnění, které je ošetřováno a sílu tohoto onemocnění; aktivitě používané specifické sloučeniny; používání specifického přípravku; věku, tělesné váze, celkovém

»1

í] zdraví, pohlaví a životosprávě pacienta; době aplikace, způsobu aplikace a míře exkrece používané specifické sloučeniny; době trvání ošetření; léků používaných v kombinaci nebo ve shodě s používanou specifickou sloučeninou; a podobných faktorech, které jsou důležité při adekvátním posouzení ošetřovaného stavu.

Celková denní dávka sloučenin předloženého vynálezu aplikovaná lidem nebo jiným savcům v jediné nebo dělené dávce může být od 0,01 do 50 mg/kg tělesné váhy nebo lépe od 0,1 do 25 mg/kg tělesné váhy. Jednotlivé dávky přípravků mohou obsahovat taková množství nebo jejich části k vytvoření denní dávky. Obecně zahrnují režimy ošetření podle předloženého vynálezu aplikování, při potřebě takového ošetření, pacientovi od asi 10 mg do asi 2000 mg sloučenin(y) předloženého vynálezu denně v jediné nebo dělené dávce.

Následující zkratky jsou používány ve schématech a příkladech:

Ac pro acetát; dba pro dibenzylidinaceton; THF pro tetrahydrofuran; DME pro dimethoxyethan; DMF pro MN-dimethylformamid; TFA pro trifluoroctovouj kyselinu; DMSO pro dimethylsulfoxid; a TMS pro trimethylsilyl. Výchozí látky,1 činidla a rozpouštědla byly zakoupeny u Aldrich Chemical Company (Milwaukee,1

WI).| í

ζ.'Ι

Sloučeniny a způsoby podle předloženého vynálezu budou lépe pochopeny v souvislosti s následujícími schématy syntéz, které jsou zde uvedeny pro ilustraci přípravy sloučenin podle vynálezu. Sloučeniny vzorců I, II a III mohou být připraveny různými syntetickými způsoby. Názorné způsoby jsou uvedeny níže ve J schématech 1-12. Není-li uvedeno jinak, jsou skupiny R, R^b, L a T definovány1 výše. Z uvedeného popisu lze snadno rozpoznat, že je možné syntetizovat1 substitucí příslušných reaktantů a činidel podle níže uvedených schémat další| sloučeniny, které jsou v rozsahu vzorců I, II a III. Dále lze z uvedeného popisu snadno rozpoznat, že kroky, při kterých je provedeno selektivní zavedení a, odstranění chránících skupin, jakož i další kroky sami o sobě, je možné provéstI různými způsoby v závislosti na charakteru skupin R, R^p, L a T k úspěšnému1 dovršení syntéz sloučenin vzorců I, II a III.i

Konverze erytromycinu A na sloučeninu 1 je popsána v patentových přihláškách US č. 4,990,602; 4,331,803, 4,680,368 a 4,670,549 a evropské patentové přihlášce EP 260,938, obé je zde uvedeno jako odkaz. Poloha C-9 karbonylové skupiny může být chráněna jako oxim. Výhodné chránící skupiny v poloze C-9 jsou =N-O-R^X nebo =N-O-C(R^y)(R^z)(-O-R^x), kde substituent R^x je (a) Ci-Ci2-alkylová skupina, (b) Ci-Ci2-alkylová skupina substituovaná arylovou skupinou, (c) Ci-Ci2-alkylová skupina substituovaná substituovanou arylovou skupinou, (d) Ci-Ci2-alkylová skupina substituovaná heteroarylovou skupinou, (e) Ci-Ci2-alkylová skupina substituovaná substituovanou heteroarylovou skupinou, (f) C3-Ci2-cykloalkylová skupina nebo (g) -Si-(R^d)(R^e)(R^f), kde substituenty R^d, R^e a R^f jsou C]-Ci2-alkylová skupina nebo -Si(aryl)3, a kde substituenty R^y a R^zjsou nezávisle (a) atom vodíku, (b) Ci-Ci2-alkylová skupina, (c) C]-Ci2-alkylová skupina substituovaná arylovou skupinou nebo (d) Ci-Ci2-alkylová skupina substituovaná substituovanou arylovou skupinou nebo substituenty R^y a R^zspojeny dohromady s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, vytvářejí C3-C12cykloalkylový kruh. Výhodná skupinou chránící karbonylovou skupinu je 0-(1izopropoxycyklohexyl)oxim.

2'- a 4-hydroxy skupiny erytromycinu A chráněného v poloze C-9 mohou být podrobeny reakci s prekurzorem skupiny chránící hydroxy skupinu v aprotickém rozpoužštědle. Prekurzory skupiny chránících hydroxy skupinu zahrnují anhydrid kyseliny octové, anhydrid kyseliny benzoové, benzylchlorformiát, hexamethyldisilazan nebo a trialkylsilylhalogenid. Příklady aprotických rozpouštědel zahrnují dichlormethan, chloroform, THF, Nmethylpyrrolidinon, DMSO, diethylsulfoxid, DMF, VV-dimethylacetamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, jejich směsi a směsi jednoho z těchto rozpouštědel s etherem, tetrahydrofuranem, 1,2-dimethoxyethanem, acetonitrilem, ethylacetátem nebo acetonem. Aprotická rozpouštědla neovlivňují nepříznivě reakce a jsou výhodně dichlormethan, chloroform, DMF, tetrahydrofuran (THF), N-methylpyrrolidinon, nebo jejich směsi. Zavedení chránící skupina do polohy 2'a 4-hydroxy skupiny erytromycinu A chráněného v poloze C-9 lze provést postupně nebo v jednom kroku. Výhodné chránící skupiny zahrnují acetyl, benzoyl a trimethylsilyl. Obzvláště výhodná chránící skupina je trimethylsilyl. Podrobnější

•4

J

• ♦	9'9	99	to ·	• 4 -	•
• ·	9	•	< ·	to,·	• to
• ·	9 99		♦ >· 9	to ·	to
i» ·	9 9		9 ·'.«·	9: *. 9	•
• 9	9 9	•	• ·		•
9 9	9 9	• ·	• to	• to	• to ·

informace o chránící skupinách a rozpouštědlech lze nalézt v knize Greene a Wuts, Protective Groups v Organic Synthesis, 2^nd ed., John Wiley & Son, lne., 1991.

Schéma 1

Podle schématu 1 lze provést konverzi alkoholu 1 na ether 2 alkylačním činidlem za přítomnosti báze. Alkylační činidla zahrnují alkylchloridy, bromidy, jodidy nebo alkylsulfonáty. Specifické příklady dalších alkylačních činidel jsou allylbromid, propargylbromid, benzylbromid, 2-fluorethylbromid, 4nitrobenzylbromid, 4-chlorbenzylbromid, 4-methoxybenzylbromid, α-brom-p- j ' tolunitril, cinnamylbromid, methyl-4-bromkrotonát, krotylbromid, l-brom-2-j penten, 3-brom-l-propenylfenylsulfon, 3-brom-l-trimethyIsilyl-l-propyn, 3-brom2-oktýn, l-brom-2-butyn, 2-pikolylchlorid, 3-pikolylchlorid, 4-pikolylchlorid, 4brommethylchinolin, bromacetonitril, epichlorhydrin, bromfluormethan,j bromnitromethan, methylbromacetát, methoxymethylchlorid, bromacetamid, 2-j bromacetofenon, l-brom-2-butanon, bromchlormethan, brommethylfenylsulfon a1

1,3-dibrom-1 -propen. Příklady alkylsulfonátů zahrnují allyltosylát, 3-j

·		9 ·		w v
•	•	<·	•	9 9 9	» ' ·	• 9
*	é		•	* 9 9	·' 9	9
9	•	• ·	·> ·	• ·’♦♦ ·	9 9	9
•	•	• ·	•	9 ·	•u ·	9
• 9		9 9	9»	··		fit

fenylpropyltrifluormethansulfonát a n-butylmethansulfonát. Příklady používaných rozpouštědel zahrnují aprotická rozpouštědla, např. (DMSO), diethylsulfoxid, 7V,jV-dimethylformamid, ΛζΑ-dimethylacetamid, Y-methyl-2-pyrrolidon, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, jejich směsi nebo směsi jednoho z těchto rozpouštědel s etherem, tetrahydrofuranem, 1,2-dimethoxyethanem, acetonitrilem, ethylacetátem nebo acetonem. Příklady bází, které mohou být používány, zahrnují hydroxid draselný, hydroxid česný, hydroxid tetraalkylamonný, hydrid sodný, a alkoxidy alkalických kovů, např. zzo-propoxid draselný, fórr-butoxid draselný a zzo-butoxid draselný. Obzvláště výhodný způsob přípravy sloučeniny 2 je reakce alkoholu 1 s propargylbromidem ve směsi DMSO a THF s hydroxidem draselným jako bází. Konverze sloučeniny 2 na sloučeninu 3 může být provedena podle Greena. Výhodné podmínky pro odstranění chránící skupin v polohách 2- a 4hydroxy skupiny (octová kyselina ve směsi acetonitrilu a vody) mohou vést ke konkomitujícímu odstranění 1-izopropoxycyklohexylové skupiny za vzniku nealkylovaného oximu (=N-OH) v poloze C-9. Pokud se tento krok nepovede, může být poté konverze dovršena v odděleném kroku. Deoximaci sloučeniny 3 za vzniku meziproduktu 4 lze provést podle Greena. Příklady deoximačních činidel zahrnují kyselinu dusitou(připravenou in šitu reakcí nitritu sodného s kyselinou, např. HCI, H2SO4 a TFA) a anorganické sloučeniny oxidů síry, např. hydrogensiřičitan sodný, pyrosíran sodný, thiosíran sodný, síran sodný, bisulfít sodný, pyrosiřičitan sodný, dithionan sodný, thiosíran draselný a pyrosiřičitan draselný v protickém rozpouštědle. Příklady protických rozpouštědel zahrnují vodu, methanol, ethanol, propanol, izopropanol, trimethylsilanol, nebo jejich směsi. Deoximace může být provedena organickou kyselinou, např. kyselinou mravenčí, octovou a TFA. Používané množství kyseliny je zhruba od 1 do 10 ekvivalentů na jeden ekvivalent sloučeniny 3. Ve výhodném provedení se deoximace provádí nitritem sodným a anorganickou kyselinou, např. HCI v ethanolu a vodě, za vzniku požadovaného meziproduktu 6-O-substituovaného erytromycinu 4, kde substituent R je propargyl.

	♦ Φ	• 4	··	w w v
• *	i»	• »	• ·	»,	•	Φ ·
• ·	€··	• ·	Φ ·	Φ	*	•
• ·	• ·	• · ·	···	• ϋ		•
• ·	• ·	• ·	•	•	•	•
9 ·	··		• »	* ·

Schéma 2

Podle schématu 2 lze konverzi sloučeniny 4 na meziprodukt 5 provést zavedením chránících skupin do polohy 2'- a 4-hydroxy, které je popsáno výše. Konverze sloučeniny 5 na sloučeninu 6 může být provedena přebytkem hydridu alkalického kovu nebo bis(trimethylsilyl)amidem za přítomnosti karbonyldiimidazolu v aprotickém rozpouštědle po dobu 8 až 24 hodin za teploty od -30°C do pokojové teploty, čímž se získá sloučenina 6. Alkalický kov může být sodík, draslík nebo lithium a aprotické rozpouštědlo může být vybráno z výše definované skupiny. Rozpětí teploty reakce je od -20°C do 70°C, tudíž bude třeba reakce zahřát nebo ochladit v závislosti na zvolených podmínkách. Reakce se výhodně provádí v rozmezí teplot od 0°C do pokojové teploty. Reakce proběhne za 0,5 hodiny až do asi 10 dnů, výhodně 10 hodin až 2 dny. Informace o těchto částech reakce lze nalézt v Baker et al. J. Org. Chem., 1988, 53, 2340, zde je uvedeno jako odkaz. Konverzi sloučeniny 6 na cyklický karbamát 7, prekurzor sloučenin vzorce I, je možno provést reakcí sloučeniny 6 s tekutým amoniakem při pokojové teplotě za 20 hodin.

	v·	··	··		··	• 0
•	•	• '	•	•	» *	•	•	··
•	•		•	•	• ·	•	•	•
•	•	• · ·	•	•	« ··	• ·	•	•
•	•	• ·	•	•	•	•	•	•
		··			·>		♦ ··

Schéma 3

Podle schématu 3 může být sloučenina 7 konvertována na sloučeninu 8 hydrolýzou předešlé sloučeniny slabou kyselinou nebo enzymatickou hydrolýzou k odstranění cladinosové části z 3-hydroxy skupiny. Reprezentativní kyseliny zahrnují zředěnou kyselinu, chlorovodíkovou, sírovou, chloristou, chloroctovou, dichloroctovou nebo TFA. Rozpouštědla vhodná pro reakci zahrnují methanol, ethanol, izopropanol, butanol, aceton a jejich směsi. Reakční časy jsou typicky od 0,5 do 24 hodin. Výhodné reakční teploty jsou od -10°C do 60°C v závislosti na vybraném způsobu. V jiném možném způsobu je sloučenina 5 podrobena reakci s kyselinou k odstranění chráněné cladinosové skupiny - z 3-hydroxy skupiny podle způsobu popsaného pro konverzi sloučeniny 7 na sloučeninu 8 a podrobena reakci s bází a karbonyldiimidazolem, pak s amoniakem podle způsobu popsaného pro konverzi sloučeniny 5 na sloučeninu 6 a konverzi sloučeniny 6 na sloučeninu 7 za vzniku sloučeniny 8. Konverze sloučeniny 8 na sloučeninu 9 může být provedena oxidací 3-hydroxy skupiny na 3-oxo skupinu reakcí Corey-Kima se směsí TV-chlorsukcinimidu a dimethylsulfídu nebo « ·

modifikovanou Swernovou oxidací komplexem karbodiimidu a DMSO. Ve výhodném způsobu je sloučenina 8 přidána do předem připraveného komplexu směsí TV-chlorsukeinimidu a dimethylsulfidu v chlorovaném rozpouštědle, např. dichlormethan nebo chloroform, při teplotě v rozmezí -10°C až 25°C. Po 0,5 až 4 hodinovém míchání se přidá terciární amin, např. triethylamin nebo diisopropylethylamin, za vzniku sloučeniny 9, prekurzorů sloučenin vzorce I.

•1 '1

• ·

Schéma 4

Podle schématu 4 může při jiném způsobu být sloučenina 4(ze schématu 2) (a) podrobena reakci s kyselinou k odstranění cladinosové skupiny z 3-hydroxy skupiny(podle způsobu popsaného pro konverzi sloučeniny 7 na sloučeninu 8) za vzniku sloučeniny lla, (b) podrobena zavedení chránící skupiny(podle způsobu popsaného pro konverzi sloučeniny 4 na sloučeninu 5) za vzniku sloučeniny lib, (c) oxidována (podle způsobu popsaného pro konverzi sloučeniny 8 na sloučeninu

9) za vzniku sloučeniny 12 a (d) podrobena reakci s hydridem sodným a karbonyldiimidazolem(podle způsobu popsaného pro konverzi sloučeniny 5 na sloučeninu 6) za vzniku sloučeniny 13.

Schéma 5

Podle schématu 5 může být sloučenina 15, prekurzor sloučenin vzorce II, připravena reakcí sloučeniny 13 s ethylendiaminem ve vhodném rozpouštědle, např. vodném acetonitrilu, DMF nebo vodném DMF, za vzniku sloučeniny 14, | která je dále cyklizována intramolekulární kondenzací nejbližší karbonylovou 4 skupinou v poloze C-9 za vzniku sloučeniny 15. Výhodné podmínky pro vznik sloučeniny 15 ze sloučeniny 14 zahrnují kyselinu octovou nebo kyselinu chlorovodíkovou ve vhodném organickém rozpouštědle, např. ethanolu nebo izo- _? propanolu. |

Podle schématu 6 může být sloučenina 16, prekurzor sloučenin vzorce III, připravena reakcí meziproduktu 13 s hydrazinem ve vhodném rozpouštědle, např. acetonitrilu, DMSO, DMF nebo jejich směsi, v rozmezí teplot od pokojové až do 100°C. Ve výhodném provedení lze sloučeninu 13 podrobit reakci s hydrazinem v DMF při teplotě 58°C.

Schéma 7

Χ'-Ατ'-ΑΤ²

obecný postup 1:

obecný postup 2:

Meziprodukty 9, 15 a 16 mohou být konvertovány na sloučeniny vzorců I, II a III růnými obecnými způsoby. Dva výhodné obecné způsoby jsou uvedeny ve schématu 7. V obecném způsobu 1 je 6-O-propargylová skupina sloučeniny 9, 15 nebo 16 podrobena reakci s prekurzory substituentu R, např. Χ'-Αγ’-Αγ², kde Ar¹ a Ar² jsou stejné nebo rozdílné a jsou nesubstituované nebo substituované arylové

	Φ · • • · · • ·	* * • • • ·	• • •	v w • · • · • ··	• * • · • · ·	• ·
• •	• • •
• •	•	• ·	• «		• ·	• ·	• · ·

skupiny nebo nesubstituované nebo substituované heteroarylové skupiny a X¹ je jeden z jakéhokoliv počtu prekurzorů, např. halogenid(výhodně bromid a jodid) nebo sulfonát, za vzniku sloučenin vzorců I, II a III. V obecném způsobu 2 je 6-0propargylová skupina podrobena reakci s bifunkcionalizovaným prekurzorem 119 arylové nebo heteroarylové skupiny R, X -Ar -X , za vzniku předem funkcionalizovaného kopulačního prekurzoru 18, kde X² je halogenid sulfonátu, který se následně kopuluje na prekurzor R skupiny X³-Ar³, kde X³ je prekurzor kovalentní vazby, např. halogenid(výhodně bromid a jodid), sulfonát, trialkylstannan, kyselina boritá nebo borátové estery, za vzniku sloučenin vzorců I, II a III. Kopulační reakce jsou prováděny za přítomnosti katalyzátoru Pd nebo Pd° s iniciátory reakce, např. fosfmy(výhodně trifenylfosfin), arsiny(výhodně trifenylarsin), aminy(výhodně pyridin a triethylamin) a anorganické báze(výhodně uhličitan draselný nebo fluorid česný) v polárních, aprotických rozpouštědlech, např. DMF, DMSO, DME, acetonitril, THF nebo jejich směsi, za teploty od pokojové do 150°C v závislosti na zvolené kopulační metodě a charakteru X , X a X³. Podrobnější informace o kopulačních metodách, činidlech a rozpouštědlech při kopulacích katalyzovaných kovem v tranzitním stavu lze nalézt v knize Larock, Comprehensive Organic Transformations, A Guide to Functional Group Preparations, VCH Publishers, New York (1989).

Podle schématu 8 může být 6-0-propargylové skupiny sloučeniny 9 derivatizovány směsí THF a boranu v aprotickém rozpouštědle při teplotách od 20°C do pokojové teplotě za vzniku derivátů vinylborité kyseliny. Tato chemie je • · • · *·· ·· ·· ·· ·· uvedena na příkladech konverze sloučeniny 9 na sloučeninu 19. Vinylborité kyseliny pak mohou být podrobeny Suzukiho reakci s činidly Χ’-Αγ’-Αγ² nebo X¹Ar‘-X², katalyzátory a iniciátory, které jsou popsány výše ve schématu 7/ za vzniku dalších sloučenin podle vynálezu. Podrobnější informace o Suzukiho reakcích lze nalézt v Chemical Reviews, 1995, Vol. 95, No. 7, 2457-2483.

•i

Podle schématu 9 může být jednokroková konverze sloučeniny 19 na sloučeniny vzorce I provedena postupem popsaným v obecném způsobu 1 (schéma 7)·

Schéma 10

2Q

(I)

Podle schématu 10 může být dvoukroková konverze sloučeniny 19 na sloučeniny vzorce I přes meziprodukt 20 provedena postupem popsaným v obecném způsobu 2(schéma 7).

Schéma 11

' · φ • φ také používán na 6-0Syntéza sloučeniny 21 je la-g, a příklad 102, kroky

Podle schématu 11 může být obecný způsob allylový derivát 21 k připravení sloučenin vzorce I.

popsána v patentu US č. 5,866,549, příklad 1, kroky

120a-c, obsah tohoto patentuje zde uveden jako odkaz.

ί>

Podle schématu 12 může být obecný způsob allylový derivát 21 k připravení sloučenin vzorce I.

také používán na 6-0'íí •-•i '•I i

Příkiady provedení vynálezu

Sloučeniny a způsoby podle předloženého vynálezu budou lépe pochopeny v souvislosti s následujícími příklady, které jsou zde uvedeny pro ilustraci a nemají nikterak limitovat rozsah vynálezu, který je plně definován v přiložených patentových nárocích.

φ · φ φ φ · · φ φ ♦ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ « φ • φφ φφφ φ φφφφφφ · «φφφ φφ φ φφ· • Φ «· , ·· · · »♦ · ··

Příklad 1

Sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-,

Rje-(CH₂)-C=C-(5-(2-pyridyl)-2-thienyl) krok la: sloučenina 2 ze schématu 1

Míchaný roztok sloučeniny 1 ze schématu 1 (100 g, 0, 0969 mol) v čerstvě předestilovaném THF (500 ml) a bezvodém DMSO (200 ml) při teplotě 0°C se nechá reagovat s propargylbromidem (80 wt. % v toluenu, 27 ml, 0,24 mol) , poté se po kapkách v průběhu 25 minut přidává kašovitý roztok práškového KOH (13,6 g, 0,24 mol) v DMSO (300 ml), intenzivně míchá při teplotě 0°C po dobu 1 hodiny, nechá postupně reagovat s práškovým KOH (10,9 g, 0,19 mol) a propargylbromidem (80 wt. % v toluenu, 0,19 mol), míchá při teplotě 0°C po dobu

1,5 hodiny. Tento postup přidávání KOH (10,9 g) a roztoku propargylbromidu (21 ml), poté 1,5 hodiny míchání při teplotě 0°C se třikrát opakuje, dokud není reakce z 60-65% hotová, což se sleduje na TLC v systému dichlormethan:methanol:hydroxid amonný(98:l:l). Studená reakční směs se zředí ethylacetátem (1,5 1) a vodou (1 1), míchá při teplotě 0°C po dobu 5 minut a protřepává v děličce. Výsledná organická vrstva s oddělí, postupně promyje vodou(ll) a solankou (2x 500 ml), suší (MgSOí), filtruje a koncentruje, čímž se získá 108 g tmavě hnědé pěny, která se použije v kroku lb bez dalšího čištění. MS (FAB) m/z 1071 (M+H)⁺.

krok lb: sloučenina 3 ze schématu 1

Suspenze produktu z kroku la( 108 g) v acetonitrilu (300 ml) se nechá postupně reagovat s vodou (150 ml) a ledovou kyselinou octovou(200 ml), míchá při pokojové teplotě po dobu 20 hodin a koncentruje při teplotě 40°C, čímž se získá hnědá pěna, která se rozpustí v ethylacetátu (750 ml), postupně promyje 5% vodným roztokem uhličitanu sodného(2 x 250 ml) a solankou (2 x 250 ml), suší (MgSíX), filtruje a koncentruje, čímž se získá 74 g surového oximu jako hnědé pěny, která se použije v kroku lc bez dalšího čištění.

krok lc: sloučenina 4 ze schématu 1 *· ·· «’ 8· • r 9 9 · · « · ·· • · ··· 9 · ♦ · 00 • ·· · · · · ··» ·f 0 • 0·· 0· 0»0 • 0 00 00 9440 0

Roztok produktu z kroku lb (74 g) v ethanolu (50 ml) se nechá postupně reagovat s vodou (550 ml) a nitritem sodným (33 g, 0,48 mol), míchá při pokojové teplotě po dobu 15 minut, nechá reagovat s 4M HCI (125 ml, 0,48 mol) po dobu 15 minut, zahřívá na teplotu 70°C po dobu 2 hodin, ochladí na pokojovou teplotu, zředí ethylacetátem (1,3 1), postupně promyje 5% roztokem uhličitanu sodného(2 x 350 ml) a solankou (2 x 300 ml), suší (MgSO₄), filtruje a koncentruje. Čištěním zbytku zrychlenou chromatografií(flash chromatography) na sloupci silikagelu v systému dichlormethan:methanol:hydroxid amonný(98:l:l) se získá 45 g žluté pěny. Krystalizací pěny z horkého acetonitrilu se získá 27 g požadovaného produktu ve formě bělavých krystalů.

MS (APCI) m/z 772 (M+H)⁺.

krok ld: sloučenina 5 ze schématu 2

Roztok produktu z kroku lc (18,9g, 24,5 mmol) v bezvodém methylenchloridu (100 ml) se nechá postupně reagovat s 4(dimethylamino)pyridinern (105 mg, 0,86 mmol) a triethylaminem (7,16 ml, 51 mmol), ochladí na teplotu 15-20°C ve studené vodní lázni, nechá reagovat s anhydridem kyseliny octové (5,5 ml, 58 mmol) po dobu 5 minut, míchá při pokojové teplotě po dobu 4,5 hodiny, zředí ethylacetátem (300 ml), postupně promyje 5% roztokem uhličitanu sodného (2 x 100 ml), vodou (2 x 100 ml) a solankou (2 x 100 ml), suší (MgSO₄), filtruje a koncentruje, čímž se získá 21 g požadovaného produktu ve formě bílé pěny, která se použije v kroku le bez dalšího čištění.

krok le: sloučenina 6 ze schématu 2

Roztok produktu z kroku ld (92,38 g, 0,108 mol) v THF (350 ml) a DMF (175 ml) při pokojové teplotě se nechá reagovat s Ι,Γ-karbonyldiimidazolem (61,26 g, 0,378 mol), ochladí na teplotu 0°C, nechá reagovat s hydridem sodným (60% disperze v minerálním oleji, 5,4 g, 0,135 mol) po dobu 1 hodiny, míchá dlaších 30 minut při teplotě 0°C a při pokojové teplotě po dobu 3 hodin, znovu ochladí na teplotu 0°C, zředí ethylacetátem (800 ml), postupně promyje 5% vodným hydrogenuhličitanem sodným(200 ml), vodou (2 x 500 ml) a solankou (2 x 300 ml), suší (Na2SO₄), filtruje a koncentruje, čímž se získá 104 g • ·

požadovaného produktu ve formě tmavě žluté pěny, která se použije bez dalšícho čištění v kroku 1 f.

MS (ESI) m/z 932 (M+H)⁺.

krok lf: sloučenina 7 ze schématu 2

Roztok produktu z kroku le (52 g, 55,8 mmol) v acetonitrilu (500 ml) při teplotě -78°C se nechá reagovat s tekutým amoniakem (500-600 ml) v uzavřené reakční nádobě, míchá při pokojové teplotě po dobu 24 hodin, koncentruje nejprve odpařením amoniaku při pokojové teplotě a atmosférickém tlaku a nakonec koncentruje k odstranění acetonitrilu. Surový produkt (52 g) se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu v gradientu acetonu a hexanů(3:7 až 1:1), čímž se získá 32 g požadované sloučeniny ve formě žluté pěny.

krok lg: sloučenina 8 ze schématu 3

Suspenze produktu z kroku lf (63,92 g, 72,55 mmol) ve směsi ethanolu a vody(l:l) (600 ml) při teplotě 0°C se nechá reagovat s 4N HCI (393 ml, 1860 mmol) po dobu 20 minut, míchá při pokojové teplotě po dobu 24 hodin, znovu ochladí na teplotu 0°C, zředí vodou (200 ml), upraví na pH 9-10 4N roztokem hydroxidu sodného, zředí ethylacetátem, promyje solankou, suší (Na₂SO₄), filtruje a koncentruje, čímž se získá 62,1 g žluté pěny. Krystalizací pěny ze směsi ethylacetátu a hexanů( 1,5:1) (115 ml) se získá 34 g požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky.

MS (ESI) m/z 681 (M+H)⁺.

krok lh: sloučenina 9 ze schématu 3

Roztok TV-chlorsukcinimidu (10,86 g, 81,66 mmol) v bezvodém dichlormethanu (450 ml) při teplotě -10°C se nechá reagovat s methylsulfidem (6,98 ml, 95,27 mmol) po dobu 10 minut, míchá po dalších 10 minut, nechá reagovat s roztokem produktu z kroku lg (37,02 g, 54,44 mmol) v bezvodém dichlormethanu (450 ml) po dobu 35 minut, míchá dalších 25 minut při teplotě 10°C, nechá reagovat s triethylaminem (7,57 ml, 54,44 mmol) po dobu 10 minut, míchá při teplotě -10°C po dalších 50 minut, postupně promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou, suší (Na₂SO₄), filtruje a koncentruje. Čištěním zbytku zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu v systému aceton/hexany(3:7 až 1:1) se získá 31,9 g požadovaného produktu ve formě světle žluté pěny.

MS (ESI) m/z 679 (M+H)⁺.

krok li: varianta 1: sloučenina vzorce I: R^b je CH3C(O)-, L je -C(O)-, T je -NH-, R je -(CH2)-CsC-(5-jod-2-thienyl)

Kašovitá směs produktu z kroku lh (5,02 g, 7,40 mmol), 2,5-dijodthiofen (5,47 g, 16,29 mmol), dichlorbis(trifenylfosfin)palladnatý komplex (0,103 g, 0,148 mmol) a jodid měďný (0,014g, 0,074 mmol) v triethylaminu (18 ml) a acetonitril (6 ml) se zahřívají při teplotě 60°C po dobu 3 hodin, míchají při pokojové teplotě po dobu 48 hodin a koncentrují. Čištěním zbytku zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu v systému aceton-hexany (40: 60 až 1:1) se získá 4,54 g (69,4%) požadovaného produktu ve formě žluté pěny.

MS (APCI) m/z 887 (M+H)⁺.

krok li: varianta 2: sloučenina vzorce I: R^b je CH₃C(O)-, L je -C(O)-, T je -NH-, R je

-(CH₂)-C=C-(5-brom-2-thienyl)

Produkt podle příkladu lh (10,8 g) se zpracovává podle způsobu z kroku li, varianta 1, (nahrazením 2,5-dibromthiofenu za 2,5-dijodthiofen), čímž se získá 8,81 g požadovaného produktu.

MS (APCI) m/z 841 (M+H)⁺.

krok lj: sloučenina vzorce I: R^b je CH₃C(O)-, L je -C(O)-, T je -NH-, R je -(CH2)C=C-(5-(2-pyridyl)-2-thienyl)

Roztok produktu z kroku li, varianta 2 (300 mg, 0,34 mmol), 2-tri-obutylstannylpyridin (312 mg, 0,85 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (38 mg, 0,034 mmol) a bromid měďný (2,4 mg, 0,017 mmol) v odplyněném 1,4dioxanu (2,5 ml) se zahřívají při teplotě 90°C po dobu 21 hodin a koncentrují. Čištěním zbytku zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu v systému aceton-hexany(35: 65 až 1:1) se získá 170 mg žluté pěny.

• · · · • ·· ·· ·· krok lk: sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-, R je -(CH2)-C=C-(5(2-pyridyl)-2-thienyl)

Roztok produktu z kroku lj se rozpustí v methanolu (10 ml), míchá po dobu 6 hodin při pokojové teplotě a koncentruje. Čištěním zbytku zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu v systému dichlormethan:methanol:hydroxid amonný (98:1:1) se získá 136 mg požadovaného produktu ve formě žluté pěny.

MS (APCI) m/z 796 (M+H)⁺; ¹³C NMR (100 MHz, CDC1₃) 216,6, 205,1, 169,3,

MS s vysokým rozlišením (FAB). Vypočteno (M+H)⁺ pro C42H58N3O10S:

796,3843. Naměřeno: 796,3826.

Příklad 2 sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-, R je -(CH2)-C=C-(5-(3pyridyl)-2-thienyl)

Produkt z kroku li, varianta 2 (250 mg), se zpracovává podle způsobu z kroků lj a lk (nahrazením 3-tri-H-butylstannylpyridinu za 2-tri-nbutylstannylpyridin), čímž se získá 61 mg požadovaného produktu.

MS s vysokým rozlišením (FAB). Vypočteno (M+H)⁺ pro C42H58N3O10S: 796,3843. Naměřeno: 796,3826.

Příklad 3 sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-, R je -(CH2)-CsC-(5-(4pyridyl)-2-thienyl)

Produkt z kroku li, varianta 2 (350 mg), se zpracovává podle způsobu z kroků lj a lk (nahrazením 4-tri-M-butylstannylpyridinu za 2-tri-nbutylstannylpyridin), čímž se získá 105 mg požadovaného produktu..

MS s vysokým rozlišením (ESI). Vypočteno (M+H)⁺ za C42H58N3O10S: 796,3843. Naměřeno: 796,3833.

• · • ·

’ί

Příklad 4 sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-, R je -(CH2)-C=C-(5-(5pyrimidinyl)-2-thienyl) krok 4a: sloučenina vzorce I: R^b je -C(O)CH³, L je -C(O)-, T je -NH-, R je -(CH2)CsC-(5-(5-pyrimidinyl)-2-thienyl)!

Roztok produktu z kroku li, varianta 1 (250 mg), hexamethyldicín (100| mg), dichlorbis(trifenylfosfin)palladnatý komplex (16 mg) a 5-brompyrimidin (49| mg) v toluenu (4 ml) v tlakové nádobě se zahřívají při teplotě 100°C po dobu 18( hodin, ochladí a koncentrují. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu v systému dichlormethan:methanol:hydroxid amonný(98:l:l), čímž se získá 80 mg požadovaného produktu.

krok 4b: sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-, R je -(CH₂)-C=C-(5(5-pyrimidinyl)-2-thienyl)|

Roztok produktu z kroku 4a (126 mg) se míchá v methanolu (5 ml) po dobu| hodin a koncentruje, čímž se získá 118 mg požadovaná produktu.|

MS s vysokým rozlišením (FAB). Vypočteno (M+H)⁺ pro C41H57N4O10S:J

797,3790, Naměřeno 797,3793.| '4

Příklad 5 sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-, R je -(CH2)-C=C-(5-(2pyrimidinyl)-2-thienyl)í

Produkt z kroku li, varianta 2 (250 mg), se zpracovává podle způsobu z| kroků lj a lk (nahrazením 2-tri-n-butylstannylpyrimidinu za 2-tri-n-| butylstannylpyridin), čímž se získá 41 mg požadovaného produktu.’

MS s vysokým rozlišením (FAB). Vypočteno (M+H)⁺ pro C41H57N4O10S:

797,3790, Naměřeno 797,3795.?

'•3

Příklad 6 sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-, R je -(CH2)-Cs=C-(5-(2pyrazinyl)-2-thienyl)

Produkt z kroku li, varianta 2 (252 mg), se zpracovává podle způsobu z kroků lj a lk (nahrazením 2-tri-n-butylstannylpyrazinu za 2-tri-wbutylstannylpyridin), čímž se získá 93 mg požadovaného produktu.

MS s vysokým rozlišením (FAB). Vypočteno (M+H)⁺ pro C41H57N4O10S:

797,3790, Naměřeno 797,3784.

Příklad 7 sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-, R je -(CH₂)-CsC-(5-(5pyrimidinyl)-2-thienyl) krok 7a: sloučenina vzorce I: R^b je CH3C(O), L je -C(O)-, je -NH-, R je -(CH2)-j

C=C-(5-(5-pyrimidinyl)-2-thienyl)

Roztok Pd2(dba)₃ (96 mg, 0,105 mmol) a trifenylarsinu (128 mg, 0,42>

mmol) v odplyněném acetonitrilu (6 ml) se míchá po dobu 30 minut, nechá-š postupně reagovat s produktem z kroku lh (1,04 g, 1,4 mol), 2-brom-5-(4-?

pyrimidinyl)thiofenem (0,607 g, 2,5 mmol) a jodidem měďným (2,7 mg, 0,0141 mmol), míchá při teplotě 80°C po dobu 2 hodin, ochladí, nechá reagovat s ethylacetátem (50 ml) a vodou (10 ml), filtruje přes Celit. Voda se odstraní a organická vrstva se promyje solankou, suší (Na2SO₄), filtruje a koncentruje.

Zbytek se chromatografuje na silikagelu v systému| dichlormethan:methanol:hydroxid amonný (98:1:1), čímž se získá 724 mg1 požadovaného produktu.1 krok 7b: sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-, R je -(CH₂)-C^C-(5(5-pyrimidinyl)-2-thienyl).

Roztok produktu z kroku 7a (724 mg) se míchá v methanolu (15 ml) po dobu 48 hodin a koncentruje. Čištěním zbytku na sloupci silikagelu v systému' dichlormethan:methanol:hydroxid amonný(98:l:l) se získá 413 mg požadovaného produktu.

MS s vysokým rozlišením (FAB). Vypočteno (M+H)⁺ pro C41H57N4O10S:

797,3790, Naměřeno 797,3787.

Příklad 8 sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-, R je -(CH2)-C=C-(5-(5kyano-3-pyridyl)-2-thienyl)

Produkt z kroku li, varianta 2 (250 mg), se zpracovává podle způsobu z kroků 4a a 4b (nahrazením 5-bromnikotinonitrilu za 5-brompyrimidin), čímž se získá 115 mg požadovaného produktu.

MS s vysokým rozlišením (FAB). Vypočteno (M+H)⁺ pro C43H57N4O10S :

821,3795. Naměřeno 821,3766.

Příklad 9 sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-, R je -(CH2)-CsC-(5-(5karboxamido-3-pyridyl)-2-thienyl)

Produkt z kroku li, varianta 2 (250 mg), se zpracovává podle způsobu z kroků 4a a 4b (nahrazením 5-bromnikotinamidu za 5-brompyrimidin), čímž se Získá 115 mg požadovaného produktu.

MS s vysokým rozlišením (FAB). Vypočteno (M+H)⁺ pro C43H59N4O11S: 839,3896. Naměřeno 839,3895.

Příklad 10 sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-, R je -(CH2)-CsC-(5-(5ethoxykarbonyl-3-pyridyl)-2-thienyl)

Produkt z kroku li, varianta 2 (250 mg), se zpracovává podle způsobu z kroků 4a a 4b (nahrazením ethyl-5-bromnikotinátu za 5-brompyrimidin), čímž se získá 44 mg požadovaného produktu.

MS s vysokým rozlišením (FAB). Vypočteno (M+H)⁺ pro C45H62N3O12S: 868,4049. Naměřeno 868,4037.

**·»* *··.· * · · · · · ··· ·····« · · ······ ···· ·’ ·* “ “ “

Přikladli sloučenina vzorce I: R^b je H, L je-C(0)-, T je-NH-, R je-(CH₂)-CsC-(5-(5-V, V-í dimethylkarboxamido-3-pyridyl)-2-thienyl)

Produkt z kroku li, varianta 1 (250 mg), se zpracovává podle způsobu z kroků 4a a 4b (nahrazením 5-brom-V, V-dimethylenikotinamidu za 5-;

brompyrimidin), čímž se získá 130 mg požadovaného produktu.|

MS (ESI) m/z 867 (M+H)⁺.J .'ii

Příklad 12 sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-, R je -(CH₂)-C=C-(5-(5-7V',77'dimethylhydrazidokarbonyl-3-pyridyl)-2-thienyl)

Produkt z kroku li, varianta 1 (250 mg), se zpracovává podle způsobu z kroků 4a a 4b (nahrazením ó-brom-AÁ/V-dimethylenikotinohydrazidu za 5brompyrimidin), čímž se získá 56 mg požadovaného produktu.

MS (ESI) m/z 882 (M+H)⁺.

Příklad 13 sloučenina vzorce I: R^b je L je -C(O)-, T je -NH-, H, R je -(CH₂)-C=C-(5-(fenyl)2-thienyl) krok 13a:

Roztok produktu z kroku li, varianta 1 (195 mg, 0,22 mmol), fenylboritá kyselina (40,2 mg, 0,33 mmol), uhličitan draselný (76 mg, 0,55 mmol) a Pd(OAc)₂(0,25 mg, 0,001 mmol) v acetonu (2 ml) a vodě (1 ml) se zahřívá při teplotě 60°C po dobu 18 hodin, ochladí na pokojovou teplotu, nechá reagovat s ethylacetátem, postupně promyje 5% roztokem hydrogen uhličitanu sodného a solankou, suší (Na₂SC>4), filtruje a koncentruje. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu v systému dichlormethan:methanol:hydroxid amonný (98:1:1), čímž se získá 95 mg(32%) požadovaného produktu.

MS s vysokým rozlišením (FAB). Vypočteno (M+H)⁺ pro C43H₅9N₂Oi₂S: 795,3885. Naměřeno 795,3870, • · ·· ·······

Z · · · · · · · · · · ······ ····

.. . · ·♦ »· ·» ··· i . !

Ϊ

Příklad 14 sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-, R je -(CH2)-C=C-(5-(3methoxyfenyl)-2-thienyl)

Produkt z kroku li, varianta 1 (151 mg), se zpracovává podle způsobu z příkladu 13 (nahrazením 3-methoxyfenylborité kyseliny za fenylboritou kyselinu), čímž se získá 95 mg požadovaného produktu.7 +

MS s vysokým rozlišením (FAB). Vypočteno (M+H) pro C44H61N2O11S:|

825,3996. Naměřeno 825,4023.í '1

Příklad 15 sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-, R je -(CH2)-OC-(5-(3fluorfenyl)-2-thienyl)

Produkt z kroku li, varianta 1 (195 mg), se zpracovává podle způsobu z příkladu 13 (nahrazením 3-fluorfenylborité kyseliny za fenylboritou kyselinu), čímž se získá 83 mg požadovaného produktu.

MS s vysokým rozlišením (FAB). Vypočteno (M+H)⁺ pro C43H58N2O10SF:

813,3791. Naměřeno 813,3803.

Příklad 16 sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-, R je -(CH₂)-OC-(5-(3chlorfenyl)-2-thienyl)

Produkt z kroku li, varianta 1 (252 mg), se zpracovává podle způsobu z příkladu 13 (nahrazením 3-chlorfenylborité kyseliny za fenylboritou kyselinu), čímž se získá 43 mg požadovaného produktu.

MS s vysokým rozlišením (FAB). Vypočteno (M+H)⁺ pro C43H58N2O10SCI: 829,3495. Naměřeno 829,3496.

Příklad 17 sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-, R je -(CH₂)-C=C-(5-(3,5dichlorfenyl)-2-thienyl) • · · · · · · · · · ·· ·· ·· ·· ···

Produkt z kroku li, varianta 1 (266 mg), se zpracovává podle způsobu z příkladu 13 (nahrazením 3,5-dichlorfenylborité kyseliny za fenylboritou kyselinu), čímž se získá 82 mg požadovaného produktu.

MS s vysokým rozlišením (FAB). Vypočteno (M+H)⁺ pro C43H57N2O10SCI2: 863,3105. Naměřeno 863,3108.

Příklad 18 sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-, R je -(CH₂)-C=C-(5-(3methylfenyl)-2-thienyl)

Produkt z kroku li, varianta 1 (159 mg), se zpracovává podle způsobu z příkladu 13 (nahrazením 3-methylfenylborité kyseliny za fenylboritou kyselinu), čímž se získá 93 mg požadovaného produktu.

MS s vysokým rozlišením (FAB). Vypočteno (M+H)⁺ pro C44H61N2O10S: 809,4041. Naměřeno 809,4037.

Příklad 19 sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-, R je -(CH₂)-C=C-(5-(3trifluormethylfenyl)-2-thienyl)

Produkt z kroku li, varianta 1 (195 mg), se zpracovává podle způsobu z příkladu 13 (nahrazením 3-trifluormethylfenylborité kyseliny za fenylboritou kyselinu), čímž se získá 120 mg požadovaného produktu.

MS s vysokým rozlišením (FAB). Vypočteno (M+H)⁺ pro C44H58N2O10SF3: 863,3759. Naměřeno 863,3750,

Příklad 20 sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-, R je -(CH2)-C=C-(5-(3acetamidofenyl)-2-thienyl)

Produkt z kroku li, varianta 1 (151 mg), se zpracovává podle způsobu z příkladu 13 (nahrazením 3-acetamidofenylborité kyseliny za fenylboritou kyselinu), čímž se získá 80 mg požadovaného produktu.

£ i

ΦΦ	φφ	• Φ	•
φ '♦	φ	φ	•	Φ	Φ Φ
φ φ	φ	•	φ	Φ	Φ
φ φ φ	φ φ	φ	• ·	•	•
φ φ		φ	9	9	•
φ φ	φ φ			ΦΦ	ΦΦΦ

ΦΦ ·* φ · · • 9 φ · φ * φ φ · φ φ φ · φφ φφ

MS s vysokým rozlišením (FAB). Vypočteno (M+H)⁺ pro C45H62N3O11S:j

852,4100, Naměřeno 852,4096.

Příklad 21 sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-, R je -(CH2)-CsC-(5-(3nitrofenyl)-2-thienyl)|

Produkt z kroku li, varianta 1 (151 mg), se zpracovává podle způsobu z) příkladu 13 (nahrazením 3-nitrofenylborité kyseliny za fenylboritou kyselinu),| čímž se získá 102 mg požadovaného produktu.?

'i MS s vysokým rozlišením (FAB). Vypočteno (M+H)⁺ pro C43H58N3O12S:

840,3736. Naměřeno 840,3722.

Příklad 22 sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-, R je -(CH2)-CsC-(5-(4fluorfenyl)-2-thienyl)

Produkt z kroku li, varianta 1 (293,6 mg), se zpracovává podle způsobu z příkladu 13 (nahrazením 4-fluorfenylborité kyseliny za fenylboritou kyselinu), čímž se získá 145 mg požadovaného produktu.

MS s vysokým rozlišením (FAB). Vypočteno (M+H)⁺ pro C43H58N2O10SF:

813,3796. Naměřeno 813,3803.

Příklad 23 sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-, R je -(CH2)-C=C-(5-(2i furanyI)-2-thienyl)*

Produkt z kroku li, varianta 1 (266 mg, 0,30 mmol), se zpracovává podle způsobu z kroků lj a lk (nahrazením 2-tri-n-butylstannylfuranu za 2-tri-zzbutylstannylpyridin), čímž se získá 74 mg požadovaného produktu.,

MS s vysokým rozlišením (FAB). Vypočteno (M+H)⁺ pro C41H57N2O11S:|

785,3683. Naměřeno 785,3679.|

- ·	9 ·	··	* 9	99
•		•	9 <9	9'· 9	• · Φ-
•	•		9	•	9- ·	V ' '
•	9	φ ·	9 9	é	Φ Φ 9	* 9 9·.
•	9	· ·	9 9	•	9 ·'
♦ ·	• ·	9 9	Φ 9	9 9 ·

Příklad 24 sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-, R je -(CH2)-CsC-(4-(5formyl-2-furanyl) fenyl) krok 24a: sloučenina vzorce I: R^b je CH3C(O)-, L je -C(O)-, T je -NH-, R je - (CH2)-C=C-(4-(5-formyl-2-furanyl)fenyl) * Roztok produktu z kroku lh (300 mg), dichlorbis(trifenylfosfin)palladnatý komplex (6,2 mg), jodid měďný (0,84 mg) a 5-(4-bromfenyl)-2- furaldehyd (200 mg) v acetonitrilu (0,5 ml) a triethylamin (2 ml) se zahřívají při teplotě 60°C po dobu 18 hodin, ochladí na pokojovou teplotu, nechají reagovat s ethylacetátem, postupně promyjí 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, suší (Na2SO4), filtrují a koncentrují. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu v systému chloroform:methanol:hydroxid amonný(98,5:l :0,5), čímž se získá 105 mg požadovaného produktu.

krok 24b: sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-, R je -(CH2)-C=C(4-(5-formyl-2-furanyl)fenyl)

Roztok produktu z kroku 24a (165 mg) se zpracovává podle způsobu z kroku 7b, filtruje přes membránový filtr ve stříkačce a koncentruje, čímž se získá 55 mg požadovaného produktu.

MS s vysokým rozlišením (FAB). Vypočteno (M+H)⁺ pro C44H59N2O12: 807,4075. Naměřeno 807,4075.

• Příklad 25 sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-, R je -(CH2)-C=C-(2,2'bisthienyl) •Produkt z kroku li, varianta 1 (110 mg), se zpracovává podle způsobu z kroků lj a lk (nahrazením 2-H-tributylstannylthiofenu za 2-tri-rcbutylstannylpyridin), čímž se získá 43 mg požadovaného produktu.

MS s vysokým rozlišením (FAB). Vypočteno (M+H)⁺ za C41H57N2O10S2:

801,3455. Naměřeno 801,3462.

ě * · 9 9·· · ·?- ··♦ • · ··« · · 9 · · · · . J ! 9 9 · > 9* 9 ·· 99 99 ·· ··'

Příklad 26 sloučenina vzorce I: R^bje H, L je -C(O)-, T je -NH-, Rje -(CH2)-CsC-(2-(5-chlor2-thienyl)thienyl)

Produkt z kroku li, varianta 2 (250 mg), se zpracovává podle způsobu z kroků 4a a 4b (nahrazením 2-brom-5-chlorthiofenu za 5-brompyrimidin), čímž se získá 80 mg požadovaného produktu.

MS s vysokým rozlišením (FAB). Vypočteno (M+H)⁺ pro C41H56N2O10S2CI:

835,3059. Naměřeno 835,3059.

Příklad 27 sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-, R je -(CH2)-OC-(2,3'bis(thienyl))

Produkt z kroku li, varianta 1 (151 mg), se zpracovává podle způsobu z příkladu 13 (nahrazením 3-thiofenborité kyseliny za fenylboritou kyselinu), čímž se získá 78 mg požadovaného produktu.

MS s vysokým rozlišením (FAB). Vypočteno (M+H)⁺ pro C41H57N2O10S2:

801,3455. Naměřeno 801,3462.

Příklad 28 sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-, R je -(CH2)-C=C-(5-(2thiazolyl)-2-thienyl)

Produkt z kroku li, varianta 1 (250 mg), se zpracovává podle způsobu z kroků lj a lk (nahrazením 2-tri-n-butylstannylthiazolu za 2-tri-nbutylstannylpyridin), čímž se získá 110 mg požadovaného produktu.

MS s vysokým rozlišením (FAB). Vypočteno (M+H)⁺ pro C40H56N3O10S2:

802,3402. Naměřeno 802,3412.

Příklad 29 sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-, R je -(CH2)-CsC-(5-(5thiazolyl)-2-thienyl)

Produkt z kroku li, varianta 1 (839 mg), se zpracovává podle způsobu z4 kroků lj a lk (nahrazením 5-tri-n-butylstannylthiazolu za 2-tri-n-1 butylstannylpyridin), čímž se získá 281 mg požadovaného produktu.,

MS s vysokým rozlišením (FAB). Vypočteno (M+H)⁺ pro C40H56N3O10S2:

802,3402. Naměřeno 802,3400,<

j

Příklad 30| sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-, R je -(CH₂)-C=C-(5-(4-| i thiazolyl)-2-thienyl)?

Produkt z kroku li, varianta 1 (1,08 g), se zpracovává podle způsobu z kroků lj a lk (nahrazením 4-tri-n-butylstannylthiazolu za 2-tri-nbutylstannylpyridin), čímž se získá 439 mg požadovaného produktu.

MS s vysokým rozlišením (FAB). Vypočteno (M+H)⁺ pro C4oH₅₆N₃OioS₂:

802,3402. Naměřeno 802,3402.

Příklad 31Í ,1 sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-, R je -(CH₂)-C=C-(5-(2-| methyl-5-thiazoyl)-2-thienyl)1

Produkt z kroku li, varianta 1 (100 mg), se zpracovává podle způsobu z1 kroků 24a a 24b (nahrazením 4-(5-brom-2-thienyl)-2-methylthiazolu za 5-(4bromfenyl)-2-furaldehyd), čímž se získá 65 mg požadovaného produktu.

MS s vysokým rozlišením (FAB). Vypočteno (M+H)⁺ pro C41H58N3O10S2:;

816,3582. Naměřeno 816,3564.J

Příklad 32| sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-, R je -(CH₂)-C=C-(5-(l produktu.

methyl-2-imidazolyl)-2-thienyl)

Produkt z kroku li, varianta 2 (302 mg), se zpracovává podle způsobu z kroků lj a lk (nahrazením l-methyl-2-tri-n-butylstannylimidazolu za 2-tri-wbutylstannylpyridin a toluenu za 1,4-dioxan), čímž se získá 118 mg požadovaného

MS s vysokým rozlišením (FAB). Vypočteno (M+H)⁺ pro C41H59N4O10S:i

799,3946. Naměřeno 799,3943.| '' i

Příklad 33 sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-, R je -(CH₂)-CsC-(5-(2-| chinoxalinyl)-2-thienyl)

Produkt z kroku lh (150 mg) se zpracovává podle způsobu z kroků 24a aj

24b (nahrazením 2-(5-brom-2-thienyl)chinoxalinu za 5-(4-bromfenyl)-2-| furaldehyd), čímž se získá 61 mg požadovaného produktu.

MS s vysokým rozlišením (FAB). Vypočteno (M+H)⁺ pro C45H59N4O10S: 847,3952. Naměřeno 847,3958.

Příklad 34 sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-, R je -(CH₂)-C=C-(5-(2-| benzothiofenyl)-2-thienyl)i

Produkt z kroku li, varianta 1 (301 mg), se zpracovává podle způsobu z| příkladu 13 (nahrazením 2-benzothiofenborité kyseliny za fenylboritou kyselinu),| čímž se získá 155 mg požadovaného produktu.|

Příklad 35 sloučenina vzorce II: R^b je H, R je -(CH₂)-CHC-(5-(2-pyridyl)-2-thienyl) krok 35a: Sloučenina 1 la ze schématu 4í

Suspenze ze sloučeniny 4 ze schématu 4 (56 g) v ethanolu (180 ml) a voděí (540 ml) se pomalu nechá reagovat s ÍM HCI (130 ml) po dobu 20 minut, míchá dalších 7 hodin, ochladí na teplotu 0°C, nechá reagovat s ÍM NaOH (130 ml) a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje solankou, suší (MgSO4), filtruje aj koncentruje. Zbytek se znovu rozpustí v diethyletheru (300 ml) a extrahuje do ÍM,

HCI (300 ml). Extrakt se zalkalizuje (pH 10) ÍM NaOH a extrahuje jí í

ethylacetátem. Extrakt se promyje solankou, suší (MgSO₄), filtruje a koncentruje,

I (i

čímž se získá 38 g požadovaného produktu, který se použije v dalším kroku bez • Φ *· • «φ • φ·♦· φ ··

Φ Φ Φ

ΦΦ ·· následného čištění.

krok 35b: Sloučenina 1 lb ze schématu 4

Produkt z kroku 35a (37 g) se rozpustí v dichlormethanu (230 ml) se nechá reagovat s triethylaminem (16,8 ml), poté se v průběhu 10 minut po kapkách přidává anhydrid kyseliny octové (11,2 ml) při pokojové teplotě, míchá po dobu 10 hodin, zředí dichlormethanem (200 ml), postupně promyje 5% vodným NaHCO₃ a solankou, suší (MgSCH), filtruje a koncentruje, čímž se získá 40 g požadovaného produktu, který se použije v dalším kroku bez následného čištění.

krok 35c: sloučenina 12 ze schématu 4

Produkt z kroku 35b (35,73 g) se zpracovává podle způsobu z kroku lh, čímž se získá 40,2 g surového produktu, který se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu v gradientu dichlormethan/methanol/hydroxid amonný(98:l :1 až 94:5:1), čímž se získá 20,5 g požadovaného produktu,. j krok 35d: sloučenina 13 ze schématu 4Λ

Roztok produktu z kroku 35c (13,57 g, 0,02 mol) v THF (250 ml) při1 teplotě 0°C se nechá reagovat nejprve s l,T-karbonyldiimidazolem (16,8 g, 0,103| mol), pak po kapkách s hydridem sodným (60% disperze v minerálním oleji, 831j mg) v průběhu 20 minut, míchá při pokojové teplotě po dobu 6 dnů, znovu ochladí na teplotu 0°C, zředí ethylacetátem (500 ml), postupně promyje 5% vodném

I roztokem hydrogenuhličitanu sodného (150 ml), vodou (2 x 150 ml) a solankou (2 x 200 ml), suší (Na₂SO4), filtruje a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou.

chromatografií na sloupci silikagelu v gradient aceton/hexanů(3:7až 4:6), čímž sei získá 5,75 g požadovaného produktu.| krok 35e: sloučenina 14 ze schématu 5

Kašovitá směs produktu z kroku 35d (1,5 g, 0,002 mol) v acetonitrilu (15J ml) a vodě (1 ml) se nechá reagovat s ethylendiaminem (1,4 ml), míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin a koncentruje. Zbytek se nechá reagovat s ethylacetátem, promyje vodou, suší (Na2SO4), filtruje a koncentruje. Zbytek se í

: 99 9·

Φ · · ’ .

• «1« • · Φ

Φ • · · ί · «

•5 čistí zrychlenou chromatografií na sloupci , silikagelu v systému dichlormethan:methanol:hydroxid amonný(97,5:2.O,5), čímž se získá 0,904 g požadovaného produktu.

krok 35f: sloučenina 15 ze schématu 5

Roztok produktu z kroku 35e (0,9 g, 1,25 mmol) v ethanolu (25 ml) při pokojové teplotě se nechá reagovat s octovou kyselinou (285 μΐ), ohřeje na teplotu 78°C po dobu 18 hodin, nechá reagovat s ethylacetátem (150 ml), postupně promyje 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (75 ml) a solankou (2 x 75 ml), suší (Na₂SO4), filtruje a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu v systému methanol/dichlormethan(8:92), čímž se získá 0,572 g požadovaného produktu.

krok 35g: sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-,

R je -(CH₂)-C=C-(5-(2-benzothiofenyl)-2-thienyl)

Produkt z kroku 35f (380 mg) se zpracovává podle způsobu z kroku 7a (nahrazením 2-brom-5-(4-pyrimidinyl)thiofenu za 2-(5-brom-2-thienyl)pyridin) a čištěním zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu v gradientu methanol/dichlormethanu(5:95) až methanol/dichlormethanu(7:93), čímž se získá 210 mg požadovaného produktu.

MS s vysokým rozlišením (FAB). Vypočteno (M+H)⁺ pro C44H61N4O9S: 821,4154. Naměřeno 821,4161.

Příklad 36 sloučenina vzorce 1: R^b je H, L je -C(O)-, T je -N (W-R^d)-, W je -NH-, R^d je H, R je -(CH₂)-CsC-(5-(2-pyridyl)-2-thienyl) krok 36a: sloučenina 16 ze schématu 6

Roztok produktu z kroku 35d (3 g, 4 mmol) v DMF (22 ml) se nechá reagovat postupně s 1-hexenem (12 ml) a hydrazinem (1,29 ml), zahřívá na teplotu 58°C po dobu 6 hodin, nechá reagovat s nasyceným vodným roztokem NH₄C1 a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje postupně 5% vodným roztokem ·♦ • ···· • ·· • Φ «0 ·· ·*? ·*

Φ » · 9 · ·· • ·ΦΦΦ • Φ· ··0» φφ · • ·Φ· • φ φ » · · 0 •* · ··4Φ4 hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou, suší (Na2SO4), filtruje a koncentruje. Zbytek (2,2 g) se rozpustí v methanolu (50 ml), míchá po dobu 20 hodin a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu v systému ethylacetát/hexany/hydroxid amonný(6:3,5.0,5) až dichlormethan/methanol/hydroxid amonný(98,5:2:0,5), čímž se získá 1,6 g požadovaného produktu.

krok 36b: sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -N (W-R^d)-, W je -NH-, R^d je H, R je -(CH2)-CsC-(5-(2-pyridyl)-2-thienyl)

Roztok produktu z kroku 36a (350 mg) se zpracovává podle způsobu z kroku 35g, čímž se získá surový produkt, který se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu v systému methanol/dichlormethan/hydroxid amonný(2:97,5:0,5), čímž se získá 229 mg požadovaného produktu.

MS s vysokým rozlišením (FAB). Vypočteno (M+H)⁺ pro C42H59N4O10S:

811,3946. Naměřeno 811,3945.

Příklad 37 sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-,

R je -C(H)=CH-(5-(177-imidazol-l-yl)-3-pyridyl) krok 37a: sloučenina vzorce I: R^b je CH3C(O)-, L je -C(O)-, T je -NH-, Rje-C(H)=CH₂

Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z patentové přihlášky US č. 5,866,549, příklad 1, kroky la-g a příklad 102, kroky 120a-c.

krok 37b: 3-brom-5-(17Z-imidazol-l-yl)pyridin

Kašovitá směs 3,5-dibrompyridinu (474 mg, 2,0 mmol), imidazolu (136 mg, 2,0 mmol), CS2CO3 (975 mg, 3,0 mmol) a CuO (50 mg) se zahřívá v uzavřené nádobě po dobu 18 hodin, ochladí na pokojovou teplotu, nechá reagovat s ethylacetátem, promyje 5% vodným roztokem NaHCCh a solankou, suší (Na2SC>4), filtruje a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci

• · • · · silikagelu v gradientu methanol/dichlormethanu(98:2 až 90:10), čímž se získá 80 mg požadované sloučeniny.

MS (DCI/NH3) m/z 224 a 226 (M+H)⁺.

krok 37c: sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-,

R je -C(H)=CH-(5-(lH-imidazol-1 -yl)-3-pyridyl)

Kašovitá směs produktu z kroku 37a (136 mg, 0,20 mmol), produktu z kroku 37b (56 mg, 0,250 mmol), Pd(OAc)2 (10 mg, 0,04 mmol), tri-o-tolylfosfinu (18 mg, 0,060 mmol) a triethylaminu (84 ml, 0,60 mmol) v odplyněném acetonitrilu (2 ml) se zahřívá při teplotě 50°C v uzavřené baňce po dobu 14 hodin, nechá reagovat s dalším množstvím Pd(OAc)2 (10 mg), tri-o-tolylfosfinem (18 mg), nechá reagovat s ethylacetátem, promyje 5% vodným roztokem NaHCO3 a solankou, suší (Na2SC>4), filtruje a koncentruje. Zbytek se míchá v methanolu po dobu 18 hodin, koncentruje a čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu v systému dichlormethan/methanol/hydroxid amonný(90:10:0,5), čímž se získá 48 mg požadované sloučeniny.

MS (ESI) 782 (M+H)⁺.

Příklad 38 sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-,

R je-C(H)=CH-(3-brom-6-chinolinyl) krok 38a: sloučenina vzorce I: R^b je CH3C(O)-,

R je -C(H)=CH-(3-brom-6-chinolinyl)

Sloučenina 21 ze schématu 12 (136 mg) se zpracovává podle způsobu z kroku 37c (nahrazením 3-brom-6-jodchinolinu za produkt z kroku 37b) a čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu v systému aceton/hexan/triethylamin(l:1:0,5), čímž se získá 170 mg požadovaného produktu.

krok 38b: sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-,

R je -C(H)=CH-(3-brom-6-chinolinyl)

Produkt z kroku 38a (150 mg) se míchá v methanolu (10 ml) při pokojové teplotě po dobu 48 hodin, koncentruje a čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu v systému methanol/dichlormethan/hydroxid amonný(50:50:0,5), čímž se získá 130 mg požadovaného produktu.

MS' (ESI) 844, 846 (M+H)⁺.

Příklad 39 sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-,

R je -C(H)=CH-(3-(2-furanyl)-6-chinolinyl) krok 39a: sloučenina vzorce I: R^b je CH₃C(O)-,

R je -C(H)=CH-(3-(2-furanyl)-6-chinolinyl)

Roztok produktu z kroku 38a, (177 mg, 0,20 mmol), 2-tri-wbutylstannylfuranu (78 mg, 0,25 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (23 mg, 0,020 mmol) v suchém toluenu (2 ml) se zahřívá při teplotě 60°C po dobu 2 hodin, při teplotě 80°C po další 2 hodiny a při teplotě 90°C dalších 16 hodin, ochladí, nechá reagovat s ethylacetátem, promyje 5% vodným roztokem NaHCO₃ a solankou, suší (Na2SO₄), filtruje a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu v systému aceton/hexan/triethylamin( 1:1:0,5), čímž se získá požadovaný produkt.

krok 39b: sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-,

R je -C(H)=CH-(3-(2-furanyl)-6-chinolinyl)

Produkt z kroku 39a se zpracovává podle způsobu z kroku 38b, čímž se získá 102 mg požadovaného produktu.

MS (ESI) 832 (M+H)⁺,

Příklad 40 sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-,

R je -C(H)=CH-(5-brom-3-pyridyl) • · • ···· · · 9 · · *Φ • · φ Φ Φ φ ······ Wφ

Φ · * · · · · «Φ·

Φφ φφ Φ· ΦΦ ΦΦ ΦΦΦ krok 40a: sloučenina vzorce I: R^b je CH3C(O)-, L je -C(O)-,T je -NH-, Rje -C(H)=CH-(5-brom-3-pyridyl)

Kašovitá směs produktu z kroku 37a (136 mg, 0,20 mmol), 3,5dibrompyridin (125 mg, 0,527 mmol), Pd(C2H₃C>2)2 (10 mg, 0,04 mmol), tri-otolylfosfin (18 mg, 0,060 mmol) a triethylaminu (84 ml, 0,60 mmol) v odplyněném acetonitrilu (2 ml) se zahřívá při teplotě 50°C v uzavřené nádobě po dobu 14 hodin, nechá reagovat s dalším Pd(C₂H₃O₂)2 (10 mg), tri-o-tolylfosfinem (18 mg), nechá reagovat s ethylacetátem, promyje 5% vodným roztokem NaHCO₃ a solankou, suší (Na2SC>4), filtruje a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu v systému aceton/hexan/triethylamin(l :1:0,5), čímž se získá 95 mg požadovaného produktu.

krok 40b: sloučenina vzorce 1: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-,

Rje -C(H)=CH-(5-brom-3-pyridyl)

Produkt z kroku 38a (75 mg) se míchá v methanolu (5 ml) při pokojové teplotě po dobu 48 hodin, koncentruje a čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu v systému methanol/dichlořmethan/hydroxid amonný(5:94,5:0,5), čímž se získá 130 mg požadovaného produktu.

MS (ESI) 794, 796 (M+H)⁺.

Příklad 41 sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-T je -NH-,

Rje -C(H)=CH-(5-(2-thienyl)-3-pyridyl) krok 41a: sloučenina vzorce I: R^b je CH₃C(O)-, L je -C(O)-, T je -NH-,

Rje -C(H)=CH-(5-(2-thienyl)-3-pyridyl)

Roztok produktu z kroku 40a, (167 mg, 0,20 mmol), tributyl(2thienyl)stannan (79 μΐ, 0,25 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (23 mg, 0,020 mmol) v suchém toluenu (2 ml) se zahřívá při teplotě 90°C po dobu 20 hodin, ochladí, nechá reagovat s ethylacetátem, promyje 5% vodným roztokem NaHCO₃ a solankou, suší (Na2SO4), filtruje a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu v systému aceton/hexan/triethylamin(50:50:0,5), čímž se získá požadovaný produkt.

krok 41b: sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-,

R je -C(H)=CH-(5-(2-thienyl)-3-pyridyl)

Produkt z kroku 41a se míchá v methanolu při pokojové teplotě po dobu 18 hodin, koncentruje a čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu v systému methanol/dichlormethan/hydroxid amonný(5:94,5:0,5), čímž se získá 81,1 mg požadovaného produktu.

MS (ESI) 798 (M+H)⁺.

Příklad 42 sloučenina vzorce 1: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-,

R je -C(H)=CH-(5-fenyl-3-pyridyl)

Produkt z kroku 40a, (167 mg) se zpracovává podle způsobu z příkladu 41, kroky 41a-b (nahrazením tributyl(fenyl)stannanu za tributyl(2-thienyl)stannan), čímž se získá 91,8 mg požadovaného produktu. MS (ESI) 792 (M+H)⁺.

Příklad 43 sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-T je -NH-,

R je -C(H)=CH-(5-(2-pyridyl)-3-pyridyl)

Produkt z kroku 40a, (167 mg) se zpracovává podle způsobu z příkladu 41, kroky 41a-b (nahrazením 2-(tributylstannyl)pyridinu za tributyl(2thienyl)stannan), čímž se získá 71,4 mg požadovaného produktu. j

MS (ESI) 793 (M+H)⁺. 1

Příklad 44 j i

sloučenina vzorce I: R^bjeH, Lje -C(O)-, Tje -NH-,

R je -C(H)=CH-(5-(3-chinolinyl)-3-pyridyl) ft · · ·· · · ·· · ♦ · · · i · ·*·· * ·· · » * • · · · 9 · · · · · ·

9 · · · ·· 9 9 9 krok 44a: sloučenina vzorce I: R^b je CH3C(O)-, L je -C(O)-, T je -NH-,

R je -C(H)=CH-(5*(3-chinolinyl)-3-pyridyl)

Roztok produktu z kroku 40a (167 mg, 0,2 mmol), hexamethyldicín (78 mg, 0,24 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (23 mg, 0,02 mmol) a 3bromchinolin (27 mg, 0,2 mmol) v toluenu (2 ml) se zahřívá při teplotě 90°C po dobu 18 hodin, ochladí, nechá reagovat s ethylacetátem, promyje 5% vodným roztokem NaHCCh a solankou, suší (Na2SO4), filtruje a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu v systému aceton/hexan/triethylamin(50:50:0,5), čímž se získá požadovaný produkt.

krok 44b: sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-,

R je-C(H)=CH-(5-(3-chinolinyl)-3-pyridyl)

Produkt z kroku 44a se míchá v methanolu při pokojové teplotě po dobu 18 hodin, koncentruje a čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu v systému methanol/dichlormethan/hydroxid amonný(5:94,5:0,5), čímž se získá 62,1 mg požadovaného produktu.

MS (ESI) 843 (M+H)⁺.

Příklad 45 sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-,

R je -C(H)=CH-(5-(5-pyrimidinyl)-3-pyridyl)

Produkt z kroku 40a, (167 mg) se zpracovává podle způsobu z příkladu 44, kroky 44a-b (nahrazením 5-brompyrimidinu za 3-bromchinolin), čímž se získá 71,4 mg požadovaného produktu.

MS (ESI) 794 (M+H)⁺.

Příklad 46 sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-,

Rje -C(H)=CH-(5-(2-pyrimidinyl)-3-pyridyl) • · · · · · φ ···· · · · • · · · · · φ · · ♦ ·· · · * · ·· · · ···

Produkt z kroku 40a, (167 mg) se zpracovává podle způsobu z příkladu 44, kroky 44a-b (nahrazením 2-brompyrimidinu za 3-bromchinolin), čímž se získá

24,2 mg požadovaného produktu.

MS (ESI) 794 (M+H)⁺.

Příklad 47

L. _t sloučenina vzorce I: R je H, L je -C(O)-, T je -NH-,

R je -C(H)=CH-(5-(3-pyridyl)-3-pyridyl)

Produkt z kroku 40a, (417 mg) se zpracovává podle způsobu z příkladu 41, kroky 41a-b (nahrazením 3-(tributylstannyl)pyridinu za tributyl(2thienyl)stannan), čímž se získá 202 mg požadovaného produktu.

MS (ESI) 793 (M+H)⁺.

Příklad 48 sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-,

R je -C(H)=CH-(5-(4-izochinolinyl)-3-pyridyl)

Produkt z kroku 40a, (167 mg) se zpracovává podle způsobu z příkladu 44,| kroky 44a-b (nahrazením 4-bromizochinolinu za 3-bromchinolin), čímž se získá|

24,2 mg požadovaného produktu.3

MS (ESI) 843 (M+H)⁺.

Příklad 493 sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-,

R je-C(H)=CH-(5-(3-thienyl)-3-pyridyl)

Ί

Produkt z kroku 40a, (167 mg) se zpracovává podle způsobu z příkladu 44,i kroky 44a-b (nahrazením 3-bromthiofenu za 3-bromchinolin), čímž se získá 24,2 mg požadovaného produktu.I

MS (ESI) 798 (M+H)⁺.I

Příklad 50 sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-,

R je -C(H)=CH-(5-(2-furyl)-3-pyridyl)

Produkt z kroku 40a, (167 mg) se zpracovává podle způsobu z příkladu 41, kroky 41a-b (nahrazením tributyl(2-furyl)stannanu za tributyl(2-thienyl)stannan), čímž se získá 202 mg požadovaného produktu.

MS (ESI) 782 (M+H)⁺.

Příklad 51 sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-,

R je -C(H)=CH-(5-(2-(l,3-thiazolyl))-3-pyridyl)

Produkt z kroku 40a, (167 mg) se zpracovává podle způsobu z příkladu 41, kroky 41a-b (nahrazením 2-(tributylstannyl)-l,3-thiazolu za tributyl(2thienyl)stannan), čímž se získá 67,2 mg požadovaného produktu.

MS (ESI) 799 (M+H)⁺.

Příklad 52 sloučenina vzorce I: R^b je H, L je-C(O)-, T je-NH-,

R je -C(H)=CH-(5-(5-(l,3-thiazolyl))-3-pyridyl) krok 52a: sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-, R je -C(H)=CH-(5(2-(trimethylsilyl)-l,3-thiazol-5-yl)-3-pyridyl)

Produkt z kroku 40a, (167 mg) se zpracovává podle způsobu z kroku 41a (nahrazením 5-(tributylstannyl)-2-(trimethylsilyl)-l,3-thiazolu za tributyl(2thienyljstannan), čímž se získá požadovaný produkt.

krok 52b: sloučenina vzorce I: R^b je CHaC(O)-, L je -C(O)-, T je -NH-,

R je -C(H)=CH-(5-(l 3-thiazolyl)-3-pyridyl)

Roztok produktu z kroku 52a v THF při pokojové teplotě se nechá reagovat s 5% HCI, míchá po dobu 1 hodiny, nechá reagovat s ethylacetátem, promyje 5% vodným NaHCCh a solankou, suší (NaiSOJ, filtruje a koncentruje. Zbytek se čistí

zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu v systému aceton/hexan/triethylamin(l :1:0,5), čímž se získá požadovaný produkt.

krok 52c: sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-,

R je -C(H)=CH-(5-(5-(l,3-thiazolyl))-3-pyridyl)

Produkt z kroku 52b se míchá v methanolu při pokojové teplotě po dobu 18 hodin, koncentruje a čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu v systému methanol/dichlormethan/hydroxid amonný(50:50:0,5), čímž se získá 85,3 mg požadovaného produktu.

MS (ESI) 799 (M+H)⁺.

Příklad 53 sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-,

R je -C(H)=CH-(5-(2-amino-(l,3-thiazol-5-yl))-2-thienyl) krok 53a: sloučenina vzorce I: R^b je CH3C(O)-, L je -C(O)-, T je -NH-,

Rje-C(H)=CH-B(OH)₂

Roztok komplexu boranu a THF (1M v THF, 11,8 ml 11,8 mmol) při teplotě -10°C se nechá reagovat s 2-methyl-2-butenem (2,7 ml, 24 mmol), míchá při teplotě 0°C po dobu 2 hodin, nechá najednou reagovat s roztokem produktu z kroku lh (2 g, 2,95 mmol) v THF (10 ml), míchá při teplotě 0°C po dobu 1 hodiny a při pokojové teplotě po dobu 3 hodin, znovu ochladí na teplotu 0°C, nechá reagovat s 5% roztokem uhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem. Extrakty se promyjí solankou, suší (MgSO-i), filtrují a koncentrují. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu v systému aceton/hexany(l:l), čímž se získá

3,6 g požadované sloučeniny.

krok 53b: sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-,

Rje C(H)=CH-(5-(2-amino-(l,3-thiazol-5-yl))-2-thienyI)

Kašovitá směs produktu z kroku 53a, (72 mg, 0,10 mmol), uhličitanu sodného (31 mg, 0,30 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladia (12 mg, 0,010 mmol) a 5-(5-brom-2-thienyl)-l,3-thiazol-2-aminu (52 mg, 0,20 mmol) ve směsi acetonu

Φ· ·· ·· '·· ·0 v φ · · 0 0 0 0 · · · φ « » ··· ···.·»»· · · · Φ φ Φ ΦΦΦ · φ · Φ ΦΦΦΦΦ· Φ © Φ Φ '0 0 ΦΦ ΦΦ ΦΦ ♦ * ΦΦ® a vody(l:l) (2 ml) v uzavřené baňce se zahřívá při teplotě 60°C po dobu 2 hodin a při teplotě 80°C po dobu 2 hodin, ochladí, nechá reagovat s ethylacetátem, promyje 5% vodným NaHCCh a solankou, suší (Na2SO4), filtruje a koncentruje. Zbytek se rozpustí v methanolu (5 ml), míchá po dobu 24 hodin a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu v systému methanol/dichlormethan/hydroxid amonný(5:94,5:0,5), pak znovu čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu v systému aceton/hexan/triethylamin(95:5:0,5), čímž se získá, čímž se získá 26,7 mg .;

požadovaného produktu.1

MS (ESI) 819 (M+H)⁺.?

Příklad 54 sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-, R je -C(H)=CH-(5-(3-pyridyl)-2-(l,3-thiazolyl))

Kašovitá směs produktu z kroku 53a, (144 mg, 0,10 mmol), uhličitan sodný (62 mg, 0,60 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (23 mg, 0,020 mmol) a 3-(2brom-l,3-thiazol-5-yl)pyridin (72 mg, 0,30 mmol) ve směsi toluenu a vody(2:l) (3 ml) v uzavřené nádobě se zahřívá při teplotě 80°C po dobu 16 hodin, ochladí, nechá reagovat s ethylacetátem, promyje 5% vodným NaHCCh a solankou, suší (Na2SO4), filtruje a koncentruje. Zbytek se rozpustí v methanolu (5 ml), míchá při pokojové teplotě po dobu 16 hodin a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu v systému aceton/hexan/triethylamin(75:24,5:0,5), čímž se získá 126,5 mg požadovaného produktu.

MS (ESI) 799 (M+H)⁺.

Příklad 55

sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-,

R je -C(H)=CH-(2-(3-pyridyl)-5-(l,3-thiazolyl))

Kašovitá směs produktu z kroku 53a, (144 mg, 0,10 mmol), uhličitan sodný (62 mg, 0,60 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (23 mg, 0,020 mmol) a 3-(582 ·· 0· · v

0 · » 0 · > 0 · * »««· · · · · · * · • 0 · · b · ··· ♦ » b ·

00b · · · 00 0

04 ·· ·· ·· 000 brom-l,3-thiazol-2-yl)pyridin (72 mg, 0,30 mmol) ve směsi toluenu a vody(2:l) (3 ml) v uzavřené baňce se zahřívá při teplotě 80°C po dobu 24 hodin, ochladí, nechá reagovat s ethylacetátem, promyje 5% vodným NaHCCh a solankou, suší (Na₂SC>4), filtruje a koncentruje. Zbytek se rozpustí v methanolu (5 ml), míchá při pokojové teplotě po dobu 16 hodin a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu v systému aceton/hexan/triethylamin(75:24,5:0,5), čímž se získá, čímž se získá 72 mg požadovaného produktu.

MS (ESI) 799 (M+H)í

Příklad 56 sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-,

R je -C(H)=CH-(2-(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)-5-(l,3-thiazolyl)) krok 56a: sloučenina vzorce I: R^b je CHjQO)-, L je -C(O)-, T je -NH-, R je -|

C(H)=CH-(2-(5-brom-(l,3-thiazol-2-yl))-5-(l,3-thiazolyl))|

Kašovitá směs produktu z kroku 53a, (400 mg, 0,80 mmol), uhličitan sodný| (168 mg, 1,6 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (23 mg, 0,020 mmol) a 2-(5-| brom-l,3-thiazol-2-yl)-5-brom-l,3-thiazol (52 mg, 0,20 mmol) ve směsi toluenu a?

vody(2:l) (6 ml) v uzavřené baňce se zahřívá při teplotě 50°C po dobu 1 hodiny a při teplotě 80°C po dobu 16 hodin, ochladí, nechá reagovat s ethylacetátem, promyje 5% vodným NaHCCh a solankou, suší (Na₂SC>4), filtruje a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu v systému aceton/hexan/triethylamin(50:50:0,5), čímž se získá 187 mg požadovaného produktu. 1 krok 56b: sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-,j

R je -C(H)=CH-(2-(5-bťom-l,3-thiazol-2-yl)-5-(l,3-thiazolyl)) j

Roztok produktu z kroku 56a (50 mg) se míchá v methanolu při pokojové| teplotě po dobu 16 hodin a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografiíi na sloupci silikagelu v systému aceton/hexan/triethylamin(75:24,5:0,5), čímž se' t I získá 50 mg požadovaného produktu.

MS (ESI) 883 (M+H)’.

Příklad 57 sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-,

R je-C(H)=CH-(2-(2-thienyl)-5-thiazolyl) krok 57a: sloučenina vzorce I: R^b je CEhCXO)-, L je -C(O)-, T je -NH-, R je C(H)=CH-(2-(2-thienyl)-5-thiazolyl)

Kašovitá směs produktu z kroku 53a, (470 mg, 0,650 mmol), uhličitan sodný (172 mg, 1,64 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (58 mg, 0,050 mmol) a 5-brom-2-(2-thienyl)-l,3-thiazol (200 mg, 0,820 mmol) ve směsi toluenu a vody(25;l) (52 ml) v uzavřené baňce se zahřívá při teplotě 50°C po dobu 1 hodiny a při teplotě 80°C po dobu 16 hodin, ochladí, nechá reagovat s ethylacetátem, promyje 5% vodným roztokem NaHCCh a solankou, suší (Na₂SO4), filtruje a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu v systému aceton/hexan/triethylamin(50:50:0,5), čímž se získá 400 mg požadovaného produktu.

krok 57b: sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-,

R je-C(H)=CH-(2-(2-thienyl)-5-thiazolyl)

Roztok produktu z kroku 56a (400 mg) se míchá v methanolu (20 ml) při pokojové teplotě po dobu 16 hodin a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu v systému dichlormethan/methanol/hydroxid amonňý(95:4,5:0,5), čímž se získá 344 mg požadovaného produktu. MS (ESI) 804 (M+H)⁺.

Příklad 58 krok 58a: sloučenina vzorce I: R^b je CH3C(O)-, L je -C(O)-, T je -NH-,

Rje -C(H)=CH-(2-(2-pyrazinyl)-5-(l,3-thiazolyl))

Kašovitá směs produktu z kroku 53a, (158 mg, 0,332 mmol), uhličitan sodný (3 ekvi.), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,1 ekviv.) a 2-(5-brom-l,3-

• 9	'··	• 9	9 9	v w	v
• ·	·	•	<·	9 9	• 9	9 9
9 9.	• 99	9	9	9' 9	9	•	9
'9 9	9 9 9	9	9	9 9 9	9 9	9	9
• 9	• ·	9	•	9	• »	9
• 9	9·		9 9	9 9	9 9	• 9 9

thiazol-2-yl)pyrazin (1,5 ekviv.) ve směsi toluenu a vody(2:l) (6 ml) v uzavřené baňce se zahřívá při teplotě 80°C po dobu 20 hodin, ochladí, nechá reagovat s ethylacetátem, promyje 5% vodným roztokem NaHCCh a solankou, suší (Na2SC>4), filtruje a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu v systému aceton/hexan/triethylamin(50:50:0,5), čímž se získá, čímž se získá 103 mg požadovaného produktu.

krok 58b: sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-,

Rje -C(H)=CH-(2-(2-pyrazinyl)-5-(l,3-thiazolyl))

Zbytek se rozpustí v methanolu (5 ml), míchá při pokojové teplotě po dobu 20 hodin a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu v systému dichlormethan/methanol/hydroxid amonný(95:4,5:0,5), čímž se získá 344 mg požadovaného produktu.

MS (ESI) 800 (M+H)⁺.

Příklad 59 sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-, Rje -C(H)=CH-(2-(5-pyrimidinyl)-5-(l,3-thiazolyl))

Produkt z kroku 53a (180 mg) se zpracovává podle způsobu z příkladu 58, kroky 58a-b, (nahrazením 5-(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)pyrimidinu za 2-(5-brom- l,3-thiazol-2-yl) pyrazin), čímž se získá 43 mg požadovaného produktu. MS (ESI) 800 (M+H)⁺.

Příklad 60

sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-,

R je -C(H)=CH-(2-(5-(l,3-thiazol-5-yI)-5-(l,3-thiazolyl))

Produkt z kroku 53a (247 mg) se zpracovává podle způsobu z příkladu 58, kroky 58a-b, (nahrazením 2-(l,3-thiazol-5-yl)-5-brom-l,3-thiazolu za 2-(5-brom- l,3-thiazol-2-yl)pyrazin), čímž se získá 131 mg požadovaného produktu. MS (ESI) 805 (M+H)⁺.

• · . ·

Příklad 61 sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)- T je -NH-,

R je -C(H)=CH-(5-(2-pyrimidinyl)-2-thienyl)

Produkt z kroku 53a (250 mg) se zpracovává podle způsobu z příkladu 58, kroky 58a-b, (nahrazením 2-(5-brom-2-thienyl)pyrimidinu za 2-(5-brom-l,3thiazol-2-yl)pyrazin a zahříváním při teplotě 100°C po dobu 48 hodin), čímž se získá 92 mg požadovaného produktu. MS (ESI) 799 (M+H)⁺.

Příklad 62 1 sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-,

R je -C(H)=CH-(5-(2-pyrazinyl)-2-thienyl)

Produkt z kroku 53a (880 mg) se zpracovává podle způsobu z příkladu 58, kroky 58a-b, (nahrazením 2-(5-brom-2-thienyl)pyrazinu za 2-(5-brom-l,3-thiazol2-yl)pyrazin a zahřívám při teplotě 100°C po dobu 24 hodin), čímž se získá 350 „ mg požadovaného produktu.J

MS (ESI) 799 (M+H)⁺.|

Příklad 63| ί sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-,1

R je -C(H)=CH-(5-(2-(l,3-thiazolyl)-2-thienyI)

Produkt z kroku 53a (220 mg) se zpracovává podle způsobu z příkladu 58,

I kroky 58a-b, (nahrazením 2-(5-brom-2-thienyl)-l,3-thiazolu za 2-(5-brom-1,3thiazol-2-yl)pyrazin a zahříváním při teplotě 100°C po dobu 24 hodin), čímž sei získá 86 mg požadovaného produktu.;

MS (ESI) 805 (M+H)⁺.

Příklad 64 _b.j sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-,d

R je -C(H)=CH-(5-(4-pyrimidinyl)-2-thienyl)|

Produkt z kroku 53a (250 mg) se zpracovává podle způsobu z příkladu 58, kroky 58a-b, (nahrazením 4-(5-brom-2-thienyl)pyrimidinu za 2-(5-brom-l,3thiazol-2-yl)pyrazin a zahříváním při teplotě 100°C po dobu 24 hodin), čímž se získá 64 mg požadovaného produktu.

MS (ESI) 799 (M+H)⁺.

Příklad 65 sloučenina vzorce I: R^b jě H, L je -C(O)-, T je -NH-,

Rje -C(H)=CH-(4-(3-pyridyl)-2-(l,3thiazolyl))

	• *	9 9		»·		00
•	9 »		9.		9	0’ '	•
•	·. ·	• 9	·.		0'	9:'	9
9	• ·	•	9;		0	09	•
•	• 9	9'	9		0		9
	• 9	• 9		9 9		00

krok 65a: sloučenina vzorce I: R^b je CH3C(O)-, L je -C(O)-, T je -NH-,

R je -C(H)=CH-(4-brom-2-( 1,3-thiazolyl))

Produkt z kroku 53a (362 mg) se zpracovává podle způsobu z příkladu 55 (nahrazením l,4-dibrom-l,3-thioazolu za 3-(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)pyridin),j čímž se získá 384 mg požadované sloučeniny.I krok 65b : sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-,|

Rje -C(H)=CH-(4-(3-pyridyl)-2-(l,3-thiazolyl))J

Produkt z kroku 65a (170) se zpracovává podle způsobu z příkladu 41,l kroky 41a-b, (nahrazením 3-(tributylstannyl)pyridinu za tributyl(2thienyl)stannan), čímž se získá 25,6 mg požadovaného produktu.

MS (ESI) 799 (M+H)⁺.

Příklad 66 sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-,

Rje -C(H)=CH-(4-(3-pyridy 1)-2-( 1,3-thiazolyl))

Produkt z kroku 65a (100 mg) se zpracovává podle způsobu z příkladu 41, kroky 41a-b, (nahrazením 2-(tributylstannyl)-l,3-thiazolu za tributyl-(2-(l,3- j thiazolyl)stannan), čímž se získá 80 mg požadovaného produktu.

MS (ESI) 805 (M+H)⁺. ^λ ‘ • ·

• · φ · · · · • ·' ·>' e 9 • ···*·.

• · · « ··

Příklad 67 sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-,

R je-C(H)=CH-(4-(2-thienyl)-2-(l,3-thiazolyl))

Produkt z kroku 65a (100 mg) se zpracovává podle způsobu z příkladu 41, kroky 41a-b, (nahrazením 2-(tributylstannyl)-l,3-thiazolu za tributyl-(2-( 1,3thiazolyl)stannan a zahříváním při teplotě 60°C po dobu 2 hodin a při teplotě 90°C po dobu 20 hodin), čímž se získá 42,7 mg požadovaného produktu.

MS (ESI) 804 (M+H)⁺.

Příklad 68 sloučenina vzorce I: R^b je H, Rje -C(H)=CH-(5-(3-pyridyl)-2-thienyl) krok 68a: sloučenina vzorce I: R^b je CHjQO)-, L je -C(O)-, T je -NH-, R je-C(H)=CH-(5-jod-2-thienyl)

Kašovitá směs produktu z kroku 53a (724 mg, 1,0 mmol), 2,5-dijodthiofen (672 g, 2,0 mmol), uhličitan sodný (315 g, 3,0 mol) a tetrakis(trifenylfosfin)palladium (58 g, 0,05 mmol) se zahřívají při teplotě 90°C po dobu 44 hodin, ochladí, nechají reagovat s ethylacetátem, promyjí 5% vodným roztokem NaHCCh a solankou, suší (Na₂SO4), filtrují, a koncentrují. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu v systému aceton/hexan/triethylamin(50:50:0,5), čímž se získá 340 mg požadovaného produktu.

krok 68b: sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-,

Rje -C(H)=CH-(5-(3-pyridyl)-2-thienyl)

Produkt z kroku 65a (100 mg) sé zpracovává podle způsobu z příkladu 41, kroky 41a-b, (nahrazením 3-(tributylstannyl)pyridinu za tributyl-(2-(l,3thiazolyl)stannanem a zahříváním při teplotě 80°C po dobu 2 hodin a při teplotě 100°C po dobu 6 hodin), čímž se získá 40,9 mg požadovaného produktu.

MS (ESI) 798 (M+H)⁺ • · ·

··		··	··
• ·	•	• ·	·-	•
		β ·	β	•
• ·	• ·	·' ί ·	• · *
• · ··	• · • ·	• · ··	• ··

Příklad 69 sloučenina vzorce I : R^b je L je -C(O)-, T je -NH-, R je H, -C(H)=CH-(5-(2-pyrazinyl)-2-thienyl) krok 69a: sloučenina vzorce I: R^b je CH3C(O)-, L je -C(O)-, T je -NH-,

Rje -C(H)=CH-(5-brom-2-thienyl)

Produkt z kroku 53a se zpracovává podle způsobu z kroku 68a (nahrazením 2,5-dibromthiofenu za 2,5-dijodthiofen), čímž se získá 127 mg požadovaného1 produktu.J krok 69b: sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-,

Rje -C(H)=CH-(5-(2-pyrazinyl)-2-thienyl)

Produkt z kroku 69a (420 mg) se zpracovává podle způsobu z příkladu 41, kroky 41a-b, (nahrazením 2-(tributylstannyl)pyrazinu za tributyl-(2-(l,3thiazolyl)stannan), čímž se získá 127 mg požadovaného produktu.

MS (ESI) 799 (M+H)⁺.:

i Příklad 70\ sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-,i

R je-C(H)=CH-(5-(5-pyrimidinyl)-2-thienyl)

Produkt z kroku 69a (250 mg) se zpracovává podle způsobu z příkladu 41, kroky 41a-b, (nahrazením 5-(tributylstannyl)pyrimidinu za tributyl-(2-(l,3thiazolyl)stannan), čímž se získá 377 mg požadovaného produktu. ·,

MS (ESI) 799 (M+H)⁺.|

Příklad 71’ sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-,.

R je -C(H)=CH-(5-(3 4-díchlorfenyl)-2-thienyl)

Produkt z kroku 69a (120 mg) se zpracovává podle způsobu z příkladu 44,ΐ kroky 44a-b, (nahrazením 4-brom-l,2-dichlorbenzenu za 3-bromchinolin), čímž se„j

J získá 20 mg požadovaného produktu.

·· ·· · · · • · · 9 <9 9

99 ·« · • · · · • · · ···· • ·· • ··«· • · ·· • · ··

4·· ♦

MS (ESI) 866 (M+H)⁺.

Příklad 72 sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-,

R je-C(H)=CH-(5-(3-fluorfenyl)-2-thienyl)

Produkt z kroku 69a (120 mg) se zpracovává podle způsobu z příkladu 44, kroky 44a-b, (nahrazením l-brom-3-fluorbenzenu za 3-bromchinolin), čímž se získá 26 mg požadovaného produktu.

Příklad 73 sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-,

R je -C(H)=CH-(5-(5-(l,3-thiazoyl))-2-thienyl)

Produkt z kroku 69a (175 mg) se zpracovává podle způsobu z příkladu 52,i kroky 52a-c, (nahrazením 5-(tributylstannyl)-2-(trimethylsilyl)-l,3-thiazolu za| tributylstannyl)-2-(trimethylsilyl)-l,3-thiazol), čímž se získá 25 mg požadovaného| produktu.i

MS (ESI) 816 (M+H)⁺.1

Příklad 74 sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-,

R je-C(H)=CH-(2,2'-bisthienyl)

Produkt z kroku 69a (175 mg) se zpracovává podle způsobu z příkladu 41, i kroky 41a-b, čímž se získá 9 mg požadovaného produktu. 1

MS (ESI) 804 (M+H)⁺.

f ϋ

Příklad 75 sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-, J

R je -C(H)=CH-(5-(2-pyridyl)-2-thienyl) .·<

Produkt z kroku 69a (120 mg) se zpracovává podle způsobu z příkladu 41, kroky 41a-b, (nahrazením 2-(tributylstannyl)pyridinu za tributyl-(2-(l,3thiazolyl)stannan), čímž se získá 71 mg požadovaného produktu.

MS (ESI) 799 (M+H)⁺.

··	··	·· ··
4i	9	•	•	•	• ·	•	•	··
•	•	···	•	·.	• ·	• ' ·	•
•	•	* ·	• <	•	··· ·	•	•	•
•	4	• «	*			•	•	·
		i»·	··		··	**·

Příklad 76 sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-,

R je -C(H)=CH-(5-(3-thienyI)-2-thienyl)

Produkt z kroku 69a (150 mg) a 3-thienylboritá kyselina (30 mg) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 41, kroky 41 a-b, čímž se získá 79 mg požadovaného produktu.

MS (ESI) 804 (M+H)⁺.

Příklad 77 sloučenina vzorce I: R^b je H, L je -C(O)-, T je -NH-,

R je-C(H)=CH-(5-(2-furanyl)-2-thienyl)Produkt z kroku 69a (120 mg) a 2-(tributylstannyl)furan (66 mg) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 41, kroky 41a-b, čímž se získá 74 mgj požadovaného produktu. MS (ESI) 787 (M+H)⁺.

Claims

1. Sloučenina vybraná ze skupiny sestávající se ze sloučeniny vzorce I i;

ze sloučeniny vzorce II li;

ze sloučeniny vzorce III ·· ·· ·· ·· ·· • · · · · · · · ···· · · · 9 · 9

III nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solváty, estery nebo proléčiva, kde (a) Y a Z dohromady vytvářejí skupinu X, která je vybrána ze skupiny sestávající se z (0=0, (2) =N-OH, (3) =N-O-R^!, kde substituent R¹ je vybrán ze skupiny sestávající se z (a) nesubstituovaného Ci-Ci2alkylu,í (b) Ci-Cnalkylu substituovaného arylem,í J (c) Ci-Ci2alkylu substituovaného substituovaným arylem,j (d) Ci-Ci2alkylu substituovaného heteroarylem,;

(e) Ci-C^alkylu substituovaného substituovaným heteroarylem, (f) C3-Ci2cykloalkylu a (g) -Si-(R²)(R³)(R⁴), kde substituenty R², R³ a R⁴ jsou každý| nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z Ci-Ci2alkylu a arylu;1 a1 (4) =N-O-C(R⁵)(R⁶)-O-R¹, kde substituent R¹ je definován výše a] substituenty R⁵ a R⁶ jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se ^Z (a) atomu vodíku, i

(b) nesubstituovaného C,-C^alkylu, (c) CrC i2alkylu substituovaného arylem, | (d) Ci-C i2alkylu substituovaného substituovaným arylem, I

I (e) C!-C i2alkylu substituovaného heteroarylem, a

(f) Cj-C i2alkylu substituovaného substituovaným heteroarylem, nebo substituenty R⁵ a R⁶ dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, vytvářejí C3-Ci2cykloalkylový kruh;

nebo (b) jeden z Y a Z je atom vodíku a druhý je vybrán ze skupiny sestávající se z (1) atomu vodíku, (2) hydroxy skupiny, (3) chráněné hydroxy skupiny, a

(4) NR⁷R⁸, kde substituenty R⁷ a R⁸ jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku Ci-Céalkylu nebo substituenty R⁷ a R⁸ jsou spojeny s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, čímž vytvoří 3 až 7 členný kruh, který, pokud je 5 až 7 členný, může případně obsahovat funkční skupinu obsahující heteroatom vybranou ze skupiny sestávající se z -Ο-, -NH-, -N(Ci-C6-alkyl-)-, -N(aryl)-, -N(aryl-Ci-C6-alkyl-)-,

N(substituovaný-aryl-Ci-C6-alkyl-)-, -N(heteroaryl)-, -N(heteroaryl-Ci-C6alkyl-)-, -N(substituovaný-heteroaryl-Ci-C6-alkyl-)- a -S- nebo -S(0)_n-, kde index n je 1 nebo 2;

substituent R^a je atom vodíku nebo hydroxy skupina;

substituent R^b je atom vodíku nebo skupina chránící hydroxy skupinu;

L je methylen nebo karbonyl, za předpokladu, že pokud L je methylen, T je -0-;

T je vybráno ze skupiny sestávající se z -0-, -NH- a -N(W-R^d)-, kde W chybí nebo je vybráno ze skupiny sestávající se z -0-, -NH-C0-, -N=CH- a -NH-, a substituent R^d je vybrán ze skupiny sestávající se z (1) atomu vodíku, ·· ♦· ·· ·· . ·* 9 · ' · · · · · · ·' '··· • é · · · b 9 · 9 i 9 9

9 · · ········*.·*

9 · Φ Φ ^s · · · ΦΦ · ti · · ·· · · · ··*· (2) Ci-Có-alky.lu případně substituovaného jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z (a) arylu, (b) substituovaného arylu, (c) heteroarylu, (d) substituovaného heteroarylu, (e) hydroxy skupiny, (f) Ci-C6-alkoxy skupiny, (g) NR⁷R⁸, kde substituenty R⁷ a R⁸ jsou výše definovány aJ (h) -CH2-M-R⁹, kde M je vybráno ze skupiny sestávající se zí (i) -C(O)-NH-,' (ii) -NH-C(O)-, (iii)-NH-, (iv)-N=, (v) -N(CH₃)-,.

(vi) -NH-C(O)-O-,' (vii) -Ν 11-C(O)-N II-,;

(viii)-O-C(O)-NH-,1 (ix) -O-C(O)-O-,j (x)-O-, (xi) -S(O)_n ^-, kde index n je 0, 1 nebo 2, (xii) -C(O)-O-, (xiii) -O-C(O)-, a (xiv) -C(O)- ;

a kde substituent R⁹ je vybrán ze skupiny sestávající se] |

(i) Ci-Céalkylu případně substituovaného substituentemI vybraným ze skupiny sestávající se z (aa) arylu,.

(bb) substituovaného arylu,j (cc) heteroarylu, aí i

(dd) substituovaného heteroarylu;J (ii) arylu,<

íl á

(iii) substituovaného arylu, (iv) heteroarylu, (v) substituovaného heteroarylu, a (vi) heterocykloalkylu;

X' je vybráno ze skupiny sestávající se z C|-Ci_Oalkylu, C3-Cioalkenylu a C3Cioalkynylu;

Y' a Z' jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z (c) případně substituovaného arylu, a (d) případně substituovaného heteroarylu, s výhradou spočívající vj tom, že Y' a Z' nejsou obě fenyl, a s další výhradou spočívající v tom, že Y'| není izoxazol, pokud Z' je thiofenyl;.j a A, B, D a E jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se zΊ (a) atomu vodíku;5 (b) Ci-C6alkylu, případně substituovaného jedním nebo více| substituentů vybraných ze skupiny sestávající se z (i) arylu;

(ii) substituovaného arylu;| (iii) heteroarylu;i (iv) substituovaného heteroarylu;| (v) heterocykloalkylu;1 (vi) hydroxy skupiny;

(vii) Ci-Cóalkoxy skupiny;*

(viii) halogenu vybraného ze skupiny sestávající se z Br, Cl, F, nebo I;:

aí (ix) NR⁷R⁸, kde substituenty R⁷ a R⁸ jsou definovány výše;

·?

• · ♦ β · · · ··· • · · · · · · · toto· ·· · * · · · · β · · to.to • to ' · · ♦ to · · · ·4

Jb w (c) C3-C7cykloalkylu;

(d) arylu;

(e) substituovaného arylu;

(f) heteroarylu;

(g) substituovaného heteroarylu;

(h) heterocykloalkylu; a (i) skupiny vybrané z výše uvedené varianty b) dále substituované s -

M-R⁹, kde M a substituent R⁹ jsou definovány výše, s výhradou spočívající v tom, že alespoň dvě A, B, D a E jsou atom vodíku; í nebo jakýkoliv jeden pár substituentů sestávající se z AB, AD, AE, BD, BE nebo ?

DE je spojen s atomem nebo atomy, ke kterým je připojen, čímž se vytvoří 3 až 7 členný kruh případně obsahující funkční skupinu s heteroatomem vybranou ze skupiny sestávající se z -Ο-, -NH-, -N(Ci-C6alkyl-)-, -N(aryl-Ci-C6alkyl-)-, N(substituovaný aryl-Ci-C6alkyl-)-, -Nfheteroaryl-Ci-Cóalkyl-)-, -N(substituovaný heteroaryl-Ci-C6alkyl-)~, -S- nebo -S(0)_n-, kde index n je 1 nebo 2, -C(0)-NH, C(0)-NR¹²-, kde substituent R¹² je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu | vodíku, Ci-C3alkylu, Ci-C₃alkylu substituovaného aryiem, substituovaným aryiem, heteroarylem nebo substituovaným heteroarylem, -NH-C(O)- a]

-NR¹²-C(0)-.I

2. Sloučenina podle nároku 1, kde L je karbonylová skupina.

3. Sloučenina podle nároku 1, kde T je -NH-.

4. Sloučenina podle nároku 1, kde substituent R^b je skupina chránící hydroxyí skupinu.I v|

5. Sloučenina podle nároku 1, kde substituent R je atom vodíku.í

6. Sloučenina podle nároku 1, kde X' je C3alkenyl.

i

7. Sloučenina podle nároku 1, kde X'je Csalkynyl.t

8. Sloučenina podle nároku 1, kde Y'a Z jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z thienylu, furanylu, pyridylu, pyrimidinylu, piperidinylu, fenylu, naftylu, benzothiofenylu, benzofuranylu, thiazolylu, pyrazinylu, chinoxalinylu, imidazolylu, triazolylu, tetrazolylu, benzimidazolylu, chinolinylu a isochinolinylu, přičemž mohou být případně substituované.

9. Sloučenina podle nároku 8, kde Y' je thienyl.

10. Sloučenina podle nároku 8, kde Z' je pyridyl.

11. Sloučenina podle nároku 1, kde -X', Y' a Z'spojeny dohromady vytvářejí skupinu R, která je vybrána ze skupiny sestávající se z -(CH2)-C=C-(5-(2-pyridyl)-2-thienyl), -(CH₂)-CsC-(5-(3-pyridyl)-2-thienyl),

-(CH₂)-CsC-(5-(4-pyridyl)-2-thienyl), -(CH₂)-C=C-(5-(5-pyrimidinyl)-2-thienyI), -(CH₂)-C=C-(5-(2-pyrimidinyl)-2-thienyl), -(CH2)-CsC-(5-(2-pyrazinyl)-2-thienyl), /

-(CH₂)-OC-(5-(5-kyano-3-pyridyl)-2-thicnyl), -(CH2)-C=C-(5-(5-karboxamido-3-pyridyl)-2-thienyl), -(CH2)-C=C-(5-(5-ethoxykarbonyl-3-pyridyl)-2-thienyl),

-(CH2)-OC-(5-(5-7V, ŤV-dimethylkarboxamido-3-pyridyl)-2thienyl), -(CH₂)-C=C-(5-(5-ÍV',7V'-dimethylhydrazidokarbonyl-3-pyridyl)-2-thienyl), -(CH₂)-OC-(5-(fenyl)-2-thienyl),

-(CH₂)-C=C-(5-(3-methoxyfenyl)-2-thienyl), -(CH₂)-C=C-(5-(3-fluorfenyl)-2-thienyl), -(CH₂)-C=C-(5-(3-chlorfenyl)-2-thienyl), -(CH₂)-C=C-(5-(3,5-dichlorfenyl)-2-thienyl), -(CH₂)-C=C-(5-(3-methylfenyl)-2-thienyl), -(CH2)-C=C-(5-(3-trifluormethylfenyl)-2-thienyl), -(CH₂)-CsC-(5-(3-acetamidofenyl)-2-thienyl), -(CH₂)-CsC-(5-(3-nitrofenyl)-2-thienyl),

-(CH₂)-CsC-(5-(4-fluorfenyl)-2-thienyl), -(CH2)-C=C-(5-(2-furanyl)-2-thienyI), -(CH2)-C=C-(4-(5-formyl-2-furanyl) fenyl), -(CH₂)-CsC-(4-(5-formyl-2-furanyl) fenyl), -(CH2)-C=C-(4-(5-formyl-2-furanyl) fenyl), -(CH₂)-C=C-(2,2'-bisthienyl), -(CH₂)-C=C-(2-(5-chlor-2-thienyl)thienyl), -(CH₂)-C=C-(2,3'-bis(thienyl)), -(CH₂)-OC-(5-(2-thiazolyl)-2-thienyl), -(CH₂)-C=C-(5-(5-thiazolyl)-2-thienyl), -(CH₂)-C=C-(5-(4-thiazolyl)-2-thienyl), -(CH₂)-C=C-(5-(2-methyl-5-thiazoyl)-2-thienyl), -(CH2)-CsC-(5-(l-methyl-2-imidazolyl)-2-thienyl), -(CH₂)-C=C-(5-(2-chinoxalinyl)-2-thienyl), -(CH2)-C=C-(5-(2-benzothiofenyl)-2-thienyl), -(CH₂)-C=C-(5-(2-pyridyl)-2-thienyl), -(CH₂)-C=C-(5-(2-benzothiofcnyl)-2-thienyl), -C(H)=CH-(5-(lH-imidazol-l-yl)-3-pyridyl), -C(H)=CH-(3-(2-furanyl)-6-chinolinyl), -C(H)=CH-(5-(2-thienyl)-3-pyridyl), -C(H)=CH-(5-fenyl-3-pyridyl), -C(H)=CH-(5-(2-pyridyl)-3-pyridyl), -C(H)=CH-(5-(3-chinolinyl)-3-pyridyl), -C(H)=CH-(5-(5-pyrimidinyl)-3-pyridyl), -C(H)=CH-(5-(3-pyridyl)-3-pyridyl), -C(H)=CH-(5-(4-izochinolinyl)-3-pyridyl), -C(H)=CH-(5-(3-thienyl)-3-pyridyl),

-C(H)=CH-(5-(2-furyl)-3-pyridyl),

-C(H)=CH-(5-(2-(1,3-thiazolyl))-3-pyridyl), -C(H)=CH-(5-(2-(trimethylsilyl)-l,3-thiazól-5-yl)-3- pyridyl), -C(H)=CH-(5-(l,3-thiazolyl)-3-pyridyl),

-C(H)=CH-(5-(2-amino-(l,3-thiazol-5-yl))-2-thienyl),

-C(H)=CH-(5-(2-amino-(l,3-thiazol-5-yl))-2-thienyl), . -C(H)=CH-(5-(3-pyridyl)-2-(l,3-thiazolyl)),

-C(H)=CH-(2-(3-pyridyl)-5-(1,3-thiazolyl)),

-C(H)=CH-(2-(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)-5-(l,3- thiazolyl)),

-C(H)=CH-(2-(5-brom-(l,3-thiazol-2-yl))-5-(l,3- thiazolyl)),

-C(H)=CH-(2-(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)-5-(l,3- thiazolyl)), -C(H)=^:CH-(2-(2-thienyl)-5-thiazolyl),

-C(H)=CH-(2-(2-pyrazinyl)-5-(l,3-thiazolyl)), -C(H)=CH-(2-(5-pyrimidinyl)-5-(l,3-thiazolyl)),

-C(H)=CH-(2-(5-(l,3-thiazol-5-yl)-5-(l,3-thiazolyl)),

-C(H)=CH-(5-(2-pyrimidinyl)-2-thienyl),

-C(H)=CH-(5-(2-pyrazinyl)-2-thienyl), -C(H)=CH-(5-(2-(l,3-thiazolyl)-2-thienyl), -C(H)=CH-(5-(4-pyrimidinyl)-2-thienyl),

-C(H)=CH-(4-(3-pyridyl)-2-(l,3-thiazolyl)),

-C(H)=CH-(4-(2-thienyl)-2-(l,3-thiazolyl)),

-C(H)=CH-(5-(3-pyridyl)-2-thienyl),

-C(H)=CH-(5-(2-pyrazinyl)-2-thienyl),

-C(H)=CH-(5-(5-pyrimidinyl)-2-thienyl),

-C(H)=CH-(5-(3,4-dichlorfenyl)-2-thienyl),

-C(H)=CH-(5-(3-fluorfenyl)-2-thienyl),

-C(H)=CH-(5-(5-(l,3-thiazoyl))-2-thienyl),

-C(H)=CH-(2,2'-bisthienyl),

-C(H)=CH-(5-(2-pyridyl)-2-thienyl),

-C(H)=CH-(5-(3-thicnyI)-2-thienyl), a

-C(H)=CH-(5-(2-furanyl)-2-thienyl).

12. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.

100 • · »1 ·, ♦. · * * ·· β · ··· · · · ·. b; · • 9 9 9 · 9 9 999 · b· ·9 • · 9 9 9 · · 9. 99 • 9 ·· 9 9 99 ···· ·

13. Způsob ošetření bakteriální infekce u savce, při potřebě takového ošetření, vyznačující se tím, že zahrnuje podání příslušnému savci terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1.

14. Způsob přípravy sloučeniny vybrané ze skupiny sestávající se ze sloučeniny vzorce I ii;

,.í í ze sloučeniny vzorce III

• 9 « *· • ¥ 9 · • ’ · • w • b b • • · · • b * b * b' b • e é · • b b • « · • b b 9 • e • b b · b • · b ·· ·♦ ·* ·· ' • · ···

101

III nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty, estery nebo proléčiva, kde (a) Y a Z dohromady vytvářejí skupinu X, která je vybrána ze skupiny sestávající se z (1) =O, (2) =N-OH, (3) =N-O-R¹, kde substituent R¹ je vybrán ze skupiny sestávající se z (a) nesubstituovaného Ci-Ci2alkylu, (b) Ci-C i2alkylu substituovaného arylem, (c) Ci-Ci2alkylu substituovaného substituovaným arylem, (d) Ci-Ci2alkylu substituovaného heteroarylem, (e) Ci-Ci2alkylu substituovaného substituovaným heteroarylem, (f) C3-Ci2cykloalkylu a (g) -Si-(R²)(R³)(R⁴), kde substituenty R², R³ a R⁴ jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z Ci-Ci2alkylu a arylu;

^aJ (4) =N-O-C(R⁵)(R⁶)-O-R¹, kde substituent R¹ je definován výše a substituenty R⁵ a R⁶ jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z/ (a) atomu vodíku,:

(b) nesubstituovaného Ci-Ci2alkylu,i (c) Ci-Ci2alkylu substituovaného arylem,;

(d) Ci-Ci2alkylu substituovaného substituovaným arylem,

102

0 ·· · φ φ φ φφφ Φφφ 0 • φ φ φ φ φ φ φφφ

00 0 0' ΦΦ Φ Φ · ♦ ΦΦΦ (e) C.-C i2alkylu substituovaného heteroarylem, a

(f) C]-Ci2alkylu substituovaného substituovaným heteroarylem, nebo substituenty R⁵ a R⁶ dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, vytvářejí C3-Ci2cykloalkylový kruh;

(4) NR⁷R⁸, kde substituenty R⁷ a R⁸ jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku Ci-C6alkylu nebo substituenty R a R⁸ jsou spojeny s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, čímž vytvoří 3 až 7 členný kruh, který, pokud je 5 až 7 členný, může případně obsahovat funkční skupinu obsahující heteroatom vybranou ze skupiny sestávající se z -Ο-, -NH-, -N(Ci-C6-alkyl-)-,-N(aryl)-, -N(aryl-Ci-C₆-alkyl-)-,

N(substituovaný-aryl-Ci-C6-alkyl-)-, -N(heteroaryl)-, -N(heteroaryl-Ci-C6alkyl-)-, -N(substituovaný-heteroaryl-Ci-C6-alkyl-)- a -S- nebo -S(O)_n-, kde index n je 1 nebo 2;

substituent R^a je atom vodíku nebo hydroxy skupina;

substituent R^b je atom vodíku nebo skupina chránící hydroxy skupinu;

T je vybráno ze skupiny sestávající se z -0-, -NH- a -N(W-R^d)-, kde W chybí nebo je vybráno ze skupiny sestávající se z -0-, -NH-CO-, -N=CH- a -NH-, a substituent R^d je vybrán ze skupiny sestávající se z (1) atomu vodíku,

·.· *· 9¼ ·· -4·.·

- 4. · « Φ. 4 ·'ΦΦ

9 4 4 4 4 4'4·· * *'·- 4)4' • φ φ ' Φ 4 4 4 4 44 4 · 4φ • · · 4 4 4 · Φ Φφ \φφ *4 4 4 ·· 4 ♦?4 4 Φ

103 (2) Ci-Có-alkylu případně substituovaného jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z (a) arylu, (b) substituovaného arylu, (c) heteroarylu, (d) substituovaného heteroarylu, (e) hydroxy skupiny, (f) Ci-Có-alkoxy skupiny, (g) NR⁷R⁸, kde substituenty R⁷ a R⁸ jsou výše definovány a (h) -CH2-M-R⁹, kde M je vybráno ze skupiny sestávající se z (i) -C(O)-NH-, (ii) -NH-C(O)-, (iii) -NH-, (iv) -N=, (v) -N(CH₃)-, (vi) -NH-C(O)-O-, (viř) -NH-C(O)-NH-, (viii) -O-C(O)-NH-, (ix) -O-C(O)-O-,

00-0-, (xi) -S(O)_n-> kde index n je 0, 1 nebo 2, (xii) -C(O)-O-, (xiii) -O-C(O)-, a (xiv) -C(0)- ; a kde substituent R⁹ je vybrán ze skupiny sestávající se z (i) Ci-Cóalkylu případně substituovaného substituentem vybraným ze skupiny sestávající se z (aa) arylu, (bb) substituovaného arylu, (cc) heteroarylu, a (dd) substituovaného heteroarylu;

(ii) arylu, (iii) substituovaného arylu,

104

• · • 0 w-w • 0 ·' 4 4 0' 0 • ·. • 44 • 0 4' 0' 0: · 0 0 • 0 4 ♦ 0 0.0 0 • 0 • 4 • · 'i 0 0 0' 0 00 0 0 0 0 0 0 0« 0

(iv) heteroarylu, (v) substituovaného heteroarylu, a (vi) heterocykloalkylu;

X' je vybráno ze skupiny sestávající se z Ci-Cioalkylu, C3-Cioalkenylu a C3Cioalkynylu;

Y' a Z' jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z (e) případně substituovaného arylu, a (f) případně substituovaného heteroarylu, s výhradou spočívající v tom, že Y’ a Z' nejsou obě fenyl, a s další výhradou spočívající v tom, že Y' není izoxazol, pokud Z' je thiofenyl;

(b) Ci-Cealkylu, případně substituovaného jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z (i) arylu;

(ii) substituovaného arylu;

(iii) heteroarylu;

(iv) substituovaného heteroarylu;

(v) heterocykloalkylu;

(vi) hydroxy skupiny;

(vii) Ci-Cóalkoxy skupiny;

(viii) halogenu vybraného ze skupiny sestávající se z Br, Cl, F nebo I;

a (ix) NR⁷R⁸, kde substituenty R⁷ a R⁸ jsou definovány výše;

(c) C3-C7cykloalkylu;

(i) skupiny vybrané z výše uvedené varianty b) dále substituované s M-R⁹, kde M a substituent R⁹ jsbu definovány výše, s výhradou

105 (d) arylu;

(e) substituovaného arylu;

(f) heteroarylu;

(g) substituovaného heteroarylu;

(h) heterocykloalkylu; a spočívající v tom, že alespoň dvě A, B, D a E jsou atom vodíku;

nebo jakýkoliv jeden pár substituentů sestávající se z AB, AD, AE, BD, BE nebo DE je spojen s atomem nebo atomy, ke kterým je připojen, čímž se vytvoří 3 až 7 členný kruh případně obsahující funkční skupinu s heteroatomem vybranou ze skupiny sestávající se z -Ο-, -NH-, -N(Ci-C6alkyl-)-, -N(aryl-Ci-C6alkyl-)-, N(substituovaný aryl-Ci-Cóalkyl-)-, -N(heteroaryl-Ci-C6alkyl-)-, -N(substituovaný heteroaryl-Ci-Cňalkyl-)-, -S- nebo -S(O)_n-, kde index n je 1 nebo 2, -C(O)-NH, C(O)-NR¹²-, kde substituent R¹² je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, Cj-C3alkylu, Ci-C3alkylu substituovaného arylem, substituovaným arylem, heteroarylem nebo substituovaným heteroarylem, -NH-C(O)- a -NR¹²-C(O)-;

vyznačující se tím, že zahrnuje kopulaci sloučeniny vybrané ze skupiny sestávající se ze sloučeniny vzorce I^a

I^aí ze sloučeniny vzorce II^a • ·

106 n^a;

ze sloučeniny vzorce ΙΙΓ lll^a kde substituent R^b je skupina chránící hydroxy skupinu a

Y, Z, X, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, n, R^a, L, T, R^d, W, M, R⁹, X', Y’, Z’, A, B, D, E, R¹² jsou definovány výše;

se sloučeninou vybranou ze skupiny sestávající se z X -Y'-Z' a X -Y-X , přičemž X¹ a X² jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z bromidu, jodidu, sulfonátu, trialkylstannanu, borité kyseliny a borátu, přičemž Y'a Z'jsůu definovány výše;

za přítomnosti katalyzátoru palladia, s výhradou spočívající v tom, že při použití X³-Y'-X² se provádí následná kopulační reakce s X³-Z', kde X³ je vybráno ze skupiny sestávající se z bromidu,

107

♦ 0 • V wv _ — • 0 0'· . 0 ' 0 0 9 9 9 9 9 • * 000 0 . 9 • 9 9 9 9 0 · • 9 9 0 · 0 9 e 9 9 9 9 0 0 9 0 0 · é • 9 9 • 00 00 •99 99 99 99·

jodidu, sulfonátu, trialkylstannanu, borité kyseliny a borátu, a Z'je definovány výše;

(b) případně odstranění chránící skupiny;

a (c) případně izolací požadované sloučeniny.