KR20020008127A - 항균 활성을 갖는 6-ｏ-치환된 매크롤라이드 - Google Patents

항균 활성을 갖는 6-ｏ-치환된 매크롤라이드 Download PDF

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KR20020008127A
KR20020008127A KR1020017011635A KR20017011635A KR20020008127A KR 20020008127 A KR20020008127 A KR 20020008127A KR 1020017011635 A KR1020017011635 A KR 1020017011635A KR 20017011635 A KR20017011635 A KR 20017011635A KR 20020008127 A KR20020008127 A KR 20020008127A
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오얏선
클락리차드에프.
마전쿤
러프마이클제이.
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스티븐 에프. 웨인스톡
아보트 러보러터리즈
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Abstract

본 발명은 세균 감염을 치료하는 데 유용한 신규한 매크롤라이드 화합물 및 조성물을 제공한다. 또한, 이의 제조방법을 제공한다. 이들 매트롤라이드는 6-O-위치가 X'-Y'-Z'(여기서, X'는 C1-C10알킬, C3-C10알케닐 및 C3-C10알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Y' 및 Z'는 독립적으로 (c) 임의로 치환된 아릴 및 (d) 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 단 Y'와 Z'가 둘 다 페닐인 것은 아니고, Z'가 티오페닐인 경우 Y'는 이소옥사졸이 아니다)로 치환된다.

Description

항균 활성을 갖는 6-Ｏ-치환된 매크롤라이드 {6-O-substituted macrolides having antibacterial activity}
기술분야
본 발명은 항균 활성을 갖는 신규한 매크롤라이드 화합물, 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 이들 화합물을 사용한 세균 감염의 치료방법 및 이들 신규한 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
발명의 배경
에리트로마이신 A 내지 D는 다음의 화학식으로 나타내며 널리 공지되어 있는 강력한 항균제이다.
에리트로마이신 R' R"
A -OH -CH3
B -H -CH3
C -OH -H
D -H -H
이들 화합물은 세균 감염을 치료하고 예방하는 데 널리 사용된다. 그러나, 다른 항균제와 마찬가지로, 에리트로마이신에 대한 내성을 갖거나 이에 대한 감수성이 불충분한 세균 균주가 확인되었다. 에리트로마이신 A는 그람 음성균에 대해 단지 약한 활성을 갖는다. 따라서, 향상된 항균 활성을 갖고 내성을 발달시킬 가능성이 적으며 목적하는 그람 음성 활성 및/또는 표적 미생물에 대한 기대치 못한 선택성을 갖는 신규한 매크롤라이드 화합물을 밝혀내는 것이 지속적으로 요구된다. 따라서, 수많은 연구가들이 개량되거나 향상된 항균 활성 프로필을 갖는 동족체를 수득하고자 하는 시도로 에리트로마이신의 화학적 유도체를 제조하였다.
미국 특허 제5,444,051호에는 6-O-치환된 3-옥소에리트로마이신 A 유도체(여기서, 유도체는 알킬, -CONH2, -CONHC(O)알킬 및 -CONHSO2알킬로부터 선택된다)가 기재되어 있다. 1997년 3월 20일자로 공개된 제WO 97/10251호에는 6-O-메틸 3-데스클라디노스 에리트로마이신 유도체가 기재되어 있다. 1994년 5월 11일자로 공개된 유럽 공개특허공보 제596802호에는 비사이클릭 6-O-메틸 3-옥소에리트로마이신 A 유도체가 기재되어 있다. 1992년 6월 11일자로 공개된 제WO 92/09614호에는 트리사이클릭 6-O-메틸에리트로마이신 A 유도체가 기재되어 있다.
발명의 요지
본 발명은 화학식 I, II 및 III의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드럭에 관한 것이다.
위의 화학식 I 내지 III에서,
(A) Y와 Z는 함께 그룹 X{여기서,
X는 (1) =O,
(2) =N-OH,
(3) =N-O-R1[여기서, R1은
(a) 치환되지 않은 C1-C12알킬,
(b) 아릴로 치환된 C1-C12알킬,
(c) 치환된 아릴로 치환된 C1-C12알킬,
(d) 헤테로아릴로 치환된 C1-C12알킬,
(e) 치환된 헤테로아릴로 치환된 C1-C12알킬,
(f) C3-C12사이클로알킬 및
(g) -Si-(R2)(R3)(R4)(여기서, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로
C1-C12알킬 및 아릴로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부
터 선택된다] 및
(4) =N-O-C(R5)(R6)-O-R1(여기서, R1은 위에서 정의한 바와 같고,
R5및 R6은 각각 독립적으로
(a) 수소,
(b) 치환되지 않은 C1-C12알킬,
(c) 아릴로 치환된 C1-C12알킬,
(d) 치환된 아릴로 치환된 C1-C12알킬,
(e) 헤테로아릴로 치환된 C1-C12알킬 및
(f) 치환된 헤테로아릴로 치환된 C1-C12알킬로 이루어진 그룹으
로부터 선택되거나, R5와 R6은 이들이 결합되어 있는 원자와
함께 C3-C12사이클로알킬 환을 형성한다)로 이루어진 그룹으
로부터 선택된다}를 구성하거나,
(B) Y와 Z 중의 하나는 수소이고, 다른 하나는
(1) 수소,
(2) 하이드록시,
(3) 보호된 하이드록시 및
(4) NR7R8[여기서, R7및 R8은 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터
선택되거나, R7과 R8은 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 3
내지 7원 환을 형성하며, 환이 5 내지 7원 환인 경우, 임의로 -O-
, -NH-, -N(C1-C6알킬-)-, -N(아릴)-, -N(아릴-C1-C6알킬-)-, -N(
치환된 아릴-C1-C6알킬-)-, -N(헤테로아릴), -N(헤테로아릴-C1-C6
알킬-)-, -N(치환된 헤테로아릴-C1-C6알킬-)- 및 -S- 또는 -S(O)n-
(여기서, n은 1 또는 2이다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤
테로 작용기를 함유할 수 있다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
Ra는 수소 또는 하이드록시이고,
Rb는 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이며,
L은 메틸렌 또는 카보닐이고,
단 L이 매틸렌인 경우, T는 -O-이며,
T는 -O-, -NH- 및 -N(W-Rd)로 이루어진 그룹{여기서, W는 부재하거나 -O-, -
NH-CO-, -N=CH- 및 -NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Rd는
(1) 수소,
(2) (a) 아릴,
(b) 치환된 아릴,
(c) 헤테로아릴,
(d) 치환된 헤테로아릴,
(e) 하이드록시,
(f) C1-C6알콕시,
(g) NR7R8(여기서, R7및 R8은 위에서 정의한 바와 같다) 및
(h) -CH2-M-R9[여기서,
M은 (i) -C(O)-NH-,
(ii) -NHC(O)-,
(iii) -NH-,
(iv) -N=,
(v) -N(CH3)-,
(vi) -NH-C(O)-O-,
(vii) -NH-C(O)-NH-,
(viii) -O-C(O)-NH-,
(ix) -O-C(O)-O-,
(x) -O-,
(xi) -S(O)n(여기서, n은 0, 1, 또는 2이다),
(xii) -C(O)-O-,
(xiii) -O-C(O)- 및
(xiv) -C(O)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R9는 (i) (aa) 아릴, (bb) 치환된 아릴, (cc) 헤테로아릴 및
(dd) 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된
치환체로 임의로 치환된 C1-C6알킬,
(ii) 아릴,
(iii) 치환된 아릴,
(iv) 헤테로아릴,
(v) 치환된 헤테로아릴 및
(vi) 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]
로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된
C1-C6알킬,
(3) C3-C7사이클로알킬,
(4) 아릴,
(5) 치환된 아릴,
(6) 헤테로아릴 및
(7) 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다}으로부터 선
택되고,
X'는 C1-C10알킬, C3-C10알케닐 및 C3-C10알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
Y' 및 Z'는 독립적으로 (a) 임의로 치환된 아릴 및 (b) 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
단 Y'과 Z'는 둘 다 페닐이 아니고, Z'가 티오페닐인 경우, Y'는 이소옥사졸이 아니며,
A, B, D 및 E는 독립적으로
(a) 수소,
(b) (i) 아릴,
(ii) 치환된 아릴,
(iii) 헤테로아릴,
(iv) 치환된 헤테로아릴,
(v) 헤테로사이클로알킬,
(vi) 하이드록시,
(vii) C1-C6알콕시,
(viii) Br, Cl, F 및 I로 이루어진 할로겐 및
(ix) NR7R8(여기서, R7및 R8은 위에서 정의한 바와 같다)로 이루어진
그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6알킬,
(c) C3-C7사이클로알킬,
(d) 아릴,
(e) 치환된 아릴,
(f) 헤테로아릴,
(g) 치환된 헤테로아릴,
(h) 헤테로사이클로알킬 및
(i) -M-R9(여기서, M 및 R9는 위에서 정의한 바와 같다)로 추가로 치환된
위의 그룹(b)로부터 선택된 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는
데, 단 A, B, D 및 E 중의 둘 이상은 수소이거나,
AB, AD, AE, BD, BE 및 DE로 이루어진 치환체 쌍들 중의 하나는 이들이 결합되어 있는 원자(들)과 함께 -O-, -NH-, -N(C1-C6알킬-)-, -N(아릴-C1-C6알킬-)-, -N(치환된 아릴-C1-C6알킬-)-, -N(헤테로아릴-C1-C6알킬-)-, -N(치환된 헤테로아릴-C1-C6알킬-)-, -S- 또는 -S(O)n-(여기서, n은 1 또는 2이다), -C(O)-NH, -C(O)-NR12-(여기서, R12는 수소 또는 C1-C3알킬이거나, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴로 치환된 C1-C3알킬이다), -NH-C(O)- 및 -NR12-C(O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로 작용기를 임의로 함유하는 3 내지 7원 환을 형성한다.
또한, 본 발명은 약제학적 유효량의 상기한 바와 같은 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이기도 하다.
추가로, 본 발명은 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 포유동물에게 치료학적 유효량의 상기한 바와 같은 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 투여함을 포함하여, 세균 감염의 치료를 필요로 하는 숙주 포유동물의 세균 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
명세서 및 청구의 범위 전반에 걸쳐 사용되는 하기의 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다.
본원에 사용되는 "C1-C3알킬", "C1-C6알킬" 및 "C1-C12알킬"이라는 용어는 1개의 수소원자를 제거함으로써 탄소수가 각각 1 내지 3, 1 내지 6 및 1 내지 12인 탄화수소 잔기로부터 유도되는 포화된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼을 나타낸다. C1-C3알킬 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필이 포함되고,C1-C6알킬 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급 부틸, 네오펜틸 및 n-헥실이 포함된다. C1-C12알킬 라디칼의 예로는 앞서 예시한 것 뿐만 아니라 n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실 및 n-도데실이 포함된다.
본원에 사용되는 "C1-C6알콕시"라는 용어는 산소원자를 통해 모분자 잔기에 결합되어 있는, 위에서 정의한 바와 같은 C1-C6알킬 그룹을 나타낸다. C1-C6알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 3급 부톡시, 네오펜톡시 및 n-헥속시가 포함된다.
"C3-C12알케닐"이라는 용어는 1개의 수소원자를 제거함으로써 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 탄소수 2 내지 12의 탄화수소 잔기로부터 유도되는 1가 또는 2가 그룹을 나타낸다. 알케닐 그룹에는 프로페닐, 부테닐, 1-메틸-2-부텐-1-일 등이 포함된다.
본원에 사용되는 "C3-C12알키닐"이라는 용어는 1개의 수소원자를 제거함으로써 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 갖는 탄소수 2 내지 12의 탄화수소 잔기로부터 유도되는 1가 또는 2가 그룹을 나타낸다. 대표적인 알키닐 그룹에는 2-프로피닐(프로파르길), 1-프로피닐 등이 포함된다.
"알킬렌"이라는 용어는 2개의 수소원자를 제거함으로써 포화된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소로부터 유도되는 2가 그룹을 나타내며, 예를 들면, 메틸렌, 1,2-에틸렌, 1,1-에틸렌, 1,3-프로필렌, 2,2-디메틸프로필렌 등이 있다.
본원에 사용되는 "C1-C3알킬아미노"라는 용어는 질소원자를 통해 모분자 잔기에 결합되어 있는, 위에서 정의한 바와 같은 1 또는 2개의 C1-C3알킬 그룹을 나타낸다. C1-C3알킬아미노의 예로는 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노 및 프로필아미노가 포함된다.
"옥소"라는 용어는 위에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹의 1개의 탄소원자 상의 2개의 수소원자가 1개의 산소원자로 대체된 그룹(예를 들면, 카보닐 그룹)을 나타낸다.
본원에 사용되는 "비양성자성 용매"라는 용어는 양성자 활성에 대해 비교적 불활성인, 예를 들면, 양성자 공여체로서 작용하지 않는 용매를 나타낸다. 예로는 헥산 및 톨루엔과 같은 탄화수소, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 클로로포름 등과 같은 할로겐화 탄화수소, 테트라하이드로푸란 및 N-메틸피롤리디논과 같은 헤테로아릴 화합물 및 디에틸 에테르, 비스-메톡시메틸 에테르와 같은 에테르가 포함된다. 이러한 화합물은 당해 기술분야의 숙련가들에게 잘 공지되어 있으며, 예를 들면, 시약의 용해도, 시약의 반응성 및 바람직한 온도 범위와 같은 요인에 따라 단일 용매 또는 이의 혼합물이 특정 화합물 및 반응 조건에 바람직할 수 있다는 사실은 당해 기술분야의 숙련가들에게 자명할 것이다. 비양성자성 용매에 대한 추가의 논의사항은 유기 화학 교재 또는 전공 논문(참조; Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., edited by John A. Riddick et al., Vol. II, in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley &Sons, NY, 1986)에서 찾아볼 수 있다.
본원에 사용되는 "아릴"이라는 용어는 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 인데닐 등을 포함하는 1 또는 2개의 방향족 환을 갖는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 카보사이클릭 환 시스템을 나타낸다. 아릴 그룹(비사이클릭 아릴 그룹 포함)은 치환되지 않거나 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 할로알킬, 알콕시, 티오알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 시아노, 하이드록시, 할로, 머캅토, 니트로, 카복스알데히드, 카복시, 알콕시카보닐 및 카복스아미드로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있다. 또한, 치환된 아릴 그룹은 테트라플루오로페닐 및 펜타플루오로페닐을 포함한다.
"C3-C12사이클로알킬"이라는 용어는 1개의 수소원자를 제거함으로써 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화된 카보사이클릭 환으로부터 유도되는 1가 그룹을 나타낸다. 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 비사이클로[2.2.1]헵틸 및 비사이클로[2.2.2]옥틸이 포함된다.
본원에 사용되는 "할로" 및 "할로겐"이라는 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택되는 원자를 나타낸다.
"알킬아미노"라는 용어는 화학식 -NHR'의 그룹(여기서, R'는 위에서 정의한 바와 같은 알킬이다)을 나타낸다. 알킬아미노의 예로는 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노 등이 포함된다.
"디알킬아미노"라는 용어는 화학식 -NR'R"의 그룹[여기서, R' 및 R"는 독립적으로 위에서 정의한 바와 같은 알킬로부터 선택되거나, R' 및 R"는 함께 임의로 -(CH2)k-(여기서, k는 2 내지 6의 정수이다)를 형성할 수 있다]을 나타낸다. 디알킬아미노의 예로는 디메틸아미노, 디에틸아미노카보닐, 메틸에틸아미노, 피페리디노 등이 포함된다.
"할로알킬"이라는 용어는 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자가 결합되어 있는, 위에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 나타내며, 클로로메틸, 브로모에틸, 트리플루오로메틸 등과 같은 그룹으로 예시된다.
"알콕시카보닐"이라는 용어는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 등과 같은, 카보닐 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합되어 있는 에스테르 그룹(예를 들면, 알콕시 그룹)을 나타낸다.
"티오알콕시"라는 용어는 황원자를 통해 모분자 잔기에 결합되어 있는, 위에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 나타낸다.
본원에 사용되는 "카복스알데히드"라는 용어는 화학식 -CHO의 그룹을 나타낸다.
본원에 사용되는 "카복시"라는 용어는 화학식 -CO2H의 그룹을 나타낸다.
본원에 사용되는 "카복스아미드"라는 용어는 화학식 -CONHR'R"의 그룹[여기서, R' 및 R"는 독립적으로 수소 및 알킬로부터 선택되거나, R' 및 R"는 함께 임의로 -(CH2)k(여기서, k는 2 내지 6의 정수이다)를 형성할 수 있다]을 나타낸다.
본원에 사용되는 "헤테로아릴"이라는 용어는 5 내지 10개의 환 구성 원자(여기서, 환 구성 원자 중의 하나는 S, O 및 N으로부터 선택되고, 1, 2 또는 3개의 환 구성 원자는 독립적으로 S, O 및 N으로부터 선택된 추가의 헤테로원자일 수 있으며, 나머지 환 구성 원자는 탄소이다)를 갖는 사이클릭 방향족 라디칼을 나타내며, 당해 라디칼은 환 구성 원자 중의 어떠한 원자를 통해 나머지 분자에 결합되며, 예로는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 등이 있다.
본원에 사용되는 "헤테로사이클로알킬"이라는 용어는 3 내지 8개 원자의 단일 환을 포함하고 비방향족 환에 융합된 방향족 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환을 포함할 수 있는 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템을 포함하는, 부분 불포화되거나 완전 포화된 비방향족 3원 내지 10원 환 시스템을 나타낸다. 이들 헤테로사이클로알킬 환은 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 것이 포함되며, 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있으며 질소 헤테로원자는 임의로 4급화 될 수 있다.
대표적인 헤테로사이클의 예로는 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 이소옥사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐 및 테트라하이드로푸릴이 포함된다.
구체적인 헤테로사이클로알킬 환에는 3-메틸피페리딘, 4-(디페닐메틸)피페라진, 4-(2-(비스-(2-프로페닐)아미노)에틸)피페라진, 4-(2-(디에틸아미노)에틸)피페라진, 4-(2-클로로페닐)피페라진, 4-(3,4-디메톡시페닐)피페라진, 4-(4-니트로페닐)피페라진, 4-(4-트리플루오로메틸페닐)피페라진, 4-하이드록시-4-페닐피페리딘, 4-하이드록시피롤리딘, 4-메틸피페라진, 4-페닐피페라진, 4-피페리디닐피페라진, 4-((2-푸라닐)카보닐)피페라진, 4-((1,3-디옥솔란-5-일)메틸)피페라진, 6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-메틸퀴놀린, 1,4-디아자사이클로헵탄, 2,3-디하이드로인돌릴, 3,3-디메틸피페리딘, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 아자사이클로옥탄, 데카하이드로퀴놀린, 피페라진, 피페리딘, 피롤리딘, 티오모르폴린, 트리아졸 등이 포함된다.
본원에 사용되는 "헤테로아릴알킬"이라는 용어는 탄소수 1 내지 4의 알킬렌 그룹을 통해 모분자 잔기에 결합되어 있는, 위에서 정의한 바와 같은 헤테로아릴 그룹을 나타낸다.
본원에 사용되는 "하이드록시 보호 그룹"은 합성 과정 동안의 바람직하지 못한 반응으로부터 하이드록실 그룹을 보호하고 선택적으로 제거될 수 있는 것으로 당해 기술분야에 공지된 용이하게 제거 가능한 그룹을 나타낸다. 합성 과정 동안의 바람직하지 못한 반응으로부터 그룹을 보호하기 위한 하이드록실 보호 그룹의 용도는 당해 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 이러한 많은 보호 그룹이, 예를 들면, 문헌[참조: Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, New York(1991)]에 공지되어 있다. 하이드록시 보호 그룹의 예로는 메틸티오메틸, 3급-디메틸실릴, 3급-부틸디페닐실릴, 메톡시메틸 등의 에테르, 및 아세틸 벤조일 등을 포함한 에스테르가 포함된다.
본원에 사용되는 "케톤 보호 그룹"이라는 용어는 합성 과정 동안의 바람직하지 못한 반응으로부터 케톤 그룹을 보호하고 선택적으로 제거될 수 있는 것으로 당해 기술분야에 공지된 용이하게 제거 가능한 그룹을 나타낸다. 합성 과정 동안의 바람직하지 못한 반응으로부터 그룹을 보호하기 위한 케톤 보호 그룹의 용도는 당해 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 이러한 많은 보호 그룹이, 예를 들면, 문헌[참조: Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, New York(1991)]에 공지되어 있다. 케톤 보호 그룹의 예로는 케탈, 옥심, O-치환된 옥심, 예를 들면, O-벤질 옥심, O-페닐티오메틸 옥심, 1-이소프로폭시사이클로헥실 옥심 등이 포함된다.
"보호된 하이드록시"라는 용어는, 예를 들면, 벤조일, 아세틸, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 메톡시메틸 그룹을 포함하여, 위에서 정의한 바와 같은 하이드록시 보호 그룹으로 보호된 하이드록시 그룹을 나타낸다.
본원에 사용되는 "치환된 아릴"이라는 용어는 1개, 2개 또는 3개의 수소원자가 Cl, Br, F, I, OH, CN, C1-C3알킬, C1-C6알콕시, 아릴로 치환된 C1-C6알콕시, 할로알킬, 티오알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 머캅토, 니트로, 카복스알데히드, 카복시, 알콕시카보닐 및 카복스아미드로 독립적으로 대체됨으로써 치환된, 위에서 정의한 바와 같은 아릴 그룹을 나타낸다. 또한, 치환체 중의 하나가 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 그룹일 수 있다. 또한, 치환된 아릴 그룹에는 테트라플루오로페닐 및 펜타플루오로페닐이 포함된다.
본원에 사용되는 "치환된 헤테로아릴"이라는 용어는 1개, 2개 또는 3개의 수소원자가 Cl, Br, F, I, OH, CN, C1-C3알킬, C1-C6알콕시, 아릴로 치환된 C1-C6알콕시, 할로알킬, 티오알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 머캅토, 니트로, 카복스알데히드, 카복시, 알콕시카보닐 및 카복스아미드로 독립적으로 대체됨으로써 치환된, 위에서 정의한 바와 같은 헤테로아릴 그룹을 나타낸다. 또한, 치환체 중의 하나가 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 그룹일 수 있다.
본원에 사용되는 "치환된 헤테로사이클로알킬"이라는 용어는 1개, 2개 또는 3개의 수소원자가 Cl, Br, F, I, OH, CN, C1-C3알킬, C1-C6알콕시, 아릴로 치환된 C1-C6알콕시, 할로알킬, 티오알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 머캅토, 니트로, 카복스알데히드, 카복시, 알콕시카보닐 및 카복스아미드로 독립적으로 대체됨으로써 치환된, 위에서 정의한 바와 같은 헤테로사이클로알킬 그룹을 나타낸다. 또한, 치환체 중의 하나가 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 그룹일 수 있다.
다수의 비대칭 중심이 본 발명의 화합물에 존재할 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 본 발명은 각종 입체이성체와 이들의 혼합물을 포괄한다. 따라서, 결합이 파선으로 나타낸 경우라도, 지정되거나 지정되지 않은 배향의 개개의 이성체 또는 입체 배향의 혼합물이 존재할 수 있다.
X', Y' 및 Z'가 결합하여 그룹 R을 형성하고,
R이 -(CH2)-C≡C-(5-(2-피리딜)-2-티에닐),
-(CH2)-C≡C-(5-(3-피리딜)-2-티에닐),
-(CH2)-C≡C-(5-(4-피리딜)-2-티에닐),
-(CH2)-C≡C-(5-(5-피리미디닐)-2-티에닐),
-(CH2)-C≡C-(5-(2-피리미디닐)-2-티에닐),
-(CH2)-C≡C-(5-(2-피라지닐)-2-티에닐),
-(CH2)-C≡C-(5-(5-시아노-3-피리딜)-2-티에닐),
-(CH2)-C≡C-(5-(5-카복스아미도-3-피리딜)-2-티에닐),
-(CH2)-C≡C-(5-(5-에톡시카보닐-3-피리딜)-2-티에닐),
-(CH2)-C≡C-(5-(5-N,N-디메틸카복스아미도-3-피리딜)-2-티에닐),
-(CH2)-C≡C-(5-(5-N',N'-디메틸하이드라지도카보닐-3-피리딜)-2-티에닐),
-(CH2)-C≡C-(5-(페닐)-2-티에닐),
-(CH2)-C≡C-(5-(3-메톡시페닐)-2-티에닐),
-(CH2)-C≡C-(5-(3-플루오로페닐)-2-티에닐),
-(CH2)-C≡C-(5-(3-클로로페닐)-2-티에닐),
-(CH2)-C≡C-(5-(3,5-디클로로페닐)-2-티에닐),
-(CH2)-C≡C-(5-(3-메틸페닐)-2-티에닐),
-(CH2)-C≡C-(5-(3-트리플루오로메틸페닐)-2-티에닐),
-(CH2)-C≡C-(5-(3-아세트아미도페닐)-2-티에닐),
-(CH2)-C≡C-(5-(3-니트로페닐)-2-티에닐),
-(CH2)-C≡C-(5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐),
-(CH2)-C≡C-(5-(2-푸라닐)-2-티에닐),
-(CH2)-C≡C-(4-(5-포밀-2-푸라닐)페닐,
-(CH2)-C≡C-(2,2'-비스티에닐),
-(CH2)-C≡C-(2-(5-클로로-2-티에닐)티에닐),
-(CH2)-C≡C-(2,3'-비스(티에닐)),
-(CH2)-C≡C-(5-(2-티아졸릴)-2-티에닐),
-(CH2)-C≡C-(5-(5-티아졸릴)-2-티에닐),
-(CH2)-C≡C-(5-(4-티아졸릴)-2-티에닐),
-(CH2)-C≡C-(5-(2-메틸-5-티아조일)-2-티에닐),
-(CH2)-C≡C-(5-(1-메틸-2-이미다졸릴)-2-티에닐),
-(CH2)-C≡C-(5-(2-퀴녹살리닐)-2-티에닐),
-(CH2)-C≡C-(5-(2-벤조티오페닐)-2-티에닐),
-(CH2)-C≡C-(5-(2-피리딜)-2-티에닐),
-C(H)=CH-(5-(1H-이미다졸-1-일)-3-피리딜),
-C(H)=CH-(3-(2-푸라닐)-6-퀴놀리닐),
-C(H)=CH-(5-(2-티에닐)-3-피리딜),
-C(H)=CH-(5-페닐-3-피리딜),
-C(H)=CH-(5-(2-피리딜)-3-피리딜),
-C(H)=CH-(5-(3-퀴놀리닐)-3-피리딜),
-C(H)=CH-(5-(5-피리미디닐)-3-피리딜),
-C(H)=CH-(5-(3-피리딜)-3-피리딜),
-C(H)=CH-(5-(4-이소퀴놀리닐)-3-피리딜),
-C(H)=CH-(5-(3-티에닐)-3-피리딜),
-C(H)=CH-(5-(2-푸릴)-3-피리딜),
-C(H)=CH-(5-(2-(1,3-티아졸릴)-3-피리딜),
-C(H)=CH-(5-(2-(트리메틸실릴)-1,3-티아졸-5-일)-3-피리딜),
-C(H)=CH-(5-(1,3-티아졸릴)-3-피리딜),
-C(H)=CH-(5-(2-아미노-(1,3-티아졸-5-일))-2-티에닐),
-C(H)=CH-(5-(3-피리딜)-2-(1,3-티아졸릴)),
-C(H)=CH-(2-(3-피리딜)-5-(1,3-티아졸릴)),
-C(H)=CH-(2-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-5-(1,3-티아졸릴)),
-C(H)=CH-(2-(2-티에닐)-5-티아졸릴),
-C(H)=CH-(2-(2-피라지닐)-5-(1,3-티아졸릴)),
-C(H)=CH-(2-(5-피리미디닐)-5-(1,3-티아졸릴)),
-C(H)=CH-(2-(5-(1,3-티아졸-5-일)-5-(1,3-티아졸릴)),
-C(H)=CH-(5-(2-피리미디닐)-2-티에닐),
-C(H)=CH-(5-(2-피라지닐)-2-티에닐),
-C(H)=CH-(5-(2-(1,3-티아졸릴)-2-티에닐),
-C(H)=CH-(5-(4-피리미디닐)-2-티에닐),
-C(H)=CH-(4-(3-피리딜)-2-(1,3-티아졸릴)),
-C(H)=CH-(4-(2-티에닐)-2-(1,3-티아졸릴)),
-C(H)=CH-(5-(3-피리딜)-2-티에닐),
-C(H)=CH-(5-(2-피라지닐)-2-티에닐),
-C(H)=CH-(5-(5-피리미디닐)-2-티에닐),
-C(H)=CH-(5-(3,4-디클로로페닐)-2-티에닐),
-C(H)=CH-(5-(3-플루오로페닐)-2-티에닐),
-C(H)=CH-(5-(5-(1,3-티아조일)-2-티에닐),
-C(H)=CH-(2,2'-비스티에닐),
-C(H)=CH-(5-(2-피리딜)-2-티에닐),
-C(H)=CH-(5-(3-(티에닐)-2-티에닐) 및
-C(H)=CH-(5-(2-푸라닐)-2-티에닐)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I, II 및 III의 화합물이 본 발명을 실행하는 데 있어서 바람직하다.
본원에 사용되는 "약제학적으로 허용되는 염"이라는 용어는 유효한 의학적 판단 범위 내에서 해로운 독성, 자극, 알레르기 반응 등을 유발시키지 않으면서 사람 및 하등동물의 조직과 접촉해서 사용하는데 적합하고 합리적인 이점/위험비가 균형이 잡힌 염을 나타낸다. 약제학적으로 허용되는 염은 당해 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들면, 문헌[참조: S.M. Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences, 66:1-19(1977)]에 약제학적으로 허용되는 염이 상세하게 기재되어 있다. 이러한 염은 본 발명의 화합물을 최종적으로 분리 및 정제하는 동안에 동일 반응계 내에서 제조하거나, 유리 염기 작용기를 적합한 유기 산과 반응시킴으로써 별도로 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 무독성 산 부가염의 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기 산 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기 산을 사용하여 형성되거나 이온 교환과 같은 당해 기술분야에서 사용된 기타 방법을 사용하여 형성된 아미노 그룹의 염이다. 그외의 약제학적으로 허용되는 염으로는 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등이 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염으로는 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등이 포함된다. 경우에 따라, 추가의 약제학적으로 허용되는 염으로는 무독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 짝이온을 사용하여 형성된 아민 양이온이 포함된다.
본원에 사용되는 "약제학적으로 허용되는 에스테르"라는 용어는 생체내에서 가수분해되는 에스테르를 나타내며, 이에는 사람 체내에서 용이하게 분해되어 모 화합물 또는 이의 염을 방출시키는 것이 포함된다. 적합한 에스테르 그룹으로는, 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 지방족 카복실산, 특히, 알칸산, 알켄산, 사이클로알칸산 및 알칸디오산(여기서, 각각의 알킬 또는 알케닐 잔기는 유리하게는 6개 이상의 탄소원자를 갖는다)으로부터 유도된 것이 있다. 특정한 에스테르의 예로는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸숙시네이트가 포함된다.
본원에 사용되는 "약제학적으로 허용되는 프로드럭"이라는 용어는 유효한 의학적 판단 범위 내에서 해로운 독성, 자극, 알레르기성 반응 등을 유발시키지 않으면서 사람 및 하등동물의 조직과 접촉해서 사용하는데 적합하고 합리적인 이점/위험비로 균형잡히며 의도하는 목적에 효과적인 본 발명의 화합물의 프로드럭 뿐만 아니라, 가능한 경우, 본 발명의 화합물의 양쪽성 이온 형태를 나타낸다. "프로드럭"이라는 용어는, 예를 들면, 혈중 가수분해에 의해 생체내에서 신속하게 변환되어 상기 화학식의 모 화합물을 생성시키는 화합물을 나타낸다. 이에 대한 철저한 논의 사항이 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol.14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되어 있다.
본 발명의 대표적인 화합물을 대상으로 하여 항균 활성을 알아보기 위하여 다음과 같이 시험관내 분석하였다: 멸균된 뇌 심장 주입(BHI) 한천(Difco 0418-01-5) 10㎖와 혼합시킨 시험 화합물의 일련의 수성 희석액을 함유하는 12개 페트리 디쉬를 준비한다. 스티어스 레플리케이터 블록(Steers replicator block)을 사용하여, 각 플레이트에 32가지 이하의 상이한 미생물의 1:100[또는 마이크로코커스(Micrococcus) 및 스트렙토코커스(Streptococcus)와 같이 느리게 성장하는 균주에 대해서는 1:10] 희석물을 접종한다. 이와 같이 접종된 플레이트를 35 내지 37℃에서 20 내지 24시간 동안 배양한다. 또한, 시험 화합물을 전혀 함유하지 않는 BHI 한천을 사용하여 대조용 플레이트를 준비하고 이를 각 시험의 시작및 끝날 무렵에 배양한다.
시험되는 유기체에 대해 공지된 감수성 패턴을 지니고 시험 화합물과 동일한 항생제 부류에 속하는 화합물을 함유하는 부가의 플레이트를 또한 준비하고 이를 추가의 대조군으로서 뿐만 아니라 시험 대 시험 비교를 위해 배양한다. 에리트로마이신 A가 이러한 목적으로 사용된다.
배양 후, 각 플레이트를 육안으로 검사한다. 최소 억제 농도(MIC)를, 성장 대조군과 비교해서 접종물 반점 상에 성장을 나타내는 콜로니가 전혀 없거나, 약간 흐린 정도로 나타나거나, 또는 드문드문 분리된 콜로니를 나타내는 약물의 최저 농도로서 정의한다. 다음 표 1에 제시된 이러한 분석 결과는 본 발명에 따르는 화합물의 항균 활성을 입증해 준다.
선택된 화합물의 최소 억제 농도(MIC)
미생물 유기체코드 에리트로마이신 A표준
스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus) ATCC 6538P스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus) A5177스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus) A-5278스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus) CMX 642A스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus) NCTC10649M스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus) CMX 553스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 1775스타필로코커스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis) 3519엔터로코커스 파에슘(Enterococcus faecium) ATCC 8043스트렙토코커스 보비스(Streptococcus bovis) A-5169스트렙토코커스 아갈락티애(Streptococcus agalactiae) CMX 508스트렙토코커스 피오겐(Streptococcus pyogenes) EES61스트렙토코커스 피오겐(Streptococcus pyogenes) 930스트렙토코커스 피오겐(Streptococcus pyogenes) PIU 2548마이크로코커스 루테우스(Micrococcus luteus) ATCC 9341마이크로코커스 루테우스(Micrococcus luteus) ATCC 4698에스케리치아 콜리(Escherichia coli) JUHL에스케리치아 콜리(Escherichia coli) SS에스케리치아 콜리(Escherichia coli) DC-2캔디다 알브리칸스(Candida albicans) CCH 442마이코박테리움 스메그마티스(Mycobacterium smegmatis) ATCC 114노카디아 아스테로이드(Nocardia Asteroides) ATCC9970헤모필리스 인플루엔자(Haemophilis Influenzae) DILL AMP R스트렙토코커스 뉴모니아(Streptococcus Pneumonia) ATCC6303스트렙토코커스 뉴모니아(Streptococcus Pneumonia) GYR 1171스트렙토코커스 뉴모니아(Streptococcus Pneumonia) 5979스트렙토코커스 뉴모니아(Streptococcus Pneumonia) 5649 AABBCCDDEEFFGGHHIIJJKKLLMMNNOOPPQQRRSSTTUUVVWWXXYYZZZZA 0.23.1>1000.390.390.39>1000.390.050.020.050.05>1006.20.050.2>1000.78>100>1003.10.140.060.06>12816
본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화된 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 포함한다. 본원에 사용되는 "약제학적으로 허용되는 담체"라는 용어는 모든 유형의, 무독성이고 불활성인 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화재 또는 제형 보조제를 의미한다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 몇몇 예는 락토즈, 글루코즈 및 수크로즈와 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 셀룰로즈, 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈 및 셀룰로즈 아세테이트와 같은 셀룰로즈의 유도체; 분말상 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 코코아 버터 및 좌제용 왁스와 같은 부형제; 낙화생유, 면실유, 해바라기유, 호마유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일; 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; 한천; 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은 완충제; 알긴산; 피로겐 무함유 물; 등장성 식염수; 링거액; 에틸 알콜 및 인산염 완충액 뿐만 아니라 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 기타 무독성의 상용성 윤활제이며; 또한, 착색제, 박리제, 피복제, 감미제, 향미제 및 향료, 방부제 및 산화방지제가 제형 제조자의 판단에 따라 당해 조성물에 존재할 수도 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 사람과 기타 동물에게 경구, 직장, 비경구, 지망막하조내, 질내, 복강내, 국소(산제, 연고제 또는 점적제에 의함), 구강내, 또는 경구 또는 비내 분무로서 투여할 수 있다.
경구 투여용 액상 투여형으로는 약제학적으로 허용되는 유제, 미세유제, 액제, 현탁제, 시럽제 및 엘릭서제가 포함된다. 이러한 액상 투여형은 활성 화합물이외에, 당해 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 낙화생유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 호마유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 솔비탄의 지방산 에스테르와 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에도, 경구용 조성물은 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제 및 향료 등의 보조제를 포함할 수 있다.
적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당해 기술분야에 공지된 기술에 따라 주사용 제제, 예를 들면, 멸균 주사용 수성 또는 오일성 현탁제를 제형화할 수 있다. 이러한 멸균 주사용 제제는 또한 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 액제, 현탁제 또는 유제, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 액제로서 존재할 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매로는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균된 고정유가 용매 또는 현탁화 매질로서 통상적으로 사용된다. 이를 위해, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 어떠한 무자극성의 고정유를 이용할 수 있다. 또한, 주사용 제제를 제조하는 데 올레산과 같은 지방산이 사용된다.
주사용 제형은, 예를 들면, 세균-보유 필터로 여과시키거나 사용에 앞서 멸균수 또는 기타 멸균성 주사용 매질에 용해 또는 분산시킬 수 있는 멸균성 고형 조성물의 형태로 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균시킬 수 있다.
약물 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사에 의해 약물의 흡수를 지연시키는 것이 종종 바람직하다. 이는 수 용해도가 불량한 결정성 또는 무정형 물질의 액상 현탁제를 사용하여 성취할 수 있다. 이때, 약물의 흡수율은 결정 크기와 결정 형태에 따라 결정될 수 있는 이의 용해율에 따라 좌우된다. 또는, 비경구적으로 투여된 약물형의 흡수 지연은 약물을 오일 비히클에 용해 또는 현탁시킴으로써 성취된다. 주사용 저류조 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해 가능한 중합체로 약물의 미세캡슐 매트릭스를 형성하여 제조한다. 중합체에 대한 약물의 비율 및 사용된 특정한 중합체의 성질에 따라, 약물 방출율을 조절할 수 있다. 기타 생분해 가능한 중합체의 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이 있다. 또한, 저류조 주사용 제형은 약물을 신체 조직에 대해 친화성인 리포좀 또는 미세유제에 포획시킴으로써 제조한다.
직장내 또는 질내 투여용 조성물은 본 발명의 화합물을 적합한 무자극성 부형제 또는 담체, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 주위 온도에서는 고체이지만 신체 온도에서는 액체이기 때문에 직장 또는 질 내에서 용융되어 활성 화합물을 방출시키는 좌제용 왁스와 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌제가 바람직하다.
경구 투여용 고형 투여형으로는 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제가 포함된다. 이러한 고형 투여형에서는, 활성 화합물을 하나 이상의 불활성이고 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예를 들면, 나트륨 시트레이트 또는 이칼슘 포스페이트 및/또는 a) 전분, 락토즈, 수크로즈, 글루코즈, 만니톨 및 규산과 같은충전제 또는 증량제, b) 카복시메틸 셀룰로즈, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리딘온, 수크로즈 및 아카시아와 같은 결합제, c) 글리세롤과 같은 보습제, d) 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 전분, 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨과 같은 붕해제, e) 파라핀과 같은 용해 지연제, f) 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제, g) 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제, h) 카올린 및 벤토나이트와 같은 흡수제 및 i) 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트와 같은 윤활제 및 이들의 혼합물과 혼합한다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우에는, 이러한 투여형이 완충제를 포함할 수도 있다.
유사한 유형의 고형 조성물은 락토즈 또는 유당과 같은 부형제 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질의 충전되는 젤라틴 캡슐제의 충전제로서 사용할 수도 있다.
정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제인 고형 투여형은 약제학적 제형화 분야에 널리 공지된 장용제피 및 기타 피복재와 같은 피막 및 쉘을 사용하여 제조할 수 있다. 이들은 불투명화제를 임의로 함유할 수 있고, 또한, 임의로 지연된 방식으로 활성 성분(들)을 장관의 특정 부분에서만 방출시키거나 이러한 부분에서 우선적으로 방출시키는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매봉성 조성물의 예에는 중합체성 물질 및 왁스가 포함된다.
유사한 유형의 고형 조성물은 락토즈 또는 유당과 같은 부형제 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질의 충전되는 젤라틴 캡슐제의 충전제로서 사용할 수도 있다.
또한, 활성 화합물은 상기한 하나 이상의 부형제를 포함하는 미세-캡슐화된 형태일 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제인 고형 투여형은 장용제피, 방출 조절 피막 및 약제학적 제형 기술분야에 널리 공지된 기타 피복재와 같은 피막 및 쉘을 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 고형 투여형에서는, 활성 화합물을 수크로즈, 락토즈 또는 전분과 같은 하나 이상의 불활성 희석제와 혼합할 수 있다. 이러한 투여형은 통상적인 실시에서와 같이, 불활성 희석제 이외의 부가 물질, 예를 들면, 정제화 윤활제 및 기타 정제화 보조제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정성 셀룰로즈를 포함할 수도 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우에는, 이러한 투여형이 완충제를 포함할 수도 있다. 이들은 불투명화제를 임의로 함유할 수 있고, 또한, 임의로 지연된 방식으로 활성 성분(들)을 장관의 특정 부분에서만 방출시키거나 이러한 부분에서 우선적으로 방출시키는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매봉성 조성물의 예에는 중합체성 물질 및 왁스가 포함된다.
본 발명에 따르는 화합물의 국소 투여용 또는 경피 투여용 투여형으로는 연고제, 페이스트제, 크림제, 로션제, 겔제, 산제, 액제, 분무제, 흡입제 또는 패치제가 포함된다. 활성 화합물을 멸균 조건하에서 약제학적으로 허용되는 담체 및 필요에 따라 요구되는 방부제 또는 완충제와 혼합한다. 안용 제형, 점이약 등이 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 간주된다.
이러한 연고제, 페이스트제, 크림제 및 겔제는 본 발명의 활성 화합물 이외에, 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로즈 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 아연 산화물 등의 부형제 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
산제 및 분무제는 본 발명의 화합물 이외에, 락토즈, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말과 같은 부형제 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 시럽제는 클로로플루오로하이드로카본과 같은 통상적인 추진체를 추가로 함유할 수 있다.
경피용 패치는 특정 화합물을 조절된 방식으로 신체에 전달해주는 이점이 부가된 것이다. 이러한 투여형은 당해 화합물을 적당한 매질에 용해 또는 분산시킴으로써 제조할 수 있다. 흡수 증진제를 사용하여 당해 화합물의 피부 내로의 유입을 증가시킬 수도 있다. 흡수율은 흡수율 조절 막을 제공하거나 당해 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔에 분산시킴으로써 조절할 수 있다.
사람 또는 하등동물과 같은 환자에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 목적하는 결과를 성취하는 데 필요한 시간 동안 투여함으로써, 상기 환자에서 세균 감염이 치료 또는 예방된다. 본 발명의 화합물의 "치료학적 유효량"이란 모든 의학적 치료에 적용될 수 있는 합리적인 이점/위험비에서 당해 화합물의 세균 감염을 치료하는 데 충분한 양을 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 1일 투여량은 유효한 의학적 판단 범위 내에서 담당 주치의에 의해 결정되는 것으로 인지해야 한다. 모든 특정한 환자에 대한 구체적인 치료학적 유효량은 치료되는 질환 및 질환의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 전반적인 건강 상태, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로 및 사용되는 특정 화합물의 배설 속도; 치료 기간; 사용되는 특정 화합물과 조합하여 사용되거나 함께 투여되는 약물; 및 의학 분야에 널리 공지된 기타 요인을 포함하는 각종 요인에 따라 좌우될 것이다.
단일 용량 또는 수회분으로 나누어진 용량으로 사람 또는 기타 포유동물에게 투여되는 본 발명의 화합물의 총 1일 투여량은, 예를 들면, 0.01 내지 50mg/체중 kg, 더욱 통상적으로는 0.1 내지 25mg/체중 kg일 수 있다. 단일 용량의 조성물은 이러한 양을 함유하거나 이러한 1일 용량을 구성하도록 수회분으로 나누어 함유할 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 따르는 치료 섭생은 세균 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물 약 10mg 내지 약 2000mg을 1일 1회분 용량 또는 수회분 용량으로 나누어 투여하는 것을 포함한다.
반응식 및 실시예에 사용되는 약어는 다음과 같다: Ac, 아세테이트; dba, 디벤질리딘 아세톤; THF, 테트라하이드로푸란; DME, 디메톡시 에탄; DMF, N,N-디메틸포름아미드; TFA, 트리플루오로아세트산; DMSO, 디메틸설폭사이드; TMS, 트리메틸실릴. 출발물질, 시약 및 용매는 알드리히 케미칼 캄파니에서 구입하였다.
본 발명의 화합물 및 방법은 본 발명의 화합물의 제조방법을 예시하고 있는 다음 합성 반응식과 연계해서 보다 잘 이해될 것이다. 화학식 I, II 및 III의 화합물은 다양한 합성 경로로 제조할 수 있다. 대표적인 과정이 다음 반응식 1 내지 12에 도시되어 있다. 그룹 R, Rb, L 및 T는 달리 언급하지 않는 한 위에서 정의한 바와 같다. 화학식 I, II 및 III 내의 다른 화합물들도 다음에 도시되는 합성 경로에서 적당한 반응물과 시약을 대체함으로써 합성할 수 있음을 당해 기술분야의 통상의 숙련가들은 쉽게 알 수 있을 것이다. 또한, 화학식 I, II 및 III의 화합물의 합성을 성공적으로 완수하기 위해서는, 선택적인 보호 및 탈보호 단계 뿐만 아니라 단계 자체의 순서를 그룹 R, Rb, L 및 T의 성질에 따라 순서를 달리하여 수행할 수 있음은 당해 기술분야의 숙련가들에게 자명할 것이다.
에리트로마이신 A에서 화합물(1)로의 전환에 대해, 본원에 참고로 인용되어 있는 미국 특허 제4,990,602호, 제4,331,803호, 제4,680,368호 및 제4,67,549호와 유럽 특허원 제260,938호에 기재되어 있다. 요약하자면, 에리트로마이신 A의 C-9 카보닐을 옥심으로서 보호할 수 있다. C-9 카보닐에서의 바람직한 보호 그룹은 =N-O-Rx또는 =N-O-C(Ry)(Rz)(-O-Rx)[여기서, Rx는 (a) C1-C12알킬, (b) 아릴로 치환된 C1-C12알킬, (c) 치환된 아릴로 치환된 C1-C12알킬, (d) 헤테로아릴로 치환된 C1-C12알킬, (e) 치환된 헤테로아릴로 치환된 C1-C12알킬, (f) C3-C12사이클로알킬 또는 (g) -Si(Rd)(Re)(Rf)(여기서, Rd, Re및 Rf는 C1-C12알킬 또는 -Si(아릴)3이다)이고, Ry및 Rz는 독립적으로 (a) 수소, (b) C1-C12알킬, (c) 아릴로 치환된 C1-C12알킬 또는 (d) 치환된 아릴로 치환된 C1-C12알킬이거나 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께, C3-C12사이클로알킬 환을 형성한다]이다. 바람직한 카보닐 보호 그룹은O-(1-이소프로폭시사이클로헥실) 옥심이다.
C-9 보호된 에리트로마이신 A의 2'- 및 4"-하이드록시 그룹을 비양성자성 용매 속에서 하이드록시 보호 그룹 전구체로 처리할 수 있다. 하이드록시 보호 그룹 전구체로는 아세트산 무수물, 벤조산 무수물, 벤질 클로로포르메이트, 헥사메틸디실라잔 또는 트리알킬실릴 할라이드가 포함된다. 비양성자성 용매의 예로는 디클로로메탄, 클로로포름, THF, N-메틸 피롤리디논, DMSO, 디에틸설폭사이드, DMF, N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드, 이들의 혼합물 및 이들 용매 중의 하나와 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 또는 아세톤과의 혼합물이 포함된다. 비양성자성 용매는 상기 반응에 불리한 영향을 끼치지 않으며, 바람직하게는 디클로로메탄, 클로로포름, DMF, 테트라하이드로푸란(THF), N-메틸 피롤리디논 또는 이들의 혼합물이다. C-9 보호된 에리트로마이신 A의 2'- 및 4"-하이드록시 그룹의 보호는 일련으로 또는 동시에 성취할 수 있다. 바람직한 보호 그룹에는 아세틸, 벤조일 및 트리메틸실릴이 포함된다. 특히 바람직한 보호 그룹은 트리메틸실릴이다. 가장 효과적인 보호 그룹과 용매에 대한 철저한 논의 사항이 문헌(참조; Greene and Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., John Wiley & Son, Inc., 1991)에 제공되어 있다.
반응식 1에 도시된 바와 같이, 알콜(1)에서 에테르(2)로의 전환은 염기의 존재하에 알킬화제를 사용하여 수행할 수 있다. 알킬화제로는 알킬 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 또는 알킬 설포네이트가 포함된다. 그외의 알킬화제의 구체적인 예로는 알릴 브로마이드, 프로파길 브로마이드, 벤질 브로마이드, 2-플루오로에틸 브로마이드, 4-니트로벤질 브로마이드, 4-클로로벤질 브로마이드, 4-메톡시벤질 브로마이드, α-브로모-p-톨루니트릴, 신나밀 브로마이드, 메틸 4-브로모크로토네이트, 크로틸 브로마이드, 1-브로모-2-펜텐, 3-브로모-1-프로페닐 페닐 설폰, 3-브로모-1-트리메틸실릴-1-프로핀, 3-브로모-2-옥틴, 1-브로모-2-부틴, 2-피콜릴 클로라이드, 3-피콜릴 클로라이드, 4-피콜릴 클로라이드, 4-브로모메틸 퀴놀린, 브로모아세토니트릴, 에피클로로하이드린, 브로모플루오로메탄, 브로모니트로메탄, 메틸 브로모아세테이트, 메톡시메틸 클로라이드, 브로모아세트아미드, 2-브로모아세토페논, 1-브로모-2-부타논, 브로모클로로메탄, 브로모메틸 페닐 설폰 및 1,3-디브로모-1-프로펜이 포함된다. 알킬 설포네이트의 예는 알릴 토실레이트, 3-페닐프로필 트리플루오로메탄 설포네이트 및 n-부틸메탄설포네이트이다. 사용되는 용매의 예는 DMSO, 디에틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸포스포릭 트리아미드, 이들의 혼합물 또는 이들 용매 중의 하나와 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 또는 아세톤과의 혼합물과 같은 비양성자성 용매이다. 사용될 수 있는 염기의 예는 수산화칼륨, 수산화세슘, 테트라알킬암모늄 하이드록사이드, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 및 칼륨 이소프로폭사이드, 칼륨 3급-부톡사이드 및 칼륨 이소부톡사이드와 같은 알칼리 금속 알콕사이드이다. 특히 바람직한 화합물(2)의 제조방법은 알콜(1)을 염기로서 수산화칼륨을 사용하여 DMSO/THF 혼합물 중의 프로파르길 브로마이드로 처리하는 것이다. 화합물(2)에서 화합물(3)으로의 전환은 문헌[참조: Greene, 상기 참조]에 기재된 바와 같이 수행할 수 있다. 2'- 및 4"-하이드록실 그룹의 탈보호에 바람직한 조건(아세토니트릴 및 물 중의 아세트산)으로 1-이소프로폭시사이클로헥실 그룹을 동시에 제거하여 C-9에서 알킬화되지 않은 옥심(=N-OH)이 제공된다. 이러한 경우에 해당되지 않는 경우에는, 전환을 별개의 단계로 수행할 수 있다. 중간체(4)를 수득하기 위한 화합물(3)의 탈옥심화는 문헌[참조: Greene, 상기 참조]에 기재된 방법에 따라 수행할 수 있다. 탈옥심화제의 예는 양성자성 용매 중의 아질산(질산나트륨을 산, 예를 들면, HCl, H2SO4및 TFA와 반응시켜 동일 반응계 내에서 형성함) 및 무기 산화황 화합물, 예를 들면, 황화수소나트륨, 나트륨 피로설페이트, 나트륨 티오설페이트, 황산나트륨, 아황산나트륨, 나트륨 하이드로설파이트, 나트륨 메타비설파이트, 나트륨 디티오네이트, 칼륨 티오설페이트 및 칼륨 메타비설파이트이다. 양성자성 용매의 예는 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 트리메틸실란올 또는 이들의 혼합물이다. 탈옥심화 반응은 포름산, 아세트산 및 TFA와 같은 유기 산을 사용하여 수행할 수 있다. 사용되는 산의 양은 화합물(3) 1당량당 약 1 내지 약 10당량이다. 바람직한 양태에 있어서, 탈옥심화 반응을 에탄올 및 물 중의 HCl과 같은 무기 산 및 아질산나트륨을 사용하여 수행함으로써 목적하는 6-O-치환된 에리트로마이신 중간체(4)(여기서, R은 프로파르길이다)를 수득한다.
반응식 2에 도시된 바와 같이, 화합물(4)에서 중간체(5)로의 전환은 앞서 기재한 2'- 및 4"-하이드록시 그룹 보호 과정에 의해 수행할 수 있다. 비양성자성 용매 속에서 카보닐디이미다졸의 존재하에 과량의 알칼리 금속 수소화물 또는 비스(트리메틸실릴)아미드를 사용하여 약 30℃ 내지 대략 실온에서 약 8 내지 약 24시간 동안 화합물(5)의 화합물(6)으로의 전환을 수행함으로써 화합물(6)을 수득한다. 알칼리 금속은 나트륨, 칼륨 또는 리튬일 수 있고, 비양성자성 용매는 위에서 정의한 바와 같을 수 있다. 사용되는 조건에 따라, 반응에 약 -20 내지 약 70℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 실온으로의 냉각 또는 가열이 필요할 수 있다. 반응을 완료하는 데에는 약 0.5시간 내지 약 10일, 바람직하게는 약 10시간 내지 약 2일이 소요된다. 이러한 반응 순서의 일부는 본원에 참고로 인용되어 있는 문헌(참조; Baker et al., J. Org. Chem., 1988, 53, 2340)에 기재된 과정을 따른다. 화합물(6)에서 화학식 I의 화합물의 전구체인 사이클릭 카바메이트(7)로의 전환은 화합물(6)을 실온에서 20시간 동안 액체 암모니아로 처리함으로써 수행한다.
반응식 3에 도시된 바와 같이, 화합물(7)을 적당한 수성 산으로 가수분해하거나 효소적 가수분해하여 3-하이드록시 그룹으로부터 클라디노즈 잔기를 제거함으로써 화합물(7)을 화합물(8)로 전환시킬 수 있다. 대표적인 산으로는 묽은 염산, 황산, 과염소산, 클로로아세트산, 디클로로아세트산 또는 TFA가 포함된다. 상기 반응에 적합한 용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 아세톤 및 이들의 혼합물이 포함된다. 반응 시간은 통상적으로 약 0.5 내지 약 24시간이다. 바람직한 반응 온도는 선택되는 방법에 따라 약 -10 내지 약 60℃이다. 또는, 화합물(7)에서 화합물(8)로의 전환시에 기재된 바와 같이 3-하이드록시 그룹으로부터 보호된 클라디노즈 그룹을 제거하기 위해 화합물(5)를 산으로 처리하여 할 수 있으며, 각각 화합물(5)에서 화합물(6)으로의 전환 및 화합물(6)에서 화합물(7)로의 전환시에 기재된 바와 같이 염기 및 카보닐디이미다졸에 이어 암모니아로 처리하여 화합물(8)을 수득할 수 있다. 화합물(8)에서 화합물(9)로의 전환은 N-클로로숙신이미드-디메틸 설파이드를 사용한 코레이-킴(Corey-Kim) 반응 또는 카보디이미드-DMSO 착물을 사용한 스원(Swern) 산화 과정으로 3-하이드록시 그룹을 3-옥소 그룹으로 산화시켜 수행할 수 있다. 바람직한 방법에서, 화합물(8)을 약 -10 내지 약 25℃에서 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 염소화 용매 속에서 예비형성된 N-클로로숙신이미드-디메틸 설파이드 착물에 가한다. 약 0.5 내지 약 4시간 동안 교반한 후, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 3급 아민을 가하여 화학식 I의 화합물의 전구체인 화합물(9)를 생성한다.
반응식 4에 도시된 바와 같이, (반응식 2로부터의) 화합물(4)를 또한 (a) 산으로 처리하여 3-하이드록시 그룹으로부터 클라디노즈 그룹을 제거하여(화합물(7)에서 화합물(8)로의 전환시에 기재한 바와 같음) 화합물 11a를 수득하고, (b) (화합물(4)에서 화합물(5)로의 전환시에 기재한 바와 같이) 보호하여 화합물 11b를 수득하며, (c) (화합물(8)에서 화합물(9)로의 전환시에 기재한 바와 같이) 산화시켜화합물(12)를 수득하고, (d) (화합물(5)에서 화합물(6)으로의 전환시에 기재한 바와 같이) 수소화나트륨 및 카보닐디이미다졸로 처리하여 화합물(13)을 수득한다.
반응식 5에 도시된 바와 같이, 화합물(13)을 수성 아세토니트릴, DMF 또는 수성 DMF와 같은 적당한 용매 속에서 에틸렌디아민으로 처리하여 화합물(14)를 수득한 다음 이를 C-9 카보닐 부근에서 분자내 축합에 의해 폐환시켜 화합물(15)를 수득함으로써 화학식 II의 화합물의 전구체를 제조한다. 화합물(14)로부터 화합물(15)를 형성하는 데 있어서 바람직한 조건은 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 적당한 유기 용매 중의 묽은 아세트산 또는 염산이다.
반응식 6에 도시된 바와 같이, 중간체(13)을 약 실온 내지 약 100℃의 온도에서 아세토니트릴, DMSO, DMF 또는 이들의 혼합물과 같은 적당한 용매 속에서 하이드라진으로 처리하여 화학식 III의 화합물의 전구체를 제조한다. 바람직한 양태에서, 화합물(13)을 약 58℃의 온도에서 DMF 중의 하이드라진으로 처리한다.
다수의 일반 경로에 의해, 중간체(9), (15) 및 (16)을 각각 화학식 I, II 및III의 화합물로 전환시킬 수 있다. 2가지의 바람직한 일반 경로가 반응식 7에 도시되어 있다. 일반 경로 1에서, 화합물(9), (15) 또는 (16)의 6-O 프로파르길 그룹을 X1-Ar1-Ar2와 같은 R 전구체 그룹(여기서, Ar1및 Ar2는 동일하거나 상이하며 치환되지 않거나 치환된 아릴 그룹 또는 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴 그룹이고, X1은 할라이드(바람직하게는, 브로마이드 및 요오다이드) 또는 설포네이트와 같은 다수의 공유결합 전구체 중의 하나이다)과 반응시켜 화학식 I, II 및 III의 화합물을 형성한다. 일반 경로 2에서, 6-O 프로파르길 그룹을 이작용성 아릴 또는 헤테로아릴 그룹 R 전구체인 X1-Ar1-X2(여기서, X2는 할라이드 또는 설포네이트이다)와 반응시켜 예비작용성 커플링 전구체(18)를 수득한 다음 R 전구체 그룹인 X3-Ar1(여기서, X3은 할라이드(바람직하게는, 브로마이드 및 요오다이드), 설포네이트, 트리알킬스탄난, 보론산 또는 보레이트 에스테르이다)에 커플링시켜 화학식 I, II 및 III의 화합물을 수득한다. 커플링 반응은, 선택되는 커플링 방법 및 X1, X2및 X3의 성질에 따라, 극성, 비양성자성 용매, 예를 들면, DMF, DMSO, DME, 아세토니트릴, THF 또는 이들의 혼합물 속에 약 실온 내지 약 150℃의 온도에서 포스핀(바람직하게는, 트리페닐포스핀), 아르신(바람직하게는, 트리페닐아르신), 아민(바람직하게는, 피리딘 및 트리에틸아민) 및 무기 염기(바람직하게는, 탄산칼륨 또는 불화세슘)와 같은 촉진제를 사용하여 PdII 또는 Pd(0) 촉매의 존재하에서 수행한다. 전이금속 촉매된 커플링을 위한 커플링 과정, 시약 및 용매에 대한 철저한 조사내용이 문헌(참조; Larock, Comprehensive Organic Transformations, A Guide to Functional Group Preparations, VCH Publishers, New York, 1989)에 제공되어 있다.
반응식 8에 도시된 바와 같이, 화합물(9)의 6-O-프로파르길 그룹을 약 -20℃ 내지 실온의 온도에서 비양성자성 용매 중의 보란-THF로 유도체화시켜 비닐 보론산 유도체를 수득할 수 있다. 이러한 화학적 작용은 화합물(9)에서 화합물(19)로의 전환에 의해 예시된다. 이어서, 비닐 보론산을 스즈키 조건하에서 X1-Ar1-Ar2또는 X1-Ar1-X2시약, 촉매 및 반응식 7에 기재된 촉진제와 반응시켜 본 발명의 부가적인 화합물을 수득할 수 있다. 스즈키 조건에 대한 철저한 논의 사항이 문헌(참조; Chemical Reviews, 1995, Vol. 95, No. 7, 2457-2483)에 제공되어 있다.
반응식 9에 도시된 바와 같이, 화합물(19)에서 화학식 I의 화합물로의 1단계 전환은 일반 경로 1(반응식 7)에 기재된 화학적 작용을 사용하여 성취할 수 있다.
반응식 10에 도시된 바와 같이, 화합물(19)에서 화학식 I의 화합물로의 2단계 전환은 중간체(20)를 통해 일반 경로 2(반응식 7)에 기재된 화학적 작용을 사용하여 성취할 수 있다.
반응식 11에 도시된 바와 같이, 일반 경로 1에서는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 6-O-알릴 유도체(21)를 사용할 수도 있다. 화합물(21)의 합성방법은 본원에 참고로 인용되어 있는 미국 특허 제5,866, 549호의 실시예 1, 단계 1a 내지 1g와 실시예 102, 단계 120a 내지 120c에 기재되어 있다.
반응식 12에 도시된 바와 같이, 일반 경로 2에서는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 6-O-알릴 유도체(21)를 사용할 수도 있다.
실시예
본 발명의 화합물 및 제조방법은 하기의 실시예와 연계하여 보다 잘 이해될 것이며, 당해 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 발명의 범위를 첨부된 청구의 범위에 정의된 바와 같이 제한하고자 함은 아니다.
실시예 1
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -(CH2)-C≡C-(5-(2-피리딜)-2-티에닐)인 화학식 I의 화합물
단계 1a : 반응식 1의 화합물(2)
0℃에서 신선하게 증류한 THF(500㎖)와 무수 DMSO(200㎖) 중의 반응식 1의 화합물(1)(100g, 0.0969mol)의 교반 용액을 프로파르길 브로마이드(톨루엔 중의 80중량%, 27㎖, 0.24mol)로 처리한 다음 DMSO(300㎖) 중의 분말상 KOH(13.6g, 0.24mol)의 용액/슬러리를 25분에 걸쳐 적가하여 0℃에서 1시간 동안 격렬하게 교반하고, 이어서 분말상 KOH(10.9g, 0.19mol)와 프로파르길 브로마이드(톨루엔 중의 80중량%, 0.19mol)로 처리하여 0℃에서 1.5시간 동안 교반한다. KOH(10.9g)와 프로파르길 브로마이드 용액(21㎖)을 첨가한 다음 0℃에서 1.5시간 동안 교반하는 공정을, TLC(디클로로메탄:메탄올:수산화암모늄 98:1:1)에 의해 반응이 60 내지 65% 완료되었다고 판단될 때까지, 3회 반복수행한다. 냉각시킨 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(1.5ℓ)와 물(1ℓ)로 희석시켜 0℃에서 5분 동안 저어준 다음 분리형 펀넬 속에서 교반한다. 생성된 유기층을 분리하여 물(1ℓ)과 염수(2X500㎖)로 연속해서 세척하고 건조(MgSO4)시킨 다음 여과하고 농축시켜 암갈색 포말 108g을 수득하며, 이를 추가로 정제하지 않고 단계 1b에 사용한다.
MS (FAB) m/z 1071 (M+H)+.
단계 1b : 반응식 1의 화합물(3)
아세토니트릴(300㎖) 중의 단계 1a로부터의 생성물(108g)의 현탁액을 물(150㎖)과 빙초산(200㎖)으로 연속해서 처리한 다음 실온에서 20시간 동안 교반하고 40℃에서 농축시켜 갈색 포말을 수득한다. 이들 포말을 에틸 아세테이트(750㎖)에용해시켜 5% 수성 탄산나트륨(2X250㎖)과 염수(2X250㎖)로 연속해서 세척하고 건조(MgSO4)시켜 여과하고 농축시킴으로써 조악한 옥심 74g을 갈색 포말로서 수득하며, 이를 추가로 정제하지 않고 단계 1c에 사용한다.
단계 1c : 반응식 1의 화합물(4)
에탄올(50㎖) 중의 단계 1b로부터의 생성물(74g)의 용액을 물(550㎖)과 아질산나트륨(33g, 0.48mol)으로 연속해서 처리하여 실온에서 15분 동안 교반하고 4M HCl(125㎖, 0.48mol)로 15분 동안 처리하여 70℃에서 2시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시켜 에틸 아세테이트(1.3ℓ)로 희석시키고 5% 수성 탄산나트륨(2X350㎖)과 염수(2X300㎖)로 연속해서 세척하여 건조(MgSO4)시키고 여과하고 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄:메탄올:수산화암모늄(98:1:1)을 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하여 황색 포말 45g을 수득한다. 비등시킨 아세토니트릴로부터 포말을 결정화하여 목적하는 생성물 27g을 회백색 결정으로서 수득한다.
MS (APCI) m/z 772 (M+H)+.
단계 1d : 반응식 2의 화합물(5)
무수 메틸렌 클로라이드(100㎖) 중의 단계 1c로부터의 생성물(18.9g, 24.5mmol)의 용액을 4-(디메틸아미노)피리딘(105mg, 0.86mmol)과트리에틸아민(7.16㎖, 51mmol)으로 연속해서 처리하여 냉수욕에서 15 내지 20℃로 냉각시키고, 5분에 걸쳐 아세트산 무수물(5.5㎖, 58mmol)로 처리하여 실온에서 4.5시간 동안 교반한 다음 에틸 아세테이트(300㎖)로 희석시켜 5% 수성 탄산나트륨(2X100㎖), 물(2X100㎖) 및 염수(2X100㎖)로 연속해서 세척하고 건조(MgSO4)시켜 여과하고 농축시킴으로써 목적하는 생성물 21g을 백색 포말로서 수득하여, 이를 추가로 정제하지 않고 단계 1e에 사용한다.
단계 1e : 반응식 2의 화합물(6)
실온에서 THF(350㎖)와 DMF(175㎖) 중의 단계 1d로부터의 생성물(92.38g, 0.108mol)의 용액을 1,1'-카보닐디이미다졸(61.26g, 0.378mol)로 처리하여 0℃로 냉각시키고, 1시간에 걸쳐 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액, 5.4g, 0.135mol)으로 처리한 다음 0℃에서 30분 동안 교반하고 실온에서 3시간 동안 교반하여 0℃로 재냉각시키고, 에틸 아세테이트(800㎖)로 희석시켜 5% 수성 중탄산나트륨(200㎖), 물(2X500㎖) 및 염수(2X300㎖)로 연속해서 세척하고 건조(Na2SO4)시켜 여과하고 농축시킴으로써 목적하는 생성물 104g을 암황색 포말로서 수득하여, 이를 추가로 정제하지 않고 단계 1f에 사용한다.
단계 1f : 반응식 2의 화합물(7)
-78℃에서 아세토니트릴(500㎖) 중의 단계 1e로부터의 생성물(52g, 55.8mmol)의 용액을 밀봉된 반응 용기 속에서 액체 암모니아(500 내지 600㎖)로 처리하여 실온에서 24시간 동안 교반한 다음, 먼저 암모니아를 실온, 대기압에서 증발시켜 농축시키고 최종적으로 아세토니트릴이 제거되도록 농축시킨다. 조 생성물(52g)을 실리카겔 상에서 아세톤/헥산 3:7 내지 1:1의 구배를 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 32g을 황색 포말로서 수득한다.
단계 1g : 반응식 3의 화합물(8)
0℃에서 에탄올/물(1:1)(600㎖) 중의 단계 1f로부터의 생성물(63.92g, 72.55mmol)의 현탁액을 20분에 걸쳐 4N HCl(393㎖, 1860mmol)로 처리하여 실온에서 24시간 동안 교반한 다음 0℃로 재냉각시키고 물(200㎖)로 희석시키고 4N 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH를 9 내지 10으로 조절하여 에틸 아세테이트로 희석시킨 다음 염수로 세척하여 건조(Na2SO4)시키고 여과하여 농축시킴으로써 황색 포말 62.1g을 수득한다. 에틸 아세테이트/헥산(1.5:1)(115㎖)으로부터 포말을 결정화하여 목적하는 생성물 34g을 백색 고체로서 수득한다.
MS (ESI) m/z 681 (M+H)+.
단계 1h : 반응식 3의 화합물(9)
-10℃에서 무수 디클로로메탄(450㎖) 중의 N-클로로숙신이미드(10.86g, 81.66mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 메틸 설파이드(6.98㎖, 95.27mmol)로 처리하여 10분 동안 교반하고, 무수 디클로로메탄(450㎖) 중의 단계 1g로부터의 생성물(37.02g, 54.44mmol)의 용액으로 35분에 걸쳐 처리하여 -10℃에서 25분 동안 교반한 다음, 트리에틸아민(7.57㎖, 54.44mmol)으로 10분에 걸쳐 처리하여 -10℃에서 50분 동안 교반하고, 포화된 중탄산나트륨 용액과 염수로 연속해서 세척하여 건조(Na2SO4)시키고 여과하여 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 아세톤/헥산 3:7 내지 1:1의 구배를 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물 31.9g을 담황색 포말로서 수득한다.
MS (ESI) m/z 679 (M+H)+.
단계 1i : 방법 1 : R b 가 CH 3 C(O)-이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -(CH 2 )-C≡C-(5-요오도-2-티에닐)인 화학식 I의 화합물
트리에틸아민(18㎖) 및 아세토니트릴(6㎖) 중의 단계 1h로부터의 생성물(5.02g, 7.40mmol), 2,5-디요오도티오펜(5.47g, 16.29mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.103g, 0.148mmol) 및 구리(I) 요오다이드(0.014g, 0.074mmol)의 슬러리를 60℃에서 3시간 동안 가열하고 실온에서 48시간 동안 교반하여 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 아세톤-헥산 40:60 내지 1:1의 구배를 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 4.54g(69.4%)을 황색 포말로서 수득한다.
MS (APCI) m/z 887 (M+H)+.
단계 1i : 방법 2 : R b 가 CH 3 C(O)-이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -(CH 2 )-C≡C-(5-브로모-2-티에닐)인 화학식 I의 화합물
실시예 1h의 생성물(10.8g)을 단계 1i, 방법 1에 기재된 바와 같이가공하여[2,5-디요오도티오펜을 2,5-디브로모티오펜으로 대체함] 목적하는 생성물 8.81g을 수득한다.
MS (APCI) m/z 841 (M+H)+.
단계 1j : R b 가 CH 3 C(O)-이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -(CH 2 )-C≡C-(5-(2-피리딜)-2-티에닐)인 화학식 I의 화합물
탈기시킨 1,4-디옥산(2.5㎖) 중의 단계 1i, 방법 2로부터의 생성물(300mg, 0.34mmol), 2-트리-n-부틸스탄닐피리딘(312mg, 0.85mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(38mg, 0.034mmol) 및 구리(I) 브로마이드(2.4mg, 0.017mmol)의 용액을 90℃에서 21시간 동안 가열하여 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 아세톤-헥산 35:65 내지 1:1의 구배를 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하여 황색 포말 170mg을 수득한다.
단계 1k : R b 가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -(CH 2 )-C≡C-(5-(2-피리딘)-2-티에닐)인 화학식 I의 화합물
단계 1j로부터의 생성물의 용액을 메탄올(10㎖)에 용해시키고 실온에서 6시간 동안 교반하여 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄:메탄올:수산화암모늄(98:1:1)을 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 136mg을 황색 포말로서 수득한다.
MS (APCI) m/z 796 (M+H)+.
13C NMR (100MHz, CDCl3) 216.6, 205.1, 169.3, 157.7, 152.1, 149.5, 145.8, 136.5, 133.4, 124.5, 124.3, 122.0, 118.9, 103.1, 90.6, 83.5, 79.4, 79.4, 77.3, 77.3, 70.2, 69.5, 65.8, 58.2, 51.7, 51.0, 46.6, 44.7, 40.2, 38.7, 37.3, 28.3, 22.5, 21.1, 19.7, 18.0, 14.7, 14.5, 13.6, 13.6, 10.5;
C42H58N3O10S에 대한 고해상도 MS (FAB) (M+H)+:
계산치 796.3843; 실측치 796.3826.
실시예 2
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -(CH2)-C≡C-(5-(3-피리딜)-2-티에닐)인 화학식 I의 화합물
단계 1i, 방법 2로부터의 생성물(250mg)을 단계 1j 및 1k에 기재된 바와 같이 가공하여[2-트리-n-부틸스탄닐피리딘을 3-트리-n-부틸스탄닐피리딘으로 대체함] 목적하는 생성물 61mg을 수득한다.
C42H58N3O10S에 대한 고해상도 MS (FAB) (M+H)+:
계산치 796.3843; 실측치 796.3826.
실시예 3
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -(CH2)-C≡C-(5-(4-피리딜)-2-티에닐)인 화학식 I의 화합물
단계 1i, 방법 2로부터의 생성물(350mg)을 단계 1j 및 1k에 기재된 바와 같이 가공하여[2-트리-n-부틸스탄닐피리딘을 4-트리-n-부틸스탄닐피리딘으로 대체함] 목적하는 생성물 105mg을 수득한다.
C42H58N3O10S에 대한 고해상도 MS (ESI) (M+H)+:
계산치 796.3843; 실측치 796.3833.
실시예 4
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -(CH2)-C≡C-(5-(5-피리미디닐)-2-티에닐)인 화학식 I의 화합물
단계 4a : R b 가 -C(O)CH 3 이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -(CH 2 )-C≡C-(5-(5-피리미디닐)-2-티에닐)인 화학식 I의 화합물
가압 바이얼 속에서 톨루엔(4㎖) 중의 단계 1i, 방법 1로부터의 생성물(250mg), 헥사메틸이주석(100mg), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (16mg) 및 5-브로모피리미딘(49mg)의 용액을 18시간 동안 100℃로 가열하여 냉각시키고 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서디클로로메탄:메탄올:수산화암모늄(98:1:1)을 사용하여 정제하여 목적하는 생성물 80mg을 수득한다.
단계 4b : R b 가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -(CH 2 )-C≡C-(5-(5-피리미디닐)-2-티에닐)인 화학식 I의 화합물
단계 4a로부터의 생성물(126mg)의 용액을 메탄올(5㎖) 속에서 20시간 동안 교반하고 농축시켜 목적하는 생성물 118mg을 수득한다.
C41H57N4O10S에 대한 고해상도 MS (FAB) (M+H)+:
계산치 797.3790; 실측치 797.3793.
실시예 5
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -(CH2)-C≡C-(5-(2-피리미디닐)-2-티에닐)인 화학식 I의 화합물
단계 1i, 방법 2로부터의 생성물(250mg)을 단계 1j 및 1k에 기재된 바와 같이 가공하여[2-트리-n-부틸스탄닐피리딘을 2-트리-n-부틸스탄닐피리미딘으로 대체함] 목적하는 생성물 41mg을 수득한다.
C41H57N4O10S에 대한 고해상도 MS (FAB) (M+H)+:
계산치 797.3790; 실측치 797.3795.
실시예 6
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -(CH2)-C≡C-(5-(2-피라지닐)-2-티에닐)인 화학식 I의 화합물
단계 1i, 방법 2로부터의 생성물(252mg)을 단계 1j 및 1k에 기재된 바와 같이 가공하여[2-트리-n-부틸스탄닐피리딘을 2-트리-n-부틸스탄닐피라진으로 대체함] 목적하는 생성물 93mg을 수득한다.
C41H57N4O10S에 대한 고해상도 MS (FAB) (M+H)+:
계산치 797.3790; 실측치 797.3784.
실시예 7
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -(CH2)-C≡C-(5-(5-피리미디닐)-2-티에닐)인 화학식 I의 화합물
단계 7a : R b 가 CH 3 C(O)-이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -(CH 2 )-C≡C-(5-(5-피리미디닐)-2-티에닐)인 화학식 I의 화합물
탈기시킨 아세토니트릴(6㎖) 중의 Pd2(dba)3(96mg, 0.105mmol)와 트리페닐아르신(128mg, 0.42mmol)의 용액을 30분 동안 교반하고 단계 1h로부터의생성물(1.04g, 1.4mol), 2-브로모-5-(4-피리미디닐)티오펜(0.607g, 2.5mmol) 및 구리(I) 요오다이드(2.7mg, 0.014mmol)로 연속해서 처리하여 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(50㎖)와 물(10㎖)로 처리하여 분말상 조가비(셀리트R)를 통해 여과한다. 물을 제거하고, 유기층을 염수로 세척하여 건조(Na2SO4)시키고 여과하여 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄:메탄올:수산화암모늄(98:1:1)으로 크로마토그래피하여 목적하는 생성물 724mg을 수득한다.
단계 7b : R b 가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -(CH 2 )-C≡C-(5-(5-피리미디닐)-2-티에닐)인 화학식 I의 화합물
단계 7a로부터의 생성물(724mg)의 용액을 메탄올(15㎖) 속에서 48시간 동안 교반하여 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄:메탄올:수산화암모늄(98:1:1)으로 정제하여 목적하는 생성물 413mg을 수득한다.
C41H57N4O10S에 대한 고해상도 MS (FAB) (M+H)+:
계산치 797.3790; 실측치 797.3787.
실시예 8
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -(CH2)-C≡C-(5-(5-시아노-3-피리딜)-2-티에닐)인 화학식 I의 화합물
단계 1i, 방법 2로부터의 생성물(250mg)을 단계 4a와 4b에 기재된 바와 같이 가공하여[5-브로모피리미딘을 5-브로모니코티노니트릴로 대체함] 목적하는 생성물 115mg을 수득한다.
C43H57N4O10S에 대한 고해상도 MS (FAB) (M+H)+:
계산치 821.3795; 실측치 821.3766.
실시예 9
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -(CH2)-C≡C-(5-(5-카복스아미도-3-피리딜)-2-티에닐)인 화학식 I의 화합물
단계 1i, 방법 2로부터의 생성물(250mg)을 단계 4a와 4b에 기재된 바와 같이 가공하여[5-브로모피리미딘을 5-브로모니코틴아미드로 대체함] 목적하는 생성물 115mg을 수득한다.
C43H59N4O11S에 대한 고해상도 MS (FAB) (M+H)+:
계산치 839.3896; 실측치 839.3895.
실시예 10
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -(CH2)-C≡C-(5-(5-에톡시카보닐-3-피리딜)-2-티에닐)인 화학식 I의 화합물
단계 1i, 방법 2로부터의 생성물(250mg)을 단계 4a와 4b에 기재된 바와 같이 가공하여[5-브로모피리미딘을 5-브로모니코티네이트로 대체함] 목적하는 생성물 44mg을 수득한다.
C45H62N3O12S에 대한 고해상도 MS (FAB) (M+H)+:
계산치 868.4049; 실측치 868.4037.
실시예 11
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -(CH2)-C≡C-(5-(5-N,N-디메틸카복스아미도-3-피리딜)-2-티에닐)인 화학식 I의 화합물
단계 1i, 방법 1로부터의 생성물(250mg)을 단계 4a와 4b에 기재된 바와 같이 가공하여[5-브로모피리미딘을 5-브로모-N,N-디메틸니코틴아미드로 대체함] 목적하는 생성물 130mg을 수득한다.
MS (ESI) m/z 867 (M+H)+.
실시예 12
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -(CH2)-C≡C-(5-(5-N',N'-디메틸하이드라지도카보닐-3-피리딜)-2-티에닐)인 화학식 I의 화합물
단계 1i, 방법 1로부터의 생성물(250mg)을 단계 4a와 4b에 기재된 바와 같이 가공하여[5-브로모피리미딘을 5-브로모-N',N'-디메틸니코티노하이드라지드로 대체함] 목적하는 생성물 56mg을 수득한다.
MS (ESI) m/z 882 (M+H)+.
실시예 13
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -(CH2)-C≡C-(5-(페닐)-2-티에닐)인 화학식 I의 화합물
단계 13a:
아세톤(2㎖)과 물(1㎖) 중의 단계 1i, 방법 1로부터의 생성물(195mg, 0.22mmol), 페닐보론산(40.2mg, 0.33mmol), 탄산칼륨(76mg, 0.55mmol) 및 Pd(OAc)2(0.25mg, 0.001mmol)의 용액을 60℃에서 18시간 동안 가열하여 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 처리하며 5% 중탄산나트륨과 염수로 연속해서 세척하여 건조(Na2SO4)시키고 여과하여 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄:메탄올:수산화암모늄(98:1:1)으로 크로마토그래피하여 목적하는 생성물 95mg(32%)을 수득한다.
C43H59N2O12S에 대한 고해상도 MS (FAB) (M+H)+:
계산치 795.3885; 실측치 795.3870.
실시예 14
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -(CH2)-C≡C-(5-(3-메톡시페닐)-2-티에닐)인 화학식 I의 화합물
단계 1i, 방법 1로부터의 생성물(151mg)을 실시예 13에 기재된 바와 같이 가공하여[페닐보론산을 3-메톡시페닐보론산으로 대체함] 목적하는 생성물 95mg을 수득한다.
C44H61N2O11S에 대한 고해상도 MS (FAB) (M+H)+:
계산치 825.3996; 실측치 825.4023.
실시예 15
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -(CH2)-C≡C-(5-(3-플루오로페닐)-2-티에닐)인 화학식 I의 화합물
단계 1i, 방법 1로부터의 생성물(195mg)을 실시예 13에 기재된 바와 같이 가공하여[페닐보론산을 3-플루오로페닐보론산으로 대체함] 목적하는 생성물 83mg을수득한다.
C43H58N2O10SF에 대한 고해상도 MS (FAB) (M+H)+:
계산치 813.3791; 실측치 813.3803.
실시예 16
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -(CH2)-C≡C-(5-(3-클로로페닐)-2-티에닐)인 화학식 I의 화합물
단계 1i, 방법 1로부터의 생성물(252mg)을 실시예 13에 기재된 바와 같이 가공하여[페닐보론산을 3-클로로페닐보론산으로 대체함] 목적하는 생성물 43mg을 수득한다.
C43H58N2O10SCl에 대한 고해상도 MS (FAB) (M+H)+:
계산치 829.3495; 실측치 829.3496.
실시예 17
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -(CH2)-C≡C-(5-(3,5-디클로로페닐)-2-티에닐)인 화학식 I의 화합물
단계 1i, 방법 1로부터의 생성물(266mg)을 실시예 13에 기재된 바와 같이 가공하여[페닐보론산을 3,5-디클로로페닐보론산으로 대체함] 목적하는 생성물 82mg을 수득한다.
C43H57N2O10SCl2에 대한 고해상도 MS (FAB) (M+H)+:
계산치 863.3105; 실측치 863.3108.
실시예 18
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -(CH2)-C≡C-(5-(3-메틸페닐)-2-티에닐)인 화학식 I의 화합물
단계 1i, 방법 1로부터의 생성물(159mg)을 실시예 13에 기재된 바와 같이 가공하여[페닐보론산을 3-메틸페닐보론산으로 대체함] 목적하는 생성물 93mg을 수득한다.
C44H61N2O10S에 대한 고해상도 MS (FAB) (M+H)+:
계산치 809.4041; 실측치 809.4037.
실시예 19
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -(CH2)-C≡C-(5-(3-트리플루오로메틸페닐)-2-티에닐)인 화학식 I의 화합물
단계 1i, 방법 1로부터의 생성물(195mg)을 실시예 13에 기재된 바와 같이 가공하여[페닐보론산을 3-트리플루오로메틸페닐보론산으로 대체함] 목적하는 생성물 120mg을 수득한다.
C44H58N2O10SF3에 대한 고해상도 MS (FAB) (M+H)+:
계산치 863.3759; 실측치 863.3750.
실시예 20
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -(CH2)-C≡C-(5-(3-아세트아미도페닐)-2-티에닐)인 화학식 I의 화합물
단계 1i, 방법 1로부터의 생성물(151mg)을 실시예 13에 기재된 바와 같이 가공하여[페닐보론산을 3-아세트아미도페닐보론산으로 대체함] 목적하는 생성물 80mg을 수득한다.
C45H62N3O11S에 대한 고해상도 MS (FAB) (M+H)+:
계산치 852.4100; 실측치 852.4096.
실시예 21
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -(CH2)-C≡C-(5-(3-니트로페닐)-2-티에닐)인 화학식 I의 화합물
단계 1i, 방법 1로부터의 생성물(151mg)을 실시예 13에 기재된 바와 같이 가공하여[페닐보론산을 3-니트로페닐보론산으로 대체함] 목적하는 생성물 102mg을 수득한다.
C43H58N3O12S에 대한 고해상도 MS (FAB) (M+H)+:
계산치 840.3736; 실측치 840.3722.
실시예 22
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -(CH2)-C≡C-(5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐)인 화학식 I의 화합물
단계 1i, 방법 1로부터의 생성물(293.6mg)을 실시예 13에 기재된 바와 같이 가공하여[페닐보론산을 4-플루오로페닐보론산으로 대체함] 목적하는 생성물 145mg을 수득한다.
C43H58N2O10SF에 대한 고해상도 MS (FAB) (M+H)+:
계산치 813.3796; 실측치 813.3803.
실시예 23
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -(CH2)-C≡C-(5-(2-푸라닐)-2-티에닐)인 화학식 I의 화합물
단계 1i, 방법 1로부터의 생성물(266mg, 0.30mmol)을 단계 1j와 1k에 기재된 바와 같이 가공하여[2-트리-n-부틸스탄닐피리딘을 2-트리-n-부틸스탄닐푸란으로 대체함] 목적하는 생성물 74mg을 수득한다.
C41H57N2O11S에 대한 고해상도 MS (FAB) (M+H)+:
계산치 785.3683; 실측치 785.3679.
실시예 24
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -(CH2)-C≡C-(4-(5-포밀-2-푸라닐)페닐)인 화학식 I의 화합물
단계 24a : R b 가 CH 3 C(O)-이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -(CH 2 )-C≡C-(4-(5-포밀-2-푸라닐)페닐)인 화학식 I의 화합물
아세토니트릴(0.5㎖)과 트리에틸아민(2㎖) 중의 단계 1h로부터의 생성물(300mg), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (6.2mg), 구리(I) 요오다이드(0.84mg) 및 5-(4-브로모페닐)-2-푸르알데히드(200mg)의 용액을 60℃에서 18시간 동안 가열하여 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 처리하여 5% 중탄산나트륨과 염수로 연속해서 세척하고 건조(Na2SO4)시키고 여과하여 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 클로로포름:메탄올:수산화암모늄(98.5:1:0.5)으로 크로마토그래피하여 목적하는 생성물 105mg을 수득한다.
단계 24b : R b 가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -(CH 2 )-C≡C-(4-(5-포밀-2-푸라닐)페닐)인 화학식 I의 화합물
단계 24a로부터의 생성물(165mg)의 용액을 단계 7b에 기재된 바와 같이 가공하여 실린지 막 필터를 통해 여과하고 농축시켜 목적하는 생성물 55mg을 수득한다.
C44H59N2O12에 대한 고해상도 MS (FAB) (M+H)+:
계산치 807.4075; 실측치 807.4075.
실시예 25
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -(CH2)-C≡C-(2,2'-비스티에닐)인 화학식 I의 화합물
단계 1i, 방법 1로부터의 생성물(110mg)을 단계 1j 및 1k에 기재된 바와 같이 가공하여[2-트리-n-부틸스탄닐피리딘을 2-n-트리부틸스탄닐티오펜으로 대체함] 목적하는 생성물 43mg을 수득한다.
C41H57N2O10S2에 대한 고해상도 MS (FAB) (M+H)+:
계산치 801.3455; 실측치 801.3462.
실시예 26
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -(CH2)-C≡C-(2-(5-클로로-2-티에닐)티에닐)인 화학식 I의 화합물
단계 1i, 방법 2로부터의 생성물(250mg)을 단계 4a와 4b에 기재된 바와 같이 가공하여[5-브로모피리미딘을 2-브로모-5-클로로티오펜으로 대체함] 목적하는 생성물 80mg을 수득한다.
C41H56N2O10S2Cl에 대한 고해상도 MS (FAB) (M+H)+:
계산치 835.3059; 실측치 835.3059.
실시예 27
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -(CH2)-C≡C-(2,3'-비스(티에닐))인 화학식 I의 화합물
단계 1i, 방법 1로부터의 생성물(151mg)을 실시예 13에 기재된 바와 같이 가공하여[페닐보론산을 3-티오펜보론산으로 대체함] 목적하는 생성물 78mg을 수득한다.
C41H57N2O10S2에 대한 고해상도 MS (FAB) (M+H)+:
계산치 801.3455; 실측치 801.3462.
실시예 28
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -(CH2)-C≡C-(5-(2-티아졸릴)-2-티에닐)인 화학식 I의 화합물
단계 1i, 방법 1로부터의 생성물(250mg)을 단계 1j와 1k에 기재된 바와 같이 가공하여[2-트리-n-부틸스탄닐피리딘을 2-트리-n-부틸스탄닐티아졸로 대체함] 목적하는 생성물 110mg을 수득한다.
C40H56N3O10S2에 대한 고해상도 MS (FAB) (M+H)+:
계산치 802.3402; 실측치 802.3412.
실시예 29
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -(CH2)-C≡C-(5-(5-티아졸릴)-2-티에닐)인 화학식 I의 화합물
단계 1i, 방법 1로부터의 생성물(839mg)을 단계 1j와 1k에 기재된 바와 같이 가공하여[2-트리-n-부틸스탄닐피리딘을 5-트리-n-부틸스탄닐티아졸로 대체함] 목적하는 생성물 281mg을 수득한다.
C40H56N3O10S2에 대한 고해상도 MS (FAB) (M+H)+:
계산치 802.3402; 실측치 802.3400.
실시예 30
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -(CH2)-C≡C-(5-(4-티아졸릴)-2-티에닐)인 화학식 I의 화합물
단계 1i, 방법 1로부터의 생성물(1.08g)을 단계 1j와 1k에 기재된 바와 같이 가공하여[2-트리-n-부틸스탄닐피리딘을 4-트리-n-부틸스탄닐티아졸로 대체함] 목적하는 생성물 439mg을 수득한다.
C40H56N3O10S2에 대한 고해상도 MS (FAB) (M+H)+:
계산치 802.3402; 실측치 802.3402.
실시예 31
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -(CH2)-C≡C-(5-(2-메틸-5-티아졸릴)-2-티에닐)인 화학식 I의 화합물
단계 1i, 방법 1로부터의 생성물(100mg)을 단계 24a와 24b에 기재된 바와 같이 가공하여[5-(4-브로모페닐)-2-푸르알데히드를 4-(5-브로모-2-티에닐)-2-메틸티아졸로 대체함] 목적하는 생성물 65mg을 수득한다.
C41H58N3O10S2에 대한 고해상도 MS (FAB) (M+H)+:
계산치 816.3582; 실측치 816.3564.
실시예 32
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -(CH2)-C≡C-(5-(1-메틸-2-이미다졸릴)-2-티에닐)인 화학식 I의 화합물
단계 1i, 방법 2로부터의 생성물(302mg)을 단계 1j와 1k에 기재된 바와 같이 가공하여[2-트리-n-부틸스탄닐피리딘을 2-트리-n-부틸스탄닐이미다졸로 대체하고 1,4-디옥산을 톨루엔으로 대체함] 목적하는 생성물 118mg을 수득한다.
C41H59N4O10S에 대한 고해상도 MS (FAB) (M+H)+:
계산치 799.3946; 실측치 799.3943.
실시예 33
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -(CH2)-C≡C-(5-(2-퀴녹살리닐)-2-티에닐)인 화학식 I의 화합물
단계 1h로부터의 생성물(150mg)을 단계 24a와 24b에 기재된 바와 같이 가공하여[5-(4-브로모페닐)-2-푸르알데히드를 2-(5-브로모-2-티에닐)퀴녹살린으로 대체함] 목적하는 생성물 61mg을 수득한다.
C45H59N4O10S에 대한 고해상도 MS (FAB) (M+H)+:
계산치 847.3952; 실측치 847.3958.
실시예 34
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -(CH2)-C≡C-(5-(2-벤조티오페닐)-2-티에닐)인 화학식 I의 화합물
단계 1i, 방법 1로부터의 생성물(301mg)을 실시예 13에 기재된 바와 같이 가공하여[페닐보론산을 2-벤조티오펜보론산으로 대체함] 목적하는 생성물 155mg을 수득한다.
실시예 35
R b 가 H이고 R이 -(CH 2 )-C≡C-(5-(2-피리딜)-2-티에닐)인 화학식 II의 화합물
단계 35a : 반응식 4의 화합물(11a)
에탄올(180㎖)과 물(540㎖) 중의 반응식 4의 화합물(4)(56g)의 현탁액을 20분에 걸쳐 1M HCl(130㎖)로 서서히 처리하여 7시간 동안 교반하고 0℃로 냉각시켜1M NaOH(130㎖)로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하여 건조(Na2SO4)시키고 여과하여 농축시킨다. 잔류물을 디에틸 에테르(300㎖)에 재용해시켜 1M HCl(300㎖)로 추출한다. 추출물을 1M NaOH로 염기성화(pH 10)시켜 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하여 건조(MgSO4)시키고 여과하여 농축시킴으로써 목적하는 생성물 38g을 수득하며, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다.
단계 35b : 반응식 4의 화합물(11b)
단계 35a로부터의 생성물(37g)을 디클로로메탄(230㎖)에 용해시키고 트리에틸아민(16.8㎖)으로 처리한 다음 아세트산 무수물(11.2㎖)을 실온에서 10분에 걸쳐 적가하고 10시간 동안 교반하여 디클로로메탄(200㎖)으로 희석시키고 5% 수성 NaHCO3와 염수로 연속해서 세척하여 건조(MgSO4)시키고 여과하여 농축시킴으로써 목적하는 생성물 40g을 수득하며, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다.
단계 35c : 반응식 4의 화합물(12)
단계 35b로부터의 생성물(35.73g)을 단계 1h에 기재된 바와 같이 가공하여 조 생성물 40.2g을 수득하고, 이를 실리카겔 상에서 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄 98:1:1 내지 94:5:1의 구배를 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 20.5g을 수득한다.
단계 35d : 반응식 4의 화합물(13)
0℃에서 THF(250㎖) 중의 단계 35c로부터의 생성물(13.57g, 0.02mol)의 용액을 먼저 1,1'-카보닐디이미다졸(16.8g, 0.103mol)로 처리한 다음 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액, 831mg)으로 소량씩 나누어 20분에 걸쳐 처리하고 실온에서 6일 동안 교반하여 0℃로 재냉각시키고 에틸 아세테이트(500㎖)로 희석시켜 5% 수성 중탄산나트륨(150㎖), 물(2X150㎖) 및 염수(2X200㎖)로 연속해서 세척하고 건조(Na2SO4)시켜 여과하고 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 아세톤/헥산 3:7 내지 4:6의 구배로 섬광 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 5.75g을 수득한다.
단계 35e : 반응식 5의 화합물(14)
아세토니트릴(15㎖)과 물(1㎖) 중의 단계 35d로부터의 생성물(1.5g, 0.002mol)의 슬러리를 에틸렌디아민(1.4㎖)으로 처리하고 실온에서 2시간 동안 교반하여 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 처리하고 물로 세척하여 건조(Na2SO4)시키고 여과하여 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄:메탄올:수산화암모늄(97.5:2:0.5)을 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 0.904g을 수득한다.
단계 35f : 반응식 5의 화합물(15)
실온에서 에탄올(25㎖) 중의 단계 35e로부터의 생성물(0.9g, 1.25mmol)의 용액을 아세트산(285㎕)으로 처리하여 18시간 동안 78℃로 가온시키고, 에틸 아세테이트(150㎖)로 처리하여 5% 수성 중탄산나트륨(75㎖)과 염수(2X75㎖)로 연속해서 세척하고 건조(Na2SO4)하여 여과하고 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 메탄올/디클로로메탄(8:92)을 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 0.572g을 수득한다.
단계 35g : R b 가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -(CH 2 )-C≡C-(5-(2-벤조티오페닐)-2-티에닐)인 화학식 I의 화합물
단계 35f로부터의 생성물(380mg)을 단계 7a에 기재된 바와 같이 가공하고[2-(5-브로모-2-티에닐)피리딘을 2-브로모-5-(4-피리미디닐)티오펜으로 대체함], 실리카겔 상에서 메탄올/디클로로메탄 5:95 내지 7:93의 구배를 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 210mg을 수득한다.
C44H61N4O9S에 대한 고해상도 MS (FAB) (M+H)+:
계산치 821.4154; 실측치 821.4161.
실시예 36
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -N(W-Rd)-이고 W가 -NH-이며 Rd가 H이고 R이-(CH 2 )-C≡C-(5-(2-피리딜)-2-티에닐)인 화학식 I의 화합물
단계 36a : 반응식 6의 화합물(16)
DMF(22㎖) 중의 단계 35d로부터의 생성물(3g, 4mmol)의 용액을 1-헥산(12㎖)과 하이드라진(1.29㎖)으로 연속해서 처리하여 6시간 동안 58℃로 가온시키고 포화 NH4Cl로 처리하여 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 5% 수성 중탄산나트륨,물 및 염수로 연속해서 세척하여 건조(Na2SO4)시키고 여과하여 농축시킨다. 잔류물(2.2g)을 메탄올(50㎖)에 용해시키고 20시간 동안 교반하여 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 6:3.5:0.5의 에틸 아세테이트/헥산/수산화암모늄을 사용하여 98.5:2:0.5의 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄으로 될 때까지 섬광 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 1.6g을 수득한다.
단계 36b : R b 가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -N(W-R d )-이고 W가 -NH-이며 R d 가 H이고 R이 -(CH 2 )-C≡C-(5-(2-피리딜)-2-티에닐)인 화학식 I의 화합물
단계 36a로부터의 생성물(350mg)의 용액을 단계 35g에 기재된 바와 같이 가공하여 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔에서 메탄올/디클로로메탄/수산화암모늄(2:97.5:0.5)을 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 229mg을 수득한다.
C42H59N4O10S에 대한 고해상도 MS (FAB) (M+H)+:
계산치 811.3946; 실측치 811.3945.
실시예 37
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -C(H)=CH-(5-(1H-이미다졸-1-일)-3-피리딜)인 화학식 I의 화합물
단계 37a : R b 가 CH 3 C(O)-이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -C(H)=CH 2 인 화학식 I의 화합물
표제 화합물을 미국 특허 제5,866,549호의 실시예 1, 단계 1a 내지 1g 및 실시예 102, 단계 120a 내지 120c에 기재된 바와 같이 제조한다.
단계 37b : 3-브로모-5-(1H-이미다졸-1-일)피리딘
3,5-디브로모피리딘(474mg, 2.0mmol), 이미다졸(136mg, 2.0mmol), Cs2CO3(975mg, 3.0mmol) 및 CuO(50mg)의 용액/슬러리를 밀봉된 용기 속에서 18시간 동안 가열하여 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 처리하여 5% 수성 NaHCO3와 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)시켜 여과하고 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 메탄올/디클로로메탄 98:2 내지 90:10의 구배를 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물 80mg을 수득한다.
MS (DCI/NH3) m/z 224 및 226 (M+H)+.
단계 37c : R b 가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -C(H)=CH-(5-(1H-이미다졸-1-일)-3-피리딜)인 화학식 I의 화합물
탈기시킨 아세토니트릴(2㎖) 중의 단계 37a로부터의 생성물(136mg, 0.20mmol), 단계 37b로부터의 생성물(56mg, 0.250mmol), Pd(OAc)2(10mg, 0.04mmol), 트리-o-톨릴포스핀(18mg, 0.060mmol) 및 트리에틸아민(84㎖, 0.60mmol)의 용액/슬러리를 밀봉된 용기 속에서 50℃에서 14시간 동안 가열하여 추가로 Pd(OAc)2(10mg), 트리-o-톨릴포스핀(18mg)으로 처리한 다음 에틸 아세테이트로 처리하여 5% 수성 NaHCO3와 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)시켜 여과하고 농축시킨다. 잔류물을 메탄올 속에서 18시간 동안 교반하여 농축시키고 실리카겔 상에서 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄(90:10:0.5)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물 48mg을 수득한다.
MS (ESI) 782 (M+H)+.
실시예 38
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -C(H)=CH-(3-브로모-6-퀴놀리닐)인 화학식 I의 화합물
단계 38a : R b 가 CH 3 C(O)-이고 R이 -C(H)=CH-(3-브로모-6-퀴놀리닐)인 화학식 I의 화합물
반응식 12의 화합물(21)(136mg)을 단계 37c에 기재된 바와 같이 가공하고[단계 37b로부터의 생성물을 3-브로모-6-요오도퀴놀린으로 대체함], 실리카겔 상에서 아세톤/헥산/트리에틸아민(1:1:0.5)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 170mg을 수득한다.
단계 38b : R b 가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -C(H)=CH-(3-브로모-6-퀴놀리닐)인 화학식 I의 화합물
단계 38a로부터의 생성물(150mg)을 실온에서 48시간 동안 메탄올(10㎖) 속에서 교반하여 농축시키고 실리카겔 상에서 메탄올/디클로로메탄/수산화암모늄(50:50:0.5)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 130mg을 수득한다.
MS (ESI) 844, 846 (M+H)+.
실시예 39
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -C(H)=CH-(3-(2-푸라닐)-6-퀴놀리닐)인 화학식 I의 화합물
단계 39a : R b 가 CH 3 C(O)-이고 R이 -C(H)=CH-(3-(2-푸라닐)-6-퀴놀리닐)인 화학식 I의 화합물
무수 톨루엔(2㎖) 중의 단계 38a로부터의 생성물(177mg, 0.20mmol), 2-트리-n-부틸스탄닐푸란(78mg, 0.25mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(23mg, 0.020mmol)의 용액을 60℃에서 2시간, 80℃에서 2시간, 90℃에서 16시간 동안 가열하여 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 처리하여 5% 수성 NaHCO3와 염수로 세척하고건조(Na2SO4)하여 여과하고 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 아세톤/헥산/트리에틸아민(1:1:0.5)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물을 수득한다.
단계 39b : R b 가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -C(H)=CH-(3-(2-푸라닐)-6-퀴놀리닐)인 화학식 I의 화합물
단계 39a로부터의 생성물을 단계 38b에 기재된 바와 같이 가공하여 목적하는 생성물 102mg을 수득한다.
MS (ESI) 832 (M+H)+.
실시예 40
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -C(H)=CH-(5-브로모-3-피리딜)인 화학식 I의 화합물
단계 40a : R b 가 CH 3 C(O)-이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -C(H)=CH-(5-브로모-3-피리딜)인 화학식 I의 화합물
탈기시킨 아세토니트릴(2㎖) 중의 단계 37a로부터의 생성물(136mg, 0.20mmol), 3,5-디브로모피리딘(125mg, 0.527mmol), Pd(C2H3O2)2(10mg, 0.04mmol), 트리-o-톨릴포스핀(18mg, 0.060mmol) 및 트리에틸아민(84㎖, 0.60mmol)의 용액/슬러리를 밀봉된 용기 속에서 50℃에서 14시간 동안 가열하여 추가의 Pd(C2H3O2)2(10mg)와 트리-o-톨릴포스핀(18mg)으로 처리한 다음 에틸 아세테이트로 처리하여 5% 수성 NaHCO3와 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)시켜 여과하고 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 아세톤/헥산/트리에틸아민(1:1:0.5)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 95mg을 수득한다.
단계 40b : R b 가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -C(H)=CH-(5-브로모-3-피리딜)인 화학식 I의 화합물
단계 38a로부터의 생성물(75mg)을 메탄올(5㎖) 속에서 실온에서 48시간 동안 교반하여 농축시키고 실리카겔 상에서 메탄올/디클로로메탄/수산화암모늄 (5:94.5:0.5)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 130mg을 수득한다.
MS (ESI) 794, 796 (M+H)+.
실시예 41
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -C(H)=CH-(5-(2-티에닐)-3-피리딜)인 화학식 I의 화합물
단계 41a : R b 가 CH 3 C(O)-이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -C(H)=CH-(5-(2-티에닐)-3-피리딜)인 화학식 I의 화합물
무수 톨루엔(2㎖) 중의 단계 40a로부터의 생성물(167mg, 0.20mmol), 트리부틸(2-티에닐)스탄난(79㎕, 0.25mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(23mg, 0.020mmol)의 용액을 90℃에서 20시간 동안 가열하여 냉각시키고 에틸 아세테이트로 처리하여 5% 수성 NaHCO3와 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)시켜 여과하고 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 아세톤/헥산/트리에틸아민(50:50:0.5)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물을 수득한다.
단계 41b : R b 가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -C(H)=CH-(5-(2-티에닐)-3-피리딜)인 화학식 I의 화합물
단계 41a로부터의 생성물을 메탄올 속에서 실온에서 18시간 동안 교반하여 농축시키고, 실리카겔 상에서 메탄올/디클로로메탄/수산화암모늄(5:94.5:0.5)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 81.1mg을 수득한다.
MS (ESI) 798 (M+H)+.
실시예 42
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -C(H)=CH-(5-페닐-3-피리딜)인화학식 I의 화합물
단계 40a로부터의 생성물(167mg)을 실시예 41, 단계 41a 및 41b에 기재된 바와 같이 가공하여[트리부틸(2-티에닐)스탄난을 트리부틸(페닐)스탄난으로 대체함] 목적하는 생성물 91.8mg을 수득한다.
MS (ESI) 792 (M+H)+.
실시예 43
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -C(H)=CH-(5-(2-피리딜)-3-피리딜)인 화학식 I의 화합물
단계 40a로부터의 생성물(167mg)을 실시예 41, 단계 41a 및 41b에 기재된 바와 같이 가공하여[트리부틸(2-티에닐)스탄난을 2-(트리부틸스탄닐)피리딘으로 대체함] 목적하는 생성물 71.4mg을 수득한다.
MS (ESI) 793 (M+H)+.
실시예 44
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -C(H)=CH-(5-(3-퀴놀리닐)-3-피리딜)인 화학식 I의 화합물
단계 44a : R b 가 CH 3 C(O)-이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -C(H)=CH-(5-(3-퀴놀리닐)-3-피리딜)인 화학식 I의 화합물
톨루엔(2㎖) 중의 단계 40a로부터의 생성물(167mg, 0.2mmol), 헥사메틸이주석(78mg, 0.24mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(23mg, 0.02mmol) 및 3-브로모퀴놀린(27mg, 0.2mmol)의 용액을 18시간 동안 90℃로 가열하여 냉각시키고 에틸 아세테이트로 처리하여 5% 수성 NaHCO3와 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)시켜 여과하고 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 아세톤/헥산/트리에틸아민 (50:50:0.5)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물을 수득한다.
단계 44b : R b 가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -C(H)=CH-(5-(3-퀴놀리닐)-3-피리딜)인 화학식 I의 화합물
단계 44a로부터의 생성물을 메탄올 속에서 실온에서 18시간 동안 교반하여 농축시키고 실리카겔 상에서 메탄올/디클로로메탄/수산화암모늄(5:94.5:0.5)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 62.1mg을 수득한다.
MS (ESI) 843 (M+H)+.
실시예 45
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -C(H)=CH-(5-(5-피리미디닐)-3-피리딜)인 화학식 I의 화합물
단계 40a로부터의 생성물(167mg)을 실시예 44, 단계 44a와 44b에 기재된 바와 같이 가공하여[3-브로모퀴놀린을 5-브로모피리미딘으로 대체함] 목적하는 생성물 71.4mg을 수득한다.
MS (ESI) 794 (M+H)+.
실시예 46
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -C(H)=CH-(5-(2-피리미디닐)-3-피리딜)인 화학식 I의 화합물
단계 40a로부터의 생성물(167mg)을 실시예 44, 단계 44a와 44b에 기재된 바와 같이 가공하여[3-브로모퀴놀린을 2-브로모피리미딘으로 대체함] 목적하는 생성물 24.2mg을 수득한다.
MS (ESI) 794 (M+H)+.
실시예 47
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -C(H)=CH-(5-(3-피리딜)-3-피리딜)인 화학식 I의 화합물
단계 40a로부터의 생성물(417mg)을 실시예 41, 단계 41a와 41b에 기재된 바와 같이 가공하여[트리부틸(2-티에닐)스탄난을 3-(트리부틸스탄닐)피리딘으로 대체함] 목적하는 생성물 202mg을 수득한다.
MS (ESI) 793 (M+H)+.
실시예 48
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이-C(H)=CH-(5-(4-이소퀴놀리닐)-3-피리딜)인 화학식 I의 화합물
단계 40a로부터의 생성물(167mg)을 실시예 44, 단계 44a와 44b에 기재된 바와 같이 가공하여[3-브로모퀴놀린을 4-브로모이소퀴놀린으로 대체함] 목적하는 생성물 24.2mg을 수득한다.
MS (ESI) 843 (M+H)+.
실시예 49
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -C(H)=CH-(5-(3-티에닐)-3-피리딜)인 화학식 I의 화합물
단계 40a로부터의 생성물(167mg)을 실시예 44, 단계 44a와 44b에 기재된 바와 같이 가공하여[3-브로모퀴놀린을 3-브로모티오펜으로 대체함] 목적하는 생성물 24.2mg을 수득한다.
MS (ESI) 798 (M+H)+.
실시예 50
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -C(H)=CH-(5-(2-푸릴)-3-피리딜)인 화학식 I의 화합물
단계 40a로부터의 생성물(167mg)을 실시예 41, 단계 41a와 41b에 기재된 바와 같이 가공하여[트리부틸(2-티에닐)스탄난을 트리부틸(2-푸릴)스탄난으로 대체함] 목적하는 생성물 202mg을 수득한다.
MS (ESI) 782 (M+H)+.
실시예 51
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -C(H)=CH-(5-(2-(1,3-티아졸릴)-3-피리딜)인 화학식 I의 화합물
단계 40a로부터의 생성물(167mg)을 실시예 41, 단계 41a와 41b에 기재된 바와 같이 가공하여[트리부틸(2-티에닐)스탄난을 2-(트리부틸스탄닐)-1,3-티아졸로 대체함] 목적하는 생성물 67.2mg을 수득한다.
MS (ESI) 799 (M+H)+.
실시예 52
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -C(H)=CH-(5-(5-(1,3-티아졸릴)-3-피리딜)인 화학식 I의 화합물
단계 52a : R b 가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -C(H)=CH-(5-(2-(트리메틸실릴)-1,3-티아졸릴-5-일)-3-피리딜)인 화학식 I의 화합물
단계 40a로부터의 생성물(167mg)을 단계 41a에 기재된 바와 같이 가공하여[트리부틸 (2-티에닐) 스탄난을 5-(트리부틸스탄닐)-2-(트리메틸실릴)-1,3-티아졸로 대체함] 목적하는 생성물을 수득한다.
단계 52b : R b 가 CH 3 C(O)-이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -C(H)=CH-(5-(1,3-티아졸릴)-3-피리딜)인 화학식 I의 화합물
실온에서 THF 중의 단계 52a로부터의 생성물의 용액을 5% HCl로 처리하여 1시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트로 처리하여 5% 수성 NaHCO3와 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)시켜 여과하고 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 아세톤/헥산/트리에틸아민(1:1:0.5)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물을 수득한다.
단계 52c : R b 가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -C(H)=CH-(5-(5-(1,3-티아졸릴)-3-피리딜)인 화학식 I의 화합물
단계 52b로부터의 생성물을 메탄올 속에서 실온에서 18시간 동안 교반하여 농축시키고, 실리카겔 상에서 메탄올/디클로로메탄/수산화암모늄(50:50:0.5)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 85.3mg을 수득한다.
MS (ESI) 799 (M+H)+.
실시예 53
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -C(H)=CH-(5-(2-아미노-(1,3-티아졸-5-일)-2-티에닐)인 화학식 I의 화합물
단계 53a : R b 가 CH 3 C(O)-이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -C(H)=CH-B(OH) 2 인 화학식 I의 화합물
-10℃에서 보란-THF 착물 용액(THF 중의 1M, 11.8㎖, 11.8mmol)을 2-메틸-2-부텐(2.7㎖, 24mmol)으로 처리하여 0℃에서 2시간 동안 교반하고 THF(10㎖) 중의 단계 1h로부터의 생성물(2g, 2.95mmol)의 용액을 소량씩 나누어 처리하여 0℃에서 1시간, 실온에서 3시간 동안 교반하고 0℃로 재냉각시켜 5% 수성 탄산나트륨으로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하여 건조(Na2SO4)시키고 여과하여 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 아세톤/헥산(1:1)을 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물 3.6g을 수득한다.
단계 53b : R b 가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -C(H)=CH-(5-(2-아미노-(1,3-티아졸-5-일)-2-티에닐)인 화학식 I의 화합물
아세톤/물(1:1)(2㎖) 중의 단계 53a로부터의 생성물(72mg, 0.10mmol), 탄산나트륨(31mg, 0.30mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(12mg, 0.010mmol) 및 5-(5-브로모-2-티에닐)-1,3-티아졸-2-아민(52mg, 0.20mmol)의 용액/슬러리를 밀봉된 용기 속에서 60℃에서 2시간, 80℃에서 2시간 동안 가열하여 냉각시키고 에틸 아세테이트로 처리하여 5% 수성 NaHCO3와 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)시켜 여과하고 농축시킨다. 잔류물을 메탄올(5㎖)에 용해시키고 24시간 동안 교반하여 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 메탄올/디클로로메탄/수산화암모늄(5:94.5:0.5)을 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제한 다음 다시 실리카겔 상에서 아세톤/헥산/트리에틸아민(95:5:0.5)을 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 26.7mg을 수득한다.
MS (ESI) 819 (M+H)+.
실시예 54
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -C(H)=CH-(5-(3-피리딜)-2-(1,3-티아졸릴)인 화학식 I의 화합물
톨루엔/물(2:1)(3㎖) 중의 단계 53a로부터의 생성물(144mg, 0.10mmol), 탄산나트륨(62mg, 0.60mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(23mg, 0.020mmol) 및 3-(2-브로모-1,3-티아졸-5-일)피리딘(72mg, 0.30mmol)의 용액/슬러리를 밀봉된 용기 속에서 80℃에서 16시간 동안 가열하여 냉각시키고 에틸 아세테이트로 처리하여 5% 수성 NaHCO3와 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)시켜 여과하고 농축시킨다. 잔류물을 메탄올(5㎖)에 용해시키고 실온에서 16시간 동안 교반하여 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 아세톤/헥산/트리에틸아민(75:24.5:0.5)을 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 126.5mg을 수득한다.
MS (ESI) 799 (M+H)+.
실시예 55
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -C(H)=CH-(2-(3-피리딜)-5-(1,3-티아졸릴))인 화학식 I의 화합물
톨루엔/물(2:1)(3㎖) 중의 단계 53a로부터의 생성물(144mg, 0.10mmol), 탄산나트륨(62mg, 0.60mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(23mg, 0.020mmol) 및 3-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)피리딘(72mg, 0.30mmol)의 용액/슬러리를 밀봉된 용기 속에서 80℃에서 24시간 동안 가열하여 냉각시키고 에틸 아세테이트로 처리하여 5% 수성 NaHCO3와 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)시켜 여과하고 농축시킨다. 잔류물을 메탄올(5㎖)에 용해시키고 실온에서 16시간 동안 교반하여 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 아세톤/헥산/트리에틸아민(75:24.5:0.5)을 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 72mg을 수득한다.
MS (ESI) 799 (M+H)+.
실시예 56
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -C(H)=CH-(2-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-5-(1,3-티아졸릴))인 화학식 I의 화합물
단계 56a : R b 가 CH 3 C(O)-이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -C(H)=CH-(2-(5-브로모-(1,3-티아졸-2-일)-5-(1,3-티아졸릴))인 화학식 I의 화합물
톨루엔/물(2:1)(6㎖) 중의 단계 53a로부터의 생성물(400mg, 0.80mmol), 탄산나트륨(168mg, 1.6mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(23mg, 0.020mmol) 및 2-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-5-브로모-1,3-티아졸(52mg, 0.20mmol)의 용액/슬러리를 밀봉된 용기 속에서 50℃에서 1시간, 80℃에서 16시간 동안 가열하여 냉각시키고 에틸 아세테이트로 처리하여 5% 수성 NaHCO3와 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)시켜 여과하고 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 아세톤/헥산/트리에틸아민(50:50:0.5)을 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 187mg을 수득한다.
단계 56b : R b 가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -C(H)=CH-(2-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-5-(1,3-티아졸릴))인 화학식 I의 화합물
단계 56a로부터의 생성물(50mg)의 용액을 메탄올 속에서 실온에서 16시간 동안 교반하여 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서아세톤/헥산/트리에틸아민(75:24.5:0.5)을 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 50mg을 수득한다.
MS (ESI) 883 (M+H)+.
실시예 57
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -C(H)=CH-(2-(2-티에닐)-5-티아졸릴)인 화학식 I의 화합물
단계 57a : R b 가 CH 3 C(O)-이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -C(H)=CH-(2-(2-티에닐)-5-티아졸릴)인 화학식 I의 화합물
톨루엔/물(25:1)(52㎖) 중의 단계 53a로부터의 생성물(470mg, 0.650mmol), 탄산나트륨(172mg, 1.64mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(58mg, 0.050mmol) 및 5-브로모-2-(2-티에닐)-1,3-티아졸(200mg, 0.820mmol)의 용액/슬러리를 밀봉된 용기 속에서 50℃에서 1시간, 80℃에서 16시간 동안 가열하여 냉각시키고 에틸 아세테이트로 처리하여 5% 수성 NaHCO3와 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)시켜 여과하고 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 아세톤/헥산/트리에틸아민 (50:50:0.5)을 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 400mg을 수득한다.
단계 57b : R b 가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -C(H)=CH-(2-(2-티에닐)-5-티아졸릴)인 화학식 I의 화합물
단계 56a로부터의 생성물(400mg)의 용액을 메탄올(20㎖) 속에서 실온에서 16시간 동안 교반하여 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄(95:4.5:0.5)을 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 344mg을 수득한다.
MS (ESI) 804 (M+H)+.
실시예 58
단계 58a : R b 가 CH 3 C(O)-이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -C(H)=CH-(2-(2-피라지닐)-5-(1,3-티아졸릴))인 화학식 I의 화합물
톨루엔/물(2:1)(6㎖) 중의 단계 53a로부터의 생성물(158mg, 0.332mmol), 탄산나트륨(3당량), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.1당량) 및 2-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)피라진(1.5당량)의 용액/슬러리를 밀봉된 용기 속에서 80℃에서 20시간 동안 가열하여 냉각시키고 에틸 아세테이트로 처리하여 5% 수성 NaHCO3와 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)시켜 여과하고 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 아세톤/헥산/트리에틸아민(50:50:0.5)을 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 103mg을 수득한다.
단계 58b : R b 가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -C(H)=CH-(2-(2-피라지닐)-5-(1,3-티아졸릴))인 화학식 I의 화합물
잔류물을 메탄올(5㎖)에 용해시키고 실온에서 20시간 동안 교반하여 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄(95:4.5:0.5)을 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 344mg을 수득한다.
MS (ESI) 800 (M+H)+.
실시예 59
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -C(H)=CH-(2-(5-피리미디닐)-5-(1,3-티아졸릴))인 화학식 I의 화합물
단계 53a로부터의 생성물(180mg)을 실시예 58, 단계 58a와 58b에 기재된 바와 같이 가공하여[2-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)피라진을 5-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)피리미딘으로 대체함] 목적하는 생성물 43mg을 수득한다.
MS (ESI) 800 (M+H)+.
실시예 60
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -C(H)=CH-(2-(5-(1,3-티아졸-5-일)-5-(1,3-티아졸릴))인 화학식 I의 화합물
단계 53a로부터의 생성물(247mg)을 실시예 58, 단계 58a와 58b에 기재된 바와 같이 가공하여[2-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)피라진을 2-(1,3-티아졸-5-일)-5-브로모-1,3-티아졸로 대체함] 목적하는 생성물 131mg을 수득한다.
MS (ESI) 805 (M+H)+.
실시예 61
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -C(H)=CH-(5-(2-피리미디닐)-2-티에닐)인 화학식 I의 화합물
단계 53a로부터의 생성물(250mg)을 실시예 58, 단계 58a와 58b에 기재된 바와 같이 가공하여[2-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)피라진을 2-(5-브로모-2-티에닐)피리미딘으로 대체하여 100℃에서 48시간 동안 가열함] 목적하는 생성물 92mg을 수득한다.
MS (ESI) 799 (M+H)+.
실시예 62
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -C(H)=CH-(5-(2-피라지닐)-2-티에닐)인 화학식 I의 화합물
단계 53a로부터의 생성물(880mg)을 실시예 58, 단계 58a와 58b에 기재된 바와 같이 가공하여[2-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)피라진을 2-(5-브로모-2-티에닐)피라진으로 대체하여 100℃에서 24시간 동안 가열함] 목적하는 생성물 350mg을 수득한다.
MS (ESI) 799 (M+H)+.
실시예 63
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -C(H)=CH-(5-(2-(1,3-티아졸릴)-2-티에닐)인 화학식 I의 화합물
단계 53a로부터의 생성물(220mg)을 실시예 58, 단계 58a와 58b에 기재된 바와 같이 가공하여[2-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)피라진을 2-(5-브로모-2-티에닐)-1,3-티아졸로 대체하여 100℃에서 24시간 동안 가열함] 목적하는 생성물 86mg을 수득한다.
MS (ESI) 805 (M+H)+.
실시예 64
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -C(H)=CH-(5-(4-피리미디닐)-2-티에닐)인 화학식 I의 화합물
단계 53a로부터의 생성물(250mg)을 실시예 58, 단계 58a와 58b에 기재된 바와 같이 가공하여[2-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)피라진을 4-(5-브로모-2-티에닐)피리미딘으로 대체하여 100℃에서 24시간 동안 가열함] 목적하는 생성물 64mg을 수득한다.
MS (ESI) 799 (M+H)+.
실시예 65
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -C(H)=CH-(4-(3-피리딜)-2-(1,3-티아졸릴))인 화학식 I의 화합물
단계 65a : R b 가 CH 3 C(O)-이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -C(H)=CH-(4-브로모-2-(1,3-티아졸릴))인 화학식 I의 화합물
단계 53a로부터의 생성물(362mg)을 실시예 55에 기재된 바와 같이 가공하여[3-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)피리딘을 1,4-디브로모-1,3-티아졸로 대체함] 목적하는 화합물 384mg을 수득한다.
단계 65b : R b 가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -C(H)=CH-(4-(3-피리딜)-2-(1,3-티아졸릴))인 화학식 I의 화합물
단계 65a로부터의 생성물(170mg)을 실시예 41, 단계 41a와 41b에 기재된 바와 같이 가공하여[트리부틸(2-티에닐)스탄난을 3-(트리부틸스탄닐)피리딘으로 대체함] 목적하는 생성물 25.6mg을 수득한다.
MS (ESI) 799 (M+H)+.
실시예 66
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -C(H)=CH-(4-(3-피리딜)-2-(1,3-티아졸릴))인 화학식 I의 화합물
단계 65a로부터의 생성물(100mg)을 실시예 41, 단계41a와 41b에 기재된 바와 같이 가공하여[트리부틸(2-(1,3-티아졸릴)스탄난을 2-(트리부틸스탄닐)-1,3-티아졸로 대체함] 목적하는 생성물 80mg을 수득한다.
MS (ESI) 805 (M+H)+.
실시예 67
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -C(H)=CH-(4-(2-티에닐)-2-(1,3-티아졸릴))인 화학식 I의 화합물
단계 65a로부터의 생성물(100mg)을 실시예 41, 단계41a와 41b에 기재된 바와 같이 가공하여[트리부틸(2-(1,3-티아졸릴)스탄난을 2-(트리부틸스탄닐)-1,3-티아졸로 대체하여 60℃에서 2시간, 90℃에서 20시간 동안 가열함] 목적하는 생성물 42.7mg을 수득한다.
MS (ESI) 804 (M+H)+.
실시예 68
Rb가 H이고 R이 -C(H)=CH-(5-(3-피리딜)-2-티에틸)인 화학식 I의 화합물
단계 68a : R b 가 CH 3 C(O)-이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -C(H)=CH-(5-요오도-2-티에닐)인 화학식 I의 화합물
단계 53a로부터의 생성물(724mg, 1.0mmol), 2,5-디요오도티오펜(672mg, 2.0mmol), 탄산나트륨(315g, 3.0mol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(58g, 0.05mmol)의 용액/슬러리를 90℃에서 44시간 동안 가열하여 냉각시키고 에틸 아세테이트로 처리하여 5% 수성 NaHCO3와 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)시켜 여과하고 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 아세톤/헥산/트리에틸아민(50:50:0.5)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 340mg을 수득한다.
단계 68b : R b 가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -C(H)=CH-(5-(3-피리딜)-2-티에닐)인 화학식 I의 화합물
단계 65a로부터의 생성물(100mg)을 실시예 41, 단계41a와 41b에 기재된 바와 같이 가공하여[트리부틸(2-(1,3-티아졸릴)스탄난을 3-(트리부틸스탄닐)피리딘으로 대체하여 80℃에서 2시간, 100℃에서 6시간 동안 가열함] 목적하는 생성물 40.9mg을 수득한다.
MS (ESI) 798 (M+H)+.
실시예 69
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -C(H)=CH-(5-(2-피라지닐)-2-티에닐)인 화학식 I의 화합물
단계 69a : R b 가 CH 3 C(O)-이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -C(H)=CH-(5-브로모-2-티에닐)인 화학식 I의 화합물
단계 53a로부터의 생성물을 단계 68a에 기재된 바와 같이 가공하여[2,5-디요오도티오펜을 2,5-디브로모티오펜으로 대체함] 목적하는 생성물 127mg을 수득한다.
단계 69b : R b 가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -C(H)=CH-(5-(2-피라지닐)-2-티에닐)인 화학식 I의 화합물
단계 69a로부터의 생성물(420mg)을 실시예 41, 단계 41a와 41b에 기재된 바와 같이 가공하여[트리부틸 (2-(1,3-티아졸릴)스탄난을 2-(트리부틸스탄닐)피라진으로 대체함] 목적하는 생성물 127mg을 수득한다.
MS (ESI) 799 (M+H)+.
실시예 70
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -C(H)=CH-(5-(5-피리미디닐)-2-티에닐)인 화학식 I의 화합물
단계 69a로부터의 생성물(250mg)을 실시예 41, 단계 41a와 41b에 기재된 바와 같이 가공하여[트리부틸 (2-(1,3-티아졸릴)스탄난을 5-(트리부틸스탄닐)피리미딘으로 대체함] 목적하는 생성물 377mg을 수득한다.
MS (ESI) 799 (M+H)+.
실시예 71
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -C(H)=CH-(5-(3,4-디클로로페닐)-2-티에닐)인 화학식 I의 화합물
단계 69a로부터의 생성물(120mg)을 실시예 44, 단계 44a와 44b에 기재된 바와 같이 가공하여[3-브로모퀴놀린을 4-브로모-1,2-디클로로벤젠으로 대체함] 목적하는 생성물 20mg을 수득한다.
MS (ESI) 866 (M+H)+.
실시예 72
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이-C(H)=CH-(5-(3-플루오로페닐)-2-티에닐)인 화학식 I의 화합물
단계 69a로부터의 생성물(120mg)을 실시예 44, 단계 44a와 44b에 기재된 바와 같이 가공하여[3-브로모퀴놀린을 1-브로모-3-플루오로벤젠으로 대체함] 목적하는 생성물 26mg을 수득한다.
실시예 73
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -C(H)=CH-(5-(5-(1,3-티아조일)-2-티에닐))인 화학식 I의 화합물
단계 69a로부터의 생성물(175mg)을 실시예 52, 단계 52a 내지 52c에 기재된 바와 같이 가공하여[트리부틸스탄닐-2-(트리메틸실릴)-1,3-티아졸을 5-(트리부틸스탄닐)-2-(트리메틸실릴)-1,3-티아졸로 대체함] 목적하는 생성물 25mg을 수득한다.
MS (ESI) 816 (M+H)+.
실시예 74
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -C(H)=CH-(2,2'-비스티에닐)인화학식 I의 화합물
단계 69a로부터의 생성물(175mg)을 실시예 41, 단계 41a와 41b에 기재된 바와 같이 가공하여 목적하는 생성물 9mg을 수득한다.
MS (ESI) 804 (M+H)+.
실시예 75
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -C(H)=CH-(5-(2-피리딜)-2-티에닐)인 화학식 I의 화합물
단계 69a로부터의 생성물(120mg)을 실시예 41, 단계 41a와 41b에 기재된 바와 같이 가공하여[트리부틸 (2-(1,3-티아졸릴)스탄난을 2-(트리부틸스탄닐)피리딘으로 대체함] 목적하는 생성물 71mg을 수득한다.
MS (ESI) 799 (M+H)+.
실시예 76
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -C(H)=CH-(5-(3-티에닐)-2-티에닐)인 화학식 I의 화합물
단계 69a로부터의 생성물(150mg)과 3-티에닐보론산(30mg)을 실시예 41, 단계 41a와 41b에 기재된 바와 같이 가공하여 목적하는 생성물 79mg을 수득한다.
MS (ESI) 804 (M+H)+.
실시예 77
Rb가 H이고 L이 -C(O)-이며 T가 -NH-이고 R이 -C(H)=CH-(5-(2-푸라닐)-2-티에닐)인 화학식 I의 화합물
단계 69a로부터의 생성물(120mg)과 2-(트리부틸스탄닐)푸란(66mg)을 실시예41, 단계 41a와 41b에 기재된 바와 같이 가공하여 목적하는 생성물 74mg을 수득한다.
MS (ESI) 787 (M+H)+.

Claims (14)

  1. 화학식 I, II 및 III의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드럭.
    화학식 I
    화학식 II
    화학식 III
    위의 화학식 I 내지 III에서,
    (A) Y와 Z는 함께 그룹 X{여기서,
    X는 (1) =O,
    (2) =N-OH,
    (3) =N-O-R1[여기서, R1은
    (a) 치환되지 않은 C1-C12알킬,
    (b) 아릴로 치환된 C1-C12알킬,
    (c) 치환된 아릴로 치환된 C1-C12알킬,
    (d) 헤테로아릴로 치환된 C1-C12알킬,
    (e) 치환된 헤테로아릴로 치환된 C1-C12알킬,
    (f) C3-C12사이클로알킬 및
    (g) -Si-(R2)(R3)(R4)(여기서, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로
    C1-C12알킬 및 아릴로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부
    터 선택된다] 및
    (4) =N-O-C(R5)(R6)-O-R1(여기서, R1은 위에서 정의한 바와 같고,
    R5및 R6은 각각 독립적으로
    (a) 수소,
    (b) 치환되지 않은 C1-C12알킬,
    (c) 아릴로 치환된 C1-C12알킬,
    (d) 치환된 아릴로 치환된 C1-C12알킬,
    (e) 헤테로아릴로 치환된 C1-C12알킬 및
    (f) 치환된 헤테로아릴로 치환된 C1-C12알킬로 이루어진 그룹으
    로부터 선택되거나, R5와 R6은 이들이 결합되어 있는 원자와
    함께 C3-C12사이클로알킬 환을 형성한다)로 이루어진 그룹으
    로부터 선택된다}를 구성하거나,
    (B) Y와 Z 중의 하나는 수소이고, 다른 하나는
    (1) 수소,
    (2) 하이드록시,
    (3) 보호된 하이드록시 및
    (4) NR7R8[여기서, R7및 R8은 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터
    선택되거나, R7과 R8은 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 3
    내지 7원 환을 형성하며, 환이 5 내지 7원 환인 경우, 임의로 -O-
    , -NH-, -N(C1-C6알킬-)-, -N(아릴)-, -N(아릴-C1-C6알킬-)-, -N(
    치환된 아릴-C1-C6알킬-)-, -N(헤테로아릴), -N(헤테로아릴-C1-C6
    알킬-)-, -N(치환된 헤테로아릴-C1-C6알킬-)- 및 -S- 또는 -S(O)n-
    (여기서, n은 1 또는 2이다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤
    테로 작용기를 함유할 수 있다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    Ra는 수소 또는 하이드록시이고,
    Rb는 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이며,
    L은 메틸렌 또는 카보닐이고,
    단 L이 매틸렌인 경우, T는 -O-이며,
    T는 -O-, -NH- 및 -N(W-Rd)로 이루어진 그룹{여기서, W는 부재하거나 -O-, -
    NH-CO-, -N=CH- 및 -NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Rd는
    (1) 수소,
    (2) (a) 아릴,
    (b) 치환된 아릴,
    (c) 헤테로아릴,
    (d) 치환된 헤테로아릴,
    (e) 하이드록시,
    (f) C1-C6알콕시,
    (g) NR7R8(여기서, R7및 R8은 위에서 정의한 바와 같다) 및
    (h) -CH2-M-R9[여기서,
    M은 (i) -C(O)-NH-,
    (ii) -NHC(O)-,
    (iii) -NH-,
    (iv) -N=,
    (v) -N(CH3)-,
    (vi) -NH-C(O)-O-,
    (vii) -NH-C(O)-NH-,
    (viii) -O-C(O)-NH-,
    (ix) -O-C(O)-O-,
    (x) -O-,
    (xi) -S(O)n(여기서, n은 0, 1, 또는 2이다),
    (xii) -C(O)-O-,
    (xiii) -O-C(O)- 및
    (xiv) -C(O)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R9는 (i) (aa) 아릴, (bb) 치환된 아릴, (cc) 헤테로아릴 및
    (dd) 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된
    치환체로 임의로 치환된 C1-C6알킬,
    (ii) 아릴,
    (iii) 치환된 아릴,
    (iv) 헤테로아릴,
    (v) 치환된 헤테로아릴 및
    (vi) 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된
    C1-C6알킬,
    (3) C3-C7사이클로알킬,
    (4) 아릴,
    (5) 치환된 아릴,
    (6) 헤테로아릴 및
    (7) 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다}으로부터 선
    택되고,
    X'는 C1-C10알킬, C3-C10알케닐 및 C3-C10알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    Y' 및 Z'는 독립적으로 (a) 임의로 치환된 아릴 및 (b) 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    단 Y'과 Z'는 둘 다 페닐이 아니고, Z'가 티오페닐인 경우, Y'는 이소옥사졸이 아니며,
    A, B, D 및 E는 독립적으로
    (a) 수소,
    (b) (i) 아릴,
    (ii) 치환된 아릴,
    (iii) 헤테로아릴,
    (iv) 치환된 헤테로아릴,
    (v) 헤테로사이클로알킬,
    (vi) 하이드록시,
    (vii) C1-C6알콕시,
    (viii) Br, Cl, F 및 I로 이루어진 할로겐 및
    (ix) NR7R8(여기서, R7및 R8은 위에서 정의한 바와 같다)로 이루어진
    그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6알킬,
    (c) C3-C7사이클로알킬,
    (d) 아릴,
    (e) 치환된 아릴,
    (f) 헤테로아릴,
    (g) 치환된 헤테로아릴,
    (h) 헤테로사이클로알킬 및
    (i) -M-R9(여기서, M 및 R9는 위에서 정의한 바와 같다)로 추가로 치환된
    위의 그룹(b)로부터 선택된 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는
    데, 단 A, B, D 및 E 중의 둘 이상은 수소이거나,
    AB, AD, AE, BD, BE 및 DE로 이루어진 치환체 쌍들 중의 하나는 이들이 결합되어 있는 원자(들)과 함께 -O-, -NH-, -N(C1-C6알킬-)-, -N(아릴-C1-C6알킬-)-, -N(치환된 아릴-C1-C6알킬-)-, -N(헤테로아릴-C1-C6알킬-)-, -N(치환된 헤테로아릴-C1-C6알킬-)-, -S- 또는 -S(O)n-(여기서, n은 1 또는 2이다), -C(O)-NH, -C(O)-NR12-(여기서, R12는 수소 또는 C1-C3알킬이거나, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴로 치환된 C1-C3알킬이다), -NH-C(O)- 및 -NR12-C(O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로 작용기를 임의로 함유하는 3 내지 7원 환을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, L이 카보닐인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, T가 -NH-인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, Rb가 하이드록시 보호 그룹인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, Rb가 수소인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, X'가 C3알케닐인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, X'가 C3알키닐인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, Y' 및 Z'가 독립적으로, 임의로 치환될 수 있는, 티에닐, 푸라닐, 피리딜, 피리미디닐, 피페리디닐, 페닐, 나프틸, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 티아졸릴, 피라지닐, 퀴녹살리닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  9. 제8항에 있어서, Y'가 티에닐인 화합물.
  10. 제8항에 있어서, Z'가 피리딜인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, X', Y' 및 Z'가 결합하여 그룹 R을 형성하고,
    R이 -(CH2)-C≡C-(5-(2-피리딜)-2-티에닐),
    -(CH2)-C≡C-(5-(3-피리딜)-2-티에닐),
    -(CH2)-C≡C-(5-(4-피리딜)-2-티에닐),
    -(CH2)-C≡C-(5-(5-피리미디닐)-2-티에닐),
    -(CH2)-C≡C-(5-(2-피리미디닐)-2-티에닐),
    -(CH2)-C≡C-(5-(2-피라지닐)-2-티에닐),
    -(CH2)-C≡C-(5-(5-시아노-3-피리딜)-2-티에닐),
    -(CH2)-C≡C-(5-(5-카복스아미도-3-피리딜)-2-티에닐),
    -(CH2)-C≡C-(5-(5-에톡시카보닐-3-피리딜)-2-티에닐),
    -(CH2)-C≡C-(5-(5-N,N-디메틸카복스아미도-3-피리딜)-2-티에닐),
    -(CH2)-C≡C-(5-(5-N',N'-디메틸하이드라지도카보닐-3-피리딜)-2-티에닐),
    -(CH2)-C≡C-(5-(페닐)-2-티에닐),
    -(CH2)-C≡C-(5-(3-메톡시페닐)-2-티에닐),
    -(CH2)-C≡C-(5-(3-플루오로페닐)-2-티에닐),
    -(CH2)-C≡C-(5-(3-클로로페닐)-2-티에닐),
    -(CH2)-C≡C-(5-(3,5-디클로로페닐)-2-티에닐),
    -(CH2)-C≡C-(5-(3-메틸페닐)-2-티에닐),
    -(CH2)-C≡C-(5-(3-트리플루오로메틸페닐)-2-티에닐),
    -(CH2)-C≡C-(5-(3-아세트아미도페닐)-2-티에닐),
    -(CH2)-C≡C-(5-(3-니트로페닐)-2-티에닐),
    -(CH2)-C≡C-(5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐),
    -(CH2)-C≡C-(5-(2-푸라닐)-2-티에닐),
    -(CH2)-C≡C-(4-(5-포밀-2-푸라닐)페닐,
    -(CH2)-C≡C-(2,2'-비스티에닐),
    -(CH2)-C≡C-(2-(5-클로로-2-티에닐)티에닐),
    -(CH2)-C≡C-(2,3'-비스(티에닐)),
    -(CH2)-C≡C-(5-(2-티아졸릴)-2-티에닐),
    -(CH2)-C≡C-(5-(5-티아졸릴)-2-티에닐),
    -(CH2)-C≡C-(5-(4-티아졸릴)-2-티에닐),
    -(CH2)-C≡C-(5-(2-메틸-5-티아조일)-2-티에닐),
    -(CH2)-C≡C-(5-(1-메틸-2-이미다졸릴)-2-티에닐),
    -(CH2)-C≡C-(5-(2-퀴녹살리닐)-2-티에닐),
    -(CH2)-C≡C-(5-(2-벤조티오페닐)-2-티에닐),
    -(CH2)-C≡C-(5-(2-피리딜)-2-티에닐),
    -C(H)=CH-(5-(1H-이미다졸-1-일)-3-피리딜),
    -C(H)=CH-(3-(2-푸라닐)-6-퀴놀리닐),
    -C(H)=CH-(5-(2-티에닐)-3-피리딜),
    -C(H)=CH-(5-페닐-3-피리딜),
    -C(H)=CH-(5-(2-피리딜)-3-피리딜),
    -C(H)=CH-(5-(3-퀴놀리닐)-3-피리딜),
    -C(H)=CH-(5-(5-피리미디닐)-3-피리딜),
    -C(H)=CH-(5-(3-피리딜)-3-피리딜),
    -C(H)=CH-(5-(4-이소퀴놀리닐)-3-피리딜),
    -C(H)=CH-(5-(3-티에닐)-3-피리딜),
    -C(H)=CH-(5-(2-푸릴)-3-피리딜),
    -C(H)=CH-(5-(2-(1,3-티아졸릴)-3-피리딜),
    -C(H)=CH-(5-(2-(트리메틸실릴)-1,3-티아졸-5-일)-3-피리딜),
    -C(H)=CH-(5-(1,3-티아졸릴)-3-피리딜),
    -C(H)=CH-(5-(2-아미노-(1,3-티아졸-5-일))-2-티에닐),
    -C(H)=CH-(5-(3-피리딜)-2-(1,3-티아졸릴)),
    -C(H)=CH-(2-(3-피리딜)-5-(1,3-티아졸릴)),
    -C(H)=CH-(2-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-5-(1,3-티아졸릴)),
    -C(H)=CH-(2-(2-티에닐)-5-티아졸릴),
    -C(H)=CH-(2-(2-피라지닐)-5-(1,3-티아졸릴)),
    -C(H)=CH-(2-(5-피리미디닐)-5-(1,3-티아졸릴)),
    -C(H)=CH-(2-(5-(1,3-티아졸-5-일)-5-(1,3-티아졸릴)),
    -C(H)=CH-(5-(2-피리미디닐)-2-티에닐),
    -C(H)=CH-(5-(2-피라지닐)-2-티에닐),
    -C(H)=CH-(5-(2-(1,3-티아졸릴)-2-티에닐),
    -C(H)=CH-(5-(4-피리미디닐)-2-티에닐),
    -C(H)=CH-(4-(3-피리딜)-2-(1,3-티아졸릴)),
    -C(H)=CH-(4-(2-티에닐)-2-(1,3-티아졸릴)),
    -C(H)=CH-(5-(3-피리딜)-2-티에닐),
    -C(H)=CH-(5-(2-피라지닐)-2-티에닐),
    -C(H)=CH-(5-(5-피리미디닐)-2-티에닐),
    -C(H)=CH-(5-(3,4-디클로로페닐)-2-티에닐),
    -C(H)=CH-(5-(3-플루오로페닐)-2-티에닐),
    -C(H)=CH-(5-(5-(1,3-티아조일)-2-티에닐),
    -C(H)=CH-(2,2'-비스티에닐),
    -C(H)=CH-(5-(2-피리딜)-2-티에닐),
    -C(H)=CH-(5-(3-(티에닐)-2-티에닐) 및
    -C(H)=CH-(5-(2-푸라닐)-2-티에닐)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  12. 약제학적 유효량의 제1항의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  13. 포유동물에게 치료학적 유효량의 제1항의 화합물을 투여함을 포함하여, 세균 감염의 치료를 필요로 하는 포유동물의 세균 감염을 치료하는 방법.
  14. 화학식 Ia, IIa 및 IIIa의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을팔라듐 촉매의 존재하에 X1-Y'-Z' 및 X1-Y'-X2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물(여기서, X1및 X2는 독립적으로 브로마이드, 요오다이드, 설포네이트, 트리알킬스탄난, 보론산 및 보레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Y' 및 Z'는 위에서 정의한 바와 같다)과 커플링시키고, 단 X1-Y'-X2가 사용되는 경우에는 X3-Z'(여기서, X3은 브로마이드, 요오다이드, 설포네이트, 트리알킬스탄난, 보론산 및 보레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Z'는 위에서 정의한 바와 같다)를 사용하여 후속적으로 커플링 반응을 수행하며(a),
    임의로 탈보호시키고(b),
    임의로 목적하는 화합물을 분리시킴(c)을 포함하여,
    화학식 I, II 및 III의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드럭을 제조하는 방법.
    화학식 Ia
    화학식 IIa
    화학식 IIIa
    화학식 I
    화학식 II
    화학식 III
    위의 화학식 Ia 내지 IIIa 및 화학식 I 내지 III에서,
    (A) Y와 Z는 함께 그룹 X{여기서,
    X는 (1) =O,
    (2) =N-OH,
    (3) =N-O-R1[여기서, R1은
    (a) 치환되지 않은 C1-C12알킬,
    (b) 아릴로 치환된 C1-C12알킬,
    (c) 치환된 아릴로 치환된 C1-C12알킬,
    (d) 헤테로아릴로 치환된 C1-C12알킬,
    (e) 치환된 헤테로아릴로 치환된 C1-C12알킬,
    (f) C3-C12사이클로알킬 및
    (g) -Si-(R2)(R3)(R4)(여기서, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로
    C1-C12알킬 및 아릴로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부
    터 선택된다] 및
    (4) =N-O-C(R5)(R6)-O-R1(여기서, R1은 위에서 정의한 바와 같고,
    R5및 R6은 각각 독립적으로
    (a) 수소,
    (b) 치환되지 않은 C1-C12알킬,
    (c) 아릴로 치환된 C1-C12알킬,
    (d) 치환된 아릴로 치환된 C1-C12알킬,
    (e) 헤테로아릴로 치환된 C1-C12알킬 및
    (f) 치환된 헤테로아릴로 치환된 C1-C12알킬로 이루어진 그룹으
    로부터 선택되거나, R5와 R6은 이들이 결합되어 있는 원자와
    함께 C3-C12사이클로알킬 환을 형성한다)로 이루어진 그룹으
    로부터 선택된다}를 구성하거나,
    (B) Y와 Z 중의 하나는 수소이고, 다른 하나는
    (1) 수소,
    (2) 하이드록시,
    (3) 보호된 하이드록시 및
    (4) NR7R8[여기서, R7및 R8은 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터
    선택되거나, R7과 R8은 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 3
    내지 7원 환을 형성하며, 환이 5 내지 7원 환인 경우, 임의로 -O-
    , -NH-, -N(C1-C6알킬-)-, -N(아릴)-, -N(아릴-C1-C6알킬-)-, -N(
    치환된 아릴-C1-C6알킬-)-, -N(헤테로아릴), -N(헤테로아릴-C1-C6
    알킬-)-, -N(치환된 헤테로아릴-C1-C6알킬-)- 및 -S- 또는 -S(O)n-
    (여기서, n은 1 또는 2이다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤
    테로 작용기를 함유할 수 있다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    Ra는 수소 또는 하이드록시이고,
    Rb는 화학식 Ia 내지 IIIa에서는 하이드록시 보호 그룹이고, 화학식 I 내지 III에서는 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이며,
    L은 메틸렌 또는 카보닐이고,
    단 L이 매틸렌인 경우, T는 -O-이며,
    T는 -O-, -NH- 및 -N(W-Rd)로 이루어진 그룹{여기서, W는 부재하거나 -O-, -
    NH-CO-, -N=CH- 및 -NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Rd는
    (1) 수소,
    (2) (a) 아릴,
    (b) 치환된 아릴,
    (c) 헤테로아릴,
    (d) 치환된 헤테로아릴,
    (e) 하이드록시,
    (f) C1-C6알콕시,
    (g) NR7R8(여기서, R7및 R8은 위에서 정의한 바와 같다) 및
    (h) -CH2-M-R9[여기서,
    M은 (i) -C(O)-NH-,
    (ii) -NHC(O)-,
    (iii) -NH-,
    (iv) -N=,
    (v) -N(CH3)-,
    (vi) -NH-C(O)-O-,
    (vii) -NH-C(O)-NH-,
    (viii) -O-C(O)-NH-,
    (ix) -O-C(O)-O-,
    (x) -O-,
    (xi) -S(O)n(여기서, n은 0, 1, 또는 2이다),
    (xii) -C(O)-O-,
    (xiii) -O-C(O)- 및
    (xiv) -C(O)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R9는 (i) (aa) 아릴, (bb) 치환된 아릴, (cc) 헤테로아릴 및
    (dd) 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된
    치환체로 임의로 치환된 C1-C6알킬,
    (ii) 아릴,
    (iii) 치환된 아릴,
    (iv) 헤테로아릴,
    (v) 치환된 헤테로아릴 및
    (vi) 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된
    C1-C6알킬,
    (3) C3-C7사이클로알킬,
    (4) 아릴,
    (5) 치환된 아릴,
    (6) 헤테로아릴 및
    (7) 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다}으로부터 선
    택되고,
    X'는 C1-C10알킬, C3-C10알케닐 및 C3-C10알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    Y' 및 Z'는 독립적으로 (a) 임의로 치환된 아릴 및 (b) 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    단 Y'과 Z'는 둘 다 페닐이 아니고, Z'가 티오페닐인 경우, Y'는 이소옥사졸이 아니며,
    A, B, D 및 E는 독립적으로
    (a) 수소,
    (b) (i) 아릴,
    (ii) 치환된 아릴,
    (iii) 헤테로아릴,
    (iv) 치환된 헤테로아릴,
    (v) 헤테로사이클로알킬,
    (vi) 하이드록시,
    (vii) C1-C6알콕시,
    (viii) Br, Cl, F 및 I로 이루어진 할로겐 및
    (ix) NR7R8(여기서, R7및 R8은 위에서 정의한 바와 같다)로 이루어진
    그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6알킬,
    (c) C3-C7사이클로알킬,
    (d) 아릴,
    (e) 치환된 아릴,
    (f) 헤테로아릴,
    (g) 치환된 헤테로아릴,
    (h) 헤테로사이클로알킬 및
    (i) -M-R9(여기서, M 및 R9는 위에서 정의한 바와 같다)로 추가로 치환된
    위의 그룹(b)로부터 선택된 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는
    데, 단 A, B, D 및 E 중의 둘 이상은 수소이거나,
    AB, AD, AE, BD, BE 및 DE로 이루어진 치환체 쌍들 중의 하나는 이들이 결합되어 있는 원자(들)과 함께 -O-, -NH-, -N(C1-C6알킬-)-, -N(아릴-C1-C6알킬-)-, -N(치환된 아릴-C1-C6알킬-)-, -N(헤테로아릴-C1-C6알킬-)-, -N(치환된 헤테로아릴-C1-C6알킬-)-, -S- 또는 -S(O)n-(여기서, n은 1 또는 2이다), -C(O)-NH, -C(O)-NR12-(여기서, R12는 수소 또는 C1-C3알킬이거나, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴로 치환된 C1-C3알킬이다), -NH-C(O)- 및 -NR12-C(O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로 작용기를 임의로 함유하는 3 내지 7원 환을 형성한다.
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