KR20010032688A

KR20010032688A - 6-ｏ-알킬 에리트로마이신 ｂ 옥심

Info

Publication number: KR20010032688A
Application number: KR1020007005970A
Authority: KR
Inventors: 몽고메리스티븐에이치; 류지-후아
Original assignee: 스티븐 에프. 웨인스톡; 아보트 러보러터리즈
Priority date: 1997-12-01
Filing date: 1998-11-17
Publication date: 2001-04-25
Also published as: ATE277063T1; DE69826520T2; US6194387B1; DK1042340T3; EP1042340A1; CA2309963C; JP2001525331A; ES2229550T3; EP1042340B1; WO1999028332A1; DE69826520D1; CA2309963A1; IL136088A0; PT1042340E; US5932710A; AU1417399A

Abstract

9-옥심 에리트로마이신 B의 6-O-알킬 유도체의 제조방법이 제공된다. 6-O-알킬 9-옥심 에리트로마이신 B를 제조하는데 사용되는 중간체도 또한 제공된다. 9-옥심 에리트로마이신 B의 6-O-알킬 유도체를 함유하는 약제학적 조성물 및 세균성 감염을 치료하기 위한 이들 조성물의 용도도 또한 제공된다.

Description

6-Ｏ-알킬 에리트로마이신 Ｂ 옥심{6-O-alkyl erythromycin B oxime}

에리트로마이신 B는 공지된 매크로라이드 항생물질(C,E.G., 미국 특허 제5, 141,926호)이고, 이는 그램-양성 박테리아속 삭카로폴리스포라 에리트라에(Saccharopolyspora Erythraea)에 의해 생성된 발효 생성물이다. 에리트로마이신 B는 6-하이드록실 위치에서 메틸화화여 하기 제시된 구조의 6-O-메틸 에리트로마이신 B를 제조할 수 있다. 그러나, 9 위치의 케토 그룹에서 다른 작용성 그룹으로 치환된 에리트로마이신 B 유도체의 에리트로마이신 Bor 6-O-메틸에 대한 공지된 보고서는 존재하지 않는다.

발명의 요약

본 발명은 9-옥심 에리트로마이신 B의 6-O-알킬 유도체 및 이들 화합물의 합성 방법을 제공한다. 본 발명의 9-옥심 에리트로마이신 B 화합물의 6-O-알킬 유도체는 하기 화학식 I을 갖는다.

상기 화학식 I에서,

R¹은 알킬이고,

R²및 R⁴는 각각 독립적으로 수소 또는 통상의 O-보호 그룹이고,

R³은 -NR⁵(CH₃)₂(여기서, R⁵는 메틸(CH₃) 또는 통상의 N-보호 그룹이다) 또는 -N⁺(CH₃)₂R⁶X^-(여기서, R⁶은 2-알케닐, 벤질 또는 치환된 벤질이고, X는 할로겐이다)이다. 바람직한 양태에서, R¹은 메틸이고, R²및 R⁴는 둘 다 수소이고, R³은 디메틸아민이다.

9-옥심 에리트로마이신 B의 6-O-알킬 유도체를 제조하는 합성 방법은 에리트로마이신 B(발효 생성물)를 2'-아세틸 에리트로마이신 B로 전환시킴으로써 개시한다. 이러한 전환은 에리트로마이신 B를 아세트산 무수물과 같은 아세틸화 시약과 반응시킴으로써 달성된다. 이어서, 2'-아세틸 에리트로마이신 B를 6-하이드록실 그룹에서 알킬화하여 2'-아세틸-6-O-알킬 에리트로마이신 B를 생성시킨다. 6-하이드록실 그룹의 알킬화는 알킬 할라이드 또는 알킬 설페이트와 같은 알킬화 시약을 사용하여 달성한다. 이어서, 2'-아세틸-6-O-알킬 에리트로마이신 B를 옥심화하고 탈아세틸화하여 6-O-알킬-9-옥심 에리트로마이신 B를 형성한다.

또다른 국면에서, 본 발명은 옥심 에리트로마이신 B의 6-O-알킬-9 유도체와 무독성의 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 9-옥심 에리트로마이신 B의 6-O-알킬 유도체의 치료학적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 환자의 세균성 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물은 본원과 동시에 출원된 미국 특허원 제_호에 기재된 바와 같이, 6-O-메틸 에리트로놀리드 B를 합성하기 위한 중간체로서 유용하다.

본 발명은 에리트로마이신 유도체에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 9-옥심 에리트로마이신 B의 6-O-알킬 유도체, 이들 화합물의 제조방법 및 항생물질로서의 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.

다수의 정의된 용어가 본 발명의 특정 요소를 나타내기 위해 본원에서 사용된다. 이렇게 사용되는 경우, 하기 의미로 사용된다:

용어 "알킬"은 탄소수 1 내지 10의 포화된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼을 의미하며, 이로써 제한되지는 않지만 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸 및 네오펜틸이 포함된다. 바람직하게는, 알킬의 탄소수는 1 내지 4개로 제한된다.

용어 "알킬화제"는 알킬 그룹을 친핵성 부위에 위치시킬 수 있는 시약을 의미하며, 이로써 제한되지는 않지만 알킬 할라이드(예: 메틸 브로마이드, 에틸 브로마이드, n-프로필 브로마이드, 메틸 요오다이드, 에틸 요오다이드 및 n-프로필 요오다이드); 디알킬 설페이트(예: 디메틸 설페이트, 디에틸 설페이트 및 디-n-프로필 설페이트); 및 알킬 또는 아릴 설포네이트(예: 메틸-p-톨루엔설포네이트, 에틸 메탄설포네이트, n-프로필 메탄설포네이트 등)가 포함된다.

용어 "아릴(저급 알킬)"은 1 내지 3개의 방향족 탄화수소 그룹이 결합된 저급 알킬 라디칼을 의미하며, 예를 들어 벤질, 디페닐벤질, 트리틸 및 페닐에틸이 포함된다.

용어 "아릴옥시"는 에테르 결합(즉, 산소원자를 통해)에 의해 나머지 분자에 결합된 방향족 탄화수소 라디칼, 예를 들어 페녹시를 의미한다.

용어 "사이클로알킬"은 환내에 3 내지 8개의 탄소원자를 갖고, 저급 알킬, 할로(저급 알킬), 저급 알콕시 및 할로겐 중에서 선택된 1 내지 3개의 추가의 라디칼로 치환되거나 치환되지 않은 포화된 모노사이클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다. 사이클로알킬 라디칼의 예에는, 이로써 제한되지는 않지만, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 1-플루오로-사이클로프로필 및 2-플루오로사이클로프로필이 포함된다.

용어 "저급 알케닐"은 2 내지 6개의 탄소원자를 함유하고, 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 저급 알케닐 라디칼의 예에는 비닐, 알릴, 2- 또는 3-부테닐, 2-, 3- 또는 4-펜테닐, 2-, 3-, 4- 또는 5-헥세닐 및 이들의 이성체 형태가 포함된다.

용어 "저급 알콕시"는 에테르 결합(즉, 산소원자를 통해)에 의해 나머지 분자에 결합된 저급 알킬 라디칼을 의미한다. 저급 알콕시 라디칼의 예에는, 이로써 제한되지는 않지만, 메톡시 및 에톡시가 포함된다.

용어 "저급 알킬"은 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼을 의미하며, 이로써 제한되지는 않지만 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸 및 네오펜틸이 포함된다.

용어 "극성 비양성자성 용매"는 용이하게 제거할 수 있는 양성자가 결핍된 극성 유기 용매를 의미하며, 이로써 제한되지는 않지만 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, N-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸포스포릭 트리아미드, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 아세토니트릴 또는 에틸 아세테이트 등이 포함된다.

용어 "알칼리 금속 강염기"는 공액 약산을 갖는 알칼리 금속 염기를 의미하며, 이로써 제한되지는 않지만 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 칼륨 3급-부톡사이드 등이 포함된다.

용어 "치환된 아릴(저급 알킬)"은 각각 독립적으로 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알킬, 하이드록시 치환된 저급 알킬 및 (저급 알킬)아미노 중에서 선택된 1 내지 3개의 비-수소 환 치환체를 갖는 상기한 아릴(저급 알킬) 잔기를 의미한다. 치환된 아릴(저급 알킬) 라디칼의 예에는 2-플루오로페닐메틸, 4-플루오로페닐에틸 및 2,4-디플루오로페닐프로필이 포함된다.

용어 "유기 아민 약염기"는 공액 강산을 갖는 유기 아민 염기를 의미하며, 이로써 제한되지는 않지만 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 피리딘, 2-메톡시피리딘, 1-메틸피롤리딘, 1-메틸피페리딘 및 1-에틸피페리딘 등이 포함된다.

I. 9-옥심 에리트로마이신 B의 6-O-알킬 유도체

9-옥심 에리트로마이신 B의 6-O-알킬 유도체는 하기 화학식 I을 갖는다.

화학식 I

상기 화학식 I에서,

R¹은 알킬이고,

R³은 -NR⁵(CH₃)₂(여기서, R⁵는 메틸(CH₃) 또는 통상의 N-보호 그룹이다) 또는 -N⁺(CH₃)₂R⁶X^-(여기서, R⁶은 2-알케닐, 벤질 또는 치환된 벤질이고, X는 할로겐이다)이다. 바람직한 양태에서, R¹은 메틸이고, R²는 수소 또는 아세틸이고, R³은 디메틸아민이고, R⁴는 수소이다.

화학식 I의 화합물은 공간적 결합 배향없이 제시된다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 모든 결합 배향의 조합으로 정의되고, 가능한 입체-배열(예: 에피머) 모두를 포함하기 위한 것이다. 바람직한 양태에서, 화학식 I의 결합 배향은 6-O-메틸 에리트로마이신 B에 대하여 상기 제시한 바와 동일하다.

화학식 I에서, 2'- 및/또는 4" 하이드록실 그룹은 당해 기술 분야에 익히 공지되어 있고 실릴, 아실, 저급 알킬 모노카보닐, 저급 알케닐 모노카보닐, 알콕시카보닐, 알킬카보닐 저급 알콕시카보닐알킬카보닐 및 아릴카보닐 그룹을 포함하는 통상의 O-보호 그룹을 함유할 수 있다[참조: Greene and Wuts' Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed. John Wiley ＆ Sons, Inc., New York, 1991; 이의 명세서는 본원에 참조로 인용됨]. 이러한 치환된 에리트로마이신 B 옥심 유도체는 R²및 R⁴가 각각 독립적으로 실릴, 카보닐, 아실, 알콕시카보닐, 저급 알킬카보닐, 저급 알케닐 모노카보닐, 저급 알콕시카보닐알킬카보닐 또는 아릴카보닐인 화학식 I의 화합물을 생성한다. 예시적이고 바람직한 저급 알킬 모노카보닐 그룹에는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴 등이 포함된다. 아세틸이 가장 바람직하다.

당해 기술 분야의 숙련가들은 통상의 N-보호 그룹을 사용하여 에리트로마이신 A의 3'-위치에서 디메틸아미노 잔기의 메틸 그룹을 치환시키는 것이 또한 유리할 수 있다는 것을 용이하게 인지할 것이다. 예시적이고 바람직한 N-보호 그룹은 알콕시카보닐 그룹(예: 메톡시카보닐 그룹, 에톡시카보닐 그룹, 이소프로폭시카보닐 그룹, n-프로폭시카보닐 그룹, n-부톡시카보닐 그룹, 이소부틸옥시카보닐 그룹, 2급-부틸옥시카보닐 그룹, 3급-부틸옥시카보닐 그룹, 2-에틸헥실옥시카보닐 그룹, 사이클로헥실옥시카보닐 그룹, 메틸옥시카보닐 그룹 등); 알콕시알콕시카보닐 그룹(예: 메톡시메톡시카보닐 그룹, 에톡시메톡시카보닐 그룹, 2-메톡시에톡시카보닐 그룹, 2-에톡시에틸카보닐 그룹, 2-에톡시에톡시카보닐 그룹, 2-부톡시에톡시카보닐 그룹, 2-메톡시에톡시메톡시카보닐 그룹 등); 할로알콕시카보닐 그룹(예: 2-클로로에톡시카보닐 그룹, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐 그룹 등), 불포화된 알콕시카보닐 그룹(예: 알릴옥시카보닐 그룹, 프로파길옥시카보닐 그룹, 2-부테녹시카보닐 그룹, 3-메틸-2-부테녹시카보닐 그룹 등), 치환된 벤질옥시카보닐 그룹(예: 벤질옥시카보닐 그룹, p-메틸벤질옥시카보닐 그룹, p-메톡시벤질옥시카보닐 그룹, p-니트로벤질옥시카보닐 그룹, 2,4-디니트로벤질옥시카보닐 그룹, 3,5-디메틸벤질옥시카보닐 그룹, p-클로로 벤질옥시카보닐 그룹, p-브로모 벤질옥시카보닐 그룹 등) 및 치환된 페녹시카보닐 그룹[예: 페녹시카보닐 그룹, p-니트로페녹시카보닐 그룹, o-니트로페녹시카보닐 그룹, 2,4-디니트로페녹시카보닐 그룹, p-메틸 페녹시카보닐 그룹, m-메틸 페녹시카보닐 그룹, o-브로모페녹시카보닐 그룹, 3,5-디메틸페녹시카보닐 그룹, p-클로로-페녹시카보닐 그룹, 2-클로로-4-니트로페녹시카보닐 그룹 등(미국 특허 제4,672,109호)]이다.

3'-위치에서 디메틸아미노 잔기는 3'-디메틸아미노 유도체, R-X(여기서, R은 2-알케닐 그룹, 벤질 그룹 또는 치환된 벤질이고, X는 할로겐 원자이다)와 반응시킴으로써 4급 염으로서 보호될 수도 있다[참조: 미국 특허 제4,670,549호]. 이어서, 9-옥시메실릴, 2'- 및 4"-치환된 에리트로마이신 A 유도체를 6-위치에서 선택적으로 알킬화한다. 에리트로마이신 A 유도체의 6-위치에서의 알킬화를 위한 절차 및 시약은 당해 기술 분야에 익히 공지되어 있다[참조: 미국 특허 제4,672,109호 및 제4,670,549호]. 바람직한 양태에서, R³은 디메틸아미노이다.

본 발명은 또한 9-옥심 에리트로마이신 B의 6-O-알킬 유도체의 약리학적으로 허용되는 염, 에스테르 및 프로드럭을 제공한다. 본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 및 프로드럭"은 확실한 의학적 판단 범위내로서, 적당한 이점/위험 비율과 동등한 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등을 갖는 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉시 사용하기에 적합하고 이들의 의도된 용도에 효과적인 본 발명의 화합물의 카복실레이트 염, 에스테르 및 프로드럭 뿐만 아니라, 가능할 경우, 본 발명의 화합물의 쯔비터이온 형태를 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염은 당해 기술 분야에 익히 공지되어 있고, 본 발명의 화합물의 비교적 무독성의 무기 및 유기 산 부가염을 의미한다. 예를 들어, 버지(S.M. Berge) 등은 약제학적으로 허용되는 염을 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19(1977)]에서 상세하게 기술한다. 당해 염은 본 발명의 화합물을 최종 분리 및 정제하는 동안 동일 반응계에서, 또는 유리 염기 함수를 적합한 유기 산과 반응시킴으로써 별도로 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 무독성의 산 부가염의 예에는, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산과 같은 유기산을 사용하거나, 이온 교환과 같은 당해 기술 분야에 사용되는 다른 방법을 사용하여 형성된 아미노 그룹의 염이 포함된다. 기타 약제학적으로 허용되는 염에는 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루오켑토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코틴에이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙틴에네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르타레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레에이트 염 등이 포함된다. 대표적인 알칼리 금속 염 또는 알칼리 토금속 염에는 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등이 포함된다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염에는, 경우에 따라, 무독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트와 같은 짝이온을 사용하여 형성된 아민 작용이 포함된다.

본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 무독성의 에스테르의 예에는 C₁-C₆알카노일 에스테르(여기서, 알카노일 그룹은 직쇄 또는 측쇄이다)가 포함된다. 본 발명의 화합물의 에스테르는 통상적 방법에 따라서 제조될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 프로드럭"은 확실한 의학적 판단 범위내로서, 적당한 이점/위험 비율과 동등한 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등을 갖는 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉시 사용하기에 적합하고 이들의 의도된 용도에 효과적인 본 발명의 화합물의 프로드럭 뿐만 아니라, 가능할 경우, 본 발명의 화합물의 쯔비터이온 형태를 의미한다. 용어 "프러드럭"은, 예를 들어 혈액 중에서의 가수분해에 의해 생체내에서 빠르게 변환되어 상기 화학식의 모체 화합물을 생성하는 화합물을 의미한다. 전반적인 토론은 본원에 모두 참조로 인용된 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and Edward B. Roche, ed. Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되어 있다.

경우에 따라, 본 발명의 화합물의 유도체의 프로드럭은 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 프로드럭 잔기가 아미노산 또는 펩티드 작용기인 화합물의 경우, 아미노 그룹과 아미노산 및 펩티드와의 축합 반응은 아지드 방법, 혼합된 산 무수물 방법, DCC(디사이클로헥실카보디이미드) 방법, 활성 에스테르 방법(p-니트로페닐 에스테르 방법, N-하이드록실-석신산 아미드 에스테르 방법, 시아노메틸 에스테르 방법 등), 우드워드(Woodward) 시약 K 방법, DCC-HOBT(1-하이드록시벤조트리아졸) 방법 등과 같은 통상의 축합 방법에 따라서 수행될 수 있다. 아미노산 축합 반응의 고전적인 방법은 문헌[참조: M. Bodansky, Y.S. Klausner and M.A. Ondetti, Peptide Synthesis, Second Edirion, NY, 1976]에 기재되어 있다.

II. 9-옥심 에리트로마이신 B의 6-O-알킬 유도체의 제조

또다른 국면에서, 본 발명은 9-옥심 에리트로마이신 B의 6-O-알킬 유도체의 제조방법을 제공한다. 하나의 양태에서, 당해 방법은 에리트로마이신 B를 2'-보호된 에리트로마이신 B 유도체로 전환시키고, 6-하이드록실 그룹을 알킬화하고, 9-케토 그룹을 옥심화하고, 2'-하이드록실 그룹을 탈보호하는 단계를 포함한다.

본 발명의 방법은 전형적으로 발효시켜 제조된 에리트로마이신 B를 사용하여 개시한다. 당해 기술 분야에 익히 공지되어 있는 바와 같이, 6-OH 위치에서 에리트로마이신 B를 효과적이고 선택적으로 알킬화하기 위해서, 2'- 및/또는 4"-위치에서 하이드록실 그룹은 알킬화 전에 보호되어야 한다. 3'-디메틸아미노 잔기를 보호하는 것도 또한 바람직할 수 있다. 이러한 보호는 상기한 바와 같이 통상의 O- 또는 N-보호 그룹을 사용하여 상기한 그룹을 보호함으로써 달성된다. 에리트로마이신 유도체를 제조하기 위한 O-보호 그룹의 용도는 문헌[참조: 미국 특허 제4,672,109호 및 유럽 특허원 제0260938A2호; 이들 명세서는 본원에 참조로 인용됨]에 기재되어 있다. 상기한 바와 같이, 통상의 O-보호 그룹은 당해 기술 분야에 익히 공지된 표준 방법을 사용하여 위치될 수 있다.

바람직한 O-보호 그룹은 아세틸이다. 아세틸 그룹은 에리트로마이신 B를 비양성자성 용매 중에서 아세틸화제와 반응시킴으로써 2'-위치에 위치할 수 있다. 사용될 수 있는 적합한 아세틸화제에는 화학식 (R⁷CO)₂O 또는 R⁷COCl의 무수물 및 산 할라이드 화합물[여기서, R⁷은 수소 또는 치환체 그룹, 예를 들어 저급 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 3급 부틸 등) 또는 아릴(예: 페닐, p-메톡시페닐, p-클로로페닐, m-클로로페닐, o-클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, p-브로모페닐, m-니트로페닐, p-니트로페닐, 벤즈하이드릴, 1-나프틸 등)이다]이 포함된다. 비양성자성 용매의 예에는 디클로로메탄, 클로로포름, DMF, 테트라하이드로푸란, 디메틸 설폭사이드, 에틸 아세테이트 등이 포함된다. 본 발명은 2'-하이드록실 그룹의 선택적 아실화가 에리트로마이신 B 유도체를 에틸 아세테이트의 존재하에 아세트산 무수물과 반응시킴으로써 달성될 수 있음을 제공한다. 상기 후자의 양태에 따라, 에리트로마이신 B는 2'-아세틸 에리트로마이신 B로 전환된다.

3'-디메틸 그룹은 상술된 바와 같은 통상의 N-보호 그룹으로 임의로 보호될 수 있다. 3'-디메틸아미노 그룹을 N-보호하는 수단은 당해 기술 분야에 익히 공지되어 있다. 그러나, 바람직한 양태에서는 6-하이드록실의 선택적 알킬화전에 3'-디메틸아미노 그룹을 보호할 필요가 없다.

6-하이드록실 그룹의 알킬화는 2'-보호된 에리트로마이신 B 유도체를 적합한 염기의 존재하에 알킬화 시약과 반응시켜 달성한다. 예시적이고 바람직한 알킬화제는 알킬 할라이드 및 알킬 설페이트, 예를 들어 메틸 브로마이드, 에틸 브로마이드, n-프로필 브로마이드, 메틸 요오다이드, 에틸 요오다이드, n-프로필 브로마이드, 디메틸 설페이트, 디에틸 설페이트, 디-n-프로필 설페이트, 메틸-p-톨루엔설포네이트, 에틸 메탄설포네이트 및 n-프로필 메탄설포네이트이다. 바람직한 양태에서, 6-하이드록실 그룹은 메틸 브로마이드와 같은 메틸화 시약을 사용하여 메틸화된다.

예시적이고 바람직한 염기는 바람직하게는 알칼리 금속 수소화물, 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 금속 알콕사이드로 이루어진 그룹 중에서 선택된 알칼리 금속 강염기, 및 바람직하게는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 피리딘, 2-메톡시피리딘, 1-메틸피롤리딘, 1-메틸피페리딘 및 1-에틸피페리딘으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 유기 아민 약염기이다.

알킬화 단계는 메틸-3급-부틸 에테르를 포함하는 적합한 용매 중에서 수행한다. 예시적이고 바람직한 용매는 극성 비양성자성 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, N-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸포스포릭 트리아미드, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 아세토니트릴 또는 에틸 아세테이트, 또는 반응 온도에서 알킬화를 수행하기에 충분한 반응 시간 동안, 바람직하게는 -15℃ 내지 실온에서 1 내지 8시간 동안 유지시킨 상기한 극성 비양성자성 용매의 혼합물이다.

옥심화는 당해 기술 분야에 공지된 표준 공정을 사용하여 수행한다. 요약하면, 2'-보호된 6-O-알킬 에리트로마이신 B를 메탄올중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 염기인 유리 하이드록실아민 또는 하이드록실아민 및 유기 산과 반응시킨다(참조: 미국 특허 제5,274,085호, 이의 명세서는 본원에 참조로 인용됨). 바람직하게는, 옥심화는 알콜 용매 중의 하이드록시아민 및 포름산을 사용하여 수행한다. 이들 옥심화 조건하에 2'-아세틸을 하이드록실로 역 전환시킬 수 있음에 주목해야 한다. 따라서, 옥심화 단계는 특정의 다른 추가 단계를 필요로 하지 않고 6-O-알킬 9-옥심 에리트로마이신 B를 제공한다. 본 발명의 방법을 사용하여 6-O-메틸 9-옥심 에리트로마이신 B의 상세한 합성 방법은 이후 실시예에 제시한다.

III. 약제학적 조성물

본 발명의 또다른 양태에 있어서, 하나 이상의 무독성의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화된 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물이 기술되어 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 무독성의 삽입 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 특정 형태의 제형 보조제를 의미한다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 몇몇 예에는 당(예: 락토즈, 글루코즈 및 슈크로즈); 전분(예: 옥수수 전분 및 감자 전분); 셀룰로즈 및 이의 유도체(예: 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈 및 셀룰로즈 아세테이트); 분말화된 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제(예: 코코아 버터 및 좌제용 왁스); 오일(예: 땅콩유, 면실유, 잇꽃 오일, 피마자유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유); 글리콜(예: 프로필렌 글리콜); 에스테르(예: 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트); 한천; 완충제(예: 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄); 알긴산; 피로겐-비함유 물; 등장성 염수; 링거 용액; 에틸 알콜 및 인산염 완충 용액; 및 예를 들어 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 기타 무독성의 적합한 윤활제 뿐만 아니라 착색제, 이형제, 피복제, 감미제, 향미제 및 방향제, 방부제 및 산화방지제가 또한 제형업자의 판단에 따라 조성물에 존재할 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 사람 및 기타 동물에게 경구, 직장내, 비경구, 지망막하조내, 질내, 복강내, 국소(산제, 연고 또는 점적제로), 구강내 또는 경구 또는 비내 스프레이로서 투여될 수 있다.

경구 투여용 액체 투여 제형에는 약제학적으로 허용되는 유제, 미세유제, 액제, 현탁제, 시럽제 및 엘리서제가 포함된다. 활성 화합물 이외에, 액체 투여 제형은, 예를 들어 물 또는 기타 용매와 같은, 당해 기술 분야에 통상 사용되는 불활성 희석제; 가용화제; 및 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩, 옥수수, 유아, 올리브, 아주까리 및 피마자유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르와 같은 유화제 및 이의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제, 및 방향제와 같은 보조제를 함유할 수 있다.

주사가능한 제제, 예를 들어 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁제는 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액, 현탁액 또는 유액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매에는 물, 링거 용액, U.S.P 및 등장성 염화나트륨 용액이 포함된다. 또한, 멸균 비휘발성유는 용매 또는 현탁 매질로서 통상 사용된다. 이러한 목적으로, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 무자극성 비휘발성유를 사용할 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산을 주사제의 제조에 사용한다.

주사가능한 제형은, 예를 들어 세균-보유 필터를 통해 여과시키거나, 사용하기 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사가능한 매질 중에 용해시키거나 분산시킬 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 멸균제를 도입함으로써 멸균시킬 수 있다.

약물의 효과를 지속시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 느리게 하는 것이 종종 바람직하다. 이것은 수 용해도가 불량한 결정성 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 달성할 수 있다. 그러면, 약물의 흡수 속도는 또한 결정 크기 및 결정 형태에 따라 달라질 수 있는 이의 용해 속도에 따른다. 또한, 비경구 투여된 약물의 흡수는 약물을 오일 비히클에 용해시키거나 현탁시킴으로써 지연시킨다. 주사 데포 제형은 생분해성 중합체(예: 폴리락티드-폴리락티드-폴리글리콜라이드) 중에 약물의 미세캡슐 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 중합체에 대한 약물의 비율 및 사용되는 특정 중합체의 성질에 따라, 약물 방출 속도를 조절할 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예에는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이 포함된다. 데포 주사가능한 제형은 또한 신체 조직에 적합한 미세유제의 리포좀내에 약물을 함입시킴으로써 제조된다.

직장 또는 질내 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 적합한 비자극성 부형제 또는 담체, 예를 들어 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 상온에서는 고체이지만 체온에서는 액체이기 때문에 직장 또는 질 공동에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 좌제용 왁스와 혼합함으로써 제조할 수 있는 좌제이다.

유사한 유형의 고체 조성물은 락토즈 또는 유당과 같은 상기 부형제 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐내의 충전제로서 사용할 수 있다.

활성 화합물은 또한 상기한 하나 이상의 부형제와 함께 미세-캡슐화 형태로 존재할 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립의 고체 투여 제형은 약제학적 제형화 분야에 익히 공지된 장용 피복제, 방출 조절 피복제와 같은 피복제 및 셸을 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 고체 투여 제형에 있어서, 활성 화합물은 하나 이상의 불활성 희석제, 예를 들어 슈크로즈, 락토즈 또는 전분과 혼합할 수 있다. 이러한 투여 제형은 또한 표준 실시로서 다른 불활성 희석제, 예를 들어 정제화 윤활제 및 다른 정제화 산(예: 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정성 셀룰로즈)을 포함할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여 제형은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 임으로 불투명화제를 함유할 수 있고, 또한 이들이 활성 성분(들)만을, 또는 바람직하게는 위장관의 특정 부분에 임의로 지연된 방식으로 방출하는 조성일 수 있다. 사용될 수 있는 삽입 조성물의 예에는 중합체성 물질 및 왁스가 포함된다.

본 발명의 화합물의 국소 및 경피 투여용 투여 제형에는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 파우더, 액제, 스프레이, 흡입제 및 패취가 포함된다. 활성 성분은 멸균 조건하에 약제학적으로 허용되는 담체 및 필요에 따라 임의로 필요한 방부제 또는 완충제와 혼합된다. 안 제형, 귀 점적제, 안 연고, 파우더 및 액제가 또한 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 간주한다.

연고, 페이스트, 크림 및 겔은, 본 발명의 활성 화합물 이외에, 부형제, 예를 들어 동물 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로즈 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석, 산화아연 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.

산제 및 스프레이제는, 본 발명의 화합물 이외에, 부형제, 예를 들어 락토즈, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이제는 추가로 통상의 추진제, 예를 들어 클로로플루오로하이드로카본을 함유할 수 있다.

경피 패취는 화합물의 신체로의 조절된 전달을 제공하는 부가된 이점을 갖는다. 이러한 투여 제형은 화합물을 적절한 매질에 용해시키거나 분산시켜 제조할 수 있다. 또한, 흡수 증강제를 사용하여 피부를 통한 화합물의 유동을 증가시킬 수 있다. 당해 속도는 속도 조절 막을 제공하거나 중합체 매트릭스 또는 겔에 화합물을 분산시킴으로써 조절할 수 있다.

IV. 세균성 감염의 치료 방법

추가의 양태에서, 본 발명은 치료 또한 예방이 필요한 환자에게 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 치료 효과를 달성하는데 필요한 시간 동안 투여함을 포함하여, 사람 또는 하등 포유동물의 세균성 감염을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물의 "치료학적 유효량"이란 모든 의약적 치료에 적용가능한 적당한 이점/위험 비율에서 세균성 감염을 치료하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 전체 1일 용량은 확실한 의학적 판단 범위내에서 주치의가 결정할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 임의의 특정한 환자에 대한 특정한 치료학적 유효 투여량 수준은 치료되는 질환 및 질환의 중증도; 사용된 특정 화합물의 활성; 사용된 특정 조성; 환자의 연령, 체중, 일반 건강, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로 및 사용된 특정 화합물의 분비 속도; 치료 기간; 사용되는 특정 화합물 배합 사용되거나 동시 사용된 약물; 및 의학 분야에 익히 공지된 유사한 인자를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.

단일 또는 분할 투여량으로 사람 또는 다른 포유동물에게 투여되는 본 발명의 화합물의 전체 1일 투여량은, 예를 들어 0.001 내지 50mg/체중 kg 또는 더욱 일반적으로 0.002 내지 25mg/체중 kg의 양일 수 있다. 단일 투여 조성물은 상기한 양 또는 이의 약수를 함유하여 1일 투여량을 구성할 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 따르는 치료 섭생은 당해 치료를 필요로 하는 환자에게 1일당 본 발명의 화합물 약 10mg을 복수 투여량으로 투여하거나 10mg 내지 1000mg을 단일 투여량으로 투여함을 포함한다.

하기 실시예는 본 발명의 바람직한 양태를 설명하지만, 어떠한 방식으로든 명세서 및 청구의 범위를 제한하는 것은 아니다.

실시예 1

2'-아세틸 에리트로마이신 B의 제조

1.0ℓ들이 1구 환저 플라스크에 에리트로마이신 B 50g(69.64mmol), 에틸 아세테이트 500ml 및 아세트산 무수물 16ml(17.3g, 169.6mmol)를 넣는다. 이 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 다량의 백색 고체가 관찰된다. 이 혼합물을 여과하여 26.2g의 고체를 수득한다. 여액을 5% 중탄산나트륨 300ml로 2회 세척하고, 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 진공 증류하여 제거하여 목적한 생성물의 2차 산물(22.3g)을 수득한다. 생성물을 질량 분광학 및 NMR로 확인한다.

실시예 2

2'-아세틸-6-O-메틸 에리트로마이신 B의 제조

온도계, 교반기 및 건조 튜브가 장착된 1.0ℓ들이 플라스크 속에 테트라하이드로푸란 137ml, 디메틸 설폭사이드 137ml 및 2'-아세틸 에리트로마이신 B 23g(30.3mmol)을 넣는다. 용액을 빙욕을 사용하여 0 내지 5℃로 냉각시킨 다음, 트리에틸아민 6.2g, 메틸 브로마이드 7ml(12.11g, 127.5mmol) 및 분말 KOH 3.0g(45.5mmol)을 가한다. 용액의 온도를 일시적으로 6℃로 증가시키지만, 이후에 바로 냉각욕 온도로 되돌린다. 44분 후에, 반응물을 헵탄 550ml와 2N 수산화나트륨 110ml로 급냉시킨다. 층을 분리하고, 유기 상을 220ml의 물로 세척하면, 몇몇 고체가 생성된다. 고체를 여과하고, 여액 9.6g을 진공하에 1/3 용적으로 농축시킨다. 보다 많은 고체가 생성되고, 이를 여과하여 6.6g을 수득하고, 총량은 16.2g이다. 구조는 양성자 및 C-13 NMR 및 질량 분광학에 의해 확인한다.

실시예 3

6-O-메틸 에리트로마이신 B의 제조

메탄올 600ml에 2'-아세틸-6-O-메틸 에리트로마이신 B 8.4g(10.9mmol)을 가한다. 이 용액에 5% 탄산칼륨 300ml를 가하고, 혼합물을 3일 동안 교반한다. 생성된 용액의 용적을 진공하에 200ml로 감소시킨다. 고체를 여과하고 건조시켜 생성물 7.37g을 수득한다.

실시예 4

6-O-메틸-9-옥심 에리트로마이신 B의 항균 활성

실시예 1 및 2에 따라서 제조된 6-O-메틸-9-옥심 에리트로마이신 B를 다음과 같이 항균 활성에 대하여 시험관내에서 검정한다: 멸균된 뇌 심장 주입(BHI) 한천[디프코(Difco) 0418-01-5] 10ml와 혼합된 시험 화합물의 순차적인 수성 희석액을 함유하는 12개의 페트리 접시를 제조한다. 각 접시를, 스티어스 복제 블록(Steers replicatore block)을 사용하여 32개 이하의 상이한 미생물의 희석액 1:100(또는 마이크로콕쿠스(Micrococcus) 및 스트렙토콕쿠스(Streptococcus)와 같은 느리게 성장하는 균주를 위해 1:10)으로 접종한다. 접종된 접시를 35 내지 37℃에서 20 내지 24시간 동안 배양한다. 또한, 시험 화합물을 전혀 함유하지 않는 BHI 한천을 사용하는 대조용 접시를 제조하고, 각 시험의 초기 및 말기에 배양한다.

시험할 유기체에 대해 공지된 민감성 패턴을 갖고 시험 화합물로서 동일한 항생물질 부류에 속하는 화합물을 함유하는 추가의 접시를 추가의 대조용으로서 또한 제조하여 배양하고 시험-대-시험 비교성을 제공한다. 에리트로마이신 A는 이러한 목적으로 사용된다.

배양 후, 각각의 디스크를 판독한다. 최소 억제 농도(MIC)는 성장 대조군과 비교함에 따라 접종물 지점 상에 성장하지 않고 약간 혼탁하거나, 드문드문 분리된 집락을 생성하는 약물의 최소 농도로서 정의된다. 하기 표 2 및 3에 제시된, 상기한 검정의 결과는 6-O-메틸-9-옥심 에리트로마이신 B가 효과적인 항균성 제제라는 결론을 지지한다.

유기체	공급원	MIC(㎍/ml)	SMIC(㎍/ml)
스타필로콕쿠스 아우레우스	ATCC 6538P	0.39	0.39
스타필로콕쿠스 아우레우스	A5177	6.2	12.5
스타필로콕쿠스 아우레우스	A-5278	〉100	〉100
스타필로콕쿠스 아우레우스	CMX 642A	0.78	0.39
스타필로콕쿠스 아우레우스	NCTC10649M	0.39	0.39
스타필로콕쿠스 아우레우스	CMX 553	0.78	0.39
스타필로콕쿠스 아우레우스	1775	〉100	〉100
스타필로콕쿠스 에피더미디스	3519	0.39	0.2
엔테로콕쿠스 파에시움	ATCC 8043	0.1	0.05
스타필로콕쿠스 보비스	A-5169	0.05	0.01
스타필로콕쿠스 아갈락티아에	CMX 508	0.05	0.01
스타필로콕쿠스 피요게네스	EES61	0.02	0.01
스타필로콕쿠스 피요게네스	930	〉100	〉100
스타필로콕쿠스 피요게네스	PIU 2548	6.2	6.2
마이크로콕쿠스 피요게네스	ATCC 9341	0.05	0.01
마이크로콕쿠스 루테우스	ATCC 4698	0.78	0.39
에스케리키아 콜라이	JUHL	50	25
에스케리키아 콜라이	SS	0.78	0.39
에스케리키아 콜라이	DC-2	〉100	100
에스케리키아 콜라이	H560	100	25
에스케리키아 콜라이	KNK 437	100	100
엔테로박터 아에로게네스	ATCC 13048	〉100	〉100
클렙시엘라 뉴모니아에	ATCC 8045	〉100	〉100
프로비덴시아 스투아르트 II	CMX 640	〉100	〉100
슈도모나스 아에루기노사	BMH10	〉100	100
슈도모나스 아에루기노사	5007	〉100	〉100
슈도모나스 아에루기노사	K799/wt	〉100	〉100
슈도모나스 아에루기노사	K799/61	1.56	0.78
슈도모나스 세파시아	2961	〉100	〉100
아시네토박터 칼코아세티쿠스	CMX 669	50	12.5
슈도모나스 아에루기노사	DPHD-5263	〉100	〉100
슈도모나스 아에루기노사	DPHD-2862	〉100	〉100
칸디다 알비칸스	CCH 442	〉100	〉100
마이코박테리움 스메그마티스	ATCC 114	0.39	12.5
노카르디아 아스테로이데스	ATCC 9970	0.1	0.005

유기체	공급원	MIC(㎍/ml)	SMIC(㎍/ml)
하에모필루스 인플루엔자	CMX 503B	16	8
하에모필루스 인플루엔자	CMX 504	16	8
하에모필루스 인플루엔자	CMX 519A	16	4
하에모필루스 인플루엔자	CMX 566A	16	4
하에모필루스 인플루엔자	CMX 588A	16	4
하에모필루스 인플루엔자	CMX 632A	8	4
하에모필루스 인플루엔자	CMX 747C	16	8
하에모필루스 인플루엔자	CMX 751	32	8
하에모필루스 인플루엔자	DILL AMP R	-	-
하에모필루스 인플루엔자	SPK AMP R	16	4
하에모필루스 인플루엔자	SOL AMP R	16	4
하에모필루스 인플루엔자	GYR 1177	1	0.25
하에모필루스 인플루엔자	GYR 1435	16	2
하에모필루스 인플루엔자	ATCC 10211	16	8
하에모필루스 인플루엔자	ATCC 19418	32	8
하에모필루스 인플루엔자	ATCC 43095	8	1
스타필로콕쿠스 피오게네스	EES61	0.03	0.03
스타필로콕쿠스 피오게네스	930	〉128	128
스타필로콕쿠스 피오게네스	PIU 2548	16	16
스타필로콕쿠스 뉴모니아에	ATCC 6303	-	-
스타필로콕쿠스 뉴모니아에	GYR 1171	0.03	0.03
스타필로콕쿠스 뉴모니아에	5728	〉128	128
스타필로콕쿠스 뉴모니아에	5737	〉128	128
스타필로콕쿠스 뉴모니아에	5979	〉128	128
스타필로콕쿠스 뉴모니아에	5649	16	8
스타필로콕쿠스 뉴모니아에	5654	16	16

Claims

하기 화학식 I의 화합물.

화학식 I

상기 화학식 I에서,

R¹은 알킬이고,

R²및 R⁴는 각각 독립적으로 수소, 실릴, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 아실, 저급 알케닐 모노카보닐, 저급 알콕시카보닐알킬카보닐 또는 아릴카보닐이고,

R³은 -NR⁵(CH₃)₂(여기서, R⁵는 메틸(CH₃) 또는 통상의 N-보호 그룹이다) 또는 -N⁺(CH₃)₂R⁶X^-(여기서, R⁶은 2-알케닐, 벤질 또는 치환된 벤질이고, X는 할로겐이다)이다.
제1항에 있어서, R¹이 메틸인 화합물.
제2항에 있어서, R²및 R⁴가 둘 다 수소이고, R³이 디메틸아미노인 화합물.
제1항에 있어서, R¹이 메틸이고, R²가 아세틸이고, R³이 디메틸아미노이고, R⁴가 수소인 화합물.
제1항에 따르는 화합물 및 약리학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
제1항에 따르는 화합물의 치료학적 유효량을 환자에게 투여함을 포함하여, 세균성 감염 환자를 치료하는 방법.
(a) 에리트로마이신 B의 2'-하이드록실 그룹을 보호하는 단계;

(b) 단계 (a)의 생성물의 6'-하이드록실 그룹을 알킬화하는 단계;

(c) 단계 (b)의 생성물의 9-케토 그룹을 옥심화하는 단계 및

(d) 단계 (c)의 생성물의 2'-하이드록실 그룹을 탈보호하는 단계를 포함하는, 6-O-알킬-9-옥심 에리트로마이신 B의 제조방법.
제7항에 있어서, 에리트로마이신 B가 아세틸화제 및 염기와 반응되는 방법
제8항에 있어서, 아세틸화제가 화학식 (R⁷CO)₂O 또는 R⁷COCl의 화합물(여기서, R⁷은 수소, 저급 알킬 또는 아릴이다)을 포함하고, 염기가 유기 염기인 방법.
제7항에 있어서, 단계 (a)의 생성물이 알킬 할라이드 또는 알킬 설페이트와 반응되는 방법.
제10항에 있어서, 알킬 할라이드가 메틸 브로마이드인 방법.
제7항에 있어서, 단계 (b)의 생성물이 하이드록실아민과 반응되는 방법.