KR20190046894A - 항생제 화합물 - Google Patents

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KR20190046894A
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oxazole
trifluoromethyl
oxazol
alkyl
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닥터 폴 메오
닥터. 나와즈 칸
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디스쿠바 엘티디.
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Abstract

본 발명은 화학식(I)의 항생제 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 조성물 및 상기 화합물을 이용하는 세균성 질병 및 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 화합물은 그람 양성균 및/또는 그람 음성균 감염, 및 그람 양성균 및/또는 그람 음성균에 의해 야기되는 질병의 치료, 특히 임질균(Neisseria gonorrhoeae) 감염, 및 임질균에 의해 야기되는 질병의 치료에 적용된다.

Description

항생제 화합물
본 발명은 본 명세서에서 정의되는 새로운 부류의 항생제 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 조성물, 및 상기 화합물을 이용한 세균성 질병 및 감염의 치료 방법에 관한 것이다. 상기 화합물은 그람 양성균 및/또는 그람 음성균 감염 및 그람 양성균 및/또는 그람 음성균에 의해 야기되는 질병의 치료, 특히 임질균(Neisseria gonorrhoeae) 감염 및 임질균에 의해 야기되는 질병의 치료에 적용된다.
새로운 세균성 병원균의 출현과 기존 항생제에 대한 내성에 대응하기 위해 새로운 항생제가 시급히 필요하다. 예컨대, 임질균(Neisseria gonorrhoeae)은 임질 치료를 위해 이전에 그리고 현재 권장되는 항균제에 대한 내성을 가진 슈퍼 버그(superbug)로 진화하고 있으며, 전 세계적으로 주요한 공중 보건 문제가 되고 있다. 임질의 포괄적 특징, 높은 항균제의 사용률, 항균제 내성에 대한 최적화 되지 못한 통제 및 모니터링, 및 내성을 개발 및 유지하기 위한 임질균의 비상한 능력을 감안할 때, 임질의 심각한 합병증이 사일런트 전염병(silent epidemic)으로 나타날 수 있다는 위험이 존재한다(Unemo and Schafer (2014) Clin Microbiol Rev. 27(3): 587-613).
따라서, 세균성 감염의 치료, 예컨대 특히 임질균(Neisseria gonorrhoeae) 감염을 포함하는 그람 음성 감염의 치료를 위한 새로운 제제가 필요하다.
따라서, 본 발명의 제1 측면에서, 하기 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 유도체, 수화물, 용매화물, 착물, 이성질체, 호변 이성질체, 등배전자(bioisostere), N-옥사이드, 에스테르, 전구약물, 동위원소 또는 보호된 형태(protected form)가 제공된다:
화학식(I)
Figure pct00001
상기 화학식(I) 중, Ar1은 하기 화학식(A1)을 가지고,
Figure pct00002
상기 화학식(A1) 중, X1, X2, X3, 및 X4는 N 및 CH로부터 각각 독립적으로 선택되고;
Y1은 O 및 NR3로부터 선택되고,
R1은 수소 및 C1- 4알킬로부터 선택되고;
R2는 할로겐, 시아노, 하이드록실, 하이드록실C1 - 4알킬, C1- 4알킬, 할로C1 - 4알킬, C1- 4알콕시, 할로C1 - 4알콕시, -C1- 4알킬C1 - 4알콕시, C1- 4알콕시C1 - 4알콕시, NR4AR4B, NO2, -CONR4AR4B, -C1- 4알킬NR4AR4B, -C1- 4알콕시NR4AR4B, C3- 7사이클로알킬, 모르폴리닐, C2- 4알키닐 및 -CO2R4로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 선택적인 치환기이고,
R3은 수소 또는 C1-4알킬이고,
R4는 수소 또는 C1- 4알킬이고,
R4A 및 R4B는 각각 독립적으로 수소, C1- 4알킬, -C1- 4알킬C1 - 4알콕시, 및 COR4로부터 선택되거나,
R4A 및 R4B는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합되어 사이클릭 아미노기를 형성하고, 상기 사이클릭 아미노기는 옥소(oxo)로 치환되거나 치환되지 않고;
Ar2는 군(i), (ii), 및 (iii)으로부터 선택되는 고리 시스템이고;
상기 군(i)은 화학식(IIa) 내지 (IIm) 중 어느 하나로부터 선택되는 5원 헤테로아릴 고리 시스템이고:
Figure pct00003
상기 화학식(IIa) 내지 (IIm) 중, X6, X7, X8, 및 X9는 각각 독립적으로 O, S, 및 NH로부터 선택되고,
R5는 할로겐, 시아노, C1- 4알킬, 할로C1 - 4알킬, C1- 4알콕시, -C1- 4알킬C1 - 4알콕시, -CO2R6 및 -L-Q로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 선택적인 치환기이고:
L은 직접 결합, C1- 3알킬렌 및 -CO-로부터 선택된 연결기이고;
Q는 NR5AR5B, C3사이클로알킬 및 4-7원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 기이고, 여기서 4-7원 헤테로사이클릴 고리는 할로겐, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4알콕시 및 CO2R6으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;
R5A 및 R5B는 각각 독립적으로 수소, C1- 4알킬, C3- 7사이클로알킬, COR7, -C1- 4알킬-NR8R9, -C1- 4알킬C1 - 4알콕시, 페닐 및 5 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리는 할로겐 및 C1- 4알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않거나;
R5A 및 R5B는 이들에 부착되는 질소 원자와 함께 결합하여 사이클릭 아미노기를 형성하고, 상기 사이클릭 아미노기는 할로겐, C1- 4알킬, C1- 4알콕시, 시아노, 및 CO2R6로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않고,
R6은 수소, C1- 4알킬 또는 알칼리금속이고;
R7은 C1- 4알킬이고
R8 및 R9는 수소 및 C1- 4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
상기 군(ii)은 화학식(III)을 갖는 5,6-융합 바이사이클릭 헤테로아릴 고리 시스템이고:
Figure pct00004
상기 화학식(III) 중, Y2는 O 및 NR5C로부터 선택되고;
R5C는 수소 또는 C1- 4알킬이고,
X10, X11, X12, 및 X13은 N 및 CH로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R10은 할로겐, 시아노, C1- 4알킬, 할로C1 - 4알킬, C1- 4알콕시, 및 -CO2R4로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 선택적인 치환기이고;
상기 군(iii)은 화학식(IVa) 또는 (IVb)을 갖는 5,6-융합 바이사이클릭 고리 시스템이고:
Figure pct00005
상기 화학식(IVa) 또는 (IVb) 중, Y2는 O 및 NR5C로부터 선택되고;
R10은 할로겐, 시아노, C1- 4알킬, 할로C1 - 4알킬, C1- 4알콕시, 및 -CO2R4로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 선택적인 치환기이고;
단, 화학식(I)의 화합물은
Figure pct00006
는 아니다.
다른 측면에서, 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 상기 정의된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 유도체, 수화물, 용매화물, 착물, 이성질체, 호변 이성질체, 등배전자, N-옥사이드, 에스테르, 전구약물, 동위원소 또는 보호된 형태가 제공된다.
다른 측면에서, 세균 감염 또는 세균에 의해 야기되는 질병의 치료 방법에 사용하기 위한, 상기 정의된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 유도체, 수화물, 용매화물, 착물, 이성질체, 호변 이성질체, 등배전자, N-옥사이드, 에스테르, 전구약물, 동위원소 또는 보호된 형태가 제공된다.
다른 측면에서, 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께, 상기 정의된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 유도체, 수화물, 용매화물, 착물, 이성질체, 호변 이성질체, 등배전자, N-옥사이드, 에스테르, 전구약물, 동위원소 또는 보호된 형태가 제공된다.
다른 측면에서, 세균 감염 또는 세균에 의해 야기되는 질병의 치료 방법에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한, 상기 정의된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 유도체, 수화물, 용매화물, 착물, 이성질체, 호변 이성질체, 등배전자, N-옥사이드, 에스테르, 전구약물, 동위원소 또는 보호된 형태가 제공된다.
다른 측면에서, 상기 정의된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 유도체, 수화물, 용매화물, 착물, 이성질체, 호변 이성질체, 등배전자, N-옥사이드, 에스테르, 전구약물, 동위원소 또는 보호된 형태의 치료학적 유효량을 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 세균 감염 또는 세균에 의해 야기되는 질병에 걸린 피험자에게 세균 감염 또는 세균에 의해 야기되는 질병을 치료하는 방법이 제공된다.
다른 측면에서, 상기 정의된 화합물 또는 조성물을 포함하는 살균성 또는 정균성 조성물이 제공된다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 임질균(Neisseria gonorrhoeae)에 대해 살균 및/또는 정균 활성을 가지며, 임질균 감염 또는 임질균에 의해 야기되는 질병의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 측면 및 양태는 본 명세서에 첨부되는 청구범위에서 정의되는 바와 같다.
본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허, 특허 출원 및 기타 참고 문헌은 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원이 구체적으로 및 개별적으로 참조로 포함되도록 지시된 것처럼 모든 목적을 위해 그 전체가 본 명세서에 참조로 인용되며, 그 내용은 전체가 인용된다.
정의 및 일반적인 사항
본 명세서에서 사용되고, 달리 명시되지 않으면, 다음 용어들은 해당 기술 분야에서 누릴 수 있는 임의의 더 넓은(또는 더 좁은) 의미 이외에 다음과 같은 의미를 갖는 것이다:
맥락에서 달리 요구되지 않으면, 본 명세서에서 단수의 사용은 복수를 포함하는 것으로 이해되어야 하고, 그 반대도 마찬가지이다. 개체와 관련하여 사용되는 용어 "a" 및 "an"은 개체 중 하나 이상을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 이와 같이, 용어 "a"(또는 "an"), "하나 이상(one or more)", 및 "적어도 하나(at least one)"는 본 명세서에서 상호 교환적으로 사용된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "포함하다(comprise)" 또는 "포함하다(comprises)" 또는 "포함하는(comprising)"과 같은 이의 변형은 임의의 기술된 정수(예컨대, 특징(feature), 요소(element), 특징(characteristic), 특성(property), 방법/처리 단계 또는 제한) 또는 정수들의 그룹(예컨대, 특징들(features), 요소들(element), 특징들(characteristics), 특성들(properties), 방법/처리 단계들 또는 제한들)을 포함하지만, 임의의 다른 정수 또는 정수들의 그룹을 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 본 명세서에서 사용되는 용어 "포함하는"은 포괄적이거나 확장 가능하고, 추가적인, 기술되지 않은 정수들 또는 방법/처리 단계들을 배제하지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "~로 이루어진(consisting)"은 기술된 정수(예컨대, 특징(feature), 요소, 특징(characteristic), 특성, 방법/처리 단계 또는 제한) 또는 정수들의 그룹(예컨대, 특징들(features), 요소들, 특징들(characteristics), 특성들, 방법/처리 단계들 또는 제한들) 만의 존재를 나타내도록 사용된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "질병(disease)"은 생리적 기능을 손상시키고, 특정 증상과 관련된 임의의 비정상적인 상태를 정의하는데 사용된다. 이 용어는 병인학의 본질(또는 질병의 병인학적 기초가 확립되었는지 여부)에 관계없이 생리 기능이 손상된 임의의 장애(disorder), 질병(illness), 이상(abnormality), 병리(pathology), 병(sickness), 상태(condition) 또는 증후군(syndrome)을 포괄하도록 광범위하게 사용된다. 따라서, 외상(trauma), 부상(injury), 수술(surgery), 방사선 제거(radiological ablation), 중독(poisoning) 또는 영양 결핍(nutritional deficiencies)으로 인한 상태를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "세균성 질병(bacterial disease)"은 피험자의 신체 및/또는 세포에 존재하거나/존재하고 복제하는 세균을 포함하는(예컨대, 세균의 존재로 야기되고, 악화되고, 관련되거나 이를 특징으로 하는) 임의의 질병을 말한다. 따라서, 이 용어는 세균성 독소(bacterial toxin)(본 명세서에서 세균 중독(bacterial intoxication)이라고도 함)로 야기되거나 악화되는 질병을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "세균성 감염(bacterial infection)"은 피험자가 세균으로 감염되는 상태를 정의하는데 사용된다. 감염은 증상이 있거나(symptomatic) 증상이 없을(asymptomatic) 수 있다. 전자의 경우에, 피험자는 확립된 진단 기준에 기초하여 감염된 것으로 확인될 수 있다. 후자의 경우에, 피험자는, 예컨대 생화학적 시험, 혈청학적 시험, 미생물학적 배지 및/또는 현미경을 포함하는 다양한 시험에 기초하여 감염된 것으로 확인될 수 있다.
따라서, 본 발명은 세균성 감염(예컨대, 임질균에 의한)이 진단 또는 검출된 피험자의 치료에의 적용을 발견했다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료(treatment)" 또는 "치료하는(treating)"은 질병의 증상을 치료, 개선 또는 경감하거나 그 원인(들)(예컨대, 원인이 되는 세균)을 제거(또는 영향의 경감)하는 개입(예컨대, 피험자에 제제를 투입함)을 말한다. 이 경우에, 이 용어는 용어 "요법(therapy)"과 같은 의미로 사용된다. 따라서, 본 발명에 따른 감염의 치료는 본 발명의 화합물의 (직접적 또는 간접적) 정균 및/또는 살균 작용을 특징으로 할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 세균 세포의 성장을 억제하거나 죽이는 방법에의 적용을 발견했다.
추가로, 용어 "치료(treatment)" 또는 "치료하는(treating)"은 질병의 발병 또는 진행을 예방하거나 지연시키거나 치료된 집단 내에서 발병율을 감소(또는 박멸)시키는 개입(예컨대, 피험자에게 제제의 투여)을 의미한다. 이 경우에, 용어 치료는 용어 "예방(prophylaxis)"과 같은 의미로 사용된다.
용어 "피험자(subject)"(맥락이 허용하는 "개체(individual)", "동물(animal)", "환자(patient)" 또는 "포유류(mammal)"를 포함하는 것으로 이해되어야 하는)는 치료가 지시되는 임의의 피험자, 특히 포유류 피험자를 정의한다. 포유류 피험자는 인간, 가축, 농장 동물, 동물원 동물, 스포츠 동물, 개, 고양이, 기니피그, 토끼, 레트, 마우스, 말, 소, 젖소와 같은 애완 동물; 유인원, 원숭이, 오랑무탄, 및 침팬지와 같은 영장류; 개와 늑대와 같은 개과 동물; 고양이, 사자, 및 호랑이와 같은 고양이과 동물; 말, 당나귀, 및 얼룩말과 같은 말과 동물; 젖소, 돼지, 및 양과 같은 식용 동물; 사슴 및 기린과 같은 유제류; 마우스, 레트, 햄스터 및 기니피그와 같은 설치류; 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 바람직한 양태에서, 피험자는 인간, 예컨대 유아 또는 노인 인간이다.
용어 그람 음성균(Gram-negative bacterium) 및 그람 양성균(Gram-positive bacterium)은 특정 세포벽 염색 특성에 기초하여 세균의 두 가지 별개의 부류를 정의하는 기술 용어이다.
용어 저급(low) G+C 그람 양성 세균은 DNA에 있는 염기 조성에 기초하여 그람 양성균 내에서 진화론적으로 관련된 세균의 특정 서브 클래스를 정의하는 기술 용어이다. 서브 클래스는 스트렙토코커스 속(Streptococcus spp.), 포도상구균 속(Staphylococcus spp.), 리스테리아 속(Listeria spp.), 바실러스 속(Bacillus spp.), 클로스트리듐 속(Clostridium spp.), 엔테로코커스 속(Enterococcus spp.) 및 락토바실러스 속(Lactobacillus spp.)을 포함한다.
용어 고급(high) G+C 그람 양성 세균은 DNA에 있는 염기 조성에 기초하여 그람 양성균 내에서 진화론적으로 관련된 세균의 특정 서브 클래스를 정의하는 기술 용어이다. 서브 클래스는 방선균 속(Actinomyces spp.), 아스로박터 속(Arthrobacter spp.), 코리네 세균 속(Corynebacterium spp.), 프랭키아 속(Frankia spp.), 마이크로코쿠스 속(Micrococcus spp.), 마이크로모노스포라 속(Micromonospora spp.), 미코박테리움 속(Mycobacterium spp.), 노카르디아 속(Nocardia spp.), 프로피오니박테리아 속(Propionibacterium spp.), 및 스트렙토미세스 속(Streptomyces spp.)을 포함하는 방사상균류(actinomycetes)(방선균류 (actinobacteria))를 포함한다.
둘 이상의 화합물 및/또는 제제(본 명세서에서 성분이라고도 하는)로 적용되는 본 명세서에서 사용되는 용어 "배합제(combination)"는 둘 이상의 화합물/제제가 결합되는 물질로 정의된다. 이러한 맥락에서, 용어 "배합된(combined)" 및 "배합하는(combining)"은 그에 따라 해석되어야 한다.
배합제에서 둘 이상의 화합물/제제의 결합은 물리적이거나 비물리적일 수 있다. 물리적으로 결합된 배합 화합물/제제의 예는 다음을 포함한다:
·혼합물(예컨대, 동일한 단위 투여량 내에서)로 둘 이상의 화합물/제제를 포함하는 조성물(예컨대, 통합된 제형);
·둘 이상의 화합물/제제가 화학적으로/물리화학적으로 결합된(예컨대, 가교 결합, 분자 복합체 또는 일반적인 운반체 부위에 결합함으로써) 물질을 포함하는 조성물;
·둘 이상의 화합물/제제가 화학적으로/물리화학적으로 함께 패키징된(예컨대, 액체 운반체, 입자들(예컨대, 미세- 또는 나노입자들) 또는 에멀전 방울 상에 또는 이들 내에 배치되는) 물질을 포함하는 조성물;
·둘 이상의 화합물/제제가 화학적으로/물리화학적으로 함께 패키징되거나 함께 존재하는(예컨대, 단위 투여량의 어레이의 일부로서) 약제학적 키트, 약제학적 팩 또는 환자 팩;
비물리적으로 결합된 배합 화합물/제제의 예는 다음을 포함한다:
·둘 이상의 화합물/제제의 물리적 결합을 형성하기 위해 적어도 하나의 화합물/제제의 즉석 결합을 위한 지침서와 함께 둘 이상의 화합물/제제 중 적어도 하나를 포함하는 물질(예컨대, 비-통합된 제형);
·둘 이상의 화합물/제제를 갖는 병용 요법제를 위한 지침서와 함께 둘 이상의 화합물/제제 중 적어도 하나를 포함하는 물질(예컨대, 비-통합된 제형);
·둘 이상의 화합물/제제 중 다른 것(들)이 투여된(또는 투여되는) 환자 집단에 투여하기 위한 지침서와 함께 둘 이상의 화합물/제제 중 적어도 하나를 포함하는 물질;
·둘 이상의 화합물/제제 중 다른 것(들)을 배합하여 사용하도록 구체적으로 구성되는 형태로 또는 양으로 둘 이상의 화합물/제제 중 적어도 하나를 포함하는 물질.
본 명세서에서 사용되는 용어 "병용 요법제(combination therapy)"는 둘 이상의 화합물/제제(상기 정의된 바와 같은)의 병용 사용을 포함하는 요법제를 정의하려는 것이다. 따라서, "병용 요법제", "배합제(combinations)" 및 이들의 적용에서 "배합제에서(in combination)" 화합물/제제의 사용에 대한 언급은 동일한 전체 치료 요법의 일부로 투여되는 화합물/제제를 말하는 것일 수 있다. 이와 같이, 둘 이상의 화합물/제제 중 각각의 약량학(posology)은 다를 수 있다: 각각은 동일한 시점에 또는 다른 시점에 투여될 수 있다. 따라서, 배합제의 화합물/제제는 동일한 약제학적 제형에서(즉, 함께) 또는 다른 약제학적 제형에서(즉, 따로) 순차적으로(예컨대 전후에) 또는 동시에 투여될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 동일한 제형에서 동시에 통합된 제형이지만, 다른 약제학적 제형에서 동시에 비통합된다. 병용 요법제에서 둘 이상의 화합물/제제 중 각각은 다른 투여 요법/기간에 따라 및/또는 다른 경로를 따라 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약제학적 키트(pharmaceutical kit)"는 투약 수단(예컨대, 측정 장치) 및/또는 전달 수단(예컨대, 흡입기 또는 주사기)과 함께 하나 이상의 단위 투여량의 약제학적 조성물의 어레이로 정의되고, 선택적으로 전체가 공통 외부 패키징 내에 함유된다. 둘 이상의 화합물/제제의 배합제를 포함하는 약제학적 키트에서, 각각의 화합물/제제는 통합되거나 비통합되는 제형일 수 있다. 단위 투여량(들)은 블리스터 팩 내에 함유될 수 있다. 약제학적 키트는 사용을 위한 지침서를 선택적으로 더 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약제학적 팩(pharmaceutical pack)"은 하나 이상의 단위 투여량의 약제학적 조성물의 어레이로 정의되고, 선택적으로 공통 외부 패키징 내에 함유된다. 둘 이상의 화합물/제제의 배합제를 포함하는 약제학적 팩에서, 각각의 화합물/제제는 통합되거나 비통합되는 제형일 수 있다. 단위 투여량(들)은 블리스터 팩 내에 함유될 수 있다. 약제학적 팩은 사용을 위한 지침서를 선택적으로 더 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "환자 팩(patient pack)"은 치료의 전체 코스에서 약제학적 조성물을 함유하는, 환자에 처방되는 패키지를 정의한다. 환자 팩은 보통 하나 이상의 블리스터 팩(들)을 함유한다. 약사가 약제의 대량 공급으로부터 환자의 공급으로 분배할 때, 환자는 보통 환자 처방전에서 소실되는 환자 팩 내에 들어있는 패키지 삽입물에 항상 접근할 수 있다는 점에서, 환자 팩은 종래의 처방전보다 이점이 있다. 패키지 삽입물의 포함은 의사의 지침서에 따르는 환자의 순응도를 향상시키는 것으로 나타났다. 본 발명의 배합제는 개별적으로 투여될 때 개개의 화합물/제제의 치료 효과에 비해 치료학적으로 유효한 효과를 생성할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 화합물의 유효량(effective amount) 또는 치료학적 유효량(therapeutically effective amount)은 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 합리적인 이점/위험 비율에 비례하여 피험자에게 투여될 수 있는 양으로 정의되지만, 바람직한 효과, 예컨대 피험자의 상태의 영구적인 또는 일시적인 개선으로 나타나는 치료 또는 예방을 제공하기에 충분한 양으로 정의된다. 이 양은 개체의 연령 및 일반적인 상태, 투여 방식 및 다른 요소들에 따라 피험자마다 달라질 것이다. 따라서, 정확한 유효량을 지정할 수는 없지만, 당업자는 일상적인 실험 및 배경적인 일반 지식을 사용하여 임의의 개인의 경우에서 적절한 "유효한" 양을 결정할 수 있을 것이다. 이러한 맥락에서의 치료 결과는 증상의 근절 또는 경감, 통증이나 불편의 감소, 생존율 연장, 개선된 유동성 및 기타 임상 증상 개선 마커들을 포함한다. 치료 결과는 완전한 치료일 필요는 없다.
본 명세서에서 사용되는 "예방적 유효량(prophylactically effective amount)"은 바람직한 예방 결과를 달성하는데 필요한 시간 동안 및 투여량에서 유효한 양을 말한다. 일반적으로, 예방적 투여량이 질병의 초기 단계 또는 전 단계에서 피험자에 사용되기 때문에, 예방적 유효량은 치료적 유효량보다 적을 것이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "보조제(adjunctive agent)"는 본 발명의 화합물과 조합될 때 (본 명세서에서 정의된 바와 같이) 효능 있는 배합제를 수득하는 임의의 화합물 또는 조성물을 정의하려는 것이다. 따라서, 보조제 또는 치료제는 효능에 기여할 수 있다(예컨대, 시너지 또는 부가 효과를 생성하거나 본 발명의 화합물의 활성을 강화시킴으로써).
용어 "효과적인(efficacious)"은 부가 효과, 상승 작용, 감소된 부작용, 감소된 독성 또는 개선된 성능 또는 활성과 같은 유리한 효과를 포함한다. 유리하게는, 효과적인 효과는 동일한 치료 효과를 생성 및/또는 유지하면서, 환자에게 투여되는 낮은 투여량의 각각 또는 개별 성분을 허용하여 독성을 감소시킬 수 있다. 본 명세서에서 시너지 효과는 개별적으로 제공될 때 성분의 배합의 치료 효과의 총합보다 배합제에 의해 생성되는 치료 효과가 큰 것을 말한다. 본 명세서에서의 부가 효과는 개별적으로 제공될 때 임의의 성분의 배합의 치료 효과보다 배합제에 의해 생성되는 치료 효과가 큰 것을 말한다.
치료 또는 예방에서 본 발명의 화합물 및 조성물의 사용에 적용되는 용어 "보조적(adjunctive)"은 하나 이상의 다른 약물, 개입, 요법 또는 치료(수술 및/또는 방사선조사(irradiation)와 같은)와 함께 물질이 투여되는 사용으로 정의된다. 이러한 보조 요법은 본 발명의 물질의 동시, 개별 또는 순차 투여/적용 및 다른 치료(들)을 포함할 수 있다. 따라서, 일부 양태에서, 본 발명의 물질의 보조적 사용은 본 발명의 약제학적 조성물의 제형에 반영된다. 예컨대, 보조적 사용은 특정 단위 투여량, 또는 본 발명의 화합물이 보조적으로 사용되는(또는 단일 단위 투여량 내에서 다른 약물(들)과 물리적으로 결합되는) 다른 약물(들)과 혼합되어 존재하는 제형에 반영될 수 있다. 다른 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물의 보조적 사용은 본 발명의 약제학적 키트의 조성물에 반영될 수 있고, 본 발명의 화합물은 보조적으로 사용되는 다른 약물(들)과 함께 패키징된다(예컨대, 단위 투여량의 어레이의 일부로서). 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물의 보조적 사용은 제형 및/또는 약량학과 관련된 화합물과 함께 패키징되는 정보 및/또는 지침서 내용에 반영될 수 있다.
본 발명의 화합물에 적용되는 용어 약제학적으로 허용되는 염(pharmaceutically acceptable salt)은 지나친 독성, 자극, 알러지 반응 없이 인간과 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이점/위험 비율에 비례하는 유리 염기의 임의의 비독성 유기 또는 무기산 부가 염으로 정의된다. 적합한 약제학적으로 허용되는 염은 기술 분야에 잘 알려져 있다. 예는 무기산(예컨대, 염산, 브롬화 수소산, 황산 및 인산), 유기 카르복실산(예컨대, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 디하이드록시말레산, 벤조산, 페닐아세트산, 4-아미노벤조산, 4-하이드록시벤조산, 안트라닐산, 신남산, 살리실산, 2-페녹시벤조산, 2-아세톡시벤조산 및 만델산) 및 유기 설폰산(예컨대, 메탄설폰산 및 p-톨루엔설폰산)을 갖는 염이다.
본 발명의 화합물에 적용되는 용어 약제학적으로 허용되는 유도체(pharmaceutically acceptable derivative)는 본 발명의 모 화합물(parent compound)의 화학적 유도체화에 의해 얻어지는(또는 얻어질 수 있는) 화합물로 정의된다. 따라서, 약제학적으로 허용되는 유도체는 독성, 자극 또는 알러지 반응 없이(즉, 합리적인 이점/위험 비율에 비례하여) 포유류의 조직과 접촉하여 사용 또는 투여하기에 적합하다. 바람직한 유도체는 본 발명의 모 화합물의 알킬화, 에스테르화 또는 아실화에 의해 얻어지는(또는 얻어질 수 있는) 것이다. 유도체는 그 자체로 활성적일 수 있거나, 생체 내에서(in vivo) 처리될 때까지 불활성적일 수 있다. 후자의 경우에, 본 발명의 유도체는 전구약물로 작용한다. 특히 바람직한 전구약물은 프리(free) 하이드록실들 중 하나 이상에서 에스테르화되고, 생체 내에서 가수분해에 의해 활성화되는 에스테르 유도체이다. 다른 바람직한 전구약물은 생체 내에서 공유 결합(들)의 분해 후 화학식(I)에 따른 활성 모 약물(active parent drug)을 분해하는 공유 결합된 화합물이다.
가장 넓은 측면에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 화합물의 모든 광학 이성질체, 라세미 형태 및 부분 입체 이성질체가 고려된다. 당업자는 본 발명의 화합물에 존재하는 비대칭 치환된 탄소 원자 때문에, 화합물이 광학 활성 및 라세미 형태로 제조될 수 있음을 이해할 것이다. 키랄 중심(chiral centre) 또는 다른 형태의 이성질체 중심이 본 발명의 화합물에 존재하는 경우, 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체를 포함하는 모든 형태의 이성질체 또는 이성질체들이 본 명세서에 포함되는 것으로 의도된다. 키랄 중심(또는 복수의 키랄 중심)을 함유하는 본 발명의 화합물은 라세미 혼합물, 거울상 이성질체적으로 농축된 혼합물로 사용될 수 있거나, 라세미 혼합물이 잘 알려진 기술을 사용하여 분리될 수 있으며, 개별적인 거울상 이성질체가 단독으로 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 특정 화합물에 대한 언급은 생성물을 부분 입체 이성질체의 혼합물로서, 개별 부분 입체 이성질체로서, 거울상 이성질체의 혼합물로서뿐만 아니라 개별 거울상 이성질체의 형태로서 포함한다.
따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 라세미 형태가 고려되며, 달리 명시하지 않는 한 (예컨대, 대시-웨지(dash-wedge) 구조식의 사용에 의해), 본 명세서에 나타낸 화합물은 나타내는 화합물의 모든 가능한 광학 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 화합물의 입체 화학적 형태가 약제학적 효용성에 중요한 경우, 본 발명은 분리된 유토머(eutomer)의 사용이 고려된다.
용어 "등배전자(bioisostere)(또는 단순히 등배전자체(isostere))"는 하나 이상의 원자(또는 원자들의 그룹)가 이들이 대체되는 원자에 유사한 입체적 및/또는 전자적 특징을 갖는 대체 원자(또는 원자들의 그룹)로 치환되는 약물 유사체를 정의하는데 사용되는 기술 용어이다. 수소 원자 또는 하이드록실기의 불소 원자로의 치환은 일반적으로 적용되는 등배전자적 대체이다. 실라-치환(C/Si-교환)은 등배전자체를 생성하기 위한 상대적으로 최근 기술이다. 이러한 접근법은 실리콘을 갖는 화합물에서 하나 이상의 특정 탄소 원자의 대체를 포함한다(리뷰를 위해, Tacke and Zilch (1986) Endeavour, New Series 10: 191-197를 참조). 실라-치환된 등배전자체(실리콘 등배전자체)는 개선된 약동학적 특성을 보일 수 있고, 예컨대 더 잘 용인될 수 있고, 더 긴 반감기를 갖거나 증가된 효능을 보인다(예컨대, Englebienne (2005) Med. Chem., 1(3): 215-226 참조). 마찬가지로, 원자의 그 등배전자제로의 대체, 예컨대 수소의 중수소로의 대체는 개선된 약동학적 특성을 야기, 예컨대 더 긴 반감기를 야기할 수 있다(예컨대, Kushner et al (1999) Can J Physiol Pharmacol. 77(2):79-88 참조). 가장 넓은 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 전체 등배전자들(및 구체적으로, 전체 실리콘 등배전자들, 및 전체 중수소 등배전자들)이 고려된다.
본 명세서에서 특정 화학적 화합물에 대한 언급 전체는 화합물 그 자체, 및 적절한, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 유도체, 수화물, 용매화물, 착물, 이성질체, 호변 이성질체, 등배전자, N-옥사이드, 에스테르, 전구약물, 동위원소 또는 보호된 형태를 커버하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "C1-4-알킬"은 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄상 또는 분기상 알킬기를 의미한다. C1 -4-알킬 범위의 부분에 대해, C1-3-알킬, C1-2-알킬, C2-4-알킬, C2-3-알킬 및 C3-4-알킬과 같은 이들의 전체 서브 그룹이 고려된다. 상기 C1-4-알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함한다.
용어 "C1-4-알킬렌"은 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄상 또는 분기상 2가 포화 탄화수소 쇄를 의미한다. C1 -4-알킬렌 쇄는 쇄 내에서 하나의 탄소를 통해 또는 쇄 내에서 임의의 2개의 탄소를 통해 라디칼기에 및 분자의 나머지에 부착될 수 있다. C1-4-알킬렌 라디칼의 예는 메틸렌 [-CH2-], 1,2-에틸렌 [-CH2-CH2-], 1,1-에틸렌 [-CH(CH3)-], 1,2-프로필렌 [-CH2-CH(CH3)-] 및 1,3-프로필렌 [-CH2-CH2-CH2-]을 포함한다. "C1-4-알킬렌" 라디칼을 언급할 때, C1-2-알킬렌, C1-3-알킬렌, C2-3-알킬렌, 또는 C3-4-알킬렌과 같은 이들의 전체 서브 그룹이 고려될 수 있다.
용어 "C2-4-알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 3중 결합을 포함하고, 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄상 또는 분기상 1가 포화 탄화수소 쇄를 의미한다. C2-4알키닐 쇄는 쇄 내에서 탄소를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 상기 C2- 4알키닐의 예는 에티닐, 프로파르길, 부트-1-이닐 및 부트-2-이닐을 포함한다. "C2 - 4알키닐"을 언급할 때, C2- 3알키닐 및 C3- 4알키닐과 같은 이들의 전체 서브 그룹이 고려된다.
용어 "C1-4-알콕시"는 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되는 직쇄상 또는 분기상 C1-4-알킬기를 말한다. C1 -4-알콕시의 범위의 부분에 대해, C1-3-알콕시, C1-2-알콕시, C2-4-알콕시, C2-3-알콕시 및 C3-4-알콕시와 같은 이들의 전체 서브 그룹이 고려된다. 상기 C1-4-알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시를 포함한다.
용어 "할로-C1-4-알킬"은 할로겐으로 대체되는 이들의 하나 이상의 수소 원자를 갖는 직쇄상 또는 분기상 C1-4-알킬기를 의미한다. 상기 할로-C1-4-알킬의 예는 플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 또는 2-플루오로에틸과 같은 플루오로-C1-4-알킬, 및 트리클로로메틸과 같은 클로로-C1-4-알킬을 포함한다.
용어 "할로-C1-4-알콕시"는 할로겐으로 대체되는 이들의 하나 이상의 수소 원자를 가지며, 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결되는 직쇄상 또는 분기상 C1-4-알킬기를 의미한다. 상기 할로-C1-4-알킬의 예는 플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 또는 2-플루오로에틸과 같은 플루오로-C1-4-알킬, 및 트리클로로메틸과 같은 클로로-C1-4-알킬을 포함한다.
용어 "C1-4-알킬-X"(X는 치환기임)는 단일 X 치환기가 C1-4-알킬의 임의의 탄소 원자에 연결되는 것을 의미한다. 상기 C1-4-알킬-X는 C1- 4알킬의 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 치환기 X는 -NR4AR4B, -C1-4-알콕시 및 C3-7-사이클로알킬과 같은 임의의 치환기일 수 있다. "C1 -4-알킬-X" 기의 예는 -CH2-NR4AR4B, -CH2CH2-NR4AR4B, -CH2CH(NR4AR4B)CH3-, -CH2CH2OCH3, 및 -C(H)(OCH3)CH3을 포함한다.
"할로겐(Halogen)"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소 및 염소, 가장 바람직하게는 불소를 말한다.
"하이드록시(Hydroxy)" 및 "하이드록실(Hydroxyl)"은 -OH 라디칼을 말한다.
용어 "하이드록실C1 - 4알킬"은 하이드록시로 대체되는 하나 이상의 수소 원자를 가지며, C1- 4알킬기의 탄소원자를 통해 분자의 마지막에 부착되는 직쇄상 또는 분기상 C1- 4알킬기를 의미한다. 상기 하이드록실C1 - 4알킬의 예는 -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(OH)CH3 및 CH2CH2CH2OH를 포함한다.
"시아노(cyano)"는 -CN 라디칼을 말한다.
"옥소(oxo)"는 카르보닐기 =O를 말한다.
"알칼리 금속(alkali metal)"은 주기율표의 1족에 해당하는 원소들을 말한다. 상기 알칼리 금속의 예는 리튬, 소듐 및 포타슘을 포함한다.
"선택적인(optional)" 또는 "선택적으로(optinally)"는 차후 기재되는 사건 또는 상황이 일어날 수 있지만 반드시 필요하지는 않으며, 그 사건 또는 상황이 일어나거나 일어나지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다.
용어 "C3-7-사이클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소원자를 갖는 모노사이클릭 포화 또는 부분적 불포화 탄화수소 고리 시스템을 말한다. 상기 C3-7-사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 및 사이클로헵테닐을 포함한다. "C3 -7-사이클로알킬"의 범위의 부분에 대해, C3-7-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬, C3-5-사이클로알킬, C3-4-사이클로알킬, C4-7-사이클로알킬, C4-6-사이클로알킬, C4-5-사이클로알킬, C5-7-사이클로알킬, C5-6-사이클로알킬, 및 C6-7-사이클로알킬과 같은 이들의 전체 서브 그룹이 고려된다.
용어 "헤테로사이클릴(heterocyclyl)" 및 "헤테로사이클릭 고리(heterocyclic ring)"는 비방향족, 완전히 포화되거나 부분적으로 불포화된, 바람직하게는 완전히 포화된, 4 내지 7개의 고리 원자, 특히 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노사이클릭 고리 시스템을 의미하며, 고리 원자 중 하나 이상은 탄소를 제외한 질소, 황 또는 산소이다. 상기 고리 시스템은 헤테로원자 또는 고리 시스템의 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 헤테로사이클릭기의 예는 피페리디닐, 모르폴리닐, 호모모르폴리닐, 아제파닐, 피페라지닐, 옥소-피페라지닐, 디아제피닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 및 디하이드로피롤릴을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
용어 "헤테로아릴(heteroaryl)" 및 "헤테로방향족 고리(heteroaromatic ring)"는 5 내지 6개의 고리 원자를 포함하는 모노사이클릭 헤테로방향족 고리를 의미하고, 고리 원자 중 하나 이상은 탄소를 제외한 질소, 황 또는 산소이다. 일반적으로, 헤테로아릴 고리는 4개의 헤테로원자, 더욱 일반적으로 3개까지의 헤테로원자, 더욱 일반적으로 2개까지의 헤테로원자, 예컨대 단일 헤테로원자를 함유할 것이다. 상기 헤테로방향족 고리는 고리 시스템의 헤테로원자 또는 탄소원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 헤테로아릴기의 예는 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 옥사트리아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐 및 티아디아졸릴을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 일부 양태에서, 헤테로아릴 고리는 적어도 하나의 고리 질소 원자를 함유한다. 헤테로아릴 고리에서 질소 원자는 이미다졸 또는 피리딘의 경우에서와 같이 염기성일 수 있고, 또는 인돌 또는 피롤 질소의 경우에서와 같이 필수적으로 비염기성일 수 있다. 일반적으로, 고리의 임의의 아미노기 치환기를 포함하는 헤테로아릴기에 존재하는 염기성 질소 원자의 수는 5개 미만일 것이다.
용어 "불포화된(unsaturated)" 및 "부분적으로 포화된(partially saturated)"은 고리 구조(들)가 1가 이상의 결합을 공유하는 원자를 함유하고, 즉 고리는 적어도 하나의 다중 결합, 예컨대 C=C, C≡C 또는 N=C 결합을 함유하는 고리를 말한다. 용어 "완전히 포화된(fully saturated)"은 고리 원자들 사이에 다중 결합이 존재하지 않는 고리를 말한다. 포화된 카르보사이클릭기는 이하에 정의되는 바와 같이 사이클로알킬기를 포함한다. 부분적으로 포화된 카르보사이클릭기는 이하에 정의되는 바와 같이 사이클로알켄기를 포함한다.
모노사이클릭 비방향족 헤테로사이클릭기의 예는 5-, 6-, 및 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클릭기를 포함한다. 모노사이클릭 비방향족 헤테로사이클릭기는 헤테로사이클릭기의 헤테로원자 또는 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 특정 예는 모르폴린, 피페리딘 (예컨대, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐 및 4-피페리디닐), 피롤리딘 (예컨대, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐 및 3-피롤리디닐), 피롤리돈, 피란(2H-피란 또는 4H-피란), 디하이드로티오펜, 디하이드로피란, 디하이드로푸란, 디하이드로티아졸, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 디옥산, 테트라하이드로피란 (예컨대, 4-테트라하이드로 피라닐), 이미다졸린, 이미다졸리디논, 옥사졸린, 티아졸린, 2-피라졸린, 피라졸리딘, 피페라진, 및 N-알킬 피페라진, 예컨대 N-메틸 피페라진을 포함한다. 다른 예는 티오모르폴린 및 이의 S-옥사이드 및 S,S-디옥사이드(특히 티오모르폴린)을 포함한다. 또 다른 예는 아제티딘, 피페리돈, 피페라존, 및 N-알킬 피페리딘, 예컨대 N-메틸 피페리딘을 포함한다.
용어 "사이클릭 아미노기(cyclic amino group)"는 비방향족, 완전히 포화되거나 부분적으로 불포화된, 바람직하게는 4 내지 7개의 고리 원자, 특히 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 완전히 포화된, 모노사이클릭 고리 시스템을 말하고, 고리 원자 중 하나는 질소원자이고, 기는 이러한 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착된다. 이러한 사이클릭 아미노기에서, 남아 있는 고리 원자 중 하나 이상은 탄소를 제외한 질소, 황 또는 산소일 수 있다. 이러한 사이클릭 아미노기의 예는 피페리딘 (1-피페리디닐), 피롤리딘 (1-피롤리디닐), 피롤리돈, 모르폴린 또는 피페라진을 포함한다.
화학식(I)의 화합물의 양태는 이하에 기재된다.
기(Group) R 1
R1은 수소(즉, H) 및 메틸, 에틸, 및 이소프로필과 같은 C1- 4알킬로부터 선택된다.
기 Ar 1
Ar1은 화학식(A1)을 갖는다.
Figure pct00007
상기 화학식(A1) 중, X1, X2, X3, 및 X4는 N 및 CH로부터 각각 독립적으로 선택되고;
Y1은 O 및 NR3로부터 선택된다.
R3은 수소 또는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, sec-부틸, 또는 tert-부틸과 같은 C1- 4알킬이다. 양태에서, R3은 수소(즉, H) 또는 메틸이다.
R2는 Ar1의 6-원 고리 상의 하나 이상의 선택적인 치환기이다. R2 치환기(들)은 선택적이고, 이는 존재하거나 존재하지 않을 수 있음을 의미한다. 양태에서, R2는 존재하지 않고, 이는 A1의 6-원 고리 시스템이 비치환되는 것을 의미한다. 존재하는 경우에 각각의 R2 치환기는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드와 같은 할로겐, 하이드록실, 시아노, -CH2OH와 같은 하이드록실C1 - 4알킬, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, sec-부틸, 또는 tert-부틸과 같은 C1- 4알킬, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸과 같은 할로C1 - 4알킬, 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시와 같은 C1- 4알콕시, 트리플루오로메톡시와 같은 할로C1 - 4알콕시, -CH2CH2OCH3과 같은 -C1- 4알킬C1-4알콕시, -OCH2CH2OCH3와 같은 C1- 4알콕시C1 - 4알콕시, -N(CH3)2, -NH(CH3) 또는 -NHCOCH3과 같은 -NR4AR4B, CON(CH3)2 또는 CONHCH3과 같은 -CONR4AR4B, -CH2CH2N(CH3)2와 같은 -C1- 4알킬NR4AR4B, OCH2CH2N(CH3)2, NO2, 모르폴리닐 (-NH(CH2CH2)2O)과 같은 -C1-4알콕시NR4AR4B, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실과 같은 C3- 7사이클로알킬, -CCH과 같은 알키닐, 및 CO2H, CO2CH3, 또는 CO2CH2CH3과 같은 -CO2R4로부터 독립적으로 선택되고, R4는 수소 또는 C1- 4알킬이다.
R4A 및 R4B는 수소, C1- 4알킬, -C1- 4알킬C1 - 4알콕시, 및 COR4로부터 각각 독립적으로 선택되거나,
R4A 및 R4B는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 결합하여, 피롤리딘 고리와 같이 사이클릭 아미노기를 형성하고, 상기 사이클릭 아미노기는 옥소로 선택적으로 치환되고;
양태에서, R2는 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 이소-프로필, 사이클로프로필, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시(-OCF3), -NR4AR4B, CO2H 및 CO2CH3으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기이다. 양태에서, 6-원 고리 상의 둘 이상의 R2 치환기를 갖는 양태에서, R2는 같거나 다를 수 있다.
양태에서, 고리 원자 X1-4 중 하나 또는 둘은 N(즉, 질소 원자)이고, 남아 있는 X1-4 고리 원자는 CH 및 CR2로부터 독립적으로 선택된다.
Y1은 산소(즉, O) 원자일 수 있다. 하나 이상의 선택적인 R2 치환기를 갖는 양태는 이하를 포함한다:
Figure pct00008
Y1 = O를 갖는 Ar1의 더욱 구체적인 양태는 이하를 포함한다:
Figure pct00009
R2는 상기 정의되는 바와 같은 치환기이다.
Y1 = O를 갖는 Ar1의 또 다른 양태는 이하를 포함한다:
Figure pct00010
Figure pct00011
Y1 = NR3(즉, R3으로 치환된 질소 원자)를 갖는 양태는 이하를 포함한다:
Figure pct00012
R2는 상기 정의되는 바와 같은 하나 이상의 선택적인 치환기이고, R3은 상기 정의되는 바와 같다.
Y1 = NR3을 갖는 다른 양태는 이하를 포함한다:
Figure pct00013
R2는 상기 정의되는 바와 같은 치환기이고, R3은 상기 정의되는 바와 같다.
기 Ar 2
Ar2는 군(i), 군(ii), 및 군(iii)으로부터 선택되는 고리 시스템이고;
군(i) 은 화학식(IIa) 내지 (IIm) 중 어느 하나로부터 선택되는 5원 헤테로아릴 고리 시스템이고:
Figure pct00014
상기 화학식(IIa) 내지 (IIm) 중, X6, X7, X8, 및 X9는 각각 독립적으로 O, S, 및 NH로부터 선택되고,
R5 치환기(들)은 선택적이고, 이는 이들이 존재하거나 존재하지 않을 수 있는 것을 의미한다. 양태에서, R5는 존재하지 않고, 이는 Ar2 고리가 비치환되는 것을 의미한다. 존재하는 경우에, R5는 임의의 적합한 탄소 또는 질소 Ar2 고리 원자와 연결될 수 있다. Ar2 고리 상의 둘 이상의 R5 치환기를 갖는 양태에서, R5 치환기는 같거나 다를 수 있다. 존재하는 경우에, R5는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드, 시아노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, sec-부틸, 또는 tert-부틸과 같은 C1- 4알킬, 트리플루오로메틸과 같은 할로C1 - 4알킬, 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시와 같은 C1- 4알콕시, -CH2CH2OCH3와 같은 -C1- 4알킬C1 - 4알콕시, CO2CH3 또는 CO2CH2CH3와 같은 -CO2R6, 및 -L-Q로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기이고:
L은 직접 결합, 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌과 같은 C1- 3알킬렌 및 -CO-(카르보닐기)로부터 선택된 연결기이고; 및
Q는 NR5AR5B, C3사이클로알킬(사이클로프로필) 및 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 또는 피페라지닐과 같은 4-7원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 기이고, 여기서 4-7원 헤테로사이클릴 고리는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드와 같은 할로겐, 시아노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, sec-부틸, 또는 tert-부틸과 같은 C1- 4알킬, 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시와 같은 C1- 4알콕시 및 CO2H, CO2CH3 또는 CO2CH2CH3과 같은 CO2R6으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;
R5A 및 R5B는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, sec-부틸 또는 tert-부틸과 같은 C1- 4알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실과 같은 C3- 7사이클로알킬, CO2CH3 또는 CO2CH2CH3과 같은 COR7, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2 또는 -CH2CH2N(CH3)2와 같은 -C1- 4알킬-NR8R9, -CH2CH2OCH3과 같은 -C1- 4알킬C1 - 4알콕시, 페닐 및 5 또는 6원 헤테로아릴 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 이미다졸릴, 또는 피라졸릴로부터 선택되고, 상기 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드와 같은 할로겐, 및 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, sec-부틸, 또는 tert-부틸과 같은 C1- 4알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않거나;
R5A 및 R5B는 이들에 부착되는 질소 원자와 함께 결합하여 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 또는 피페라지닐과 같은 사이클릭 아미노기를 형성하고, 상기 사이클릭 아미노기는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드와 같은 할로겐, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, sec-부틸, 또는 tert-부틸과 같은 C1- 4알킬, 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시와 같은 C1- 4알콕시, 시아노, 및 CO2H, CO2CH3 또는 CO2CH2CH3과 같은 CO2R6로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않고,
R6은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, sec-부틸, 또는 tert-부틸과 같은 C1-4알킬 또는 소듐 또는 포타슘과 같은 알칼리금속이고;
R7은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, sec-부틸, 또는 tert-부틸과 같은 C1-4알킬이고
R8 및 R9는 수소 및 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, sec-부틸, 또는 tert-부틸과 같은 C1- 4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
양태에서, R5는 플루오로, 클로로, 메틸, 이소프로필, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 사이클로프로필, CO2Et, -NR5AR5B, -CONR5AR5B, -CH2NR5AR5B, 및 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐 및 피페라지닐로부터 선택되는 고리 시스템 중 어느 하나로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 고리는 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, 시아노, 및 CO2 tBu로부터 선택되는 하나 이상의 기들로 선택적으로 치환되고, R5A 및 R5B는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, -COCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2OCH3, 페닐, 및 피리딜로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이들 중 페닐, 및 피리딜 고리는 플루오로, 클로로, 및 메틸로부터 선택되는 하나 이상의 기들로 선택적으로 치환되거나; R5A 및 R5B는 이들에 부착되는 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐로부터 선택되는 사이클릭 아미노기를 형성하고, 이들 중 고리는 플루오로, 메틸, 메톡시, 시아노, 및 CO2 tBu로부터 선택되는 하나 이상의 기들로 선택적으로 치환된다.
양태에서, R5는 플루오로, 클로로, 메틸, 이소프로필, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 사이클로프로필, CO2Et, -NR5AR5B, -CONR5AR5B, -CH2NR5AR5B, 및 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐 및 피페라지닐로부터 선택되는 고리 시스템 중 어느 하나로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 고리는 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, 시아노, 및 CO2 tBu로부터 선택되는 하나 이상의 기들로 선택적으로 치환되고; R5A 및 R5B는 앞선 단락에서 정의되는 바와 같다.
양태에서, Ar2는 하기 고리 시스템으로부터 선택되고:
Figure pct00015
Figure pct00016
R5는 상기 정의되는 바와 같은 하나 이상의 선택적인 치환기이다.
양태에서, Ar2는 하기 고리 시스템으로부터 선택되고:
Figure pct00017
R5는 상기 정의되는 바와 같은 하나 이상의 선택적인 치환기이다.
양태에서, Ar2는 하기 고리 시스템이고:
Figure pct00018
R5는 상기 정의되는 바와 같은 치환기이다.
양태에서, Ar2는 하기 고리 시스템이고:
Figure pct00019
R5는 메틸, 이소프로필, tert-부틸, 사이클로프로필과 같은 C1- 4알킬, -CONR5AR5B 또는 -CH2NR5AR5B이다.
양태에서, Ar2는 하기 고리 시스템이다:
Figure pct00020
군(ii) 은 화학식(III)을 갖는 5,6-융합 바이사이클릭 헤테로아릴 고리 시스템이고:
Figure pct00021
상기 화학식(III) 중, Y2는 O 및 NR5C로부터 선택되고;
R5C는 수소 또는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, sec-부틸, 또는 tert-부틸과 같은 C1- 4알킬이다. 양태에서, R5C는 수소(즉, H)이다. 다른 양태에서, R5C는 메틸이다.
X10, X11, X12, 및 X13은 N 및 CH로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R10은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드와 같은 할로겐, 시아노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, sec-부틸, 또는 tert-부틸과 같은 C1- 4알킬, 트리플루오로메틸과 같은 할로C1 - 4알킬, 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시와 같은 C1- 4알콕시, 및 CO2CH3, 또는 CO2CH2CH3과 같은 -CO2R4로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 선택적인 치환기이다. 양태에서, R10은 플루오로, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 및 CO2CH3 중 어느 하나로부터 독립적으로 선택된다.
양태에서, Ar2는 화학식(IIIa), (IIIb), 및 (IIIc) 중 어느 하나로부터 선택되고:
Figure pct00022
Y2는 O 및 NR5C로부터 선택되고; R10은 상기 정의되는 바와 같다.
군(iii)은 화학식(IVa) 또는 (IVb)을 갖는 5,6-융합 바이사이클릭 고리 시스템이고:
Figure pct00023
상기 화학식(IVa) 또는 (IVb) 중, Y2는 O 및 NR5C로부터 선택되고;
R10은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드와 같은 할로겐, 시아노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, sec-부틸, 또는 tert-부틸과 같은 C1- 4알킬, 트리플루오로메틸과 같은 할로C1 - 4알킬, 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시와 같은 C1- 4알콕시, 및 CO2CH3, 또는 CO2CH2CH3과 같은 -CO2R4로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 선택적인 치환기이고, R4는 C1- 4알킬이다. 양태에서, R10은 플루오로, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 및 CO2CH3 중 어느 하나로부터 독립적으로 선택된다. R10 치환기는 6-원 고리에서 하나 이상의 탄소 원자 상에 및/또는 6-원 고리의 질소 원자 상에 존재할 수 있다.
양태에서, 화학식(I)의 화합물은 예들, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염들 중 하나이다.
하기 양태에서, 화학식(I)의 화합물은 놀랍게도 높은 항균 활성 및 높은 혈장 결합 및 낮은 독성 레벨과 같은 유리한 약동학적 특성을 갖는 것이 발견되었다. 특히, 이러한 효과는, 화학식(I)의 화합물이 Ar1을 가지고, Y1는 O이고, 다음 양태에서 예시화되는 바와 같이, Ar2는 군(i) 중에서 선택되고, 특히 다음 양태에서 예시화되는 바와 같이 옥사디아졸이고, R5는 메틸, 이소프로필, tert-부틸, 사이클로프로필, -CONR5AR5B 및 -CH2NR5AR5B로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 R5는 존재하지 않아 Ar2 고리가 비치환되는 경우에 가장 잘 나타난다. 이러한 화합물은 임의의 세균성 질병의 치료에 이용될 수 있다. 특히, 이러한 화합물은 임질균에 의해 야기되는 감염 또는 중독, 또는 질병의 치료 또는 예방에 사용된다.
특정 양태에서, 화학식(I)의 화합물은 Ar1 = (A1)을 가지고, Y1은 O이고, R1은 H이고, Ar2는 군(i) 중에서 선택된다.
특정 양태에서, 화학식(I)의 화합물은 Ar1 = (A1)을 가지고, Y1은 O이고, R1은 H이고, Ar2는 하기 기들 중 하나로부터 선택된다:
Figure pct00024
R5는 상기 정의되는 바와 같다.
특정 양태에서, 화학식(I)의 화합물은 Ar1 = (A1)을 가지고, Y1은 O이고, R1은 H이고, Ar2는 하기 기들 중 하나로부터 선택된다:
Figure pct00025
R5는 상기 정의되는 바와 같다.
특정 양태에서, 화학식(I)의 화합물은 Ar1 = (A1)을 가지고, Y1은 O이고, R1은 H이고, Ar2는 하기 기이다:
Figure pct00026
R5는 상기 정의되는 바와 같다.
특정 양태에서, 화학식(I)의 화합물은 Ar1 = (A1)을 가지고, Y1은 O이고, R1은 H이고, Ar2는 하기 기이다:
Figure pct00027
R5는 메틸, 이소프로필, tert-부틸, 사이클로프로필과 같은 C1- 4알킬, -CONR5AR5B 또는 -CH2NR5AR5B이다.
특정 양태에서, 화학식(I)의 화합물은 Ar1 = (A1)을 가지고, Y1은 O이고, R1은 H이고, Ar2는 하기 기이다:
Figure pct00028
특정 양태에서, 화학식(I)의 화합물은 군(i) 중에서 선택되는 Ar2이고, R1은 H이고, Ar1은 하기 기들 중 하나로부터 선택된다:
Figure pct00029
R2는 상기 정의되는 바와 같다.
특정 양태에서, 화학식(I)의 화합물은 군(i) 중에서 선택되는 Ar2이고, R1은 H이고, Ar1은 하기 기들 중 하나로부터 선택된다:
Figure pct00030
특정 양태에서, Ar1은 하기 기들 중 하나로부터 선택된다:
Figure pct00031
R1은 H이고, Ar2는 하기 기들 중 하나로부터 선택되고:
Figure pct00032
R2 및 R5는 상기 정의되는 바와 같다.
특정 양태에서, Ar1은 하기 기들 중 하나로부터 선택되고:
Figure pct00033
Figure pct00034
,
R1은 H이고, Ar2는 하기 기들 중 하나로부터 선택되고:
Figure pct00035
Figure pct00036
R5는 상기 정의되는 바와 같다.
특정 양태에서, Ar1은 하기 기들 중 어느 하나로부터 선택되고:
Figure pct00037
,
R1은 H이고, Ar2는 하기 기들 중 하나로부터 선택되고:
Figure pct00038
R5는 상기 정의되는 바와 같다.
특정 양태에서, Ar1은 하기 기들 중 어느 하나로부터 선택되고:
Figure pct00039
Figure pct00040
,
R1은 H이고, Ar2는 하기 기이고:
Figure pct00041
R5는 상기 정의되는 바와 같다.
특정 양태에서, Ar1은 하기 기들 중 어느 하나로부터 선택되고:
Figure pct00042
Figure pct00043
,
R1은 H이고, Ar2는 다음 기이고:
Figure pct00044
R5는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, 사이클로프로필과 같은 C1-4알킬, -CONR5AR5B 또는 -CH2NR5AR5B이다.
특정 양태에서, Ar1은 하기 기들 중 어느 하나로부터 선택되고:
Figure pct00045
Figure pct00046
R1은 H이고, Ar2는 하기 기이다:
Figure pct00047
본 발명의 화합물의 생물학적 활성
본 발명의 화합물은, (a) 넓은 스펙트럼 항균 활성(즉, 그람 양성균 및 그람 음성균에 대해); (b) 좁은 스펙트럼 활성(즉, 그람 양성균 또는 그람 음성균에 대해); 또는 (c) 특이 활성(즉, 단일 세균 종에 대해)을 보일 수 있다.
의학적 적용
본 발명의 화합물은 넓은 범위의 질병의 치료에서의 적용을 발견했다. 따라서, 본 발명은 약제에 사용하기 위해 본 명세서에 기재되는 화합물(예컨대, 치료 또는 예방에 사용하기 위한), 본 명세서에 기재되는 화합물 및 본 명세서에 기재되는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 투여와 관련되는 의학적 치료 또는 예방 방법이 고려된다.
본 발명의 화합물은 이하에 더욱 상세히 기재되는 의학적 적용에서의 특정 적용을 발견했다.
(a) 세균성 질병 및 감염의 치료
본 발명은 그람 양성균 및 그람 음성균 감염 및 질병을 포함하는 임의의 세균성 감염 또는 질병의 치료에서의 폭 넓은 적용을 발견했다. 본 발명에 의해 표적화될 수 있는 그람 양성 감염 및 질병은 고급 G+C 및 저급 G+C 그람 양성균을 포함하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물에 의해 표적될 수 있는 세균의 예는 헬리코박터 파이로리(Helicobacter pylori), 보렐리아 부르그도르페리(Borelia burgdorferi ), 레지오넬라 뉴모필리아(Legionella pneumophilia ), 미코박테리움 종(Mycobacterium spp) (결핵균(M. tuberculosis), 한센병(M. leprae ), 조형결핵균(M. avium ), 미코박테리움 인트라셀룰라레(M. intracellulare ), 비정형항산균증(M. kansaii ) 및 미코박테리움 고르도네(M. gordonae)를 포함함), 황색포도상구균(Staphylococcus aureus ), 임질균(Neisseria gonorrhoeae ), 수막구균성 수막염(Neisseria meningitidis ), 리스테리아균(Listeria monocytogenes ), 화농연쇄상구균(Streptococcus pyogenes ) (A군 연쇄상구균), 스트렙토코커스 아갈락티아(Streptococcus agalactiae ) (B군 연쇄상구균), 스트렙토코커스 비리단스(Streptococcus viridans ), 스트렙토코커스 패칼리스 (Streptococcus faecalis ), 스트렙토코커스 보비스(Streptococcus bovis ), 스트렙토코커스 속(genus Streptococcus)의 임의의 무산소종, 페렴구균(Streptococcus pneumoniae), 캄필로박터 종(Campylobacter spp.), 장내구균 종(Enterococcus spp.), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae ), 탄저균(Bacillus anthracis), 코리네박테리움 종(Corynebacterium spp.) (디프테리아(C. diphtheriae)를 포함함), 돼지단독균(Erysipelothrix rhusiopathiae ), 클로스트리디움 퍼프린젠스(Clostridium perfringens ), 파상풍균(Clostridium tetani ), 엔테로박터 애로진스(Enterobacter aerogenes ), 클렙시엘라 종(Klebsiella spp) (페렴간균(K. pneumoniae)을 포함함), 파스튜렐라멀토시다(Pasturella multocida ), 박테로이데스 종(Bacteroides spp.), 푸소박테리움 뉴클레아툼(Fusobacterium nucleatum ), 모닐리포르미스사슬막대균(Streptobacillus moniliformis ), 트레포네마 팔리디움(Treponema pallidium ), 트레포네마 페르테뉴(Treponema pertenue ), 렙토스피라 종(Leptospira spp.), 리케차 종(Rickettsia spp.) 및 방선균 종(Actinomyces spp.) (항엑티노마이세스 이스라엘리(A. israelii)를 포함함)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
(b) 본 발명의 화합물의 예시적인 세균 표적
본 발명의 화합물은 임의의 세균에 대해 항균(예컨대 정균 또는 살균) 활성을 가질 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 (a) 그람 양성균, 그람 음성균 및/또는 그람 가변 세균(Gram-variable bacteria); (b) 포자 형성균(spore-forming bacteria); (c) 비포자 형성균; (d) 사상세균(filamentous bacteria); (e) 세포내기생성균(intracellular bacteria); (f) 편성 호기성균(obligate aerobes); (g) 절대 무산소성균(obligate anaerobes); (h) 조건 무산소성균(facultative anaerobes); (i) 미호기성균(microaerophilic bacteria) 및/또는 (f) 기회 감염균(opportunistic bacterial pathogens)을 표적할 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 속들 중 하나 이상의 세균을 표적한다: 아시네토박터균(Acinetobacter ) (예컨대, 아시네토박터바우마니균(A. baumannii)); 아에로모나스(Aeromonas ) (예컨대, 아에로모나스 하이드로필라(A. hydrophila)); 바실러스(Bacillus) (예컨대, 탄저균(B. anthracis)); 박테로이데스(Bacteroides) (예컨대, 박테로이데스 프라길리스(B. fragilis)); 보르데텔라속(Bordetella) (예컨대, 백일해(B. pertussis)); 보렐리아(Borrelia ) (예컨대, 보렐리아 부르그도르페리(B. burgdorferi)); 브루셀라(Brucella ) (예컨대, 소유산균(B. abortus ), 개유산균(B. canis), 말타열균(B. melitensis) 및 돼지유산균(B. suis)); 부르크홀데리아(Burkholderia ) (예컨대, 부르크홀데리아 세파시아 복합체(B. cepacia complex)); 캄필로박터(Campylobacter ) (예컨대, 캄필로박터 제주니(C. jejuni)); 클라미디아(Chlamydia ) (예컨대, 클라미디아 트라코마티스(C. trachomatis), 클라미디아 수이스(C. suis ) 및 클라미디아 무리다럼(C. muridarum)); 클라미도필라(Chlamydophila ) (예컨대, (예컨대, 클라미도필라 폐렴균(C. pneumoniae ), 클라미도필라 페코럼(C. pecorum ), 클라미도필라 프시타시(C. psittaci), 클라미도필라 아보터스(C. abortus), 클라미도필라 펠리스(C. felis ) 및 클라미도필라 카비에(C. caviae)); 시트로박터(Citrobacter ) (예컨대, 시트로박터 프룬디균(C. freundii)); 클로스트리듐(Clostridium) (예컨대, 보툴리누스균(C. botulinum), 클로스트리듐 디피실리균(C. difficile), 클로스트리디움 퍼프린젠스(C. perfringens) 및 파상풍(C. tetani)); 코리네박테리움속( Corynebacterium ) (예컨대, 코리네박테리움 디프테리아(C. diphteriae) 및 코리네박테리움 글루타미쿰(C. glutamicum)); 엔테로박터( Enterobacter) (예컨대, 엔테로박터 클로아카(E. cloacae) 및 엔테로박터 에어로게네스균(E. aerogenes)); 장내구균(Enterococcus ) (예컨대, 엔테로코커스 패칼리스(E. faecalis ) 및 엔테로코커스 패시움(E. faecium)); 대장균속(Escherichia ) (예컨대, 대장균(E. coli)); 플라보박테리아(Flavobacterium); 프란시셀라(Francisella ) (예컨대, 야토병균(F. tularensis)); 푸소박테리움(Fusobacterium ) (예컨대, 푸소박테리움 네크로포럼(F. necrophorum)); 헤모필루스(Haemophilus ) (예컨대, 헤모필루스 솜누스(H. somnus), 헤모필루스 인플루엔자(H. influenzae) 및 헤모필루스 파라인플루엔자(H. parainfluenzae)); 헬리코박터(Helicobacter ) (예컨대, 헬리코박터 파이로리(H. pylori)); 클레브시엘라(Klebsiella ) (예컨대, 클레브시엘라 옥시토카(K. oxytoca ) 및 폐렴간균(K. pneumoniae)), 레지오넬라(Legionella ) (예컨대, 레지오넬라 뉴모필리아(L. pneumophila)); 렙토스피라(Leptospira) (예컨대, 렙토스피라 인테로간스(L. interrogans)); 리스테리아(Listeria ) (예컨대, 리스테리아균(L. monocytogenes)); 모락셀라(Moraxella ) (예컨대, 모락셀라 카타랄리스(M. catarrhalis)); 모르가넬라(Morganella ) (예컨대, 모르가넬라 모르가니(M. morganii)); 미코박테리움(Mycobacterium) (예컨대, 한센병(M. leprae ) 및 결핵균(M. tuberculosis)); 미코플라스마(Mycoplasma ) (예컨대, 미코플라스마 뉴모니아이(M. pneumoniae)); 나이세리아(Neisseria ) (예컨대, 임질균(N. gonorrhoeae) 및 수막구균(N. meningitidis)); 파스퇴렐라(Pasteurella ) (예컨대, 파스퇴렐라 멀토시다(P. multocida)); 펩토스트렙토코커스(Peptostreptococcus ); 프레보텔라(Prevotella); 프로테우스(Proteus ) (예컨대, 프로테우스 미라빌리스(P. mirabilis) 및 프로테우스 불가리스(P. vulgaris )), 슈도모나스(Pseudomonas ) (예컨대, 녹농균(P. aeruginosa)); 리케차(Rickettsia) (예컨대, 리케차 리케치(R. rickettsii)); 살모넬라(Salmonella) (예컨대, 장티푸스(S. typhi ) 및 쥐장티푸스균(S. typhimurium)); 셀라티아(Serratia ) (예컨대, 셀라티아 마르체센스(S. marcesens)); 이질균(Shigella ) (예컨대, 시겔라플렉스나리아(S. flexnaria), 지하적리균(S. dysenteriae) 및 시겔라소네이균(S. sonnei)); 포도상구균(Staphylococcus) (예컨대, 황색포도상구균(S. aureus), 스타파일로코쿠스 헤몰라이티쿠스(S. haemolyticus ), 스타파일로코쿠스 인테르메디우스(S. intermedius ), 표피포도구균(S. epidermidis ) 및 부생성포도상구균(S. saprophyticus)); 스테노트로포모나스(Stenotrophomonas) (예컨대, 스테노트로포모나스 말토피아(S. maltophila)); 연쇄상구균(Streptococcus) (예컨대, B군 연쇄상구균(S. agalactiae), 스트렙토콕쿠스 뮤탄스(S. mutans), 페렴균(S. pneumoniae ) 및 화농성연쇄상구균(S. pyogenes)); 트레포네마(Treponema ) (예컨대, 매독(T. pallidum)); 비브리오(Vibrio ) (예컨대, 콜레라균(V. cholerae)) 및 예르시니아(Yersinia) (예컨대, 페스트균(Y. pestis)).
본 발명의 화합물은, 예컨대 페니실린-, 메티실린-, 마크롤라이드-, 반코마이신-, 및/또는 퀴놀린-내성 폐렴균; 페니실린-, 메티실린-, 마크롤라이드-, 반코마이신-, 및/또는 퀴놀린-내성 황색포도상구균; 페니실린-, 메티실린-, 마크롤라이드-, 반코마이신-, 및/또는 퀴놀린-내성 화농연쇄상 구균; 및 페니실린-, 메티실린-, 마크롤라이드-, 반코마이신-, 및/또는 퀴놀린-내성 장구균을 포함하는 페니실린 내성(penicillin-resistant), 메티실린 내성(methicillin-resistant), 퀴놀론 내성(quinolone-resistant), 마크롤라이드-내성(macrolide-resistant), 및/또는 반코마이신-내성 세균주(vancomycin-resistant bacterial strains)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는 복수의 약물 내성의 세균을 표적하는데 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은, 예컨대 임의의 C-MSRA1, C-MRSA2, C-MRSA3, C-MSRA4, Belgian MRSA, Swiss MRSA 및 임의의 EMRSA 균주로부터 선택되는 MRSA를 표적하는데 사용될 수도 있다.
본 발명의 화합물은 고급 G+C 그람 양성균을 표적하는데 사용될 수 있다. 용어 "고급 G+C 그람 양성균"은 세균과 진화론적으로 관련되는 특정 부류를 정의하는 기술 용어이다. 이 부류는 마이크로코쿠스 속(예컨대, 마이크로코커스 루테우스), 미코박테리움 속(예컨대, 빠른- 또는 느린-성장 미코박테리움, 예컨대 결핵균, 한센병, 치구균 또는 소결핵균), 스트렙토미세스 속(예컨대, 스트렙토미세스 리모수스 및 스트렙토미세스 코엘리컬러) 및 코리네박테리움(예컨대, 코리네박테리움 글루타미쿰)을 포함한다.
본 발명의 화합물은 저급 G+C 그람 양성균을 표적하는데 사용될 수 있다. 용어 "저급 G+C 그람 양성균"은 진화론적으로 관련되는 특정 부류를 정의하는 기술 용어이다. 이 부류는, 예컨대 포도상구균 및 바실러스를 포함하는 퍼미큐티스문(Firmicutes phylum)의 구성 요소를 포함한다.
(c) 예시적인 표적 세균 질병
임의의 세균성 질병은 본 발명의 화합물을 사용하여 표적될 수 있다.
바람직하게는 황색포도상구균; 엔테로코커스 패칼리스; 엔테로코커스 패시움 및 임질균으로부터 선택되는 세균 감염 또는 중독, 또는 세균에 의해 야기되는 질병의 치료 또는 예방이다.
특히 바람직하게는 임질균 감염 또는 중독, 또는 임질균에 의해 야기되는 질병의 치료 또는 예방이다.
따라서, 본 발명의 화합물은 탄저병(anthrax) (예컨대, 피부 탄저병(cutaneous anthrax), 폐 탄저병(pulmonary anthrax) 및 위장 탄저병(gastrointestinal anthrax)); 세균성 폐렴(bacterial pneumonia); 백일해(whooping cough); 라임병(Lyme disease); 브루셀라병(brucellosis); 급성 장염(acute enteritis); 보툴리누스 중독증(botulism); 파상풍(tetanus); 디프테리아(diphtheria); 야토병(tularemia); 레미에르 증후군(Lemierre's syndrome); 재향 군인병(Legionnaire's Disease); 나병(leprosy) (한센병(Hansen's disease)); 폐결핵(tuberculosis), 뇌수막염(meningitis), 매독(syphilis), 가스 괴저병(gas gangrene), 성홍열(scarlet fever), 단독(erysipelas), 류마티스 열(rheumatic fever), 연쇄상구균 인두염(streptococcal pharyngitis), 독성 쇼크 증후군(toxic shock syndrome), 리스테리아병(listeriosis), 휘플씨병(Whipple's disease), 홍색음선(erythrasma), 노카르디아증(nocardiosis), 마두라진균증(maduromycosis), 곤병변군(Ghon's complex), 포트 병(Pott's disease), 리치 포커스(Rich focus), 림프절결핵(scrofula), 바진병(Bazin disease), 심상성 낭창(lupus vulgaris), 윈더미어 부인 증후군(Lady Windermere syndrome), 부룰리 궤양(Buruli ulcer), 매종(yaws), 재귀열(relapsing fever), 참호성 구강염(trench mouth), 쥐물음열(rat-bite fever), 렙토스피라병(leptospirosis), 미코플라스마폐렴(mycoplasmal pneumonia), 유레아플라즈마 감염(ureaplasmal infection), 앵무새병(psittacosis), 클라미디아(chlamydia), 성병림프육아종(lymphogranuloma venereum), 트라코마(trachoma), 리케차병(rickettsioses), 발진티푸스(typhus), 홍반역(spotted fever), 로키산 홍반역(Rocky Mountain spotted fever), 부토뉴스 열(Boutonneuse fever), 리케차두창(Rickettsial pox), 엘리히증(ehrlichiosis) (인간 과립구성 에를리히아증(human granulocytic ehrlichiosis) 및 인간 단핵구성 에를리히아증(human monocytic ehrlichiosis)을 포함함), Q 열(Q fever), 바르토넬라(bartonella), 오리엔티아(orientia), 바실루스 혈관종증(bacillary angiomatosis), 워터하우스프리데리크센증후군(Waterhouse-Friderichsen syndrome), 임질(gonorrhoea), 버크홀데리아(burkholderiales), 마비저(glanders), 멜리오이도시스(melioidosis), 백일해(pertussis), 장티푸스(typhoid fever), 파라티푸스(paratyphoid fever), 살모넬라증(salmonellosis), 코경화증(rhinoscleroma), 도너반증(donovanosis), 세균성 이질(shigellosis), 파스튜렐라병(pasteurellosis), 브라질 자색반 열(Brazilian purpuric fever), 무른궤양(chancroid), 악티노바실루스증(actinobacillosis), 콜레라(cholera), 캄필로박터증(campylobacteriosis), 기관지염(bronchitis), 부비강염(sinusitis), 후두염(laryngitis), 중이염(otitis media), 기관지염(bronchitis), 위막성장염(C. difficile colitis), 자궁경부염(cervicitis), 심내막염(endocarditis), 임균성요도염(gonococcal urethritis), 탄저병(inhalation anthrax), 복강내패혈증(intra-abdominal infections), 뇌수막염(meningitis), 골수염(osteomyelitis), 중이염(otitis media), 인두염(pharyngitis), 폐렴(pneumonia), 전립선염(prostatitis), 기관지염(bronchitis), 위막성장염(C. difficile colitis), 자궁경부염(cervicitis), 패혈증(septicemia), 피부 및 연조직 감염(skin and soft tissue infections), 요로 감염증(urinary tract infections), 패혈증(sepsis) (카테터패혈증을 포함함), 병원감염(hospital-acquired pneumonia, HAP), 부인과학 감염(gynecological infection), 기도감염(respiratory tract infection, RTI), 성전염성 질환(sexually transmitted disease), 요로 감염(urinary tract infection), ACEB(acute exacerbation of chronic bronchitis), 급성 중이염(acute otitis media), 급성 부비동염(acute sinusitis), 약물 내성 세균에 의해 야기되는 감염, 피부 및 피부 구조물 감염, 발열성 호중구감소증(febrile neutropenia), 자궁경부암(gonococcal cervicitis), 상부 및 하부 호흡기 감염(upper and lower respiratory tract infections), 피부 및 연조직 감염(skin and soft tissue infections), 병원감염 폐 감염증(hospital-acquired lung infections), 뼈 및 관절 감염(bone and joint infections), 기도 감염(respiratory tract infections), 급성 세균성 중이염(acute bacterial otitis media), 신우신염(pyelonephritis), 복강내 전염(intra-abdominal infections), 고질적인 화농(deep-seated abcesses), 중추신경계 감염(central nervous system infections), 균혈증(bacteremia), 상처 감염(wound infections), 복막염(peritonitis), 화상 후 감염, 요로 감염, 위장관 감염(gastro-intestinal tract infections), 골반염(pelvic inflammatory disease); 혈관 내 감염(intravascular infections) 및 전염병(plague)으로부터 선택되는 세균성 질병의 치료 또는 예방에의 적용을 발견했다.
본 발명의 화합물은 페니실린 내성(penicillin-resistant), 메티실린 내성(methicillin-resistant), 퀴놀론 내성(quinolone-resistant), 마크롤라이드-내성(macrolide-resistant), 및/또는 반코마이신-내성 세균주(vancomycin-resistant bacterial strains)에 의해 야기되는 감염을 포함하는 복수의 약물 내성의 세균을 표적하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 방법을 이용하여 치료되는 복수의 약물 내성의 세균 감염은, 예컨대 페니실린-, 메티실린-, 마크롤라이드-, 반코마이신-, 및/또는 퀴놀린-내성 폐렴균; 페니실린-, 메티실린-, 마크롤라이드-, 반코마이신-, 및/또는 퀴놀린-내성 황색포도상구균; 페니실린-, 메티실린-, 마크롤라이드-, 반코마이신-, 및/또는 퀴놀린-내성 화농연쇄상 구균; 및 페니실린-, 메티실린-, 마크롤라이드-, 반코마이신-, 및/또는 퀴놀린-내성 장구균을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 예컨대 임의의 C-MSRA1, C-MRSA2, C-MRSA3, C-MSRA4, Belgian MRSA, Swiss MRSA 및 임의의 EMRSA 균주로부터 선택되는 MRSA로의 감염으로부터 발생하는 질병을 치료하는데 사용될 수도 있다. 따라서, 본 발명은 약물 내성 세균에 의해 매개되는 감염의 치료 또는 예방 및 병원내감염의 치료 또는 예방에서의 이용을 발견했다.
또한, 본 발명의 화합물은 미코박테리아병(mycobacterial disease)을 치료하는데 사용될 수 있다. 용어 "미코박테리아병(mycobacterial disease)"은 미코박테리움(Mycobacterium)(즉, 미코박테리아(mycobacteria))의 세균이 병인학적 작용제로 작용하거나 미코박테리아가 연루, 검출 또는 관련되는 임의의 질병, 장애, 병리, 증상, 임상 상태 또는 증후군으로 정의된다. 미코박테리움 아비움 복합체(Mycobacterium avium complex, MAC)의 세균이 관련되는 것을 포함하는 임의의 미코박테리아 감염은 치료될 수 있다. 이러한 용어는 미코박테리움에 속하는 유전적으로 관련된 세균의 부류로 정의되고, 유전적으로 특징적인 미코박테리움 아비움 인트라셀룰라레(Mycobacterium avium intracellulare , MAI)와 함께 미코박테리움 아비움 아종 아비움(Mycobacterium avium subspecies avium , MAA), 미코박테리움 아비움 아종 호미니스(Mycobacterium avium subspecies hominis , MAH), 및 미코박테리움 아비움 아종 파라결핵증(Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis, MAP)을 포함한다.
따라서, 용어는 다양한 형태의 폐결핵(tuberculosis, TB), 나병(leprosy), 소아 임파선염(paediatric lymphadenitis) 및 미코박테리아성 피부 궤양(mycobacterial skin ulcer)을 포함한다. 따라서, 용어는 비결핵성미코박테리움(nontuberculous mycobacteria) 및 비결핵항산균(tuberculous mycobacteria)에 의한 감염과 관련되거나 이로부터 일어나는 미코박테리아성 증상을 커버한다.
따라서, 본 발명은 하기로부터 선택되는 미코박테리아성 증상의 치료 및 예방의 치료에의 특정 적용을 발견했다:
· AIDS 관련 미코박테리아 감염
· 면역 시스템이 손상된 환자(예컨대, 악성 종양에 걸린, 장기 이식의 수혜자, 면역 절제술을 받은 또는 스테로이드 투여된)에의 미코박테리아 감염
· 폐결핵(Pulmonary TB)
· 폐외결핵(Extra-pulmonary TB)(담즙 결핵, 중추 신경계 결핵, 흉막 결핵, 심낭 결핵, 비뇨 생식기 결장염, 위장 결핵, 흉수 결핵 및 뼈와 관절의 결핵을 포함하지만, 이에 한정되지 않음)
· 잠복성(지속적 또는 무증상) 미코박테리아 감염
· 활성 미코박테리아 질병
· MDR-TB (다중 약물 내성 TB)
· XDR-TB (광범위한 약물 내성 TB 또는 극도의 약물 내성 TB): 이는 MDR-TB의 최근에 인정 부류로, 6가지 주요 부류의 2차 약물 중 3가지 이상에 대한 내성을 보인다).
따라서, 본 발명의 화합물은 TB의 치료에 유용한 하나 이상의 추가적인 화합물과 조합하여 이용될 수 있다. 이러한 화합물의 예는 이소나이아지드(isoniazid), 리파마이신(rifamycin) 및 이의 유도체, 피라지나미드(pyrazinamide), 에탐부톨(ethambutol), 사이클로세린(cycloserine), 에티오아미드(ethionamide), 스트렙토마이신(streptomycin), 아미카신(amikacin), 카나마이신(kanamycin), 카프레오마이신(capreomycin), p-아미노살리실산(p-aminosalicylic acid), 및 플루오로퀴놀론(fluoroquinolones). 예컨대 레보플록사신(levofloxacin), 목시플록사신(moxifloxacin) 또는 가티플록사신(gatifloxacin)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 리파마이신(rifamycin) 유도체의 예는 리팜피신(rifampin), 리파부틴(rifabutin) 및 리파펜틴(rifapentine)을 포함한다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 다른 감염은 코리네박테리움속(Corynebacterium spp.) (코리네박테리움 디프테리아( Corynebacterium diphtheriae)를 포함함), 트로페리마휘플리(Tropherymawhippelii), 노카르디아균(Nocardia spp.) (노카르디아 아스테로이드( Nocardia asteroides) 및 노카르디아 브라실리엔시스(Nocardia brasiliensis)를 포함함), 스트렙토미세스 속(Streptomyces spp.) (스트렙토미세스 그리세우스(Streptomyces griseus ), 스트렙토미세스 파라구아이엔시스(Streptomyces paraguayensis ) 및 스트렙토미세스 소말리엔시스(Streptomyces somaliensis)를 포함함), 악티노마두라 속(Actinomadura spp.), 노카르디옵시스속(Nocardiopsis spp.), 로도코커스 속(Rhodococcus spp.), 고르도나 속(Gordona spp.), 츠카무렐라 속(Tsukamurella spp.) 및 에르스코비아 속(Oerskovia spp.) 및 고급 G+C 그람 양성균으로 언급되는 군에서 다른 병원체와 관련되는 것들을 포함한다. 치료될 수 있는 다른 감염은 병원성의 저급 G+C 그람 양성균과 관련되는 것들을 포함한다.
(d) 세균성 중독의 치료
세균성 질병 또는 감염은, 예컨대 내독소(endotoxin), 외독소(exotoxin) 및/또는 독성 효소(toxic enzymes)를 포함하는 하나 이상의 세균성 독소로의 중독을 포함할 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 세균성 중독의 치료에 적용을 발견했다. 이러한 양태에서, 바람직하게는 세균성 내독소, 외독소 및/또는 독성 효소로, 예컨대 앞선 부분에서 기재된 세균에 의해 생성되는 내독소, 외독소 및/또는 독성 효소로의 중독의 치료이다.
본 발명의 배합제에 사용하기 위한 보조제
(a) 일반
본 발명의 화합물 이외에, 본 발명은 본 발명의 추가 구성 요소로서 하기 보조제 중 하나 이상의 사용이 고려될 수도 있다.
따라서, 본 발명은 이하에 기재되는 것들로부터 선택되는 하나 이상의 보조제와 조합하여 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
(b) 항바이러스 보조제
배합제는 바람직하게는 하나 이상의 보조의 항바이러스제(들)을 더 포함한다. 이러한 보조적 항바이러스제는 (a) 바이러스 효소 억제제(viral enzyme inhibitors) (예컨대, (i) 프로테아제 억제제, (ii) 헬리카제 억제제 및 (iii) 폴리머라아제 억제제로부터 선택됨); (b) 뉴클레오사이드/뉴클레오타이드 역전사효소 억제제(nucleoside/nucleotide reverse transcriptase inhibitors); (c) 비뉴클레오사이드 역전사효소 억제제; (d) 인테그라제 억제제(integrase inhibitor); (e) 성숙 억제제(maturation inhibitor); (f) 사이토카인(cytokines) 또는 사이토카인 자극 인자들; (g) 예컨대 (i) 부착 억제제; (ii) 공동-리셉터 결합 억제제; 및 (iii) 멤브레인 융합 억제제로부터 선택되는 바이러스 유입 억제제 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다.
(c) 항균 보조제
본 발명의 화합물은 하기로부터 선택되는 하나 이상의 항생제(들)을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 다양한 항균제와 조합하여 사용될 수 있다:
· 아미노글리코사이드(Aminoglycosides) (예컨대, 아미카신(amikacin), 겐타마이신(gentamicin), 카나마이신(kanamycin), 네오마이신(neomycin), 네틸마이신(netilmicin), 스트렙토마이신(streptomycin), 토브라마이신(tobramycin) 및 파로모마이신(paromomycin)).
· 안사마이신(Ansamycins) (예컨대, 겔다나마이신(geldanamycin) 및 헤르비마이신(herbimycin)).
· 카바세펨(Carbacephems) (예컨대, 로라카베프(loracarbef)).
· 카바페넴(Carbapenems) (예컨대, 에르타페넴(ertapenem), 도리페넴(doripenem), 이미페넴/실라스타틴(imipenem/cilastatin) 및 메로페넴(meropenem)).
· 세팔로스포린(Cephalosporins) (1세대), 예컨대 세파트록실(cefadroxil), 세파졸린(cefazolin), 세파로틴(cefalotin)/세팔로틴(cefalothin) 및 세파렉신(cephalexin)을 포함함.
· 세팔로스포린 (2세대), 예컨대 세파클러(cefaclor), 세파만돌(cefamandole), 세폭시틴(cefoxitin), 세포프로질(cefprozil) 세프록심(cefuroxime)을 포함함.
· 세팔로스포린 (3세대), 예컨대 세픽심(cefixime), 세프디니르(cefdinir), 세프디토렌(cefditoren), 세포페레라존(cefoperazone), 세포탁심(cefotaxime), 세프포독심(cefpodoxime), 세프타지딤(ceftazidime), 세프티부텐(ceftibuten), 세프티족심(ceftizoxime), 세프트리악손(ceftriaxone) 및 세프디니르(cefdinir)를 포함함.
· 세팔로스포린 (4세대), 예컨대 세피핌(cefepime)을 포함함.
· 글리코펩티드(Glycopeptides) (예컨대, 반코마이신(vancomycin) 및 테이코플라닌(teicoplanin)).
· 마크롤라이드(Macrolides) (예컨대, 아지트로마이신(azithromycin), 클라리트로마이신(clarithromycin), 디리트로마이신(dirithromycin), 에리스로마이신(erythromycin), 록시트로마이신(roxithromycin), 트롤레안도마이신(troleandomycin), 텔리트로마이신(telithromycin) 및 스펙티노마이신(spectinomycin)).
· 모노박탐(Monobactams) (예컨대, 아즈트레오남(aztreonam)).
· 페니실린(Penicillins) (예컨대, 아목시실린(amoxicillin), 암피실린(ampicillin), 아즐로실린(azlocillin), 카르베니실린(carbenicillin), 클록사실린(cloxacillin), 디클록사실린(dicloxacillin), 플루클록사실린(flucloxacillin), 메즐로실린(mezlocillin), 나프실린(nafcillin), 페니실린(penicillin), 피페라실린(piperacillin) 및 티카르실린(ticarcillin)).
· 폴리펩티드 (예컨대, 바시트라신(bacitracin), 폴리믹신(polymixin) B 및 콜리스틴(colistin)).
· 퀴놀론(Quinolones) (예컨대, 시프로플록사신(ciprofloxacin), 에녹사신(enoxacin), 가티플록사신(gatifloxacin), 레보플록사신(levofloxacin), 로메플로사신(lomefloxacin), 모시플록사신(moxifloxacin), 노르플록사신(norfloxacin), 오플로사신(ofloxacin) 및 트로바플로사신(trovafloxacin)).
· 설폰아미드 (예컨대, 마페나이드(mafenide), 프로토실(prontosil), 설파세타미드(sulfacetamide), 설파메티졸(sulfamethizole), 설파닐이미드(sulfanilimide), 설파살라진(sulfasalazine), 설피소자졸(sulfisoxazole), 트리메토프림(trimethoprim), 트리메토프림-설파메톡사졸(trimethoprim-sulfamethoxazole) (코-트리목사졸(co-trimoxazole), TMP-SMX)).
· 테트라사이클린 (예컨대, 데메클로사이클린(demeclocycline), 독시사이클린(doxycycline), 미노사이클린(minocycline), 옥시테트라사이클린(oxytetracycline) 및 테트라사이클린(tetracycline)).
· 아미노코우마린(Aminocoumarins) (예컨대, 노보비오신(novobiocin), 알바마이신(albamycin), 쿠메르마이신(coumermycin) 및 클로로바이오신(clorobiocin)).
· 옥사졸리디논(Oxazolidinones) (예컨대, 리네졸리드(linezolid) 및 AZD2563).
· 리포펩티드 (예컨대, 답토마이신(daptomycin)).
· 스트렙토그라민(Streptogramins) (예컨대, 퀴누프리스틴/달포프리스틴(quinupristin/dalfopristin)).
· 글라이실사이클린(Glycylcyclines) (예컨대, 티제사이클린(tigecycline)).
· 란티바이오틱(Lantibiotics) (예컨대, 타입 A 란티바이오틱(예컨대, 니신(nisin), 서브틸린(subtilin), 에피더민(epidermin), 무타신(mutacin) II, 무타신 I & III) 및 타입 B 란티바이오틱(예컨대, 메르사시딘(mersacidin), 악타가르딘(actagardine) 및 신나마이신(cinnamycin)).
보조제로 유용한 다른 적합한 항생제는 하기로부터 선택되는 하나 이상의 항생제를 포함한다: 아르스페나민(arsphenamine), 클로람페니콜(chloramphenicol), 클린다마이신(clindamycin), 린코아마이신(lincoamycin), 에탐부톨(ethambutol), 포스포마이신(fosfomycin), 푸시딘산(fusidic acid), 푸라졸리돈(furazolidone), 이소니아지드(isoniazid), 리네졸리드(linezolid), 메트로니다졸(metronidazole), 무피로신(mupirocin), 니트로푸란토인(nitrofurantoin), 플라텐시마이신(platensimycin), 피라진아미드(pyrazinamide), 퀴누프리스틴/달포프리스틴(quinupristin/dalfopristin), 리팜핀/리팜피신(rifampin/rifampicin) 및 티니다졸(tinidazole).
따라서, 본 발명의 화합물은 페니실린, 클록사실린(cloxacillin), 디클록사실린(dicloxacillin), 메티실린(methicillin), 나프실린(nafcillin), 옥사실린(oxacillin), 암피실린(ampicillin), 아목시실린(amoxicillin), 바캄피실린(bacampicillin), 카프레오마이신(capreomycin), 사이클로세린(cycloserine), 아즐로실린(azlocillin), 카르베니실린(carbenicillin), 메즐로실린(mezlocillin), 피페라실린(piperacillin), 티카르실린(ticarcillin), 아지트로마이신(azithromycin), 클라리트로마이신(clarithromycin), 클린다마이신(clindamycin), 에리트로마이신(erythromycin), 린코마이신(lincomycin), 데모클로사이클린(demeclocycline), 독시사이클린(doxycycline), 에탐부톨(ethambutol), 에티온아미드(ethionamide), 미노사이클린(minocycline), 옥시테트라사이클린(oxytetracycline), 테트라사이클린(tetracycline), 퀴놀론, 시녹사신(cinoxacin), 날리딕드산(nalidixic acid), 플루오로퀴놀론 (예컨대, 레보플록사신(levofloxacin), 모사플록사신(moxafloxacin) 및 가티플록사신(gatifloxacin), 시프로플록사신(ciprofloxacin), 에녹사신(enoxacin), 그레파플록사신(grepafloxacin), 카나마이신(kanamycin), 레보플록사신(levofloxacin), 로메오플록사신(lomefloxacin), 노르플록사신(norfloxacin), 오플록사신(ofloxacin), p-아미노살리실산, 스파르플록사신(sparfloxacin), 트로바플록사신(trovafloxacin), 바시트라신(bacitracin), 콜리스틴(colistin), 폴리믹신(polymyxin) B, 설폰아미드, 트리메토프림-설파메톡사졸(trimethoprim-sulfamethoxazole), 코-아목시클라브(co-amoxyclav), 세팔로틴(cephalothin), 세프록심(cefuroxime), 세프트리악손(ceftriaxone), 반코마이신(vancomycin), 겐타마이신(gentamicin), 아미카신(amikacin), 메트로니다졸(metronidazole), 클로람페니콜(chloramphenicol), 스트렙토마이신(streptomycin), 니트로푸란토인(nitrofurantoin), 코-트리목사졸(co-trimoxazole), 리파마이신(rifamycin) 및 이의 유도체 (예컨대, 리팜피신(rifampicin), 리파부틴(rifabutin) 및 리파펜틴(rifapentine)), 이소니아지드(isoniazid), 피라진아미드(pyrazinamide), 키로마이신(kirromycin), 티오스트렙톤(thiostrepton), 미크로코신(micrococcin), 푸시딘산(fusidic acid), 티오락토마이신(thiolactomycin) 및 포스미도마이신(fosmidomycin)으로부터 선택되는 하나 이상의 항생제와 조합하여 사용될 수 있다.
다른 적합한 항균 보조제는 하기 표에 나열된 것으로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00048
(d) 항진균 보조제( Antifungal adjunctive agent)
본 발명의 화합물은 다양한 항진균제(항진균약(antimycotics))와 조합하여 사용될 수 있다.
(e) 항원충 보조제( Antiprotozoal adjunctive agents)
본 발명의 화합물은 클로로퀴논(chloroquine), 독시사이클린(doxycycline), 메플로퀸(mefloquine), 메트로니다졸(metronidazole), 에플로니틴(eplornithine), 푸라졸리돈(furazolidone), 하이드록사이클로로퀸(hydroxychloroquine), 요오드퀴놀(iodoquinol), 펜타아미딘(pentamidine), 메벤다졸(mebendazole), 피페라진(piperazine), 할로판트린(halofantrine), 프리마퀸(primaquine), 피리메타민 설파독신(pyrimethamine sulfadoxine), 독시사이클린(doxycycline), 클린다마이신(clindamycin), 퀴닌 설페이트(quinine sulfate), 퀴니딘 글루코네이트(quinidine gluconate), 퀴닌 디하이드로클로라이드(quinine dihydrochloride), 하이드록사이클로로퀸 설페이트(hydroxychloroquine sulfate), 프로구아닐(proguanil), 퀴닌(quinine), 클린다마이신(clindamycin), 아토바쿠원(atovaquone), 아지트로마이신(azithromycin), 수라민(suramin), 멜라르소프롤(melarsoprol), 에플로니틴(eflornithine), 니퍼티목스(nifurtimox), 암포테리신 B(amphotericin B), 소듐 스티보글루코네이트(sodium stibogluconate), 펜타아미딘 이세타이오네이트(pentamidine isethionate), 트리메토프림-설파메톡사졸(trimethoprim-sulfamethoxazole), 피리메타민(pyrimethamine) 및 설파디아진(sulfadiazine)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는 다양한 항진균제와 조합하여 사용될 수 있다.
(f) 다른 보조제
본 발명의 화합물은 감염의 결과로서 나타나고 및/또는 항감염성(antiinfective) 치료로부터 발생하는 부작용을 치료 또는 억제하는 다양한 다른 공동-치료제(co-therapeutic agent)와 함께 투여될 수 있다. 이러한 유형의 보조제는 항감염 활성을 가지거나 가지지 않을 수 있고, 예컨대 PPIs 및 H2RAs(상술된 바와 같이)를 포함할 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 오메프라졸(omeprazole) (로섹(Losec), 프리로섹(Prilosec), 제그리드(Zegerid)), 란소프라졸(lansoprazole) (프레바시드(Prevacid), 조톤(Zoton), 인히비톨(Inhibitol)), 에소메프라졸(esomeprazole) (넥시움(Nexium)), 판토프라졸(pantoprazole) (프로토닉스(Protonix), 소맥(Somac), 판토록(Pantoloc), 판토졸(Pantozol), 주르칼(Zurcal), 판(Pan)) 및 라베프라졸(rabeprazole) (라베시드(Rabecid), 아시펙(Aciphex), 파리에트(Pariet), 라벨록(Rabeloc))을 포함하지만, 이에 한정되지 않는 PPIs과 함께 병용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 시메티딘(cimetidine) (타가메트(Tagamet)), 라니티딘(ranitidine) (지네타크(Zinetac), 잔타크(Zantac)), 파모티딘(famotidine), (펩시딘(Pepcidine), 펩시드(Pepcid)), 로사티딘(roxatidine) (록시트(Roxit)) 및 니자티딘(nizatidine) (타자크(Tazac), 아시드(Axid))를 포함하지만, 이에 한정되지 않는 H2RAs과 함께 병용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 2개의 항생제들(메트로니다졸(metronidazole), 아목시실린(amoxicillin), 레보플록사신(levofloxacin) 및 클라리트로마이신(clarithromycin)으로부터 선택되는 항생제들을 포함하지만, 이에 한정되지 않음)의 조합과 함께 PPIs 또는 H2RAs와 삼중 요법(triple therapy)이 병용될 수 있다.
다양한 프로바이오틱스(probiotics)는, 예컨대 사카라미세스 보울라디(Saccharomyces boulardii) 또는 락토바실루스아시도필루스균(Lactobacillus acidophilus) 세포를 포함하는 보조제로 사용될 수 있다. 프로바이오틱스는 천연 장내 미생물 재조합을 돕기 위해 제안된 살아있는 미생물의 단일 또는 혼합 배양균이다. 또한, 이러한 미생물은 환자의 면역 시스템을를 자극하고 박테리아 독소를 분해하는 효소의 생산을 유도하도록 작용할 수 있다. 관심 있는 특정 미생물은 사카라미세스 속(Saccharomyces spp .) (예컨대 사카라미세스 보울라디(Saccharomyces boulardii) 및 사카라미세스 세레비지에(Saccharomyces cerevisiae)) 및 락토바실루스 속(예컨대, 락토바실루스아시도필루스균(Lactobacillus acidophilus), 락토바실러스 람노서스(Lactobacillus rhamnosus), 락토바실러스 카세이(Lactobacillus casei), 락토바실루스아시도필루스균(Lactobacillus acidophilus), 락토바실러스 불가리스(Lactobacillus bulgaris) 및 락토바실러스 플랜타럼(Lactobacillus plantarum))이지만, 이에 한정되지 않는다. 또한, 인간 위장관의 일반적인 구성 요소인 임의의 다른 일반적인 프로바이오틱스 조성물 또는 미생물이 고려될 수 있다.
또한, 장내세균총(intestinal flora)의 성장을 자극하는 것을 목적으로 하는 제제인 프리바이오틱스(Pre-biotics)는 보조제로 사용될 수 있다. 예컨대, 올리고프룩토오스의 사용은 환자의 비피더스균(Bifidobacterium spp.)의 수준을 증가시키고, 환자의 후속 재발률을 감소시키는 것으로 보여진다.
일반적인 장내세균총을 재건하는 것을 목적으로 하는 다른 접근법은 소화관의 보통의 미생물을 함유하는 건강한 개체의 대변으로부터 제조되는 대변 관장제(faecal enemas) 및/또는 대변 생물 요법(faecal biotherapy)을 포함한다. 따라서, 대변 세균 요법(Faecal bacteriotherapy)은 본 발명의 화합물과 병용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 다양한 면역글로불린과 병용될 수 있다.
설사를 감소시키는 것을 목적으로 하는 제제는 감염 부위에 항균제의 수준을 증가시키려고 할 때, 및/또는 항균제가 장내 병원균과 접촉하는 시간을 증가시키려고 할 때 유리할 수 있다. 이러한 제제는 로페라미드(loperamide) (로펙스(Lopex), 이모디움(Imodium), 디모르(Dimor), 펩토(Pepto)) 디페녹실레이트(diphenoxylate) (로모틸(Lomotil), 코-페노트로프(Co-phenotrope)) 디페녹신(difenoxin) (모토펜(Motofen)), 및 라세카도트릴(racecadotril)을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 따라서, 본 발명의 화합물은 상기 나열된 임의의 것들을 포함하는 다양한 지사제와 함께 병용될 수 있다.
하기 부작용 중 어느 것을 치료 또는 예방하는 공동 치료제는 본 발명의 화합물과 동일한 치료 요법 중 일부로 사용될 수 있다: (a) 지질영양이상증(lipodystrophy) 및 소모성(wasting); (b) 얼굴 지방위축병(facial lipoatrophy); (c) 고지혈증; (d) 피로; (e) 빈혈; (f) 말초신경병증(peripheral neuropathy); (g) 구역(nausea); (h) 설사; (i) 간독성(hepatotoxicity); (j) 골감소증(osteopenia); (k) 탈수 및 (l) 골다공증.
치료 또는 예방은 하기 치료 또는 개입 중 하나 이상에 보조제로서 본 명세서에서 정의되는 화합물의 투여를 포함할 수 있다:
(a) 암 치료;
(b) AIDS 치료
(c) 면역 억제 개입;
(d) 이식 후 이식편(Post-transplantation graft)/임플란트 관리;
(e) 손발톱진균증의 손발톱 수술 또는 창상 절제(Onychomycotic nail surgery or debridement);
(f) 국소적 항진균 요법(예컨대, 아졸, 알릴아민(예컨대, 테르비나핀(terbinafine)) 또는 모르폴린(예컨대 아모롤핀(amorolfine))으로부터 선택되는 항진균제);
(g) 전신성 항진균 요법;
(h) 항균 요법;
(i) 항바이러스 요법;
(j) 항염증 요법(예컨대 스테로이드와 함께)
(k) 진통제 투여;
(l) 항소양제 투여;
(m) 프로바이오틱 투여;
(n) 대변 세균 요법; 또는
(o) 피부 이식.
따라서, 본 발명은 치료 또는 개입(들) 중 하나 이상이 수행되고 있는(또는 수행되는) 환자 집단의 치료 또는 예방을 포함할 수 있다.
(g) 보조적 치료
치료 또는 예방은 하기 치료 또는 예방 중 하나 이상에 보조제로서 본 명세서에서 정의되는 화합물의 투여를 포함할 수 있다:
1. 암 치료;
2. 면역 억제 개입;
3. 면역 자극 개입;
4. 이식 후 이식편/임플란트 관리;
5. 손발톱진균증의 손발톱 수술 또는 창상 절제;
6. 항염증 요법(예컨대 스테로이드와 함께)
7. 진통제 투여;
8. 항소양제 투여;
9. 수술;
10. 세포 또는 조직 절제;
11. 방사선 요법;
12. 한냉 요법(Cryotherapy);
13. 대변 이식 요법(Faecal transplantation therapy) (대변 세균 요법);
14. 프로바이오틱 요법; 또는
15. 피부 이식.
따라서, 본 발명은 치료 또는 개입(1) 내지 (15) 중 하나 이상이 수행되고 있는(또는 수행되는) 환자 집단의 치료 또는 예방을 포함할 수 있다.
약량학
본 발명의 화합물은 정맥 내, 근육 내, 복강 내, 피하, 경피, 기도(에어로졸), 직장, 질 및 국소적(협측 및 설하를 포함함) 투여를 포함하는 비경구 또는 경구 경로에 의해 투여될 수 있다.
투여되는 화합물의 양은 적용되는 특정 투여량 단위, 치료 기간, 치료받는 환자의 연령 및 성변, 치료되는 질병의 특성 및 정도, 및 선택되는 특정 화합물에 따라 폭넓게 달라질 수 있다.
일반적으로, 투여되는 화합물의 유효량은 일반적으로 매일 약 0.01 mg/kg 내지 10000 mg/kg의 범위일 것이다. 단위 투여량은 화합물의 0.05 내지 500 mg을 함유할 수 있고, 매일 한번 이상 섭취될 수 있다. 화합물은 이하 기재되는 바와 같이 경구로, 비경구로 또는 국소적으로 종래의 투여 단위 형태를 이용하여 약제학적 담체와 함께 투여될 수 있다.
바람직한 투여 경로는 경구 투여이다. 일반적으로, 적합한 투여는 하루에 수용자의 킬로그램 체중 당 0.01 내지 500 mg의 범위 내, 바람직하게는 하루에 킬로그램 체중 당 0.1 내지 1000 mg의 범위 내, 가장 바람직하게는 하루에 킬로그램 당 1 내지 5 mg의 범위 내일 수 있다.
바람직한 투여량은 바람직하게는 하루 투여를 위해 단일 투여량으로 제시된다. 그러나, 하루에 적절한 간격으로 둘, 셋, 넷, 다섯 또는 여섯 번 이상의 서브-투여량 투여가 적용될 수도 있다. 이러한 서브-투여량은, 예컨대 단위 투여 형태 당 활성 성분을 0.001 내지 100 mg, 바람직하게는 0.01 내지 10 mg, 가장 바람직하게는 0.5 내지 1.0 mg을 함유하는 단위 투여 형태로 투여될 수 있다.
유효량 또는 투여량의 결정에 있어서, 사용되는 화합물의 강도 및 활동의 지속 기간, 치료될 병의 특성 및 중등도 및 치료받을 환자의 성별, 연령, 체중, 일반적인 건강 및 개별적인 민감성, 및 다른 적합한 조건들을 포함하지만, 이에 한정되지 않는 다수의 인자들이 주치의에 의해 고려될 수 있다. 당업자는 Goodman & Goldman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ninth Edition (1996), Appendix II, pp. 1707-1711로부터의 지시에 따라 투여량이 결정될 수 있음을 이해할 것이다.
단일 투여 형태를 제조하기 위한 담체 물질과 조합될 수 있는 화합물의 양은 투여의 특정 모드 및 치료할 피험자에 따라 달라진다. 예컨대, 인간에 경구 투여를 위해 의도되는 제형은 조성물 전체의 약 5 내지 약 95 퍼센트로 달라질 수 있는 담체 물질의 적절하고 편리한 양으로 선택적으로 배합되는 약 0.5 mg 내지 약 7 g의 활성제를 함유할 수 있다. 본 발명의 화합물의 투여 단위 형태는 일반적으로 약 1 mg 내지 약 500 mg의 활성 요소, 예컨대 5 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg 또는 1000 mg의 활성 요소를 함유한다.
본 발명의 화합물의 특정 투여량의 유효성은 질병의 진행 또는 그 예방에 대해 제공된 투여량의 효과를 모니터링함으로써 결정될 수 있다.
제형
본 발명의 화합물은 임의의 형태로 섭취될 수 있다. 해당 기술 분야에 기재된 기술들을 이용하여 천연 원료로부터 합성, 정제 또는 분리될 수 있다.
설명적인 약제학적으로 허용되는 염은 포름산, 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸말산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 메실릴산(mesylic), 스테아르산, 살리실산, p-하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산(embonic)(팜산(pamoic)), 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 판토텐산, 톨루엔설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 설파닐산, 사이클로헥실아미노설폰산, 알젠산(algenic), β-하이드록시부티르산, 갈락타릭산(galactaric) 및 갈락투론산(galacturonic acid)으로부터 제조된다.
적합한 약제학적으로 허용되는 염기 첨가 염은 금속상 이온염 및 유기 이온염을 포함한다. 금속상 이온염은 적절한 알칼리금속(Ia 족) 염, 알칼리 토금속 (IIa 족) 염 및 다른 생리적으로 허용되는 금속 이온들을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 이러한 염들은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 포타슘, 소듐 및 아연의 이온으로부터 제조될 수 있다. 유기 염들은 부분적으로 트리메틸아민(trimethylamine), 디에틸아민(diethylamine), N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인(chloroprocaine), 콜린(choline), 디에탄올아민(diethanolamine), 에틸렌디아민(ethylenediamine), 메글루민(meglumine) (N-메틸글루카민) 및 프로카인(procaine)을 포함하는 3차 아민 및 4차 암모늄염으로부터 제조될 수 있다. 상기 염들 전체는 대응하는 화합물로부터 종래의 수단에 의해 당업자에 의해 제조될 수 있다.
약제학적 조성물은 안정화제, 산화방지제, 착색제 및 희석제를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체 및 첨가제는 약제학적 조성물로부터의 부작용이 최소화되고, 화합물의 성능이 치료가 비효과적일 정도로 손상되지 않도록 선택된다.
약제학적 조성물은 장으로 및/또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 경구(위 내)는 일반적인 투여 경로이다. 약제학적으로 허용되는 담체는 타블렛, 캡슐, 알약 및 과립을 포함하는 고체 제형(solid dosage form)일 수 있고, 당업자에게 잘 알려진 장용성 제피(enteric coating)와 같은 코팅 및 쉘(shell)로 제조될 수 있다. 경구 투여용 액체 제형은 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르제(elixir)를 포함한다. 비경구 투여는 피하, 근육 내, 피 내, 정맥 내, 및 당업계에 알려진 다른 경로를 포함한다. 장의 투여는 용액, 타블렛, 서방성 캡슐(sustained release capsule), 장용성 제피 캡슐, 및 시럽을 포함한다. 투여될 때, 약제학적 조성물은 체온 또는 체온 부근일 수 있다.
경구 사용이 의도되는 조성물은 약제학적 조성물의 제조를 위해 해당 기술 분야에 알려진 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 약제학적으로 우아하고 맛이 좋은 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 타블렛은 타블렛의 제조에 적합한 비독성 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합되는 활성 성분을 함유한다. 이러한 부형제는, 예컨대 칼슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 락토오스, 칼슘 포스페이트 또는 소듐 포스페이트와 같은 불활성 희석제(inert diluent), 과립제 및 붕해제, 예컨대, 옥수수 전분(maize starch), 또는 알긴산, 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 또는 탈크일 수 있다. 타블렛은 비코팅될 수 있거나, 예컨대 위장관에서의 붕괴 및 흡수를 지연시켜 더 오랜 기간에 걸쳐 지속되는 작용을 제공하기 위해 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예컨대, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 적용될 수 있다. 또한, 경구용 제형은 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예컨대 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 혼합되는 하드한 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 그 자체로, 또는 물 또는 오일 매체, 예컨대 피넛 오닐, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합되어 제공되는 소프트한 젤라틴 캡슐로 제공될 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합하여 활성 성분을 함유하도록 제조될 수 있다. 이러한 부형제는 현탁제, 예컨대 소듐 카르복시메틸셀룰로오스(sodium carboxymethylcellulose), 메틸셀룰로오스(methylcellulose), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxypropylmethylcellulose), 소듐 알기네이트(sodium alginate), 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 검 트라가캔트(gum tragacanth) 및 검 아카시아(gum acacia)를 포함하고; 분산제 또는 습윤제는 자연적으로 발생하는 포스파타이트(naturally-occurring phosphatide), 예컨대 레시틴(lecithin), 또는 지방산과 알킬렌 산화물의 축합 산물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 스테아레이트(polyoxyethylene stearate), 또는 장쇄 지방족 알콜과 에틸렌 산화물의 축합 산물, 예컨대 헵타데카에틸렌옥시세타놀, 또는 지방산 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트와 같은 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르와 에틸렌 산화물의 축합 산물, 또는 지방산 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트와 같은 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르와 에틸렌 산화물의 축합 산물일 수 있다. 또한, 수성 현탁액은 하나 이상의 보존제, 예컨대 에틸 또는 N-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 또는 슈크로오스 또는 사카린과 같은 하나 이상의 감미제를 함유할 수 있다. 적합한 수성 운반체는 링거액(Ringer's solution) 및 등장성 생리 식염(isotonic sodium chloride)을 포함한다. 본 발명에 따른 수성 현탁액은 셀룰로오스 유도체, 소듐 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈 및 컴 트라가캔트와 같은 현탁제, 및 레시틴과 같은 습윤제를 포함할 수 있다. 수성 현탁액에 적합한 보존제는 에틸 및 N-프로필 p-하이드록시벤조에이트를 포함한다.
유성 현탁액은 오메가-3 지방산, 식물유, 예컨대 땅콩 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일, 또는 액체 파라핀과 같은 미네랄 오일에 활성 성분을 현탁함으로써 제형될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예컨대 밀랍, 하드 파라핀 또는 세틸 알콜(cetyl alcohol)을 함유할 수 있다.
상술한 바와 같은 감미제, 및 향미제는 맛이 있는 경구 제제를 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이러한 조성물은 아스코르브산과 같은 산화방지제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의해 수성 현탁액의 제제에 적합한 분산 가능한 파우더 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 혼합하여 활성 요소를 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 이미 상기 언급된 것으로 예시화된다. 또한, 추가적인 부형제, 예컨대 감미제, 향미제, 및 착색제가 제공될 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 시럽 및 엘릭시르제는 감미제, 예컨대 글리세롤, 소르비톨, 또는 슈크로오스와 함께 제형될 수 있다. 또한, 이러한 제형은 보호제(demulcent), 보존제 및 향미제 및 착색제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 살균된 주사용 수성 또는 유성의 현탁액의 형태로, 비경구적으로, 예컨대 피하로, 정맥 내로, 또는 근육 내로, 또는 융합 기술에 의해 투여될 수 있다. 이러한 현탁액은 상기 언급된 것들 또는 다른 허용되는 제제와 같은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하여 공지된 기술에 따라 제형될 수 있다. 살균된 주사용 제제는 비독성 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중 살균된 주사 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄디올 중 용액일 수 있다. 적용될 수 있는 허용되는 운반체 또는 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 생리 식염 용액이 있다. 또한, 살균된 고정유(fixed oil)는 용매 또는 현탁 매질(suspending medium)로서 통상 사용되고, 합성 모노-또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 블랜드 고정유가 적용될 수 있다. 또한, 오메가-3 폴리불포화 지방산은 주사용 제제에 사용할 수 있다. 또한, 에어로졸 또는 네뷸라이저용 용액의 형태로 흡입에 의해, 또는 보통 온도에서 고체이지만 직장의 온도에서 액체이므로, 직장에서 약물을 방출시킬 수 있는 적합한 비자극적인 부형제와 약물을 혼합시킴으로써 제조되는 좌약의 형태로 직장으로 투여될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다. 또한, 본 명세서에 제시되는 화합물을 포함하는 캔디(lozenge), 캔디(pastilles) 또는 씹을 수 있는 검의 형태로 투여를 포함하는 협측 및 설하 투여가 본 발명에 포함된다. 화합물은 보통 슈크로오스 및 아카시아 및 트라가간트인 향미가 있는 베이스에 놓일 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여를 위한 다른 방법은 피험자의 피부로 직접 및/또는 피험자의 피부를 통해 약을 방출시키는 피부 패치(dermal patch)를 포함한다.
또한, 국소적 전달 시스템이 본 발명에 포함되고, 연고, 파우더, 스프레이, 크림, 젤리, 세안약(collyriums), 용액 또는 현탁액을 포함한다.
본 발명의 조성물은, 예컨대 점도 향상제, 보존제, 계면활성제 및 경피흡수 촉진제(penetration enhancer)와 같은 첨가제로 선택적으로 보충될 수 있다. 점도 확립제(Viscosity-building agent)는, 예컨대 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 또는 당업계에 알려진 다른 제제를 포함할 수 있다. 이러한 제제는 일반적으로 약제학적 조성물의 약 0.01% 내지 약 2 중량%의 수준으로 적용된다.
보존제는 사용 전에 또는 사용 동안 미생물의 성장을 억제하도록 선택적으로 적용된다. 적합한 보존제는 폴리쿼터늄-1(polyquaternium-1), 벤즈알코늄 클로라이드(benzalkonium chloride), 티메로살(thimerosal), 클로로부탄올(chlorobutanol), 메틸파라벤(methylparaben), 프로필파라벤(propylparaben), 페닐에틸알콜(phenylethyl alcohol), 에데테이트 디소듐(edetate disodium), 소르브산(sorbic acid), 또는 당업자에게 알려진 다른 제제를 포함한다. 일반적으로, 이러한 보존제는 약제학적 조성물의 약 0.001% 내지 약 1.0 중량%의 수준으로 적용된다.
본 발명의 조성물의 성분의 가용성은 조성물에 계면활성제 또는 다른 적합한 공용매에 의해 향상될 수 있다. 이러한 공용매는 폴리소르베이트(polysorbates) 20, 60 및 80, 폴리옥시에틸렌/폴리옥시프로필렌 계면활성제 (예컨대, 플루로닉(Pluronic) F-68, F-84 및 P-103), 사이클로덱스트린(cyclodextrin), 또는 당업자에게 알려진 다른 제제를 포함한다. 일반적으로, 이러한 공용매는 약제학적 조성물의 약 0.01% 내지 약 2 중량%의 수준으로 적용된다.
약제학적으로 허용되는 부형제 및 담체는 상기 언급된 것들 모두를 포함한다. 효율적인 제형 및 투여 절차와 관련된 상기 고려 사항은 당 업계에 잘 알려져 있으며, 표준 교과서에 기재되어 있다. 예컨대, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Lippincott, Williams and Wilkins), 2000; Lieberman et al., ed. , Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N. Y. (1980) 및 Kibbe et al., ed. , Handbook of Pharmaceutical Excipients (3rd Edition), American Pharmaceutical Association, Washington (1999)를 참조한다. 따라서, 본 발명의 화합물이 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 제형되는 양태에서, 예컨대 불활성 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제를 포함하는 임의의 적합한 부형제가 사용될 수 있다. 적합한 불활성 희석제는 소듐 및 칼슘 카보네이트, 소듐 및 칼슘 포스페이트, 및 락토오스를 포함하고, 옥수수 전분 및 알긴산은 적합한 붕해제이다. 결합제는 전분 및 젤라틴을 포함할 수 있고, 윤활제가 존재하는 경우에 일반적으로 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 것이다. 약제학적 조성물은 임의의 적합한 형태를 취할 수 있고, 예컨대 타블렛, 엘릭시르제, 캡슐, 용액, 현탁액, 파우더, 과립, 네일 라카(nail lacquer), 광택제(varnish) 및 베니어(veneer), 피부 패치 및 에어로졸을 포함한다.
약제학적 조성물은 키트의 형태를 취할 수 있고, 이 키트는 사용 지침서 및/또는 단위 투여 형태의 복수의 상이한 성분과 함께 본 발명의 조성물을 포함할 수 있다.
경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 캡슐, 알약, 타블렛, 정제(troch), 캔디, 용융물, 분말, 과립, 용액, 현탁액, 분산액 또는 에멀젼(용액, 현탁액 분산액 또는 에멀젼은 수용성 또는 비수용성일 수 있음)과 같은 고체 또는 액체 제제로 제형될 수 있다. 고체 단위 복용 형태는, 예컨대 계면활성제, 윤활제, 및 불활성 충전제, 예컨대 락토오스, 슈크로오스, 칼슘 포스페이트, 및 옥수수 전분을 함유하는 보통의 하드한 또는 소프트한 쉘이 있는 젤라틴일 수 있는 캡슐일 수 있다. 경구용 타블렛은 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 약제학적으로 허용되는 부형제, 불활성 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제와 함께 포함할 수 있다. 적합한 불활성 희석제는 소듐 및 칼슘 카보네이트, 소듐 및 칼슘 포스페이트, 및 락토오스를 포함하고, 옥수수 전분 및 알긴산이 적합한 붕해제이다. 결합제는 전분 및 젤라틴을 포함할 수 있고, 윤활제가 존재하는 경우에 일반적으로 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 것이다. 필요에 따라, 타블렛은 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 물질로 코팅되어, 위장관에서의 흡수를 지연시킬 수 있다. 경구용 캡슐은 본 발명의 화합물이 고체 희석제, 및 소프트 젤라틴 캡슐과 혼합되고, 활성 성분이 물 또는 피넛 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 같은 오일과 혼합되는 하드한 젤라틴 캡슐을 포함한다. 직장 투여용 제형은, 예컨대 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적합한 염기와 함께 좌약으로 제공될 수 있다. 질 투여에 적합한 제형은 당업계에 적절한 것으로 알려진 담체를 활성 성분 이외에 함유하는 질 좌약(pessaries), 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 폼(foams) 또는 스프레이 제형으로 제공될 수 있다. 근육 내, 복강 내, 피하 및 정맥 내 사용을 위해, 본 발명의 화합물은 일반적으로 적절한 pH 및 등장성으로 완충된 살균된 수용액 또는 현탁액으로 제공될 것이다.
또한, 본 발명의 화합물은 리포좀(liposome) 제형으로 제공될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제, 감자 전분, 알긴산, 옥수수 전분, 및 구아 검과 같은 투여 후에 타블렛의 분해 및 용해를 돕기 위한 붕해제, 타블렛 과립의 흐름을 개선시키고 타블렛 다이 및 펀치의 표면에 타블렛 물질의 접착을 억제하기 위한 윤활제, 예컨대 탈크, 스테아르산, 또는 마그네슘, 칼슘, 또는 아연 스테아레이트, 염료, 착색제, 및 타블렛의 미적 품질을 향상시키고 환자에게 보다 허용 가능한 향미제와 조합된 락토오스, 슈크로오스 및 옥수수 전분과 같은 통상적인 타블렛 베이스로 정제화된다.
경구 액체 투여 형태로 사용하기 위해 적합한 부형제는 약제학적으로 허용되는 계면활성제, 현탁제 또는 에멀젼화제의 첨가와 함께 또는 첨가 없이 물 및 알콜, 예컨대 에탄올, 벤질알콜, 및 폴리에틸렌 알콜과 같은 희석제를 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 비경구로, 즉 피하로, 정맥 내로, 근육 내로, 또는 복막 내로 투여될 수 있다. 이러한 양태에서, 화합물은 약제학적 담체(살균된 액체 또는 액체들의 혼합물일 수 있음)와 함께 생리적으로 허용되는 희석제로 주사용 투여량으로 제공된다. 적합한 액체는 물, 식염수, 수성 덱스트로오스 및 관련된 화합물 용액, 알콜(예컨대, 에탄올, 이소프로판올, 또는 헥사데실알콜), 글리콜(예컨대, 프로필렌글리콜 또는 폴리에틸렌글리콜), 글리세롤 케탄(예컨대, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올), 에테르(예컨대, 폴리(에틸렌-글리콜) 400), 오일, 지방산, 지방산 에스테르 또는 글리세라이드, 또는 약제학적으로 허용되는 계면활성제(예컨대, 비누 또는 세제)의 첨가와 함께 또는 첨가 없이 아세틸화 지방산 글리세라이드, 현탁제(예컨대, 펙틴, 카보머, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 또는 카복시메틸셀룰로오스), 또는 에멀젼화제 및 다른 약제학적 보조제를 포함한다. 본 발명의 비경구 제형에 사용될 수 있는 적합한 오일은 석유, 동물, 식물 또는 합성 유래의 오일, 예컨대 피넛 오일, 콩기름, 참기름, 면실유, 옥수수 오일, 올리브 오일, 페트로라텀(petrolatum), 및 광물유이다.
적합한 지방산은 올레산, 스테아르산, 및 이소스테아르산을 포함한다. 적합한 지방산 에스테르는, 예컨대 에틸 올리에이트 및 이소프로필 미리스테이트이다. 적합한 비누는 지방 알칼리 금속, 암모늄, 및 트리에탄올아민염을 포함하고, 적합한 세제는 양이온 세척제(cationic detergent), 예컨대 디메틸 디알킬 암모늄 할라이드(dimethyl dialkyl ammonium halides), 알킬 피리미디늄 할라이드(alkyl pyridinium halides), 및 알킬아민 아세테이트(alkylamines acetates); 음이온 세척제(anionic detergent), 예컨대 알킬, 아릴, 및 올레핀 설포네이트, 알킬, 올레핀, 에테르, 및 모노글리세라이드 설페이트, 및 설포석시네이트; 비이온성 세척제(nonionic detergent), 예컨대 지방 아민 산화물, 지방산 알카놀아미드, 및 폴리옥시에틸렌폴리프로필렌 코폴리머; 및 양쪽성 세척제(amphoteric detergent), 예컨대 알킬-베타-아미노프로피오네이트, 및 2-알킬이미다졸린 4차 암모늄염 및 혼합물을 포함한다.
본 발명의 비경구적 조성물은 일반적으로 용액 중 본 발명의 화합물을 약 0.5 내지 약 25 중량% 함유할 것이다. 또한, 보존제 및 완충제가 사용될 수 있다. 주사 부위에 자극을 최소화 또는 제거하기 위해, 이러한 조성물은 약 12 내지 약 17의 친수성-친유성 균형(HLB)을 갖는 비이온성 계면활성제를 함유할 수 있다. 이러한 제형 중 계면활성제의 양은 약 5 내지 15 중량%의 범위이다. 계면활성제는 상기 HLB를 갖는 단일 성분일 수 있거나, 바람직한 HLB를 갖는 둘 이상의 성분의 혼합물일 수 있다. 비경구적 제형으로 사용되는 예시적인 계면활성제는 폴리에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(polyethylene sorbitan fatty acid ester)의 부류, 예컨대 소르비탄 모노올레이트 및 프로필렌글리콜과 프로필렌 산화물의 축합에 의해 형성되는 소수성 염기를 갖는 에틸렌 산화물의 고분자량 첨가 생성물이다.
또한, 본 발명의 화합물은 국소적으로 투여될 수 있고, 그렇게 수행될 때 담체는 용액, 연고 또는 젤 베이스를 적합하게 포함할 수 있다. 베이스는, 예컨대 하기 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 페트로라텀, 라놀린, 폴리에틸렌글리콜, 밀납, 광물유, 물 및 알콜과 같은 희석제, 에멀젼화제 및 안정화제. 국소적 제형은 약 0.1 내지 10 % w/v(단위 체적 당 중량)의 화합물 농도를 함유할 수 있다.
보조적으로 사용되는 경우에, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 약물(들)과 사용을 위해 제형될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 진통제, 항염증제(예컨대, 스테로이드), 면역 조절제 및 항진경제와 조합하여 사용될 수 있다.
따라서, 보조제 사용은 화합물이 하나 이상의 항염증제, 사이토카인 또는 면역 억제제 (또는 단일 단위 투여량 내에서 다른 약물(들)과 물리적으로 관련된)와 혼합되는 다른 약물(들)과 양립 가능한(또는 상승 작용하도록) 고안되는 특정 단위 투여량으로 반영될 수 있다. 또한, 보조제 사용은 본 발명의 화합물이 항균제 및/또는 항염증제와 함께 패키징되는(예컨대, 단위 투여량의 어레이의 일부로서), 본 발명의 약제학적 키트의 조성물에 반영될 수 있다. 또한, 보조제의 사용은 항균제 및/또는 항염증제와 화합물의 공동 투여와 관련된 정보 및/또는 지침서에 반영될 수 있다.
예시
이제 본 발명은 특정한 실시예에 관하여 기술될 것이다. 이들은 그저 예시적이며, 단지 설명을 위한 용도이다: 이들은 청구된 독점 또는 기술된 발명의 범위를 임의의 형식으로 제한하려는 의도는 아니다. 이러한 실시예는 본 발명의 실시에 현재 고려되는 최선의 실시예를 구성한다.
하기 약어가 사용되었다:
Ac 아세틸(acetyl)
Ac2O 아세트산 무수물(acetic anhydride)
AcOH 아세트산(acetic acid)
aq 수성(aqueous)
Ar 아릴(aryl)
Boc 터트-부톡시카르보닐(tert-butoxycarbonyl)
nBuLi N-부틸리튬(N-butyllithium)
calcd 계산된(calculated)
CDI 카르보닐디이미다졸(carbonyldiimidazole)
conc 농축된 (concentrated)
d 일(day)
DCE 디클로로에탄(dichloroethane)
DCM 디클로로메탄(dichloromethane)
DIBALH 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(diisobutylaluminium hydride)
DIPEA 디이소프로필에틸아민(diisopropylethylamine)
DMAP 4-디메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine)
DMF 디메틸포름아미드(dimethylformamide)
EDC 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 [1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride]
ES+ 전기분무 이온화(electrospray ionization)
EtOAc 에틸 아세테이트(ethyl acetate)
EtOH 에탄올(ethanol)
Ex 실시예(Example)
h 시간(들) [hour(s)]
HBTU O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트[O-benzotriazole-N,N,N',N'-tetramethyl-uronium-hexafluoro-phosphate]
HOBt 1-히드록시벤조트리아졸 하이드레이트(1-hydroxybenzotriazole hydrate)
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피(High Performance Liquid Chromatography)
HRMS 고-분해능 질량분석법(High-Resolution Mass Spectrometry)
Int 중간체(Intermediate)
LCMS 액체 크로마토그래피 질량 분석법(Liquid Chromatography Mass Spectrometry)
LDA 리튬 디이소프로필아미드(lithium diisopropylamide)
M 분자의(molar)
Me 메틸(methyl)
mCPBA 메타-클로로퍼벤조산(meta-chloroperbenzoic acid)
MeCN 아세토니트릴(acetonitrile)
MeOH 메탄올(methanol)
min 분(들) [minute(s)]
Ms 메탄술포네이트(methanesulfonate)
MS 질량 분석법(Mass Spectrometry)
NaBH(OAc)3 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(sodium triacetoxyborohydride)
NIS N-요오드숙신이미드(N-iodosuccinimide)
NMP N-메틸피롤리돈(N-methylpyrrolidone)
Rf 체류 시간(Retention time)
RT 실온(room temperature)
sat 포화된(saturated)
SCX 강한 양이온 교환(Strong Cation Exchange)
SM 시작 물질(starting material)
TFA 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid)
THF 테트라하이드로푸란(tetrahydrofuran)
실시예 및 중간체 화합물
실험 방법
달리 특정되지 않는 한, 반응은 실온에서 수행하였다. 마이크로파 반응(Microwave reaction)은 CEM 디스커버 마이크로파 반응기(CEM Discover microwave reactor)와 함께 알루미늄 캡 및 격막(aluminium cap and septum)이 끼워진 공정 바이알(process vial)을 이용하여 수행하였다. 예비 플래쉬 크로마토그래피(Preparative flash chromatography)를 실리카 겔 (100-200 메쉬)을 이용하여 수행하였다.
Prep HPLC를 하기 방법 중 하나를 이용하여 수행하였다: 기구 - 애질런트-1260 인피니티(Agilent-1260 infinity); 컬럼: 선파이어(sunfire) C8 (19x250) mm, 5μ 또는 선파이어 C18 (19x250) mm, 5μ; 용매: 용매 A = 수 중 5mM 암모늄 아세테이트; 용매 B = 아세토니트릴/ 용매 A = 0.1% TFA; 용매 B = 아세토니트릴/; 검출 파장 214 nm. 기구 - 워터스 2767 오토프렙(Waters 2767 autoprep)과 2998 검출기; 컬럼: X 테라(TERRA) C18 (19x250)mm, 10μ 또는 선파이어 C18 (19x250) mm, 10μ; 용매: 용매 A = 수 중 5mM 암모늄 아세테이트; 용매 B = 아세토니트릴/ 용매 A = 아세토니트릴; 용매 B = 수 중 0.1% TFA; 검출 파장 214 nm. 가장 순도가 높은 분획을 수집하였고, 진공하에서 농축 및 건조시켰다. 순도 분석 이전에, 화합물을 통상적으로 40°C의 진공 오븐(vacuum oven)에서 건조시켰다. 워터스 액퀴티 UPLC(Acquity UPLC), 워터스 3100 PDA 검출기, SQD; 컬럼: 액퀴티 BEH C-18, 1.7 마이크론, 2.1 x 100 mm; 기울기 [시간 (분)/용매 A 중 용매 B (%)]:0.00/10, 1.00/10, 2.00/15, 4.50/55, 6.00/90, 8.00/90, 9.00/10, 10.00/10; 용매: 용매 A = 수 중 5 mM 암모늄 아세테이트; 용매 B = 아세토니트릴; 주입 부피 1μL; 검출 파장 214 nm; 컬럼 온도 30°C; 유속(flow rate) 0.3 mL/min 또는 워터스 액퀴티 UPLC, 워터스 3100 PDA 검출기, SQD; 컬럼: 액퀴티 HSS-T3, 1.8 마이크론, 2.1 x 100 mm; 기울기 [시간 (분)/용매 A 중 용매 B (%)]: 0.00/10, 1.00/10, 2.00/15, 4.50/55, 6.00/90, 8.00/90, 9.00/10, 10.00/10; 용매: 용매 A = 수 중 0.1% 트리플루오로아세트산; 용매 B = 아세토니트릴; 주입 부피 1μL; 검출 파장 214 nm; 컬럼 온도 30°C; 유속 0.3 mL/min에 의해 화합물 분석을 수행하였다.
400MHz 1H 핵자기 공명 (nuclear magnetic resonance, NMR) 스펙트럼을 어밴스 브루커(Avance Bruker) AV400 분광기에서 기록하였다. NMR 스펙트럼에서, 화학적 이동(chemical shift) (δ)이 잔류 용매 피크(residual solvent peak)에 대한 ppm으로 표현된다. 약어들은 하기 의미를 가진다: b = 광폭 신호(broad signal), s = 단일선(singlet), d = 이중선(doublet), t = 삼중선(triplet), dd = 이중선의 이중선(doublet of doublet), ddd = 이중 이중선의 이중선(doublet of double doublet). 약어는 혼합될 수 있고, 다른 패턴들은 단축되지 않는다.
제조된 화합물은 케임브리지소프트(CambridgeSoft)의 ChemBioDraw Ultra 13.0를 이용하여 명명하였다.
중간체 합성이 없는 경우에, 화합물은 시판 중인 것이다.
항생제 화합물
실시예 및 중간체 화합물
이들은 하기에 요약된다:
합성 경로 1
N - 사이클로프로필 -2-((5- (트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸 -2-일)아미노)티아졸-4-카르복사미드 ( 실시예 1)
Figure pct00049
5- (트리플루오로메틸)벤조[ d ]옥사졸 -2- 티올
EtOH (100mL) 중 KOH (4.75g, 84.8mmol)의 용액에 2-아미노-4-(트리플루오로메틸)페놀 (5g, 28.25mmol) 및 CS2 (5.11mL, 84.8mmol)를 실온에서 추가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. TLC는 이 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용매를 감압하에서 제거하여 조잔류물(crude residue)을 수득하였다. 이 잔류물을 1N HCl (100 mL)으로 산성화시켰고(acidifying), EtOAc (3x100mL)로 추출하였다. 유기층을 브라인 (100mL)으로 세척하였고, 건조하였으며 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켜서 5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-티올을 황백색 고체(off white solid)로 수득하였다. 수율: 5.2 g (85%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 14.25 (bs, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H); MS (ESI-) for CHNOS m/z 217.94 [M-H]+.
2- 클로로 -5- (트리플루오로메틸)벤조[ d ]옥사졸
톨루엔 (50mL) 중 5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-티올 (5g, 22.8mmol)의 용액에 PCl5 (47.4g, 2.28mmol)를 실온에서 분획으로(portion wise) 추가했다. 반응 혼합물을 120℃에서 밤새 가열시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축 건조시켰다. 잔류물은 Et2O에 용해시켰다. 불용성 고체를 여과시켰다. 여과물을 감압하에서 농축시켰다. 실리카 겔 (100-200 메쉬)을 이용하고, 헥산 내지 헥산 중 5% EtOAc와 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 조잔류물을 정제해서 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸을 오렌지색 고체로 수득하였다. 수율: 2.4 g (48%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.08 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
N - 사이클로프로필 -2-((5- (트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸 -2-일)아미노)티아졸-4-카르복사미드
0℃에서 드라이 THF (30mL) 중 2-아미노-N-사이클로프로필티아졸-4-카르복사미드 (415mg, 2.30mmol)의 용액에 소듐 하이드라이드 (미네랄 오일 중 60%, 170mg, 2.30mmol)를 추가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반시켰다. 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸 (500mg, 2.30mmol)을 반응 혼합물에 추가하였고, 실온에서 8시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 (20 mL)으로 급랭시켰고(quenching), EtOAc (3x20mL)로 추출하였다. 유기층을 브라인 (20mL)으로 세척하였고, 건조시켰으며 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 Et2O (25mL)로 트리터레이팅했고(triturating), 진공하에서 건조시켜서 N-사이클로프로필-2-((5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)티아졸-4-카르복사미드를 황색(yellow) 고체로 수득하였다. 수율: 240mg (29%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ13.11 (bs, 1H), 8.29 (bs, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.70-7.73 (m, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.79-2.84 (m, 1H), 0.71-0.75 (m, 2H), 0.56-0.60 (m, 2H); MS (ESI+) for CHNOS m/z 369.14 [M+H]+.
중간체 1
2-아미노- N - 사이클로프로필티아졸 -4- 카르복사미드
Figure pct00050
AcOH (10mL) 중 사이클로프로필아민 (100ml) 및 에틸 2-아미노티아졸-4-카르복실레이트(10g, 58.0mmol)의 혼합물을 실링된 튜브에서, 80℃에서 밤새 가열시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응물을 실온으로 냉각시켰고 얼음물(ice-water)로 급랭하였다. 고체를 침전시켰고 진공하에서 여과 및 건조시켰다. 수득된 고체를 Et2O (200ml)로 트리터레이팅하여 2-아미노-N-사이클로프로필티아졸-4-카르복사미드를 황백색 고체로 수득하였다. 수율: 3.2g (30%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.68 (bs, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.03 (bs, 2H), 2.76-2.77 (m, 1H), 0.66 (bs, 2H), 0.55 (bs, 2H); MS (ESI+) for CHNOS m/z 184.0 [M+H]+.
하기 중간체들을 2-아미노-N-사이클로프로필티아졸-4-카르복사미드와 유사한 방식으로 중간체 합성 1에 따라 제조하였다.
Figure pct00051
중간체 4
터트 -부틸 (4-( 메틸카르바모일 )티아졸-2-일) 카르바메이트
DMF (30mL) 중 2-((터트 - 부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-카르복시산 (3g, 12.2mmol)의 용액에 EDCI (3.6g, 18.7mmol), HOBt (2.5g, 18.7mmol) 및 DIPEA (6.6mL)를 실온에서 추가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반시켰고, 메틸아민 (THF 중 2M, 12.3mL, 24.4mmol)을 실온에서 추가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 얼음처럼 차가운 물(50mL)로 부었고(pouring), EtOAc로 추출하였다(3x50mL). 그 후에, 유기층을 1 N HCl (50mL), 수성 포화 NaHCO3 (50mL), 물 (50mL) 및 브라인 (50mL)으로 세척하였다. 유기물을 건조하였고 (Na2SO4), 감압하에서 농축하여 터트-부틸 (4-(메틸카르바모일)티아졸-2-일)카르바메이트를 황색 고체로 수득하였다. 수율: 1.2g (38%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.61 (bs, 1H), 7.72 (bs, 1H), 7.69 (s, 1H), 2.77 (bs, 3H), 1.49 (s, 9H); MS (ESI+) for CHNOS m/z 258.08 [M+H]+.
하기 중간체들은 터트-부틸 (4-(메틸카르바모일)티아졸-2-일)카르바메이트와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
중간체 13
2-아미노- N - 메틸티아졸 -4- 카르복사미드
Figure pct00056
DCM (35mL) 중 터트-부틸 (4-(메틸카르바모일)티아졸-2-일)카르바메이트 (1.2g, 4.6mmol)의 용액에 TFA (12mL)를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 수득된 잔류물을 수성 NaHCO3 용액으로 pH 8까지 염기화시켰고, EtOAc로 추출하였다 (3x50mL). 유기층을 브라인 (50mL)으로 세척하였고, 건조시켰으며 (Na2SO4), 진공하에서 여과 및 농축시켜 2-아미노-N-메틸티아졸-4-카르복사미드를 황색 고체로 수득하였다. 수율: 600mg (82%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.74 (bs, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.03 (bs, 2H), 2.71 (bs, 3H); MS (ESI+) for CHNOS m/z 158.04 [M+H]+.
하기 중간체들은 2-아미노-N-메틸티아졸-4-카르복사미드와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
중간체 22
5- 모르폴리노티아졸 -2- 아민
Figure pct00060
DMF (10mL) 중 K2CO3 (2.1g, 15.2mmol) 및 5-브로모티아졸-2-아민 하이드로브로마이드 (1g, 3.85mmol)의 혼합물에 모르폴린 (0.67mL, 7.7mmol)을 실온에서 N2 분위기하에서 추가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물이 실온까지 냉각되도록 두었고, 얼음처럼 차가운 H2O (50mL)로 부었으며, EtOAc (3x50mL)로 추출하였다. 유기층을 브라인 (50mL)으로 세척하였고, 건조시켰으며 (Na2SO4), 진공하에서 여과 및 농축시켜 5-모르폴리노티아졸-2-아민을 황백색 고체로 수득하였다. 수율: 300mg (42%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 6.46 (bs, 2H), 6.28 (s, 1H), 3.65 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.79 (t, J = 4.5 Hz, 4H); MS (ESI+) for CHNOS m/z 186.05 [M+H]+.
하기 중간체들은 5-모르폴리노티아졸-2-아민과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00061
중간체 26
3- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -5- 아민
Figure pct00062
N-히드록시아세트이미드아미드(N-hydroxyacetimidamide) (1.1g, 14.8mmol) 및 트리클로로아세트산 무수물 (6 mL)의 혼합물을 150℃에서 1시간 동안 가열시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, 물 (20mL)로 부었으며 Et2O로 추출하였다 (3x25mL). 유기층을 브라인 (25mL)으로 세척하였고, 건조시켰으며(Na2SO4), 감압하에서 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 이 잔류물을 MeOH (10mL) 중에서 취했고, NH3 (g)를 0.5시간 동안 -40℃에서 퍼징하였다(purging). 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰고, Et2O (25mL)로 트리터레이팅하여 3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-아민을 오렌지색 고체로 수득하였다. 수율: 540mg (38%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.62 (s, 2H), 2.05 (s, 3H); MS (ESI+) for CHNOS m/z 98.9[M+H]+.
중간체 27
2-아미노-5- 클로로 -4-( 트리플루오로메틸 )페놀
Figure pct00063
5- 클로로 -2-니트로-4-( 트리플루오로메틸 )페놀
DMF (20mL) 중 1,5-디클로로-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (4g, 15.4mmol)의 용액에 포타슘 아세테이트 (1.7g, 16.9mmol)를 분획으로(portionwise) 추가했다. 반응물을 60℃에서 1시간 동안 및 80℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물에 포타슘 아세테이트 (1.7g, 16.9mmol)를 추가하였고 80℃에서 1시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, 1N HCl (100mL)을 추가하였으며 EtOAc로 추출하였다 (3x100mL). 유기층을 물 (100mL), 브라인 (100mL)으로 세척하였고, (Na2SO4)로 건조하였으며, 감압하에서 여과 및 농축시켰다. 실리카 겔(100-200 메쉬)을 이용하고, 헥산(hexane) 내지 헥산 중 5% EtOAc와 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 조잔류물을 정제해서 5-클로로-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페놀을 황색 고체로 수득하였다. 수율: 2.5g (67%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.81 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.31 (s, 1H); MS (ESI+) for CHNOS m/z 240.11 [M-H]+.
2-아미노-5- 클로로 -4-( 트리플루오로메틸 )페놀
80℃에서 H2O (15mL) 및 AcOH (10mL) 중 Fe (2.9g, 51.8mmol)의 현탁액에 EtOAc (5.0mL) 중 5-클로로-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페놀 (2.5g, 10.3mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 30분 동안 가열시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, H2O (50mL)를 추가하였으며, EtOAc로 추출하였다 (3x50mL). 유기층을 물 (100mL), 브라인 (100mL)으로 세척하였고, 건조하였으며 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켜서 2-아미노-5-클로로-4-(트리플루오로메틸)페놀을 백색 고체로 수득하였다. 수율: 2.0g (90%); MS (ESI+) for CHNOS m/z 210.12 [M-H]+.
중간체 28
3-아미노-4- 히드록시벤조니트릴
Figure pct00064
4-히드록시-3- 니트로벤조니트릴
HNO3 (2.7mL, 63.0mmol) 및 AcOH (5mL)의 혼합물에 AcOH (5mL) 중 4-히드록시벤조니트릴 (5g, 42mmol)을 40℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 20분 동안 가열시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 얼음물(100mL)로 부었다. 침전된 고체를 여과시켰고, 물 (200mL)로 세척하였으며 진공하에서 건조시켜서 4-히드록시-3-니트로벤조니트릴을 황색 고체로 수득하였다. 수율: 2.5g (67%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.34 (bs, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.94 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H); MS (ESI+) for CHNOS m/z 163.03 [M+H]+.
3-아미노-4- 히드록시벤조니트릴
EtOH (100mL) 중 4-히드록시-3-니트로벤조니트릴 (5g, 30.4mmol)의 용액에 10% Pd/C (4g)를 추가하였다. 반응 혼합물을 실온에서, H2 풍선 분위기(H2 balloon atmosphere)하에서 4시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 셀라이트(celite)의 패드(pad)를 통과시켰다. 셀라이트를 EtOH (100mL)로 세척하였다. 여과물을 감압하에서 농축하여 3-아미노-4-히드록시벤조니트릴을 흑색 고체로 수득하였다. 수율: 2.5g (67%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.02 (bs, 1H), 6.81-6.86 (m, 1H), 6.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.38 (bs, 1H), 6.17 (d, J = 6.5 Hz, 1H); MS (ESI+) for CHNOS m/z 165.10 [M+H]+.
하기 중간체를 4-히드록시-3-니트로벤조니트릴과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00065
하기 중간체를 3-아미노-4-히드록시벤조니트릴과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00066
중간체 31
2-아미노-3,5- 디클로로페놀
Figure pct00067
3,5- 디클로로 -2-니트로페놀
H2O (30mL) 중 3,5-디클로로페놀 (10g, 6.17mmol)의 용액에 포타슘 니트레이트 (0.93 g, 9.21 mmol) 및 1.0 mL의 H2SO4 (5 mL H2O로 희석됨)를 추가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 생성되는 용액을 냉각시켰고, 소듐 바이카보네이트 수용액 (5%w/v)으로 중화하였으며, EtOAc로 추출하였다(3x100mL). 유기층을 물 (50mL), 브라인 (50mL)으로 세척하였고, 건조시켰으며 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켰다. 실리카 겔 (100-200 메쉬)을 이용하고, 헥산 내지 헥산 중 15% EtOAc와 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 조잔류물을 정제해서 위치 이성질체(regioisomer), 3,5-디클로로-2-니트로페놀 및 3,5-디클로로-4-니트로페놀의 혼합물을 갈색의 액체로 수득하였다. 헥산을 갈색의 액체에 서서히 추가하였고, 침전된 고체를 여과시켰다. 여과물을 감압하에서 농축시켜서 목적하는 3,5-디클로로-2-니트로페놀을 오렌지색 오일로 수득하였다. 수율: 2.5g (20%); 1H NMR (400 MHz; MeOD): δ 12.02 (bs, 1H), 7.30 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.7 Hz, 1H); (MS (ESI+) for CHNOS m/z 206.06 [M-H]+.
2-아미노-3,5- 디클로로페놀
EtOH (30mL) 중 SnCl2 (3g, 12.1mmol) 및 3,5-디클로로-2-니트로페놀 (2.5g, 12.1mmol)의 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (50mL) 중에서 용해시켰고, 수성 NaHCO3 (50mL)로 세척하였다. 유기층을 브라인 (50mL)으로 세척하였고, 건조시켰으며 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켜서 2-아미노-3,5-디클로로페놀을 황백색 고체로 수득하였다. 수율: 1.5g (70%); 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ): δ 6.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.78 (bs, 2H); (MS (ESI+) for CHNOS m/z 176.07 [M-H]+.
중간체 32
2-아미노-5- 클로로 -3- 메틸페놀
Figure pct00068
2- 브로모 -4- 클로로 -6- 메틸아닐린
ACN (150mL) 중 4-클로로-2-메틸아닐린 (15g, 106.38mmol)의 용액에 NBS (20.8g, 110mmol)를 0℃에서 서서히 추가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 H2O (200mL)로 희석하였고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3x 200mL). 유기층을 포화 수성 NaHCO3 용액 (200mL)으로 세척하였다. 유기층을 브라인 (200mL)으로 세척하였고, 건조시켰으며 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켜서 잔류물을 수득하였다. 실리카 겔 (100-200 메쉬)을 이용하고, 헥산 중 5% EtOAc와 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제시켜서 2-브로모-4-클로로-6-메틸아닐린을 담갈색(light brown)의 고체로 수득하였다. 수율: 17.1g (73%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.99 (bs, 1H), 3.90 (bs, 2H), 2.19 (s, 3H).
4- 클로로 -2- 메톡시 -6- 메틸아닐린
MeOH (50mL) 중 CuI (4.78g, 25 mmol) 및 2-브로모-4-클로로-6-메틸아닐린 (5.0g, 22.8 mmol)의 용액에 소듐 메톡사이드 용액 (MeOH 중 25%, 25mL)을 실온에서 서서히 추가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 수성 포화 NH4Cl 용액 (100mL)으로 희석시켰고, EtOAc로 추출하였다 (2x100mL). 유기층을 브라인 (100mL)으로 세척하였고, 건조시켰으며 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켰다. 실리카 겔 (100-200 메쉬)을 이용하고, 헥산 중 5% EtOAc와 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제해서 4-클로로-2-메톡시-6-메틸아닐린을 농갈색(dark brown)의 액체로 수득하였다. 수율: 2.9g (74%); (MS (ESI+) for CHNOS m/z 172.07 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 6.72 (d, J = 1.4Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.53 (bs, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).
2-아미노-5- 클로로 -3- 메틸페놀
DCM (50mL) 중 4-클로로-2-메톡시-6-메틸아닐린 (2.7g, 15.7mmol)의 용액에 BBr3 (19.7g, 78mmol)를 0℃에서 서서히 추가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3 용액 (50mL)으로 0℃에서 중화하였고, DCM으로 추출하였다 (3x100mL). 유기층을 브라인 (50mL)으로 세척하였고, 건조시켰으며 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켜서 2-아미노-5-클로로-3-메틸페놀을 갈색 고체로 수득하였다. 수율: 2.27g (91%); MS (ESI+) for CHNOS m/z 156.15 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.46 (bs,1H), 6.54 (s, 1H), 6.50 (s,1H), 4.32 (bs,2H), 2.03 (s, 3H).
중간체 33
2-아미노-4,5- 디클로로페놀
Figure pct00069
4,5- 디클로로 -2-니트로페놀
0℃에서 DCM (50 mL) 중 농축된 H2SO4 (1.56 mL, 27.6mmol) 및 3,4-디클로로페놀 (3g, 18.41mmol)의 용액에 발연(fuming) HNO3 (1.2mL, 18.41mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응물을 실온으로 냉각시켰고, 얼음처럼 차가운 물로 급랭시켰으며 (25mL) DCM으로 추출하였다 (3x25mL). 유기물을 건조시켰고 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켰다. 실리카 겔 (100-200 메쉬)을 이용하고, 헥산 중 2% EtOAc와 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제해서 4,5-디클로로-2-니트로페놀을 황색 고체로 수득하였다. 수율: 1.5g (39%); (MS (ESI-) for CHNOS m/z 205.9 [M-H]-.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.46 (bs, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.33 (s, 1H).
2-아미노-4,5- 디클로로페놀
EtOH (20mL) 중 4,5-디클로로-2-니트로페놀 (1.5g, 7.21mmol)의 용액에 NH4Cl (1.93g, 36.1mmol), Fe 파우더 (2.0g, 36.1mmol) 및 H2O (5.0mL)을 추가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 보였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, 셀라이트 베드(celite bed)를 통해 여과시켰다. 여과물을 농축시켰고, H2O (25mL)로 희석시켰으며 EtOAc로 추출하였다 (3x50mL). 유기물을 건조시켰고 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켰다. 실리카 겔 (100-200 메쉬)을 이용하고, 헥산 중 25% EtOAc와 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제해서 2-아미노-4,5-디클로로페놀을 황색 고체로 수득하였다. 수율: 700 mg (54%); (MS (ESI-) for CHNOS m/z 176.13 [M-H]-.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.73 (bs, 1H), 6.71-6.74 (m, 2H), 4.95 (bs, 2H).
하기 중간체들은 5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-티올과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
하기 중간체들은 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
중간체 69
2,6- 디클로로 -4- 메틸벤조[d]옥사졸
Figure pct00079
2,6- 디클로로 -4- 메틸벤조[d]옥사졸
DCM (50mL) 중 6-클로로-4-메틸벤조[d]옥사졸-2-티올 (1.3g, 6.5 mmol)의 용액에 DMF (0.5mL) 및 SOCl2 (12mL)를 0℃에서 서서히 추가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 얼음물 (20mL)로 희석시켰고, EtOAc로 추출하였다(3x25mL). 유기층을 브라인 (50mL)으로 세척하였고, 건조하였으며 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켜서 2,6-디클로로-4-메틸벤조[d]옥사졸을 담갈색 고체로 수득하였다. 수율: 1.1g (85%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.80 (s,1H), 7.35 (s, 1H), 2.48 (s, 3H).
하기 중간체들은 2,6-디클로로-4-메틸벤조[d]옥사졸과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00080
중간체 74
N - 사이클로프로필 -2-( 메틸아미노 )티아졸-4- 카르복사미드
Figure pct00081
에틸 2-( 메틸아미노 )티아졸-4- 카르복실레이트
1,4 디옥산 중 1-메틸티오유레아 (2.92g, 0.030) 및 에틸 2-브로모아세테이트 (6g, 30.0mmol)의 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 H2O (100mL)로 희석시켰고, EtOAc로 추출하였다 (3x100mL). 유기층을 브라인 (50mL)으로 세척하였고, 건조시켰으며 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 Et2O (25mL)로 트리터레이팅하여 에틸 2-(메틸아미노)티아졸-4-카르복실레이트를 황백색 고체로 수득하였다. 수율: 2.3g (40%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.72 (bs, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.22 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.82 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 6.9 Hz, 3H); MS (ESI+) for CHNOS m/z 187.15 [M+H]+.
N - 사이클로프로필 -2-( 메틸아미노 )티아졸-4- 카르복사미드
아세트산 (2mL) 중 사이클로프로판아민 (15mL) 및 에틸 2-(메틸아미노)티아졸-4-카르복실레이트(3g, 10 mmol)의 혼합물을 실링된 튜브(sealed tube)로 취했다. 반응 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 보였다. 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 두었고, 얼음물(100mL)로 급랭시켰다. 침전된 고체를 여과시켰고, 물(100mL)로 세척한 다음에 Et2O (100ml)로 세척하였고, 진공하에서 건조시켜서 N-사이클로프로필-2-(메틸아미노)티아졸-4-카르복사미드를 황백색 고체로 수득하였다. 수율: 600 mg (28%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.74 (q, J= 4.3 Hz, 1H), 7.56 (bs, 1H), 7.19 (s, 1H), 2.84 (d, J = 4.3 Hz, 3H),2.74-2.77 (m, 1H), 0.64-0.68 (m, 2H), 0.48-0.58 (m, 2H) ; MS (ESI+) for CHNOS m/z 198.10 [M+H]+.
하기 실시예들은 N-사이클로프로필-2-((5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)티아졸-4-카르복사미드와 유사한 방식으로 합성 경로 1에 따라 제조했다.
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
합성 경로 2
N -(5-(피페라진-1-일)티아졸-2-일)-6- (트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸 -2-아민 하이드로클로라이드 ( 실시예 49)
Figure pct00109
CH2Cl2 (4mL) 중 터트-부틸 4-(2-((6-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)티아졸-5-일)피페라진-1-카르복실레이트(200mg, 0.40mmol)의 용액에 1,4-디옥산 (4mL) 중 4 N HCl을 추가하였고 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물은 Et2O (10mL)로 트리터레이팅하였고, 진공하에서 여과 및 건조시켜서 N-(5-(피페라진-1-일)티아졸-2-일)-6-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-아민 하이드로클로라이드를 황백색의 고체로 수득하였다. 수율: 90mg (57%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.18 (bs, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.50-7.57 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 3.25 (bs, 8H); MS (ESI+) for CHNOS m/z 370.38 [M+H]+.
중간체 75
5-아미노-2-( 트리플루오로메틸 )피리딘-4-올
Figure pct00110
5-니트로-2-( 트리플루오로메틸 )피리딘-4-올
실링된 튜브(sealed tube) 내의 농축된 H2SO4 (4.8mL) 중 2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-올 (1.95g, 11.9mmol)의 냉각된 용액에 발연 HNO3 (12mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응물을 실온으로 냉각시켰고, 얼음처럼 차가운 물로 급랭시켰으며, EtOAc로 추출하였다 (3x100mL). 유기물을 건조시켰고 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켜서 5-니트로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-올을 갈색 고체로 수득하였다. 수율: 2.2g (미정제물); MS (ESI+) for CHNOS m/z 209.20 [M+H]+.
5-아미노-2-( 트리플루오로메틸 )피리딘-4-올
5-니트로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-올 (2.2g, 10.5mmol)의 용액에 암모늄 클로라이드 (2.9g, 52.8mmol), Fe 파우더 (2.9g, 52.8mmol) 및 물(3mL)을 추가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고 셀라이트 베드를 통해 여과시켰다. 여과물을 농축시켰고, 물 (25mL)로 희석시켰으며, EtOAc로 추출하였다(3x50mL). 유기물을 건조시켰고 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켜서 5-아미노-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-올을 갈색 액체로 수득하였다. 수율: 890mg (미정제물); MS (ESI+) for CHNOS m/z 179.01 [M+H]+.
중간체 76
6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3,4- 디아민
Figure pct00111
4- 클로로 -5-니트로-2-( 트리플루오로메틸 )피리딘
5-니트로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-올 (3.9g, 0.014mol), PCl5 (4.5g, 0.021mol) 및 POCl3 (2 mL, 0.02mol)의 교반된 용액을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, DCM으로 희석하였으며 물 (100mL), 포화 NaHCO3 용액 (100mL) 및 브라인 (100mL)으로 세척하였다. 유기물을 건조시켰고 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켜서 4-클로로-5-니트로-2-(트리플루오로메틸)피리딘을 황색 오일로 수득하였다. 수율: 3g (94%); 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6): δ 9.42 (s, 1H), 8.56 (s, 1H); MS (ESI+) for CHNOS m/z 227.34 [M+H]+.
5-니트로-2-( 트리플루오로메틸 )피리딘-4- 아민
실링된 튜브 내 에탄올 (7mL) 중 4-클로로-5-니트로-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (1g, 4.42mmol)의 교반된 용액에, NH3 기체가 -78℃에서 15분 동안 퍼징된다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 감압하에서 증발시켜서 5-니트로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-아민을 황색 고체로 수득하였다. 수율: 1g (미정제물); 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6): δ 9.02 (s, 1H), 7.39 (s, 1H); MS (ESI+) for CHNOS m/z 208.20 [M+H]+.
6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3,4- 디아민
MeOH/EtOAc 중 5-니트로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-아민 (1g, 4.83mmol) (1.5:1)의 교반된 용액에, Pd-C를 추가한 후에, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 수소 분위기에서 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, 셀라이트 베드를 통해 여과시켰으며 메탄올 (50mL)로 세척하였다. 메탄올 층을 진공하에서 증발시켜서 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3,4-디아민을 붉은색 액체로 수득하였다. 수율: 700mg (81%); 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6): δ 7.69 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.73 (bs, 2H), 5.08 (bs, 2H); MS (ESI+) for CHNOS m/z 178.03 [M+H]+.
중간체 77
에틸 메틸 -L- 프롤리네이트
Figure pct00112
EtOH (30mL) 중 에틸 L-프롤리네이트 (5g, 3.49mmol) 용액에 AcONa (2.8g, 3.49mmol), 포름알데히드 (H2O 중 37%, 10mL), Pd-C (1g)를 실온에서, 파르 반응기(Parr reactor)에서 추가하였다. 반응 혼합물을 H2 분위기 (60psi) 하에서, 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과시켰고, EtOH (100mL)으로 세척하였다. 여과물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 1N HCl (100mL)으로 산성화시켰고, Et2O (200mL)으로 추출하였다. 수성층을 pH 12까지 K2CO3로 염기화시켰고 CH2Cl2으로 추출하였다(3x50mL). 유기물을 건조시켰고 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켜서 에틸 메틸-L-프롤리네이트를 무색의 오일로 수득하였다. 수율: 2.1 g (38%); 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6): δ 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.61 (bs, 1H), 2.80-2.91 (m 2H), 2.22 (s, 3H), 1.65-2.15 (m, 4H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI+) for CHNOS m/z 144.20 [M+H]+.
하기 중간체는 에틸 메틸-L-프롤리네이트과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00113
중간체 79
1- 메틸 -1 H - 피라졸 -5- 카보히드라지드
Figure pct00114
에틸 1- 메틸 -1 H - 피라졸 -5- 카르복실레이트
EtOH (30mL) 중 1-메틸-1H-피라졸-5-카르복시산 (5g, 37.0mmol)의 교반된 용액에 SOCl2 (4.35mL, 58.0mmol)를 추가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 수성 NaHCO3 (100mL)에 의해 염기화시켰고, EtOAC (3x50mL)으로 추출하였다. 유기물을 건조시켰고 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켜서 에틸 1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트를 미황색(pale yellow) 오일로 수득하였다. 수율: 3.0g (50%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.53 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H) 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI+) for CHNOS m/z 155.22[M+H]+.
1- 메틸 -1H- 피라졸 -5- 카보히드라지드
EtOH (20mL) 중 에틸 1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트(3g, 19.4mmol)의 용액에 히드라진 하이드레이트 (10mL, 194mmol)를 실온에서 추가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 14시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 Et2O (50mL)로 트리터레이팅하였고, 진공하에서 건조시켜서 1-메틸-1H-피라졸-5-카보히드라지드를 황백색 고체로 수득하였다. 수율: 3g (50%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.74 (bs, 1H), 7.43 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.78(d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.50 (bs, 2H), 4.04 (s, 3H); MS (ESI+) for CHNOS m/z 141.16 [M+H]+.
하기 중간체들은 1-메틸-1H-피라졸-5-카보히드라지드와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00115
Figure pct00116
중간체 85
5- 사이클로프로필 -1,3,4- 옥사디아졸 -2- 아민
Figure pct00117
EtOH (75mL) 중 사이클로프로판카보히드라지드 (2.0 g, 19.9mmol)의 용액에 시아노겐 브로마이드 (4.2g, 39.6mmol)를 실온에서 추가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 (100mL)에 부었고, EtOAc로 추출하였다 (3x100mL). 유기층을 브라인 (100mL)으로 세척하였고, 건조시켰으며 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 DCM (50mL)으로 트리터레이팅한 다음에 Et2O (25mL)로 트리터레이팅하였고, 진공하에서 건조시켜서 5-사이클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-아민을 황백색 고체로 수득하였다. 수율: 926mg (37%); MS (ESI+) for CHNOS m/z 126.21 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 6.80 (bs, 2H), 1.90-2.05 (m, 1H), 0.90-1.08 (m, 2H), 0.75-0.90 (m, 2H).
하기 중간체들은 5-사이클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-아민과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
중간체 94
1-토실-1H- 벤조[d]이미다졸 -2- 아민
Figure pct00121
아세톤 (50mL) 중 1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 (5g, 37.5mmol)의 용액에 아세톤 (25mL) 중 Tscl (8.5g, 45.1 mmol) 및 트리에틸아민 (15.8mmol, 112.7mmol)을 서서히 추가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 H2O (50mL)에 추가하였고, EtOAc로 추출하였다 (3x50mL). 유기층을 브라인 (100mL)으로 세척하였고, 건조시켰으며 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 DCM (100mL)으로 트리터레이팅하였고, 진공하에서 건조시켜서 1-토실-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민을 갈색 고체로 수득하였다. 수율: 9 g (84%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.14 (bs, 1H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.30 (bs, 2H), 7.09-7.15 (m, 2H), 6.99-7.06 (m, 1H), 2.35 (s, 3H); MS (ESI+) for CHNOS m/z 288.09 [M+H]+.
하기 중간체는 1-토실-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00122
중간체 96
디메틸 벤조[d]옥사졸 -2- 일카본이미도디티오에이트
Figure pct00123
DMF (50mL) 중 벤조[d]옥사졸-2-아민 (5.0g, 37.3mmol)의 현탁액에 20.0 M NaOH (1.86mL, 37.3mmol)를 0℃에서 추가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반시켰고, CS2 (6.32mL, 93.2mmol)를 0℃에서 적가하였으며, 반응 혼합물을 10분 동안 0℃에서 더 교반시켰다. 추가분의 20.0 M NaOH (1.86mL, 37.3mmol)를 0℃에서 추가하였고, 반응 혼합물을 10분 동안 0℃에서 다시 교반시켰다. 마지막으로, CH3I (5.84mL, 93.2mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 얼음물 (100mL)로 부었고, 침전된 고체를 여과시켰으며, 물(50mL)로 세척한 후에 헥산 (30mL)으로 세척하였으며, 감압하에서 건조시켜서 디메틸 벤조[d]옥사졸-2-일카본이미도디티오에이트를 황백색 고체로 수득하였다. 수율: 6.92g (78%). MS (ESI+) for CHNOS m/z 239.03 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.64 (bs, 2H), 7.32 (bs, 2H), 2.67 (bs, 6H).
하기 중간체들을 디메틸 벤조[d]옥사졸-2-일카본이미도디티오에이트와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
중간체 104
N 1 - 메틸 -5-( 트리플루오로메틸 )벤젠-1,2- 디아민
Figure pct00127
N - 메틸 -2-니트로-5-( 트리플루오로메틸 )아닐린
2-클로로-1-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (3g, 13.3mmol) 및 메틸아민 (THF 중 2 M)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 H2O (25mL)로 희석시켰고 EtOAc로 추출하였다 (3x25mL). 유기물을 브라인 (50mL)으로 세척하였고, 건조시켰으며 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켜서 N-메틸-2-니트로-5-(트리플루오로메틸)아닐린을 황색 고체로 수득하였다. 수율: 2.9g (99%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.08 (bs, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 5.1 Hz, 1H); MS (ESI+) for CHNOS m/z 221.2 [M+H]+.
N 1 - 메틸 -5-( 트리플루오로메틸 )벤젠-1,2- 디아민
EtOH (20mL) 중 N-메틸-2-니트로-5-(트리플루오로메틸)아닐린 (1.5g, 6.31mmol)의 교반된 용액에 10% Pd/C (700mg)를 실온에서 추가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 H2 분위기 (1atm)하에서 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과시켰고 EtOH (50mL)으로 세척하였다. 여과물을 진공하에서 증발시켜서 N 1-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민을 갈색 액체로 수득하였다. 수율: 1.1g (84%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.73 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.14 (bs, 2H), 4.97 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 2.74 (d, J = 4.5 Hz, 3H); MS (ESI+) for CHNOS m/z 191.17 [M+H]+.
하기 중간체는 1 N1-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00128
중간체 106
2-아미노-5- 클로로벤젠티올
Figure pct00129
50% 수성 NaOH 용액 (120 mL) 중 6-클로로벤조[d]티아졸-2-아민 (8g, 43.4 mmol)의 혼합물을 145℃에서 18시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, H2O (50mL)로 희석하였으며 여과시켰다. 여과물을 0℃로 냉각시켰고, pH를 6-7로 빙초산을 이용하여 조정하였다. 혼합물을 Et2O으로 추출하였다 (3x100mL). 유기층을 브라인 (100mL)으로 세척하였고, 건조시켰으며 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켜서 화합물을 갈색 액체로서, 이량체로서 (2,2'-디술판디일비스(4-클로로아닐린)) 수득하였다. MS (ESI-) for CHNOS m/z 315.11 [M-H]+.
중간체 107
2-아미노-5- 클로로 -4-( 트리플루오로메틸 )페놀
Figure pct00130
5- 클로로 -2-니트로-4-( 트리플루오로메틸 )페놀
DMF (30mL) 중 1,5-디클로로-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (5g, 19.2mmol)의 용액에 포타슘 아세테이트 (4.2g, 42.4mmol)를 실온에서 추가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 두었고, 1N HCl으로 급랭하였으며 EtOAc로 추출하였다 (3x100mL). 유기물을 건조시켰고 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켰다. 실리카 겔 (100-200 메쉬)을 이용하고, 헥산 중 5% EtOAc와 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제시켜서 5-클로로-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페놀을 황백색 고체로 수득하였다. 수율: 3g (64%);1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.36 (bs, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.37 (s, 1H); MS (ESI-) for CHNOS m/z 240.11 [M-H]+.
2-아미노-5- 클로로 -4-( 트리플루오로메틸 )페놀
H2O (5mL) 및 EtOH (5mL) 중 5-클로로-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페놀 (500mg, 2.1mmol)의 혼합물에 Fe 파우더 (576 mg, 10.5mmol) 및 암모늄 클로라이드 (553mg 10.5mmol)를 실온에서 추가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰고 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 H2O (20 ml)로 희석시켰고 EtOAc로 추출하였다 (3X 25mL). 유기물을 건조시켰고 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켜서 2-아미노-5-클로로-4-(트리플루오로메틸)페놀을 무색의 액체로 수득하였다. 수율: 210 mg (48%);1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.02 (s, 1H), 6.83 (s, 1H) ; MS (ESI-) for CHNOS m/z 210.13 [M-H]+.
중간체 108
5- 클로로 -N- 메틸 -2-니트로-4-( 트리플루오로메틸 )아닐린
Figure pct00131
아세톤 (50mL) 중 5-클로로-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)아닐린 (2g, 8.31mmol)의 용액에 K2CO3 (3.45g, 24.94mmol) 및 MeI (11.8g, 83.14mmol)를 실온에서 추가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응물을 H2O (50mL)로 희석시켰고, EtOAc로 추출하였다 (3x50mL). 유기층을 브라인 (50mL)으로 세척하였고, 건조시켰으며 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켜서 5-클로로-N-메틸-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)아닐린을 황색 고체로 수득하였다. 수율: 2 g (95%);1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.63 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 3.01 (d, J = 4.9 Hz, 3H); MS (ESI-) for CHNOS m/z 253.13 [M-H]+.
하기 중간체는 2-아미노-5-클로로-4-(트리플루오로메틸)페놀과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00132
중간체 111
4- 클로로 -5-( 트리플루오로메틸 )벤젠-1,2- 디아민
Figure pct00133
EtOH: H2O (5:1, 10mL) 중 5-클로로-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)아닐린 (2g, 8.31mmol)의 용액에 SnCl2 (4.73g, 24.9mmol)를 실온에서 추가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해서 여과시켰고, 감압하에서 농축시켜서 4-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민을 황색 반고체(semi solid)로 수득하였다. 수율: 1.7 g (97%);1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 6.95 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.68-5.08 (bs, 4H), MS (ESI-) for CHNOS m/z 209.15 [M-H]+.
중간체 112
2,6- 디클로로 -1- 메틸 -5-( 트리플루오로메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸
Figure pct00134
6-클로로 -1- 메틸 -5-( 트리플루오로메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2-올
THF (50mL) 중 5-클로로-N 1-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민 (1g, 4.45mmol)의 용액에 CDI (3.61g, 22.3mmol)를 실온에서 추가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응물을 H2O (50mL)로 희석시켰고 EtOAc로 추출하였다 (3x50mL). 유기층을 브라인 (50mL)으로 세척하였고, 건조시켰으며 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켜서 6-클로로-1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-올을 갈색 고체로 수득하였다. 수율: 900mg (86%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.31 (bs, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 3.31 (s, 3H); MS (ESI-) for CHNOS m/z 249.15 [M-H]+.
2,6- 디클로로 -1- 메틸 -5-( 트리플루오로메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸
POCl3 (20 mL) 중 6-클로로-1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-올 (500mg, 2.0mmol) 용액을 80℃에서 16시간 동안 가열시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 얼음처럼 차가운 물(50mL)로 희석시켰고 EtOAc로 추출하였다 (3x50mL). 유기층을 브라인 (50mL)으로 세척하였고, 건조시켰으며 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켜서 2,6-디클로로-1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸을 수득하였다. 수율: 500mg (93%); MS (ESI+) for CHNOS m/z 269.0 [M+H]+.
하기 중간체를 6-클로로-1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-올과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00135
하기 중간체는 2,6-디클로로-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00136
중간체 115
N 1 ,3-디메틸벤젠-1,2- 디아민
Figure pct00137
N,3 -디메틸-2- 니트로아닐린
H2SO4 (2mL) 중 3-메틸-2-니트로아닐린 (500mg, 3.28mmol)의 용액에 파라포름알데히드 (400mg, 13.3mmol)룰 천천히 실온에서 추가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응물을 H2O (50mL)에 부었고 EtOAc로 추출하였다 (3x50mL). 유기층을 브라인 (50mL)으로 세척하였고, 건조시켰으며 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켰다. 실리카 겔 (100-200 메쉬)을 이용하고, 헥산 중 2% EtOAc와 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제해서 N,3-디메틸-2-니트로아닐린을 황색 고체로 수득하였다. 수율: 160mg (29%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.21-7.29 (m, 1H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.93 (s, 1H), 2.48 (s, 2H).
N 1 ,3-디메틸벤젠-1,2- 디아민
MeOH (10mL) 중 N,3-디메틸-2-니트로아닐린 (160mg, 0.96mmol)의 용액에 10% Pd-C (160 mg)를 추가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 H2 풍선 분위기하에서 2시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈고, 셀라이트 베드를 통해 여과시켰으며 MeOH (50mL)으로 세척했다. 여과물을 진공하에서 증발시켜서 N 1,3-디메틸벤젠-1,2-디아민을 붉은색 액체로 수득하였다. 수율: 100mg (82%); 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6): δ 6.70-6.81 (m, 1H), 6.58-6.66 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.21 (s, 3H); MS (ESI+) for CHNOS m/z 137.01 [M+H]+.
합성 경로 3
5- 클로로 -N- (5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조 [d] 옥사졸 -2- 아민 ( 실시예 50)
Figure pct00138
5- 클로로 -N- (5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조 [d] 옥사졸 -2- 아민
DMF (10mL) 중 2-아미노-4-클로로페놀 (500mg, 3.49mmol)의 용액에 5.0 N NaOH 용액 (1.4mL, 6.96mmol)을 실온에서 추가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시켰고, 여기에 디메틸 (5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)카본이미도디티오에이트 (708mg, 3.49mmol)를 실온에서 추가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물이 실온까지 냉각되도록 두었고, 얼음물 (50mL)로 부었으며, pH 4-5로 1.0N HCl를 이용하여 산성화하였고 EtOAc로 추출하였다 (3x50mL). 유기물을 얼음처럼 차가운 물 (2X50mL), 브라인 (100mL)으로 세척하였고, 건조시켰으며 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 DCM (5.0mL)으로 트리터레이팅 한 후에 Et2O (10mL)로 트리터레이팅하였고 감압하에서 건조시켜서 5-클로로-N-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조[d]옥사졸-2-아민을 황백색 고체로 수득하였다. 수율: 43mg (5%); MS (ESI+) for CHNOS m/z 250.98 [M+H]+; LC 순도 99.4% (체류 시간- 5.41 min); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.40 (bs, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H), 2.42 (S, 3H).
하기 실시예들은 5-클로로-N-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조[d]옥사졸-2-아민과 유사한 방식으로 합성 경로 3을 이용하여 제조하였다.
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
합성 경로 4
N -(1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-5- (트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸 -2- 아민 ( 실시예 67)
Figure pct00149
THF:MeOH:H2O (3:1:1, 5.0mL) 중 에틸 5-((5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트(100mg, 2.9mmol)의 교반된 용액에 LiOH.H2O (25mg, 0.58mmol)를 실온에서 추가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 1N HCl에 의해 pH =2로 산성화하였다. 침전된 고체를 여과하였고, Et2O (5mL)로 트리터레이팅 하였으며 진공하에서 건조시켜서 N-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-아민을 황백색의 고체로 수득하였다. 수율: 20 mg (25%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.87 (s, 1H), 7.66-7.82 (m, 2H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H); MS (ESI+) for CHNOS m/z 271.04 [M+H]+.
하기 실시예들은 N-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-아민과 유사한 방식으로 합성 경로 4에 따라 제조하였다.
Figure pct00150
합성 경로 5
N -(5-( 모르폴리노메틸 )-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-5- (트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸 -2-아민 ( 실시예 70)
Figure pct00151
(5-((5- (트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸 -2-일)아미노)-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)메탄올
에틸 5-((5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트(2g, 5.84mmol)의 교반된 용액에 소듐 보로하이드라이드 (700mg, 17.5mmol)를 0℃에서, N2 분위기하에서 분획으로 추가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAC 중 5% MeOH(100mL)에 용해시켰고 포화 NH4Cl 용액 (100mL)으로 세척하였다. 수성층을 EtOAC 중 5% MeOH 로 추출하였다(3x50mL). 유기층을 브라인 (20mL)으로 세척하였고, 건조시켰으며 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 Et2O (50mL)로 트리터레이팅하여 (5-((5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메탄올을 황백색 고체로 수득하였다. 수율: 1g (57%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.69 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H); MS (ESI+) for CHNOS m/z 301.23 [M+H]+.
N -(5-( 클로로메틸 )-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-5- (트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸 -2-아민
DCM (20mL) 중 (5-((5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메탄올 (400mg, 13.3mmol)의 교반된 현탁액에 DMF (cat.) 및 SOCl2 (2.0mL)를 0℃ 서서히 추가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응물을 N2 분위기하에서 증발시켜서 N-(5-(클로로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-아민을 황백색 점성 고체(viscous solid)로 수득하였다. 수율: 400mg (미정제물). 잔류물을 이와 같은 다음 단계에서 이용하였다.
N-(5-( 모르폴리노메틸 )-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-5- (트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸 -2-아민
상기 단계에서 수득된 N-(5-(클로로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-아민 (400mg)의 DMF (5mL) 중 혼합물에 K2CO3 (1.85g, 13.3mmol), KI (110mg, 0.66mmol) 및 모르필린 (0.2mL, 1.5mmol)을 실온에서 N2 분위기하에서 추가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 H2O (25mL)로 희석시켰고 CHCl3 중 10% IPA로 추출하였다 (3x25mL). 유기층을 브라인 (20mL)으로 희석시켰고, 건조하였으며 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켰다. 조잔류물을 prep HPLC에 의해 정제하여 N-(5-(모르폴리노메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-아민을 황백색 고체로 수득하였다. 수율: 150mg (32%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.65 (bs, 4H), 2.98 (bs, 4H); MS (ESI+) for CHNOS m/z 370.23 [M+H]+.
하기 중간체들을 (5-((5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메탄올과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00152
하기 중간체들을 (N-(5-(클로로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-아민과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00153
하기 실시예들을 N-(5-(모르폴리노메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-아민과 유사한 방식으로 합성 경로 5에 따라 제조하였다.
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
합성 경로 6
5- 메틸 -N-(6-( 트리플루오로메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2-일)-1,3,4- 옥사디아졸 -2-아민 ( 실시예 83)
Figure pct00161
DMF (5mL) 중 디메틸 (5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)카본이미도디티오에이트 (576mg, 2.84mmol) 및 4-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민 (500 mg, 2.84mmol)의 반응 혼합물을 150℃에서 16시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고 얼음물(50mL)로 부었다. 침전된 고체를 여과시켰고, H2O (100mL)로 세척하였으며, Et2O (25mL)로 트리터레이팅하였고 감압하에서 건조시켜서 5-메틸-N-(6-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민을 황백색 고체로 수득하였다. 수율: 62mg (8.0%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.1 (bs, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.46 (bs, 2H), 2.38 (s, 3H); MS (ESI+) for CHNOS m/z 284.11 [M+H]+.
하기 실시예들은 5-메틸-N-(6-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민과 유사한 방식으로 합성 경로 6에 따라 제조하였다.
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
합성 경로 7
N -(6- 클로로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -2-일)-1,3,4- 옥사디아졸 -2- 아민 ( 실시예 91)
Figure pct00166
DMF (5mL) 중 디메틸 (5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)카본이미도디티오에이트 (576mg, 2.84mmol) 및 4-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민 (500mg, 2.84mmol)의 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반시켰다. TLC는 시작 물질의 소모가 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고 얼음물 (50mL)로 부었다. 침전된 고체를 여과시켰고, H2O (30mL)로 세척하였으며 건조시켜서 1:1 비율의 N-(6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민 및 에틸 5-((6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트의 혼합물을 갈색 고체로 수득하였다. DMF (5mL) 중 이 잔류물에 5 N NaOH 용액 (5mL)을 추가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 H2O (50mL)로 희석시켰고 EtOAC로 추출하였다 (3x20mL). 수성층을 pH 1로 1N HCl 용액을 이용하여 산성화하였고 EtOAC로 추출하였다 (3x20mL). 유기층을 브라인 (50mL)으로 세척하였고, 건조시켰으며 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켰다. 실리카 겔 (100-200메쉬)을 이용하고, DCM 중 5% MeOH와 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제해서 N-(6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민을 갈색 고체로 수득하였다. 수율: 60mg (7.%); 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6): δ 12.70 (bs, 1H), 12.42 (bs, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.61 (bs, 1H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H),; MS (ESI+) for CHNOS m/z 231.66 [M+H]+.
하기 실시예는 N-(6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민과 유사한 방식으로 합성 경로 7에 따라 제조하였다.
Figure pct00167
합성 경로 8
N -(5-(( 메틸아미노 ) 메틸 )-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-5- (트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸 -2-아민 ( 실시예 93)
Figure pct00168
메틸아민 (THF 중 2M, 25mL) 중 N-(5-(클로로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-아민 (250mg, 0.786mmol)의 용액에 KI (261mg, 1.57mmol)를 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 조잔류물을 prep에 의해 정제하여 N-(5-((메틸아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-아민을 황백색 고체로 수득하였다. 수율: 95mg (32%); MS (ESI+) for CHNOS m/z 314.21 [M+H]+; LC 순도 99.6% (체류 시간- 4.03); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (bs, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.69 (s, 3H).
합성 경로 9
N - 메틸 -N-((5-((5- (트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸 -2-일)아미노)-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)메틸)아세트아미드 ( 실시예 94)
Figure pct00169
0℃에서 THF (5mL) 중 N-(5-((메틸아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-아민 (75mg, 0.239mmol)의 용액에 Et3N (0.1mL, 0.718mmol)을 추가한 후에 THF 중 아세틸 클로라이드(21mg, 0.264mmol)를 천천히 추가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 H2O (20mL)로 희석시켰고 EtOAc로 추출하였다 (3 X 20mL). 유기물을 건조시켰고 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켜서 조잔류물을 수득하였다. 조잔류물을 prep HPLC에 의해 정제하여 N-메틸-N-((5-((5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)아세트아미드를 황백색 고체로 수득하였다. 수율: 14mg (16%); MS (ESI+) for CHNOS m/z 356.23 [M+H]+; LC 순도 94.3% (체류 시간- 5.29); 1H NMR at 373 K (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.71 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.05 (bs, 3H), 2.09 (s, 3H).
합성 경로 10
피페라진-1- 일(2-((5-(트리플루오로메틸)벤조 [d] 옥사졸 -2-일)아미노)티아졸-4-일)메타논 하이드로클로라이드 ( 실시예 95)
Figure pct00170
1-(5- (트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸 -2-일) 티오유레아
EtOH (20mL) 중 2-아미노-4-(트리플루오로메틸)페놀 (2.3g, 12.0mmol)의 교반된 용액에 크산테이트 하이드라이드 (2.33g, 15.0mmol)를 추가하였다. 반응 혼합물 100℃에서 36시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 감압하에서, 용매의 부피를 절반으로 감소시켰다. 고체를 여과시켰고, 디에틸 에테르 (50mL)로 트리터레이팅하였으며 감압하에서 건조시켜서 1-(5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)티오유레아를 황백색 고체로 수득하였다. 수율: 3.0g (88%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.44 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 7.96 (1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H); MS (ESI+) for CHNOS m/z 260.15 [M-H]+.
에틸 2-((5- (트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸 -2-일)아미노)티아졸-4- 카르복실레이트
100℃에서 1-(5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)티오유레아 (1.1g, 4.2mmol)의 교반된 용액에 에틸 브로모 피루베이트 (0.82mL, 5.5mmol)를 첨가하였고, 이 반응 혼합물을 100℃에서 0.5시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고 15분 동안 교반시켰다. 침전된 고체를 여과시켰고 디에틸 에테르 (20mL)로 세척하여 에틸 2-((5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)티아졸-4-카르복실레이트를 황백색 고체로 수득하였다. 수율: 3.0g (88%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.57 (bs, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI+) for CHNOS m/z 358.13 [M+H]+.
2-((5- (트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸 -2-일)아미노)티아졸-4-카르복시산
1,4-디옥산 (10mL) 중 에틸 2-((5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)티아졸-4-카르복실레이트(400mg, 1.12mmol)의 용액에 H2O (10mL) 중 LiOH (328mg, 7.82mmol)의 용액을 실온에서 추가하였다. 반응물을 2시간 동안 더 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음물 (20mL)로 부었고 EtOAc로 추출하였다 (3x20mL). 수성층을 pH 1로 1N HCl 용액을 이용하여 산성화하였다. 침전된 고체를 여과시켰고, 물 (25mL)로 세척하였으며 진공하에서 건조시켜서 2-((5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)티아졸-4-카르복시산을 황백색 고체로 수득하였다. 수율: 310mg (84%); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.37 (bs, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H); MS (ESI+) for CHNOS m/z 278.10 [M+H]+.
터트 -부틸 4-(2-((5- (트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸 -2-일)아미노)티아졸-4-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트
DMF (5mL) 중 2-((5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)티아졸-4-카르복시산 (310mg, 0.94mmol)의 교반된 용액에 EDCI (269mg, 1.41mmol), HOBt (190mg, 1.41mmol), DiPEA (0.5mL, 2.83mmol) 및 1-Boc-피페라진 (262mg, 1.41mmol)을 추가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 DCM (20mL)으로 희석한 다음에 1N HCl (20mL), 수성 NaHCO3 (20mL) 및 브라인 용액 (20mL)을 이용하여 세척하였다. 유기물을 건조시켰고 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켜서 조잔류물을 수득하였다. 조물질(crude material)을 Et2O (20mL)로 트리터레이팅하였고, 진공하에서 여과 및 건조시켜서 터트-부틸 4-(2-((5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)티아졸-4-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트를 황백색 고체로 수득하였다. 수율: 200mg (45%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.28 (bs, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.52-7.56 (m, 2H), 3.63 (bs, 4H), 3.39 (bs, 4H), 1.42 (s, 9H); MS (ESI+) for CHNOS m/z 498.16 [M+H]+.
피페라진-1- 일(2-((5-(트리플루오로메틸)벤조 [d] 옥사졸 -2-일)아미노)티아졸-4-일)메타논 하이드로클로라이드
CH2Cl2 (10.0mL) 중 터트-부틸 4-(2-((5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)티아졸-4-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트(200mg, 0.40mmol)의 용액에 1,4-디옥산 (10mL) 중 4 N HCl을 추가하였고, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 Et2O (10mL)로 트리터레이팅하였고, 진공하에서 여과 및 건조시켜서 피페라진-1-일(2-((5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)티아졸-4-일)메타논 하이드로클로라이드를 황백색 고체로 수득하였다. 수율: 60mg (37%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.37 (bs, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.57 98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.77 (bs, 4H), 3.17 (bs, 4H) ; MS (ESI+) for CHNOS m/z 398.34 [M+H]+.
하기 중간체는 1-(5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)티오유레아와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00171
하기 중간체는 에틸 2-((5-(트리플루오로메틸) 벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)티아졸-4-카르복실레이트와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00172
하기 실시예는 2-((5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)티아졸-4-카르복시산과 유사한 방식으로 합성 경로 10에 따라 제조하였다.
Figure pct00173
하기 실시예들을 터트-부틸 4-(2-((5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)티아졸-4-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트와 유사한 방식으로 합성 경로 10에 따라 제조하였다.
Figure pct00174
합성 경로 11
N -(2- 플루오로피리딘 -4-일)-2-((5- (트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸 -2-일)아미노)티아졸-4-카르복사미드 ( 실시예 98)
Figure pct00175
에틸 2-((5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)티아졸-4-카르복실레이트(400mg, 1.1mmol) 및 2-플루오로피리딘-4-아민 (125mg, 1.1mmol)의 용액에 Me3Al (톨루엔 중 2M, 2.8mL, 5.6mmol)를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 실온이 되도록 두었고, 물 (50mL)에 부었으며 EtOAc로 추출하였다 (3x50mL). 유기층을 물 (100mL) 및 브라인 (50mL)으로 세척하였다. 유기물을 건조시켰고 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축하여 N-(2-플루오로피리딘-4-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)티아졸-4-카르복사미드를 갈색 고체로 수득하였다. 수율: 40mg (8.0%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.35 (bs, 1H), 10.72 (s, 1H), 8.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66-7.72 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.56(d, J = 8.0 Hz, 1H) ; MS (ESI+) for CHNOS m/z 424.29 [M+H]+.
하기 실시예는 N-(2-플루오로피리딘-4-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)티아졸-4-카르복사미드와 유사한 방식으로 합성 경로 11에 따라 제조하였다.
Figure pct00176
합성 경로 12
N -(4- 클로로티아졸 -2-일)-5- (트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸 -2- 아민 ( 실시예 100)
Figure pct00177
2-((5- (트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸 -2-일)아미노)티아졸-4-올
100℃에서 EtOH (5mL) 중 1-(5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)티오유레아 (800 mg, 3.06mmol)의 교반된 용액에 에틸 브로모피루베이트 (665mg, 3.98mmol)를 추가하였고 100℃에서 30분 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 두었다. 침전된 고체를 여과시켰고 Et2O로 세척하여 2-((5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)티아졸-4-올을 황백색 고체로 수득하였다. 수율: 300mg (34%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.65 (bs, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H); MS (ESI+) for CHNOS m/z 302.22 [M+H]+.
N -(4- 클로로티아졸 -2-일)-5- (트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸 -2- 아민
POCl3 (1.7mL, 11.6mmol) 중 2-((5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)티아졸-4-올 (350mg, 1.16mmol)의 용액을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 Et2O로 재결정화해서(recrystalizing) N-(4-클로로티아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-아민을 갈색 고체로 수득하였다. 수율: 300mg (81%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.42 (bs, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H); MS (ESI+) for CHNOS m/z 320.18 [M+H]+.
합성 경로 13
2-((6- (트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸 -2-일)아미노)티아졸-4- 카르복사미드 ( 실시예 101)
Figure pct00178
2-((6- (트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸 -2-일)아미노)티아졸-4- 카르복사미드
DMF (8.0 mL) 중 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸 (500 mg, 2.26mmol)의 용액에 2-아미노티아졸-4-카르복사미드 (323mg, 2.26mmol) 및 K2CO3 (937mg, 6.78mmol)를 추가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 얼음물 (50mL)로 부었다. 침전된 고체를 여과하였고 물 (50mL)로 세척하였으며 톨루엔을 이용한 공비증류(azeotropic distillation)에 의해 건조시켰다. 따라서, 수득된 고체를 DCM (10mL)으로 트리터레이팅 한 후에 Et2O (10mL)로 트리터레이팅하였고 진공하에서 건조시켰다. 고체를 prep HPLC에 의해 더 정제하여 2-((6-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)티아졸-4-카르복사미드를 황백색 고체로 수득하였다. 수율: 30mg (4.0%); MS (ESI+) for CHNOS m/z 328.99 [M+H]+; LC 순도 98.0 % (체류 시간- 5.55 min); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.02 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.88 (bs, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.58-7.73 (m, 3H).
중간체 122
5-아미노-1,3,4- 옥사디아졸 -2- 카르복사미드
Figure pct00179
에틸 5-아미노-1,3,4- 옥사디아졸 -2- 카르복실레이트
EtOH (50mL) 중 디에틸 옥살레이트 (30g, 205mmol)의 용액에 EtOH (20mL) 중 히드라진 하이드레이트 (8.1mL)를 -20℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 0.5시간 동안 교반시켰고 여과하였다. 여과물에 물 (15mL) 및 시아노겐 브로마이드 (16.5g, 164mmol)를 실온에서 추가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 침전된 고체를 여과시켰고, Et2O (100mL)으로 추출하였으며 진공하에서 건조시켜서 에틸 5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트를 백색 고체로 수득하였다. 수율: 10g (31%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.78 (s, 2H), 4.32 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI+) for CHNOS m/z 158.02 [M+H]+.
5-아미노-1,3,4- 옥사디아졸 -2- 카르복사미드
실링된 튜브 내 -78℃에서 EtOH (5.0mL) 중 에틸 5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트(1.5g, 95mmol)의 용액에 EtOH/NH3 (20.0mL)를 추가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 침전된 고체를 여과시켰고, H2O (10mL)로 세척한 후에 Et2O (10mL)로 세척하였고 진공하에서 건조시켜서 5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복사미드를 백색 고체로 수득하였다. 수율: 1.01g (81%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.13 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.50 (bs, 2H); MS (ESI+) for CHNOS m/z 128.92 [M+H]+.
하기 실시예를 2-((6-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)티아졸-4-카르복사미드와 유사한 방식으로 합성 경로 13에 따라 제조하였다.
Figure pct00180
중간체 123
터트 -부틸 4-(5-아미노-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure pct00181
터트 -부틸 4-( 히드라진카르보닐 )피페리딘-1- 카르복실레이트
EtOH (50mL) 중 1-(터트-부틸) 4-에틸 피페리딘-1,4-디카르복실레이트(5g, 19.4mmol)의 용액에 히드라진 하이드레이트 (9.7g, 19.4mmol)를 적가하였다. 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 Et2O (100ml)로 트리터레이팅하여 터트-부틸 4-(히드라진카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 황백색 고체로 수득하였다. 수율: 4.1g (87%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.99 (s, 1H), 3.91 (bs, 6H), 2.67 (bs, 2H), 2.17-2.25 (m, 1H), 1.56-1.61 (m, 2H), 1.44 (s, 9H); MS (ESI+) for CHNOS m/z 244.31 [M+H]+.
터트 -부틸 4-(5-아미노-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)피페리딘-1- 카르복실레이트
1,4 디옥산 (5mL) 중 터트-부틸 4-(히드라진카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트(2g, 80.0mmol)의 용액에 NaHCO3 (800mg, 84.0mmol), H2O (1.0mL) 및 BrCN (937mg, 84.0mmol)을 실온에서 추가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 수성 포화 NaHCO3 용액 (50mL)에 부었고 EtOAc로 추출하여(3x50mL) 터트-부틸 4-(히드라진카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 황백색 고체로 수득하였다. 수율: 1.1g (50%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 6.89 (s, 2H), 3.84-3.89 (m, 2H), 2.90-2.98 (m, 3H), 1.85-1.91 (m, 2H), 1.47-1.56 (m, 2H), 1.44 (s, 9H); MS (ESI+) for CHNOS m/z 268.29 [M+H]+.
중간체 124
2- 브로모 -5- (트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸
Figure pct00182
5- (트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸
트리에톡시메탄 (30g, 283mmol) 중 2-아미노-4-(트리플루오로메틸)페놀 (5g, 28.2mmol)의 용액을 130℃에서 5시간 동안 가열시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 실리카 겔 (100-200 메쉬)을 이용하고, 헥산 중 4% EtOAc와 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸을 황색 고체로 수득하였다. 수율: 2.5g (48%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.20 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.63-7.74 (m, 2H).
2- 브로모 -5- (트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸
드라이 THF (20mL) 중 5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸 (2g, 10.98mmol)의 용액에 LiHMDS (6 mL, THF 중 1 M, 32.96mmol)를 -10℃에서 서서히 추가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 30분 동안 교반시켰고 NBS (2.8g, 16.48mmol)를 추가하였다. 반응 혼합물을 실온이 되도록 두었고 16시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 수성 NH4Cl 용액 (50mL)으로 급랭시켰고 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3x50mL). 유기층을 포화 수성 NaHCO3 용액 (50mL)으로 세척한 후에 브라인 (50mL)으로 세척하였고, 건조시켰으며 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켜서 잔류물을 수득하였다. 실리카 겔 (100-200 메쉬)을 이용하고, 헥산 중 3% EtOAc와 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제해서 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸을 백색 고체로 수득하였다. 수율: 900 mg (32%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.99 (s, 1H), 759-7.69 (m, 2H).
하기 중간체를 터트-부틸 4-(히드라진카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00183
하기 중간체들은 터트-부틸 4-(5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00184
Figure pct00185
중간체 130
2- 클로로 -6- (트리플루오로메틸)옥사졸로[4,5-c]피리딘
Figure pct00186
6- (트리플루오로메틸)옥사졸로[4,5-c]피리딘 -2- 티올
피리딘 (20mL) 중 5-아미노-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-올 (2.0g, 11.2mmol)의 용액에 포타슘 에틸 크산테이트 (2.2g, 13.4mmol)를 실온에서 추가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고 1.0N HCl를 천천히 추가하여 pH 4-5로 산성화하였다. 반응 혼합물을 EtOAC로 추출하였다 (3X25mL). 유기물을 건조시켰고 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 Et2O (25mL)로 트리터레이팅하여 6-(트리플루오로메틸)옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-티올을 갈색 고체로 수득하였다. 수율: 1.1g (50%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.63 (s, 1H), 8.20 (s, 1H); MS (ESI+) for CHNOS m/z 220.93 [M+H]+.
2- 클로로 -6- (트리플루오로메틸)옥사졸로[4,5-c]피리딘
SOCl2 (3mL) 중 6-(트리플루오로메틸)옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-티올 (300mg, 1.77mmol)의 용액에 DMF (cat)를 실온에서 추가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용매를 감압하에서, N2하에서 제거하여 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)옥사졸로[4,5-c]피리딘을 갈색 액체로 수득하였다. 수율: 400 mg (미정제물). 미정제물을 임의의 정제 없이 계속 진행했다.
중간체 131
4-아미노-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-올
Figure pct00187
5- 브로모 -2-( 트리플루오로메틸 )피리딘-4- 아민
DCM (150mL) 중 2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-아민 (10g, 62.0mmol)의 용액에 DCM 중 Br2 용액 (3.2mL, 62.0mmol)을 0℃에서 서서히 추가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 더 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (200mL) 및 H2O (100mL)로 세척하였다. 유기물을 건조시켰고 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켰다. 실리카 겔 (100-200 메쉬)을 이용하고, DCM과 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 고체를 정제해서 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-아민을 황백색 고체로 수득하였다. 수율: 11 g (74%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.47 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4,92 (bs, 2H).
5- 메톡시 -2-( 트리플루오로메틸 )피리딘-4- 아민
MeOH (10mL) 중 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-아민 (2.5g, 10.4mmol)의 용액에 Cu 파우더 (660mg, 10.4) 및 직전에 제조된(freshly prepared) 소듐 메톡사이드 (40 mL MeOH 중 2.5g Na, 104mmol)를 실링된 튜브에 서서히 추가하였다. 이 튜브를 실링하였고, 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과시켰다. 여과물을 감압하에서 농축시켰다. 실리카 겔 (100-200 메쉬)을 이용하고, DCM과 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제해서 5-메톡시-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-아민을 분홍색 고체로 수득하였다. 수율: 1.3g (33%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.02 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.38 (bs, 2H), 3.97 (s, 3H); MS (ESI+) for CHNOS m/z 193.24 [M+H]+.
4-아미노-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-올
DCM (10mL) 중 5-메톡시-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-아민 (800mg, 4.2mmol)의 용액에 BBr3 (1.2mL, 12.5mmol)를 0℃에서 서서히 추가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 용액에 의해 pH 8로 염기화시켰고 EtOAc로 추출하였다 (3x25mL). 유기층을 H2O (50mL)로 세척하였고, 건조시켰으며 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켜서 4-아미노-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-올을 분홍색 반고체로 수득하였다. 수율: 720mg (97%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.94 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.71 (bs, 2H); MS (ESI+) for CHNOS m/z 179.23 [M+H]+.
중간체 132
N - 메틸 -5- (트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸 -2- 아민
Figure pct00188
EtOH (7mL) 중 메틸 아민 (THF 중 2 M) 및 5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-티올 (1g, 4.56mmol)의 혼합물을 실링된 튜브로 취하였다. 이 튜브를 실링하였고 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 수율: 410mg (29%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.61 (s, 1H), 7.29 (bs, 2H), 4.95 (bs, 1H), 3.15 (d, J = 4.6 Hz, 3H); MS (ESI+) for CHNOS m/z 217.0 [M+H]+.
하기 중간체를 6-(트리플루오로메틸)옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-티올과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00189
하기 중간체를 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)옥사졸로[4,5-c]피리딘과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00190
중간체 135
6- (트리플루오로메틸)옥사졸로[4,5-c]피리딘 -2- 아민
Figure pct00191
H2O (5mL) 중 5-아미노-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-올 (500mg, 2.80mmol)의 용액에 시아노겐 브로마이드 (442mg, 4.21mmol)를 실온에서 분획으로 (in portions) 추가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 30분 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 두었고, 수성 NaHCO3 용액으로 염기화했으며 EtOAc로 추출하였다 (3X25mL). 유기층을 건조시켰고 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켜서 6-(트리플루오로메틸)옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-아민을 갈색 고체로 수득하였다. 수율: 510 (89%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.58 (s, 1H), 8.16 (bs, 2H), 8.02 (s, 1H); MS (ESI+) for CHNOS m/z 202.23 [M-H]+.
중간체 136
6- (트리플루오로메틸)옥사졸로[5,4-b]피리딘 -2- 아민
Figure pct00192
디옥산: H2O (7:3, 30mL) 중 3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-올 (1.5g, 8.4mmol)의 용액에 소듐 바이카보네이트 (3.5g, 42mmol) 및 시아노겐 브로마이드 (1.8g, 16.8mmol)를 실온에서 추가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 수성 포화 NaHCO3 (100mL)로 희석시켰고 EtOAc로 추출하였다 (3x50mL). 유기층을 건조시켰고 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 Et2O (25mL)로 트리터레이팅하였고 감압하에서 건조시켜서 6-(트리플루오로메틸)옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-아민을 담황색(light yellow) 고체로 수득하였다. 수율: 890mg (52%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.24 (s, 1H), 8.13 (bs, 2H), 7.88 (s, 1H); MS (ESI-) for CHNOS m/z 202.06 [M-H]+.
중간체 137
2-아미노-3- 클로로페놀
Figure pct00193
3- 클로로 -2-니트로페놀
THF (65mL) 및 H2O (100mL) 혼합물 중 1-클로로-3-플루오로-2-니트로벤젠 (10g, 57.1mmol)의 용액에 LiOH.H2O (9.6g, 22.8mmol)를 실온에서 추가하였다. 반응 혼합물을 실링하였고 60℃에서 72시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고 수성 포화 소듐 티오설페이트 (100mL) 용액에 부었다. 생성된 혼합물을 1N HCl로 산성화하였고 EtOAC로 추출하였다 (3x100mL). 유기층을 브라인 (100mL)으로 세척하였고, 건조시켰으며 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켰다. 실리카 겔 (100-200 메쉬)을 이용하고, 헥산 중 10% EtOAc와 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제해서 3-클로로-2-니트로페놀을 황색 액체로 수득하였다. 수율: 6.0 g (51%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.50 (bs, 1H), 7.36-7.43 (m, 1H), 7.04-7.12 (m, 2H); MS (ESI-) for CHNOS m/z 172.07[M-H]+.
2-아미노-3- 클로로페놀
EtOH (30mL) 중 3-클로로-2-니트로페놀 (2.5g, 14.5mmol)의 용액에 SnCl2.2H2O (13g, 57.8mmol)를 실온에서 추가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고 감압하에서 농축시켰다. 얼음물 (50mL)을 잔류물에 추가하였고 수성 NH3 용액을 이용하여 pH 7로 염기화하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (3x 50mL). 유기층을 브라인 (50mL)으로 세척하였고, 건조시켰으며 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 헥산 (25mL)으로 트리터레이팅하여 2-아미노-3-클로로페놀을 황백색 고체로 수득하였다. 수율: 1.8 g (80%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.58 (bs, 1H), 6.69 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.38-6.48 (m, 1H), 4.05 (bs, 2H); MS (ESI+) for CHNOS m/z 144.09 [M+H]+.
중간체 138
5-( 피롤리딘 -1- 일메틸 )-4H-1,2,4- 트리아졸 -3- 아민
에틸 5-아미노-4H-1,2,4- 트리아졸 -3- 카르복실레이트
EtOH (30mL) 중 5-아미노-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복시산 (3g, 23.4mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (6.8mL, 93.6mmol)를 실온에서 서서히 추가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 두었고 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 용액을 이용하여 pH 6으로 염기화했다. 침전된 고체를 여과시켰고, H2O (100mL)로 세척하였으며 감압하에서 건조시켜서 에틸 5-아미노-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트를 황백색 고체로 수득하였다. 수율: 3.0g (84%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.63 (bs, 1H), 6.22 (bs, 2H), 4.21(q, J= 6.2 Hz, 2H), 1.25 (t, J= 6.2 Hz, 3H); MS (ESI+) for CHNOS m/z 157.17 [M+H]+.
(5-아미노-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)( 피롤리딘 -1-일) 메타논
에틸 5-아미노-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트 및 피롤리딘 (2g, 12.7mmol)의 혼합물에 Et3N (3.6 mL, 25.6mmol)를 실온에서 추가하였다. 반응 혼합물을 실링하였고 90℃에서 5시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 물 (10mL)로 희석시켰다. 침전된 고체를 여과시켰고, H2O (10mL)로 세척하였으며 진공하에서 건조시켜서 5-아미노-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논을 황백색 고체로 수득하였다. 수율: 700mg (30%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.14 (bs, 1H), 6.93 (bs, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.42 (bs, 2H), 1.79-1.85 (m, 4H); MS(ESI+) for CHNOS m/z 182.23[M+H]+.
5-( 피롤리딘 -1- 일메틸 )-4H-1,2,4- 트리아졸 -3- 아민
드라이 THF (5mL) 중 5-아미노-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (500mg, 2.76mmol)의 용액에 LAH (2.3mL, THF 중 2.4 M, 5.5mmol)를 0℃에서 서서히 추가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시켰고 2시간 동안 환류시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고 10% 수성 NaOH로 서서히 급랭시켰으며 작은 셀라이트 패드(small celite pad)를 통해 여과시켰다. 셀라이트 패드를 DCM (25mL) 중 10% MeOH로 세척하였다. 여과물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 콤 플래쉬 온 C18 컬럼(comb flash on C18 column) 의해 정제하여 5-(피롤리딘-1-일메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민을 황백색 고체로 수득하였다. 수율: 700mg (30%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + D2O): δ 4.12 (s, 2H), 3.25 (bs, 4H), 1.90 (bs, 4H); MS (ESI+) for CHNOS m/z 168.29 [M+H]+.
하기 중간체는 (5-아미노-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00195
하기 중간체는 (5-(피롤리딘-1-일메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00196
중간체 142
5-( 피롤리딘 -1- 일메틸 )-1,3,4- 옥사디아졸 -2- 아민
Figure pct00197
( E) -2-(2- 클로로에틸리덴 )히드라진-1- 카르복사미드
H2O (100mL) 중 히드라진카르복사미드 하이드로클로라이드 (10g, 90mmol)의 용액에 AcONa (11.1g, 135mmol) 및 2-클로로아세트알데히드 (H2O 중 50%, 14.5g, 180mmol)를 실온에서 서서히 추가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 침전된 고체를 여과시켰고, H2O (200mL)로 세척하였으며 감압하에서 건조시켜서 (E)-2-(2-클로로에틸리덴)히드라진-1-카르복사미드를 황백색 고체로 수득하였다. 수율: 8.0g (66%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.21 (bs, 1H), 7.18 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 6.31 (bs, 2H), 4.25 (d, J= 6.0 Hz, 2H).
5-( 클로로메틸 )-1,3,4- 옥사디아졸 -2- 아민 :
빙초산 (100mL) 중 AcONa (60.7g, 740mmol) 및 (E)-2-(2-클로로에틸리덴)-1-카르복사미드 (10g, 74.0mmol)의 용액에 AcOH 중 Br2 (11.39g, 222 mmol)를 실온에서 서서히 추가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 얼음물 (200mL)로 부었고, EtOAc로 추출하였다 (3x100mL). 유기층을 브라인 (100mL)으로 세척하였고, 건조시켰으며 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축해서 조화합물(crude compound) 5-(클로로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민, 5-(피롤리딘-1-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민을 수득하였다. 수율: 8g (미정제물); MS (ESI+) for CHNOS m/z 134.17 [M+H]+. 조잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 이용하였다.
5-( 피롤리딘 -1- 일메틸 )-1,3,4- 옥사디아졸 -2- 아민
DMF (50mL) 중 5-(클로로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민 (3g, 22.5mmol)의 용액에 피롤리딘 (3.2g, 45.1mmol) 및 K2CO3 (9.3g, 67.6mmol)를 실온에서 추가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 H2O (100mL)로 희석시켰고 EtOAC (3x100mL)으로 추출하였다. 유기층을 브라인 (100mL)으로 세척하였고, 건조시켰으며 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켰다. 조잔류물을 Et2O (100mL)로 트리터레이팅하여 5-(피롤리딘-1-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민을 갈색 고체로 수득하였다. 이를 prep HPLC에 의해 정제하였다. 수율: 380 mg (10%); MS (ESI+) for CHNOS m/z 169.26 [M+H]+; 6.93 (bs, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.45-2.51 (m, 4H), 1.65-1.70 (m, 4H).
중간체 143
4-(2- 메톡시에틸 )-5- 메틸 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3- 아민 하이드로클로라이드
Figure pct00198
(E)- N , N -디메틸- N '-(5- 메틸 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 포름이미드아미드
1,4-디옥산 (50mL) 중 5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민 (5g, 51.1mmol)의 교반된 용액에 DMF-DMA (12.1g, 102mmol)를 실온에서 추가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 침전된 고체를 여과시켰고, Et2O (25mL)로 세척하였으며 진공하에서 건조시켜서 (E)-N,N-디메틸-N'-(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)포름이미드아미드를 백색 고체로 수득하였다. 수율: 6.99g (89%); (MS (ESI+) for CHNOS m/z 154.15 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.38 (bs, 1H), 8.37 (s, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).
(E)- N '-(4-(2- 메톡시에틸 )-5- 메틸 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)- N,N - 디메틸포름이미드아미드 :
DMF (100mL) 중 (E)-N,N-디메틸-N'-(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)포름이미드아미드 (5.4g, 35.3mmol)의 현탁액에 NaH (미네랄 오일 중 60%, 4.3g, 106mmol)를 0℃에서 분획으로 추가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시켰고 1-브로모-2-메톡시에탄 (5mL, 52.9mmol)을 추가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 승온시켰고 16시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 H2O (100mL)로 희석시켰고 DCM 중 10% MeOH로 추출하였다(3x100mL). 유기층을 Na2SO4로 건조시켰고, 감압하에서 여과 및 농축시켜서 (E)-N'-(4-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N,N-디메틸포름이미드아미드를 담황색 고체로 수득하였다. 수율 800 mg (11%). (MS (ESI+) for CHNOS m/z 212.14 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.37 (s, 1H), 3.90 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 3.63 (t, J= 5.7 Hz, 2H),3.21 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
4-(2- 메톡시에틸 )-5- 메틸 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3- 아민 하이드로클로라이드
4M 디옥산/HCl (4mL) 중 (E)-N'-(4-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N,N-디메틸포름이미드아미드 (400mg, 1.89mmol)의 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용매를 감압하에서 증발시켰고, Et2O (10mL)로 트리터레이팅하였으며 건조시켜서 4-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민 하이드로클로라이드를 밀랍성 고체(waxy solid)로 수득하였다. 수율: 275mg (90%); (MS (ESI+) for CHNOS m/z 157.1[M+H]+.
하기 중간체는 4-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민 하이드로클로라이드와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00199
하기 실시예들은 2-((6-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)티아졸-4-카르복사미드와 유사한 방식으로 합성 경로 13에 따라 제조하였다.
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220
Figure pct00221
합성 경로 14
N -(5-(피페리딘-4-일)-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-5- (트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸 -2-아민 하이드로클로라이드 ( 실시예 145)
Figure pct00222
CH2Cl2 (4mL) 중 터트-부틸 4-(5-((5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(250mg, 53mmol)의 용액에 1,4-디옥산 (8mL) 중 4 N HCl을 추가하였고 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM (10mL)으로 트리터레이팅하였고, 진공하에서 여과 및 건조시켜서 N-(5-피페리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-아민 하이드로클로라이드를 황백색 고체로 수득하였다. 수율: 185mg (90%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.96 (bs, 1H), 8.78 (bs, 1H), 7.69-7.75 (m, 2H), 7.61(d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.23-3.34 (m, 3H), 2.99-3.07 (m, 2H), 2.14-2.19 (m, 2H), 1.87-1.99 (m, 2H); MS (ESI+) for CHNOS m/z 354.10 [M+H]+.
하기 실시예들을 합성 경로 13 & 14에 따라 제조하였다.
Figure pct00223
Figure pct00224
Figure pct00225
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
합성 경로 15
6- 클로로 - N -(5- 메틸 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)-5-( 트리플루오로메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2-아민 ( 실시예 153)
Figure pct00229
EtOH (10mL) 중 5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민 (63mg, 649mmol) 및 2,6-디클로로-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸 (150mg, 590mmol)의 혼합물을 120℃에서, 실링된 튜브에서 24시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 prep HPLC 정제에 의해 정제하여 6-클로로-N-(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민을 백색 고체로 수득하였다. 수율: 41mg (22%);1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + D 2 O ): δ 7.58-8.20 (m, 2H), 2.19 (s, 3H). (MS (ESI+) for CHNOS m/z 316.99 [M+H]+.
합성 경로 16
4- 메틸 - N - (5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)옥사졸로 [4,5-c]피리딘-2- 아민 (실시예 154)
Figure pct00230
2- 메틸 -4- 니트로피리딘 1- 옥사이드
농축된 H2SO4 (10mL) 중 2-메틸피리딘 1-옥사이드 (4g, 36.0mmol)의 용액에 발연 HNO3 (10mL)을 0℃에서 실링된 튜브에 서서히 추가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응물을 실온으로 냉각시켰고, 얼음처럼 차가운 물 (100mL)로 급랭하였고 EtOAc로 추출하였다 (3x50mL). 유기물을 건조시켰고 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 헥산 (50mL) 중 10% EtOAc로 트리터레이팅하여 2-메틸-4-니트로피리딘 1-옥사이드를 황색 고체로 수득하였다. 수율: 4g (70%);1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.41-8.45 (m, 2H), 8.06-8.10 (m, 1H), 2.42 (s 3H).
4- 메톡시 -2- 메틸피리딘 1- 옥사이드
MeOH (15 mL) 중 2-메틸-4-니트로피리딘 1-옥사이드 (2g, 12.9mmol)의 용액에 tBuOk (4.4g, 38.9mmol)를 실온에서 추가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 H2O (20 mL)로 희석시켰고, 1N HCl을 이용하여 pH 6으로 산성화시켰고 DCM 중 10% MeOH로 추출하였다(3x50mL). 유기층을 H2O (50mL), 브라인 (50mL)으로 세척했고, 건조시켰으며 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켜서 4-메톡시-2-메틸피리딘 1-옥사이드를 갈색 오일로 수득하였다. 수율: 500mg (28%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.11 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.87-6.91 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
4- 메톡시 -2- 메틸피리딘
아세트산 (10mL) 중 4-메톡시-2-메틸피리딘 1-옥사이드 (500g, 3.59mmol)의 용액에 Fe (602g, 10.79mmol)를 실온에서 추가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여과물을 H2O (50mL)로 희석시켰고 EtOAc로 추출하였다 (3x50mL). 유기층을 H2O (100mL), 브라인 (100mL)으로 세척하였고, 건조시켰으며 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켜서 4-메톡시-2-메틸피리딘을 갈색 오일로 수득하였다. 수율: 250mg (56%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.23 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.76 (d, J = 2.2Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.39 (s, 3H); MS (ESI+) for CHNOS m/z 124.23 [M+H]+.
4- 메톡시 -2- 메틸 -5- 니트로피리딘 & 4- 메톡시 -2- 메틸 -3- 니트로피리딘
농축된 H2SO4 (10mL) 중 4-메톡시-2-메틸피리딘 (700mg, 5.69mmol)의 냉각된 용액에 H2SO4: HNO3 (1:1, 2mL)의 혼합물을 실링된 튜브에 적가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, 얼음처럼 차가운 물 (100mL)로 급랭시켰으며 EtOAc로 추출하였다 (3x100mL). 유기물을 건조시켰고 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켰다. 실리카 겔 (100-200 메쉬)을 이용하고, 헥산 내지 헥산 중 70% EtOAc와 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제해서 85: 15 비율 (1H NMR에 의함)의 4-메톡시-2-메틸-5-니트로피리딘 및 4-메톡시-2-메틸-3-니트로피리딘 위치 이성질체의 혼합물을 황색 고체로 수득하였다. 수율: 550g (58%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.80 (s. 0.15H), 8.52 (d, J = 5.8Hz, 0.85H), 7.35 (s, 0.15H), 7.30 (d, J = 5.8Hz, 0.85H), 4.04 (s, 0.45H), 3.96 (s, 2.55H), 2.53 (s, 0.45H), 2.42 (s, 2.55H).
2- 메틸 -5- 니트로피리딘 -4-올 & 2- 메틸 -3- 니트로피리딘 -4-올
33% HBr/AcOH (10mL) 중 위치 이성질체 4-메톡시-2-메틸-5-니트로피리딘 및 4-메톡시-2-메틸-3-니트로피리딘 (400mg, 2.38mmol)의 혼합물의 용액을 100℃에서 2시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, 포화 수성 NaHCO3 용액을 이용하여 pH 8로 염기화하였으며 EtOAc로 추출하였다 (3x20mL). 유기물을 건조시켰고 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켜서 2-메틸-5-니트로피리딘-4-올 및 2-메틸-3-니트로피리딘-4-올의 위치 이성질체 혼합물을 황백색 고체로 수득하였다. 수율: 250mg (68%); MS (ESI+) for CHNOS m/z 154.98 [M+H]+.
5-아미노-2- 메틸피리딘 -4-올 & 3-아미노-2- 메틸피리딘 -4-올
MeOH (10mL) 중 위치 이성질체, 2-메틸-5-니트로피리딘-4-올 및 2-메틸-3-니트로피리딘-4-올 (300g, 1.94mmol)의 혼합물의 용액에 10% Pd/C (300mg) DMF (0.1 mL)를 추가하였다. 반응 혼합물을 실온에서, H2 풍선 분위기하에서 2시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물은 셀라이트의 패드를 통과시켰다. 셀라이트를 MeOH (20mL)로 세척하였다. 여과물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 Et2O (20mL)로 트리터레이팅하였고, 진공하에서 건조시켜서 5-아미노-2-메틸피리딘-4-올 및 3-아미노-2-메틸피리딘-4-올의 위치 이성질체 혼합물을 황백색 고체로 수득하였다. 수율: 120mg (50%); MS (ESI+) for CHNOS m/z 125.03 [M+H]+.
6- 메틸옥사졸로[4,5-c]피리딘 -2- 아민 & 4- 메틸옥사졸로[4,5-c]피리딘 -2- 아민
EtOH (20mL) 중 5-아미노-2-메틸피리딘-4-올 & 3-아미노-2-메틸피리딘-4-올 (1.6g, 12.9mmol)의 혼합물의 용액에 BrCN (2g, 19.35mmol)을 실온에서 추가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 NaHCO3의 포화 수성 용액 (25mL)으로 급랭시켰고 EtOAc로 추출하였다 (3x25mL). 유기층을 Na2SO4로 건조시켰고, 감압하에서 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 Et2O (20mL)로 트리터레이팅하였고, 진공하에서 건조시켜서 6-메틸옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-아민 & 4-메틸옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-아민의 위치 이성질체 혼합물을 갈색 고체로 수득하였다. 수율: 1g (52%); MS (ESI+) for CHNOS m/z 150.01 [M+H]+.
4- 메틸 -N- (5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)옥사졸로 [4,5-c]피리딘-2- 아민
DMF (10mL) 중 6-메틸옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-아민 & 4-메틸옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-아민 (500 mg, 3.35mmol)의 위치 이성질체 혼합물에 2-브로모-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸 (597 mg, 3.62mmol) 및 Cs2CO3 (3.27 g, 10.1mmol)를 실온에서 추가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 H2O (50 mL)로 희석시켰고 EtOAc로 추출하였다 (3x50mL). 유기물을 건조시켰고 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켜서 조잔류물 (조LCMS에 의해 3:1)을 수득하였다. 조잔류물을 prep HPLC에 의해 정제하여 주 위치 이성질체(major regioisomer) 4-메틸-N-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-아민을 황백색 고체로 수득하였다. 수율: 30mg (4%); MS (ESI+) for CHNOS m/z 232.09 [M+H]+; LC 순도 99.8% (체류 시간- 3.12); NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.51 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.46 (s, 3H). 부 위치 이성질체(minor regioisomer) (6-메틸-N-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-아민)는 prep HPLC에 의해 분리될 수 없었다.
합성 경로 17
5- 메틸 - N -(5- (트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸 -2-일)-4,5,6,7- 테트라하이드로옥사졸로[5,4-c]피리딘 -2-아민 ( 실시예 155)
Figure pct00231
5- 메틸 -2- ((5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸 -2-일)아미노) 옥사졸로[5,4-c]피리딘 -5-윰 아이오다이드
CH3CN (6mL) 중 CH3I (200mg, 1.4mmol) 및 N-(5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-아민 (300mg, 0.93mmol)의 혼합물을 70℃에서, 실링된 튜브에서 3시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 감압하에서 증발시켜서 5-메틸-2-((5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)옥사졸로[5,4-c]피리딘-5-윰 아이오다이드를 백색 고체로 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 이용하였다. 수율: 180 mg (미정제물, LCMS에 의해 74%). MS (ESI+) for CHNOS m/z 335.13 [M+H]+.
5- 메틸 - N -(5- (트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸 -2-일)-4,5,6,7- 테트라하이드로옥사졸로[5,4-c]피리딘 -2-아민
MeOH (10mL) 중 5-메틸-2-((5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)옥사졸로[5,4-c]피리딘-5-윰 아이오다이드 (300mg, 0.89 mmol)의 교반된 용액에 NaBH4 (102mg, 2.68mmol)를 0℃에서 추가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 H2O (25mL)로 희석시켰고 EtOAc로 추출하였다(3x25mL). 유기층을 Na2SO4로 건조시켰고, 감압하에서 여과 및 농축시켰다. 조잔류물을 prep HPLC에 의해 정제하여 5-메틸-N-(5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-아민을 담황색 고체로 수득하였다. 수율: 6 mg (2%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.40 (bs, 1H), 7.20 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.0Hz, 1H), 2.60 (t, J = 5.6Hz, 2H), 2.56 (bs, 2H), 2.44 (bs, 2H), 2.35 (s, 3H); MS (ESI+) for CHNOS m/z 339.32 [M+H]+.
하기 중간체들을 5-메틸-2-((5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)옥사졸로[5,4-c]피리딘-5-윰 아이오다이드와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00232
하기 실시예는 5-메틸-N-(5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-아민과 유사한 방식으로 합성 경로 17에 따라 제조하였다.
Figure pct00233
합성 경로 18
N -(5- 메틸 -1H-이미다졸-2-일)-5- (트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸 -2- 아민 (실시예 157)
Figure pct00234
H2O (10mL) 중 2-아미노-4-(트리플루오로메틸)페놀 (1g, 5.6 mmol)의 교반된 용액에 시아노-구아니딘 (470mg, 5.6mmol) 및 농축된 HCl (0.4mL, 11.3mmol)을 실온에서 추가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과하였다. 실리카 겔 (100-200 메쉬)을 이용하고, 헥산 중 40% EtOAc와 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 고체를 정제해서 1-(5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)구아니딘을 백색 고체로 수득하였다. 수율: 420mg (32%); MS (ESI+) for CHNOS m/z 245. 20 [M+H]+; LC 순도 99.6 % (체류 시간- 4.78; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + D 2 O): δ 7.57 (s, 1H), 7.45(d, J = 8.3Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.3Hz, 1H).
N -(5- 메틸 -1H-이미다졸-2-일)-5- (트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸 -2- 아민
클로로아세톤 (0.5mL) 중 1-(5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)구아니딘 (100mg, 0.40mmol)의 교반된 용액에 AcOH (0.2mL)를 실온에서 추가하였다. 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물이 실온으로 되도록 두었고, 얼음처럼 차가운 물 (25mL)로 희석하였으며 EtOAc로 추출하였다 (3x25mL). 유기층을 Na2SO4로 건조시켰고, 감압하에서 여과 및 농축시켰다. 실리카 겔(100-200 메쉬)을 이용하고, 헥산 내지 헥산 중 40% EtOAc와 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제해서 N-(5-메틸-1H-이미다졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-아민을 황백색 고체로 수득하였다. 수율: 10mg (9%); MS (ESI+) for CHNOS m/z 283.21 [M+H]+; LC 순도 98.7 % (체류 시간- 4.99; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.07 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.5Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.88 (bs, 2H), 2.02 (s, 3H).
중간체 147
2-아미노-5- 클로로 -4-( 트리플루오로메틸 )페놀
Figure pct00235
5- 클로로 -2-니트로-4-( 트리플루오로메틸 )페놀
DMF (20mL) 중 1,5-디클로로-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (4g, 15.4mmol)의 용액에 포타슘 아세테이트 (1.7g, 16.9mmol)를 분획으로 추가했다. 반응물을 60℃에서 1시간 동안 및 80℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 포타슘 아세테이트 (1.7g, 16.9mmol)를 추가하였고, 이를 80℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, 1N HCl (100mL)을 추가하였으며 EtOAc로 추출하였다 (3x100mL). 유기층을 물 (100mL), 브라인 (100mL)으로 세척하였고, 건조시켰으며 (Na2SO4), 진공에서 여과 및 농축시켰다. 조잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-클로로-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페놀을 황색 고체로 수득하였다. 수율: 2.5g (67%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.81 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.31 (s, 1H); MS (ESI+) for CHNOS m/z 240.11 [M-H]+.
2-아미노-5- 클로로 -4-( 트리플루오로메틸 )페놀
80℃에서 H2O (15mL) 및 AcOH (10mL) 중 Fe (2.9g, 51.8mmol)의 현탁액에 EtOAc (5mL) 중 5-클로로-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페놀 (2.5g, 10.3mmol)을 적가했다. 반응 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, H2O (50mL)를 추가하였으며 EtOAc로 추출하였다 (3x50mL). 유기층을 물 (100mL), 브라인 (100mL)으로 세척하였고, 건조시켰으며 (Na2SO4), 진공에서 여과 및 농축시켜서 2-아미노-5-클로로-4-(트리플루오로메틸)페놀을 백색 고체로 수득하였다. 수율: 2.0g (90%); MS (ESI+) for CHNOS m/z 210.12 [M-H]+.
하기 중간체들은 5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-티올과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00236
Figure pct00237
하기 중간체들을 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00238
하기 실시예들은 N-사이클로프로필-2-((5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)티아졸-4-카르복사미드와 유사한 방식으로 합성 경로 1에 따라 제조하였다.
Figure pct00239
Figure pct00240
합성 경로 19
N- ( 옥사졸로[4,5-c]피리딘 -2-일)-6- (트리플루오로메틸)옥사졸로[4,5-c]피리딘 -2-아민 ( 실시예 161)
Figure pct00241
옥사졸로[4,5-c]피리딘 -2- 아민
EtOH (40mL) 중 3-아미노피리딘-4-올 (3g, 27.2mmol)의 용액에 시아노겐 브로마이드 (3.5g, 32.7mmol)를 실온에서 분획으로 추가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 24시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (200mL)으로 염기화시켰고, EtOAc로 추출하였다 (5x100mL). 유기층을 브라인 (100mL)으로 세척하였고, 건조시켰으며 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 Et2O (100mL)로 트리터레이팅하였고 진공하에서 건조시켜서 옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-아민을 수득하였다. 수율: 2.7 g (73%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.46 (s, 1H), 8.19 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.74 (bs, 2H), 7.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H); MS (ESI+) for CHNOS m/z 135.95 [M+H]+.
N- ( 옥사졸로[4,5-c]피리딘 -2-일)-6- (트리플루오로메틸)옥사졸로[4,5-c]피리딘 -2-아민
DMF (10 mL) 중 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)옥사졸로[4,5-c]피리딘 (500 mg, 2.25mmol)의 용액에 옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-아민 (334mg, 2.47mmol) 및 Cs2CO3 (7.4 g, 225mmol)를 추가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 얼음물(50 mL)로 부었고 10% MeOH/DCM 혼합물로 추출하였다 (3x 50mL). 유기물을 건조시켰고 (Na2SO4), 감압하에 여과 및 농축시켜서 조잔류물을 수득하였다. 잔류물을 prep HPLC에 의해 정제하여 N-(옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-아민을 고체로 수득하였다. 수율: 104 mg (14%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.87 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.55 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.93 (d, J = 6.0 Hz, 1H); MS (ESI+) for CHNOS m/z 322.02 [M+H]+.
중간체 158
2- 클로로 -6- (트리플루오로메틸)옥사졸로[4,5-c]피리딘
Figure pct00242
5-니트로-2-( 트리플루오로메틸 )피리딘-4-올
실링된 튜브 내 농축된 H2SO4 (4.8mL) 중 2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-올 (1.95g, 11.9mmol)의 냉각된 용액에 발연 HNO3 (12mL)를 적가했다. 반응 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응물을 실온으로 냉각시켰고, 얼음처럼 차가운 물로 급랭하였으며, EtOAc로 추출하였다 (3x100mL). 유기물을 건조시켰고 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켜서 5-니트로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-올을 갈색 고체로 수득하였다. 수율: 2.2g (미정제물); MS (ESI+) for CHNOS m/z 209.20 [M+H]+.
5-아미노-2-( 트리플루오로메틸 )피리딘-4-올
5-니트로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-올 (2.2g, 10.5mmol)의 용액에 암모늄 클로라이드 (2.9g, 52.8mmol), Fe 파우더 (2.9g, 52.8mmol) 및 물 (3.0mL)을 추가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고 셀라이트 베드를 통해 여과시켰다. 여과물을 농축시켰고, 물 (25mL)로 희석하였으며 EtOAc로 추출하였다 (3x50mL). 유기물을 건조시켰고 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켜서 5-아미노-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-올을 갈색 액체로 수득하였다. 수율: 890mg (미정제물); MS (ESI+) for CHNOS m/z 179.01 [M+H]+.
6- (트리플루오로메틸)옥사졸로[4,5-c]피리딘 -2- 티올
피리딘 (20mL) 중 5-아미노-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-올 (2.0g, 11.2mmol)의 용액에 포타슘 에틸 크산테이트 (2.2g, 13.4mmol)를 실온에서 추가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, 1.0N HCl를 서서히 추가하여 pH 4-5로 산성화했다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출했다 (3x25mL). 유기물을 건조시켰고 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 Et2O (25mL)로 트리터레이팅하여 6-(트리플루오로메틸)옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-티올을 갈색 고체로 수득하였다. 수율: 1.1g (50%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.63 (s, 1H), 8.20 (s, 1H); MS (ESI+) for CHNOS m/z 220.93 [M+H]+.
2- 클로로 -6- (트리플루오로메틸)옥사졸로[4,5-c]피리딘
SOCl2 (3mL) 중 6-(트리플루오로메틸)옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-티올 (300mg, 1.77mmol)의 용액에 DMF (cat)를 실온에서 추가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용매를 감압하에서, N2하에서 제거하여 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)옥사졸로[4,5-c]피리딘을 갈색 액체로 수득하였다. 수율: 400 mg (미정제물). 미정제물을 임의의 정제 없이 계속 진행했다.
중간체 159
5-아미노-2-( 트리플루오로메틸 )피리딘-4-올
Figure pct00243
5-니트로-2-( 트리플루오로메틸 )피리딘-4-올
실링된 튜브 내 농축된 H2SO4 (4.8mL) 중 2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-올 (1.95g, 11.9mmol)의 냉각된 용액에 발연 HNO3 (12mL)를 적가했다. 반응 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 교반시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시켰고, 얼음처럼 차가운 물로 급랭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였고 (3x100mL), 유기물을 건조시켰으며 (Na2SO4), 진공에서 여과 및 농축시켜서 5-니트로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-올을 갈색 고체로 수득하였다. 수율: 2.2g (미정제물); MS (ESI+) for CHNOS m/z 209.20 [M+H]+.
5-아미노-2-( 트리플루오로메틸 )피리딘-4-올
에탄올 (20mL) 중 5-니트로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-올 (2.2g, 10.5mmol)의 용액에 암모늄 클로라이드 (2.9g, 52.8mmol), Fe 파우더 (2.9g, 52.8mmol) 및 물 (3.0mL)을 추가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, 셀라이트 베드를 통해 여과시켰다. 여과물을 진공에서 농축시켰고, 물 (25mL)로 희석하였으며, EtOAc로 추출하였다 (3x50mL). 유기물을 건조시켰고 (Na2SO4), 진공에서 여과 및 농축시켜서 5-아미노-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-올을 갈색 액체로 수득하였다. 수율: 890mg (crude); MS (ESI+) for CHNOS m/z 179.01 [M+H]+.
중간체 160
옥사졸로[4,5-c]피리딘 -2- 아민
Figure pct00244
옥사졸로[4,5-c]피리딘 -2- 아민
EtOH (40mL) 중 3-아미노피리딘-4-올 (3g, 27.2mmol)의 용액에 시아노겐 브로마이드 (3.5g, 32.7mmol)를 실온에서 분획으로 추가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 24시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (200mL)으로 염기화했고, EtOAc로 추출했다 (5x100mL). 유기층을 브라인 (100mL)으로 세척했고, 건조시켰으며(Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 Et2O (100mL)로 트리터레이팅했고 진공하에서 건조시켜서 옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-아민을 수득하였다. 수율: 2.7 g (73%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.46 (s, 1H), 8.19 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.74 (bs, 2H), 7.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H); MS (ESI+) for CHNOS m/z 135.95 [M+H]+.
중간체 161
1-토실-1H- 벤조[d]이미다졸 -2- 아민
Figure pct00245
아세톤 (50mL) 중 1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 (5g, 37.5mmol)의 용액에 아세톤 (25mL) 중 Tscl (8.5g, 45.1 mmol) 및 트리에틸아민 (15.8mmol, 112.7mmol)을 서서히 추가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 H2O (50mL)에 추가하였고 EtOAc로 추출하였다 (3x50mL). 유기층을 브라인 (100mL)으로 세척하였고, 건조시켰으며 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 DCM (100mL)으로 트리터레이팅했고, 진공하에서 건조시켜서 1-토실-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민을 갈색 고체로 수득하였다. 수율: 9 g (84%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.14 (bs, 1H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.30 (bs, 2H), 7.09-7.15 (m, 2H), 6.99-7.06 (m, 1H), 2.35 (s, 3H); MS (ESI+) for CHNOS m/z 288.09 [M+H]+.
하기 중간체를 1-토실-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00246
하기 중간체는 옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-아민과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00247
하기 중간체들은 디메틸 벤조[d]옥사졸-2-일카본이미도디티오에이트와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00248
Figure pct00249
하기 화합물들은 5-클로로-N-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조[d]옥사졸-2-아민과 유사한 방식으로 합성 경로 3에 따라 제조하였다.
Figure pct00250
Figure pct00251
Figure pct00252
Figure pct00253
합성 경로 20
N- ( 벤조[d]옥사졸 -2-일) -N- 메틸 -6- (트리플루오로메틸)옥사졸로[4,5-c]피리딘 -2-아민 ( 실시예 169)
Figure pct00254
DMF (5mL) 중 N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-6-(트리플루오로메틸)옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-아민 (300mg, 0.93mmol)의 용액에 K2CO3 (388mg, 2.81mmol) 및 메틸 아이오다이드 (0.2mL, 2.81mmol)를 실온에서 추가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용매를 진공에서 제거하였고, 물 (5.0mL)을 잔류물에 추가하였으며 EtOAc로 추출하였다 (3x 25mL). 유기층을 브라인 (20mL)으로 세척하였고, 건조시켰으며 (Na2SO4), 진공에서 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-N-메틸-6-(트리플루오로메틸)옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-아민을 황백색 고체로 수득하였다. 수율: 160mg (51%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.11 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.32-7.41 (m, 2H), 4.11 (s, 3H); MS (ESI+) for CHNOS m/z 335.09 [M+H]+.
합성 경로 21
N- (6-(트리플루오로메틸)-1H-이미다조 [4,5-c]피리딘-2-일) 벤조[d]옥사졸 -2-아민 ( 실시예 170)
Figure pct00255
5-니트로-2-( 트리플루오로메틸 )피리딘-4-올
농축된 H2SO4 (4.8mL) 중 2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-올 (10g, 11.9mmol)의 냉각된 용액에 발연 HNO3 (12mL)를 적가했다. 반응 혼합물을 120℃에서 48시간 동안, 실링된 튜브에서 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응물을 실온으로 냉각시켰고, 얼음처럼 차가운 물로 급랭하였으며, EtOAc로 추출하였다 (3x100mL). 유기물을 건조시켰고 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켜서 5-니트로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-올을 갈색 고체로 수득하였다. 수율: 3.0g (23%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.08 (s, 1H), 7.43 (s, 1H) MS (ESI+) for CHNOS m/z 208.98 [M+H]+.
4- 클로로 -5-니트로-2-( 트리플루오로메틸 )피리딘
POCl3 (2mL, 0.021mol) 중 5-니트로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-올 (3.9g, 0.014mol)의 교반된 용액에 PCl5 (4.5g, 0.021mol)를 실온에서 추가하였다. 반응물을 80℃에서 16시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, DCM (100mL)으로 희석하였으며 물 (100mL), 포화 NaHCO3 용액 (100mL) 및 브라인 (100mL)으로 세척하였다. 유기물을 건조시켰고 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켜서 4-클로로-5-니트로-2-(트리플루오로메틸)피리딘을 황색 오일로 수득하였다. 수율: 3.0g (94%); 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6): δ 9.42 (s, 1H), 8.56 (s, 1H); MS (ESI+) for CHNOS m/z 227.34 [M+H]+.
5-니트로-2-( 트리플루오로메틸 )피리딘-4- 아민
EtOH (20mL) 중 4-클로로-5-니트로-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (1.0g, 4.42mmol)의 교반된 용액에 NH3 기체를 -78℃에서 15분 동안 퍼징했다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안, 실링된 튜브에서 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 감압하에서 증발시켜서 5-니트로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-아민을 황색 고체로 수득하였다. 수율: 1.0g (미정제물); 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6): δ 9.02 (s, 1H), 7.39 (s, 1H); MS (ESI+) for CHNOS m/z 208.20 [M+H]+.
6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3,4- 디아민
MeOH/EtOAc (1.5:1) 중 5-니트로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-아민 (1g, 4.83mmol)의 교반된 용액에 50% Pd/C (1g)를 실온에서 추가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 H2 분위기 (1atm) 하에서 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과시켰고 MeOH (50mL)로 세척하였다. 여과물을 진공하에서 증발시켜서 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3,4-디아민을 점성 액체로 수득하였다. 수율: 700mg (81%); 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6): δ 7.69 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.73 (bs, 2H), 5.08 (bs, 2H); MS (ESI+) for CHNOS m/z 178.03 [M+H]+.
N- (6-(트리플루오로메틸)-1H-이미다조 [4,5-c]피리딘-2-일) 벤조[d]옥사졸 -2-아민
DMF (10mL) 중 디메틸 벤조[d]옥사졸-2-일카본이미도디티오에이트 (537mg, 2.25mmol) 및 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3,4-디아민 (400mg, 2.25mmol)의 혼합물을 150℃에서 16시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고 얼음물 (50mL)로 부었다. 침전된 고체를 여과했고, H2O (100mL)로 세척하였으며, Et2O (25mL)로 트리터레이팅했고 감압하에서 건조시켜서 N-(6-(트리플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)벤조[d]옥사졸-2-아민을 황백색 고체로 수득하였다. 수율: 210 mg (29%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.74 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.14-7.20 (m, 1H); MS (ESI+) for CHNOS m/z 320.08 [M+H]+.
합성 경로 22
N -( 벤조[d]옥사졸 -2-일)-4- 메틸옥사졸로[4,5-c]피리딘 -2- 아민 ( 실시예 171)
Figure pct00256
2- 메틸 -3- 니트로피리딘 -4-올
발연 질산 (6.6mL, 158.8mmol) 및 농축된 황산 (6.6 mL, 123.8mmol)의 용액에 2-메틸피리딘-4-올 (3g, 27.5mmol)을 분획으로 실온에서 추가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 2시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, 얼음 위로 부었으며 Na2CO3를 이용하여 pH ~7로 중화하였다. 황색 침전된 고체를 진공하에서, 60℃에서 여과 및 건조시켰다. 고체를 MeOH (50mL)로 취했고 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 현탁액을 여과했고 고체는 버렸다. 여과물을 감압하에서 농축시켜서 2-메틸-3-니트로피리딘-4-올을 황색 고체로 수득하였다. 수율: 2.0 g (49%); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 8.53 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.95-6.05 (m, 1H), 2.08 (s, 3H); MS (ESI+) for CHNOS m/z 155.24 [M+H]+.
3-아미노-2- 메틸피리딘 -4-올
MeOH (60mL) 중 2-메틸-3-니트로피리딘-4-올 (1.5 g, 9.74mmol)의 용액에 10% Pd/C (1.5g)를 추가하였다. 반응 혼합물을 실온에서, H2 풍선 분위기하에서 3시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통과시켰다. 셀라이트를 MeOH (100mL)으로 세척했다. 여과물을 감압하에서 농축시켜서 3-아미노-2-메틸피리딘-4-올을 갈색 반고체로 수득하였다. 수율: 1.1 g (91%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.17 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 5.8Hz, 1H), 3.75 (bs, 2H), 2.06 (s, 3H). MS (ESI+) for CHNOS m/z 125.14 [M+H]+.
4- 메틸옥사졸로[4,5-c]피리딘 -2- 아민
EtOH (10mL) 중 3-아미노-2-메틸피리딘-4-올 (500mg, 4.03mmol)의 용액에 시아노겐 브로마이드 (1.3g, 12.1mmol)를 실온에서 추가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 (50 mL)에 부었고 DCM 중 10% MeOH으로 추출하였다(3x30mL). 유기층을 브라인 (50mL)으로 세척하였고, 건조시켰으며 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켰다. 실리카 겔(100-200 메쉬)을 이용하고, EtOAc 중 10% MeOH와 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제해서 4-메틸옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-아민을 담황색 고체로 수득하였다. 수율: 170mg (28%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.05 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.62 (bs, 2H), 7.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H); MS (ESI+) for CHNOS m/z 150.19 [M+H]+.
N-( 벤조[d]옥사졸 -2-일)-4- 메틸옥사졸로[4,5-c]피리딘 -2- 아민
DMF (5mL) 중 4-메틸옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-아민 (170mg, 1.14mmol)의 용액에 2-브로모벤조[d]옥사졸 (337 mg, 1.71mmol) 및 Cs2CO3 (1.1 g, 3.42mmol)를 추가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 CHCl3 중 10% IPA로 트리터레이팅하였다 (5x20mL). 여과물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 prep HPLC에 의해 정제하여 N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-4-메틸옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-아민을 황백색 고체로 수득하였다. 수율: 73mg (23%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.55 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 1H), 7.31-7.36 (m,1H), 2.90 (s, 3H); MS (ESI+) for CHNOS m/z 267.22 [M+H]+.
합성 경로 23
6- 클로로 -N- (5-메틸이소옥사졸-3-일)벤조[d]옥사졸 -2- 아민 ( 실시예 172)
Figure pct00257
6- 클로로벤조[ d ]옥사졸 -2- 티올
EtOH (100mL) 중 KOH (4.7g, 83.8mmol)의 용액에 2-아미노-5-클로로페놀 (4.0g, 27.8mmol) 및 CS2 (5.10mL, 83.8mmol)를 실온에서 추가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 보였다. 용매를 감압하에서 제거하여 조잔류물을 수득하였다. 잔류물을 1.0N HCl (100mL)으로 산성화했고 EtOAc로 추출했다 (3x100mL). 유기층을 브라인 (100mL)으로 세척했고, 건조시켰으며 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켜서 6-클로로벤조[d]옥사졸-2-티올을 황백색 고체로 수득하였다. 수율: 4.6 g (89%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.02 (bs, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H); MS (ESI+) for CHNOS m/z 185.97 [M+H]+
2,6- 디클로로벤조[d]옥사졸
톨루엔 (150mL) 중 6-클로로벤조[d]옥사졸-2-티올 (5.0g, 27.1mmol)의 용액에 PCl5 (28.2g, 136mmol)를 분획으로 실온에서 추가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 가열시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축 건조하였다. 잔류물을 Et2O (100mL)에 용해시켰다. 불용성 고체는 여과하였고, 여과물은 감압하에서 농축시켰다. 실리카 겔 (100-200 메쉬)을 이용하고, 헥산 내지 헥산 중 3% EtOAc와 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 조잔류물을 정제해서 2,6-디클로로벤조[d]옥사졸을 오렌지색 고체로 수득하였다. 수율: 2.1g (41%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.01 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 1.6, 8.6Hz, 1H).
6- 클로로 -N- (5-메틸이소옥사졸-3-일)벤조[d]옥사졸 -2- 아민
드라이 THF (10mL) 중 5-메틸이소옥사졸-3-아민 (300mg, 3.06mmol)의 용액에 소듐 하이드라이드 (미네랄 오일 중 60%, 366mg, 9.17mmol)를 0℃에서 추가하였다. 생성되는 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반시켰고 2,6-디클로로벤조[d]옥사졸 (575mg, 3.06mmol)을 추가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 더 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 (20mL)으로 급랭시켰고 EtOAc (3x20mL)으로 추출했다. 유기층을 브라인 (20mL)으로 세척했고, 건조시켰으며 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 Et2O (25mL)로 트리터레이팅하였고 진공하에서 건조시켜서 N-사이클로프로필-2-((5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)티아졸-4-카르복사미드를 황색 고체로 수득하였다. 수율: 99mg (13%); MS (ESI+) for CHNOS m/z 249.99 [M+H]+; LC 순도 99.8% (체류 시간 = 5.96min); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O): δ 7.60 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 2.35 (s, 3H).
중간체 168
2-니트로-5-( 피롤리딘 -1-일)페놀
Figure pct00258
CH3CN (30mL) 중 피롤리딘 (6.8g, 95.5mmol) 및 5-플루오로-2-니트로페놀 (5.0g, 31.8mmol)의 혼합물을 실링된 튜브에서, 100 ℃에서, 3시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산 (25mL)으로 트리터레이팅했고 감압하에서 건조시켜서 2-니트로-5-(피롤리딘-1-일)페놀을 수득하였다. 수율: 5.3g (80%); MS (ESI+) for CHNOS m/z 209.30 [M+H]+.
하기 중간체들은 2-니트로-5-(피롤리딘-1-일)페놀과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00259
중간체 171
4- 플루오로 -5- 메톡시 -2-니트로페놀
Figure pct00260
1- 플루오로 -2,4- 디메톡시 -5-니트로벤젠
MeOH (80 mL) 중 1,2,4-트리플루오로-5-니트로벤젠 (10g, 56.5mmol)의 용액에 소듐 메톡사이드 (MeOH 중 25%, 27.0mL, 124mmol)를 0℃에서 서서히 추가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 감압하에서 증발시켰고, EtOAc (200mL)로 희석시켰고, 수성 1.0M 시트르산 (200mL) 및 브라인 (100mL)으로 세척하였다. 유기물을 건조시켰고 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켜서 1-플루오로-2,4-디메톡시-5-니트로벤젠을 황색 고체로 수득하였다. 수율: 10.6g (93%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.95-7.99 (m, 1H), 7.01-7.03 (m, 1H), 4.01 (bs, 6H);MS (ESI+) for CHNOS m/z 202.09 [M+H]+.
4- 플루오로 -5- 메톡시 -2-니트로페놀
CHCl3 (50mL) 중 1-플루오로-2,4-디메톡시-5-니트로벤젠 (6.0 g, 29.8mmol)의 용액에 AlCl3 (6.0 g, 44.8mmol)을 0℃에서 분획으로 추가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 얼음물 (100 mL)로 부었고, 1.0 N HCl을 이용하여 pH 2로 산성화하였으며 EtOAc로 추출하였다 (3x100mL). 유기물을 건조시켰고 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켰다. 실리카 겔 (100-200 메쉬)을 이용하고, 헥산 중 40% EtOAc와 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 조잔류물을 정제해서 4-플루오로-5-메톡시-2-니트로페놀을 황색 고체로 수득하였다. 수율: 5.0 g (89 %); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.98 (bs, 1H), 7.72-7.98 (m, 1H), 6.70-6.95 (m, 1H), 3.92 (s, 3H); MS (ESI-) for CHNOS m/z 186.06 [M-H] - .
하기 중간체들은 1-플루오로-2,4-디메톡시-5-니트로벤젠과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00261
하기 중간체들은 4-플루오로-5-메톡시-2-니트로페놀 (단계-2)와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00262
중간체 176
5- 클로로 -2-니트로-4-( 트리플루오로메톡시 )페놀
Figure pct00263
아세트산 (20mL) 중 3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페놀 (5.0 g, 28.3mmol)의 용액에 아세트산 (4.0mL) 중 질산 용액 (1.4mL, 33.96mmol)을 0℃에서 서서히 추가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 얼음물(200mL)로 부었고, EtOAc로 추출하였으며 (3x100mL) 브라인 (200mL)으로 세척하였다. 유기물을 건조시켰고 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켰다. 실리카 겔(100-200 메쉬)을 이용하고, 헥산 중 5% EtOAc와 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 조잔류물을 정제해서 5-클로로-2-니트로-4-(트리플루오로메톡시)페놀을 황색 고체로 수득하였다. 수율: 3.2g (52 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 11.98 (bs, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.36 (s, 1H). MS (ESI-) for CHNOS m/z 256.07 [M-H]-.
하기 중간체들은 5-클로로-2-니트로-4-(트리플루오로메톡시)페놀과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00264
Figure pct00265
Figure pct00266
중간체 183
4- 플루오로 -5- 메틸 -2-니트로페놀
Figure pct00267
DCE: H2O (1:2, 150 mL) 중 4-플루오로-3-메틸페놀 (10.0g, 79.3mmol)의 용액에 TBAB (2.6 g, 7.93 mmol) 및 HNO3 (6.6 mL, 15.9mmol)를 실온에서 추가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 얼음물 (100mL)로 부었고 DCM으로 추출했다 (3x100mL). 유기층을 브라인 (100mL)으로 세척했고, 건조시켰으며 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켰다. 실리카 겔(100-200 메쉬)을 이용하고, 헥산 중 5% EtOAC와 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 조잔류물을 정제해서 4-플루오로-5-메틸-2-니트로페놀을 황색 고체로 수득하였다. 수율: 4.5 g (33%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.81 (bs, 1H), 7.73-7.77 (m, 1H), 7.01-7.05 (m, 1H), 2.32(s, 3H); MS (ESI-) for CHNOS m/z 170.05 [M-H]-. 정확한 위치 이성질체의 형성을 불소 디커플링 NMR(fluorine decoupled NMR)에 의해 더 확인했다.
하기 중간체를 4-플루오로-5-메틸-2-니트로페놀과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00268
중간체 186
2-니트로-5-( 트리플루오로메톡시 )페놀
Figure pct00269
2- 플루오로 -1-니트로-4-( 트리플루오로메톡시 )벤젠
H2SO4 (5.0mL) 중 1-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)벤젠 (2.0g, 11.1mmol)의 용액에 0℃에서 KNO3 (1.34g, 13.3mmol)을 추가하였다. 반응 혼합물을 0oC에서 1시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 H2O (50mL)로 희석시켰고 EtOAc (3x50ml)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시켰고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 10% EtOAc로 트리터레이팅하여 2-플루오로-1-니트로-4-(트리플루오로메톡시)벤젠을 황색 액체로 수득하였다. 수율: 1.8g (미정제물). 조데이터는 생성물을 나타냈고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 이용했다.
2-니트로-5-( 트리플루오로메톡시 )페놀
H2O (10mL) 중 2-플루오로-1-니트로-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 (1.8g, 7.90mmol)의 용액에 NaOH (950mg, 23.8mmol)를 실온에서 추가하였다. 다음에, 반응 혼합물을 80oC에서 12시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 (20mL)로 트리터레이팅 한 후에 아세톤 (20mL)으로 트리터레이팅했고, 감압하에서 건조시켜서 2-니트로-5-(트리플루오로메톡시)페놀을 황색 고체로 수득하였다. 수율: 1.3g (72%); MS (ESI+) for CHNOS m/z 222.02 [M+H]- . LC 순도 89-3% (체류 시간-1.99 min).
중간체 187
2-아미노-5- 이소프로필페놀
Figure pct00270
EtOH (50mL) 중 5-이소프로필-2-니트로페놀 (2.0g, 11mmol)의 용액에 10% Pd/C (1.0g)를 추가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 H2 풍선 분위기하에서 4시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통과시켰고, 셀라이트는 EtOH (100mL)로 세척했다. 여과물을 감압하에서 농축시켜서 2-아미노-5-이소프로필페놀을 노르스름한 고체(yellowish solid)로 수득하였다. 수율: 1.2g (70%); MS (ESI+) for CHNOS m/z 152.11 [M+H]+.
하기 중간체들은 2-아미노-5-이소프로필페놀과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00271
Figure pct00272
중간체 198
5- 클로로 -4- 메톡시 -2-니트로페놀
Figure pct00273
1- 클로로 -5- 플루오로 -2- 메톡시 -4-니트로벤젠
아세톤 (100mL) 중 2-클로로-4-플루오로-5-니트로페놀 (5.0g, 26.1mmol)의 용액에 K2CO3 (18 g, 131mmol) 및 메틸 아이오다이드 (8.0mL, 131 mmol)를 실온에서 추가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 감압하에서 증발시켰고, H2O (100mL)로 희석시켰으며 EtOAc로 추출했다 (3x100mL). 유기층을 H2O (100mL), 브라인 (100mL)으로 세척했고, 건조시켰으며 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켜서 1-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4-니트로벤젠을 황색 고체로 수득했다. 수율: 5.0 g (93%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.94-7.97 (m, 1H), 7.81-7.83 (m, 1H) 3.95 (s, 3H).
5- 클로로 -4- 메톡시 -2-니트로페놀
H2O (50 mL) 중 1-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4-니트로벤젠 (4.0g, 19.5mmol)의 용액에 NaOH (8.0 g, 195 mmol)를 실온에서 추가했다. 반응 혼합물을 90℃에서 20시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 얼음물 (100mL)로 부었고, 1.0 N HCl을 이용하여 pH 2로 산성화했으며 EtOAc로 추출하였다 (3x50mL). 유기층을 브라인 (100mL)으로 세척했고, 건조시켰으며(Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켜서 5-클로로-4-메톡시-2-니트로페놀을 황색 고체로 수득하였다. 수율: 3.6g (90%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.85 (bs, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 3.85 (s, 3H); MS (ESI-) for CHNOS m/z 202.11 [M-H]-.
중간체 199
2-아미노-5- 사이클로프로필페놀
Figure pct00274
사이클로프로필 -2-니트로페놀
톨루엔 (70mL) 및 H2O (7.0mL) 중 K2CO3 (10g, 68.8mmol), 사이클로프로필보론산 (2.6g, 29.9mmol) 및 5-브로모-2-니트로페놀 (5.0g, 22.9mmol)의 혼합물을 N2 기체로 실온에서 1시간 동안 퍼징했다. N2 퍼징 후에, 팔라듐 아세테이트 (260mg, 1.15mmol) 및 트리사이클로헥실포스핀 (650mg, 2.29mmol)을 이 반응 혼합물에 실온에서 추가하였다. 반응 혼합물을 N2 기체로 15분 동안 실온에서 다시 퍼징하였고 90℃에서 6시간 동안 더 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, H2O (100mL)로 희석하였으며 EtOAc로 추출하였다 (3x50mL). 유기층을 브라인 (100mL)으로 세척하였고, 건조시켰으며 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켜서 5-사이클로프로필-2-니트로페놀을 갈색 점성 오일(viscous oil)로 수득하였다. 수율: 3.90g (95%); 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.68 (bs, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.92-1.99 (m, 1H), 1.02-1.08 (m, 2H), 0.73-0.79 (m, 2H) ; MS (ESI-) for CHNOS m/z 177.97 [M-H]+.
2-아미노-5- 사이클로프로필페놀
EtOH (5.0mL) 및 H2O (5.0mL) 중 5-사이클로프로필-2-니트로페놀 (500mg, 2.79mmol)의 혼합물에 Fe 파우더 (781 mg, 13.95mmol) 및 암모늄 클로라이드 (740mg 13.95mmol)를 실온에서 추가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰고 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 H2O (20mL)로 희석시켰고 EtOAc로 추출했다 (3x25mL). 유기물을 건조시켰고 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켜서 2-아미노-5-사이클로프로필페놀을 황색 고체로 수득하였다. 수율: 337mg (81%); MS (ESI+) for CHNOS m/z 149.92 [M+H]+.
하기 중간체들은 2-아미노-5-사이클로프로필페놀 (단계-2)과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00275
Figure pct00276
Figure pct00277
중간체 209
2-아미노-5- 클로로 -3- 메틸페놀
Figure pct00278
2- 브로모 -4- 클로로 -6- 메틸아닐린
ACN (150mL) 중 4-클로로-2-메틸아닐린 (15.0g, 106.38mmol)의 용액에 NBS (20.8g, 110mmol)를 0℃에서 서서히 추가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 H2O (200mL)로 희석시켰고 에틸 아세테이트로 추출했다 (3x 200mL). 유기층을 포화 수성 NaHCO3 용액 (200mL)으로 세척했다. 유기층을 브라인 (200mL)으로 세척했고, 건조시켰으며 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켰다. 실리카 겔 (100-200 메쉬)을 이용하고, 헥산 중 5% EtOAc와 용출하는 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제해서 2-브로모-4-클로로-6-메틸아닐린을 담갈색 고체로 수득하였다. 수율: 17.1g (73%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.99 (bs, 1H), 3.90 (bs, 2H), 2.19 (s, 3H).
4- 클로로 -2- 메톡시 -6- 메틸아닐린
MeOH (50mL) 중 CuI (4.78g, 25 mmol) 및 2-브로모-4-클로로-6-메틸아닐린 (5.0g, 22.8 mmol)의 용액에 소듐 메톡사이드 용액 (MeOH 중 25%, 25mL)을 서서히 실온에서 추가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 수성 포화 NH4Cl 용액 (100mL)으로 희석시켰고 EtOAc로 추출하였다 (2x100mL). 유기층을 브라인 (100mL)으로 세척했고, 건조시켰으며 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켰다. 실리카 겔(100-200 메쉬)을 이용하고, 헥산 중 5% EtOAc와 용출하는 컬럼 크로마토 그래피에 의해 잔류물을 정제해서 4-클로로-2-메톡시-6-메틸아닐린을 농갈색 액체로 수득하였다. 수율: 2.9g (74%); (MS (ESI+) for CHNOS m/z 172.07 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 6.72 (d, J = 1.4Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.53 (bs, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).
2-아미노-5- 클로로 -3- 메틸페놀
DCM (50mL) 중 4-클로로-2-메톡시-6-메틸아닐린 (2.7g, 15.7mmol)의 용액에 BBr3 (19.7g, 78mmol)를 0℃에서 서서히 추가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3 용액 (50mL)으로 0℃에서 중화시켰고 DCM으로 추출했다 (3x100mL). 유기층을 브라인 (50mL)으로 세척했고, 건조하였으며 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켜서 2-아미노-5-클로로-3-메틸페놀을 갈색 고체로 수득하였다. 수율: 2.27g (91%); MS (ESI+) for CHNOS m/z 156.15 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.46 (bs,1H), 6.54 (s, 1H), 6.50 (s,1H), 4.32 (bs,2H), 2.03 (s, 3H).
하기 중간체들을 6-클로로벤조[d]옥사졸-2-티올과 유사한 방식으로 합성 경로 23 (단계 1)에 따라 제조하였다.
Figure pct00279
Figure pct00280
Figure pct00281
Figure pct00282
하기 중간체들은 2,6-디클로로벤조[d]옥사졸과 유사한 방식으로 합성 경로 23 (단계 2)에 따라 제조하였다.
Figure pct00283
중간체 223
2,6- 디클로로 -4- 메틸벤조[d]옥사졸
Figure pct00284
DCM (50mL) 중 6-클로로-4-메틸벤조[d]옥사졸-2-티올 (1.3g, 6.5 mmol)의 용액에 DMF (0.5mL) 및 SOCl2 (12mL)를 서서히 0℃에서 추가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용매를 감압하에서 증발시켰고 잔류물을 얼음물 (20mL)로 희석시켰으며 EtOAc로 추출했다 (3x25mL). 유기층을 브라인 (50mL)으로 세척했고, 건조시켰으며 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켜서 2,6-디클로로-4-메틸벤조[d]옥사졸을 담갈색 고체로 수득하였다. 수율: 1.1g (85%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.80 (s,1H), 7.35 (s, 1H), 2.48 (s, 3H).
하기 중간체들을 2,6-디클로로-4-메틸벤조[d]옥사졸과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00285
Figure pct00286
Figure pct00287
합성 경로 24
5- 클로로 -N- (티아졸-4-일)벤조[d]옥사졸 -2- 아민 ( 실시예 173)
Figure pct00288
4-((5- 클로로벤조[d]옥사졸 -2-일)아미노)티아졸-5-카르복시산
DMF (10mL) 중 메틸 4-아미노티아졸-5-카르복실레이트(250g, 1.58mmol)의 용액에 NaH (60%, 190g, 4.81mmol)를 0℃에서 추가하였다. 현탁액을 0℃에서 30분 동안 교반시켰고, 2,5-디클로로벤조[d]옥사졸 (300mg, 1.60mmol)을 추가했다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 농축 건조시켰고, H2O (25mL)로 희석시켰으며 EtOAc로 추출했다 (2x25mL). 수성층을 1.0N HCl을 이용해 pH 1-2로 산성화했다. 침전된 고체를 진공하에서 여과 및 건조시켜서 4-((5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)티아졸-5-카르복시산을 갈색 고체로 수득하였다. 수율: 150 mg (31%); 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6): δ 11.79 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.08-7.72 (m, 3H); MS (ESI-) for CHNOS m/z 293.98 [M-H]-; LC 순도 48.7% (체류 시간-1.37 min).
5- 클로로 -N- (티아졸-4-일)벤조[d]옥사졸 -2- 아민
4-((5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)티아졸-5-카르복시산 (150mg, 0.50mmol)을 150℃에서 5분 동안 가열시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 조반응 혼합물(crude reaction mixture)를 prep HPLC에 의해 정제하여 5-클로로-N-(티아졸-4-일)벤조[d]옥사졸-2-아민을 황백색 고체로 수득하였다. 수율: 10mg (8.0%); 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6): δ 11.82 (bs, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.66-7.71 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 1.9, 8.3 Hz, 1H); MS (ESI+) for CHNOS m/z 251.99 [M+H]+; LC 순도 97.2% (체류 시간-5.78 min).
합성 경로 25
5- 플루오로 -N-(1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-6- (트리플루오로메톡시)벤조[d]옥사졸 -2-아민 ( 실시예 174)
Figure pct00289
에틸 5-아미노-1,3,4- 옥사디아졸 -2- 카르복실레이트
EtOH (50mL) 중 디에틸 옥살레이트 (30.0g, 205mmol)의 용액에 EtOH (20mL) 중 히드라진 하이드레이트 (8.1mL)를 -20 ℃에서 적가했다. 반응 혼합물을 -20℃에서 0.5시간 동안 교반시켰고 여과시켰다. 여과물에 물 (15mL)을 추가했고 시아노겐 브로마이드 (16.5g, 164mmol)를 실온에서 추가했고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 침전된 고체를 여과시켰고, Et2O (100mL)로 세척하였으며 진공하에서 건조시켜서 에틸 5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트를 백색 고체로 수득하였다. 수율: 10g (31%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.78 (s, 2H), 4.32 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI+) for CHNOS m/z 158.02 [M+H]+.
에틸 5-(( 비스(메틸티오)메틸렌 )아미노)-1,3,4- 옥사디아졸 -2- 카르복실레이트
DMF (200mL) 중 에틸 5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트(20g, 127mmol)의 현탁액에 20.0 M NaOH (6.35mL, 127mmol)를 실온에서 추가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반시켰고, CS2 (21.6mL, 318.4mmol)를 적가했으며, 반응 혼합물을 10분 동안 더 교반시켰다. 추가분의 20.0 M NaOH (6.35mL, 127mmol)를 추가했고 반응 혼합물을 10분 동안 다시 교반시켰다. 마지막으로, CH3I (20mL, 318.4mmol)를 실온에서 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 얼음물(400mL)로 부었고 침전된 고체를 여과했고, 물 (100mL)로 세척한 후에 헥산 (50mL)으로 세척하였고, 감압하에서 건조시켜서 에틸 5-((비스(메틸티오)메틸렌)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트를 황백색 고체로 수득하였다. 수율: 12.5g (37%); MS (ESI+) for CHNOS m/z 262.21 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.68 (s, 6H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
5- 플루오로 -N-(1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-6- (트리플루오로메톡시)벤조[d]옥사졸 -2-아민
DMF (20 mL) 중 2-아미노-4-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페놀 (700 mg, 3.3mmol)의 용액에 5.0 N NaOH 용액 (1.3mL, 6.6mmol)을 실온에서 추가했다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시켰고, 에틸 5-((비스(메틸티오)메틸렌)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트(865 mg, 3.3mmol)를 실온에서 추가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 두었고, 얼음물 (50mL)로 부었으며, pH 4-5로 1.0N HCl을 이용해 산성화했고 EtOAc로 추출했다 (3x50mL). 유기물을 얼음처럼 차가운 물(2x50mL), 브라인 (100mL)으로 세척했고, 건조시켰으며 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켰고 Et2O (10mL)로 트리터레이팅했다. 조잔류물을 prep HPLC에 의해 더 정제해서 5-플루오로-N-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]옥사졸-2-아민을 황백색 고체로 수득했다. 수율: 25mg (2.0%); MS (ESI+) for CHNOS m/z 305.00 [M+H]+; LC 순도 98.4% (체류 시간- 4.98min); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.91 (bs, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.94-8.01 (m, 1H), 7.44-7.56 (m, 1H).
중간체 233
5-( 피롤리딘 -1-일)-1,3,4- 옥사디아졸 -2- 아민
Figure pct00290
(1H-이미다졸-1-일)( 피롤리딘 -1-일) 메타논
THF (20 mL) 중 피롤리딘 (1.0 g, 14.0mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (6.8 g, 42.2mmol)을 분획으로 실온에서 추가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석시켰고 DCM 중 10% MeOH로 추출했다(3x40mL). 유기물을 얼음처럼 차가운 물 (3x20mL)로 세척했고, 건조시켰으며 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켜서 (1H-이미다졸-1-일)(피롤리딘-1-일)메타논을 황백색 고체로 수득하였다. 수율: 1.51 g (65%);1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.13 (s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.52 (bs,4 H),1.85-1.89 (m, 4H); MS (ESI+) for CHNOS m/z 166.13 [M+H]+.
피롤리딘 -1- 카보히드라지드
THF (100mL) 중 (1H-이미다졸-1-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (7.0g, 42.4mmol)의 용액에 히드라진 하이드레이트 (22.0mL, 424mmol)를 실온에서 추가했다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 Et2O (50mL)로 트리터레이팅했고, 진공하에서 건조시켜서 피롤리딘-1-카보히드라지드를 무색의 밀랍성 고체로 수득하였다. 수율: 7.5 g (미정제물). MS (ESI+) for CHNOS m/z 129.92 [M+H]+.
5-( 피롤리딘 -1-일)-1,3,4- 옥사디아졸 -2- 아민
EtOH (100mL) 중 피롤리딘-1-카보히드라지드 (7.0 g, 54.2mmol)의 용액에 시아노겐 브로마이드 (11.3g, 108.5mmol)를 실온에서 추가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰고, 잔류물을 EtOH (50mL)로 트리터레이팅했으며, 진공하에서 건조시켜서 5-(피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민을 황백색 고체로 수득하였다. 수율: 1.1g (미정제물); MS (ESI+) for CHNOS m/z 155.16 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 6.31 (bs, 2H), 3.21-3.33 (m, 4H), 1.86-1.90(m, 4H).
하기 중간체는 피롤리딘-1-카보히드라지드와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00291
하기 중간체들은 5-(피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00292
중간체 238
에틸 4- 아미노옥사졸 -2- 카르복실레이트
Figure pct00293
에틸 2- 클로로 -3- 옥소프로파노에이트
0℃에서 Et2O (300mL) 중 포타슘 터트-부톡사이드 (16.4g, 146mmol)의 현탁액에 Et2O (50mL) 중 에틸 포르메이트 (9g, 122mmol) 및 에틸 2-클로로아세테이트 (15g, 122mmol)의 혼합물을 서서히 추가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 더 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 침전된 고체를 여과시켰고 Et2O (100mL)로 세척하였다. 고체를 얼음처럼 차가운 물 H2O (200mL)에 추가했고, pH 5-6로 1.0 N HCl을 이용해 산성화했으며 Et2O로 추출했다 (3x200mL). 유기층을 브라인 (100mL)으로 세척했고, 건조시켰으며 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축하여 에틸 2-클로로-3-옥소프로파노에이트를 황색 오일로 수득하였는데, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 이용했다.
에틸 4- 아미노옥사졸 -2- 카르복실레이트
MeOH (200mL) 중 요소 (33g, 565mmol) 및 에틸 2-클로로-3-옥소프로파노에이트 (17g, 113mmol)의 혼합물을 18시간 동안 환류에서 교반시켰다(stirring at reflux). TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 H2O (100mL)로 희석했고 DCM 중 10%MeOH로 추출했다(3x100mL). 유기층을 브라인 (100mL)으로 세척했고, 건조시켰으며 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축하여 에틸 4-아미노옥사졸-2-카르복실레이트를 황백색 고체로 수득하였다 (4.5g 미정제물). MS (ESI+) for CHNOS m/z 156.97 [M+H]+. 조물질(crude material)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 이용했다.
하기 중간체들을 에틸 5-((비스(메틸티오)메틸렌)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00294
중간체 241
1-(2- 클로로벤조[d]옥사졸 -6-일) 피롤리딘 -2-온
Figure pct00295
4- 클로로 -N-(2- 클로로벤조[d]옥사졸 -6-일) 부탄아미드
THF (20mL) 중 2-클로로벤조[d]옥사졸-6-아민 (1.0 g, 5.9mmol)의 용액에 피리딘 (932mg, 11.8mmol) 및 4-클로로부타노일 클로라이드 (1.0 g, 7.1mmol)를 0℃에서 추가했다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시켰고 1시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 얼음물(25mL)로 부었고, EtOAc로 추출했다 (3x25mL). 유기물을 포화 NaHCO3 용액으로 세척했고, (Na2SO4)으로 건조시켰으며, 감압하에서 여과 및 농축하여 조잔류물을 수득하였다. 잔류물을 Et2O (20mL)로 트리터레이팅했고, 진공하에서 여과 및 건조시켜서 4-클로로-N-(2-클로로벤조[d]옥사졸-6-일)부탄아미드를 회갈색 고체(off brown solid)로 수득하였다. 수율: 1.4 g (미정제물). 조데이터는 생성물을 나타냈고, 이를 다음 단계에 이용하였다.
1-(2- 클로로벤조[d]옥사졸 -6-일) 피롤리딘 -2-온
DMF (10mL) 중 4-클로로-N-(2-클로로벤조[d]옥사졸-6-일)부탄아미드 (900 mg, 3.3mmol)의 용액에 NaH (60%) (330 mg, 8.2mmol)를 0℃에서 추가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 얼음처럼 차가운 물(50mL)로 급랭시켰고 EtOAc로 추출했다 (3x50mL). 유기물을 건조시켰고 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 Et2O (10mL)로 트리터레이팅했고, 진공하에서 여과 및 건조시켜서 1-(2-클로로벤조[d]옥사졸-6-일)피롤리딘-2-온을 황백색 고체로 수득하였다. 수율: 700 mg (미정제물). 조데이터는 생성물을 나타냈고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 이용했다.
중간체 242
4- 플루오로벤조[d]옥사졸 -2(3H)-온
Figure pct00296
THF (50mL) 중 2-아미노-3-플루오로페놀 (2.5g, 19.6mmol)의 용액에 CDI (15.9g, 98.4mmol)를 실온에서 추가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 H2O (100mL)로 희석시켰고 EtOAc로 추출했다 (3x 100mL). 유기층을 건조시켰고 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켰다. 실리카 겔(100-200 메쉬)을 이용하고, 헥산 중 10% EtOAc와 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제해서 4-플루오로벤조[d]옥사졸-2(3H)-온을 연갈색(pale brown) 고체로 수득하였다. 수율: 1.8g (59%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.25 (bs, 1H), 7.12-7.19 (m, 1H), 7.06-7.12 (m, 2H); MS (ESI-) for CHNOS m/z 151.90 [M-H]+.
중간체 243
2-아미노-5- 클로로피리딘 -3-올
Figure pct00297
6- 클로로옥사졸로[4,5-b]피리딘 -2(3H)-온
옥사졸로[4,5-b]피리딘-2(3H)-온 (5.0g, 36.7mmol)의 용액에 N-클로로숙신이미드 (5.0g, 45.8mmol)를 실온에서 추가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용매를 감압하에서 제거했고, 잔류물을 H2O (100mL)로 희석하였으며 EtOAc로 추출했다 (3x100mL). 유기층을 H2O (100mL)로 세척했고, 건조시켰으며 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켜서 6-클로로옥사졸로[4,5-b]피리딘-2(3H)-온을 갈색 고체로 수득하였다. 수율: 5.0g (55%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.88 (bs, 1H), 8.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.8 Hz, 1H); MS (ESI+) for CHNOS m/z 170.98 [M+H]+.
2-아미노-5- 클로로피리딘 -3-올
10% NaOH 용액 (200mL) 중 6-클로로옥사졸로[4,5-b]피리딘-2(3H)-온 (6.0g, 35.3mmol)의 현탁액을 130℃에서 16시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, 6.0 N HCl로 중화했으며, EtOAc로 추출했다(3x200mL). 유기층을 브라인 (200mL)으로 세척했고, 건조시켰으며 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켜서 2-아미노-5-클로로피리딘-3-올을 갈색 고체로 수득하였다. 수율: 4.0g (80%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.03 (bs, 1H), 7.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.68 (bs, 2H) ; MS (ESI+) for CHNOS m/z 145.13 [M+H]+.
하기 중간체는 6-클로로옥사졸로[4,5-b]피리딘-2(3H)-온과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00298
하기 중간체는 2-아미노-5-클로로피리딘-3-올과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00299
하기 화합물들은 5-플루오로-N-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]옥사졸-2-아민과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00300
Figure pct00301
Figure pct00302
Figure pct00303
Figure pct00304
Figure pct00305
Figure pct00306
Figure pct00307
Figure pct00308
Figure pct00309
Figure pct00310
합성 경로 26
2- ((1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)벤조 [d] 옥사졸 -6-카르복시산 ( 실시예 192)
Figure pct00311
THF: H2O (2:1, 6mL) 중 에틸 2-((1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)벤조[d]옥사졸-6-카르복실레이트(150mg, 0.59mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드 (720mg, 1.73mmol)를 실온에서 추가했다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 pH 3-4로 1.0N HCl을 이용해 산성화했다. 침전물을 여과시켰고, Et2O (25mL)로 세척했으며 진공하에서 건조시켜서 2-((1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)벤조[d]옥사졸-6-카르복시산을 백색 고체로 수득하였다. 수율: 95mg (32%); MS (ESI+) for CHNOS m/z 247.01 [M+H]+; LC 순도 95.1% (체류 시간- 7.14); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.08 (bs, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.92 (dd, J =1.2, 8.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
합성 경로 27
6-(2- 메톡시에톡시 )-N- (1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조[d]옥사졸 -2- 아민 ( 실시예 193)
Figure pct00312
아세톤 (10 mL) 중 2-((1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)벤조[d]옥사졸-6-올 (100 mg, 0.45 mmol)의 교반된 용액에 1-클로로-2-메톡시에탄 (52 mg, 0.55 mmol), 포타슘 카보네이트 (190 mg, 1.4 mmol), 및 18-크라운-6 에테르를 추가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고 10% IPA:CHCl3으로 추출했다(3x25mL). 유기물을 건조시켰고 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켜서 6-(2-메톡시에톡시)-N-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조[d]옥사졸-2-아민을 수득하여, prep 정제 (prep purification) 후에 갈색 고체로 수득하였다. 수율: 1.6 mg (1.0 %); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.78 (bs, 1H), 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.87 (d, J = 9.0, Hz, 1H), 4.10 ( bs, 2H), 3.65 (bs, 2H), 3.32 (s, 3H); MS (ESI+) for CHNOS m/z 277.35[M+H]+.
합성 경로 28
6- 클로로 -N- (5-에티닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조 [d] 옥사졸 -2- 아민 ( 실시예 194)
Figure pct00313
(5-((6- 클로로벤조[d]옥사졸 -2-일)아미노)-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)메탄올
MeOH (30mL) 중 에틸 5-((6-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트(1.5g, 4.87mmol)의 교반된 용액에 소듐 보로하이드라이드 (550mg, 14.6mmol)를 분획으로 0℃에서, N2 분위기하에서 추가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 EtOAc (100mL) 중 5% MeOH 에 용해시켰고 포화 NH4Cl 용액 (100mL)으로 세척했다. 수성층을 EtOAC 중 5% MeOH로 추출했다 (3x50mL). 유기층을 브라인 (100mL)으로 세척했고, 건조시켰으며 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 Et2O (20mL)로 트리터레이팅해서 5-((6-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메탄올을 황백색 고체로 수득하였다. 수율: 745mg (57%); MS (ESI+) for CHNOS m/z 267.19 [M+H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.44 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H).
5-((6- 클로로벤조[d]옥사졸 -2-일)아미노)-1,3,4- 옥사디아졸 -2- 카르발데히드
DCM (15mL) 중 (5-((6-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메탄올 (800mg, 3.0mmol)의 용액에 아이오도벤젠 디아세테이트 (1.16g, 3.60mmol) 및 TEMPO (60mg, 0.36mmol)를 10℃에서 추가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 얼음처럼 차가운 물 (60mL)로 희석시켰고, DCM으로 추출했다 (3x70mL). 유기층을 브라인 (60mL)으로 세척했고, 건조시켰으며 (Na2SO4) 감압하에서 농축 건조시켰다. 조잔류물을 DCM 중 4% MeOH을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-((6-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르발데히드를 황백색 고체로 수득하였다. 수율: 330mg (41%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.86 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.27 (d, J =7.92 Hz, 1H). MS (ESI+) for CHNOS m/z 265.01 [M+H]+.
6- 클로로 -N- (5-에티닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조 [d] 옥사졸 -2- 아민
드라이 MeOH (6.0mL) 중 5-((6-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르발데히드 (280mg, 1.0mmol)의 용액에 K2CO3 (480mg, 3.71mmol) 및 베스트만-오히라 시약 (Bestmann-Ohira Reagent) (2.88mL, 4.50mmol)을 0℃에서 추가했다. 반응 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축 건조시켰다. 잔류물을 prep HPLC에 의해 정제하여 6-클로로-N-(5-에티닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조[d]옥사졸-2-아민을 황백색 고체로 수득하였다. 수율: 29mg (10%); 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6 + d-TFA): δ 7.45 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 1.7, 8.4Hz, 1H), 4.82 (s, 1H). MS (ESI+) for CHNOS m/z 260.99 [M+H]+. LCMS 순도: 97.% (체류 시간: 4.52 min).
합성 경로 29
N 2 - (1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조[d]옥사졸 -2,6- 디아민 ( 실시예 195)
Figure pct00314
N 2 - (1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조[d]옥사졸 -2,6- 디아민
EtOH (20mL) 중 6-니트로-N-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조[d]옥사졸-2-아민 (500mg, 2.02mmol)의 용액에 10% Pd/C (300mg)를 추가했다. 반응 혼합물을 실온에서 H2 풍선 분위기하에서 4시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통과시켰고 EtOH (50mL)로 세척하였다. 여과물을 감압하에서 농축시켜서 N2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조[d]옥사졸-2,6-디아민을 담갈색빛 고체(light brownish solid)로 수득하였다. 수율: 193g (22%); MS (ESI-) for CHNOS m/z 218.01 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.87 (bs, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.66( d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.48(dd, J = 1.4, 8.4 Hz, 1H), 5.30 (bs, 2H).
합성 경로 30
6- 이소프로폭시 -N- (1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조[d]옥사졸 -2- 아민 ( 실시예 196)
Figure pct00315
DMF (2.0mL) 중 2-((1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)벤조[d]옥사졸-6-올 (400 mg, 1.83mmol)의 용액에 2-브로모프로판 (180mg, 1.47mmol) 및 K2CO3 (506g, 3.66mmol)을 추가하였다. 생성되는 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 얼음물 (25mL)로 부었고, EtOAc로 추출했다 (3x25mL). 유기층을 브라인 (50mL)으로 세척했고, 건조시켰으며 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켰다. 조LCMS(crude LCMS)는 디알킬화된 부산물(dialkylated byproduct)과 함께 20%의 목적 생성물을 나타냈다. 조잔류물을 prep HPLC에 의해 정제하여 6-이소프로폭시-N-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조[d]옥사졸-2-아민을 황백색 고체로 수득하였다. 수율: 17mg (3.5%); MS (ESI+) for CHNOS m/z 261.10 [M+H]+; LC 순도 97.8% (체류 시간- 4.32 min); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.89 (bs, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.87 (dd, J =2.1, 8.6 Hz, 1H), 4.34-4.41 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 정확한 위치 이성질체의 형성은 nOe 실험(nOe experiment)에 의해 확인되었다.
합성 경로 31
5- 플루오로 -6- 메틸 -N- (1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조[d]옥사졸 -2- 아민 ( 실시예 197)
Figure pct00316
DMF (5.0mL) 중 2-클로로-5-플루오로-6-메틸벤조[d]옥사졸 (710 mg, 3.82 mmol)의 용액에 1,3,4-옥사디아졸-2-아민 (326 mg, 3.82 mmol) 및 Cs2CO3 (3.7 g, 11.51 mmol)을 실온에서 추가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 얼음물 (50mL)로 부었고, pH 2-3으로 1.0 N HCl 용액을 이용하여 산성화했으며 EtOAc로 추출하였다 (3x50mL). 유기물을 물 (3x50mL), 브라인 (100mL)으로 세척하였고, (Na2SO4)으로 건조시켰으며, 감압하에서 여과 및 농축시켰다. 미정제물을 디에틸 에테르 (10mL)로 트리터레이팅하였고 감압하에서 건조시켜서 5-플루오로-6-메틸-N-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조[d]옥사졸-2-아민을 황백색 고체로 수득하였다. 수율: 82 mg (9 %). MS (ESI+) for CHNOS m/z 235.02 [M+H]+; LC 순도 98.4 % (체류 시간- 4.25min); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.51 (bs, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.42-7.52 (m, 1H), 7.13-7.21 (m, 1H), 2.26 (s, 3H).
중간체 246
5-아미노-1,3,4- 옥사디아졸 -2- 카르복사미드
Figure pct00317
MeOH (40 mL) 중 에틸 5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트(4 g, 25.5mmol)의 용액에 NH3 (기체)를 실온에서 퍼징하였다. 반응 용기(reaction vessel)를 실링하였고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 침전된 고체를 여과시켰고, Et2O (100mL)로 세척하였으며 진공하에서 건조시켜서 5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복사미드를 황백색 고체로 수득하였다. 수율: 3.5 g (99 %); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.12 ( bs, 1H), 7.79 (bs, 1H), 7.49(bs, 2H).
중간체 247
N -(2- 클로로벤조[d]옥사졸 -6-일)-N- 메틸아세트아미드
Figure pct00318
N -(2- 클로로벤조[d]옥사졸 -6-일)-2,2,2- 트리플루오로아세트아미드
피리딘 (8.0mL) 중 2-클로로벤조[d]옥사졸-6-아민 (2.0g, 11.9mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 (0.9mL, 5.9mmol)을 0℃에서 추가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 얼음처럼 차가운 H2O (50mL)로 급랭시켰고 EtOAc로 추출했다 (3x50mL). 유기층을 Na2SO4으로 건조시켰고, 감압하에서 여과 및 농축시켜서 N-(2-클로로벤조[d]옥사졸-6-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 황백색 고체로 수득하였다. 수율: 2.0g (65%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.46 (bs, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.69 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 8.6 Hz, 1H).
N -(2- 클로로벤조[d]옥사졸 -6-일)-2,2,2- 트리플루오로 - N - 메틸아세트아미드
DMF (5.0mL) 중 N-(2-클로로벤조[d]옥사졸-6-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (1.3g, 4.92mmol)의 용액에 K2CO3 (4.92mmol)를 실온에서 추가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰고 메틸 아이오다이드 (0.6mL, 9.84mmol)를 서서히 추가했다. 생성되는 반응 혼합물을 실온으로 승온시켰고 3시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 얼음처럼 차가운 H2O (50mL)에서 급랭시켰고, EtOAc로 추출했다 (3x50mL). 유기층을 Na2SO4로 건조시켰고, 감압하에서 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 Et2O (50mL)로 트리터레이팅하여 N-(2-클로로벤조[d]옥사졸-6-일)-2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미드를 밀랍성 고체로 수득하였다. 수율: 1.2 (90%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.90 (bs, 1H), 7.74 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H).
2- 클로로 -N- 메틸벤조[d]옥사졸 -6- 아민
MeOH (10mL) 중 N-(2-클로로벤조[d]옥사졸-6-일)-2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미드 (1.2 g, 4.32mmol)의 용액에 K2CO3 (600mg, 4.32mmol)를 실온에서 추가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 H2O (50mL)로 희석했고, EtOAc로 추출했다 (3x50mL). 유기층을 Na2SO4으로 건조시켰고. 감압하에서 여과 및 농축시켜서 2-클로로-N-메틸벤조[d]옥사졸-6-아민을 황색 밀랍성 고체로 수득하였다. 수율: 615mg (80%). 조데이터는 목적 화합물을 나타냈으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 이용했다.
N -(2- 클로로벤조[d]옥사졸 -6-일)- N - 메틸아세트아미드
DCM (20mL) 중 2-클로로-N-메틸벤조[d]옥사졸-6-아민 (600mg, 3.29mmol)의 용액에 트리에틸 아민 (1.2mL, 9.87mmol)을 실온에서 추가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰고 아세틸 클로라이드 (0.45mL, 6.58mmol)를 서서히 추가하였다. 반응물이 실온으로 승온되도록 두었고 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 H2O (25mL)로 희석시켰고 DCM으로 추출했다 (3x25mL). 유기층을 Na2SO4으로 건조시켰고, 감압하에서 여과 및 농축시켜서 N-(2-클로로벤조[d]옥사졸-6-일)-N-메틸아세트아미드를 황색 밀랍성 고체로 수득하였다. 수율: 660mg (미정제물). 조데이터는 목적 화합물을 나타냈고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 이용했다.
하기 화합물들을 5-플루오로-6-메틸-N-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조[d]옥사졸-2-아민과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00319
Figure pct00320
Figure pct00321
Figure pct00322
Figure pct00323
Figure pct00324
Figure pct00325
Figure pct00326
Figure pct00327
Figure pct00328
Figure pct00329
Figure pct00330
합성 경로 32
5-((6- 클로로벤조[d]옥사졸 -2-일)아미노)-1,3,4- 옥사디아졸 -2- 카보니트릴 (실시예 217)
Figure pct00331
THF (5.0mL) 중 5-((6-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복사미드 (120mg, 0.43mmol)의 용액에 Et3N (0.2mL, 1.08mmol), TFFA (0.2 mL, 0.860mmol)를 실온에서 추가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응물을 EtOAc (50mL)에 부었고, H2O (3x25mL) 및 브라인 (50mL)으로 세척하였다. 유기물을 건조시켰고 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켰다. 미정제물을 prep HPLC 정제(prep HPLC purification)에 의해 정제하여 5-((6-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-카보니트릴을 황백색 고체로 수득하였다. 수율: 4 mg (3.5%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.84 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4Hz, 1H); MS (ESI+) for CHNOS m/z 262.10 [M+H]+.
하기 화합물들은 5-((6-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-카보니트릴과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00332
합성 경로 33
6- 클로로 -N- (1,3,4-옥사디아졸-2-일)옥사졸로 [4,5-b]피리딘-2- 아민 ( 실시예 220)
Figure pct00333
6- 클로로옥사졸로[4,5-b]피리딘 -2- 아민
디옥산: H2O (7:3, 30mL) 중 2-아미노-5-클로로피리딘-3-올 (1.0g, 6.94mmol)의 용액에 소듐 바이카보네이트 (2.91g, 34.7mmol) 및 시아노겐 브로마이드 (1.47g, 13.8mmol)를 실온에서 추가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 수성 포화 NaHCO3 (100mL)로 희석시켰고 EtOAc로 추출했다 (3x50mL). 유기층을 건조시켰고 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 Et2O (25mL)로 트리터레이팅하였고 진공하에서 건조시켜서 6-클로로옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-아민을 담황색(light yellow) 고체로 수득하였다. 수율: 292mg (25%); MS (ESI-) for CHNOS m/z 168.19 [M-H]+.
에틸 5-((6- 클로로옥사졸로[4,5-b]피리딘 -2-일)아미노)-1,3,4- 옥사디아졸 -2-카르복실레이트
DMF (5.0 mL) 중 6-클로로옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-아민 (500 mg, 2.95mmol)의 용액에 에틸 5-브로모-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트(980mg, 4.43mmol) 및 Cs2CO3 (2.88g, 8.87mmol)를 실온에서 추가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 H2O (50mL)로 희석시켰고 EtOAc로 추출하였다 (3x50mL). 유기물을 건조시켰고 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켰다. 조잔류물을 prep HPLC에 의해 정제시켜서 6-클로로옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-아민을 황백색 고체로 수득하였다. 수율: 54mg (6 %); MS (ESI+) for CHNOS m/z 310.22 [M+H]+; LC 순도 99.4 % (체류 시간- 3.73min); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.25 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 4.38 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
6- 클로로 -N- (1,3,4-옥사디아졸-2-일)옥사졸로 [4,5-b]피리딘-2- 아민
DMF (1.0mL) 중 에틸 5-((6-클로로옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트(250mg, 0.80mmol)의 용액에 1.0N 수성 NaOH 용액 (0.5mL)을 실온에서 추가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 H2O (10mL)로 희석시켰고 EtOAc로 추출하였다 (2x20mL). 수성층을 pH 4-5로 1.0N HCl을 이용하여 산성화했고, EtOAc로 추출하였다 (3x20mL). 유기물을 건조시켰고 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켰다. 조잔류물을 Et2O (25mL)로 트리터레이팅 한 후에 EtOH (10mL)로 트리터레이팅하여 6-클로로-N-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-아민을 미황색 고체로 수득하였다. 수율: 30mg (4%); MS (ESI+) for CHNOS m/z 237.95 [M+H]+; LC 순도 95.3% (체류 시간- 2.90); NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.86 (s, 1H), 8.28 (bs, 1H), 8.13 (bs, 1H).
하기 화합물들을 에틸 5-((6-클로로옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00334
합성 경로 34
소듐 5-((6- 플루오로벤조[d]옥사졸 -2-일)아미노)-1,3,4- 옥사디아졸 -2- 카르복실레이트 (실시예 223)
Figure pct00335
EtOH (2.0mL) 중 에틸 5-((6-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트 (50mg, 0.17mmol)의 현탁액에 1.0 M NaOH 용액 (0.2 mL, 0.17mmol)을 실온에서 추가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물 감압하에서 농축시켰고, 조잔류물을 Et2O (5.0 mL)로 트리터레이팅하였고, 진공하에서 여과 및 건조시켜서 소듐 5-((6-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트를 황백색 고체로 수득하였다. 수율: 40 mg (83%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.08-7.21 (m, 2H), 6.79-6.88 (m, 1H). 화합물을 13C NMR에 의해 더 특성화했다.
하기 화합물은 소듐 5-((6-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00336
합성 경로 35
6- 클로로 -N- (이소옥사졸-4-일)벤조[d]옥사졸 -2- 아민 ( 실시예 225)
Figure pct00337
DMSO (2.5mL) 중 2,6-디클로로벤조[d]옥사졸 (250 mg, 1.3mmol)의 용액에 이소옥사졸-4-아민 하이드로클로라이드 (160 mg, 1.30mmol) 및 DIPEA (1.0mL, 3.30mmol)를 실온에서 추가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응물을 얼음물 (50mL)로 부었고 EtOAc로 추출하였다 (3x25mL). 유기물을 물로 세척하였고 (2x50mL), 건조시켰으며 (Na2SO4), 감압하에서 여과 및 농축시켰다. 미정제물을 EtOH (3.0mL)로 트리터레이팅하여 6-클로로-N-(이소옥사졸-4-일)벤조[d]옥사졸-2-아민을 황백색 고체로 수득하였다. 수율: 51 mg (16 %). MS (ESI-) for CHNOS m/z 233.94 [M-H]-; LC 순도 96.5 % (체류 시간- 5.65; (1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.84 (bs, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
생물학적 활성
EC 50 측정:
GC 한천 플레이트 상에서 활발히 성장하는 임질균(Neisseria gonorrhoeae) (Spence et. al. (2008): Curr . Protoc . Microbiol . 8:4A.1.1-4A.1.26에 기초함)을 수확하고, GC 배지로 옮겨서 (Spence etal (2008): Curr . Protoc . Microbiol . 8:4A.1.1-4A.1.26에 기초함) 액체 스톡(liquid stock)을 생성했다. 이 배양물이 중기-대수증식기(mid-log phase)로 정착 및 성장하도록 하고(37℃/5% CO2에서), 마지막으로 이 배양물을 희석시켜서(~ 105 세포들/ml) 시드 접종물(seed inoculum)을 생성하여 플레이트에 기초한 배지 검정(plate-based broth assay)을 입증한다. 테스트 화합물(test compound)의 10-포인트 희석 시리즈 (10-point dilution series)에 걸친 임질균의 성장을 검정함으로써 (37℃/5%CO2에서 20시간 후에, 600nm에서 흡광도 리딩) EC50 값을 측정하였다. EC50 값을 변환된 데이터로부터 측정하여 대조 시료 (화합물 처리 안함)에 대한 50% 반응을 보이는 화합물의 농도를 확인한다.
황색포도상구균(Staphylococcus aureus ) 및 장내구균 종( Enterococcus Spp .)에 대한 EC50 측정은 유사한 절차를 따랐으나, 대기(atmospheric air)에서, 37℃에서의 배양과 이소센시테스트 배지 (옥소이드) [Isosensitest broth (Oxoid)]를 이용하여 수행하였다. 최종 흡광도 판독은 후기 대수 성장 증식기(late exponential growth phase) 동안에 수행했다.
실시예 A: 광범위한 항균 활성 (Broad spectrum antibacterial activity)
박테리아의 패널에 대한 이들의 IC50 농도와 함께 바람직한 화합물의 일반식 (I) 리스트가 표 1 (아래)에 요약된다.
Figure pct00338
Figure pct00339
상기 표에서, IC50 값 표기에 이용된 기호는 하기와 같다:
IC50 ≤ 1 μM = C
IC50 ≤ 10 μM = B
IC50 ≤ 100 μM = A
실시예 B: 임질균 에 대한 활성
모든 예시된 실시예들은 200μM 이하의 임질균에 대한 IC50 (Inhibitory concentration) 값을 보인다.
Figure pct00340
Figure pct00341
Figure pct00342
Figure pct00343
Figure pct00344
Figure pct00345
Figure pct00346
Figure pct00347
Figure pct00348
Figure pct00349
Figure pct00350
Figure pct00351
Figure pct00352
Figure pct00353
Figure pct00354
Figure pct00355
Figure pct00356
Figure pct00357
Figure pct00358
Figure pct00359
Figure pct00360
Figure pct00361
Figure pct00362
상기 표에서, IC50 값 표기에 이용된 기호는 하기와 같다:
IC50 ≤ 200 μM = A
IC50 ≤ 100 μM = B
IC50 ≤ 10 μM = C
IC50 ≤ 1 μM = D
IC50 ≤ 0.1 μM = E
등가물
상기 설명은 본 발명의 현재 바람직한 양태를 상술한다. 이의 실시에 있어서 이러한 설명을 고려하여 다양한 변형 및 변경은 통상의 기술자에게 예상될 것이다. 이러한 변형 및 변경은 본 명세서에 첨부된 청구항 내에 포함되도록 의도된다.

Claims (37)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 유도체, 수화물, 용매화물, 착물, 이성질체, 호변 이성질체, 등배전자(bioisostere), N-옥사이드, 에스테르, 전구약물, 동위원소 또는 보호된 형태(protected form):
    화학식(I)
    Figure pct00363

    상기 화학식(I) 중, Ar1은 하기 화학식(A1)을 가지고,
    Figure pct00364

    상기 화학식(A1) 중, X1, X2, X3, 및 X4는 N 및 CH로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    Y1은 O 및 NR3로부터 선택되고,

    R1은 수소 및 C1- 4알킬로부터 선택되고;
    R2는 할로겐, 시아노, 하이드록실, 하이드록실C1 - 4알킬, C1- 4알킬, 할로C1 - 4알킬, C1- 4알콕시, 할로C1 - 4알콕시, -C1- 4알킬C1 - 4알콕시, C1- 4알콕시C1 - 4알콕시, NR4AR4B, NO2, -CONR4AR4B, -C1- 4알킬NR4AR4B, -C1- 4알콕시NR4AR4B, C3- 7사이클로알킬, 모르폴리닐, C2-4알키닐 및 -CO2R4로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 선택적인 치환기이고,

    R3은 수소 또는 C1- 4알킬이고,
    R4는 수소 또는 C1- 4알킬이고,

    R4A 및 R4B는 각각 독립적으로 수소, C1- 4알킬, -C1- 4알킬C1 - 4알콕시, 및 COR4로부터 선택되거나,
    R4A 및 R4B는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합되어 사이클릭 아미노기를 형성하고, 상기 사이클릭 아미노기는 옥소(oxo)로 치환되거나 치환되지 않고;

    Ar2는 군(i), (ii), 및 (iii)으로부터 선택되는 고리 시스템이고;
    상기 군(i)은 화학식(IIa) 내지 (IIm) 중 어느 하나로부터 선택되는 5원 헤테로아릴 고리 시스템이고:
    Figure pct00365

    상기 화학식(IIa) 내지 (IIm) 중, X6, X7, X8, 및 X9는 각각 독립적으로 O, S, 및 NH로부터 선택되고,
    R5는 할로겐, 시아노, C1- 4알킬, 할로C1 - 4알킬, C1- 4알콕시, -C1- 4알킬C1 - 4알콕시, -CO2R6 및 -L-Q로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 선택적인 치환기이고:
    L은 직접 결합, C1- 3알킬렌 및 -CO-로부터 선택된 연결기이고;
    Q는 NR5AR5B, C3사이클로알킬 및 4-7원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 기이고, 여기서 4-7원 헤테로사이클릴 고리는 할로겐, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4알콕시 및 CO2R6으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;
    R5A 및 R5B는 각각 독립적으로 수소, C1- 4알킬, C3- 7사이클로알킬, COR7, -C1- 4알킬-NR8R9, -C1- 4알킬C1 - 4알콕시, 페닐 및 5 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리는 할로겐 및 C1- 4알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않거나;
    R5A 및 R5B는 이들에 부착되는 질소 원자와 함께 결합하여 사이클릭 아미노기를 형성하고, 상기 사이클릭 아미노기는 할로겐, C1- 4알킬, C1- 4알콕시, 시아노, 및 CO2R6로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않고,
    R6은 수소, C1- 4알킬 또는 알칼리금속이고;
    R7은 C1- 4알킬이고
    R8 및 R9는 수소 및 C1- 4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;

    상기 군(ii)은 화학식(III)을 갖는 5,6-융합 바이사이클릭 헤테로아릴 고리 시스템이고:
    Figure pct00366

    상기 화학식(III) 중, Y2는 O 및 NR5C로부터 선택되고;
    R5C는 수소 또는 C1- 4알킬이고,
    X10, X11, X12, 및 X13은 N 및 CH로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R10은 할로겐, 시아노, C1- 4알킬, 할로C1 - 4알킬, C1- 4알콕시, 및 -CO2R4로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 선택적인 치환기이고;

    상기 군(iii)은 화학식(IVa) 또는 (IVb)을 갖는 5,6-융합 바이사이클릭 고리 시스템이고:
    Figure pct00367

    상기 화학식(IVa) 또는 (IVb) 중, Y2는 O 및 NR5C로부터 선택되고;
    R10은 할로겐, 시아노, C1- 4알킬, 할로C1 - 4알킬, C1- 4알콕시, 및 -CO2R4로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 선택적인 치환기이고;

    단, 화학식(I)의 화합물은
    Figure pct00368
    는 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    Y1는 O인 것인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1은 수소인 것인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar2는 군(i)으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar1은 하기 고리 시스템 중 어느 하나로부터 선택되는 것인, 화합물:
    Figure pct00369

    Figure pct00370
    .
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar1은 하기 고리 시스템 중 어느 하나로부터 선택되는 것인, 화합물:
    Figure pct00371
    .
  7. 제1항, 제3항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar1은 하기 고리 시스템 중 어느 하나로부터 선택되는 것인, 화합물:
    Figure pct00372
    .
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 이소-프로필, 사이클로프로필, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시 (-OCF3), -NR4AR4B, CO2H, 및 CO2CH3 중 어느 하나로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar1은 하기 고리 시스템 중 어느 하나로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화합물:
    Figure pct00373
    .
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar2는 하기 고리 시스템 중 어느 하나로부터 선택되는 것인, 화합물:
    Figure pct00374
    ,
    (상기 고리 시스템에서, R5는 제1항에 정의된 바와 같은 하나 이상의 선택적인 치환기이다).
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar2는 하기 고리 시스템 중 어느 하나로부터 선택되는 것인, 화합물:
    Figure pct00375
    ,
    (상기 고리 시스템에서, R5는 제1항에 제시되는 바와 같은 치환기이다).
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5는 플루오로, 클로로, 메틸, 이소프로필, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 사이클로프로필, CO2Et, -NR5AR5B, -CONR5AR5B, -CH2NR5AR5B, 및 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐 및 피페라지닐로부터 선택되는 고리 시스템 중 어느 하나로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 고리는 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, 시아노, 및 CO2 tBu로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않고;
    R5A 및 R5B는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, -COCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2OCH3, 페닐, 및 피리딜로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이들 중 페닐, 및 피리딜 고리는 플루오로, 클로로, 및 메틸로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않거나;
    상기 R5A 및 R5B는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐로부터 선택되는 사이클릭 아미노기를 형성하고, 이들 중 임의의 고리는 플루오로, 메틸, 메톡시, 시아노, 및 CO2 tBu로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않는 것인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5는 플루오로, 클로로, 메틸, 이소프로필, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 사이클로프로필, CO2Et, -NR5AR5B, -CONR5AR5B, -CH2NR5AR5B, 및 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐 및 피페라지닐로부터 선택된 고리 시스템 중 어느 하나로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 고리는 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, 시아노, 및 CO2 tBu로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않고; R5A 및 R5B는 제12항에 정의된 바와 같은 것인, 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5는 메틸, 이소프로필, tert-부틸, 사이클로프로필, -CONR5AR5B 및 -CH2NR5AR5B 중 어느 하나로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화합물.
  15. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5는 존재하지 않는 것인, 화합물.
  16. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar2는 군(i)으로부터 선택되고, R1은 H이고, Ar1은 하기 기들로부터 선택되는 것인, 화합물:
    Figure pct00376
    ,
    (R2는 제1항에 정의된 바와 같다).
  17. 제16항에 있어서,
    Ar2는 군(i)으로부터 선택되고, R1은 H이고, Ar1은 하기 기들로부터 선택되는 것인, 화합물:
    Figure pct00377
    .
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서,
    Ar1은 하기 기들 중 하나로부터 선택되는 것인, 화합물:
    Figure pct00378
    ,
    R1은 H이고, Ar2는 하기 기들 중 어느 하나로부터 선택되고:
    Figure pct00379
    ,
    R2 및 R5는 제1항에 정의된 바와 같음.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar1은 하기 기들 중 어느 하나로부터 선택되는 것인, 화합물:
    Figure pct00380

    Figure pct00381
    ,
    R1은 H이고, Ar2는 하기 기들 중 어느 하나로부터 선택되고:
    Figure pct00382

    R5는 제1항에 정의된 바와 같음.
  20. 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar1은 하기 기들 중 어느 하나로부터 선택되는 것인, 화합물:
    Figure pct00383

    Figure pct00384

    R1은 H이고, Ar2는 하기 기들 중 어느 하나로부터 선택되고:
    Figure pct00385

    R5는 제1항에 정의된 바와 같음.
  21. 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar1은 하기 기들 중 어느 하나로부터 선택되는 것인, 화합물:
    Figure pct00386
    ,
    R1은 H이고, Ar2는 하기 기이고:
    Figure pct00387

    R5는 제1항에 정의된 바와 같음.
  22. 제16항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar1은 하기 기들 중 어느 하나로부터 선택되는 것인, 화합물:
    Figure pct00388

    R1은 H이고, Ar2는 하기 기이고:
    Figure pct00389

    R5는 메틸, 이소프로필, tert-부틸, 사이클로프로필 같은 C1- 4알킬, -CONR5AR5B 및 -CH2NR5AR5B임.
  23. 제16항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar1은 하기 기들 중 어느 하나로부터 선택되는 것인, 화합물:
    Figure pct00390
    ,
    R1은 H이고, Ar2는 하기 기임:
    Figure pct00391
    .
  24. 제1항 내지 제3항 및 제5항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar2는 화학식 (IIIa), (IIIb), 및 (IIIc) 중 어느 하나로부터 선택되는 것인, 화합물:
    Figure pct00392
    ,
    (Y2 및 R10은 각각 제1항에 정의된 바와 같다).
  25. 제1항 내지 제9항 및 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    R10은 플루오로, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 및 CO2CH3 중 어느 하나로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화합물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화합물과 같은 예시적 화합물들 중 하나 및 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물:
    N-메틸-2-((5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)티아졸-4-카르복사미드,
    N-(트리아졸-2-일)-5-(트리플로오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-아민,
    N-(이소옥사졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-아민,
    N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-아민,
    N-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-아민,
    N-(5-(피페리딘-1-일)티아졸-2-일)-6-(트리플로오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-아민,
    6-클로로-N-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-아민,
    N-(5-사이클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-6-(트리플루오로메틸)옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-아민,
    6-플루오로-N-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조[d]옥사졸-2-아민,
    N-(5-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
    N-(5-(피롤리딘-1-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-아민,
    5-메틸-N-(5-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민,
    2-((5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)티아졸-4-카르복사미드,
    6-클로로-N-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조[d]옥사졸-2-아민,
    N-(5-(피롤리딘-1-일메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-아민,
    6-클로로-N-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-아민,
    6-클로로-N-(4-(2-메톡시에틸)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-아민,
    N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-6-(트리플루오로메틸)옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-아민,
    6-클로로-N-(5-메틸이소옥사졸-3-일)벤조[d]옥사졸-2-아민,
    5-클로로-N-(티아졸-4-일)벤조[d]옥사졸-2-아민,
    5-플루오로-N-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]옥사졸-2-아민,
    6-클로로-N-(5-사이클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조[d]옥사졸-2-아민,
    6-클로로-4-플루오로-N-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조[d]옥사졸-2-아민,
    2-((1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)벤조[d]옥사졸-6-올,
    메틸 2-((1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)벤조[d]옥사졸-6-카르복실레이트,
    6-브로모-N-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조[d]옥사졸-2-아민,
    6-사이클로프로필-N-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조[d]옥사졸-2-아민,
    (2-((1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)벤조[d]옥사졸-6-일)메탄올,
    4-((6-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)옥사졸-2-카르복실산,
    N-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-6-(피롤리딘-1-일)벤조[d]옥사졸-2-아민,
    N-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-6-(피페리딘-1-일)벤조[d]옥사졸-2-아민,
    6-모르폴리노-N-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조[d]옥사졸-2-아민,
    6-니트로-N-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조[d]옥사졸-2-아민,
    5-클로로-6-메틸-N-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조[d]옥사졸-2-아민,
    6-클로로-5-메틸-N-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조[d]옥사졸-2-아민,
    6-클로로-4-메틸-N-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조[d]옥사졸-2-아민,
    5-클로로-6-메톡시-N-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조[d]옥사졸-2-아민,
    5-클로로-N-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]옥사졸-2-아민,
    2-((1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)벤조[d]옥사졸-6-카르복실산,
    6-(2-메톡시에톡시)-N-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조[d]옥사졸-2-아민,
    6-클로로-N-(5-에티닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조[d]옥사졸-2-아민,
    N2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조[d]옥사졸-2,6-디아민,
    6-이소프로폭시-N-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조[d]옥사졸-2-아민,
    5-플루오로-6-메틸-N-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조[d]옥사졸-2-아민,
    6-클로로-N-(5-(피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조[d]옥사졸-2-아민,
    6-클로로-N-(5-(테트라하이드로푸란-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조[d]옥사졸-2-아민,
    5-((6-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복사미드,
    5-((6-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복사미드,
    5-((5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복사미드,
    6-플루오로-5-메틸-N-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조[d]옥사졸-2-아민,
    6-클로로-5-메톡시-N-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조[d]옥사졸-2-아민,
    6-클로로-N-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(트리플루오로메톡시)벤조[d]옥사졸-2-아민,
    5-플루오로-6-메톡시-N-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조[d]옥사졸-2-아민,
    6-플루오로-N-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(트리플루오로메톡시)벤조[d]옥사졸-2-아민,
    6-메톡시-5-메틸-N-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조[d]옥사졸-2-아민,
    6-플루오로-5-메톡시-N-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조[d]옥사졸-2-아민,
    N-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]옥사졸-2-아민,
    6-이소프로필-N-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조[d]옥사졸-2-아민,
    1-(2-((1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)벤조[d]옥사졸-6-일)피롤리딘-2-온,
    6-클로로-N-(5-(테트라하이드로푸란-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조[d]옥사졸-2-아민,
    6-클로로-N-(5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조[d]옥사졸-2-아민,
    N-(2-((1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)벤조[d]옥사졸-6-일)-N-메틸아세트아미드,
    에틸 5-((6-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실레이트,
    5-((6-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르보니트릴,
    5-((6-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르보니트릴,
    5-((5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르보니트릴,
    6-클로로-N-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-아민,
    6-클로로-N-(옥사졸-4-일)벤조[d]옥사졸-2-아민,
    6-클로로-N-(이소티아졸-3-일)벤조[d]옥사졸-2-아민,
    소듐 5-((6-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트,
    5,6-클로로-N-(1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤조[d]옥사졸-2-아민,
    6-클로로-N-(이소옥사졸-4-일)벤조[d]옥사졸-2-아민, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  27. 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  28. 세균성 감염 및/또는 세균성 감염에 의해 야기되는 질병의 치료, 또는 세균성 감염 및/또는 세균성 감염에 의해 야기되는 질병의 치료를 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  29. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 세균성 감염 또는 세균성 감염에 의해 야기되는 질병으로 고통 받는 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 세균성 감염 및/또는 세균성 감염에 의해 야기되는 질병의 치료 방법.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서,
    상기 세균성 감염은 그람 양성균 및/또는 그람 음성균에 의해 야기되는 것인, 화합물 또는 치료 방법.
  31. 제30항에 있어서,
    상기 세균성 감염은 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catarrhalis ), 바실러스 튜링겐시스(Bacillus thuringiensis), 아시네토박터균( Acinetobacter junii), 대장균(Escherichia coli), 헬리코박터 파이로리(Helicobacter pylori), 보렐리아 부르그도르페리(Borelia burgdorferi ), 레지오넬라 뉴모필리아(Legionella pneumophilia), 미코박테리움 종(Mycobacterium spp) (결핵균(M. tuberculosis), 한센병(M. leprae ), 조형결핵균(M. avium ), 미코박테리움 인트라셀룰라레(M. intracellulare), 비정형항산균증(M. kansaii ) 및 미코박테리움 고르도네(M. gordonae)를 포함함), 황색포도상구균(Staphylococcus aureus ), 임질균(Neisseria gonorrhoeae), 수막구균성 수막염(Neisseria meningitidis ), 리스테리아균(Listeria monocytogenes ), 화농연쇄상구균(Streptococcus pyogenes ) (A군 연쇄상구균), 스트렙토코커스 아갈락티아(Streptococcus agalactiae ) (B군 연쇄상구균), 스트렙토코커스비리단스(Streptococcus viridans ), 스트렙토코커스 패칼리스 (Streptococcus faecalis ), 스트렙토코커스 보비스(Streptococcus bovis ), 스트렙토코커스 속(genus Streptococcus)의 임의의 무산소종, 페렴구균(Streptococcus pneumoniae), 캄필로박터 종(Campylobacter spp.), 장내구균 종(Enterococcus spp.), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae ), 탄저균(Bacillus anthracis), 코리네박테리움 종(Corynebacterium spp.) (디프테리아(C. diphtheriae)를 포함함), 돼지단독균(Erysipelothrix rhusiopathiae ), 클로스트리디움 퍼프린젠스(Clostridium perfringens ), 파상풍균(Clostridium tetani ), 클로스트리듐 디피실리균(Clostridium difficile ), 클로스트리듐 이노큠(Clostridium innocuum), 펩토스트렙토코커스 언에로비우스( Peptostreptococcus anaerobius), 박테로이데스 프라길리스(Bacteroides fragilis), 엔테로박터 애로진스(Enterobacter aerogenes), 클렙시엘라 종(Klebsiella spp) (페렴간균(K. pneumoniae)을 포함함), 파스튜렐라멀토시다(Pasturella multocida ), 박테로이데스 종(Bacteroides spp.), 푸소박테리움 뉴클레아툼(Fusobacterium nucleatum ), 모닐리포르미스사슬막대균(Streptobacillus moniliformis ), 트레포네마 팔리디움(Treponema pallidium ), 트레포네마 페르테뉴(Treponema pertenue ), 렙토스피라 종(Leptospira spp.), 리케차 종(Rickettsia spp.) 및 방선균 종(Actinomyces spp.) (항엑티노마이세스 이스라엘리(A. israelii)를 포함함), 아시네토박터 바우마니균(Acinetobater baumannii), 녹농균(Pseudomonas aeruginosa), 및 표피포도구균(Staphylococcus epidermidis)으로부터 선택된 세균에 의해 야기되는 것인, 화합물 또는 치료 방법.
  32. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세균성 감염은 황색포도상구균(Staphylococcus aureus); 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis), 엔테로코커스 패시움(Enterococcus faecium) 및 나이세리아속(Neisseria genus)으로부터 선택된 세균에 의해 야기되는 것인, 화합물 또는 치료 방법.
  33. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 질병은 나이세리아속(Neisseria genus)으로부터 선택된 세균에 의해 야기되는 것인, 화합물 또는 치료 방법.
  34. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세균성 감염은 임질균(Neisseria gonorrhoeae)인 것인, 화합물 또는 치료 방법.
  35. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 항-클라미디아(anti-chlamydia) 활성을 갖는 치료제를 포함하는 병용 요법제.
  36. 제35항에 있어서,
    상기 항-클라미디아 활성을 갖는 치료제는 아지트로마이신(azithromycin), 에리트로마이신(erythromycin), 독시사이클린(doxycycline), 레보플록사신(levofloxacin), 오플록사신(ofloxacin), 및 아목시실린(amoxicillin)으로부터 선택되는 것인, 병용 요법제.
  37. 제29항 또는 제30항에 있어서,
    상기 포유류는 인간인 것인, 치료 방법.




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