RU2144036C1 - Производные эритромицина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные соединения - Google Patents

Производные эритромицина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные соединения Download PDF

Info

Publication number
RU2144036C1
RU2144036C1 RU96123129A RU96123129A RU2144036C1 RU 2144036 C1 RU2144036 C1 RU 2144036C1 RU 96123129 A RU96123129 A RU 96123129A RU 96123129 A RU96123129 A RU 96123129A RU 2144036 C1 RU2144036 C1 RU 2144036C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
dideoxy
butanamine
erythromycin
ribohexopyranosyl
Prior art date
Application number
RU96123129A
Other languages
English (en)
Other versions
RU96123129A (ru
Inventor
Агуридас Константин
Шанто Жан-Франсуа
Дени Алексис
Гуэн Д'Амбриер Солянж
Ле Мартре Одиль
Original Assignee
Руссель Юклаф
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Руссель Юклаф filed Critical Руссель Юклаф
Publication of RU96123129A publication Critical patent/RU96123129A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2144036C1 publication Critical patent/RU2144036C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Описываются новые производные эритромицина общей формулы (I), где значения R и Z указаны в п.1 формулы, которые проявляют свойства антибиотиков. Соединения можно использовать в качестве медикаментов при лечении инфекций чувствительными микробами, в частности стафилококковых инфекций, таких, как стафилококковый сепсис и др. Описываются также способ их получения, фармацевтические композиции на их основе и промежуточные соединения. 4 с. и 12 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Изобретение относится к новым производным эритромицина, к способу их получения, к фармацевтической композиции на их основе и к промежуточным соединениям.
Изобретение относится, в частности, к соединениям
формулы (I):
Figure 00000003

в которых R представляет радикал -(CH2)nAr, в котором n = 3, 4 или 5 и Ar представляет радикал гетероциклический, несущий в случае необходимости один или несколько заместителей, выбираемый в группе радикалов:
Figure 00000004

Figure 00000005

Figure 00000006

Figure 00000007

Figure 00000008

Figure 00000009

Figure 00000010

Figure 00000011

Figure 00000012

Figure 00000013

Figure 00000014

Figure 00000015

Figure 00000016

и Z представляет атом водорода или остаток кислоты, а также к их солям присоединения кислот.
В качестве примера солей присоединения производных формулы I с минеральными или органическими кислотами можно назвать соли, образованные с кислотами уксусной, пропионовой, трифторуксусной, малеиновой, винной, метансульфокислотой, бензолсульфокислотой, паратолуолсульфокислотой, соляной, бромистоводородной, йодистоводородной, серной, фосфорной и особенно с кислотами стеариновой, этилянтарной или лаурилсерной.
Гетероциклический радикал может быть замещен одним или несколькими радикалами, выбираемыми из группы, образованной C1-C6-алкилом, C1-C6-алкоксилом, трифторметокси, галоидом.
Когда гетероциклический радикал содержит несколько циклов (связанных между собой или конденсированных), один или несколько заместителей могут находиться на одном и/или на другом из циклов, гетероциклических или карбоциклических; так, например, если гетероциклическое кольцо соединено или конденсировано с радикалом арила, то гетероциклическое кольцо и кольцо арила могут оба нести один или несколько заместителей.
Радикал алкил представляет предпочтительно радикал метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил.
- галоген представляет предпочтительно фтор, хлор или бром,
- остаток карбоновой кислоты представляет предпочтительно остаток ацетила, пропионила, бутирила, изобутирила, н-валерила, изовалерила, трет-валерила и пивалила.
Изобретение касается особенно соединений формулы (I), в которой Z представляет собой атом водорода, и соединений формулы (I), в которой n равно числу 4.
Более конкретно изобретение касается соединений формулы (I), в которой Ar представляет радикал:
Figure 00000017

в случае необходимости замещенный, а также соединений формулы (I), в которых R представляет радикал:
Figure 00000018

в случае необходимости замещенный, а также соединений формулы (I), в которых Ar представляет радикал:
Figure 00000019

в случае необходимости замещенный, и особенно соединений формулы (I), в которых Ar представляет радикал:
Figure 00000020

в случае необходимости замещенный.
Изобретение относится особенно к соединениям формулы (I), получение которых описано ниже в экспериментальной части. Среди полученных соединений изобретения можно назвать следующие соединения:
11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L- рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(окси-карбонил((4-(4- фенил-1H-имидазол-1-ил)бутил)имино))эритромицин;
11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L- рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(3H- имидазо(4,5-b)пиридин-3-ил)бутил)имино))эритромицин;
11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L- рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(1H- имидазо(4,5-b)пиридин-1-ил)бутил)имино))эритромицин;
11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L- рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(4-(4- хлорфенил)1H-имидазол-1-ил)бутил)имино))эритромицин;
11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L- рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(4-(2- метоксифенил)1H-имидазол-1-ил)бутил)имино))эритромицин;
11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L- рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(4-(4- фторфенил)1H-имидазол-1-ил)бутил)имино))эритромицин;
11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L- рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(7- метокси-4-хинолинил)бутил)имино))эритромицин;
11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L- рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(2-(2- пиридинил)4-тиазолил)бутил)имино))эритромицин;
11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L- рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(3-(3- пиридинил)1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутил)имино))эритромицин;
и особенно
11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L- рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(4-(3- пиридинил)1H-имидазол-1-ил)бутил)(имино))эритромицин.
Продукты общей формулы (I) имеют очень высокую антибиотическую активность, в отношении таких грамположительных бактерий, как стафилококки, стрептококки, пневмококки.
Соединения согласно изобретению можно, следовательно, использовать в качестве медикаментов при лечении инфекций чувствительных к медикаментам, в частности, стафилоккоковых инфекций, таких как стафилококковый сепсис, злокачественные стафилококки лица или кожи, пиодермита, септические или гнойные раны, фурункулы, карбункулы, флегмоны, рожистые воспаления и угри, таких стафилококковых заболеваний, как первичные острые или с послегриппозные ангины, бронхопневмония, гнойные легочные, и стрептококковых инфекций, таких как острые ангины, отиты, синуситы, скарлатина, пневмококковых, таких как пневмония, бронхит; бруцеллез, дифтерия, и гонококковых инфекций.
Соединения настоящего изобретения являются также активными против инфекций, вызванных микробами Haemophilus infuenzae, Rickettsies, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Legionella, Ureaplasma, Foxoplasma или микробами типа Mycobacterium, Listeria, Meningocoques и Campylobacter. Соединения формулы (I), а также их соли присоединения фармацевтически приемлемых кислот могут использоваться в качестве антибиотиков.
В качестве таких антибиотиков можно, например, использовать предпочтительные соединения формулы (I), указанные выше, в частности, соединения примеров 1, 2, 3 и 29-35, а также их фармацевтически приемлемые соли.
Изобретение касается также фармацевтических композиций, содержащих в качестве действующего начала, по меньшей мере, одно из определенных выше соединений.
Эти композиции можно вводить оральным, ректальным, парентеральным путем или наносить локально на кожу и на слизистые оболочки, но предпочтительным методом введения является оральный путь.
Они могут быть твердыми или жидкими и иметь фармацевтические формы, используемые обычно в медицине, например, простые таблетки или драже, желатиновые капсулы, гранулы, свечи, препараты для инъекций, мази, кремы, гели; их готовят обычными методами. Действующее начало можно вводить в композиции вместе с эксципиентами, применяемыми обычно в этих фармацевтических составах, такими как тальк, гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, масло какао, водные или неводные носители, жирные вещества животного или растительного происхождения, парафиновые производные, гликоли, различные смачивающие агенты, диспергаторы или эмульгаторы и консерванты.
Эти композиции могут также выпускаться в форме порошка, годного для растворения по мере необходимости в соответствующем растворителе, например, в апирогенной стерильной воде.
Вводимая доза изменяется в зависимости от вида заболевания, от пациента, от метода введения и от используемого соединения. Она может составлять, например, от 50 мг до 300 мг в день при оральном введении взрослому пациенту соединения примера 1 или примера 2.
Изобретение касается также способа получения соединений формулы (I), заключающегося в том, что соединение формулы (II):
Figure 00000021

в котором Z' представляет остаток кислоты, подвергают взаимодействию с соединением формулы (III):
RNH2,
в которой R определен выше, с получением соединений формулы (IA):
Figure 00000022

в которых R и Z' имеют указанное выше значение, затем полученное соединение формулы (IA), в случае необходимости, подвергают действию агента высвобождения функции гидроксила в положении 2' и/или, в случае необходимости, действию кислоты для образования соли;
- причем реакцию соединения формулы (II) с соединением формулы (III) проводят в таком растворителе, как например, ацетонитрил, диметилформамид или тетрагидрофуран, диметоксиэтан или диметилсульфоксид;
- гидролиз функции сложного эфира в положении 2' осуществляют при помощи метанола или водной соляной кислоты;
- и солеобразование осуществляют с помощью кислот по классическим методам.
Соединения формулы (II), используемые как исходные продукты, описаны и заявлены в европейской заявке на патент 0596802.
Соединения формулы RNH2 представляют собой в общем известные продукты, однако конкретные соединения, используемые для получения соединений в примерах заявки, являются новыми и сами составляют объект изобретения, и их получение описано ниже.
Соединения формулы (III);
RNH2
можно получать, например, способами, описанными в J.Med.Chem. (1982), том 25, стр. 947 и следующие, Tetrahedron Letters, том 32, N 14, стр. 1699-1702, (1991); J. Org. Chem. 54 (18) 4298, 301 (1989); J.Orq.Chem. 28 (101) 2589 91 (1963) или патент ФРГ 3406416; J.Org.Chem. 6-895-901 (1941) или Synth. Commun. 17 (14) 1741-8 (1987).
Более конкретно изобретение касается аминов формулы (III), определенной выше, получение которых подробно изложено ниже.
В частности, изобретение относится к следующим аминам:
4-фенил-1H-имидазол-1-бутанамин,
3H-имидазо(4,5-b)-пиридин-3-бутанамин,
1H-имидазо(4,5-b)-пиридин-1-бутанамин,
2-фенил-4-хинолинбутанамин,
1H-бензотриазол-1-бутанамин,
2H-бензотриазол-2-бутанамин,
1-метил-1H-имидазо(4,5-c)-пиридин-2-бутанамин,
3-метил-3H-имидазо(4,5-c)-пиридин-2-бутанамин,
5-хлор-1H-бензимидазол-1-бутанамин,
7-метокси-4-хинолинбутанамин,
1H-имидазо(4,5-c)-пиридин-1-бутанамин,
9H-пурин-9-бутанамин,
1-метил-1H-индол-4-бутанамин,
3-фенил-1H-1,2,4-триазол-1-бутанамин (хлоргидрат),
5-фенил-1H-тетразол-1-бутанамин (хлоргидрат),
2-бензотиазолбутанамин,
4-(тиено(2,3-b)-пиридин-4-ил-бутанамин,
5,6-диметил-1H-бензимидазол-1-бутанамин,
3-хинолинбутанамин,
2-хинолинбутанамин,
5-имидазо[4,5-c]пиридин-5-бутанамин,
1-метил-1H-бензимидазол-2-бутанамин,
6-хлор-1H-бензимидазол-2-бутанамин,
2-метил-1H-бензимидазол-2-бутанамин,
4-(4-хлорфенил)-1H-имидазол-1-бутанамин,
2-(3-пиридинил)тиазол-5-бутанамин,
7-метоксихинолин-4-бутанамин,
4-(4-фторфенил)-1H-имилазол-1-бутанамин,
4-(2-метоксифенил)-1H-имидазол-1-бутанамин,
3-(3-пиридинил)-1H-1,2,4-триазол-1-бутанамин,
4-(3-пиридинил)-1H-имидазол-1-бутанамин,
2-(2-пиридинил)тиазол-4-бутанамин,
2-фенилтиазол-4-бутанамин,
4-(4-метоксифенил)-1H-имидазол-1-бутанамин,
изохинолин-4-бутанамин,
хиназолин-4-бутанамин,
4,5-дифенил-1H-имидазол-1-бутанамин,
4-(3-метоксифенил)-1H-имидазол-1-бутанамин,
4-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-имидазол-1-бутанамин,
1,2,3,6-тетрагидро-1H-диметил-2,6-диоксо-7H-пурин-7-бутанамин,
2-(4-пиридинил)тиазол-4-бутанамин,
1H-индол-1-бутанамин,
2-(3-пиридинил)тиазол-4-бутанамин,
а также их соли присоединения с кислотами.
Пример 1: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(4- фенил-1H-имидазол-1-ил)бутил)имино))эритромицин.
Нагревают до 63oC смесь 0,705 г продукта 2'-ацетат-11-деокси 10,11-дидегидро-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L- рибогексопиранозил))окси)-12-O-((1H-имидазол-1-ил)карбонил)6-O-метил-3- оксоэритромицина (полученного как указано в примере 1C европейской заявки на патент EP 0596802) в 3 мл ацетонитрила, содержащего 10% воды, и 1,08 г 4-(4-фенил-1H-имидазол-1-ил)бутанамина. Поддерживают реакционную смесь при этой температуре в течение 5 часов. Оставляют до возвращения к комнатной температуре, выливают реакционную смесь в раствор кислого фосфата натрия, экстрагируют этилацетатом. Промывают органические фазы водой, сушат их, фильтруют и концентрируют. Получают 1,5 г продукта, к которому добавляют 210 мл метанола. Поддерживают при перемешивании в течение 16 часов в атмосфере азота при комнатной температуре. Концентрируют и получают 1,4 г продукта, который очищают хроматографией на двуокиси кремния, элюант CH2Cl2 - MeOH - NH4OH (93-7-0,4). Концентрируют и получают 0,305 г искомого сырого продукта, который перекристаллизовывают из простого изопропилового эфира, промывают, сушат при 50oC при пониженном давлении. Таким образом получают 0,267 г искомого продукта с точкой плавления 222-231oC.
ЯМР CDCl3 ппм.
αD = +18o (c = 0,9 CHCl3).
0,84 (t): CH3-CH2; 1,01 (d)-1,17 (d)-1,24 (d): CH3-CH; 1,30 (d)-1,38 (d), 1,34-1,47; 6 и 12-Me; 2,27 (s): N(Me)2; 2,45 (-): H'3; 2,61 (m): H8; 2,63 (s): 6-OMe; 3,04 (-): H4; 3,13 (q): H10; 3,18 (dd): H'2; 3,53 (-): H'5; 3,56 (s): H11;
Figure 00000023

3,87 (q): H2; 3,99 (t): CH2NC; 4,23 (d): H5; 4,27 (d): H'1; 4,94 (dd): H13; 7,26 (s): H''5; 7,5 (s): H''2; 7,20: H в пара-положении; 7,35: H в мета-положении; 7,76: H в орто-положении.
Приготовление 1: 4-(4-фенил-1H-имидазол-1-ил)бутанамин.
Стадия A: 2-(4-(4-фенил-1H-имидазол-1-ил)бутил)-1H-изоиндол-1,3(2H)дион.
Прикапывают в течение 1 часа 30 минут раствор, содержащий 5,05 г 4-фенил-1H-имидазола в 25 см3 диметилформамида, в смесь 7 см3 диметилформамида и 2,02 г гидрида натрия. Затем вводят 10,86 г N-4-бромбутилфталимида растворенного в 25 см3 диметилформамида. Доводят полученный раствор до 70oC в течение приблизительно 1 часа 30 минут. Оставляют до возвращения к комнатной температуре, концентрируют полученный раствор, поглощают водой, экстрагируют этилацетатом. Промывают органические фазы водой, сушат, фильтруют и концентрируют. Получают 15 г продукта, который перекристаллизовывают из этилацетата. Осушают полученный продукт, промывают его этилацетатом и сушат при пониженном давлении при 50oC. Получают 5,5 г искомого продукта, с точкой плавления 130-132oC.
ЯМР CDCl3 ппм.
1,75 (m) (2H)-1,86 (m) (2H): CH2 центральные; 3,74 (t): 2H; 4,03: 2H; 7,22 (t): 2H H4; 7,26 (m): 1H H'3; 7,36 (t): 2H H3 и H5; 7,56 (d): H'5; около 7,73 (m): 4H; около 7,86 (m): H2 и H6.
Стадия B: 4-(4-фенил-1H-имидазол-1-ил)бутанамин.
Поддерживают при флегме в течение 8 часов смесь 3,45 г полученного на стадии A продукта, 100 мл этанола и 0,97 мл гидразингидрата. Концентрируют реакционную смесь, добавляют приблизительно 50 мл 2 н. гидроксида натрия, экстрагируют этилацетатом. Промывают органические фазы при помощи 2 н. гидроксида натрия, затем хлорида натрия. Сушат, фильтруют и концентрируют. Получают 2,21 г искомого продукта.
ЯМР CDCl3 ппм.
1,47 (m) - 1,87 (m): CH2 центральные; 2,73 (t), 3,97: -CH2-NH2; 7,20 (d): H'3; 7,50 (d): H'5; 7,37 (t шир.) 2H: H3 и H5; 7,24 (it) 1H: H4; 7,77 (m) 2H: H2 и H6.
Пример 2: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(3H- имидазо(4,5-b)пиридин-3-ил)бутил)имино))эритромицин.
Растворяют 708,2 мг 2'-ацетат-11-деокси-10,11-дидегидро-3-де((2,6- дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)окси)-12-O-((1H- имидазол-1-ил)карбонил)6-O-метил-3-оксо-эритромицина (полученного как указано в примере 1C европейской заявки на патент EP 0596802) и 958 мг 3H-имидазо-(4,5-b)пиридин-3-бутанамина в 2,82 см3 ацетонитрила и 0,28 см3 воды. Доводят реакционную смесь до 80oC. Оставляют до возвращения к комнатной температуре и выливают в раствор кислого фосфата натрия. Экстрагируют хлористым метиленом и промывают водой. Собирают водные фазы и снова экстрагируют. Сушат, фильтруют, споласкивают и получают 826 мг продукта. Растворяют полученный продукт в 16,5 см3 метанола. Поддерживают реакционный раствор при перемешивании при комнатной температуре в течение 20 часов. Получают 789 мг искомого сырого продукта, который очищают хроматографией, элюант: смесь хлористого метилена, метанола, раствора аммиака (94-16-0,4). Получают 327 мг искомого продукта с точкой плавления 200oC.
αD = +13o c = 1% CHCl3.
ЯМР CDCl3 400 мГц ппм.
0,85 (t): CH3-CH2; 1,01 (d)-1,16 (d)-1,25 (d): CH3-CH;1,30 (d) -1,26 (d), 1,35 и 1,47: 6 и 12 Me; около 1,63 и около 1,98: центральные CH2 цепи; 2,27 (s): N(CH3)2; 2,46 (m): H'3; около 2,59 (m): H8 2,61 (s) 6-OMe; 3,07 (m): H4; 3,12 (q шир.: H10; 3,18 (dd): H2; 3,54 (m): H'5; 3,57 (s): H11;
Figure 00000024

3,85 (q): H2; 4,24 (d): H5; 4,29 (d): H'1;
Figure 00000025

4,93 (dd): H13; 7,21 (dd): H6; 8,04 (dd): H7 ароматические; 8,11 (s): H2; 8,38 (dd): H5.
Пример 3: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L- рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(1H- имидазо(4,5-b)пиридин-1-ил)бутил)имино))эритромицин.
Добавляют 708 мг 2'-ацетат-11-деокси-10,11-дидегидро-3-де((2,6- дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)окси)-12-O-((1H- имидазол-1-ил)карбонил)6-O-метил-3-оксо-эритромицина (полученного как указано в примере 1C европейской заявки на патент EP 0596802) в раствор, содержащий 953 мг 1H-имидазо(4,5-b)пиридин-1-бутанамина, 2,82 см3 ацетонитрила и 0,28 см3 воды. Доводят реакционную смесь до 55oC. Поддерживают при этой температуре в течение 44 часов и добавляют 0,5 см3 ацетонитрила. Продолжают нагревание при 55oC в течение 20 часов. Оставляют до возвращения к комнатной температуре и выливают в насыщенный раствор кислого фосфата натрия. Экстрагируют водную фазу хлористым метиленом и промывают водой хлорметиленовую фазу. Сушат на сульфате натрия, фильтруют и выпаривают. Получают 806 мг продукта, к которому добавляют 16,1 см3 метанола. Поддерживают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 24 часов и выпаривают досуха. Получают 656 мг продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния; элюант: смесь CH2Cl2-MeOH-NH3 (94-6-0,4).
Получают сырой целевой продукт, который очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью CHCl3-MeOH-NH4OH (94-6-0,4). После растворения остатка в смеси этилацетат с простым изопропиловым эфиром, фильтрования и выпаривания досуха получают целевой продукт.
Т. пл. = 203oC.
αD = 17,6o c = 1% CHCl3.
0,81 (t): CH3-CH2; 1,00 (d)-1,17 (d)-1,25 (d)-1,31 (d)-1,38 (d): CH3-CH; 1,35 (s)-1,47 (s): 6 и 12-CH3; 1,68 (m) и 1,93 (m): центральные CH2 цепи; 2,27 (s): N(CH3)2; 2,61 (s): 6-OCH3; 2,45 (m): H'3; около 2,60 (m в замаскированной части): H8; 3,07 (m): H4; около 3,15 (q шир): H10; 3,18 (dd): H'2; 3,56 (s): H11; 3,53 (m): H'5; 3,60-3,80 (m): CO-N-CH2; 3,87 (q): H2; около 4,25 (m): CH2-N-C=; 4,24 (d): H5; 4,28 (d): H'1; 4,91 (dd): H13; 7,21 (dd, J = 5 и 8): H6; 7,80 (dd, J = 8 и 1,5): H7 ароматические; 8,56 (dd, J = 5 и 1,5): H5; 8,15 (s): H2 + CH2Cl2.
Приготовление 2: Получение аминов, используемых в качестве исходных продуктов в примерах 2 и 3:
3H-имидазо(4,5-b)пиридин-3-бутанамин и 1H-имидазо(4,5-b)пиридин-1- бутанамин.
Стадия a:
В раствор 5,95 г 4-азабензимидазола и 15,5 г N-4-бромбутилфталимида в 30 см3 диметилформамида добавляют 10,3 г карбоната калия. Смесь перемешивают 20 часов при комнатной температуре. Нерастворенный продукт фильтруют, споласкивают хлористым метиленом. Органическую фазу промывают водой, затем сушат на сульфате магния и выпаривают; полученный маслянистый остаток промывают петролейным эфиром, затем изопропиловым эфиром. Получают 16,3 г сырого продукта, который очищают хроматографией на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористого метилена с ацетоном, и получают 4,9 г продукта (A), т. пл. = 143oC и 3,9 г продукта (B); т. пл. = 172oC.
Стадия b1: 3H-имидазо(4,5-b)пиридин-3-бутанамин (исходный продукт в примере 2).
Доводят до температуры кипения в течение 19 часов смесь 32,86 г продукта (A), полученного выше, 697 см3 этанола и 20 см3 гидразина. Оставляют до возвращения к комнатной температуре. Фильтруют, споласкивают и выпаривают досуха. Поглощают хлористым метиленом, фильтруют, споласкивают и выпаривают досуха. Получают 18,87 г целевого продукта.
ЯМР CDCl3 - 250 мГц.
1,52 (m) -2,00 (m): 2 CH2 центральные; 1,63 (s - шир): подвижные 2H; 2,76 (t): CH2-CH2-NH2;
Figure 00000026

7,24 (dd, J = 8 и 5): H6; 8,08 (dd, J = 8 и 1,5): H7; 8,40 (dd, J = 5 и 1,5): H5; 8,08 (s): H2.
Стадия b2: 1H-имидазо(4,5-b)пиридин-1-бутанамин (исходный продукт в примере 3).
Доводят до температуры кипения в течение 21 часа смесь 32 г продукта (B), полученного выше, 640 см3 этанола и 24,8 см3 гидразина. Оставляют до возвращения к комнатной температуре. Фильтруют, споласкивают этанолом и выпаривают при пониженном давлении. Поглощают хлористым метиленом, фильтруют, споласкивают и выпаривают досуха. Получают 19,5 г целевого продукта.
ЯМР CDCl3.
1,45 (m)-1,96 (m): 2 центральные CH2; 2,74 (t): CH2-NH2; около 1,45 (m): подвижный;
Figure 00000027

7,24 (dd, J = 8 и 5): H6; 7,75 (dd, J = 8 и 1,5): H7; 8,58 (dd, J = 5 и 1,5): H5; 8,13 (s): H2 + EtOH.
Работая как указано выше и используя соответствующие амины, получают следующие продукты:
Пример 4: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4- (тиено(2,3-b)пиридин-4-ил)бутил)имино))эритромицин.
Т. пл. = 176 - 178oC.
αD = +17o c = 0,9% в CHCl3.
Пример 5: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(3- фенил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутил)имино))эритромицин.
Т. пл. = 208 - 210oC.
αD = +17o c = 1% в CHCI3.
Пример 6: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(1- метил-1H-имидазо(4,5-c)пиридин-2-ил)бутил)имино))эритромицин.
αD = +19o c = 1% CHCl3.
Пример 7: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-мeтил- aльфa-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(3- метил-3H-имидазо(4,5-c)пиридин-2-ил)бутил)имино))эритромицин.
αD = + 16o CHCl3 = 1%
Пример 8: 11,12-цидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(7- метокси-4-хинолинил)бутил)имино))эритромицин.
αD = +15,8o c = 1% CHCl3.
Пример 9: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(5- фенил-1H-тетразол-1-ил)бутил)имино))эритромицин.
Т. пл. = 132 - 134oC.
αD = +25oC c = 1% CHCl3.
Пример 10: 11,12-дидеокси-3-((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(2- бензотиазолил)бутил)имино))эритромицин.
Т. пл. = 179-181oC.
αD = +18o c = 1% CHCl3.
Пример 11: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4- (2-(3-пиридинил)-4-тиазолил)бутил)имино))эритромицин.
Т. пл. = 150 - 152oC.
αD = +17o c = 0,9% CHCl3.
Пример 12: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4- (2-(3-пиридинил)-5-тиазолил)бутил)имино))эритромицин.
Т. пл. = 155 - 159oC.
αD = 12o c = 1% CHCl3.
Пример 13: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(9H- пурин-9-ил)бутил)имино))эритромицин.
Пример 14: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(1H- имидазо(4,5-c)пиридин-1-ил)бутил)имино))эритромицин.
rf = 0,42 CHCl3 + 8% MeOH с 8% NH4OH.
Пример 15: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((5-(1H- бензимидазол-1-ил)фенил)имино))эритромицин.
Получен из 2-(4-бромпентил)-1H-изо-индол-1,3-(2H)-диона.
Пример 16: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((5- хлор-1H-бензимидазол-1-ил)бутил)имино)эритромицин.
Т. пл. = 145 - 148oC.
Пример 17: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-12,11-(оксикарбонил((4-(1H- индол-1-ил)бутил)имино))эритромицин.
Пример 18: 11,12-дидеокси-3-де(2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(1- метил-1H-индол-4-ил)бутил)имино))эритромицин.
αD = 20%, c = 1% CHCl3.
Пример 19: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(2- фенил-4-хинолинил)бутил)имино))эритромицин.
Т. пл. = 195 - 197oC.
Пример 20: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(1H- бензотриазол-1-ил)бутил)имино))эритромицин.
Т. пл. = 200 - 202oC.
Пример 21: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(2H- бензотриазол-2-ил)бутил)имино))эритромицин.
Т. пл. = 164 - 165oC.
Пример 22: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(5,6- диметил-1H-бензимидазол-1-ил)бутил)имино))эритромицин.
Т. пл. = 174 - 176oC.
Пример 23: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(3- хинолинил)бутил)имино))эритромицин.
Т. пл. = 195-197oC.
Пример 24: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(2- хинолинил)бутил)имино))эритромицин.
Т. пл. = 179 - 181oC.
Пример 25: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(2- метил-1H-бензимидазол-1-ил)бутил)имино))эритромицин.
Т.пл. = 128 - 132oC.
Пример 26: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(6- хлор-1H-бензимидазол-1-ил)бутил)имино))эритромицин.
Т. пл. = 192 - 194oC.
Пример 27: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(1- метил-1H-бензимидазол-2-ил)бутил)имино))эритромицин.
Пример 28: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(5H- имидазо)-4,5-c)пиридин-5-ил)бутил)имино))эритромицин.
αD = 12,2 c = 1% CHCl3.
Пример 29: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4- (4-(4-хлорфенил)-1H-имидазол-1-ил)бутил)имино))эритромицин.
Нагревают 7 часов до 75oC 1 г 2'-ацетат-11-деокси-10,11-дидегидро- 3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)-12-O-((1H-имидазол-1-ил)карбонил)6-O- метил-3-оксо-эритромицина (полученного как указано в примере 1C европейской заявки на патент EP 0596802) в 4 см3 ацетонитрила, содержащего 10% воды с 1,4 г 4-(4-хлорфенил)-1H-имидазол-1-бутанамина. Оставляют до возвращения к комнатной температуре, разбавляют водой, экстрагируют этилацетатом, сушат, выпаривают растворитель и получают 2,3 г продукта, ацетилированного в положении 2'. Добавляют 60 мл метанола и поддерживают 16 часов при перемешивании, выпаривают растворитель, хроматографируют остаток на двуокиси кремния (элюент: CH2Cl2-MeOH-NH4OH 95-5-0,4), концентрируют и кристаллизуют остаток из простого эфира. Сушат кристаллизованный продукт при пониженном давлении при 80oC и получают 381 мг целевого продукта. Т. пл. 192 - 194oC.
ЯМР CDCl3 ппм.
0,83 (t):
Figure 00000028
1,00 (d) - 1,16 (d)-1,24 (d)-1,30 (d) - 1,38 (d):
Figure 00000029
1,33 (s) - 1,47 (s): 6 и 12 Me; 2,26 (s): N(Me)2; 2,44 (m): H'3; 2,61 (s): 6-OMe; 2,60 (m): H8; 3,00 - 3,21: H4, H10 и H'2; 3,55 (m): H'5; 3,56 (s): H11;
Figure 00000030

3,87 (q): H2; 4,23 (d): H5; 4,28 (d): H'1; 4,93 (dd) H13; 7,26 (d): H5 имидазола; 7,50 (d): H2 имидазола; 7,32 - 7,70: ароматические; 3,51: OH.
Приготовление 4-(4-хлорфенил)-1H-имидазол-1-бутанамина, используемого в качестве исходного в примере 29.
Стадия A: 4-(4-хлорфенил)-1H-имидазол.
Доводят до температуры кипения в течение 1 часа 23,34 г ω -бром-4-хлорацетофенона в 150 мл формамида; оставляют охлаждаться, подщелачивают раствором гидроксида натрия, экстрагируют дихлорметаном, промывают водой, сушат, выпаривают растворитель, хроматографируют остаток на двуокиси кремния (элюент: CH2Cl2-MeOH-NH4OH 8-2-0,04) и получают 13,4 г целевого продукта.
Т. пл. 146 - 148oC.
Стадия B: 2-(4-(4-(4-хлорфенил)-1H-имидазол-1-ил)бутил)-1H-изо-индол- 1,3-(2H)-дион.
Работают как на стадии A приготовления 1 примера 1, используя 12,2 г продукта, полученного на предыдущей стадии, 4,96 г гидрида натрия и 23,83 г N-4-бромбутилфталимида.
Получают 9,7 г целевого продукта.
Стадия C: 4-(4-хлорфенил)-1H-имидазол-1-бутанамин.
Работают как на стадии B приготовления 1 примера 1, но используя 14,2 г продукта, получаемого на стадии B, и 3,6 мл гидразингидрата в 200 мл этанола.
Получают 12 г сырого продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния (элюент: CH2Cl2-MeOH-NH4OH 8-2-0,04) и получают продукт, используемый как таковой для синтеза.
ЯМР (CDCl3) ппм.
1,22 (s шир.): 2H подвижные; 1,47 (m)-1,88 (m): центральные 2 CH2;
Figure 00000031

7,19 (d, J = 1,5)-7,50 (d, J = 1,5): H2 и H5; 7,33 и 7,70: ароматические.
Пример 30: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4- (4-(2-метоксифенил)-1H-имидазол-1-ил)бутил)имино))эритромицин.
Нагревают до 80oC в течение 8 часов 706 мг исходного соединения примера 29 в 3 мл ацетонитрила и 908 мг 4-(2-метоксифенил)-1H-имидазол-1-бутанамина. Охлаждают до комнатной температуры, выливают в раствор гидрофосфата натрия (0,5 М), экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат, выпаривают растворитель, получают 1,6 г продукта, ацетилированного в положении 2'. Добавляют 50 мл метанола, перемешивают в течение 16 часов, выпаривают растворитель, хроматографируют остаток на двуокиси кремния (элюант AcOEt-TEA с 4%) и кристаллизуют из простого эфира. Получают 194 мг целевого продукта. Т. пл. = 143 - 145oC.
ЯМР CDCl3 ппм.
0,85 (t):
Figure 00000032
1,01 (d)-1,16 (d)-1,24 (d)-1,30 (d)-1,37 (d):
Figure 00000033
1,34 (s)-1,47 (s): 6 и 12 Me; 2,26 (s) N(Me)2; 2,44 (m): H'3; 2,60 (m): H8; 2,64 (s): 6-OMe; 3,08 (m): H4; 3,12 (q шир.): H10; 3,17 (dd): H'2; 3.54 (m): H'5; 3,57 (s): H11;
Figure 00000034

3,85 (q): H2; 3,95 (s): Ф-OMe; 3,99 (q шир: CH2-N-C=; 4,24 (d): H5; 4,27 (d): H'1; 4,93 (dd): H13; 6,97 (d шир.: H6; 7,51 (s): все H имидазола; 7,02: H6 фенил; 7,19 (ddd) H4 и H5 фенила; 8,19 (dd): H2.
Приготовление 4-(2-метоксифенил)-1H-имидазол-1-бутанамина, используемого в качестве исходного в примере 30.
Стадия A: 4-(2-метоксифенил)-1H-имидазол.
Нагревают до температуры кипения 9,36 г 2-бром-2'-метокси-ацетофенона в 50 мл формамида, оставляют до возвращения к комнатной температуре, промывают 2 н. раствором соляной кислоты, фильтруют, подщелачивают до pH 8 - 9 при помощи 2 н. гидроксида натрия, экстрагируют дихлорметаном, промывают водой, сушат, выпаривают растворитель, хроматографируют остаток на двуокиси кремния (элюант: CH2Cl2-MeOH-NH4OH 95-5-0,4) и получают 6,15 г целевого продукта.
Стадия B: 2-(4-(4-(2-метоксифенил)-1H-имидазол-1-ил)бутил)-1H- изоиндол-1,3(2H)-дион.
Работают как на стадии A приготовления 1 примера 1, но используя 6 г продукта, полученного на стадии A, 1,99 г гидрида натрия и 9,93 г N-4-бромбутилфталимида. Получают 6,15 г целевого продукта.
Стадия C: 4-(2-метоксифенил)-1H-имидазол-1-бутанамин (фумарат).
Работают как на стадии B приготовления 1 примера 1, но используя 5,65 г продукта, полученного на стадии B, и 1,45 мл гидразингидрата в 75 мл этанола. Получают 3,8 г сырого продукта, который растворяют в 4 мл тетрагидрофурана, затем добавляют 1,87 г фумаровой кислоты, растворенной в 20 мл метанола. Прибавляют 10 мл простого эфира, осушают образованные кристаллы, сушат их при 80oC при пониженном давлении и рекуперируют 3,77 г фумарата целевого продукта.
Т. пл. = 160 - 162oC.
ЯМР (CDCl3) ппм.
1,48 (m) 2H-1,87 (m) 2H: центральные CH2; 3,46: NH2; 2,73 (t): CH3N; 3,94 (s): ф-OMe;
Figure 00000035

6,94 (dd): H6; 7,04 (dt)-7,21 (ddd): H5 и H4; 7,51: H'2 и H'5; 8,19 (dd): H2.
Пример 31: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4- (4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-1-ил)бутил)имино))эритромицин.
Нагревают до 60oC в течение 4 часов 30 минут 2,11 г исходного соединения примера 29 в 9 мл ацетонитрила и 2,8 г 4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-1-бутанамина. Охлаждают до комнатной температуры, выливают в воду, экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат, выпаривают растворитель, получают 5,2 г продукта, ацетилированного в положении 2'. Добавляют 20 мл метанола, перемешивают в течение 3 часов 30 минут, выпаривают растворитель, хроматографируют остаток на двуокиси кремния (элюант: CH2Cl2-MeOH-NH4OH 95-5-0,3) и кристаллизуют из простого эфира. Получают 1,34 г целевого продукта. Т. пл. = 190 - 192oC.
ЯМР CDCl3 ппм.
1,33 (s)-1,47 (s): 6 и 12 Me; 2,27 (s): N(Me)2; 2,61 (s): 6-OMe; 3,0 - 3,18: H4 и H10; 3,56 (s): H11;
Figure 00000036

около 7,05 - около 7,73: фторфенил; 7,21 (d): H5 имидазола; 7,49 (d): H2 имидазола.
Приготовление 4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-1-бутанамина, используемого в качестве исходного в примере 31.
Стадия A: 4-(4-фторфенил)-1H-имидазол.
Нагревают 2 часа при рефлюксе 10,85 г бромистого 4-фторфенацила в 60 мл формамида, оставляют до возвращения к комнатной температуре, подкисляют до pH 2 при помощи 1 н. соляной кислоты, фильтруют, нейтрализуют добавлением раствора аммиака, экстрагируют дихлорметаном, промывают водой, сушат, выпаривают растворитель, хроматографируют остаток на двуокиси кремния (элюант: CH2Cl2-MeOH-NH4OH 95-5-0,4) и получают 5,8 г целевого продукта. Т. пл. = 130 - 132oC.
Стадия B: 2-(4-(4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-1-ил)бутил)-1H- изоиндол-1,3(2H)-дион.
Работают как на стадии A приготовления 1 примера 1, но используют 10 г продукта, полученного на стадии A, 1,95 г гидрида натрия и 11,80 г N-4-бромбутилфталимида. Получают 7,53 г целевого продукта. Т. пл. = 138 - 140oC.
Стадия C: 4-(4-(фторфенил)-1H-имидазол-1-бутанамин.
Работают как на стадии B приготовления 1 примера 1, но используют 3,64 г продукта, полученного выше на стадии B, и 1 мл гидразингидрата в 80 мл этанола. Получают 2,4 г сырого продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния (элюант: CH2Cl2-MeOH-NH4OH 8-2-0,03) и получают продукт, используемый как таковой для синтеза.
ЯМР (CDCl3) ппм.
1,48 (m)-1,81 (m): все центральные CH2; 2,74 (t):
Figure 00000037
3,98 (t): >N-
Figure 00000038
-CH2; 7,06 (t): >CH-F;
Figure 00000039

7,49 (s): H2 имидазола; 7,15 (s): H5 имидазола.
Пример 32: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(7- метокси-4-хинолинил)-бутил)имино))эритромицин.
Нагревают до 50oC в течение 53 часов 706 мг исходного соединения примера 29 в 4 мл ацетонитрила и 1,43 г 7-метоксихинолин-4-бутанамина. Оставляют до возвращения к комнатной температуре, выливают в раствор гидрофосфата натрия (0,5 М), экстрагируют дихлорметаном, промывают водой, сушат, выпаривают растворитель, получают 1,09 г продукта, ацетилированного в положении 2'. Добавляют 10 мл метанола, перемешивают в течение 16 часов, выпаривают растворитель, хроматографируют остаток на двуокиси кремния (элюант: CH2Cl2-MeOH 95-5) и кристаллизуют из простого эфира. Получают 295 мг ожидаемого продукта. Т. пл. ≈ 110oC.
ЯМР CDCl3 ппм.
3,06 (m): -(CH2)2
Figure 00000040
; 3,70 (m):
Figure 00000041
3,95 (s): -OCH3; 7,12 (d)-7,19 (dd)-7,42 (d)-7,94 (d)-8,70 (d): пиридин.
Приготовление 7-метоксихинолин-4-бутанамина, используемого в качестве исходного в примере 32.
Стадия A: соль трифенилфосфония N-(3-бромпропил)фталимида.
Нагревают до температуры кипения в течение 44 часов 13,4 г N-бромпропилфталимида и 13,15 г трифенилфосфина, суспензированного в 75 мл ксилола. Оставляют до возвращения к комнатной температуре, осушают осадок, промывают его простым этиловым эфиром и сушат при пониженном давлении при 60oC. Рекуперируют 24,88 г целевого продукта; Т. пл. = 220 - 222oC.
Стадия B: (Z)-2-(4-(7-метокси-4-хинолинил)-3-бутенил)-1H-изо-индол- 1,3(2H)-дион.
Добавляют 4 г 7-метокси-4-хинолинилкарбоксальдегида в суспензию 12,47 г соли трифенилфосфония 3-бромпропилфталимида в 200 мл тетрагидрофурана. Охлаждают до -50oC, добавляют 2,72 г трет-бутилата калия, оставляют до медленного повышения температуры до -6oC, фильтруют, концентрируют фильтрат, поглощают остаток в этилацетате, промывают водой, сушат, выпаривают растворитель и рекуперируют 9,26 г сырого продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния (элюант: CHCl3-AcOEt 80-20, затем 70-30). Рекуперируют 3,575 г целевого продукта.
Стадия C: 2-(4-(7-метокси-4-хинолинил)бутил)-1H-изоиндол-1,3(2H)-дион.
Растворяют 3,50 г продукта, полученного на стадии B, в 50 мл метанола, добавляют 0,36 г палладия на активированном угле и гидрируют 3 часа при 600 мбар. Фильтруют, выпаривают растворитель и получают 3,48 г ожидаемого продукта.
Стадия D: 7-метоксихинолинил-4-бутанамин.
Растворяют в горячем виде 3,46 г продукта, полученного в стадии C, в 70 мл этанола, добавляют 1,86 мл гидразингидрата, поддерживают при рефлюксе в течение 17 часов, удаляют фильтрованием осадок, выпаривают растворитель, поглощают остаток в 70 мл дихлорметана. Фильтруют, выпаривают растворитель и отбирают 2,19 г целевого продукта.
ЯМР (CDCl3) ппм.
1,6 (m)-1,79 (m): центральные CH2; 2,75 (t): >-CH2-(CH2)3; 3,05 (t):
Figure 00000042
3,95 (s): O-CH3; 7,10 (d, J = 4,5)-7,21 (dd)-7,92 (d)-8,71 (d, J = 4,5): хинолин.
Пример 33: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4- (2-(2-пиридинил)-4-тиазолил)бутил)имино))эритромицин.
Нагревают до 60oC в течение 5 часов 705 мг исходного соединения примера 29 (полученного как указано в примере 1C европейской, заявки на патент EP 0596802) в 3 мл ацетонитрила и 0,705 г 2-(2-пиридинил)-тиазол)-4-бутанамина. Оставляют до возвращения к комнатной температуре, выливают в воду, экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат, выпаривают растворитель, получают 1,8 г продукта, ацетилированного в положении 2'. Добавляют 15 мл метанола, нагревают до температуры кипения в течение 2 часов, выпаривают растворитель, хроматографируют остаток на двуокиси кремния (элюент: CH2Cl2-MeOH-NH4OH 95-5-0,3, затем AcOEt-TEA 9-1) и кристаллизуют из простого эфира. Получают 194 мг целевого продукта. Т. пл. = 157 - 159oC.
ЯМР (CDCl3) ппм.
1,33 и 1,47: 6 и 12 Me; 2,26 (s): N(CH3)2;
Figure 00000043

3,12 (q шир.): H10; 3,60 (s): H11;
Figure 00000044

7,03 (s): H5 тиазола; 7,27 (ddd): H5 пиридина; 7,77 (dt): H4 пиридина; 8,18 (dd) H3 пиридина; 8,53 (ddd): H6 пиридина. Приготовление 2-(2-пиридинил)-тиазол-4-бутанамина, используемого в качестве исходного в примере 33.
Стадия A: 2-аминокарбонилпиридин.
Прикапывают 50 мл раствора диазометана (0,4 М/л) в раствор, содержащий 2 г пиколиновой кислоты, 20 мл дихлорметана и 5 мл метанола. После 30 минут перемешивания при комнатной температуре выпаривают растворитель при пониженном давлении, хроматографируют остаток на двуокиси кремния (петролейный эфир (60-80)-AcOEt 5-5) и рекуперируют 1,48 г метилового эфира. Нагревают до 50oC в течение 4 часов 1,42 г сложного эфира в 5 мл гидрата окиси аммония, оставляют до возвращения к комнатной температуре, экстрагируют простым эфиром, промывают водой, сушат, выпаривают растворитель и рекуперируют 1,05 г ожидаемого продукта. Т. пл. = 105oC.
Стадия B: 2-пиридинкарботиоамид.
Медленно добавляют 43 г петнасульфида фосфора к 46,8 г амида, полученного на стадии A, в 700 мл тетрагидрофурана. Перемешивают 4 часа при комнатной температуре, выливают в воду, экстрагируют простым эфиром, сушат и выпаривают растворитель при пониженном давлении. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант: CH2Cl2-AcOEt 8-2) извлекают 10 г ожидаемого продукта. Т. пл. = 137oC.
Стадия C: 2-(2-пиридинил)-4-тиазолэтилкарбоксилат.
Прикалывают 16,3 мл этил-бромпирувата к 15,9 г продукта, полученного как на стадии B в 250 мл этанола, и нагревают 5 часов при рефлюксе. Выпаривают растворитель при пониженном давлении, хроматографируют остаток на двуокиси кремния (элюант: гексан-AcOEt 1-1) и получают 10,2 г целевого продукта. Т. пл. = 69,1oC.
Стадия D: 2-(2-пиридинил)-4-тиазолметанол.
Медленно добавляют 40 мл метанола в смесь, содержащую 9,3 г сложного эфира, полученного на стадии C, и 4,1 г боргидрида натрия в 100 мл тетрагидрофурана и нагревают 2 часа при рефлюксе. Оставляют до возвращения к комнатной температуре, выливают в воду, нейтрализуют при помощи 1 н. соляной кислоты, экстрагируют дихлорметаном, сушат органическую фазу и выпаривают растворитель при пониженном давлении, хроматографируют остаток на двуокиси кремния 1 (элюант: AcOЕt-CH2Cl2 1-1) и поучают 5,8 г ожидаемого продукта. Т. пл. = 100oC.
Стадия E: 2-(2-пиридинил)-4-тиазолкарбоксальдегид.
Поддерживают 2 часа при рефлюксе 5,8 г продукта, полученного на стадии D, в 60 мл толуола в присутствии 13 г описи марганца, фильтруют и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Получают 5 г ожидаемого продукта. Т. пл. = 131oC.
Стадия F: (Z)-2-(4-(2-(2-пиридинил)тиазол)-3-бутенил)-1H- изоиндол-1,3(2H)-дион.
Работают как на стадии B приготовления примера 32, используя 5,70 г альдегида, полученного на стадии E, и 15,9 г соли трифенилфосфония 3-бромпропилфталимида и 3,70 г трет-бутилата калия. Получают 8,73 г целевого продукта. Т. пл. = 139 - 141oC.
Стадия G: 2-(4-(2-(2-пиридинил)тиазол)бутил)-1H-изоиндол-1,3(2H)-дион.
Работают как на стадии C приготовления примера 32, используя в качестве исходного 7,22 г продукта, полученного на стадии F, и 1,5 г палладия на активированном угле, гидрогенируя 2 часа при 1800 мбар. Получают 6,33 г целевого продукта. Т. пл. = 119 - 121oC.
Стадия H: 2-(2-пиридинил)тиазол-4-бутанамин.
Работают как на стадии D приготовления примера 32, используя 5,45 г продукта, полученного выше на предыдущей стадии, и 1,6 мл гидразингидрата, и нагревают 6 часов при флегме. Выпаривают растворитель, поглощают этилацетатом, промывают водой, сушат, выпаривают растворитель, хроматографируют остаток на двуокиси кремния (элюант: CH2Cl2-MeOH-NH4OH 9-1-0,03) и получают 1,65 г ожидаемого продукта.
ЯМР (CDCl3) ппм.
1,50 (m)-1,82 (m): центральные CH2; 2,76 (t)-2,85 (t): CH2-C= и CH2-NH2; 7,85 (s): H5 тиазола; 7,31 (m): H'5; 7,78 (dt): H'4; 8,18 (dt): H'3; 8,61 (ddd): H'6; 1,40 (s); NH2.
Пример 34: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4- (4-(3-пиридинил)-1H-имидазол-1-ил)бутил)имино))эритромицин.
Нагревают до 70oC в течение 20 часов 1 г исходного соединения примера 29 в 4 мл ацетонитрила и 936 мг 4-(4-(3-пиридинил)-1H-имидазол-1-ил)бутанамина. Оставляют до возвращения к комнатной температуре, выливают в воду, экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат, выпаривают растворитель, получают 1,34 г продукта, ацетилированного в положении 2'. Добавляют туда 40 мл метанола, перемешивают в течение 2 часов, выпаривают растворитель, хроматографируют остаток на двуокиси кремния (элюант: CH2Cl2-MeOH-NH4OH 95-5-0,4) и кристаллизуют из простого эфира. Получают 310 мг целевого продукта. Т. пл. 187 - 188oC.
ЯМР (CDCl3) ппм.
0,83 (t):
Figure 00000045
1,01 (d)-1,17 (d)-1,25 (d)-1,31 (d)-1,38 (d):
Figure 00000046
1,34 (s)-1,47 (s): 6 и 12 Me; 2,27 (s): N(Me)2; 2,45 (m): H'3; 2,62 (s): 6-OMe; 2,60 (m); H8; 2,85-3,25: H44 и H10, H'2; 3,52 (m): H'5; 3,56 (s): H11; 3,60-3,85 (m):
Figure 00000047

4,23 (d): H5; 4,27 (d): H'1; 4,93 (dd): H13; 7,29 (ddd): H3 пиридина; 8,08 (dt): H4 пиридинила; 8,45 (dd): H6 пиридина; 8,97 (dd): H2 пиридина; 7,35 (d) и 7,53 (d): H2 и H5 имидазола. Приготовление 4-(3-пиридинил)-1H- имидазол-1-бутанамина, используемого в качестве исходного в примере 34.
Стадия A: 2-(4-(3-пиридинил)-1H-имидазол-1-ил)бутил-1H-изоиндол- 1,3(2H)-дион.
Работают как на стадии A приготовления примера 1, используя 290 мг 3-пиридинил-1H-имидазола, полученного как указано в J. Chem. Soc. 753-5 (1938), 115 мг гидрида натрия и 633 мг N-4-бромбутилфталимида. Получают 277 мг ожидаемого продукта. Т. пл. = 150 - 152oC.
Стадия B: 4-(3-пиридинил)-1H-имидазол-1-бутанамин.
Работают как на стадии В приготовления примера 1, используя 1,66 г продукта, полученного на стадии A, и 0,46 мл гидразингидрата в 30 мл этанола. Получают 936 мг продукта, используемого как таковой для синтеза.
ЯМР (CDCl3) ппм.
1,49 (m)-1,89 (m): центральные CH2; 2,75 (t): CH2-CH2-N
Figure 00000048

7,29 (d, J = 1)-7,55 (d, J = 1): H2 и H5; 7,30 (в замаскированной части): H'5; 8,09 (dt, J = 8 и 2): H'4; 8,47 (dd, J = 5 и 2): H'6; 8,96 (d, J = 2): H'2; 1,49 (s шир): ≈ 2H подвижные.
Пример 35: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4- (3-(3-пиридинил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутил)имино))эритромицин.
Нагревают до 75oC в течение 8 часов 1 г исходного соединения примера 29 в 4 мл ацетонитрила и 1,21 г 4-(3-(3-пиридинил)-1H-1,2,4- триазол-1-ил)бутанамина. Оставляют до возвращения к комнатной температуре, выливают в воду, экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат, выпаривают растворитель, получают 2 г продукта, ацетилированного в положении 2'. Добавляют 40 мл метанола, перемешивают в течение 16 часов, выпаривают растворитель, хроматографируют остаток на двуокиси кремния (элюант: CH2Cl2-MeOH-NH4OH 90-10-0,04) и кристаллизуют из простого эфира. Получают 292 мг ожидаемого продукта. Т. пл. = 190 - 192oC.
ЯМР (CDCl3) ппм.
0,84 (t):
Figure 00000049
1,01 (d): OMe; 1,16 (d): 8 Me; 1,25 (d): 5 Me; 1,30 (d): 4 Me; 1,34 (d): 2 Me; 1,33 (s) и 1,47 (s): 6 и 12 Me; 1,67 (m)-1,99 (m): центральные CH2; 2,26 (s): N(Me)2; 2,44 (m): H'3: 2,58 (m): H8; 2,61 (s): 6-OMe; 3,06 (m): H4; 3,12 (q): H10; 3,17 (dd): H'2; 3,52 (m): H'5; 3,56 (s): H11;
Figure 00000050

3,85 (q): H2; около 4,25: H'1, H5 и
Figure 00000051
4,91 (dd): H13; 8,15 (s): H триазола: 7,35 (dd): H5 пиридина; 8,34 (dt): H4 пиридина; 8,62 (dd): H6 пиридина; 9,31 (d шир): H2 пиридина.
Приготовление 3-(3-пиридинил)-1H-1,2,4-триазол-1-бутанамина, используемого в качестве исходного в примере 35.
Стадия A: 2-(4-(3-(3-пиридинил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутил-1H- изоиндол-1,3(2H)-дион.
Работают как на стадии A приготовления 1 примера 1, используя 2,1 г 3-пиридинил-1H-1,2,4-триазола, полученного как указано в J. Org. Chem. (44) N 33, 4160-4164 (1979), 1,02 г гидрида натрия и 4,13 г N-4-бромбутилфталимида. Получают 2,4 г целевого продукта.
Т. пл. = 150 - 152oC.
Стадия B: 3-(3-пиридинил)-1H-1,2,4-триазол-1-бутанамин (фумарат).
Работают как на стадии B приготовления 1 примера 1, используя 3,46 г продукта, полученного на стадии A, и 1 мл гидразингидрата в 50 мл этанола. Получают 2,1 г сырого продукта, который превращают в фумарат, как указано в приготовлении примера 30, и получают 1,13 г фумарата ожидаемого продукта. Т. пл. ≈ 190 - 192oC.
ЯМР (CDCl3) ппм.
1,50 (m)-2,01 (m): центральные CH2; 2,76 (t):
Figure 00000052
4,24: =
Figure 00000053
7,37 (ddd): H5; 8,35 (dt): H4; 8,63 (dd): H6; 9,32 (dd): H2; 8,12 (s): =CH триазол.
Работают как указано выше, но используя соответствующие амины, получают следующие продукты:
Пример 36: 11,12-дидеокси-3-де(2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(3- хинолинил)бутил)имино))эритромицин.
Т. пл. = 190 - 192oC.
Пример 37: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4- (4-(4-метоксифенил)-1H-имидазол-1-ил)бутил)имино))эритромицин.
F = 152-154oC.
Пример 38: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(2- фенил-4-тиазолил)бутил)имино))эритромицин.
F = 141 - 143oC.
Пример 39: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4- (4-(3-метоксифенил)-1H-имидазол-1-ил)бутил)амино))эритромицин.
F = 144 - 146oC.
Пример 40: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4- (4,5-дифенил)-1H-имидазол-1-ил)бутил)имино))эритромицин.
F = 180 - 182oC.
Пример 41: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(4- хиназолинил)бутил)имино))эритромицин.
F = 212 - 214oC.
Пример 42: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4- (2-(4-пиридинил)-4-тиазолил)бутил)имино))эритромицин.
F = 192 - 194oC.
Пример 43: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4- (1,2,3,6-тетрагидро-1,3-диметил-2,6-диоксо-7H-пурин-7-ил)бутил)имино)) эритромицин.
F = 251 - 253oC.
Пример 44: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L- рибогесопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(4-(4- трифторметокси)фенил)-1H-имидазол-4-ил)бутил)имино))эритромицин.
F = 168 - 170oC.
Амины, используемые как исходные продукты, получают следующими методами:
A - Когда цепь связана с углеродом, например,
Figure 00000054

можно исходить из соответствующих альдегидов:
Figure 00000055

Амины, используемые для получения продуктов примеров 4, 8, 11, 12, 18, 19, 23 и 24, получали этим способом.
B - Когда цепь связана с азотом, можно получать амиды следующим способом:
Figure 00000056

Амины, используемые для получения продуктов примеров 1, 2, 3, 5, 9, 13 - 17, 20, 21, 22, 25, 26 и 28 получали этим способом.
C - Некоторые амины получают особым способом: образуют гетероцикл и одновременно вводят цепь (примеры 6, 7, 10 и 27).
Примеры фармацевтических составов
Получали соединения, содержащие:
Продукт примера 1 - 150 мг; эксципиент, в достаточном количестве - 1 г; части эксципиента: крахмал, тальк, стеарат магния.
Продукт примера 2 - 150 мг; эксципиент, в достаточном количестве - 1 г; части эксципиента: крахмал, тальк, стеарат магния.
Продукт примера 3 - 150 мг; эксципиент, в достаточном количестве - 1 г; части эксципиента: крахмал, тальк, стеарат магния.
Фармакологическое исследование продуктов по изобретению
Метод растворения в жидкой среде.
Приготовляют серию пробирок, в которые помещают одинаковое количество стерильной питательной среды. Распределяют в каждую пробирку возрастающие количества исследуемого продукта, затем каждую пробирку засевают бактерийным штаммом. После инкубации в течение 24 часов в сушильном шкафу при 37oC оценивают торможение роста просвечиванием, которое позволяет определять минимальные концентрации торможения (C.M.I.), выраженные в микрограмм/см3.
Были получены следующие результаты (см. таблицу).
Кроме того, продукты примеров 1, 2 и 3 показали интересную активность на бактерийных источниках относительно следующих Gram⊖: Haemophilus Influenzae 351HT3, 351CB12, 351CA1 и 351GR6.

Claims (16)

1. Производные эритромицина формулы (I)
Figure 00000057

в которой R - -(CH2)nAr, в котором n = 3, 4 или 5, Ar - гетероциклический радикал, несущий в случае необходимости один или несколько заместителей, представляющих собой C1 - C6-алкил, C1 - C6-алкокси трифторметокси и галоид, и выбираемый из группы радикалов
Figure 00000058


Figure 00000060

Figure 00000061

Figure 00000062

Figure 00000063

Figure 00000064

Figure 00000065

Figure 00000066

Figure 00000067

Figure 00000068

Figure 00000069

Figure 00000070

Figure 00000071

Figure 00000072

Figure 00000073

Figure 00000074

Figure 00000075

Figure 00000076

Z - атом водорода или остаток кислоты,
а также их соли присоединения с кислотами.
2. Соединения формулы (I) по п.1, в которых Z - атом водорода.
3. Соединения формулы (I) по пп.1 и 2 в которых n = 4.
4. Соединения формулы (I) по пп.1 - 3, в которых Ar - радикал
Figure 00000077

в случае необходимости замещенный.
5. Соединения формулы (I) по пп.1 - 3, в которых R - радикал
Figure 00000078

в случае необходимости замещенный.
6. Соединения формулы (I) по пп.1 - 3, в которых Ar - радикал
Figure 00000079

Figure 00000080

в случае необходимости замещенный.
7. Соединения формулы (I) по пп.1 - 3, в которых Ar - радикал
Figure 00000081

в случае необходимости замещенный.
8. Соединения общей формулы (I) по п.1, предствавляющие собой следующие соединения:
11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)окси) 6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(4-фенил-1H-имидазол-1-ил)бутил)имино))эритромицин;
11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)окси) 6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(3H-имидазо(4,5-b)пиридин-3-ил)бутил)имино))эритромицин;
11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)окси) 6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(1H-имидазо(4,5-b)пиридин-1-ил)бутил)имино))эритромицин;
11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)окси) 6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(4-(4-хлорфенил)1H-имидазол-1-ил)бутил)имино))эритромицин;
11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)окси) 6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(4-(2-метоксифенил)1H-имидазол-1-ил)бутил)имино))эритромицин;
11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)окси) 6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(4-(4-фторфенил)1H-имидазол-1-ил)бутил)имино))эритромицин;
11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)окси) 6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(7-метокси-4-хинолеинил)бутил)имино))эритромицин;
11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)окси) 6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(2-(2-пиридинил)4-тиазолил)бутил)имино))эритромицин;
11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)окси) 6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(3-(3-пиридинил)1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутил)имино))эритромицин.
9. Соединение общей формулы (I) по п.1, представляющее собой 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)окси) 6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил)((4-(4-(3-пиридинил)1H-имидазол-1-ил)бутинил)имино))эритромицин.
10. Соединения общей формулы (I) или их соли присоединения фармацевтически приемлемых кислот по любому из пп.1 - 7, обладающие антибактериальной активностью.
11. Соединения общей формулы (I) или их соли присоединения фармацевтически приемлемых кислот по п.8, обладающие антибактериальной активностью.
12. Соединение общей формулы (I) или его соли присоединения фармацевтически приемлемых кислот по п.9, обладающие антибактериальной активностью.
13. Фармацевтическая композиция, содержащая действующее начало и фармацевтически приемлемый экципиент, отличающаяся тем, что в качестве действующего начала она содержит соединение общей формулы (I).
14. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы (II)
Figure 00000082

в которой Z' - остаток кислоты,
подвергают взаимодействию с соединением формулы (III)
RNH2,
в которой R определен в п.1,
с получением соединения формулы (IA)
Figure 00000083

в которой R и Z' имеют указанные выше значения,
которое в случае необходимости подвергают действию агента для высвобождения функции гидроксила в положении 2' и/или в случае необходимости действию кислоты с получением соли.
15. Амин формулы (III) по п.14 в качестве промежуточных соединений синтеза.
16. Амины формулы (III) по п.15, которые представляют собой:
4-(4-фенил-1H-имидазол-1-ил)бутанамин,
3H-имидазо(4,5-b)-пиридин-3-бутанамин,
1H-имидазо(4,5-b)-пиридин-1-бутанамин,
4-(4-хлорфенил)-1H-имидазол-1-бутанамин, 4-(2-метоксифенил)-1H-имидазол-1-бутанамин,
7-метоксихинолин-4-бутанамин,
2-(2-пиридинил)тиазол-4-бутанамин,
4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-1-бутанамин,
2-(2-пиридинил)тиазол-4-бутанамин,
4-(3-пиридинил)-1H-имидазол-1-бутанамин, 3-(3-пиридинил)-1H-1,2,4-триазол-1-бутанамин.
RU96123129A 1994-05-03 1995-05-02 Производные эритромицина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные соединения RU2144036C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9405368 1994-05-03
FR9405368A FR2719587B1 (fr) 1994-05-03 1994-05-03 Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
PCT/FR1995/000565 WO1995029929A1 (fr) 1994-05-03 1995-05-02 Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU96123129A RU96123129A (ru) 1999-01-27
RU2144036C1 true RU2144036C1 (ru) 2000-01-10

Family

ID=9462785

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU96123129A RU2144036C1 (ru) 1994-05-03 1995-05-02 Производные эритромицина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные соединения

Country Status (43)

Country Link
US (2) US5635485A (ru)
EP (1) EP0680967B1 (ru)
JP (4) JP2992540B2 (ru)
KR (1) KR100312267B1 (ru)
CN (2) CN1052984C (ru)
AP (1) AP558A (ru)
AT (1) ATE172203T1 (ru)
AU (1) AU684027B2 (ru)
BG (1) BG63087B1 (ru)
BR (1) BR9507700A (ru)
CA (1) CA2189271C (ru)
CZ (1) CZ293455B6 (ru)
DE (2) DE10299001I2 (ru)
DK (1) DK0680967T3 (ru)
DZ (1) DZ1878A1 (ru)
EE (1) EE03263B1 (ru)
ES (1) ES2122472T3 (ru)
FI (1) FI111263B (ru)
FR (1) FR2719587B1 (ru)
GE (1) GEP19991538B (ru)
HK (1) HK1010732A1 (ru)
HU (2) HU227493B1 (ru)
IL (1) IL113245A (ru)
LU (1) LU90872I2 (ru)
LV (1) LV11739B (ru)
MA (1) MA23534A1 (ru)
MD (1) MD1233C2 (ru)
NL (1) NL300077I1 (ru)
NO (2) NO308853B1 (ru)
NZ (1) NZ285416A (ru)
OA (1) OA10319A (ru)
PL (1) PL182034B1 (ru)
RO (1) RO113350B1 (ru)
RU (1) RU2144036C1 (ru)
SI (1) SI0680967T1 (ru)
SK (1) SK281707B6 (ru)
TJ (1) TJ313B (ru)
TN (1) TNSN95049A1 (ru)
TW (1) TW341573B (ru)
UA (1) UA51618C2 (ru)
WO (1) WO1995029929A1 (ru)
YU (1) YU49235B (ru)
ZA (1) ZA953501B (ru)

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69633289T2 (de) * 1995-06-27 2006-01-12 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. 4-acylamino(halogen)alkyl-chinolin derivate, deren herstellung und deren verwendung als melatonin-agonisten
FR2742757B1 (fr) 1995-12-22 1998-01-30 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
UA51730C2 (ru) * 1996-09-04 2002-12-16 Ебботт Лабораторіз 6-0-замещённые кетолиды с антибактериальной активностью
DE69733369T2 (de) * 1996-09-04 2006-01-26 Abbott Laboratories, Abbott Park 6-o-Substituierte Ketoliden mit antibakteriellen Wirking
FR2757168B1 (fr) * 1996-12-12 1999-06-11 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2760017B1 (fr) * 1997-02-27 1999-04-30 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erytromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US5780605A (en) * 1997-09-08 1998-07-14 Abbott Laboratories 6,9-bridged erythromycin derivatives
FR2771008B1 (fr) * 1997-11-17 2000-04-28 Hoechst Marion Roussel Inc Utilisation des ketolides pour la preparation de compositions pharmaceutiques destinees a prevenir les complications thrombotiques arterielles liees a l'atherosclerose
JP4573925B2 (ja) * 1998-07-09 2010-11-04 アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム 新規のエリスロマイシン誘導体、その製造方法及びその薬剤としての使用
FR2781484B1 (fr) * 1998-07-21 2001-08-10 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de la 6-deoxy erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
DE69926005T2 (de) 1998-09-22 2006-05-18 Pfizer Products Inc., Groton Carbamat- und carbazatketolidantibiotika
FR2785612A1 (fr) * 1998-11-10 2000-05-12 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2786188B1 (fr) * 1998-11-24 2002-10-31 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur applicaion comme medicaments
TW526202B (en) 1998-11-27 2003-04-01 Shionogi & Amp Co Broad spectrum cephem having benzo[4,5-b]pyridium methyl group of antibiotic activity
ES2273964T3 (es) 1998-12-10 2007-05-16 Pfizer Products Inc. Antibioticos de carbamato y carbazato cetolida.
AU1675400A (en) * 1999-01-27 2000-08-18 Pfizer Products Inc. Ketolide antibiotics
FR2789392B1 (fr) 1999-02-04 2001-10-05 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US6054435A (en) * 1999-03-19 2000-04-25 Abbott Laboratories 6-O-substituted macrolides having antibacterial activity
US6590083B1 (en) 1999-04-16 2003-07-08 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Ketolide antibacterials
IL145976A0 (en) * 1999-04-16 2002-07-25 Ortho Mcneil Pharm Inc Ketolide antibacterials
US6514944B2 (en) 1999-04-16 2003-02-04 Kosan Biosciences, Inc. Macrolide antiinfective agents
US6939861B2 (en) * 1999-04-16 2005-09-06 Kosan Biosciences, Inc. Amido macrolides
BR0010680A (pt) 1999-04-16 2002-02-19 Kosan Biosciences Inc Agentes antiinfecciosos de macrolìdeo
US6451768B1 (en) 1999-04-16 2002-09-17 Kosan Biosciences, Inc. Macrolide antiinfective agents
JP2003500414A (ja) * 1999-05-24 2003-01-07 ファイザー・プロダクツ・インク １３−メチルエリスロマイシン誘導体
FR2797875B1 (fr) * 1999-08-26 2001-10-19 Hoechst Marion Roussel Inc Agglomerats spheriques de telithromycine, leur procede de preparation et leur application dans la preparation de formes pharmaceutiques
US6946446B2 (en) 2000-02-24 2005-09-20 Abbott Laboratories Anti-infective agents useful against multidrug-resistant strains of bacteria
CA2419296C (en) 2000-08-22 2008-12-09 Basilea Pharmaceutica Ag New macrolides with antibacterial activity
FR2821747B1 (fr) * 2001-03-09 2004-07-02 Ethypharm Lab Prod Ethiques Suspension de telithromycine a gout masque
WO2003004509A2 (en) * 2001-07-03 2003-01-16 Chiron Corporation C12 modified erythromycin macrolides and ketolides having antibacterial activity
US8063021B2 (en) * 2002-01-17 2011-11-22 Kosan Biosciences Incorporated Ketolide anti-infective compounds
US6995143B2 (en) 2002-02-28 2006-02-07 Basilea Pharmaceutica Ag Macrolides with antibacterial activity
AU2003264917A1 (en) 2002-07-08 2004-01-23 Pliva - Istrazivacki Institut D.O.O. Hybrid molecules of macrolides with steroid/non-steroid anti-inflammatory, antineoplastic and antiviral active molecules
US7091187B2 (en) 2002-07-08 2006-08-15 Pliva-Istrazivacki Institut D.O.O. Compounds, compositions and methods for treatment of inflammatory diseases and conditions
WO2004009059A1 (en) * 2002-07-19 2004-01-29 Aventis Pharma S.A. Taste masked oral composition of telithromycin
US20040013737A1 (en) * 2002-07-19 2004-01-22 Philippe Becourt Taste masked oral composition of telithromycin
US7091196B2 (en) 2002-09-26 2006-08-15 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Bifunctional heterocyclic compounds and methods of making and using same
US6916934B2 (en) * 2003-02-11 2005-07-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Process for preparing pyridine-substituted amino ketal derivatives
EP2664331B1 (en) * 2003-03-10 2015-09-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel Antibacterial Agents
US7163924B2 (en) * 2003-04-25 2007-01-16 Chiron Corporation Ketolide derivatives
EP1670808A1 (en) * 2003-09-12 2006-06-21 Chiron Corporation Antimicrobial derivatives
GB0402578D0 (en) * 2004-02-05 2004-03-10 Cambridge Theranostics Ltd Methods of treatment of atherosclerosis
EP1723159B1 (en) 2004-02-27 2019-06-12 Melinta Therapeutics, Inc. Macrocyclic compounds and methods of making and using the same
CA2559281A1 (en) * 2004-04-28 2005-11-10 Alembic Limited Process for the preparation of telithromycin
US20080287376A1 (en) * 2004-07-28 2008-11-20 Mohammad Salman Ketolide Derivatives as Antibacterial Agents
WO2006046112A2 (en) * 2004-10-25 2006-05-04 Ranbaxy Laboratories Limited Ketolide derivatives as antibacterial agents
AU2005317735B2 (en) * 2004-12-21 2009-06-04 Pfizer Products Inc. Macrolides
CN101116154A (zh) * 2005-02-08 2008-01-30 株式会社村田制作所 表面安装型负特性热敏电阻
FR2882522B1 (fr) 2005-02-25 2007-04-13 Aventis Pharma Sa Composition pharmaceutique solide comprenant de la telithromycine
WO2006129257A2 (en) * 2005-05-30 2006-12-07 Ranbaxy Laboratories Limited Ketolide derivatives as antibacterial agents
WO2007039914A2 (en) * 2005-10-06 2007-04-12 Alembic Limited Novel polymorphs of telithromycin
WO2007049296A2 (en) * 2005-10-28 2007-05-03 Alembic Limited Amorphous form of telithromycin
WO2007059307A2 (en) * 2005-11-15 2007-05-24 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline and amorphous forms of telithromycin
US20090005325A1 (en) * 2005-11-23 2009-01-01 Biswajit Bas Ketolide Derivatives as Antibacterial Agents
US20090130225A1 (en) * 2005-11-23 2009-05-21 Anjan Chakrabarti Macrolides derivatives as antibacterial agents
US20090075916A1 (en) * 2005-11-23 2009-03-19 Upadhyay Dilip J Use of Macrolide Derivatives for Treating Acne
US7595300B2 (en) 2005-12-13 2009-09-29 Kosan Biosciences Incorporated 7-quinolyl ketolide antibacterial agents
GB0600238D0 (en) * 2006-01-06 2006-02-15 Sandoz Ag Organic compounds
US8097708B2 (en) * 2006-02-07 2012-01-17 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 10a-Azalide compound
CA2661538A1 (en) 2006-08-24 2008-02-28 Wockhardt Research Centre Novel macrolides and ketolides having antimicrobial activity
WO2008023383A1 (en) * 2006-08-25 2008-02-28 Alembic Limited Novel process for the preparation of telithromycin
ES2306590B1 (es) * 2006-12-15 2009-08-07 Ercros Industrial,S .A. Formas cristalinas i y ii de telitromicina.
EP2177526A4 (en) * 2007-08-06 2012-08-22 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 10A-AZALIDE COMPOUND CROSS-LINKED IN POSITION 10A AND POSITION 12
US20090075917A1 (en) * 2007-09-19 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched telithromycin
BRPI0817119B8 (pt) 2007-09-20 2022-08-02 Miller Herman Inc Estrutura para suporte de carga e método para fazer uma estrutura de suporte de carga
EP2220104A1 (en) * 2007-10-25 2010-08-25 Sandoz AG Process for the production of telithromycin
CN101917850B (zh) 2007-10-25 2016-01-13 森普拉制药公司 大环内酯类抗菌剂的制备方法
JPWO2009139181A1 (ja) 2008-05-15 2011-09-15 大正製薬株式会社 ４員環構造を有する１０ａ−アザライド化合物
US9072759B2 (en) 2008-10-24 2015-07-07 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Biodefenses using triazole-containing macrolides
KR101566053B1 (ko) 2009-05-27 2015-11-04 욱크하르트 리미티드 항균 활성을 갖는 케톨라이드
US9937194B1 (en) 2009-06-12 2018-04-10 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory diseases
EP2475253B1 (en) 2009-09-10 2016-10-26 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating malaria, tuberculosis and mac diseases
CN103080122A (zh) 2010-03-22 2013-05-01 森普拉制药公司 大环内脂的结晶形式及其用途
KR101945324B1 (ko) 2010-05-20 2019-02-07 셈프라 파마슈티컬스, 인크. 매크로라이드들 및 케톨라이드들과 이의 중간체들을 제조하는 공정들
WO2012034058A1 (en) * 2010-09-10 2012-03-15 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Hydrogen bond forming fluoro ketolides for treating diseases
EP3216798A3 (en) 2010-12-09 2017-10-25 Wockhardt Limited Ketolide compounds
AR085286A1 (es) 2011-02-21 2013-09-18 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivado de macrolido sustituido en la posicion c-4
WO2012117357A2 (en) 2011-03-01 2012-09-07 Wockhardt Limited Process for preparation of ketolide intermediates
US8993739B2 (en) 2011-03-22 2015-03-31 Wockhardt Ltd. Process for preparation of ketolide compounds
AU2013239696C1 (en) 2012-03-27 2018-11-29 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Parenteral formulations for administering macrolide antibiotics
RU2015138796A (ru) 2013-03-14 2017-04-19 Семпра Фармасьютикалс, Инк. Способы и составы для лечения респираторных заболеваний
BR112015023670A2 (pt) 2013-03-15 2017-07-18 Cempra Pharmaceuticals Inc processo para preparar um composto
CN105524132B (zh) * 2014-09-30 2019-07-02 中国医学科学院药物研究所 含有喹啉取代基的红霉素a酮内酯类抗生素衍生物、其制备方法及应用
DE102015201783A1 (de) 2015-02-02 2016-08-04 Friedrich Baur Verfahren zur Herstellung eines Füllstoffs aus Textilfasern sowie Textil mit einem solchen Füllstoff
CN107129514B (zh) * 2016-03-02 2019-12-13 中国医学科学院药物研究所 红霉素a酮内酯类抗生素衍生物、其制备方法及应用

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2833140A1 (de) * 1978-07-28 1980-02-07 Boehringer Sohn Ingelheim Neue n-substituierte heterocyclen
IE810250L (en) * 1980-02-11 1981-08-11 Berlex Lab N-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl) benzimidazole -1-¹alkanamines.
US4434174A (en) * 1980-02-11 1984-02-28 Berlex Laboratories, Inc. Treating cardiovascular diseases with N-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines
US4568687A (en) * 1983-02-28 1986-02-04 American Cyanamid Company N-[2-4-(1H-Imidazol-1-yl)alkyl]-arylamides and pharmaceutical compositions
ZA84949B (en) * 1983-04-06 1984-09-26 American Cyanamid Co Substituted-n-(2-4-(1h-imidazol-1-yl)alkyl)substituted amides
US4489089A (en) * 1983-04-06 1984-12-18 American Cyanamid Company Substituted N-[ω-(1H-imidazol-1-yl)alkyl]-amides
AU573828B2 (en) * 1984-05-17 1988-06-23 E.R. Squibb & Sons, Inc. Tetrahydronaphthalenols
GB8425104D0 (en) * 1984-10-04 1984-11-07 Ici America Inc Amide derivatives
DE3540376A1 (de) * 1985-11-14 1987-05-21 Bayer Ag Verfahren zur inhibierung der wasserstoffinduzierten korrosion von metallischen werkstoffen
ES2054684T3 (es) * 1986-10-29 1994-08-16 Pfizer Procedimientos para la preparacion de 2-(1-pentil-3-guanidino)-4-(2-metil-4-imidazolil) tiazol y el dihidrocloruro trihidratado cristalino del mismo.
DE3930669A1 (de) * 1989-09-14 1991-03-28 Basf Ag Verfahren zur herstellung von uretdiongruppen aufweisenden polyisocyanaten
JP2899028B2 (ja) * 1989-12-01 1999-06-02 協和醗酵工業株式会社 ジベンゾオキセピン誘導体
IL114589A (en) * 1990-11-21 1999-12-22 Roussel Uclaf Intermediates for the preparation of the history of erythromycin
DE69127457T2 (de) * 1990-11-28 1998-01-22 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd., Tokio/Tokyo 6-0-methylerythromycin a-derivat
FR2692579B1 (fr) * 1992-06-19 1995-06-02 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de la picromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
US5527780A (en) * 1992-11-05 1996-06-18 Roussel Uclaf Erythromycin derivatives
FR2697524B1 (fr) * 1992-11-05 1994-12-23 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
TW444018B (en) * 1992-12-17 2001-07-01 Pfizer Pyrazolopyrimidines
HRP930014A2 (en) * 1993-01-08 1994-08-31 Pliva Pharm & Chem Works 9-deoxo-9a-aza-11-deoxy-9a-homoeritromycin a 9a, 11-cyclic carbamates

Also Published As

Publication number Publication date
CN1151746A (zh) 1997-06-11
DE69505296T2 (de) 1999-04-22
HU9904687D0 (en) 2000-03-28
AP9500744A0 (en) 1995-07-31
CA2189271C (fr) 2005-12-27
UA51618C2 (ru) 2002-12-16
FI111263B (fi) 2003-06-30
BG63087B1 (bg) 2001-03-30
WO1995029929A1 (fr) 1995-11-09
JP2007269810A (ja) 2007-10-18
MA23534A1 (fr) 1995-12-31
IL113245A (en) 1999-11-30
EP0680967B1 (fr) 1998-10-14
US6100404A (en) 2000-08-08
CA2189271A1 (fr) 1995-11-09
HUT75698A (en) 1997-05-28
IL113245A0 (en) 1995-07-31
ES2122472T3 (es) 1998-12-16
LV11739B (en) 1997-08-20
DK0680967T3 (da) 1999-06-23
OA10319A (fr) 1997-10-07
JP2992540B2 (ja) 1999-12-20
LV11739A (lv) 1997-04-20
AP558A (en) 1996-11-07
AU684027B2 (en) 1997-11-27
SI0680967T1 (en) 1999-02-28
YU27095A (sh) 1998-05-15
CN1088709C (zh) 2002-08-07
JP4658902B2 (ja) 2011-03-23
GEP19991538B (en) 1999-03-05
CZ293455B6 (cs) 2004-05-12
TW341573B (en) 1998-10-01
JP3998828B2 (ja) 2007-10-31
MD1233C2 (ru) 2000-10-31
CN1052984C (zh) 2000-05-31
HK1010732A1 (en) 1999-06-25
NO2001027I1 (no) 2002-01-28
FR2719587A1 (fr) 1995-11-10
EE03263B1 (et) 2000-04-17
FI964395A (fi) 1996-10-31
MX9605208A (es) 1997-09-30
JPH0853489A (ja) 1996-02-27
PL317071A1 (en) 1997-03-03
NL300077I1 (nl) 2002-03-01
HU227493B1 (en) 2011-07-28
HU9603038D0 (en) 1997-01-28
HU219599B (hu) 2001-05-28
JP4750755B2 (ja) 2011-08-17
NO308853B1 (no) 2000-11-06
YU49235B (sh) 2004-12-31
JP2007045847A (ja) 2007-02-22
KR100312267B1 (ko) 2002-06-22
JPH11152296A (ja) 1999-06-08
FI964395A0 (fi) 1996-10-31
SK140296A3 (en) 1998-04-08
FR2719587B1 (fr) 1996-07-12
NZ285416A (en) 1997-07-27
DE10299001I1 (de) 2012-07-05
BR9507700A (pt) 1997-08-19
RO113350B1 (ro) 1998-06-30
EP0680967A1 (fr) 1995-11-08
MD1233B1 (en) 1999-05-31
SK281707B6 (sk) 2001-07-10
TNSN95049A1 (fr) 1996-02-06
ATE172203T1 (de) 1998-10-15
NO964654L (no) 1996-11-04
TJ313B (en) 2001-08-06
AU2449995A (en) 1995-11-29
ZA953501B (en) 1996-05-02
CZ321496A3 (en) 1997-08-13
NO964654D0 (no) 1996-11-04
DE10299001I2 (de) 2012-07-05
CN1229082A (zh) 1999-09-22
DE69505296D1 (de) 1998-11-19
PL182034B1 (pl) 2001-10-31
BG100951A (en) 1997-08-29
DZ1878A1 (fr) 2002-02-17
US5635485A (en) 1997-06-03
LU90872I2 (fr) 2002-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2144036C1 (ru) Производные эритромицина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные соединения
JP3000023B2 (ja) 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用
JP4102440B2 (ja) 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの調製方法及びそれらの医薬品としての使用
EP0283055B1 (en) 10-dihydro-10-deoxo-11-azaerythronolide-a-compounds, methods and intermediates for the manufacture thereof and their use in pharmaceuticals and in the manufacture thereof
JPH06199887A (ja) 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの製造法及びそれらの薬剤としての用途
US6313101B1 (en) Derivatives of erythromycin, their preparation process and their use as medicaments
JP2000159790A (ja) 新規のエリスロマイシン誘導体、それらの製造方法及びそれらの薬剤としての使用
FR2732684A1 (fr) Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
JP2000128896A (ja) ５―デスオサミニルエリスロノリドａの新規の２―ハロゲン化誘導体、それらの製造方法及び薬剤としてのそれらの使用
MXPA96005208A (en) New derivatives of erythromycin, its procedure of preparation and its application as medicamen
JP2003534231A (ja) 新規の６−デオキシエリスロマイシン誘導体、それらの製造方法及びそれらの薬剤としての使用