HU227493B1 - Novel erythromycin derivatives, method for their preparation, their novel amine intermediates and pharmaceuticals containing the said erythromycin derivates - Google Patents

Description

Ά találmány szerinti vegyületek az (I) általános képlettel irhatok le - a képletben

R jelentése 4CHg)_ÍSAr általános képlete csoport, ahol n ártéka 8, 4 vagy 5 és Ar jelentése

3H~imidazo(4,5-blolndinil-,

H-lmidaze(4_t b-bjpindlnll-, tleno^S-bjpirldinil·,

SH-perlh

H-benzothazoilíxH-denzofnazohl·,

5H-Ímldazo(4„6“Ojpindlnil~, kinazolil- vagy t,2,3,64etrahidrO2,6<1ioxO7H~puritóoport, vagy helyettesített 1 H-imidazeíik helyettesíted 1 H-1,2,4-thazolik adott esetben helyettesített 1 H4midazo(4,5“0j piridlnil-, adod esetben helyedesíted 3R“lmidaxoj4,5mj plridol·, adott esetben helyettesített 1 Rendelik κΡ adott esetben helyettesített kinolil- ^! helyettesített 1 H-tetrazollh, adott esetben helyettesített 1 H~banzimidazotil~ vagy helyettesített tiazolllcs ahol lehetnek:

adott esetben halögánatemmai helyettesített fenil-, 1 -7 szénatomé® alkil», és a 4-{^(3-pindlni0~1HumtdazoMuÍ}-butit-esopoá jelentésű R helyettesítő kizáráséval és

Zjelentése H vegy 2-7 szénatomes aíkanofeoport ί í «k:₇ valamint ezen vegyületek savaddíciós sói,

A találmány szerinti származékok addíeíős sóinak példáiként említők az ásványi vagy szerves savakkal .alkotott sókat, például az eoeísavvai, proplonsavval tritluer-eceisavval, maleinsavval, borkösavval, metánszulfonsavval, banzolszulfonsavval, p-foluolszulfonsawal, hidrogén-fdohddal hidrogén-öromiddal hídropénjodidóal kénsavval, foszfersawal és különösen szleannsavval etlí-horostyenkösawai és laiell-kénsavval alkotott sókat

A-Aj

φφ .< φ Φφ.Χ<

φ ν Φ Φ X XX*

Ha a haterogyürűs csoport több (egymással kapcsolódé vagy kondenzált) gyűrűt tartalmaz, a helyettesítő vagy a helyettesítők a heterogyürűk vagy a karbociklusos gyűrök agylkán vagy közölök többén helyezkedhetnek el, így pél· d ha agy heterogyerűs mag agy arilcsoporttei kapcsolódik vagy azzal kondenzált a heterogyürűs meg ás az arilcsoport is hordozhat egy vagy több helyettesítőt.

az aikHfr^o^^-ötH^csopcnok kórén belül előnyösek a metil·, etilpropil-, Izopropíh n~buíil·, Izohutik terc-betikj» a helogénatom előnyösen fluor-, kiér- vagy brómatom,

A találmány sajátos körét képezik azok ez (1) általános képlete vegyületek, amelyekben 2 jelentése hidrogénatom, és azok, amelyekben n értéke 4,

Egy egészen sajátos kórét képezik a találmánynak azok az (I) általános képlete vegyületek, amelyekben Ar jelentése egy (2) általános képletű csoport, amely adott esetben helyettesített lehet, valamint azok az (I) általános képlete Ar vegyületek, amelyekben az B helyettesítő egy (3) vagy egy (4) képlete csoport, amelyek mindegyike adott esetben helyettesített lehet, valamint azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Ar jelentése (ő) vagy (ő) vagy (7) képlete csoport, amelyek mindegyike adott esetben helyettesített lehet, és egészen különösen azok az (I) általános képlete vegyületek, amelyekben Ár jelentése egy adott esetben helyettesített (8) képletű csoport.

X.-4W £

A X η

ίMég sajátosabb körét képezik a találmánynak azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek előállítását a későbbiekben következő kísérletes részben ismertetjük. A találmány előnyös vegyülete! körén belül a kővetkező vegyületeket említjük meg;

-11,12-0Ι0οζοχΙ-3-0οζ((2,8-0ί0οζοχΙ-3~£>?ηβ0Ι~3-0~ίΌηίΙΙ~ΒίΐΒ-1.-π0ο0βχορΐΓ3~ nozll)-oxí)-6~0~metil-3“0xo-12,1 1-(oxí-karbonll-((4~(4~fenll-1 H-lmidazol-l 41)-butií)~ímino))-eritromioin_:

-11,12-didezoxi3-dez((2_í8-dídezexi-3-C-metil-3-Ömetil“aife~L~nbohexoplranozii}-öxl}-6-0-meiií-3~öxo-12,11 ~(oxi-karboníl-((4-(3H4mida20[4,8-blpir1din~34l)“ •batil)4mino)}-entromiein,

-11 _>12-didazexi-3-daz((2,6“dldezoxi-3C-metH“3-ö-metH~elfe-L-nbohexopirenözí!}-öxi}-6«0-metí!»3«oxö-12,11 «{oxkkarbonik{{4-(1 H4mídazo[4,5-blpíndin-1~il)~ ~butil)-imino))-entromic!n,

-11 _!12~didezoxi~3-dez((2,6~dldezexi~3~C~matll~3-ö-metil~alfa-L'nbehexopiranezil)-oxi)~e-0-meth~3-oxe~12,11 -{oxl-karbonh-({4-(4~(4-klór~fenH)-'1 H-imidszel-14l)-öutii)4mino))~entromlein.

~ 11,12-díd8zoxí-3-dez((2-,6“dldezoxi-3-C-metíl-3-O-metH-alfa~L^ibohexopifa~ nozil)-oxÍ)~6”0-matil-3-oxo-12,11 “(oxi“karbonll-((4-(4-(2~metoxi-fenil)~1 H~ 4m.idazol“1-il)-batH)4mino))-entromidn,

-11,12-didezoxi-3rtáez<(2,6-dldezoxi”3-C-metil-3~0-m8tÍI~alfa-L-ribobexopiranozil)-oxí)-6-ö~metll-3-exo-12,11 “(oxi-kart3onrl~((4~(4-(4~íluor-íenil)-1 H4midazol-14l)-butil)4míno))-erítromlcin,

-11,12-didezexl~3~dez((2,8~didezoxí~3-C-metil~3-0-met!l~alfa-L”nbobexopirano2Í!}-oxi)-8-O-metíl-3~öxo~12,11 ~(oxl-karbonii“((4-(7~metoxi~4-kino!lníl)-butil}-imine^-edtromiein,

-11,12didezoxl-3'dez((2,8~didazexí-3-C-metil-3“O“metl1-aifa~L~rlbehexopiranozíl)-exi}~8-O-metll-3-oxo~12,11 “(axi-karbonil-((4~(2“(2~pirídíníl)4-tiazo!d)-butíl)dmíneJj-eníFomicirv έ r

-11,12-dide2Qxi-3-dez((2,6«dldezoxi-3”C”metH«3-O-<netíl“alfa-t’ríb nözil)-oxí)~6-ü~mefíl”3-exö~12,11 -{oxl-karbonl l~((4-{3~(S~pindioi 1)-1 H-1,2

-tnazol-ldh-butlQ-iminojj-entromicin^ φ φ X «XX * φ φ ·<

X * <

φφ >

**«

Az (I) általános képletű vegyületek Igen jő antibiotikus hatást fejtenek ki Gram* baktériumokkal szemben, például staphylococcusokkal, streptococcusekkal és pneumococcusckkal szemben.

A találmány szerinti vegyületek ennek megfelelően gyógyszerként használhatók az ezekre érzékeny csírák kezelésére, különösen staphylococcusok okozta fertőzések esetén, mint a staphylococcusos vérmérgezés, az arc bőrének mallgnáns staphylococcusos fertőzése, gennyes bőrgyulladás, szeptikus vagy gennyesedé fekélyek, kelések, furunkulusck, gennyes kötőszövet! gyulladás, orbánc és akne, staphylococcusok okozta fertőzések, például primer vagy influenzát követő akut angina, bronehopneumenla. tüdő-gennyesadés, streptocoocusos fertőzések, például akut angina, (középfülgyulladás, melléküreggyulladás, skadáfos iéz, pneumoceccusos fertőzések, például tüdőgyulladás és bronchitis; brucellózis, difiébe és gonoceccusos fertőzés,

Á találmány' szerinti vegyületek hatásosak olyan csirák ellen is, mint a Haemophilus influenzáé, Rickettsia, Myceplasma pnaumonlaa, Chlamydia, Legionella, Ureaplasma, Toxoplasma, továbbá Mycobacterium, Usteda, Meníngoooccue és Campyiobacter típusúak.

Ezért a találmány tárgyét képezik az előzőekben meghatározott (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható ásványi vagy szerves savakkal alkotott addíciós sóik, mint gyógyszerek, különösen mint antibiotikus gyógyszerek.

A találmány sajátosabb tárgyát képezik az előzőekben meghatározod elő xf~n.

nyös (I) általános képletű vegyületek (nevezetesen az 1,, 2,, 3, ás példák szerinti vegyöietek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik mint gyógyszerek, különösen mint antibiotikus gyógyszerek).

A találmány tárgyát képezik továbbá a fenti gyógyszerek közöl legalább egyet hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények is.

Ezek a készítmények lehetnek szájüregi, rektális vagy parenterális adagolásnak vagy helyi kezelésre szolgálóak, például helyileg a bőrén vagy a nyálkahártya membránon hatóak, d© az előnyös adagolási út a szájöregen át való

A találmány szerinti készítmények lehetnek szilárdak vagy folyékonyak, a humán gyógyászatban szokásosan alkalmazott gyógyászati formák használhatók, például sima vagy cukorbevonatü tabletták, kapszulák, gránitotok, kúpok, injektálható készítmények, kenőcsök, krémek és gélek; ezek előállítása a szokásos módon történik. A hatóanyag vagy hatóanyagok az ilyen gyógyászati készítményekben szokásosan alkalmazott segédanyagokkal együtt használhatók, így alkalmazhatunk például talkumot, gumiarábikumot, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, kakaóvajat, vizes vagy nemvizes hordozóanyagokat, állati vagy növényi eredetű zsíranyagokat, paraffinszármazékokat, glikolokat, különféle nedvesítő-, diszpergálö- vagy emulgeálószereket és tartósítószereket

Előállíthatok por formájú készítmények is, amelyeket közvetlenül felhasználás előtt oldunk megfelelő hordozószerben, például apirogén steril vízi

Az adagolt dózis a kezelendő betegségtől, a kérdéses betegtől, az a lési öttől és az adott esetben alkalmazott terméktől függő. Általában az alkalmazott dózis 50 - 3ÖÖ mg orális adagolás esetén felnőttnek az 1. példa szerinti vagy a 2. példa szerinti termék alkalmazásával.

χχφ ΦΦΛ

A találmány tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületek előállítása is, amely abban áll, hogy agy (11) általános képletű vegyületet - ahol Z’ jelentése egy savmaradék - egy (Hl) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben R jelentése az előzőekben magadott majd az így kapott (Ia) élt:

képletű vegyületet - a képletben R ás Z' jelentése az előzőekben megadott -,Ον^Γ esetben a 2-helyzetben láva hidroxilcsoportot szabaddá tevő reágenssel reagáltatjuk és/vagy/hO^kéé^éFsáv alkalmazásával sóvá alakítjuk,

- a (II) általános képletű vegyület és a (Hl) általános képletű vegyület reágáltetását oldószerben, például acetonitrílben, dimetil-formamidban, továbbá tetrahidrofuránban, dlmefoxi-etánban vagy dlmetil-szulíoxídban végzzük,

- a 2-helyzetű észter funkclósosoport hidrolízisét metanol vagy vizes hidrogén-klohd alkalmazásával végezzük,

- a sóképzést savak alkalmazásával szokásos eljárással végezzük.

A kiindulási vegyülefül szolgáló (II) általános képletű vegyületek a Ö 596 802 számú európai szabadalmi bejelentésben szerepelnek.

Az RNH₂ általános képletű vegyületek általánosan ismertek, azonban a példák szerinti termékek előállítására alkalmazott konkrét vegyületek újak, és igy maguk, valamint előállításuk is a találmány körébe tartoznak.

A (III) általános képletű vegyületek előállíthatok a J, Med. Chem,, 25, 947 (1982) szakirodalmi helyen leld módon, továbbá a Tetrahedron Letters 32, (14), 1899-1702 (1991); 3. Org, Chem, 54 (18) 4298-4301 (1989); J. Org. Chem. 28 (101) 2S89-91 (1963) szakirodalmi helyen, a 3 408 416 számú német szabadalmi leírásban, valamint a J. Org. Chem. 8, 895-901 (1941) és a Synth. Commun 17 (14) 1741-8 (1987) szakirodalmi helyeken ismertetett módon,

A találmány sajátos körét képezik a (Ili) általános képletű előzőekben meghatározott amlnok, amelyeknek előállítási eljárását a későbbiekben Ismertetjük.

Különösen sál c a laiaimanynax az al

V X fr

X * fr fr fr frfr frfr

~ 4-feni M R-imidazobl -butánanán,

- 3H-!mídazo[4,S-b]piddin~3-butánamin,

-1 Hdmidazafd, S-bjpindin-S-butánamin,

- 2-feníM~kínoőn-butánamín,

-1 H-benzothazoM -huiánandn,

- SR-benzoínazöl-S -bufánarnin,

-1 -matiM R-imidazo[4_!5~cjpindin~2-'bdánamin_i

- S-metO-SHdmídazo^.S-clpiddin-S-butánamin,

- S~klór~1 H~benzinddazaM -buténamK

- Z-matoxi-d-kinohn-bulánamin,

-1 H~{mídszö[4_f5~c]píndin-1 -butánanrm, ~ SH-purin-S-buiánamin, ~ 1 ~metiM RRndoM-butánarnin,

- S-fanil-IH-I^AinazöM^Mítánamin (Ndmgén-khnb),

- 5-fenH~1R~teírazoM~butánanMn (hidrogén-klond),

- O'-banzotkizoRbutánzmin,

-44ieno(2_Í3-b}pibdin~4''ibbutánamin₍

- 5,8-dimsUM R-benzimldazoM-butánamln, «3-kinohn-butánamin,

- 2-kínöhn~butánamin, ~ 8R4midazo(4_s S-cJpirldin-S-butánafnin,

-1 -mefíl-1 H~feen2imidazöl-2~btdánaroin,

- S-któr-1 H-benzímidazoí-2-bufánamR, ~ 2~meüM R-benzimidazol-S-butánamln, ·· 4~{4-klór-fenü}-1 H-imidazol-l-butánamin, -2~(3-ρΐπόίηίΙ}4ί3ζοΡ5~^ΙέηΒηΝη, ~ Z-metoxi^ünbhn-d-butánanMn, · 4-{44luor-f©nil)-1 H-imldazol-1 -butánamin, «Α<

Φ A* φφ

4-(2-matoxi-fanil)-1H4midazoi-1-butánamín_e

3-(3-píddinil)'1 H-1 ,2,4~triazoi~1 -buténamln,

- a-CS-piridiniíKiazoM-butánamin,

- 2~fonil-tíazoM~butármmin,

- 4-(4-fneíoxi-fenii)-1 Hámidazoi-1 -butánamin,

- izókinoiln-4-buíénamin,

- kinazolin-4~butánamin,

- 4_}S~difeniM H-lmídazoM -bnténamin,

- 4~(4~(tri0uör-metoxi}-íeníí}-1 H-ímidazoM -butánamin,

-1 ,2,3,6-tetrahidro-l ,3-dimetil-2,8MlioxO“7H”punn-'7”butánamín,

- 2-(4-pindinil)-tiazol-4-butánamin_!

- tH-indol-l-butánamin,

- 2-(3-pHdinil)-tiazol-4-butánamín_f valamint ezen vegyületek savaddíciós sói.

Az alábbi példák a találmány bemutatására szolgálnak.

1< Példa

11_S12-Dldezoxí -3-dez((2_s8~didezexí-3~C-metil-3-Ö-metil~alfa~L-ríböhexopiranozil j-oxi)-S-ö~melií-3-exo-’Í 2,11 -(oxi-kerbeell-((4-<40,703 g, a 0 596 802 számú európai szabadalmi bejelentés 1C, példája szerint előállított 11 -dezoxi-10,11 -didahidro-S-dezCS^-didezoxi-S-C-metii-S-O-metil-alfa-L-ribohexopiranozÜj-oxO-l 2-0-((1 H-irnídazot-1-íl)-kaft>onii)~6-O~metil· -3-oxo-entrorníeln~2^s~aeetát 3 ml, 10 % vizet tartalmazó acetonitrilben készült elegyét és 1,03 g 4-(4-tenH~1H-imidazei-1”il)-bntánamínf elegyítünk és 63 *C hőmérsékletre melegítünk. Az elegyet 5 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, és az elegyet nátrium-hidrogén-foszfát-

XX y X * /Φ

X VΦ XX * « XX χχχ χ χ χ Φ x χχ χχ* χφ*

-oldatba öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szarvas fázisokat vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd besűrítjük. 1,5 g terméket nyernek, ehhez 21 ö ml metanolt adunk. Az elegyet 16 őrén ét nítrogángáz atmoszférában szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet besűrítjük, és a kapott 1,4 g terméket szíllolum-dioxíd oszlopon kromatograféféssal tisztítjuk, eluensként diklór-metán, metanol és ammónia 93:7:0,4 arányú elegyét alkalmazzuk. Besűrítés után 0,305 g kívánt nyersterméket nyerünk, ezt izopropll-éterből átkristáiyosítjuk, mossuk, és SO °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk, igy 6,267 g kívánt terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 222-231 ^eC.

cp, * *18* (o * 0,9 CHCfs)

NMR CDCU ppm

0,84 (t): CH_x~CHy 1,01 (dj-1,17 (d)-1,24 (dj: a CH₃-CH-k; 1,30 (d)-1,38 (d),

1,34 - 1,47: 6 és 12-Me; 2,27 (s): H(Me>₂: 2,45 (-); H’y 2,81 (m): Hy 2,83 (sj: 8-OMe; 3,04 (-); Hy 3,13 (g): H_íö: 3,18 (dd): H'y 3,53 (-}: H’y 3,56 (s); H,y 3,57 (-), 3,75 {4. a -C-NCW-k: 3.87 (g): Hy 3,99 (t): CH₂NC: 4,23 (d): Hy 4,27 (d);

O

H\; 4,94 (dd); H«; 7,28 (s): H^Ky 7,5 (s): H^My 7,20: H a a meia-helyzetben; 7,78; H az odo-heiyzethen.

•helyzetben; 7,35; H

1, Referencia példa

4-{4-Fenib1 H-ímidezol-14h«butánamla

A Lépés: 2-{4-(4~ίοηί1~1Η4^Ιό^χοΜ4Ι|-ζ 25 ml dimetil-formamidban oldott 5,85 g 4-íenlM H-imidazolt 1 őrs 38 perc alatt cseppenként beadagolunk 7 ml dimetíl-fermamid és 2,02 g nétrium-bídríd elegyébe. Ezután az elegyhez 25 ml dimetil-formamidban oldott 10,88 g N-4-bróm-butil-ftálímidet adunk. A kapott oldatot mintegy 1 óra 38 percen át 70 ’C hőmérsékleten tartjuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, besűrítjük, és a visszamaradó anyagot vízben vesszük fel. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd besűrítjük. 15 g terméket

ΦΧ

ΦΦ X Φ nyerünk, ezt etil-aeetáiból étkristályosítjuk. A kapott terméket elkülönítjük, etil· -acetáttai mossuk, majd vákuumban, 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. 5,5 g kívánt terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja mintegy 130 ~ 132 X.

b ppm

1,73 (m) (2H}-1,86 (m) (2H): centrális CH₂'»k; 3,74 (t): 2H; 4,03: 2H; 7,22 (t): 2H H₄; 7,25 (m): 1H Hb; 7,33 (t); 2H H₃ és H₅; 7,58 (d): H& mintegy 7,73 (m): 4H; mintegy 7,68 (ni): H₃ és

B Lépés: 4~(4~fenil-1H-imídazol-1~ilj”butánanilo

3,45 g, az A lépés szerint előállított termék, 100 ml etanol és 0,97 mi hídrazin-hidrát elegyét 8 őrén át vísszafolyatő hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet besűrítjük, és mintegy 50 ml 2 n nátrium-hidroxidot adunk hozzá, majd etil-acetáttai extreháljuk. A szerves fázisokat 2 n nátrium-hidroxiddal, majd nátrium-kíoriddal mossuk, szárítjuk, szűrjük, és besűrítjük. 2,21 g kívánt terméket nyerünk.

a ppm

1,47 (m) -1,87 (m): centrális CHy'-k; 2,73 (t), 3,97: -CH₂-NH₂; 7,20 (d); Kb; 7,50 (d): HV, 7,37 (wt) 2H: K₃ H_s; 7,24 (it) 1H: Hy 7,77 (m) 2H: H₂ és H«.

2« Példa

11,12-dldezoxi-3-dez((2_í5-didezoxi-3-C-met0-3-Ö-metil-alfe-L-ribohexopíranozilj-oxi)-6-Ö-metil-3-oxo-12,11-(oxl-kerfooniÍ-((4-(3H“

-imldazo[4,§-b]“plridin-34l)-butilj-iminojj-eritromicln

706,2 mg, a 0 596 3Q2 számú európai szabadalmi bejelentés IC. példája szerint előállított 11 -dezoxi-10,11 -didehidro-3“dez(2,6-didezoxi-3-C~meti l-3-O-metH'a!faL»nbobexopiranozil)-oxÍ}-12-ö-({1Himidazoí-1~il)-ksrbenil)-6ö-mefil-S-oxo-eritromicín-S-scetátot és 983 mg (3H-imídazo[4,5-bjpiridin-3-butánamint

2,52 ml acetonitrilben és 0,28 ml vízben oldunk. Az elegyet 80 *C-ra melegítjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hülni, és nátrium-hidrogén-foszfát oldatba öntjük. Az elegyet metilén-kloriddal extrahsijuk, majd vízzel mossuk, A vizes fázíst összegyűjtjük, és az extrahálást megismételjük. Szárítást, szűrést és öblítést kővetően 823 mg terméket nyerőnk, A kepeit terméket 18,5 ml metanolban oldjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten 20 érán át keverjük. 789 mg kívánt nyersterméket nyerőnk, ezt kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként maiilén-klorid, metanol és ammóníum-hídroxid 94,18:0,4 arányú elegyét alkalmazzuk. 327 mg kívánt terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 200 °C. cm -X3^Ö c - 1 % CHCb

NMR CDCU 400 MHz ppm

0,85 (t): CHs-CHa; 1,01 «1,18 «1,25 (d): a CH₃~CH'~k; 1,30 (d) -1,28 (d),

1,38 és 1,4?: 8 és 12 Ma; mintegy 1,63 és mintegy 1,98: a lánc centrális CH₂’-i;

2,27 (s): N(CH₃)₂; 2,48 (rn): H₃; mintegy 2,59 (m): H_s: 2,81 (s): 6-OMe; 3,07 (m): H<; 3,12 (wq): Hwí 3,18 (dd): H‘₂; 3,54 (m): H’$; 3,57 (s): H„; 3,8 - 3,8: CH₂NC;

O

3,88 (q); H₂: 4,24 (d): H₅: 4,29 (d): H\; mintegy 4,35 <m): CH_SNC; 4,93 (dd):

O

H«; 7,21 (dd): Η_δ; 8,04 (dd): H₇ aromások; 8,11 (s): Hy, 8,38 (dd): H_s.

3, Példa

11_s12-Dídezoxi-3~dez((2_fS~didezoxl·3-C-metii-3-O-metil·alfa-L-Η^ο0οχορΙτ®ηοζΙ0-οχΙΗ~Ο~?ηοΙϋ-3-οχο~12»11 -(oxí-kerbonil-((4-(1 H4mldazo[4₅S~fe]piridki-1-0)~butlO~m^9o))~entromiein

953 mg (1H-lmldaze(4,5-bjpindln-3-hutánamin 2,82 ml acetonitrilben és 0,28 ml vízben készült oldatához 708 mg, a 0 596 802 számú európai szabadalmi bejelentés 10. példája szerint előálíltett 11-dezoxi~10,H~dldehldro-3-dez(2,8-didezoxi-3C-metil-3-ö-metil-a?fa-L-nbohexoplranozll)~oxl)-12'O-{(1H-imídazol-1 -íO-karboníO-e-O-metil-S-oxo-erítromicínX'-acetátot adunk. Az elegyet 55 °C hőmérsékletre melegítjük, 44 érán át ezen a hómérsékleten tartjuk, és 0,5 ml acetonitrilt adunk hozzá. A melegítést 55 X hőmérsékleten 20 órán át folytatjuk, majd az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, és telített nátriumφ φ φ

ΦΦΧ *

Κ Φ > φφ φ * φ φ

Φ V φ φ φφ

-hidrogén-foszfát oldatba öntjük, A vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk, majd a metilén-kiohdos fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A kapott 806 mg termékhez 16,1 ml metanolt adónk. Az elegyet 24 érán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd szárazra pároljuk. 656 mg terméket nyerünk, ezt szilícium-díoxldon kromatografáljuk, eluensként dlklór-metán, metanol és ammónia 94:6:0,4 arányú elegyét alkalmazzuk,

A kapott nyersterméket szilícium-dioxid oszlopon kromatografáljuk, eluensként klorofom, metanol és ammonium-hídroxid 94:6:0,4 arányú elegyét alkalmazzuk, A visszamaradó anyagot etil-acetát és izopropil-éter elegyében oldjuk, szűrjük, szárazra pároljuk, majd a kívánt terméket összegyűjtjük.

Op.: 203 ^eC α» ~ 17,8^Ö c ~ 1 % CHCU

0,81 (t): CHrCHy 1,0 (d)~1,17 (d)~1,25 (d)-1,31 (d)-1,38 (d): a CH₃-CH‘-k; 1,35 (s)-1.47 (s): 6 és 12--€H₃: 1,68 (m) és 1,93 (m): a lánc centrális CH7-Í; 2,27 (s): N(CH₃}₃; 2,61 (s): 6~OCH₃; 2,45 (m): H’₃; mintegy 2,60 (m az elfedett részben); H_s; 3,07 (m): H₄; mintegy 3,15 (wq): H_w; 3,18 (dd): H'₂; 3,56 (s): H«; 3,53 (m); H’_s; 3,60-3,60 (m): CÖ~N~CH₂; 3,67 (q): Hy mintegy 4,26 (m);CH_rN-O; 4,24 (d) H_s; 4.28 (d): H’j; 4,91 (dd): H₅₃: 7,21 (dd, d * S és 8); Η_δ; 7,60 (dd, d ~ 6 és 1,5): aromás H_?‘-k: 6,56 (dd, J ~ 5 és 1,5): Hs; 6,15 (s): K₂ + CH₂Cls.

2< Referencia példa

A 2- ás 3, példák kiindulási anyagául alkalmazott aminek 3H-ímldazo[4_s§“b]plddÍn-3~butánamm és 1 R4midazo{4_}5-b]pSridío-1 5,95 g 4-aza-benzimidazol és 15,6 g N-A-bróm-butB-ílálimid 30 ml dimetil-farmamidban készült oldatához 10,3 g kálium-karbonátot adunk. Az elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd ez oldhatatlan anyagot kiszűrjük belőle, és metilén-kloriddal öblítjük. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium•φX

V fc φφ φ φφ φ «X φ φ *

X φφφ

Λ /ί

-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk, a visszamaradó olajos anyagot petroléterrel, majd izepropll-éferrel mossuk, így 16,3 g nyersterméket kapunk, amelyet szliícium-díoxíd oszlopon kromatografálással tisztítunk, eluensként metilén-klorid és acélon elegyének alkalmazásával. 4.9 g (A) terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 143 ^eC, ás 3,9 g (B) terméket nyerünk, amelynek elvadáspontia 172 °C,

32,86 g, az előző lépés szerint előállított (A) termék, 697 mi etanol és 20 ml hidrezin el visszafoíyató alatt 19 órán át o Az el hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd szűrjük, öblítjük és szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot metilén-kloridban vesszük fel, szűrjük, öblítjük és szárazra pároljuk. így 18.87 g kívánt terméket nyerünk.

NMR CDCb - 250 MHz

1,52 (m)-2,00 (m): 2 centrális GH₂’; 1,63 (széles s); 2 mobil H\ 2,76 (t): CH₂-CH₂~ -NHy 4,33 (t); xC-N~CH₂~CH₂ 7,24 (dd, J ~ 3 és 5): H_s; 8,08 (dd, J ~ 8 és

C-0

1,5): H?; 8,40 (dd, J ~ 5 és 1,5): K₅; 8,08 (s): H_:?„

1H4mtdazo(4_sS-b]piddln-1-butánemin (a 3. példa kiindulási vegyöietej 32 g, a 3. referencia példa szerint előállított (B) termék, 840 ml etanol és

24,8 ml hldrazin elegyét visszafoíyató hűtő alatt 21 órán át forraljuk. Az elegye! hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd szűrjük, etanollal öblítjük és vákuumban bepároljuk, A visszamaradó anyagot metilén-kloridban vesszük fel, szűrjük, öblítjük, majd szárazra pároljuk, 19,5 g kívánt terméket nyerünk.

NMRC φφί

ΦΚ* * * φ φ ·£ φ·

ΦΦΧ Χ*Φ 'Μ

1,45 <η\Μ,98 (m): 2 centrális CH₂; 2,74 (Q; CH2-NH2; mintegy 1,45 <m): mobil 4,23 (t): C~N~CH_rCH₂; 7,24 (dd, d * 8 és 5): H_s; 7,75 (dd, d ~ 8 és 1,5): H_?:

5,58 (dd, d ~ 5 és 1,5); H_s; 3,13 (s): H₂ *

A fentiekben leírt módon eljárva, 3 megfelelő aminokat használva, vetkező termékeket állítjuk elő:

4, Példa

11_?12dÍdezoxk-3-'dez((2, S~dÍdazoxi3~C-medl30metii-elfa~L~

-dbohaxoplranoz0)-oxi)S~O-medl-3exn»12,11 »(nxl-kadJonilH(44dane[2₅3~bjplr1din-4~il)-bedl)4mmo]l-erlfromicln

Olvadáspont: 176 - 178 *C, <x_ö - *17 «C, c =* 0,9 % CHClyban.

5< Példa _f12-0ΜβζοχΙ-2-εΙΜ(2_ϊ5-0Ι«Ι«ζοχΙ-3-0-?ηοΙΙΙ-3-Ό''ίη«^Ι-3ΐ<3-Ε-Η0ηΗοχορΙϊ^ηοζΙΙ)~οχΙ)-β-Ο-ϊη3<0-3-οχη-12_ϊ11-<οχ1-4ξ3ϊ1>οη0Η(4~<3-femM H-1,2,4-tdazoí-l 4l)-budl)4mlne))~aHtromieÍn Olvadáspont 208-210 °C.

~ *17* c ~ 1 % CHCis-ban,

5. Példa

11,12-5Ι0οζοχΙ-3“<1ηχ((2_}8»£ΐΙ0οζοχ1~3-Ο-ηιοΙΗ~3-Ο-?ηοΙ1Ι~ηΙ<4-0~ -ribohaxoplranozin-oxi)~S-Ö-mati!-3-oxo-12,11 -(oxl-karboníl)-((4-(1~ '-?ηο<1Ι~1Η~ΙηΐίΙ0οζο[4_ί5-ο]ρΙηάΙη-24Ι)ΰοΟΙ)~Ιηιίηο))θΐ1ίΓθ?ηΐ€ϊη α₀ = *18*, ο ~ 1 % CHCU-ban.

φφ φ

φφφ

Φ -» χΦΦ ΦΦΧ

7« Példa

1132^Ι4β2θχ1-3-4ΐβζ((2,§^1όοζοχΙ“3~0-π?@ΙΟ~3-0~ίη«Ι1Ι-^1ίο~ί-nbohexopIsranoziil-oxil-e-Ö-metil-S-oxo-IS.II-CoxI-karfeonlO-CH^” «ο = 4l6t CHCIs ~ 1 %,

S. Példa

1132-dldaxoxl·3~dez(t2_sS~didazaxl·3~C-matll~3-G-metll·alfa-L-π5α0οχορ1?οηοζϋ)-οχΙ)-δ-Ο-π?©ί0-3-αχο-12_Λ11·<0Χΐ^Γ5οηΙΙΗ(4~(7~métoxl-4-ldnollnll)~batll)~imlno)>~adtromloin

00^15^,8= 1 %CHCl₃

3. Példa

11,12-dld@zoxl-3-dez((2,δ-dldézoxl·3-C“matil·3-0-ϊnstll·alfa-L“ -dbohβxdpiranözil)“Oxi)-8-0-metil·3~oxo-1231“(^!öxl·karbonllH(4~(δ-fanltl H4eíraxaM 41)-butii)4minö))»edtmmldn

Olvadáspont 132-134 *C.

a_ö = *25t c ~ 1 % CHCb

10, Példa _f12-dldazoxt3-daz((2_se<-didazoxl-3-C-mafiP3~G-madl-alfa-t-η6α1ιοχορ1^ηοζ1Ι)-θΜΐ)-Β0-οιοΙ1Ι-3-οχο-12,11 »(öxi-kafbodil)4(4-(2~ ~béozotiazoíil)-bydl)4mln©))édtmmicln

Olvadáspont: t/9-181 *C.

ö_ö ~ 4-13^e( c - 1 % CHCt

11. Példa

113 2'didezoxi'd'daz((2_fS<didaxoxiO-O'madl-3-Ö'motn~aife~t~ v1bohexnpbannzdtoxrtS~ö'mett3-Oxa~12_s11'(nxí'kaí'bondt((4~(2-(3'-plfldInO)~4-tIaz©Ill)-butilHmIno)HHtromlcsn

Olvadáspont: 150-152 C.

φφφ»

Φ Jt φ φ «ο « *17’, ο ~ 0,9 % CHCU

12. Példa

11,12-4Ι00ζοχΙ-3^οζ«2_!8-41όοζοχΙ-3-Ο~η^51-3~Ο~ίΏθϋΙ»ζΙίη<~πΡο~

ΗθΜθρίΓοηοζίΙ}“θχΟ»6“0νηο5Ι-3~οχοΊ2_?11~(οχΜ<^ΓΡοηΙΙΗΗ”(2»(3»piHdlnil)»5»tiazoliO-butllHmino))-es1tromlcln

Olvadáspont: 155-159 *C, α₀ - <12^s, c ~ 1 % CHC5

13, Példa

11,12-όΙάοζοχί-3»άοζ^2₅β·><5όυχοχί~3-ΟηηοΙ1Ε3~0~ηιοϋ1-^ΙΙ^~0-dbohexopíranozil)-oxiH-O-mo0i-3-oxo-12,11 -<oxi-karbonil)-((4»<3H”Pudn-8-ll)-büfll)>-imino))»arltromiain

R-.COGÍ3 (300 MHz)

0,84 (t); CHs - CH₂; 100 (d) -118 (d) -1,25 (d) - 1,30 (d) és 138 (d); CHr-CH; 135 (s) - 1,48 (s) : CHs a 8~ és 12-belyzatban; 2,27 (s) : H(CH₃1₄ 2,45 (rn) : H3‘; 2,53 {$); 6-O-CHy 2,80 : H3: 3,05; H4; 3,12; H10; 3,

H11; 3,54 (m): H5‘; 3,84 (q); H2; 3,80-3,30; CH_rN«CO;

4,23 (d). HS; 4,28 (d). Hl; 4,80 (dd); H13; 8,15 (s) - 8,36 (s) - 0,14 (s) . aromások (dd); H2^>: 3,54 (s); 4,20-4,45 ; CH₂-N~C~

14, Példa

11_>12^1όοζοχΐ“3-<ΐ0ζ((2,6-4Ι0ηζο.χΙ“3«Ο»η7θ01-3»0”ηιο01^1ίο»Ε» ~ribehaxoplranozíl)-oxl)-8-Ö-ffietlb3-oxo~12,11 -(oxi-karbonil)-((4~(1 H4mldazo(4_sS»c)piridin»'14l)»butil)-l.mmo))-eritromldo

Rí 0,42, CHCb * 3 % MeOH 3 % NH₄0H-vaí

15, Példa

11_ί12^^οζοχ13“όηζ((2_!β^1όοζοχΰ3-ϋ-(ηο613»0”ηιη01-οΙίο<~ ~ribohexopÍranoz?!)-oxd-8-ö-mat8-3öxo-12,11-(oxM<arbonil)-((5-(1H-benzimidszöM 41)-peotil)4mmo))-antromfcin

2-(4-brőm-fenil)-1 H-izoindoM ,3(2H)~dionből kiindulva állítjuk elő, φ φ

X X Φ φ φ Φ X φ φ χφφ X * Φ Φ

Φ X » * * φ Φ X φ Φ

Φ Φ X * φ φ φί χ φ φ φΦΦφ * X Φ Φ Φ

NMR-.CDCIs (300 MHz)

0,35 (t): CHrCHs, 1,01 (d) - 1,16 (d) -1,25 (d) -1,30 (d) -1,37 (d): CHrCH;

1,33 (s) és 1,47 (s): 3 és 12- CHy, 2,26 (s) : N(CH₃)₂; 2,44 (m): H3’; 2,62 (s): 6~OCH₃; 2,65 (m) : H8; 3,02-3,20 :H4, H10 és H2’; 3,67 (s) : H11; 3,40-3,70 ; H5' és CHj-N-OÖ; 3.86 (q) :H2; 4,17 (m):. CH₂-N-£~; 4,24 (d) ; H5; 4,28 (d): Hl'; 4,96 (dd): Hl 3; 7,24-7,34 (2H) - 7,45 (dd) (1H) - 7,60 (dd) (1H) : aromások; 7,02 (s): CH~N

16. Példa ~ribehexopiranozíO-oxi)->6”G”metH~3-oxo»12_s11»(o^HkarbonH)-((5-klőr~

Olvadáspont: 145-148 °C.

17. Példa

11,12”<1Ιάοζοχ1·'3^οζ((2_!,6-<ϋ<1©ζοχΙ'·3“0«'?τίδΐ5ΐ«·3~0-ίη@Ι1Ι-α1ί«“Ε41)-butll)-lmíno))-entromicin NMR:CDCI₃ (400 MHz)

0,54 (t) : CH₃~CH₂; 1,00 (d) - 1,16 (d) - 1,25 (d) - 1,31 (d) - 1,39 (d) : CH₃~CH; 1,26 (s) -1,47 (s); 6 és 12 - CH₃; 2,27 (s): N(CH₃.)₂; 2,46 (m): H3; 2,60 (m); H8: 2,82 (s): 6~OCH₃: 3,09 (m); H4; 3,11 (m): H10; 3,18 (dd) : H2’: 3,56 (ni): HS’; 3,58 (s); H11; 8,86 (q) : H2; 3,6-3,8 (2H) - 4,14 (ni) (2H): CHHM-O; 4,24 (d) ; H5: 4,28 (d) : ΗΓ; 4,95 (dd) ; H13: 6,45 (d) : H3: 7,11 (d) : H2; 7,06 (i) 7,16 (t): HO és H6 és 7,35 (d) és 7.59 (d) H4 és H7 az indalból.

«'♦.Φ

13, Példa

-dbohexapiranoalO-oxl)-3-G-metil-1 231 -(oxl-karbonlH(4“(1 -metiM Η-indaM~ll)-bu1H)»lmlno)Áés1tromlaln αο « 1201 c ~ 1 % CHCU

19, Példa

1132-όΙάοζοχΙ-3-«ΙΜ(2,δ-<ΙΜοζοχΙ-3-0-?ηοϋΙ-3-0«?ηο<ΙΙ-©Ιί8-Ι-ΗΡοΗοχορΙ^ηοζΙΙ)-οχ0-9-Ο-ηι®ίΙΙ“3-οχο-12,11-(οχΙ-Ι<δΦοηϊΙ-<(4-(2-fanll-4-ldnolinílpbudl)4ralna))-adtromk9n Olvadáspont: 195-197 ^aC.

2α Példa

11_s12-dldezoxi-3-dez((2íSdldezoxí-3-C-metll“3~O~metll-alfa-L~ -ribohexophwwxí h-oxl}-3“G-maW“3-oxo~12,11 4oxi-karbnní1-|<4-C1 H~baaxatdaxol“1-lö-bytllpimina))-adtromloin

Olvadáspont 200-202 ’C.

21, Példa

1132“άΙ3οζοχΙ-3»άοζ((2_ϊ3^ΙΡοζοχΙ-3»0-ΐϊ?ο9Ι-3»0»οι©ΙΙΙ»οΙίο»ί-π8οΗοχορΐΓθηοχΙ0-οχΙΗ-ϋ-ηιοΙΙΙ-3-οχο-12_ί1Ί-<οχί-Ι«^ΓΡοηΙΙ-«4~(2Η-banzofriaxol^-lO-batlIH^tnoD-orkramlchi

Olvadáspont 134-168 ^eC.

22, Példa

11,12-Οί<1©ζοχΙ»3-<1οζ<(2_ίβ^ΜοζοχΙ»3“0-ίηοΙΙΙ»3-0·ιηο<ΙΙ»οΙί8«Ε« -dbohaxoplranoxll)»oxi)-e-Ö»matll»3-oxo»12,11 »(oxi«karbonil»((4«(§,3» ^Ιηιο<ΙΜΗ»^ηζΙη?ΙίΙ©ζοΙ-141)-ΡοΙΙΙΗ9ΐΙηο»“θήΙ?θίηΙοΙη

Olvadáspont 174-176 ^ÖC,

4 4 κ ν X 4 4 4 ·*

¢. Αν 4 4 X 4

V 4 4 X J4 4 4

4 -X Χ**4 * *44ψ

23. Példa

11,12<-010οζοχ1-3-Βοζ((2,3-6Ι0οζοχΙ-3-0-?ηοΒΙ-3-0-ιοοί1Ι-χΙίο»Ε“dbohaxoplraoozil)»oxi)-6“0-matil~3-oxo-12,11-<oxl-karbooll-((4-(3~klnollnll)botll)-lmláo))-anttomlcm

Olvadáspont 195-197 *C.

24. Példa

11.12- ΟΙ5@ζοχΙ-3»<Ιοζ((2,β“£ΐΙ«1©ζοχΙ«3»0«ηΐ©5Ι«3-0-θϊθΒΙ-^Ιίθ~Ε-dbohaxoplranozll)“Oxl)-β-0«modl·3-oxo-12,11“(oxl-karbonil~((4~(2~ -klnollnlÖ-bu5l)“lmlno))-antromicin

Olvadáspont: 179-181 ^<:C.

25, Példa

11.12- Öldazoxi-3-daz((.2,3-didaxoxl“3-C“a^atÍI”3-0-motll'-alfa“t» <1bohaxoplranoxll)-oxi)-8-0-mátlt»3-oxo»12,11»(oxi-karbonH-((4-(2-metll-1 H-bonxlmldazol-1 -Ih-batlII-lmlnoO-adtromleln Olvadáspont 1.28-132 *C.

25, Példa

11,12-ΟΙ<ΙοζοχΝ3^οζ((2,6-61άοχοχ1”3-0-η^ο5Ι-3-0-η^οίΙ1“Ρΐίο-6~nbohaxoplranoxll)-oxl)“e-0-matli»3-oxO“12_}11-(oxl“karbonÍI-((4-(S-klór-1 R-banzí mldaxol-1-1Ο4>οΒ1)“ΐοι?ηο))-0ηΙίοηι1οΙη

Olvadáspont 192-194 *C.

27, Példa _s12~Dldazoxí-3-daz((2,S-dldazoMl-3-C-madl-3~O~matll-alfa-L“ -nbohexoplranoxlll-oxtH-G-metil-a-oxo-^l 1 -<oxí~karbooíH<4~(1 -matíl-IH-'baazímldazol^-IO-byOlHüiinoll-adö’omlom NMR: CHCI₃(300 MHz)

0,86 (t): CH₃~CH₂; 1,01 (d) ~ 1,18 (d) - 1,28 (d) -1,29 (d) - 1,36 (d)CH₃-CH;

2,28 is) : N(CH₃)₂; 2,46 (m) : H3^!; 2,68 (s): 6-OCH₃; 2,58 : H8; 2,93 ; CH₂-O:

»♦ ΦΦ χ« * ^χ*

Φ φ φ X X Φ * .*

X * φ φ· < * *

Φ φ· φ φ V Φ X Φ φ >ΧΦφ φφ ΦΦΦ φ * ΧΦ*

3,00-3,20

CH₂~N-C~;

(dd): Η13:

Η4 és 10: 3,18 (dd) : H2’ 3,73 (s) : N-CH₃; 3,84 (q) 7,15-7,36 (3H)-7,70 (1H)

3,53 (m) : H5^!; 3,69 (s) : H11: 3,6-3,8 : H2: 4,21 (d) : H5: 4,28 (d) : Hl’; 4,96 aromások

28, Példa

11rí2-öidezoxl-3-dez((2,8-dldezexi-3«C-medl-3-Ö-ffiebÍ-alfe~L-nbohe.xopiranozíÍ)“Oxl)-8-0-medl-3-exe-12,11 «(oxl»karboniH(4-(8H-imidazo(4_s5-cjpirldin-5-ll)-imlno))-eritromicin a_s ~ 12,2, c ~ 1 % CRCi$

11,12-6ídez.exl-3-őez((2_s5 ~3-oxo~12_s11 ~(oxi-karhoolH(4~(4~(4~

-klón g,aÖ 596 802 számú európai szabadalmi bejelentés IC. példája szerint előáll itott 11 -dezoxi-10,11 -dldehídro-3-dez(2,8”didezoxi-3”C-metil-3-O-metil~

-elfa-L~ribohexopiranozil)~oxi)~12-0-((1 H-imídazol-1 -il)-kad>onil)^-Ö-metil~3“ -oxo-eritromlcln-2''~eoetátot 4 ml, 10 %· vizel tartalmazó acetonitrilben 1,4 g 4-(4-(á-klőr-fenilj-IH-lmidazolj-butánaminnal 7 órán át 75 X hőmérsékleten tartunk A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, vízzel hígítjuk, etil-ecetéitől extraháljuk, majd szárítjuk, és az oldószert Iepároljuk róla. 2,3 g, a 2’helyzethen aoetllált termőket nyerünk. Az anyaghoz 80 ml metanolt adunk, és az elegyet 16 órán át keverjük, majd az oldószert Iepároljuk róla, és a visszamaradó anyagot szilícium-őiexidon kromaíografáljuk. Eluensként diklór-metán, metanol és ammőnium-hidroxld 96:5:4 arányú elegyét alkalmazzuk. Ezután az oldatot besűrítjük, és a visszamaradó anyagot éterből kristályosítjuk. A kristályos terméket vákuumban 80 ^ÖC hőmérsékleten szárítjuk. így 381 mg kívánt terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 192-194 *

...

b ppnr

22Φ Φ Φ χ Φ χ Φ' * φ χ χ Φ Φ Φ Φ χ *

Φ φχ Φ * χ * >· Φ Φ Φ Φ» χ Φ * φφχφ φφ φφφχ φ χ φΦ

0,83 (t): CHs-efe 1,00 (d) -1 „16 (d) - 1,24 (d) -130 (d) -1,38 <d): a CH-₃-CH‘-k; 133 (s) -1,47 (s): 8 és 12 Me; 2,26 (s); N(Me)₂;. 2,44 (m); Hl; 2,81 <s): 6-OMo: 2,80 (ni): H& 3,00 - 3,21: H,_{, Hw és Hl; 3,85 (m): Hl; 3,88 (s): H_n; 3,80 - 3,80 2H-3.99 (t) 2H: CH₂NC; 3,87 (q); H₂; 4,23 (d): H_s: 4,28 (d): Hl; 4,93 (dd): H«;

7,28 (d): H_s imídazol; 7,80 (d): H₂ imídazol; 7,32-7,70: aromások; 3,51: OH.

pél szotoaio

23,34 g o-brém-4~kíőr~acetofenont 180 ml formamídban visszafolyató hűtő alatt 1 érán át forralunk, majd az elegyet hagyjuk lehűlni, náínum-hidroxld-oldattal meglúgosítjuk, dlklór-meténnaí ejdrahéljuk, majd az extraktumokat vízzel mossuk, szántjuk, és az oldószert lepéroljuk róla. A visszamaradó anyagot szllíclum-díoxídon kromatografáljuk,. eluensként diklór-metán, metanol és ammónia 3:2:0,4 arányú elegyét alkalmazzuk. így 13,4 g kívánt terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 148-148 X, ^-CA^A^-Klór-fenílpIH-ímidazol-l-ilj-IH-ízoindoí-l^f^Hj-dlon

A műveletet az 1 példa A lépésében leírtak szerint végezzük, 12,2 g, az A lépésben nyert termék, 4,96 g nátrlum-hídrld és 23,83 g Ν-4-brém-butll-ftálamld alkalmazásával. 9,7 g kívánt terméket nyerünk.

A műveletet az 1 példa 8 lépésében leírtak szennt végezzük 14,2 -g, a fenti 8 lépésben előállított termék és 3,8 mi hldrazin-hldráf alkalmazásával 200 ml etanolban. A kapott 12 g nyersterméket szllíclum-díoxídon kromatografáljuk,

ΦΦ -Χφ Φφ * **

X φ φ Φ X ·χ * * * y ΦΦ Φ * Φ * φ φ φ φ· ΦΦφΧ X φφφφ φ-Φ Φ**·χ ♦ *^κ** eluensként dikíér-metán, metanol és ammónium-hidroxíd 8:2:0,04 arányú elegyét alkalmazzuk. A kapott terméket közvetlenül alkalmazzuk a szintézisben, NMR (CDCb) ppm;

1,22 (ws); mobil 2H~k: 1,47 (m)-1,88 (m): 2 centrális CH7-k; 2,74 (m): CH_r -CH₂-H; 3,98 (m): ~C~N-€H₃-CH_r ' ··<>

7,19 (d, J ™ 1,5)-7,60 (d, J ~ 1,5); K₂ és H₅: 7,33 és '7,70: aromások.

11,12-8Ι0ηζοχΙ-3~0ηζ((2,6-0Ι8ηζοχ1-3»0-ηιη61-3<Ό-?η©6Ι-η8Α-2-ΟΟοΟοχορΐΓοηοζ1Ι)-οχΙ)-6-0^ο81-3-οχο-12_;11-(οχΙ~2ηΓΡοηΗ-((4-(4-(2-metoxi-fenlij-IHémlOazoM-iO-buíllHminoD-entromlcin

A 29, példa kiindulási anyagából 705 mg-ot (amelyet a 0 598 802 számú európai szabadalmi bejelentés IC, példája szerint állítunk elő) 3 mi aoetonítrilben 908 mg é^-CS-metoxi-feniO-IH-lmidazoi-l-lij-bufánaminnal 80 *€ hőmérsékleten 8 órán át melegítünk. Az elegyet ezután hagyjuk, szobahőmérsékletre hölni, 0,5 mól/literes nátrium-hidrogén-foszíáf-oídatba öntjük, etll-acetáttál extraháljuk, az extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert lepároljuk, A kapott; 1,6 g terméket a 2~helyzetben acetiíáít. 60 ml metanolt adunk hozzá, és 16 órán át keverjük, majd az oldószert lepároljuk, és a visszamaradó anyagot szliícium-dioxídon 4 % TEA-tartalmű AcOEt eluens alkalmazásával kromatografáljuk, majd éterből kristályosítjuk. 194 mg kívánt terméket nyerünk.

Olvadáspont; 143-145 »C,

MR (CDCM ppm:

φφ XX ΦΦ Φ **

X X φ φ !φ X Φ Φ » φ φφ φφφ φ

Φί ΦΦΦ ΦΦφΧ Φ φΦΦΤΦ φφ ΦΧ-Φ.Φ Φ Φ'Φ*Φ

0,85 (1): ÜH_y-€H_?; 1.01 (d)~1,16 (6)-1,24 «1,30 (6)-1,37 (6): a CH-s-CB-k; 134 (s)-147 (s): 6 és 12 Ma: 2,26 (s): N(Me)₂; 2,44 (m): Hl; 2,60 (m): H_e: 2,64 (s): 6-OMe; 3,06 (m): H₄; 3,12 (wq); H«;. 3,17 (dd): Hl; 3,54 (m); Hl; 3,67 (s): Bi 3,66 (m)~3,74 (m); CH₂NC

3,86 (q): Hy 3.,95 (s): φ-ÖMe; 3,99 (wq); CHa~N-C~; 4,24 (d): R$; 4,27 (6): Hl:

4,93 (dd); H«; 6,97 (wd); H_e; 7,61 (s); az imldazol H-k;.7,02: fenil H§: 7,19 (ddd) fenti Η,? és H§; 6,19 (dd): H§.

g 2bróm-2^!-mefoxl-acetofenont 60 ml formamidban forrásig melegítünk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, 2 n hídrogén-kiorld-oldettal mossuk, majd szögök, és 2 n nátrium-hidroxiddal pH « 8-9-re íugosítjuk, majd diklor-metánnai extraháltuk, vízzel mossuk, szárítjuk, az oldószert lapároljuk róla, ás e visszamaradó anyagot sztlícium-dioxldon diklór-metán, metanol és ammónium-hidroxid 95:6:0,4 arányú elegyének eluensként való alkalmazásával kromatografáljuk, 6,16 g kívánt terméket nyerünk.

Az 1. példa A lépésében leírtak szerint tárunk el, 6 g, az A lépésben nyert termék, 1,99 g nátrium-hidrid és 9,93 g N~4~brém-buíil~fíálimid alkalmazásával 6,15 q kívánt terméket nyerünk.

φ φ

C Lépés;

4-í2~l$eioxi-feniiM H4mldazcM-butánamin (fémárát)

Az 1, példa 8 lépésében leírtak szerint járunk el, 5,65 g, a fenti B lépésben kapott tennék, 1,45 .ml hidrazio-hidrát 75 ml etanolban való alkalmazásával. 3,6 g nyersterméket nyerőnk, ezt 4 mi tetrahidrofuránban oldjuk, majd 1,87 g fumársav 20 ml metanolos oldatét adjuk hozzá. Ezután 10 ml étert adunk, az elegyhez, a képződött kristályokat szűrjük, 80 ^eC hőmérsékleten vákuumban szárítjuk, így 3,77 g kívánt terméket nyerünk fumarátsö formájában. Olvadáspont: 160-162 *C,

NMR (CDCi_$) ppm:

1,46 (m) 2H~1,87 (m) 2H. a centrális CH₂~k: 3,46; NH_S; 2,73 (t): CH_SN; 3,94 (s): φ-OMe; 3,97 (t): CR_S.N-C; 6,94 (dd): H_s; 7,04 (dt)~7,21 (ddd); Η_δ és HU; 7,51;

H'_g és H‘§; 6,19 (dd); H₂.

31, Fáidé

11»12-Οί€ΐοζοχΙ“3“<Ιοζ((2_}8“<ΙΙ0οζοχΙ-3-Ό-ηιοίΙΙ-3-0“ίηο8Ι-«^-Ε-nbohexeplranozli)“Oxi)-8-0-metíl-3-oxo-12,11 -(oxí~kerboniL((4-(4-<4fíuorfenilj-l H-lmldazol-14l)-bub0-lmine))“erltmmloin

A 29, példa kiindulási anyagából 2,11 g (előállítása a 0 596 802 számú európai szabadalmi bejelentés IC. példájéhen leírt módon) 9 ml acetonitrilben

2,3 g 4-(4“(4-f1uor”feníí)-1H“imidazoí~1-H)-butánamÍnnaÍ 4 őre és 30 percen át 30 *C hőmérsékleten tartunk, Ezután a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hülni, vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk, 5,2 g, a 2-helyzetben ecotiláit termékei nyerünk. Ehhez 23 ml metanolt adunk, az elegyet 3 óra 30 percen át keverjük, majd az oldószert lepároljuk róla, és a visszamaradó anyagot szilien um-díoxídon kromatografáljuk, eluensként diklór-metán, metanol és ammönium- 26 » «* ϊ φ φφ fc fc**

-hídroxíd 95:5:0,3 arányú ©legyének alkalmazásával, majd éterből kristályosítjuk. 1,34 g kívánt terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 190-192 ^ÖC.

NMR (CDCb) ppm;

1,33 (sj-1,47 (s); 6 és 12 Me; 2,27 (s): N{Mefe 2,81 (s); 8-OMe; 3,0 - 3,18: és H₁₀: 3,56 (s): 3,59 - 3,81; CHs-N-C; 3,98 (t): CH_rN-C; mintegy 7,05 ϊ? 1 mintegy 7,73; fiyor-feníi; 7,21 (d): H_s imidazol; 7,49 (d); imidazol H₂.

A 31. példa kiindulási anyagául szolgáié 4-(4»fluor4eniÍ)-1H-imldazoí-1-bufánamln előállítása

A Lépés;

4-{4-Ruor-fenii )~1 Ramldazol

10,85 g 4~8uor-fenacíl“bromidot 80 ml formamidban visszafoíyató hűtő alatt 2 érán át forralunk, majd a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, 1 n hidrogén-kloriddal pH ~ 2-re savanyítjuk, majd szűrjük, és ammóníum-hidfoxiddal semlegesítjük, ezután diklór-metánnal extraháljuk, vízzel mossuk, szántjuk, az oldószert Iepároljuk, és a visszamaradó anyagot sztlícium-dioxidon kromatografáljuk diklór-metán, metanol és amménium-hidroxid 95:5.0,4 arányú zenek eluensként való alkalmazásával 5,8 g kívánt terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 130-132 *C.

B Lépés;

2»(4~(4«(4«Ruör~fenÍ?)»1 RúmldazoM úlj-bufíM H-izöindoM, 3(2H)«díon Az 1, példa A lépésében leírtak szerint járunk al, 10 g, a fenti A lépés szerint nyert tormák, 1,95 g nátrium-hidrid és 11,80 g Ν-4-bróm-bufH-ftálámld alkalmazásával. 7,53 g kívánt terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 138-140 *€.

* x A * * * ♦ * .«? Φ V y < Φ **Φν*-> *»<·χ φ φ

4-(4-Fluor~fenil j-1 RdmidazoM «butánamln

Az 1. példa B lépésében leírtak szerint járunk el, 3,84 g, a fenti 8 lépésben előállított tennék ás 1 ml hidrazin-hidráí 80 ml etanolban veié alkalmazásával. A kapott 2,4 g nyersterméket szíh'cíum-'dioxldon kromatografáljuk, eluensként díklór-metán, metanol és ammónium-hidroxíd 8:2:8,3 arányú elegyét alkalmazzuk, és a terméket további tisztítás nélkül használjuk e szintézisben.

NMR (CDCIs) ppm:

1,48 (mj-1,81 (m): a centrális CH/~k; 2,74 (t); N~CH₃; 3,88 (t): >N-CH₂-CH₂; 7,(58 (t): >€H-F; 7,22 (mj; >CH~C< 7,49 (s); ímidazol H₂; 7,18 (s); ímidazol Hs,

1132-Βί^ζοχί~3-όοζ{(2Λν1Μο,ζοχη3-€^ΜΙΗ3-0-^οίίΜΙίο~ύ-πόοΗοχορ^οηοζϋ>-οχΟ-8-0^οΙΙΙ-3-οχθ“12_}'11-(οχΜ<οΗ>οηΙΙ“((4“(7·

Á 29, példa szerinti kiindulási anyagából 708 mg-ot (amelyet a 8 598 802 számú európai szabadalmi bejelentés 10. példája szerint állítunk elő) 4 mi acetonitrilben 1,43 g 4-(4~<?~metoxi-4~kínoíiníí}-hutánamlnnal 53 órán át 50 ^CC hőmérsékleten tartunk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, 0,5 mől/liferes nátrium-hidrogén-foszfát-oídatba öntjük, diklőr^netánnal exfraháljuk, az extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk róla, így 1,09 g, a 2’-heiyzetben scetlíáít terméket nyerünk. Ehhez 10 ml metanolt adunk, 15 órán át keverjük, majd az oldószert lepároljuk, és a visszamaradó anyagot szílíeium-diöxídon kromatografáljuk diklór-metán és metanol 95:5 arányú elegyének eluensként velő alkalmazásával, majd éterből kristályosítjuk, 295 mg kívánt terméket nyerünk.

Olvadáspont: mintegy 110 *C,

NMR (CDCb) ppm:

-23λ A

3,08 (m): -(CH₂b-CH<; 3,70 (m): -N-CH₂-; 3,95 (s): -ÖCHy 7,12 «7,19 (dd> -7,42 (d)~7,S4 (d)A?ü (d): piridin.

A 32. pék amin előáll szoígf

-söja

13,4 g IM-bróm-propil-ftálimid és 13,15 g friíenil-íoszfín 75 mi xí lóiban készült szuszpenxíóját visszafolyató hütő alatt 44 órán ét forraljuk, A reakcíőaía· gyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, a csapadékot elkülönítjük, éterrel mossuk, vákuumban 80 *C hőmérsékleten Szárítjuk. így 24,88 g kívánt terméke nyerünk, amelynek olvadáspontja 220-222 *C.

g 7-metoxi'4~kínollnil-kerbexaldehídet 12,47 g S-bróm-propíi-ftálímid trífenii-foszfóníum-aő 200 ml tetrahidrofuránban készült szuszpenzíójéhoz adunk. Az elegyet -50 ^ÖC hőmérsékletre hűfjük, 2,72 g kálium-(tarc>butilát)-ot adunk hozzá, és hőmérsékletét lassan hagyjuk -8 °C hőmérsékletre emelkedni, majd az eíegyet szűrjük, a szűrletet besűrítjük, és a visszamaradd anyagot etil-ecetéiben vesszük fel, vízzel mossuk,, szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk róla. 9,28 g nyersterméket nyerünk, ezt szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluensként kloroform és etil-acetát 80:20, majd 70:30 arányú elegyét alkalmazzuk. 3,575 g kívánt termeket nyerünk.

S-fA-fT-MatozM-kinolInllj-butlh-l R4zómdoM₅3í2Hj-dion

3,50 g, a fenti 8 lépés szerint előállított terméket 50 ml metanolban oldunk,

0,38 g aktívszén-hofdozós palládiumot adunk hozzá, és az eíegyet 3 órán át .«« frfr * « fr

800 mbar nyomáson hidrogénezzük. Ezután az elegyet szűrjük, az oldószert leporoljuk, és a kívánt terméket gyűjtjük, 3,48 g terméket nyerőnk.

Ö Lépési

7»ISetoxi«ksnolin»4^utánamin

A C- lépés termékéből 3,46 g-ot 70 ml forró etanolban oldunk, 1,86 ml hídrazin-hídrátot adunk hozzá, és az elegyet 17 órán át visszafolyatő hűtő alatt forraljuk, majd a képződött csapadékot szűrjük, az oldószert lepároljuk, és a viszszamaradé anyagot 70 ml diklór-metánban vesszük fel, majd szűrjük, és az oldószert Ismét lepároljuk. így 2, 19 g kívánt terméket nyerünk.

NMR (CDCIg) ppm;

1,9 (mj-1,79 (m); centrális CHA-k; 2,75 (t): >-CH₂-(CH₂}$; 3.05 (t): CH2-NH2; 3,05 (s): O-CH₂; 7,10 (d, J - 4,6)-7,21 (dd)-7,92 (dj-8,71 (d, 3 « 4,6); kinolín.

33, Példa

11,12»010οζοχη3»Ροζ(ί2_ϊ6>'όΜηζοχΡ3'>0-ϊηδ11Ι”3-Ο“η^οΡΝηΙ1η-Ρ»

-ribohexoplrenoziÍ)~oxi)-8»Ö-metíl-3-oxo-12,H-(oxLkarbon4-((4-(2-(2-píddsnO)-4~dazohl)“budlHuiino}Hdtromldn

A 29. példa szerinti kiindulási anyagából 795 mg mennyiséget (előállítása; a 0 596 802 számú európai szabadalmi bejelentés 1C. példája szerint) 3 ml aoetonitriíben 9,705 g 4-(2.~(2-pindinil~4tiaxolil)-butánamlnnal 5 órán át 60 C hőmérsékleten tartunk. Az elegyet ezután hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert lepároljuk róluk, 1,6 g, a Z-helyzetben acefilált terméket nyerünk. Ehhez 15 ml metanolt adunk, és a kapott elegyet visszafolyató hűtő alatt 2 órán át forraljuk, majd az oldószert lepároljuk róla, és a visszamaradóanyagot szllícium-dioxidon kromatografáljuk, eluensként diklór-metán, metanol és ammónium-hidroxld 95:5:0,3 arányú elegyét, majd etil-acetát és TEA 9:1 arányú elegyét alkalmazzuk. Ezután az anyagot éterből kristályosítjuk. így 194 mg kívánt terméket nyerünk.

ΦΦΦ «Χφφ X Φ

Φ ΧΦ * Φ « χ

Φ Φ Φ φ Φ ΧΦΦ Φ φ«ΦΧ (ι ί χφφφ X X φ* φ

Olvadáspont; 157-159 °€.

CDCís) ppm;

1,33 és 1,47: 6 és 12 Me; 2,26 (s); N(CH₃)₂; 2,85 (t): CH_:rC; 3,12 (wq): H,_o;

3,60 (s); H_n: 3,66 (m); CH₂~N~C; 7,03 (s): tiazoí H_s; 7,27 (ddd): piridin H« 0

7,77 (dl); piridin H₄; 8,18 (dd) piridin K₃; 8,53 (ddd); piridin Hs.

A 33. példa kiindulási anyagául szolgáld 2-(2-plndinil)-fiazol-4-butánamin előállítása

A Lépés:

2-Amino-karbonil-pirtdín g pikollnsavat, 20' ml diklór-metánt és 5 ml metanolt tartalmazó oldathoz cseppenként hozzáadunk 50 ml 0,4 mől/literes dlazo-metán-oídatot. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd az oldószert vákuumban iepáreljuk róla, és a visszamaradó anyagot szilíoium-dioxldon kromatografáljuk, eluensként petroléter és etil-acetát 50:80, majd 5:5 arányú elegyét alkalmazzuk. Így 1,48 g metíl-észtert nyerünk. Ebből az észterből 1,42 g mennyiséget 5 ml ammónium-hidroxidban 4 órán át 50 °C hőmérsékleten tartunk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hölni, éterrel extraháljuk, az extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk róluk, így 1,05 g kívánt terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 105 ^ÖC,

B Lépés:

2«Rndin«karbotloamíd

45,8 g,. az A lépés szerint előállított amid és 700 ml tetrahidrofurán elegyéhez lassan hozzáadunk 43 g foszíor-pentaszulfidot. Az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízbe öntjük, éterrel extraháijuk, az extrákturnékét szárítjuk, és az elegyről az oldószert vákuumban lepároljuk. A visszamaradó anyagot szitícium-dioxidon kromatografáljuk diklór-metán és etil-acetát

- 31 X X

Φ X « X

X X X XX» X X χχ χ ΦΦ χ· X χχ* χ

8:2 arányú Megyének eluensként való alkalmazásával lö g kívánt terméket nyerünk. A termék olvadáspontja: 137 X.

15,9 g, a fenti 8 lépés szerint előállított termék és 260 ml etanol ©legyéhez cseppenként hozzáadunk 16,3 ml etil-brőm-piruvátof, és a teljes elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban lepároljuk, a visszamaradó anyagot szílíoium-dioxidon kromatografáljuk, eluensként hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. 10,2 g kívánt terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 89,1 X.

9,3 g, a fenti C lépés szerint előállított észter és 4,1 g náthum-bór-hiőnd 109 ml tetrahidrofuránban készült eíegyébez lassan hozzáadunk 40 ml metanolt, és a teljes elegyet 2 órán át vísszafoiyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, vízbe öntjük, n-bídrogén-kloriddaí semlegesítjük, diklór-metánnal axtraháljuk, majd a szerves fázist szárítjuk, és az oldószert lepároljuk róla. A visszamaradó anyagot szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán 1:1 arányú elegyét. alkalmazzuk, így 5,8 g kívánt terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 100 X.

2-(2-Eirldinilj44iazol-karboxaldehlü

5,6 g, a D lépés szerint előállított terméket 50 ml toluolban 13 g mangán-oxid jelenlétében 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk, majd szűrjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk róla, 5 g kívánt termeket nyerünk, amelynek olvadáspontja 131 ’C.

ΦΦ XX ΦΦ * X»

X φ Φ X X φ X φ

X Φ Φ X *

Φ X Φ Φ Φ X

ΦΦΧ X φ «φφφ fc ΦΦ lj-4-tiazelilj-3-buteníÍj«1 Η»

Α 32, példa Ά lépésében leírtak szerint járunk ei 5,70 g, a fenti E szerint előállított aldehid, 15,9 g 3~brőn>propll4oszfőnium-tritenii-foszfőnlum~ső és 3,70 g káiium-tere-butitát alkalmazásával. 3.73 g kívánt terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 139-141 °C.

~1_?3(2H)-dlon

A 32. példa B lépésében leírtak szerint járunk el, 7,22 g, a fenti F lépésben eíeállitott termék és 1,5· g aktívszén-hordozós palládium alkalmazásával 2 órán át végzünk hidrogénezést 1300 mbar nyomáson, 8,33 g kívánt terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 119-121 «0,

A 32. példa C lépésében leírt módon járunk el, .5,45 g, a fenti G lépésben előállítóit termék és 1,6 ml hldrazin-hldrát alkalmazásával, amelyek elegyét visszafolyató hűtő alatt 6 órán át forraljuk. Az oldószert lepároljuk, a visszamaradó anyagot etil-acetátban vesszük fel, vizzei mossuk, szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk, és a visszamaradó anyagot szílícium-dioxídon kromatografáljuk, eluensként diklór-metán, metanol és ammónium-hidroxid 9:1:0,03 arányú eiegyének alkalmazásával, 1,65 g kívánt terméket nyerőnk.

NMR (CDCU) ppm:

1,50 (m)~1,32 (m): centrális CH7-H 2,.76 (t)-2,35 (t); CHrC~ és CH₂-HH₂: 7,85 (s): tiazol H_s: 7,31 (m): H’$:· 7,73 (dt): H3: 8,18 (dt): HS; 3,81 (ddd): Hly 1,40 (s): NHí.

' W's·· φ φ· φ·* φφ

Φ -Φ φ Φ φ φ- Φ Φ χ φ φφ φ φ φ φ

X Φ X φ ΦΦΦΧ X φφ X Φ φφ «φ-φχ Φ Φ X* Φ

Α 29.. példa kiindulási vegyüíetéből 1 g mennyiséget (amelyet a 0 598 802 számú európai szabadalmi bejelentés 1C példája szerint állítunk elő) 4 ml acetonitrilben; 1,21 g 4-(3-<3-píridinil~1H~1,2,4-triazol-1”íi)-butánaminnaí 8 órán át 75 ^eC hőmérsékleten tartunk. Az elegyet ezután hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk,, és az oldószert lepároljuk. 2 g, a 2’-helyzetben ecetiláit terméket nyerünk, ehhez 40 ml metanolt adunk, 18 órán át keverjük, majd az oldószert lepároljuk, és a visszamaradó anyagot szilícium-dloxidon kromategrafáljuk. Eluensként diklór-metán, metanol és amménium-hidroxid 90:10:0,04 arányú elegyét alkalmazzuk, A kapott anyagot éterből kristályosítjuk, igy 292 mg kívánt terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 190-192 X.

NMR CDCIs ppm

0,84 (t): CHj-CH,: 1,01 (d): OMe; 1,16 (d): 8Me; 1,25 (d): 5Me; 1,30 (d): 4Me;

1,34 (dk 2Me; 1,33 (s) és 1,47 (s): 6 és 12 Me; 1,87 (m) - 1,99 (m): a centrális

CR7~k; 2,28 (s): N(Me)_s; 2,4 (m): Hh; 2,58 (m): H«; 2,81 (s); 6-OMe; 3,08 (m):

H₄; 3,12 (q); »_SQ; 3,17 (dd): H^!2; 3,82 <m): H^!s; 3,58 (s): 3,84 - 3,75 (-};

CH?AÍC; 3,85 (q): mintegy 4,25: HV H_sés CH₂NC; 4,91 (dd): H_1$; 8,15 (s);

£

II § o

triezöl H; 7,35 (dd): piridin Hs, 8,34 (díj: piridin H.y 8,62 (dd); piridin H_s; 9,31 (wd); plridin K₂.

φ X φ φ φ Φ Φ X * * Φφ \φ X φ X

X X * φ X φ φφ φ

ΦΦ X Φ φφ φ φΆφ X φφφ φ

Α 34. példa kündu

Az 1. példa A lépésében leírtak szerint járunk el, 2.1 g 3-piridiníí-l H~1,2,4-trlazol (előállítása a J. Org, Chem. 44, (33) 4180-4164 (1979) szakirodalmi helyen leírt módon]. 1,02 g nátrium-hidrid és 4,13 g Ν-4-bróm-butil-ftáíimld alkalmazásával 2,4 g kívánt terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 1SÖ-1S2 ^eC.

3»{3~RrídínilM H-1 _s2_s4-tríazóM -hutánamin (furnérét)

Az 1. példa 8 lépésében leírtak .szerint járunk el, 3,48 g, a fenti A lépésben nyert terméket és 1 ml hidrazln-hldrátot alkalmazunk 5(5 mi etanolban. A kapott

2,1 g nyersterméket a '30. példában leírt: módon alakítjuk fumarátsóvá. 1,13 g kívánt terméket nyerünk fumarátsé formájában, amelynek olvadáspontja mintegy 199-192 ^eC.

NMR CDCb ppm

1,50 m)-2,Ö1 (m): centrális CH₂’-k; 2,75 (t): NH_a-CH₂~: 4,24: ~N-N~CH_?: 7,37 (ddd): Hs, 8,35 (dt); H,r, 8,63 (dd): H§; 9,32 (dd): Hy 8,12 (s): trlazol ~CH.

A megfeleld amínokat használva., a fentiekben, leírt módon eljárva a következő termékeket allítiuk elő:

35. Példa

11,1 J-Oldezoxl-d-dezdőA-dídezoxi-d-C-medí-d-Ö-metd-xeife-L-ribehaxopirartozil j-oxí)«6-Ö-metit»3»oxo-12,11 -(οχί4τυ?1>οηίΙ“((4-(4izukirtobniíl-butilj-imiuejl-eritromiein

Olvadáspont: 190-192 X.

- 35 Φ X* y φφ φφ X φ * Φ φ Φ X

X Φ X φφΧΦ φφ φφ φ φ χ Φ φ Φ φ

X Φ Φ φ· X

ΦΧΧ Φ φ

36, Példa

11,12“ΟΐόοζοχΙ-3-4οζ((2₅6>-41άοζοχ1»3“ϋ·»?ηβΙ1Ι”3«0-η>οΟΙ^Ιίο~Ε-nbohexopirano2il)»oxl)-6»0-metiS«3-oxo«12,11-(o^i”kaí1>oniHH4^(^“ ~mafoxl-fanll)-1 H-imidazoM «11)«όοΙ11Ηη4ηο))-θΓΗΓθΐηΐ€ίη

Olvadáspont; 152-164 *C,

37. Példa

11.12- 01$οζο.χ1“3-$οζ({2,6-όΙά©ζοχ1~3-0^θ1ίΙ~3-0«?ηοΙ$Ι~&Ιί8~1,‘dbohexopÍr'anozil)-oxI)~6-0~madl-3-oxo-12,11 ~(ox?-ka?1bonil~((4-(2~ -feniM-tíazolÉQ-foutilHminoll-edtromicin

Olvadáspont 141-143 *0.

36, Példa

11₅12~Β^οζοχΡ3~όβ£<(2_!8~^οζοχΡ30^ο6!-3-0?^<1!~8ΐΙη-Ι«“ -riböh®xopiFano2i!)~oxi>-S~G~matö~3~0xo~12,11 “(οχ1-Ηο4>οηΙ1-((4-(4-(3~ -met oxPfeniS)~1 H-imldazoM dl-budlHmmoD-entromioin

Olvadáspont 144-146 *C.

39. Példa

11.12- ΟΙ4οζοχΙ~3^©ζ((2,6-Ρ14οχοχ1-3~€-ηιβΙΙ1-3~0~οιοΙ4^1ίη~Ε~ -ή^6®χορΐΓ«ηοζΙ0-οχΙΗ“0-ηι©11Ρ3-οχο-12_ί11“(οχΙ4ξ:8?1ϊοηΙΗ(4(4,δ~ “4ίίοηΙΠ-1Η~ηηΙ4ζχοΙ-140ΦυΙΙΙ)4ηιΙηο))~0ηΡ'θΐηΙο1η

Olvadáspont: 180-162 *0.

40. Példa

11.12- 0Ι4οχοχΡ3~Ροζ((2,6-4ΙΡβζαχΡ3-€~π^6!~3-Ο-ηιοΡΡο1ί3-Ρ-πΡοΡοχορ1ίηπ0ζΙΐροχΐρδ-Ο“^η6Ρ3~οχο<·12,11 ”(oxI~karbonil»((4-(4“ «kinazoOnll)~buti!)-imino))“eritromicin

Olvadáspont; 212-214 °C.

φ φ * fr

X X φ φ φ * * φ φφφίφ φφ

X * φ χφφ Φ φ φφφφ .φ φ φΡφ » Φ Φ £* χ

41, Példa

11,12~Ο^οζοχΙ-3^οζ((2₅β«0Ιόοζοζ1-3-€-ηι«<0“3»Ο“ηιοόΙ”4^~Β~ -rlbohexoplranozii)“Oxl)“8«0«metsl-3»oxo«12,11«(oxi»karbonlH(4-(2-(4”Pindlnll)-4~tlazolllHbutllHmino))“entromlcin Olvadáspont: 192-194 ’C.

4.2, Példa

11,12“ΟΙόοζοχΙ»3”όοζ((2,8-όΐ0οζοχΡ3-0-Γη®ί1Ρ3-0-ί·ηβΙ1Ιη1ίο~ί“ -nböhexöplFanözitbGxípe-ö-mshM-öXöOSJMoxnkafboníHH-(1,2,3,S4etfahidr0-1,3-dimetil-2,§“dloxö~?H-p«dn~74l)~butiíMmino))-entromicln

Olvadáspont: 251-253 ’C.

43. Példa .12“ΟΜοζοχΗ3-0οζ((2,8-όΙόοζοχΙ-3-0-ηιο5Ρ3~0”ηιοΡΡοΙίζ-0»πΡοηβχορΐΓοηηχΙΐροχ1)”β-0-ηιο5η3·>οχο-12_!Τ1-{οχΜ<ΒΓ5οηΙΙ<·((444«(4»tríflüor-metoxÍ)-fenllj«1H4mÍclazol»44lj-butilHmlno»-er1tromlcin Olvadáspont: 168-170 ’C.

Á kiindulási termékül alkalmazott amlnokat a következő módon állítjuk elő:

A) Ha a lánc egy szénatomhoz kapcsolódik, mint például a (11) képletű vegyületben, kiindulási anyagul alkalmazhatjuk a megfelelő aldehidet,, ezt a reakciósért az 1. reakcióvázlatban mutatjuk be.

A 4., 8., 11., 12., 18., 19., 23. és 24 példák termékeinek előállításához szükséges amlnokat Igy állítjuk aló.

B) Ha a lánc egy nitrogénatomhoz kapcsolódik, mint például a 2. reakcióvázlatban bemutatott vegyületnél, a 2. reakciővázlai szerinti módon járunk el.

Az 1,, 2., 3., 5„ 9., 13., 14., 15., 18., 17., 20., 21., 22., 25., 25. és 28. példák termékeinek előállításához szükséges .amlnokat igy állítjuk elő.

C) Egyes amlnokat sajátos módon állítunk elő, egyidejűleg hozzuk létra a heterogyűrűt, és visszük be a láncot .(6., 7., 10. és 27. példák).

X *

3, φφ φ ** $· φ· φφφ χ φ * * φ ΦΧ * * Φ

X X- X X ΧΦΦ* ·.<· ΦΦΧΦ ΦΦ φ Φχ φ ♦ Φ X*· χ mg 2> példa szerinti termék 0,5 ml diklónnetánban készült oldatához 6 pl ecetsavenhidridet adunk. Az elegyet 20 érén át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldatot jég és vizes ammóniaoldat elegyére öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot szárazra pároljuk, 30 mg Kívánt terméket nyerünk. NMR (CDCU) ppm:

0,85 (t> 15-CHs; 1,00 (d) 10-CHy 1,16 (d) 4-CHy 1,17 (d) 8-CH₃: 1.27 (d) S’-CHy

1,31 (s) 8-C% 1,35-1,80 4-CHy 1,36 (d) 2-CH₃; 1,47-1,88 7~CH₂; 1,48 (s) 1.2-CHs: 157-1,07 14-CH_a; 1,66 N-CH_rCH< 2,00 (s) OAo; 2,29 NMe₂; 2,58 (maszkírozott) H_s; 2,70 (t) Hl 3,02 (kvint) H,_s; 3,11 (g) H_íö: 3,57 (s) 3,57 (m)

Hl.3,64-3,74 N-C,H_rCH^ 3.62 (q) H_s; 4,22 (d) H_s; 4,38 (maszkírozott) Hl 4,414,28 H-CHg-CHyCHg; 4,76 (dd) H18,10 imidazol; 8,05-7,22-8,38 piridin

MS ···' eiektronszófásos, pozitív és negatív.

828.8M4H* ·*·?· i

829_!8*«NH*-(dezőzamin)

200,1 *»dezózamin 326,3-MH' mg 33, példa szerinti termék 0,5 ml acetonban készült oldatához 10 mg NaHCCM és 5 pl benzoíl-kloridot adunk. Az elegye! 48 őrén át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kapott szuszpenziét etil-acetáttal hígítjuk, vízzel mossuk, etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot szárazra pároljuk. 20 mg Terméket nyerünk, ezt szilicium-díoxidon kromatográfiásan tisztítjuk, eluensként eíii-acatát és trietil-amin 98:2 arányú elegyét alkalmazzuk. 10 mg Kívánt terméket nyerünk. H-NMR (CDCI₅) ppm:

ψΛ Φφ φφ ·» ΦΦ

ΦΦΦ * Φ Φ Φ Φ X

Φ Χφ Φ Φ φ Φ

X Φ Φ Φ ΦΦφΧ Φ.

φφ· X Φ ΦΦ φ ΦΦ Φ φ Φ ·φ* Φ

0,80 (t) 15-CH_S: 0,94 (d) 4-CH₃; 1,00 (d) 1O-CH₃; 1,18 (d) 8-CH_s; 1,29 (d) 2~CH₃;

1,31 (s) CH₃ 8; 1,31 (s) S’-CH₃.; 1,.40 (s) 12~CH₃; 1,42-1,62 7~CH_S; 1,49-1,86 14-CH₂: 1,89 N-CH_a~CH₂; 1,79 N-CH_a-CH₂-CH^ 2,37 NMe₂; 2,83 (maszkírozott) H$; 2,83 (s) OMe; 2,68 CH_;5m 2,92 (kvint) Hm 3,08 (q) H_1ö: 3,68 (s) Hm 3,68 (m) Hl; 3,68 N-CH₂CH₂; 3,88 (q) H_a; 4,24 (d) H_s; 4,84 H<: 4,94 H«; 5,09 (dd) Hl,

7,20 tíazol; 8,17(3)-7,76(4)-7,26(8)-8,56(8) plndim 8,04(o)-7,48(m)~7,53(p) fenil •^SC-NMR (CDCh) ppm:

10,7 Cm 14,0 10-Me; 14,4 4-Me; 15,1 12-Me; 16,2 2-Me; 18,4 8-Me; 19,6 8~Me;

20,9 6-Me; 22,8 Cm 28,9 N-CH_?-CH_?-CH_a; 27,0 N-CHf-CHg.: 31,4 CH₂~; 39,3 Cm

33,3 C_?; 43,6 N-CHy-CHs; 45,1 C_s; 47,0 C«; 49,9 6-OMe; 61,4 C₂; 80,8 Cm 69,2 Cs·; 77,8 Cm 78,1 C«: 78,3 C_s: 82,0 Cm 101,4 C7: 129,9 (o)-128,7 (m)-133,4 (p) fenil; 151,8 (2)-119,9 (3)-137,1 (4)-124,3 (6)-148,4 (6) piridín; 157,2 M-C-O-ö; 185 O-C«O; 186,1 (2)-158,6 (4)-115,6 (8) tlazol

MS-FAS

933*~{M+H)⁺

262*~dézózamín

Az 1, példa szerinti termék 150 mg

Segédanyag kiegészítésül 1 g~ra.

A segédanyagok részletezése: keményítő, talkum, magnézium-sztearét A 2. példa szerinti termék 150 mg

Segédanyag kiegészítésűi 1 g-ra

A segédanyagok részletezése: keményítő, talkum, magnézium-sztearát A 3. példa szerinti termék 150 mg

Segédanyag kiegészítésül 1 g~ra

A segédanyagok részletezése: keményítő, talkum, magnézium-sztearét

... -'S Q „ kJ ·* φφ ΦΧ .Φ :<*

X X Φ * X φ Φ * Φ χ Φφ χ ·£ χ ·χ

Φ ·Χ Φ Φ Φ Λ * φ Φ

ΦΦΦΧ Φ> #*·'¥ * «-·»*«

A találmány szerinti vegyületek farmakológia! vizsgálata

Csősorozatba steril tápközeg azonos mennyiségeit töltjük. A vizsgálandó vegyület növekvő mennyiségeit adjuk ez egyes csövekbe, majd a csöveket egy baktériumtörzzsel beoltjuk. 24 órás Inkubálást végzünk 37 ’C hőmérsékletű inkubátorban, majd a szaporodást átvilágítással értékeljük, így a minimális gátló koncentrációkat (M.I.C.) pg/mi mennyiségben határozzuk meg. Az alábbi eredményeket nyertük;

Az 1,, 2. és 3, példák szerinti vegyületek hasznos aktivitással birőnek bizonyultak még az alábbi Gram- baktérium törzsekkel szemben. Is: Haemophilus influenzáé 351ΗΪ3, 351C812. 351 CAI és 351GR6.

X

Termékek	1, példa	2, pia	3, pia	29, példa	31, példa
Sísphyta» aureus 311UC4	0,04	0,04	3,08	3,34	0,04	0,08	ÖXÖ8 i
Stephytow aureus G11GÖ25Í	0,08	8,15	0,15	3,15	3,33	015	i |
Stephytecos® epteikfe 012Ö011Í	0,08	0,04	8,15	3,04	0,4	0,08
SteptesiíspyöpTOS Ά G2AWC1 cssp»4	0,04	<3,02	0,04	<0,32	<8,32	<8,02
Streptococcus sglcfe BG281HTícw®t	10,32	<3,32	<3,02	<0,82	<0,82	<0,82	20,02 |
StepíOCOC® Í388&	0,04	<0,02	0,04	<3,02	<8,02	<8,02	.20,02 |
|oG2D3HTÍ csoport	:0,02	<0,02	0,04	<0,02	<8,02 !	as	<8,02
Steptessp	0,34	<0,82	0,04	! <3,32	h	<0,02 j	<0,32 S ' 1 ! |

* ( í < ( ♦ > ί Λ H » * φ ,<

X, « X k;

* í

Μ'

ΧΦΦ φ *· * φφφ φφφ

Claims (2)

Szabadalmi
1. -1,2,3,5-tekahidro-l' _!3-dimedk2_!6-díoxo~7H-purin7-bafánarnin_!

   -1 -metil-1 H-banzimidazol-S-butánamln, · 6-klór-1 H-benzimidazol -2-butánarnin, ~ 2-meiiM H-benzimldazol-^-butánamín,

   - 4-(4“klór-f©nil)-1 H-imídazol-1 -butánamín, -S-^-piridínílp-bazol-S-'bufánamln, ~ 7 -metoxMd nol in-4-butánam ί n,

   - 4~(4~fluör-fenil)~1 H-imídazol~1 -butánamín,

   - 4~(2-metoxl-fenü)~1 HdmidazoM-butánamin,

   - 3-(3~pindinM)~iH-1,2,4-trmzol-l -butánamin,

   - 2-(2”pkidin!l)-tíazöl-4~biítánamín,

   - 2-íeníi-líazöl~4-buíánamln_t »4-(4-metöxMenii)~1 H-imidazoM -butánamin,

   - izökínolin-4-butánamín, ·· kiHazolin-4-bulánamin,

   - 4,5-dkenk-l H~imidazoM -butánamin, ~ 4-(3~metoxí-fenil)-1 H-tmídazoM -bufánamín,

   - 4~(4-(trifluor~metoxí)~faníl)-1 H-imídazöt~1 -butánamín,

   -1 -metll-1 H-indoí-4-huténamín,

   - 3~fení1-1 H-1,2,4-trlazol-l -butánamín (hidrogén-klorid),

   •i> *

   Φ κ φχ

   - S-fenil-i H-teirazoM -buíánamin (hidrogén-klorid), ~ 2-6οπζο0&χοΡΡϋ1άηοΓηίη_; · 4-(Ueno(2₎3-bjpíddín-44l-bufánamin_;

   - S,6~dimetiM H-banzímidazol-1 -buiánamin, ~ 3-kinolin-butánemin_f

   - 2-kinolin-buténamin,

   - 3H4midazo|4,5-cjpindin-34)ufánamin,

   -1 -metii-1 H-imid^o[4₍Scjpíridin-2-butánamln,

   - 3~mefíl-3H-imidazo(4,5«cjpirídín-2-bután^nin₍

   - S-klőr-1 H~benzímidazöl-1 -butánamln,

   - 7-metoxi -4 -kinol in-butánamin, ·· 1 H-imídazo(4,5-cjpíridin-1«buténmoin.

   - 9H~purin-9-buiánamin,

   -1 H~benzotriazöí~1 -boténamin,

   - 2H~henzotnazo!-2~bufánamín,

   -1 H-fmidazo{4_í5-b]pindin~3-botánamin,

   - 2~fenil~4'kinolínbotánamin₁

   1 ~ 12 szénatomos cikkcsoport, karbocíklusos ariíesgpbrt, O-arll- vagy S-aril-csoport vagy haterogyürös arilcsoport, O-ari^vígy S-aril-csoport, amely egy vagy több heteroatomot tartalmaz, és aptoly adott esetben egy vagy több, az előzőekben említett helyettesítőiéfordez, és -C-Rs általános képletű· csoport, ahol Rs _sz·'' _SZ jelentése legfeljebb 12 szénatomos alkilcsoport, továbbá egy adott esetben heiyeífepüétt karbociklusos vagy heterociklusos arilcsoport, és Z jelentése hidro- •wr á J-OTTgénypont szerinti (ülj általános képlete aminek körén belől a

   - 4~fenií~1 H-imídazoS-1-butánamin,

   -3H-imidazo(4,54)]piridín-3~butánamín,

   1-7 szénatomos aikt adott esetben heiogénofommel bel

   -7 szénatomos alkoxicsoport a 4~(4-(3~plndiníl}~1 H4rmdazoM4í}~belil ráséval, valamint szán vegyülitek savaddíciós sói.

   >ÍZá~ χχχ

   X X- »

   Xr X χ χ- csoport, ahol Fh éa R₂ azonos vagy különböző, jelentésük jakSrogenatom vagy _SZ'

   1 -7 szénatomos alkil·,

   X φφφ

   Φ φ X * X Φ

   V ΦΦ Φ Φ ·*«<

   .> Φ ν Φ ΦΦΧ* <

   adott esetbon halogénatommal helyettesített 1-7 szénatomos alkoxicsoport és halogéné a 4-(4-(3-píndinil}-1H-ímidazoÍ-1-íl}-bt4íl~osoport jelentésű Ft helyettesítő kizárásával, és

   ·. <

   Z jelentése H vagy 2-7 szénatomos alkanoilcsoport va<52 valamint ezen vegyölefek savaddtdős sói,

   2, Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületek, amelyekben Z jelentése hidrogénatom,

   3, Az 1. vagy 2, Igénypont szerinti (!) általános képletű vegyületek, amelyekn

   4. Az 1-3, igénypontok bármelyike szerinti (1) általános képletű vegyületek, ameí iát éoletű csoport.

   δ. Az 1-3, igénypontok bármelyike szerinti (!) általános képletű vegyületek.

   esitett (3) vagy <4) képletű csoport,

   6, Az 1-3, igénypontok bármelyike szerinti (!) általános képletű vegyületek, 4-4 j ’ amelyekben Ar jelentése (5) vegy (7) vegy edott esetben tasM-r-k „«Akű

   X Az 1. igénypont szerinti (!) általános képletű =

   - 11,12-ΰΙΰοζοχί-3~Ροζ((2,6-<118οζοχΙ-3-0~ΓηοϋΙ~3-0~ηιοΙϋ-ο1Ιο-oxl)-é-öeeetil-3~oxo-12,11 ~(oxí~k^t3oníi-((4~(44eníH H~imídezo!~1-il}~bufil}· ámlnojj-eritromioin, ~ 11,1 Ű-didozexnS-dezd^^-didezoxi-Ű-C-metil-S-G-m^ll-alta-L·

   -oxi}”8-0-metil-3Oxo-12,11 Kcxi-kerbonii-tCé-CŰH-imidazílé^-bj v űmlnoü-ehtrornicin,

   3~ih~bufih ή Μ ír φΑ-ΦΦ ΧφφΧ *Α Φ. ΦΦ φ φ φ Φ X Φ Φ

   ΦΦΦ X ΦΦ Φ φ ·ί*«

   X φ. φ. X * ΦΦΧΧ φ χ’· φ <φ ΦΦ * > ·4 ~ 11,12-όίόοζοχΙ”3-ό^ζ((2_Ι8-όΙόοζοχί~3-0-^οΙΙί~3-0~Γηο1ΙΙ^Ιίη-1~ηόοόοχορΐΓΒηοζίΙ>«oxi)»6-G<netll-3«öxo-12,11 4oxi~karbonlK<4-{1 HHmteolé.S-blpHdín-S-ill-buÖlf -imino))~edtromioin,

   - 11,IS-didazoxI-S-dazíiS^didezoxi-S-C-mefil-S-O-metikalfa-Lalixéiexopiranozil)-c.xí)-8~0~nietil-3-oxo-12,114oxi-karbonil-((4-(4-(4-kiór-fénil)-1 Η-141)-butll)4mino))~«f1tfwnícín,

   11,12·

   5XÍ-3-<te((2_>6-dlde®oxi-3>^-me8l«3“G««íetll-^a-L-rÍbdw:c^HfanQdl>

   -oxí)-6-Ometil-3-oxo-12,11 4üxi-karbonil-((4-(4-{2“matoxi“fenÍh-1 H4midazot-1 -il> ~boiil)4mínö))~entromicín_s

   - 11,12-didezoxl~3-d@z((2_j,Mdezoxi-3“C-métil~3-0~motiWa“L-dtx^iexopimnozil>

   -oxl)~3-G-mefil-3-exo-12_!11-(oxi-ka'boníl-((4-(444-8uor-f^ll)~1H4midazol-1il)“

   -bulílliminoD-edtromioln,

   - 11,12-didezoxs-3-dez((2_íS-didezoxi3-C-meiH-3~0-metilalfaLdbobexöpímnozil)-oxIt-ó-Ö-matil-S-oxo-l 2,11 -(oxí-karbanll-((4“(?“mefoxi-4-kinoiínil)-bufll-imino))“ -enkomioln,

   - 11_!12-didazexi~3-dea((2_;8-didezoxi-3~C-metil-3-0-matil-aifa-L-nbohexopíraaozil)~ ~ox0-8~0~mebk3<ixo~12,11-(cxl~karbcnií-((4-(2-(2~plhdinil>-4-üazslll)~botil >4mino))-edtromioin, és

   - 11,12-didezoxi-3”dez((2_s S-dldazöxí~3-C~meii i-3-O-metí l-aka-L-ribohexopiranozi I )-oxi)~S-ö~metit-3~oxo-12,Í1~(^h^bonlH(^''(3~(3-pkidlnil)-1H1 _t2,4-firazat-í4i)-huili)~iminö)}eritromiein mint űi kémiai termékek.

   3 Í. Az 1~t. béí ike szerinti (I) általános képletű vegyül mese savakkal alkotott addíciós sóik rr i M A ^ is 5 savakkal a

   4v4<.

   z (ni szerinti gyér és gyógyászati szempontból ssaut óik mint gyógyszerek.,

   Ü. 3.

   I készítmények, amelyek hatóanyagként a jk vagy jM Igény máznák.

   <ís#3

   ή)

   ΦΦΧΧ φ>φΧ'<

   Φ ί Φ Ί- Φ Φ * Χ·>· X χ ΦΦΦ

   Φ Φ χ Φφ ·* -<

   ,41Μ Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és savaddleiős sóik előállítására ~ a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott ezzel jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ehol Z^: jelentése egy sevmsradék - egy (Ili) áltelános képletű vegyülettel reegaltetnnk - a képletben R jelentése ez előzőekben megadott majd ez így kepott (|_A) áltelános képletű ve_t pm www m» wmawwwbi » dk _w *“™^Tr:Wlezásaversővá “álélBokA ~ ^% ni vagy (111) áltelános képletű vegyületek, a képletben R jelentése -(CHAAr általános képletű csoport, ehol n érteke 3_S 4 vegy 5 ás Ar jelentése

   AS-Ojpindlnlí», 1 H4mldazo(4, S~bjplr idíník, fieno[2,3~b]f:

   *

   > X <

   ·>

   szénatomos alkoxMénik tómmal

   1-7 szénatomom alkoxMéni adott esetben halogénatommal helyettesített fenil-,

   1 H-benzotnezolil·.

   2H~benzotriazolil·,

   5H4midezo[4,S-o]pindiníl·, kinazolil- vagy helyebesitetl 1 H-imidazolíl·, helyettesített 1 H~1,2,4-thezeíil·, adott esetben helyettesített tR~imÍdazo[4,5~cj esetben helyettesített 1H~indolll·, adob esetben helyettesített kinoiíl· 11 helyettesített 1 H-teiraxoíll·, ahol a fenti

   1. Az (I) általános képletű vegyületek a képletben

   R jelentése -(CH^kAr általános képletű csoport, ebei n értéke 3, 4, vagy 5 ás

   3R~ímidazo[4.S~b)pih 1 H4mídazo[4_f5~b*

   12,3-blpíhdínl

   9H-gunl·,
2. - 2~(4~pindiníl)-tiazoM-'butánamín₍

   - 1H4ndöM -butánamin,

   >'/ ..s . . . $·\ $> ..SS

   Α.ν.'^Λί·'^’-'· ' is· V AvíS···'

   -M- l 4 - S-CS-piridiniljAiazöM-butánamin, valamint savaddíciós sóik. A meghatalmazott: Danubia Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft / / ^x'^xx·'·<>. Válás Gycrgyné dr. szabadalmi ügyvivő 7 s'\ Íí « >\··* ·· ’ · ν\·ν·<Λ>χ.·. <>. •V b y , ... '·> ' V· i í.··-; '

   * *