UA51618C2 - Похідні еритроміцину, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція на їх основі та аміни як проміжні сполуки - Google Patents
Похідні еритроміцину, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція на їх основі та аміни як проміжні сполуки Download PDFInfo
- Publication number
- UA51618C2 UA51618C2 UA96104110A UA96104110A UA51618C2 UA 51618 C2 UA51618 C2 UA 51618C2 UA 96104110 A UA96104110 A UA 96104110A UA 96104110 A UA96104110 A UA 96104110A UA 51618 C2 UA51618 C2 UA 51618C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- methyl
- dideoxy
- butanamine
- product
- butyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title abstract description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 16
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 title description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 9
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 title 1
- 239000002253 acid Chemical group 0.000 abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 96
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 40
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 26
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- -1 heterocyclic radical Chemical class 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 20
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- JVZPYJSJSQIEOG-UHFFFAOYSA-N 4-imidazol-1-ylbutan-1-amine Chemical compound NCCCCN1C=CN=C1 JVZPYJSJSQIEOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- GDRNNGAOPZOKFM-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromobutyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound BrCCCCC1=CC=CC2=C1C(=O)NC2=O GDRNNGAOPZOKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052594 sapphire Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010980 sapphire Substances 0.000 description 4
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- CTGUMQCGJDHHNJ-UHFFFAOYSA-N 4-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-1-amine Chemical compound NCCCCN1C=NC=N1 CTGUMQCGJDHHNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NURDUZDCAOROCE-UHFFFAOYSA-N 4-(2-pyridin-2-yl-1,3-thiazol-4-yl)butan-1-amine Chemical compound NCCCCC1=CSC(C=2N=CC=CC=2)=N1 NURDUZDCAOROCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCPJRZSDUQZRLO-UHFFFAOYSA-N 4-(2h-pyridin-1-yl)butan-1-amine Chemical compound NCCCCN1CC=CC=C1 KCPJRZSDUQZRLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQCVEQOKBOJPNC-UHFFFAOYSA-N 4-(4-phenylimidazol-1-yl)butan-1-amine Chemical compound NCCCCN1C=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1 UQCVEQOKBOJPNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTFTXWSCLYWIOE-UHFFFAOYSA-N 4-(7-methoxyquinolin-4-yl)butan-1-amine Chemical compound NCCCCC1=CC=NC2=CC(OC)=CC=C21 BTFTXWSCLYWIOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-sulfanylmethane Chemical compound [S]C QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVDAGPDUMJCEPH-UHFFFAOYSA-N (2-pyridin-2-yl-1,3-thiazol-4-yl)methanol Chemical compound OCC1=CSC(C=2N=CC=CC=2)=N1 SVDAGPDUMJCEPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVMLJDLTWMGZAH-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-1,2,4-triazol-5-yl)pyridine Chemical compound N1C=NC(C=2N=CC=CC=2)=N1 PVMLJDLTWMGZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKJCJJYNVIYVQR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromopropyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCBr)C(=O)C2=C1 VKJCJJYNVIYVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSLLSMVCLJZMHT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromopentyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCC(Br)C)C(=O)C2=C1 BSLLSMVCLJZMHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKNCPTLOPRDYMH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(2-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)CBr GKNCPTLOPRDYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJFWCELATJMDNO-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-fluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 ZJFWCELATJMDNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLKDEVCJRCPTLN-UHFFFAOYSA-N 2-butylisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCC)C(=O)C2=C1 DLKDEVCJRCPTLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- NPVUCLKAKKBRFA-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-yl-1,3-thiazole-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CSC(C=2N=CC=CC=2)=N1 NPVUCLKAKKBRFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- OQMOVLOOIDNTQX-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromopropyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound BrCCCC1=CC=CC2=C1C(=O)NC2=O OQMOVLOOIDNTQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJOVJTHUNXDUJI-UHFFFAOYSA-N 4-(3-pyridin-3-yl-1,2,4-triazol-1-yl)butan-1-amine Chemical compound NCCCCN1C=NC(C=2C=NC=CC=2)=N1 GJOVJTHUNXDUJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZFFSGZBQUSNGT-UHFFFAOYSA-N 4-(4-pyridin-3-ylimidazol-1-yl)butan-1-amine Chemical compound NCCCCN1C=NC(C=2C=NC=CC=2)=C1 PZFFSGZBQUSNGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTELNGPFCNXVBF-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-chlorophenyl)imidazol-1-yl]butan-1-amine Chemical compound NCCCCN1C=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 JTELNGPFCNXVBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSPOELFRDPKVAZ-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-3-ylbutan-1-amine Chemical compound NCCCCC1=CC=CN=C1 WSPOELFRDPKVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCKRJIFGZJXURF-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methoxyphenyl)-1h-imidazole Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=CNC=N1 BCKRJIFGZJXURF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVKIFCXVRCGAEE-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-1h-imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CN=CN1 DVKIFCXVRCGAEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYDAFWKRBZYBOB-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1h-imidazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CN=CN1 QYDAFWKRBZYBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHLKOHSAWQPOFO-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1h-imidazole Chemical compound N1C=NC=C1C1=CC=CC=C1 XHLKOHSAWQPOFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004813 Bronchopneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010006500 Brucellosis Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007247 Carbuncle Diseases 0.000 description 1
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000297 Erysipelas Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018612 Gonorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000032376 Lung infection Diseases 0.000 description 1
- 101100498160 Mus musculus Dach1 gene Proteins 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006311 Pyoderma Diseases 0.000 description 1
- 206010039587 Scarlet Fever Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 1
- 206010056430 Staphylococcal sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010061372 Streptococcal infection Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- WUPZNKGVDMHMBS-UHFFFAOYSA-N azane;dihydrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[OH-].[OH-] WUPZNKGVDMHMBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N picolinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=N1 IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081066 picolinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HYKQYVSNFPWGKQ-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-carbothioamide Chemical compound NC(=S)C1=CC=CC=N1 HYKQYVSNFPWGKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DCGLONGLPGISNX-UHFFFAOYSA-N trimethyl(prop-1-ynyl)silane Chemical compound CC#C[Si](C)(C)C DCGLONGLPGISNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O triphenylphosphanium Chemical compound C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
Abstract
Винахід відноситься до сполук формули (I), в яких: R представляє радикал , n представляє число 3, 4 або 5, Ar представляє гетероциклічний радикал, в разі необхідності заміщений, Z представляє атом водню або залишок кислоти. З’єднання формули (I) мають антибіотичні властивості. Винахід відноситься також до способу отримання сполук формули I і до фармкомпозиції на їх основі.
Description
я «Ж и ня шт (З - С г ни В // 1 і фі й ри де ша оч г чо до ух -
Ї Н
С С С
Ї й - -- й г, 1 ре СХ,
К 5 и шо ї
Ж -7 2 с (7 шві,
І. 0
І і що -И-З я /фИ
ТІ І ЛВ! я в б или А представляєт собой радикал - и 27 представляєт атом водорода или остаток кислоть, а также к их солям присоединения с кислотами.
В качестве примера солей присоединения производньїх формуль! 1 с минеральньми или органическими кислотами можно назвать соли, образованнье с кислотами уксусной, пропионовой, трифторуксусной, малеиновой, винной, метансульфокислотой, бензолсульфокислотой, пара-толуолсульфокислотой, соляной, бромистоводородной, йодистоводородной, серной, фосфорной и особенно с кислотами стеариновой, зтилянтарной или лаурилсерной. Гетероциклический радикал может бить замещен одним или несколькими радикалами, вьібираемьми из группьі, образованной карбоксилом свободньм, превращенньм в соль, зтерифицированньм или амидированньм, гидроксилом, атомами галогена, радикалами МО», С-М, радикалами алкилом, линейньім, разветвленньм или циклическим , алкенилом и алкинилом,с прямой или разветвленной цепью, О-алкилом, О-алкенилом и О-алкинилом, 5-алкилом, 5-алкенилом или 5-алкинилом и
М-алкилом, М-алкенилом и М-алкинилом, содержащими до 12 атомов углерода, замещенньїх в случає / Кк
А необходимости одним или несколькими атомами галогена; радикалом 2 в котором Кі и БК», идентичнье или различнье, представляют атом водорода или радикал алкил, содержащий до 12 атомов углерода, карбоциклические радикаль! арил, О-арил или 5-арил или гетероциклические радикаль, арил, О- арил или 5-арил, включающие один или несколько гетероатомов, замещенньїх в случає необходимости (в)
Ї
-С-83 одним или несколькими упомянутьмми вьіше заместителями; и радикалом , где Аз означаєет радикал алкил, содержащий до 12 атомов углерода, или радикал арил, карбоциклический или гетероциклический, в случає необходимости замещенньй.
Когда гетероциклический радикал содержит несколько циклов (связанньх между собой, или конденсированньх), один или несколько заместителей могут находиться на одном й/или на другом из циклов, гетероциклических или карбоциклических; так, например, если гетероциклическое кольцо соединено или конденсировано с радикалом арила, то гетероциклическое кольцо и кольцо арила могут оба нести один или несколько заместителей.
Радикал арил предпочтительно представляет собой радикал фенила или нафтила, - радикал алкил, алкенил или алкинил представляет предпочтительно радикал метил, зтил, пропил, изопропил, /н-бутил, изобутил, трет.-бутил, децил или додецил, винил, аллил, зтинил, пропинил, пропаргил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, - галоген представляет предпочтительно фтор, хлор, или бром, - радикал алкил, замещенньїй атом галогена, предпочтительно означает радикал СНСІ», СНВІ»; СНЕ»,
СсСіІз, СВіз, СЕз, СНоСЕз, СНоСНоСсСіІз, СНаСНоСЕз, оостаток карбоновой кислотьії представляет предпочтительно остаток ацетила, пропионила, бутирила, изобутирила, н-валерила, изовалерила, трет.- валерила и пивалила.
Изобретение касаєтся особенно соединений формуль (І), в которой 7 представляет собой атом водорода, и соединений формуль! (І), в которой п равно числу 4.
Более конкретно изобретение касается соединений формульі (І), в которой Аг представляет радикал:
ЩІ
І в случае необходимости замещенньй, а также соединений формуль! (І), в которьїх КЕ представляет радикал:
І т,
Ток ів п в случаеє необходимости замещенньй, а также соединений формуль! (І), в которьїх Аг представляет радикал: о -У«су С
ІЮ х С ї у)
Кт или ; пики 5 и її і - у - чо й К в случає необходимости замещенньй, и особенно соединений формуль! (1), в которьїх Аг представляєт радикал:
ФІ
І би ! в случає необходимости замещенньй.
Изобретение относится особенно к соединениям формуль! (І), получение которьїх описано ниже в зкспериментальной части. Среди полученньїх соединений изобретения можно назвать следующие соединения: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-і -рибогексопиранозил) окси) 6-О-метил-3- оксо-12,11-(окси-карбонил ((4-(4-фенил-1Н-имидазол-1-ил) бутил) имино)) зритромицин; 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-і -рибокссопиранозил) окси) 6-О-метил-3- оксо-12,11-(оксикарбонил ((4-(ЗН-имидазо(4,5-5)пиридин-3-ил) бутил)имино))зритромицин; -11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-І -рибогексопиранозил) окси) 6-О-метил-
З-оксо-12,11-(оксикарбонил ((4-(1Н-имидазо (4,5-6)пиридин-1-ил) бутил) имино)) зритромицин; -11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-І -рибогексопиранозил) окси) 6-О-метил-
З-оксо-12,11-(оксикарбонил ((4-(4-(4-хлорфенил) 1Н-имидазол-1-ил) бутил) имино)) зритромицин; 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-і -рибогексопиранозил) окси) 6-О-метил-3- оксо-12,11-(оксикарбонил ((4-(4-(2-метоксифенил) 1Н-имидазол-1-ил) бутил)имино)) зритромицин; 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-і -рибогексопиранозил) окси) 6-О-метил-3- оксо-12,11-(оксикарйонилі((4-(4-(4-фторфенил) 1Н-имидазол-1-ил) бутил) имино)) зритромицин; 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-і -рибогексопиранозил) окси) 6-О-метил-3- оксо-12,11-(оксикарбонил ((4-(7-метокси-4-хинолинил) бутил) имино)) зритромицин; 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-і -рибогексопиранозил) окси) 6-0-метил-3- оксо-12,11-(оксикарбонил ((4-(2-(2-пиридинил) 4-тиазолил) бутил) имино)) зритромицин; 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-і -рибогексопиранозил) окси) 6-О-метил-3- оксо-12,11-(оксикарбонил ((4-(3-(З-пиридинил) 1 Н-1,2,4-триазол-1-ил) бутил) имино)) зритромицин; особенно 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-і -рибогексопиранозил) окси) 6-0-метил-3- оксо-12,11-(оксикарбонил ((4-(4-(З-пиридинил) 1Н-имидазол-1-ил) бутил) имино)) зритромицин.
Продуктьї общей формуль! (І) имеют очень вьісокую антибиотическую активность в отношений таких грамположительньх бактерий, как стафилококки, стрептококки, пневмококки.
Соединения согласно изобретению можно, следовательно, использовать в качестве медикаментов при лечении инфекций чувствительньми микробами, в частности, стафилококковьїх инфекций, таких как стафилококковьйй сепсис, злокачественнье .стафилококки лица или кожи, пиодермита, септические или гнойнье раньі, фурункульі, карбункульі, флегмоньі, рожистье воспаления и утри, таких стафилококковьзх заболеваний, как первичнье острье или полегриппознье ангиньї, бронхопневмония, гнойньюе легочнье, и стрептококковьїх инфекций, таких как острье ангинь, отить!, синуситьї, скарлатина, пневмококковьїх, таких как пневмония, бронхит; бруцеллез, дифтерия, и гонококковьїх инфекций.
Соединения настоящего изобретения являются также активньми против инфекций, вьзванньх микробами Наєторпійше іп'йпегає, ВісКейвієз, Мусопіазта рпештопіає, Спіатуаїйа, 7едіопеПа, Огеріазта,
Тохоріаєта или микробами типа Мусобрасієпйцйт, 2івієйа, Міпіпдосодиез и Сатруїобрасіег. Настоящее изобретениє касается также использования в качестве лекарственньх средств, в частности, в качестве антибиотиков, соединений формуль (І), определенньїх вьше, а также их солей присоединения с фармацевтически приемлемьми минеральньми или органическими кислотами.
В частности, изобретениє касаєтся использования в качестве лекарственньїх средств, в частности, антибиотиков, предпочтительньїх соединений формуль (І), определенной вьише, а именно соединений примеров 1,2,3 и 29-35, а также их фармацевтически приемлемьіх солей.
Изобретение касаєтся также фармацевтических композиций, содержащих в качестве действующего начала, по меньшей мере, одно из определенньх вьіше соединений.
Зти композиции можно вводить оральньм, ректальнь/м, парентеральньм путем или наносить локально на кожу и на слизистье оболочки, но предпочтительньі!м методом введения является оральньй путь.
Они могут бьїть твердьми или жидкими и иметь фармацевтические формьії, используемье обьічно в медицине, например, простье таблетки или драже, желатиновье капсуль, гранульі, свечи, препарать! для иньекций, мази, кремь!, гели; их готовят обьічньми методами. Действующее начало можно вводить в композиции Вместе с зксципиентами, применяемьми обьічно в зтих фармацевтических составах, такими как тальк, гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, масло какао, воднье или неводнье носители, жирнье вещества животного или растительного происхождения, парафиновьсе производнье, гликоли, различнье смачивающие агенть, диспергаторь или змульгаторь и консерванть!.
Зти композиции могут также вьпускаться в форме порошка, годного для растворения по мере необходимости в соответствущем растворителе, например, в апирогенной стерильной воде.
Вводимая доза изменяєется в зависимости от вида заболевания, от пациента, от метода введения и от используемого соединения. Она может составлять, например, от 50мг до З00мг в день при оральном введений взрослому пациенту соединения примера 1 или примера 2.
Изобретение касается также способа получения соединений формуль! (І), заключающегося в том, что соединение формульі (І):
С і ра
М о о ва ши" тні о и Іна в ОТ ТААТТТТЬЬИ ТТ ТТ
Г о т (І) о о о ра
М оди в котором и представляєт остаток кислотьї, подвергают взаймодействию с соединением формульі (11):
АМНе2 (І) в которой А определен вьіше, с получением соединения формульі (Ід):
й"
КЕ
-0 М о пи ЩІ е о п, знненавнинаннтни (ід) в) о З р
М од в которьх А и 2 имеют указанное вьіше значение, затем полученное соединение формульі (14), в случає необходимости, подвергают действию агента вьісвобождения функции гидроксила в положенийи 2" и/или, в случае необходимости, действию кислоть! для образования соли; - причем реакцию соединения формульі (Ії) с соединением формульі (ІІЇ) проводят в таком растворителе, как например, ацетонитрил, диметилформамид или тетрагидрофуран, диметоксизтан или диметилсульфоксид; - гидролиз функции сложного зфира в положениий 2 осуществляют при помощи метанола или водной сОолянНОй КиИслОтТьЬ; - и солеобразование осуществляют с помощью кислот по классическим методам.
Соединения формульі (ІІ), используемье как исходнье продукть!, описаньії и заявленьі в европейской заявке на патент О 596 802.
Соединения формульй АМНг2 представляют собой в общем известньюе продуктьї, однако конкретнье соединения, используемье для получения соединений в примерах заявки, являются новьми и сами составляют обьект изобретения, и их получение описано ниже.
Соединения формульї! (ЇЇ);
ЕМН» (ПП) можно получать, например, способами, описанньми в У). Мед. Спет. (1982) том 25 стр. 947 и следующие,
Теїапедгоп 7ейцегз том 32, Ме14, стр. 1699-1702, (1991); 9. Огд. Спет. 54 (18) 4298, 301 (1989); 9. Огуд. Снет. 28 (101) 2589 91 (1963) или патент ФРГ з 406 416; 9. Огу. Спет., 6-895-901 (1941) или Аупійн. Соттип. 17 (14) 1741-8 (1987).
Более конкретно изобретение касаєтся аминов формуль! (ІІ), определенной вьіше, получение которьх подробно изложено ниже.
В частности, изобретение относится к следующим аминам: - 4-фенил-1Н-имидазол-1-бутанамин, - ЗН-имидазо(4,5-5)-пиридин-З-бутанамин, - ІН-имидазо(4,5-б)пиридин-1-бутанамин, - 2-фенил-4-хинолинбутанамин, - ІН-бензотриазол-1-бутанамин, - 2нН-бензотриазол-2-бутанамин, - 1-метил-1Н-имидазо(4,5-с)-пиридин-2-бутанамин, - З-метил-ЗН-имидазо(4,5-с)пиридин-2-бутанамин, - Б-хлор-1Н-бензимидазол-1-бутанамин, - 7-метокси-4-хинолинбутанамин, - ІН-имидазо(4,5-с) пиридин-1-бутанамин, - 9Н-пурин-9-бутанамин, - 1-метил-1Н-индол-4-бутанамин, - З-фенил-1н-1,2,4-триазол-1-бутанамин (хлоргидрат), - Б-фенил-1Н-тетразол-1-бутанамин (хлоргидрат), - г-бензотиазолбутанамин, - 4--тиено(2,3-с) пиридин-4-ил бутанамин, - 5,6-диметил-1Н-бензимидазол-1-бутанамин, - З-хинолинбутанамин, - 2-хинолинбутанамин, - Б-имидазо (|4,5-0| пиридин-5-бутанамин, - 1-метил-1Н-бензимидазол-2-бутанамин, - 6-хлор-1Н-бензимидазол-2-бутанамин, - 2-метил-1Н-бензимидазол-2-бутанамин,
- 4-(4-хлорфенил) 1Н-имидазол-1-бутанамин, - 2-(З-пиридинил) тиазол-5-бутанамин, - 7-метоксихинолин-4-бутанамин, - 4-(4-фторфенил) 1Н-имидазол-1-бутанамин, - 4-(2-метоксифенил) 1Н-имидазол-1-бутанамин, - 3-(З-пиридинил) 1Н-1,2,4-триазол-1-бутанамин, - 4-(З3-пиридинил) 1Н-имидазол-1-бутанамин, - 2-(2-пиридинил) тиазол-4-бутанамин, - 2-фенилтиазол-4-бутанамин, - 4-(4-метоксифенил) 1Н-имидазол-1-бутанамин, - изохинолин-4-бутанамин, - хиназолин-4-бутанамин, - 4,5-дифенил-1Н-имидазол-1-бутанамин, - 4-(3-метоксифенил) 1Н-имидазол-1-бутанамин, - 4-(4--трифторметокси) фенил) 1Н-имидазол-1-бутанамин, - 1,2,3,6-тетрагидро-1Н-диметил-2,6-диоксо-7Н-пурин-7-бутанамин, - 2-(4-пиридинил) тиазол-4-бутанамин, - ІН-индол-1-бутанамин, - 2-(З-пиридинил) тиазол-4-бутанамин, а также их соли присоединения с кислотами.
Следующие примерь! иллюстрируют изобретение.
Пример 1: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-Ї -рибогексопиранозил) окси) 6-
Щ-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил ((4-(4-фенил-1Н-имидазол-1-ил) бутил) имино)) зритромицин.
Нагревают до 63"С смесь 0,705г продукта 2'-ацетат-11-деокси 10,11-дидегидро-3-де((2,6-дидеокси-3-С- метил-3-О-метил-альфа-і -рибогексопиранозил) окси)-12-0-(1Н-имидазол-1-ил) карбонил) 6-О-метил-3- оксозритромицина, (полученного как указано в примере 1С европейской заявки на патент ЕР О 596 802) в З мл ацетонитрила, содержащего 1095 водь, и 1,08г 4-(4-фенил-1Н-имидазол-1-ил) бутанамина. Поддерживают реакционную смесь при зтой температуре в течение 5 часов. Оставляют до возвращения к комнатной температуре, вьіливают реакционную смесь в раствор кислого фосфата натрия, зкстрагируют зтилацетатом.
Промьівают органические фазьі! водой, сушат их, фильтруют и концентрируют. Получают 1,5г продукта, к которому добавляют 210мл метанола. Поддерживают при перемешиваний в течение 16 часов в атмосфере азота при комнатной температуре. Концентрируют и ополучают 1,4г продукта, которьй очищают хроматографией на двуокиси кремния, злюант СНеСі» - МеОоН - МНАаОН (93-7-0,4). Концетрируют и получают 0,305 г искомого сьтрого продукта, которьій яерекристаллизовьявают из простого изопропилового зфира, промьівают, сушат при 50"С при пониженном давленийи. Таким образом получают 0,267г искомого продукта с точкой плавления 22270-23176.
ЯМР СОС» ппм. осотн187(с-0,9С Не з). 0,84 (9: СНз-СНег; 1,01 (4)-1,17 (а4)-1,24 (4): СНз-СН; 1,30 (9)-1,38 (9), 1,34-1,47; 6 и 12-Ме; 2,27 (53, М(Ме)»; 2.45 (-): На ; 2,61 (т):Нав ; 2,63 (5): 6-ОМе; 3,04 (-); На; 3,13 (ад) : Ніо; 3,18 (04): Не ; 3,53 (-): Нв; 3,56 (5): Ні; 3,67 и Мсн, (-), 3,75 (-): о 3,87 (а): Не; 3,99 (9: СН2МС; 4,23 (4) : Н5; 4,27 (8) : НУ; 4,94 (а9) : Ніз; 7,26 (5): Н"»; 7,5 (5): Н"»; 7,20: Н в параположении; 7,95 : Н в метаположении; 7,76 : Н в ортоположении.
Приготовление 1: 4-(4-фенил-ІН-имидазол-1-ил) бутанамин.
Стадия А: 2-(4-(4-фенил-ІН-имидазол-1-ил) "бутил)-1Н-изоиндол-1,3(2Н)дион.
Прикальвают в течение 1 часа 30 минут раствор, содержащий 5,05г 4-фенил-1Н-имидазола в 25см3 диметилформамида, в смесь 7см? диметилформамида и 2,02г гидрида натрия. Затем вводят 10,86 г И-4- бромбутилфталимида растворенного в 25см? диметилформамида. Доводят полученньій раствор до 702С в течение приблизительно 1 часа 30 минут. Оставляют до возвращения к комнатной температуре, концентрируют полученньй раствор, поглощают водой, зкстрагируют зтилацетатом. Промьівают органические фазь! водой, сушат, фильтруют и концентрируют. Получают 15г продукта, которьій перекристаллизовьвают из зтилацетата. Осущают полученньй продукт, промьівают его зтилацетатом и сушат при пониженном давлений при 5020. Получают 5,5г искомого продукта, с точкой плавления 130-13270.
ЯМР СОС» ппм. 1,75 (т) (2Н)-1,86 (т) (2Н): СнНег центральнньєе; 3,74 ();2Н; 4,03: 2Н; 7,22 (3 :2Н Не; 7,26 (т): 1Н Нз; 7,36 (0: 2Н Нз и Нв; 7,56 (4): Н5 около 7,73 (т) : 4Н; около 7,86 (т): Нг и Не.
Стадия В: 4-(4-фенил-1Н-имидазол-1-ил) бутанамин. Поддерживают при флегме в течение 8 часов смесь 3,45г полученного на стадии А продукта 100мл зтанола и 0,97мл гидразингидрата. Концентрируют реакционную смесь, добавляют приблизительно 50мл 2н гидроксида натрия, зкстрагируют зтилацетатом.
Промьівают органические фазьі! при помощи 2н гидроксида натрия, затем хлорида натрия. Сушат, фильтруют и концентрируют. Получают 2,21г искомого продукта. ЯМР СОСІз ппм. 1,47 (т) - 1,87 (т): СН» центральннье; 2,73 (0, 3,97 : -«СН2-МН»2; 7,20 (9): Н'з;7,50 (4): Н» ; 7,37 (Ії шир.) 2Н: Нз и Нв; 7,24 (І) 1Н: Не; 7,77 (т)2Н : Нг и Не.
Пример 2: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-Ї -рибогексопиранозил)окси) 6-
О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил ((4-(ЗН-имидазо(4,5-5) пиридин-З-ил)бутил) имино)) зритромицин.
Растворяют 708,2мг 2'-ацетат-11-деокси-10,11-дидегидро-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-
Ї -рибогексопиранозил) окси)-12-0-(1Н-имидазол-1-ил) карбонил) 6-О-метил-3-оксо- зритромицина(полученного как указано в примере 1С европейской заявки на патент ЕР О 596 802) и 958мг
ЗН-имидазо-(4,5-5)пиридин-З-бутанамина в 2,82см3 ацетонитрила и 0,28см3 водьі. Доводят реакционную смесь до 80"С. Оставляют до возвращения к комнатной температуре и вьіливают в раствор кислого фосфата натрия. Зкстрагируют хлористьм метиленом и промьвают водой. Собирают воднье фазь и снова зкстрагируют. Сушат, фильтруют, споласкивают и получают 826 мг продукта. Растворяют полученньїій продукт в 16,5см3 метанола. Поддерживают реакционньй раствор при перемешиваний при комнатной температуре в течение 20 часов. Получают 789мг искомого сьтрого продукта, которий очищают хроматографией, злюант: смесь хлористого метилена, метанола, раствора аммиака (94-16-0,4). Получают 327мг искомого продукта с точкой плавления 20070. оОн1370-196С НС
ЯМР СОСІз 400мгуц ппм. 0,85 (9: СНз - СН»; 1,01 (4)-1,16 (4)-1,25 (4); СНз-СН; 1,30 (ад) -14,26(9),1,35йи 1,47 :6 и 12 Ме; около 1,63 и около 1,98 : центральнье СН» цепи; 2,27 (5): М(СНз)»; 2,46 (т): Н'з, ; около 2,59 (т) : Не 2,61 (5) 6-ОМе; 3,07 сном 2" (т): Н'з; 3,12 (д шир. : Ніо; 3,18 (аа) : Но ; 3,54 (т) : Нв; 3,57 (5): Ні; 3,6-3,8: о 73,85 (а4):Нег; 4,24 (О):Н5б; 4,29 (0): НУ; около 4,35 (т); СН»МС; 4,93 (аа): Ніз; 7,21 (а4): Не; 8,04 (д4): Н7 ароматические; 8,11 (5): Ме2; 8,38 (да): Н»5.
Пример 3: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-Ї -рибогексопиранозил) окси) 6-
О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил ((4-(1Н-имидазо (4,5-5) пиридин-1-ил)ібутил) имино)) зритромицин.
Добавляют 708мг 2'-ацетат-11-деокси-10,11-дидегидро-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфач-і - рибогексопиранозил) окси) 12-0-(1Н-имидазол-Тил) карбонил) 6-О-метил-3З-оксо-зритромицина, (полученного как указано в примере 1С европейской заявки на патент ЕР О 596 802) в раствор, содержащий 953мг 1Н- имидазо (4,5-5) пиридин-1-бутанамина, 2,82см3 ацетонитрила и 0,28см3 водьі. Доводят реакционную смесь до 55"Сб. Поддерживают при зтой температуре в течение 44 часов и добавляют 0,5см3 ацетонитрила.
Продолжают нагревание при 557С в течение 20 часов. Оставляют до возвращения к комнатной температуре и вьіливают в насьіщенньй раствор кислого фосфата натрия. Зкстрагируют водную фазу хлористьїм метиленом и промьівают водой хлорметиленовую фазу. Сушат на сульфате натрия, фильтруют и вьіпаривают. Получают 806 мг продукта, к которому добавляют 16,1см3 метанола. Поддерживают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 24 часов и воіпаривают досуха. Получают б5бмг продукта, которьій хроматографируют на двуокиси кремния; злюант: смесь СН2гСІ2-Меон-МмНз (94-6-0,4).
Получают сьірой целевой продукт, коториій очищают хроматографией на силикагелезлюируя смесью
СНСІЗ--Меон-МнаОнН (94-6-0,4). После растворения остатка в смеси зтилацетат с простьім изопропиловьм зфиром, фильтрования и вьіпаривания досуха получают целевой продукт.
Т. пл.-20376. о«0-17,670-195С Нв. 0,81 (Од): СНз-СН»; 1,00 (а)-1,17 (9)-1,25 (4)-1,91 (9)-1,38 (4): СНз-СН; 1,35 (5)-1,47 (5): 6 и 12-СН»з; 1,68 (т) и 1,93 (т): центральнье СНо цепи; 2,27 (5): Н(СНз)»; 2,61 (5): 6-ОСН»з; 2,45 (т); Н'з; около 2,60 (т в замаскированной части): Нв; 3,07 (т): На; около 3,15 (д шир): Но; 3,18 (д9): Н'»; 3,56 (5): Ні; 3,53 (т): Н'5; 3,60- 3,80 (т): СО-М-СН»; 3,87 (4): Не; около 4,25 (т): СН2-М-С-; 4,24 (а) : Н5ь; 4,28 (0): НУ; 4,91 (ад): Ніз; 7,21 (да, 9-5 и 8): Не; 7,80 (ай, 9-8 и 1,5): Н7 ароматические; 8,56 (й9, 9-5 и 1,5): Но; 8,15 (5): На-СНеасСі».
Приготовление 2: Получение аминов, используемьїх в качестве исходньїх продуктов в примерах 2 и 3: ЗН- имидазо(4,5-б)пиридин-3-бутанамин и 1 Н-имидазо(4,5-5)пиридин-1-бутанамин.
Стадия а:
В раствор 5,95г 4-азабензимидазола и 15,5г М-4 бромбутилфталимида в З0см? диметилформамида добавляют /10,3г карбоната калия. Смесь перемешивают 20 часов при комнатной температуре.
Нерастворенньій продукт фильтруют, споласкивают хлористьмм метиленом. Органическую фазу промьівают водой, затем сушат на сульфате магния и вьіпаривают; полученньй маслянистьій остаток промьівают петролейньм зфиром, затем изопропиловьм зфиром. Получают 16,3г сьтрого продукта, которьий очищают хроматографией на двуокиси кремния, злюируя смесью хлористого метилена с ацетоном, и получают 4,9г продукта (А), т. пл.-1437С и 3,9г продукта (В); т. пл.-17276.
Стадия Бр1:
ЗН-имидазо(4,5-5) пиридин-3-бутанамин (исходньй продукт в примере 2).
Доводят до температурьі кипения в течение 19 часов смесь 32,86г продукта (А), полученного вьіше, 697смЗ зтанола и 20смЗ гидразина. Оставляют до возвращения к комнатной температуре. Фильтруют, споласкивают и вьпаривают досуха. Поглощают хлористьм метиленом, фильтруют, споласкивают и вьіпаривают досуха. Получают 18,87г целевого продукта. ЯМР СОСІз - 250мгц. 1,52 (т) -2,00 (т): 2 Сн»о центральнье; 1,63 (5-шир): подвижнье 2Н; 2,76 () : СНо-СНо-МН»г; 4,33 (): -С-М.
Сто СНно-СН»; 7,24 (ад, )-8 и 5): Не; 8,08 (ад, 9-8 и 1,5): Н7; 8,40 (да, )-5 и 1,5): Н5; 8,08 (5): Н».
Стадия р2: 1Н-имидазо(4,5-5) пиридин-1-бутанамин (исходньй продукт в примере 3).
Доводят до температурь! кипения в течениє 21 часа смесь /32г продукта (В), полученного вьіше 640см3 зтанола и 24,8смЗ гидразина. Оставляют до возвращения к комнатной температуре. Фильтруют, споласкивают зтанолом и вьпаривают при пониженном давлениий. Поглощают хлористьмм метиленом, фильтруют, споласкивают и вьіпаривают досуха. Получают 19,5г целевого продукта. ЯМР СОС». с-м 1,45 (т)-1,96 (т): 2 центральнье СН»; 2,74 (3: СНо-МН»; около 1,45 (т): подвижньй; 4,23 (9: Со -сно-
Се; 7,24 (аа, 9-8 и 5): Не; 7,75 (да, 9-8 и 1,5): Н7; 8,58 (ад, 9У- 5 и 1,5): Нв; 8,13 (5): НеДЕЮН.
Работая как указано вьіше и используя соответствующие аминьї, получают следующие продукть!:
Пример 4: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-і -рибогексопиранозил) окси) 6-О-метил-3- оксо-12,11-(оксикарбонил ((4-(тиено(2,3-б) пиридин-4-ил) бутил)имино)) зритромицин. Т. пл.-176-178260. осожн177с-0,995 в СНО Ів.
Пример 5: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-і -рибогексопиранозил)окси). 6-О-метил-3- оксо-12,11-(оксикарбонил ((4-(3-фенил-1 Н-1,2,4-триазол-1-ил) бутил)имино)) зритромицин. Т. пл.-208-21026. осожн177с-190 в СНО».
Пример 6: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-і -рибогексопиранозил) окси) 6-О-метил- /3З-оксо-12,11-(оксикарбонил ((4-(1-метил-1нН-имидазо(4,5-б)пиридин-2-ил) бутил) имино)) зритромицин. сржн197с-195С Не.
Пример 7: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-і -рибогексопиранозил) окси) 6-О-метил-3- оксо-12,11-(оксикарбонил ((4-(3-метил-ЗН-имидазо(4,5-с)пиридин-2-ил) бутил) имино)) зритромицин. оОхн16"СНОСІз-195
Пример 8: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-і -рибогексопиранозил) окси) 6-О-метил-3- оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(7-метокси-4-хинолинил) бутил) имино))зритромицин. осоршн15,87с-195 СНОСІз.
Пример 9: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-і -рибогексопиранозил) окси) 6-О-метил-3- оксо-12,11-(оксикарбонил ((4-(5-фенил-1 Н-тетразол-1-ил) бутил)имино)) зритромицин. Т. пл.-132-13476. сржн25"с-196СНеОЇзв.
Пример 10: 11,12-дидеокси-3-((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-І -рибогексопиранозил) окси) 6-О-метил-3- оксо-12,11-(оксикарбонил ((4-(2-бензотиазолил) бутил) имино))зритромицин. Т. пл.-179-18176. сржн187с-195С Не.
Пример 11: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-і -рибогексопиранозил) окси) 6-О-метил-3- оксо-12,11-(оксикарбонил ((4-(2-(З-пиридинил) 4-тиазолил) бутил)имино)) зритромицин. Т. пл.-150-15276. осожн177с-0,995С Нв.
Пример 12: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-і -рибогексопиранозил) окси) 6-О-метил-3- оксо-12,11-(оксикарбонил ((4-(2-(З-пиридинил) 5-тиазолил) бутил)имино)) зритромицин. Т. пл.-155-15976. со-12"с-1956СНеСЇзв.
Пример 13: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-Ї -альфа-1,-рибогексопиранозил) окси) 6-0- метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил ((4-"-9Н-пурин-9-ил) бутил) имино))зритромицин.
Пример 14: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-і -рибогексопиранозил) окси) 6-О-метил-3- оксо-12,11-(оксикарбонил ((4-(1Н-имидазо(4,5-5) пиридин-1-ил)бутил) имино)) зритромицин. п- 0,42 СНСІз-895 Меон с 895 МНАОН.
Пример 15: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-і -рибогексопиранозил) окси) 6-0-метил-3- оксо-12,11-(оксикарбонил ((5-(1Н-бензимидазол-1-ил) фенил) имино))зритромицин.
Получен из 2-(4-бромпентил) 1Н-изо-индол 1,3-(2Н)-диона.
Пример 16: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-і -рибогексопиранозил) окси) 6-О-метил-3- оксо-12,11-(оксикарбонил ((5-хлор-1нН-бензимидазол-1-ил) бутил)имино) зритромицин. Т. пл.-145-14870.
Пример 17: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-і -рибогексопиранозил) окси) 6-О-метил- 12,11-(оксикарбонил ((4-(1Н-индол-1-ил) бутил) имино)) зритромицин.
Пример 18: 11.12-дидеокси-3-де(2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-і! -рибогексопиранозил) окси) 6-О-метил-3- оксо-12,11-(оксикарбонил ((4-(1-метил-1Н-индол-4-ил) бутил) имино))зритромицин. с0-2095,с-195 СНСІз.
Пример 19: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-і -рибогексопиранозил) окси) 6-О-метил-3- оксо 12,11-(оксикарбонил ((4-(2-фенил-4-хинолинил) бутил) имино))зритромицин. Т. пл.-195-19776.
Пример 20: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-і -рибогексопиранозил) окси) 6-О-метил-3- оксо-12,11-(оксикарбонил ((4-(1Н-бензотриазол-1-ил) бутил) имино))зритромицин. Т. пл.-200-20276.
Пример 21: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-і -рибогексопиранозил) окси) 6-О-метил-3- оксо-12,11-(оксикарбонил ((4-(2Н-бензотриазол-2-ил) бутил) имино))зритромицин. Т. пл.-164-16576.
Пример 22: 1,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-і -рибогексопиранозил) окси) б-метил-3-
оксо-12,11-(оксикарбонил ((4-(5,6-диметил-1 Н-бензимидазол-1-ил)бутил) имино)) зритромицин. Т. пл.-174-
Пример 23: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-і -рибогексопиранозил) окси) 6-О-метил-3- оксо 12,11-(оксикарбонил ((4-(З-хинолинил) бутил) имино)) зритромицин. Т. пл.-195-19776.
Пример 24: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-і -рибогексопиранозил) окси) 6-О-метил-3- оксо-12,11-(оксикарбонил ((4-(2-хинолинил) бутил) имино)) зритромицин. Т. пл.-179-18126.
Пример 25: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-і -рибогексопиранозил) окси) 6-О-метил-3- оксо-12,11-(оксикарбонил ((4-(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил) бутил) имино)) зритромицин. Т. пл.-128-3276.
Пример 26: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-Д-рибогексопиранозил) окси) 6-О-метил-
З-оксо-12,11-(оксикарбонил ((4-(б-хлор-1нН-бензимидазол-1-ил) бутил)имино)) зритромицин. Т. пл.-192-194276.
Пример 27: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-і -рибогексопиранозил) окси) 6-О-метил-3- оксо-12,11-(оксикарбфнил ((4-(1-метил-1нН-бензимидазол-2-ил) бутил)имино)) зритромицин.
Пример 28: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-і -рибогексопиранозил) окси) 6-О-метил-3-
Оксо-12,11-(оксикарбонил ((4--5Н-имидазо)4,5-б)пиридин-5-ил)бутил)имино)) зритромицин. со-12,2с-195СНОСІз.
Пример 29: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-і -рибогексопиранозил) окси) 6-О-метил-3- оксо-12,11-(оксикарбонил ((4-(4-(4-хлорфенил) 1Н-имидазол-1-ил)бутил) имино)) зритромицин.
Нагревают 7 часов при 7570 1г 2'-ацетат-11-деокси-10,11-дидегидро-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-0- метил-альфа-ї -рибогексопиранозил) окси) 12-0-(1Н-имидазол-1-ил) карбонил) 6-О-метил-3-оксо- зритромицина (полученного как указано в примере 1С европейской заявки на патент ЕР О 596 802) в 4см3 ацетонитрила, содержащего 1095 водьі с 1,4г 4-(4-хлорфенил)-1Н-имидазол)-1-бутанамина. Оставляют до возвращения к комнатной температуре, разбавляют водой, зкстрагируют зтилацетатом, сушат, вьіпаривают растворитель и получают 2,3г продукта, адцетилированного в положениий 2". Добавляют бОмл метанола и поддерживают 16 часов при перемешиванийи, вьіпаривают растворитель, хроматографируют остаток на двуокиси кремния (злюент: СНоСі»г - Меон-мМнНа.Оон 95-5-0,4), концентрируют и кристаллизуют остаток из простого зфира. Сушат кристаллизованньій продукт при пониженном давлений при 80"С и получают З81мг целевого продукта. Т. пл. 192-19476.
ЯМР СОС» ппм. 0,83 (О : СНз - СН»; 1,00 (а) - 1,16 (а) - 1,24 (а) - 1,30 (9) - 1,38 (9) : СНз - СН; 1,33 (5) -1,47 (5): 6 и 12 Ме; 2.26 (5) : М(Ме)»2; 2,44 (т): Н'з ; 2,61 (5): 6-/ОМе; 2,60 (т): Нав; 3,00 - 3,21 : На, Ніо и Н"г; 3,55 (т): Н'5; 3,56 (5):
Мо
Ніч; 3,60 - 3,80 2Н-3,99 (У 2Н: СнНе | 3,87 (а): Не; 4,23 (9): Н5ь; 4,28 (9): Ні; 4,93 (а4) : Ніз; 7,26 (0),
Н5 имидазола; 7,50 (4): Нг имидазола; 7,32 - 7,70: ароматические; 3,51: ОН.
Приготовление 4-(4-хлорфенил)-1Н-имидазол)-1-бутанамина, используемого в качестве исходного в примере 29.
Стадия А: 4-(4-хлорфенил) 1Н-имидазол.
Кипятят с обратньм холодильником в течение 1 часа 23,34г о-бром-4-хлорацетофенона в 150мл формамида; оставляют охлаждаться, подщелачивают раствором гидроксида натрия, зкстрагируют дихлорметаном, промьівают водой, сушат, виіпаривают растворитель, хроматографируют остаток на двуокиси кремния (злюент: СНгСІ2.-Меон-НнНАаОнН 8-2-0,04) и получают 13,4г целевого продукта. Т. пл. 146-14870.
Стадия В: 2-(4-(4--4-хлорфенил) 1Н-имидазол-1-ил)бутил)-1Н-изо-индол-1,3- (2Н)-дион.
Работают как на стадиий А приготовления 1 примера 1, используя 12,2г продукта, полученного на предьдущей стадии, 4,96г гидрида натрия и 23,83г М-4-бромбутилфталимида. Получают 9,7г целевого продукта.
Стадия С: 4-(4-хлорфенил)1 Н-имидазол-і-бутанамин.
Работают как на стадии В приготовления 1 примера 1, но используя 14,2г продукта, получаемого на стадии В, и З,бмл гидразингидрата в 200мл зтанола.
Получают 12г сьірого продукта, которьій хроматографируют на двуокиси кремния (злюент: СоСі--Меон-
МНАаОН 8-2-0,04) и получают продукт, используемьй как таковой для синтеза. ЯМР (СОСІз) ппм. 1,22 (5 шир.) 2Н подвижнье; 1,47 (т)-1,88 (т): центральнье 2 СНе; 2,74 (т):СНо-СНе-М; 3,98 (т): - 4 М - - - -6060- СНо-СнНе; 7,19 (а, 9У-1,5)-7,50 (й, 9- 1,5): Нг и Нв; 7,33 и 7,70: ароматические.
Пример 30: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-і -рибогексопиранозил) окси) 6-О-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил (4-(4-(2-метоксифенил) 1Н-имидазол-1-ил) бутил) имино)) зритромицин.
Нагревают при 80"С в течение 8 часов 70бмг исходного соединения примера 29 в Змл ацетонитрила и 908мг 4-(2-метоксифенил). 1н-имидазол-1-бутанамин. Охлаждают до комнатной температурь!ї, вьіливают в раствор гидрофосфата натрия (0,5М), зкстрагируют етилацетатом, промьївают водой, сушат, вьіпаривают растворитель, получают 1,6г продукта, ацетилированного в положениий 2". Добавляют 50мл метанола, перемешивают в течение 16 часов, вьіпаривают растворитель, хроматографируют остаток на двуокиси кремния (злюант АСОКЇ - ТЕА с 495) и кристаллизуют из простого зфира. Получают 194мг целевого продукта.
Т. пл.-143-14576.
ЯМР СОСІ» ппм. 0,85 (9: СНа-СНег; 1,01 (а) - 1,16 (а) - 1,24 (а) - 1,30 (а) - 1,37 (а) : СНз-СН; 1,34 (5) - 1,47 (5): 6 и 12 Ме; 2,26 (5): М (Ме)»; 2,44 (т): Н'з; 2,60 (т) : Не; 2,64 (5) : 6-ЮОМе; 3,08 (т) : На; 3,12 (д шир.): Ніо; 3,17(а9); Н'»; 3,54 (т):
Ме
Нв; 3,57 (8): Ниї; 3.66 (т) - 3,74 (т): СНг 9; 3,85 (д): Не; 3,95 (5): ф-ОМЕе; 3,99 (д шир: СНо-Н-С--; 4,24 (4) : Н5; 4,27 (8) : Н"; 4,93 (ад): Ніз; 6,97 (а шир.: Не; 7,51 (5): все Н имидазола; 7,02: Не фенил; 7,19 (ада) Не и Н5 фенила; 8,19 (а4): Не».
Приготовление 4-(2-метоксифенил) 1Н-имидазол-1-бутанамина, используемого в качестве исходного в примере 30.
Стадия А: 4-(2-метоксифенил) 1Н-имидазол.
Кипятят с обратньім холодильником 9,36г 2-бром-2'-метокси-ацетофенона в 50мл формамида, оставляют до возвращения к комнатной температуре, промьвают 2н раствором соляной кислотьі, фильтруют подщелачивают до рнае-9 при помощи 2н гидроксида натрия, зкстрагируют дихлорметаном, промьівают водой, сушат, вьиіпаривают растворитель, хроматографируют остаток на двуокиси кремния (злюант : СНесСі?» - меон -МмнНаонН 95-5-0,4) и получают 6,15г целевого продукта.
Стадия В: 2-(4-(4--2-метоксифенил) 1Н-имидадзол-1-ил) бутил)-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион.
Работают как на стадийи А Приготовления 1 примера 1, но используя 6бг продукта, полученного на стадии
А, 1,99г гидрида натрия и 9,93г М-4-бромбутилфталимида. Получают 6,15г целевого продукта.
Стадия С: 4-(2-метоксифенил) 1Н-имидазол-1-бутанамин /(«фумарат).
Работают как на стадиий В приготовления 1 примера 1, но используя 5,65г продукта, полученного на стадии В, и 1,45мл гидразингидрата в 75мл зтанола. Получают 3,8г сьірого продукта, которьій растворяют в 4мл тетрагидрофураназатем добавляют 1,87г фумаровой кислотьі, растворенной в 20мл метанола.
Прибавляют 10 мл простого зфира, осушают образованнье кристалльі), сушат их при 802С при пониженном давлений и рекуперируют 3,77г фумарата целевого продукта.
Т. пл.-160-162276.
ЯМР (СОСІз) ппм. снМ- с 1,48 (т) 2Н - 1,87 (т) 2Н: центральнье СН»; 3,46 : МН»; 2,73 (9: СНзМ; 3,94 (5): ф-ОМЕе; 3,97 (): | ; 6,94 (да): Не; 7.04 (а - 7,21 (дач): Н5 и Не; 7,51: Н'» и Нв; 8,19 (й9): Н».
Пример 31: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-і -рибогексопиранозил) окси) 6-О-метил-3- оксо-12,11-(оксикарбонил ((4-(4-(4-фторфенил) 1Н-имидазол-1-ил)бутил) имино)) зритромицин.
Нагревают при 60"С в течение 4 часов 30 минут 2,11г исходного соединения примера 29 в У9мл ацетонитрила и 2,8г 4-(4-фторфенил) 1Н-имидазол-1-бутанамина. Охлаждают до комнатной температурь, вьіливают в воду, зкстрагируют зтилацетатом, промьівают водой, сушат, вьіпаривают растворитель, получают 5,2г продукта, ацетилированного в положениий 2". Добавляют 20мл метанола, перемешивают в течение З часов 30 минут, виіпаривают растворитель,хроматографируют остаток на двуокиси кремния (злюант: СНеоСі2- мМеон-Ммнаон 95-5-0,3) и кристаллизуют из простого зфира. Получают 1,34г целевого продукта. Т. пл.-190- 19276. ЯМР СОСІ» ппм. 1,33 (5)-1,47 (5): 6 и 12 Ме; 2,27 (5): Н (Ме)»; 2,61 (5): 6-ОМе; 3,0 - 3,18 : На и Ніо; 3,56 (5): Ні; 3,59- сн.-М-6 м. с
Ї нт Ї 3,81: о; 3,98 (): ; около 7,05 - около 7,73: фторфенил; 7,21 (4): Н5 имидазола; 7,49 (а): Нг имидазола.
Приготовление 4-(4-фторфенил) 1Н-имидазол-1-бутанамина, используемого в качестве исходного в примере 31.
Стадия А: 4-(4-фторфенил) 1Н-имидазол.
Нагревают 2 часа при рефлюксе 10,85г бромистого 4-фторфенацила в ббмл формамида, оставляют до возвращения к комнатной температуре, подкисляют до рН2 при помощи їн соляной кислоть!, фильтруют, нейтрализуют добавлением раствора аммиака, зкстрагируют дихлорметаном, промьшвают водой, сушат, вьіпаривают растворитель, хроматографируют остаток на двуокиси кремния (злюант: СН»СІ»-мМеон-МмнаА.Оон 95-5-0,4) и получают 5,8г целевого продукта. Т. пл.-130-13270.
Стадия В: 2-(4-(4--4-фторфенил) 1Н-имидазол-1-ил) бутил)-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион.
Работают как на стадий А Приготовления 1 примера 1, но используют 10г продукта, полученного на стадии А, 1,95г г гидрида натрия и 11,80г М-4-бромбутилфталимида.
Получают 7,53г целевого продукта. Т. пл.-138-14020.
Стадия С: 4-(4-(фторфенил) 1Н-имидазол-1-бутанамин.
Работают как на стадии В приготовления 1 примера 1, но используют З3,64г продукта, полученного вьіше на стадиий В, и їмл гидразингидрата в д8Омл озтанола. Получают 2,4г сьрого продукта, которьй хроматографируют на двуокиси кремния (злюент: СНаСІ--Меон-МнНа.Он 8-2-0,03) и получают продукт, используемьій как таковой для синтеза.
ЯМР (СОСІз) ппм. 1,48 (т)-1,81 (т) : все центральнье СН»; 2,74 (): М-СНз; 3,98 (9: хМ-СНе-СНе; 7,06 (0: 5СН-Е; 7,22 (т): сн- 0-- » | ; 7,49 (5): Но имидазола; 7,15 (5): Н5 имидазола.
Пример 32: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-і -рибогексопиранозил) окси) 6-0-метил-3- оксо-12,11-(оксикарбонил ((4-(7-метокси-4-хинолинил)-бутил)имино))зритромицин.
Нагревают до 502С в течение 53 часов 70бмг исходного соединения примера 29 в 4мл ацетонитрила и 1,43г 4-7-метоксихинолин-4-бутанамина. Оставляют до возвращения к комнатной -температуре, вьіливают в раствор гидрофосфата натрия (0,5М) , зкстрагируют дихлорметаном, промьівают водой, сушат, вьиіпаривают растворитель, получают 1,09г продукта, ацетилированного в положениий 2". Добавляют 1Омл метанола, перемешивают в течение 16 часов, вьпаривают растворитель, хроматографируют остаток на двуокиси кремния (злюант: СН2аСі--Меон 95-5) и кристаллизуют из простого зфира. Получают 295мг ожидаемого продукта. Т. пл.-110"С. ЯМР СОСІ» ппм. 3.06 (т): -«СНг)»-СНяа ; 3,70 (т): -М -СНе-; 3,95 (5): -ОСН»; 7,12. (а)-7,19 (аа)-7,42 (4)-7,94 (а)-8,70 (9): пиридин.
Приготовление 7-метокси-хинолин-4-бутанамина, используемого в качестве исходного в примере 32.
Стадия А: соль трифенилфосфония Н-(3-бромпропил)фталимида. Нагревают при температуре кипения в течение 44 часов 13,4г М-бромпропилфталимида и 13,15г трифенилфосфина, суспензированного в 75мл ксилола.
Оставляют до возвращения к комнатной температуре, осушают осадок, промьївают его прость!м зтиловьм зфиром и сушат при пониженном давлений при 60"С. Рекуперируют 24,88г целевого продукта; Т. пл.-220- 22276.
Стадия В: (2) 2-(4-(7-метокси-4-хинолинил) 3-бутенил)-1Н-изо-индол-1,3(2Н)-дион.
Добавляют 4г 7-метокси-4-хинолинилкарбоксальдегида в суспензию 12,47г соли трифенилфосфония 3- бромпропилфталимида в 200мл тетрагидрофурана. Охлаждают до -507С, добавляют 2,72г трет.бутилата калия, оставляют до медленного повьішения температурьї до -6"С, фильтруют концентрируют фильтрат, поглощают остаток в зтилацетате, промьівают водой, сушат, виіпаривают растворитель и рекуперируют 9,26г сьтрого продукта, которьій хроматографируют на двуокиси кремния (злюант: СНСІз-АСОЕї 80-20, затем 70-30).
Рекуперируют 3,575г целевого продукта.
Стадия С: 2-(4-(7-метокси-4-хинолинил) бутил) 1Н-изоиндол 1,3(2Н)-дион.
Растворяют 3,50г продукта, полученного на стадии В, в 5О0мл метанола, добавляют 0,36бг палладия на активированном угле и гидрируют З часа при б00мбар. Фильтруют, виіпаривают растворитель и получают 3,48г ожидаємого продукта.
Стадия 0: 7-метокси-хинолин-4-бутанамин.
Растворяют в горячем виде 3,46г продукта, полученного в стадии С, в 70мл зтанола, добавляют 1,86бмл гидразингидрата, поддерживают при рефлюксе в течение 17 часов, удаляют фильтрованием осадок, вьіпаривают растворитель, поглощают остаток в 7бмл дихлорметана. фильтруют, виіпаривают растворитель и отбирают 2,19г целевого продукта. ЯМР (СОСІз) ппм. 1,6 (т)-1,79 (т): центральнье СН»; 2,75 (9: Х-СНе2-(СНг)з; 3,05 (0: СНо-МН»; 3,95 (5) : О-СНз; 7,10 (а,9-4,5)- 7,21 (ав)-7,92 (а4)-8,71 (д,9-:4,5): хинолин.
Пример 33: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-і -рибогексопиранозил) окси) 6-О-метил-3- оксо-12,11-(оксикарбонил ((4-(2-(2-пиридинил) 4-тиазолил) бутил) имино))зритромицин.
Нагревают при 60"С в течение 5 часов 705мг исходного соединения примера 29 (полученного как указано в примере 1С европейской заявки на патент ЕР О 596 802) в Змл ацетонитрила и 0,705г 2-(2-пиридинил)- тиазол)-4-бутанамина. Оставляют до возвращения к комнатной температуре, вьіливают в воду, зкстрагируют етилацетатом, промьшвают водой, сушат, вьшаривают растворитель, ополучают 1,8г продукта, ацетилированного в положений 2".
Добавляют 15мл метанола, нагревают до температурьй кипения в течение 2 часов, вьшпаривают растворитель, хроматографируют остаток на двуокиси кремния (злюент: СН»СІ2--меон-МнНасн 95-5-0,3, затем
АсСОБ-ТЕА 9-1) и кристаллизуют из простого зфира. Получают 194мг целевого продукта. Т. пл.-157-15926.
ЯМР (СОСІз) ппм. сн,.- с 1.33 и 1,47 : 6 и 12 Ме; 2,26 (5): М(СНвз)»; 2,86 (0: | 3,12 (а шир.) : Ніо; 3,60 (5): Ні; 3,66 (т): мні 7,03 (5): Н5 тиазола; 7,27 (даа): Не; пиридина; 7,77 (0,); На пиридина; 8,18 (а4) Нз пиридина; 8,53 (ад49): Не пиридина. Приготовление 2-(2-пиридинил) тиазол-4-бутанамина, используемого в качестве исходного в примере 33. Стадия А:
2-аминокарбонилпиридин.
Прикальівают 50мл раствора диазометана (0,4М/л) в раствор, содержащий 2г пиколиновой кислоть, 20мл дихлорметана и 5мл метанола. После 30 минут перемешивания при комнатной температуре вьіпаривают растворитель при пониженном давлений, хроматографируют остаток на двуокиси кремния (петролейньй зфир (60-80)-АсОБЕЇї 5-5) и рекуперируют 1,48г метилового зфира. Нагревают до 50"7С в течение 4 часов 1,42г сложного зфира в б5мл гидрата окиси аммония, оставляют до возвращения к комнатной температуре, зкстрагируют простьмм зфиром, промьтвают водой, сушат, вьіпаривают растворитель и рекуперируют 1,05г ожидаемого продукта. Т. пл.-10570.
Стадия В: 2-пиридинкарботиоамид.
Медленно добавляют 43г петнасульфида фосфора к 46,8г амида, полученного на стадии А, в 700мл тетрагидрофурана. Перемешивают 4 часа при комнатной температуре, вьіливают в воду, зкстрагируют простьмм зфиром, сушат и вьіпаривают растворитель при пониженном давлении. После хроматографии на двуокиси кремния (злюант : СН2СіІ»-АсСОБЕЇї 8-2) извлекают 10г ожидаємого продукта. Т. пл.-13770.
Стадия С: 2-(2-пиридинил) 4-тиазолотилкарбоксилат. Прикальвшают 16,3мл зтилбромпирувата к 15,9г продукта, полученного как на стадии В, в 250мл зтанола и нагревают 5 часов при рефлюксе. Вьіпаривают растворитель при пониженном давлениий, хроматографируют остаток на двуокиси кремния (злюант: гексан-АСОЕї 1-1) и получают 10,2г целевого продукта. Т. пл.-69,170.
Стадия 0: 2-(2-пиридинил) 4-тиазолметанол.
Медленно добавляют 40мл метанола в смесь, содержащую 9,3г сложного зфира, полученного на стадий
С, и 41г /боргидрида натрия в 100мл тетрагидрофурана и нагревают 2 часа при рефлюксе. Оставляют до возвращения к комнатной температуре, вьіливают в воду, нейтрализуют при помощи 1 н соляной кислоть, зкстрагируют дихлорметаном, сушат органическую фазу и вьпаривают растворитель при пониженном давленийи, хроматографируют остаток на двуокиси кремния 1 (злюант: АСОБІ-СНоСі» 1-1) и получают 5,8г ожидаемого продукта. Т. пл.-10070.
Стадия Е: 2-(2-пиридинил) 4-тиазолкарбоксальдегид.
Поддерживают 2 часа при рефлюксе 5,8г продукта, полученного на стадии О, в бОмл толуола в присутствиий 13г описи марганца, фильтруют и вьшпаривают растворитель при пониженном давлении.
Получают 5г ожидаємого продукта. Т. пл.-13170.
Стадия ЕК: (2) 2-(4-(2-(2-пиридинил) тиазол)3-бутенил)1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион.
Работают как на стадии В приготовления примера 32, использую 5,70г альдегида, полученного на стадий
Е, и 15,9г соли трифенилфосфония З-бромпропилфталимида и 3,70г третбутилата калия. Получают 8,73г целевого продукта. Т. пл.-139-141276.
Стадия В: 2-(4-(2-(2-пиридинил) тиазол) бутил) 1Н-изоиндол 1,3(2Н)-дион.
Работают как на стадии С приготовления примера 32, используя в качестве исходного 7,22г продукта, полученного на стадии Е, и 1,5г палладия на активированном угле, гидрогенируя 2 часа при 1800мбар.
Получают 6,33г целевого продукта. Т. пл.-119-12176.
Стадия Н: 2-(2-пиридинил) тиазол-4-бутанамин.
Работают как на стадии О приготовления примера 32, используя 5,45г продукта полученного вьіше на предьідущей стадии и 1,бмл гидразингидрата, и нагревают б часов при флегме. Вьіпаривают растворитель, поглощают зтилацетатом, промьівают водой, сушат, вьіпаривают растворитель, хроматографируют остаток на двуокиси кремния (злюант: СНгСІ2-Меон-МнНАОнН 9-1-0,03) и получают 1,65г ожидаєемого продукта.
ЯМР (СОСІз) ппм. 1,50 (т)-1,82 (т): центральнье СнНе; 2,76 ()-2,85 (3, СНо-С- и СНо-МН»; 7,85 (5): Н5 тиазола; 7,31 (т): Н', 7,78 (09: Н'я; 8,18 2) : Н'з; 3,61 (да): Н'є; 1,40(5), МН».
Пример 34: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил--О-метил-альфа-і -рибогексопиранозил) окси) 6-О-метил-3- оксо 12,11-(оксикарбонил ((4-(4-(З-пиридинил) 1Н-имидазол-1-ил)бутил) имино)) зритромицин.
Нагревают при 70"С в течение 20 часов 1г исходного соединения примера 29 в 4мл ацетонитрила и 936мг 4-(4-(З3-пиридинил)-1Н-имидазол-1-ил)бутанамина. Оставляют до возвращения к комнатной температуре, вьіливают в воду, зкстрагируют зтилацетатом, промьівают водой, сушат, вьіпаривают растворитель, получают 1,34г продукта, ацетилированного в положений 2". Добавляют туда 40мл метанола, перемешивают в течение 2 часов, випаривают растворитель, хроматографируют остаток на двуокиси кремния (злюант: СН»СІ»-мМеон-
МНАОН 95-5-0,4) и кристаллизуют из простого зфира. Получают З1Омг целевого продукта. Т. пл.-187-18870.
ЯМР (СОСІз) ппм. 0,83 () : СНа-СНе; 1,01 (а)-1,17 (а4)-1,25 (9)-1,31 (4) 1,38 (4) : СНз-СН; 1,34 (5)-1,47 (5): 6 и 12 Ме; 2,27 (5):
М(Ме)»; 2,45 (т): Н'з; 2,62 (5): 6- ОМе; 2,60 (т), На; 2,85-3,25 : На и Ніо, Н'»; 3,52 (т): Н'5; 3,56 (5): Ні; 3,60-3,85
Ме (т): СН» | ; 423 (а): Н5; 4,27 (0): НУ ; 4,93 (09) : Ніз; 7,29 (да4): Нз пиридина; 8,08 (40: На пиридинила; 8,45 (да): Нє пиридина; 8,97 (04): Н» пиридина; 7,35 (4) и 7,53 (4): Не и Не имидазола. Приготовление 4-(3- пиридинил) 1Н-имидазол-1-бутанамина, используемого в качестве исходного в примере 34.
Стадия А: 2-(4-(З-пиридинил) 1Н-имидазол-1-ил) бутил-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион.
Работают как на стадиий А приготовления примера 1, используя 290мг З-пиридинил-1Н-имидазола, полученного как указано в У. Сет. Бос., 753-5 (1938), 115мг гидрида натрия и бЗ3ЗЗмг М-4- бромбутилфталимида. Получают 277мг ожидаєемого продукта. Т. пл.-150-15276.
Стадия В: 4-(З-пиридинил) 1Н-имидазол-1-бутанамин.
Работают как на стадии В приготовления примера 1, используя 1,66г продукта, полученного на стадиий А, и 0,4бмл гидразингидрата в ЗОмл зтанола. Получают 936бмг продукта, используемого как таковой для синтеза.
ЯМР(СОСІ») ппм.
ЩІ - М - - сн.--сСН, 1,49 (т)-1,89 (т): центральнье СнНе; 2,75 (): СНА - СН 2--М; 4,01 (): -06- 57,29 (а,9-1)- 7,55 (0,951У:Н2 и Нв; 7,30 (в замаскированной части) :Н'5; 8,09 (9д,9-8 и 2) Н'; 8,47 (9д,щ9-5 и 2) : Нє; 8,96 (а)е2):Нг; 1,49 (5 шир):22Н подвижньє.
Пример 35: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-і -рибогексопиранозил) окси) 6-О-метил-3- оксо-12,11-(оксикарбонил ((4-(3-(З-пиридинил) 1 Н-1,2,4-триазол-1-ил) бутил) имино)) зритромицин.
Нагревают при 752С в течение 8 часов 1г исходного соединения примера 29 в 4мл ацетонитрила и 1,21г 4-(3-(З-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил) бутанамина. Оставляют до возвращения к комнатной температуре, вьіливают в воду, зкстрагируют етилацетатом, промьівают водой, сушат, вьіпаривают растворитель, получают 2г продукта, ацетилированного в положениий 2". Добавляют 40мл метанола, перемешивают в течение 16 часов, вьиіпаривают растворитель, хроматографируют остаток на двуокиси кремния (злюант: СНго Сі2--Меон-
МНАОН 90-10-0,04) и кристаллизуют из простого зфира. Получают 292мг ожидаемого продукта. Т. пл.-190- 192"С. ЯМР (СОСІз) ппм. 0,84 (У: СНз-СН»е; 1,01 (4): ОМе; 1,16 (4): 8 Ме; 1,25 (й): 5 Ме; 1,30 (а): 4 Ме; 1,34 (9) :2 Ме; 1,33 (5) и 1,47 (5): 6 и 12 Ме; 1,67 (т)-1,99 (т): центральнье СН»; 2,26 (5) : М (Ме)»; 2,44 (т) : Н'з:2,58 (т) : Нв; 2,61 (5): 6- сни
ОМе; 3,06 (т) : На; 3,12 (а) : Ніо; 3,17 (да): Н'»; 3,52 (т) : Н5 ; 3,56 (5): Ні; 3,64 - 3,75(-): О : 3,85 (4): Не; сни около 4,25: Нч, Нв и | ; 4,91 (да); Ніз; 8,15 (5): Н триазола: 7,35 (а9):Н5 пиридина; 8,34 (а: На пиридина; 8,62 (да): Не пиридина; 9,31 (й шир):Нг пиридина.
Приготовление 3-(З-пиридинил)-1нН-1,2,4-триазол-1-бутанамина, используемого в качестве исходного в примере 35.
Стадия А: 2-(4-(3-(З-пиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил) бутил 1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион.
Работают как на стадии А приготовления 1 примера 1, используя 2,1г З-пиридинил-1Н-1,2,4-триазола, полученного как указано в у. Ого. Спіт., (44) Мо33, 4160-4164 (1979), 1,02г гидрида натрия и 4,13г М-4- бромбутилфталимида. Получают 2,4г целевого продукта. Т. пл.-150-15226.
Стадия В: 3-(З-пиридинил) 1Н-1,2,4-триазол-1-бутанамин (фумарат).
Работают как на стадии В Приготовления 1 примера 1, испольузя 3,46г продукта, полученного на стадий
А, и мл гидразингидрата в 50мл зтанола. Получают 2,1г сьірого продукта, которьй превращают в фумарат, как указано в приготовлений примера 30, и получают 1,13г фумарата ожидаємого продукта. Т. пл.-190-192260.
ЯМР (СОСІз) ппм. 1,50 (т)-2,01 (т) : центральнье СН»; 2,76 (9: МН2-СН»е 4,24: - М-М-СН»е; 7,37 (ада): Не; 8,35 (400: Не; 8,63 (а9):Не; 9,32 (ай) : Не; 8,12 (5): «СН триазол. Работают как указано вьіше, но используя соответствующие аминьї, получают следующие продукть!:
Пример 36: 11,12-дидеокси-3-де(2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-і! -риаогексопиранозил) окси) 6-О-метил-3- оксо-12,11-(оксикарбонил ((4-(З-хинолинил) бутил) имино)) зритромицин. Т. пл.-190-19226.
Пример 37: 11.12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-і -рибогексопиранозил) окси) 6-О-метил 3- оксо 12,11-(оксикарбонил ((4-(4-(4-метоксифенил) 1Н-имидазол-1-ил) бутил)у имино)) зритромицин. Е-152- 15476.
Пример 38: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-Ї -рибогексопиранозил) окси) 6-О-метил 3- оксо 12,11-(оксикарбонил ((4-(2-фенил 4-тиазолил) бутил) имино)) зритромицин. Е-141-14370.
Пример 39: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-Ї -рибогексопиранозил) окси) 6-О-метил 3- оксо 12,11-(оксикарбонил ((4-(4-(З3-метоксифенил). 1Н-имидазол-1-ил)бутил) амино)) зритромицин. Е-144- 14676.
Пример 40: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-і -рибогексопиранозил) окси) 6-О-метил
З-оксо 12,11-(оксикарбонил ((4-(4,5-дифенил) 1Н-имидазол-1-ил) бутил) имино)) зритромицин. Е-180-182276.
Пример 41: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-Ї -рибогексопиранозил) окси) 6-О-метил 3-
оксо 12,11-(оксикарбонил ((4-(4-хиназолинил) бутил) имино)) зритромицин. Е-212-214276.
Пример 42: 11,12-дидеокси З-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-Ї -рибогексопиранозил) окси) 6-О-метил 3- оксо 12,11-(оксикарбонил ((4-(2-(4-пиридинил) 4-тиазолил) бутил) имино)) зритромицин. Е-192-194276.
Пример 43: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-Ї -рибогексопиранозил) окси) 6-О-метил 3- оксо 12,11-(оксикарбонил ((4-(1,2,3,6-тетрагидро-1,3-диметил 2,6-диоксо 7Н-пурин-7-ил) бутил) имино)) зритромицин. Е-251-253760.
Пример 44: 11,12-дидеокси 3-де((2,6-3-С-метил-3-О-метил-альфа-і -рибогесопиранозил) окси) 6-О-метил 3-оксо 12,11- (оксикарбонил ((4-(4-(4-трифторметокси) фенил) 1Н-имидазол-4-ил) бутил) имино)) зритромицин. Е-168- 17076.
Аминь, используемье как исходнье продуктьї, получают следующими методами: А - Когда цепь связана с углеродом, например, 1 рт о Х можно исходить из соответствующих альдегидов: 1519
Нв снОо 0-- їх нен -- пн 0 0 29 н, --м Вес(снь), Ти -к Бес(сн,),Ки, ва Нноня, о !
Аминьі, используемье для получения продуктов примеров 4,8,11 1218/1923 и 24, получали зтим способом. В - Когда цепь связана с азотом, можно получать аминьї следующим способом: і ль /: рани т
Неї НН і Вх(сна з, - С // 6) в) ж
Неї к-т(Ссн,)и --оке Кек н(сн,), НЕ,
Но. 0
Аминьі, используемье для получения продуктов примеров 1,2,3,5,9,13,14,15,16,17,20,21,22,25,26 и 28 получали зтим способом.
С - Некоторне аминьі! получают особьм способом: образуют гетероцикл и одновременно вводят цепь (примерь! 6,7,10 и 27).
Примерьї фармацевтических составов
Получали соединения, содержащие:
Продукт примера 1 ... 150мг
Зксципиент, в достаточно количестве ... 1г
Части зксципиента: крахмал, тальк, стеарат магния.
Продукт примера 2 ... 150 мг
Зксципиент, в достаточном количестве ... 1г
Части зксципиента: крахмал, тальк, стеарат магния.
Продукт примера 3 ... 150 мг
Зксципиент, в достаточно количестве ... 1г
Части зксципиента: крахмал, тальк, стеарат магния.
Фармалогическое исследование продуктов по изобретению
Метод растворения в жидкой среде.
Приготовляют серию пробирок, в которне помещают одинаковое количество стерильной питательной средьі. "Распределяют в каждую пробирку возрастающие количества исследуемого продукта, затем каждую пробирку засевают бактерийньмм штаммом. После инкубации в течение 24 часов в сушильном шкафу при 37"Сб оценивают торможение роста просвечиванием, которое позволяєт определять минимальньє концентрации торможения (С.М.1І.) , виираженнье в микрограмм/см3.
Бьіли полученьї следующие результать!:
Штаммь грамположительньх бактерий
Зарпуіососсив
Зарпуіососсив зисесисогя | 006 | сив ол | ом | ос | ов | сов | ов
Зарпуіососсив ерідегтіаів 0,08 0,04 0,15 0,04 0,4 0,08 0,04 01200111 зпгеріососсив руодепез дгоире А 0,04 «0,02 0,04 «0,02 -0,02 -0,02 «0,02 -0,02
О02гАТИСІ1 зпгеріососсив адаіасіає дгоцре ВІ! «0,02 «0,02 -0,02 «0,02 -0,02 -0,02 «0,02 -0,02 2в1нт1 зпгеріососсив
Таесаійв дгоцре 0 0,04 «0,02 0,04 «0,02 -0,02 -0,02 «0,02 -0,02 о2гогисІ1
Штаммь грамположидельньх бактерий зпгеріососсив їаесіпт дгоире 0| «0,02 «0,02 0,04 -0,02 -0,02 -0,02 0,3 -0,02 о2гознт1
Зперіососсиє /-5р дгоире а 0,04 «0,02 0,04 «0,02 -0,02 -0,02 «0,02 -0,02 ргсоань зпгеріососсив адаіасіає дгоцре В 0,08 0,08 0,04 0,08 0,04 0,04 0,08 0281531 зпгеріососсив
Кроме того, продуктьі примеров 1,2 и 3 показали интересную активность на бактерийньїх источниках относительно следующих Стат, Наеторпйизв ІпПшепгає 351НТ3, 3512812, 351СА1 и 35186.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9405368A FR2719587B1 (fr) | 1994-05-03 | 1994-05-03 | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| PCT/FR1995/000565 WO1995029929A1 (fr) | 1994-05-03 | 1995-05-02 | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA51618C2 true UA51618C2 (uk) | 2002-12-16 |
Family
ID=9462785
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA96104110A UA51618C2 (uk) | 1994-05-03 | 1995-02-05 | Похідні еритроміцину, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція на їх основі та аміни як проміжні сполуки |
Country Status (43)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5635485A (uk) |
| EP (1) | EP0680967B1 (uk) |
| JP (4) | JP2992540B2 (uk) |
| KR (1) | KR100312267B1 (uk) |
| CN (2) | CN1052984C (uk) |
| AP (1) | AP558A (uk) |
| AT (1) | ATE172203T1 (uk) |
| AU (1) | AU684027B2 (uk) |
| BG (1) | BG63087B1 (uk) |
| BR (1) | BR9507700A (uk) |
| CA (1) | CA2189271C (uk) |
| CZ (1) | CZ293455B6 (uk) |
| DE (2) | DE69505296T2 (uk) |
| DK (1) | DK0680967T3 (uk) |
| DZ (1) | DZ1878A1 (uk) |
| EE (1) | EE03263B1 (uk) |
| ES (1) | ES2122472T3 (uk) |
| FI (1) | FI111263B (uk) |
| FR (1) | FR2719587B1 (uk) |
| GE (1) | GEP19991538B (uk) |
| HK (1) | HK1010732A1 (uk) |
| HU (2) | HU227493B1 (uk) |
| IL (1) | IL113245A (uk) |
| LU (1) | LU90872I2 (uk) |
| LV (1) | LV11739B (uk) |
| MA (1) | MA23534A1 (uk) |
| MD (1) | MD1233C2 (uk) |
| NL (1) | NL300077I1 (uk) |
| NO (2) | NO308853B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ285416A (uk) |
| OA (1) | OA10319A (uk) |
| PL (1) | PL182034B1 (uk) |
| RO (1) | RO113350B1 (uk) |
| RU (1) | RU2144036C1 (uk) |
| SI (1) | SI0680967T1 (uk) |
| SK (1) | SK281707B6 (uk) |
| TJ (1) | TJ313B (uk) |
| TN (1) | TNSN95049A1 (uk) |
| TW (1) | TW341573B (uk) |
| UA (1) | UA51618C2 (uk) |
| WO (1) | WO1995029929A1 (uk) |
| YU (1) | YU49235B (uk) |
| ZA (1) | ZA953501B (uk) |
Families Citing this family (85)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5708005A (en) * | 1995-06-27 | 1998-01-13 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Quinolines, their production and use |
| FR2742757B1 (fr) | 1995-12-22 | 1998-01-30 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| UA51730C2 (uk) * | 1996-09-04 | 2002-12-16 | Ебботт Лабораторіз | 6-o-заміщені кетоліди з антибактеріальною активністю, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб регулювання бактеріальної інфекції у ссавців |
| CN100441591C (zh) * | 1996-09-04 | 2008-12-10 | 艾博特公司 | 酮基内酯类化合物，其用途和制备方法以及药用组合物 |
| FR2757168B1 (fr) * | 1996-12-12 | 1999-06-11 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FR2760017B1 (fr) * | 1997-02-27 | 1999-04-30 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erytromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| US5780605A (en) * | 1997-09-08 | 1998-07-14 | Abbott Laboratories | 6,9-bridged erythromycin derivatives |
| FR2771008B1 (fr) * | 1997-11-17 | 2000-04-28 | Hoechst Marion Roussel Inc | Utilisation des ketolides pour la preparation de compositions pharmaceutiques destinees a prevenir les complications thrombotiques arterielles liees a l'atherosclerose |
| JP4573925B2 (ja) * | 1998-07-09 | 2010-11-04 | アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム | 新規のエリスロマイシン誘導体、その製造方法及びその薬剤としての使用 |
| FR2781484B1 (fr) * | 1998-07-21 | 2001-08-10 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de la 6-deoxy erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| ATE298761T1 (de) | 1998-09-22 | 2005-07-15 | Pfizer Prod Inc | Carbamat- und carbazatketolidantibiotika |
| FR2785612A1 (fr) * | 1998-11-10 | 2000-05-12 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FR2786188B1 (fr) * | 1998-11-24 | 2002-10-31 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur applicaion comme medicaments |
| TW526202B (en) * | 1998-11-27 | 2003-04-01 | Shionogi & Amp Co | Broad spectrum cephem having benzo[4,5-b]pyridium methyl group of antibiotic activity |
| DE69933897T2 (de) | 1998-12-10 | 2007-03-15 | Pfizer Products Inc., Groton | Carbamat- und Carbazatketolid-Antibiotika |
| TR200102128T2 (tr) * | 1999-01-27 | 2001-12-21 | Pfizer Products Inc. | Ketolid antibiyotikler |
| FR2789392B1 (fr) * | 1999-02-04 | 2001-10-05 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| US6054435A (en) * | 1999-03-19 | 2000-04-25 | Abbott Laboratories | 6-O-substituted macrolides having antibacterial activity |
| IL145976A0 (en) | 1999-04-16 | 2002-07-25 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Ketolide antibacterials |
| US6514944B2 (en) | 1999-04-16 | 2003-02-04 | Kosan Biosciences, Inc. | Macrolide antiinfective agents |
| US6590083B1 (en) | 1999-04-16 | 2003-07-08 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Ketolide antibacterials |
| WO2000063225A2 (en) | 1999-04-16 | 2000-10-26 | Kosan Biosciences, Inc. | Macrolide antiinfective agents |
| US6939861B2 (en) * | 1999-04-16 | 2005-09-06 | Kosan Biosciences, Inc. | Amido macrolides |
| US6451768B1 (en) | 1999-04-16 | 2002-09-17 | Kosan Biosciences, Inc. | Macrolide antiinfective agents |
| WO2000071557A1 (en) * | 1999-05-24 | 2000-11-30 | Pfizer Products Inc. | 13-methyl-erythromycin derivatives |
| FR2797875B1 (fr) * | 1999-08-26 | 2001-10-19 | Hoechst Marion Roussel Inc | Agglomerats spheriques de telithromycine, leur procede de preparation et leur application dans la preparation de formes pharmaceutiques |
| US6946446B2 (en) | 2000-02-24 | 2005-09-20 | Abbott Laboratories | Anti-infective agents useful against multidrug-resistant strains of bacteria |
| EP1313751B1 (en) * | 2000-08-22 | 2008-09-17 | Basilea Pharmaceutica AG | New macrolides with antibacterial activity |
| FR2821747B1 (fr) * | 2001-03-09 | 2004-07-02 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Suspension de telithromycine a gout masque |
| CA2451391A1 (en) * | 2001-07-03 | 2003-01-16 | Chiron Corporation | C12 modified erythromycin macrolides and ketolides having antibacterial activity |
| US8063021B2 (en) * | 2002-01-17 | 2011-11-22 | Kosan Biosciences Incorporated | Ketolide anti-infective compounds |
| US6995143B2 (en) | 2002-02-28 | 2006-02-07 | Basilea Pharmaceutica Ag | Macrolides with antibacterial activity |
| RU2330858C2 (ru) | 2002-07-08 | 2008-08-10 | Глаксомитклайн Истраживацки Центар Загреб Д.О.О. | Новые соединения, составы и способы лечения воспалительных заболеваний и состояний |
| ATE429441T1 (de) | 2002-07-08 | 2009-05-15 | Glaxosmithkline Zagreb | Hybridmoleküle von makroliden mit steroidalen/nicht-steroidalen antientzündlich aktiven molekülen |
| WO2004009059A1 (en) * | 2002-07-19 | 2004-01-29 | Aventis Pharma S.A. | Taste masked oral composition of telithromycin |
| US20040013737A1 (en) * | 2002-07-19 | 2004-01-22 | Philippe Becourt | Taste masked oral composition of telithromycin |
| AR043050A1 (es) | 2002-09-26 | 2005-07-13 | Rib X Pharmaceuticals Inc | Compuestos heterociclicos bifuncionales y metodos para preparar y usar los mismos |
| US6916934B2 (en) * | 2003-02-11 | 2005-07-12 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Process for preparing pyridine-substituted amino ketal derivatives |
| EP1638549A4 (en) * | 2003-03-10 | 2011-06-15 | Optimer Pharmaceuticals Inc | NEW ANTIBACTERIAL AGENTS |
| WO2004096823A2 (en) * | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Chiron Corporation | Novel ketolide derivatives |
| US20050101548A1 (en) * | 2003-09-12 | 2005-05-12 | Xiaodong Lin | Antimicrobial derivatives |
| GB0402578D0 (en) * | 2004-02-05 | 2004-03-10 | Cambridge Theranostics Ltd | Methods of treatment of atherosclerosis |
| US8202843B2 (en) | 2004-02-27 | 2012-06-19 | Rib-X Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic compounds and methods of making and using the same |
| PL1742957T3 (pl) * | 2004-04-28 | 2008-05-30 | Alembic Ltd | Sposób otrzymywania telitromycyny |
| JP2008508322A (ja) * | 2004-07-28 | 2008-03-21 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | 抗菌剤としてのケトライド誘導体 |
| WO2006046112A2 (en) * | 2004-10-25 | 2006-05-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | Ketolide derivatives as antibacterial agents |
| UA85937C2 (uk) * | 2004-12-21 | 2009-03-10 | Пфайзер Продактс Інк. | Макроліди |
| WO2006085507A1 (ja) * | 2005-02-08 | 2006-08-17 | Murata Manufacturing Co., Ltd. | 表面実装型負特性サーミスタ |
| FR2882522B1 (fr) | 2005-02-25 | 2007-04-13 | Aventis Pharma Sa | Composition pharmaceutique solide comprenant de la telithromycine |
| WO2006129257A2 (en) * | 2005-05-30 | 2006-12-07 | Ranbaxy Laboratories Limited | Ketolide derivatives as antibacterial agents |
| WO2007039914A2 (en) * | 2005-10-06 | 2007-04-12 | Alembic Limited | Novel polymorphs of telithromycin |
| WO2007049296A2 (en) * | 2005-10-28 | 2007-05-03 | Alembic Limited | Amorphous form of telithromycin |
| US20070167382A1 (en) * | 2005-11-15 | 2007-07-19 | Nina Finkelstein | Crystalline and amorphous forms of telithromycin |
| EP1954294A2 (en) * | 2005-11-23 | 2008-08-13 | Ranbaxy Laboratories Limited | Use of macrolide derivatives for treating acne |
| WO2007060518A2 (en) * | 2005-11-23 | 2007-05-31 | Ranbaxy Laboratories Limited | Ketolide derivatives as antibacterial agents |
| WO2007060618A2 (en) * | 2005-11-23 | 2007-05-31 | Ranbaxy Laboratories Limited | Macrolides derivatives as antibacterial agents |
| US7595300B2 (en) | 2005-12-13 | 2009-09-29 | Kosan Biosciences Incorporated | 7-quinolyl ketolide antibacterial agents |
| GB0600238D0 (en) * | 2006-01-06 | 2006-02-15 | Sandoz Ag | Organic compounds |
| EP1985620A4 (en) * | 2006-02-07 | 2012-08-15 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | COMPOUND 10a-AZALIDE |
| KR20090042971A (ko) | 2006-08-24 | 2009-05-04 | 욱크하르트 리서치 센터 | 항미생물 활성을 갖는 신규한 마크로라이드 및 케토라이드 |
| WO2008023383A1 (en) * | 2006-08-25 | 2008-02-28 | Alembic Limited | Novel process for the preparation of telithromycin |
| ES2306590B1 (es) * | 2006-12-15 | 2009-08-07 | Ercros Industrial,S .A. | Formas cristalinas i y ii de telitromicina. |
| WO2009019868A1 (ja) | 2007-08-06 | 2009-02-12 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | １０ａ、１２位架橋型１０ａ－アザライド化合物 |
| US20090075917A1 (en) * | 2007-09-19 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched telithromycin |
| CN104605647B (zh) | 2007-09-20 | 2019-10-08 | 赫尔曼米勒有限公司 | 载荷支撑结构 |
| US9453042B2 (en) | 2007-10-25 | 2016-09-27 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of macrolide antibacterial agents |
| WO2009053259A1 (en) * | 2007-10-25 | 2009-04-30 | Sandoz Ag | Process for the production of telithromycin |
| US8299035B2 (en) * | 2008-05-15 | 2012-10-30 | Taisho Pharmaceutucal Co., Ltd. | 10a-azalide compound having 4-membered ring structure |
| AU2009308182B2 (en) * | 2008-10-24 | 2016-05-19 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Biodefenses using triazole-containing macrolides |
| US8541420B2 (en) | 2009-05-27 | 2013-09-24 | Wockhardt Ltd. | Ketolide compounds having antimicrobial activity |
| US9937194B1 (en) | 2009-06-12 | 2018-04-10 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treating inflammatory diseases |
| EP2475253B1 (en) | 2009-09-10 | 2016-10-26 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating malaria, tuberculosis and mac diseases |
| CA2793884C (en) | 2010-03-22 | 2019-09-10 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of a macrolide, and uses therefor |
| DK2571506T3 (en) | 2010-05-20 | 2017-08-28 | Cempra Pharmaceuticals Inc | PROCEDURES FOR THE MANUFACTURE OF MACROLIDES AND KETOLIDES AND INTERMEDIATES |
| KR20130120458A (ko) * | 2010-09-10 | 2013-11-04 | 셈프라 파마슈티컬스, 인크. | 질환을 치료하기 위한 수소결합 형성 플루오로 케토라이드 |
| DK2673285T3 (en) | 2010-12-09 | 2017-10-16 | Wockhardt Ltd | Ketolide compounds |
| AR085286A1 (es) | 2011-02-21 | 2013-09-18 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Derivado de macrolido sustituido en la posicion c-4 |
| US9206214B2 (en) | 2011-03-01 | 2015-12-08 | Wockhardt Ltd. | Process for preparation of ketolide intermediates |
| US8993739B2 (en) | 2011-03-22 | 2015-03-31 | Wockhardt Ltd. | Process for preparation of ketolide compounds |
| US10188674B2 (en) | 2012-03-27 | 2019-01-29 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Parenteral formulations for administering macrolide antibiotics |
| CA2905975A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating respiratory diseases and formulations therefor |
| CN105188712A (zh) | 2013-03-15 | 2015-12-23 | 森普拉制药公司 | 用于制备大环内酯抗菌剂的收敛方法 |
| CN105524132B (zh) * | 2014-09-30 | 2019-07-02 | 中国医学科学院药物研究所 | 含有喹啉取代基的红霉素a酮内酯类抗生素衍生物、其制备方法及应用 |
| DE102015201783A1 (de) | 2015-02-02 | 2016-08-04 | Friedrich Baur | Verfahren zur Herstellung eines Füllstoffs aus Textilfasern sowie Textil mit einem solchen Füllstoff |
| CN107129514B (zh) * | 2016-03-02 | 2019-12-13 | 中国医学科学院药物研究所 | 红霉素a酮内酯类抗生素衍生物、其制备方法及应用 |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2833140A1 (de) * | 1978-07-28 | 1980-02-07 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue n-substituierte heterocyclen |
| EP0034116A3 (en) * | 1980-02-11 | 1981-09-02 | Berlex Laboratories, Inc. | N-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines |
| US4434174A (en) * | 1980-02-11 | 1984-02-28 | Berlex Laboratories, Inc. | Treating cardiovascular diseases with N-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines |
| US4568687A (en) * | 1983-02-28 | 1986-02-04 | American Cyanamid Company | N-[2-4-(1H-Imidazol-1-yl)alkyl]-arylamides and pharmaceutical compositions |
| ZA84949B (en) * | 1983-04-06 | 1984-09-26 | American Cyanamid Co | Substituted-n-(2-4-(1h-imidazol-1-yl)alkyl)substituted amides |
| US4489089A (en) * | 1983-04-06 | 1984-12-18 | American Cyanamid Company | Substituted N-[ω-(1H-imidazol-1-yl)alkyl]-amides |
| AU573828B2 (en) * | 1984-05-17 | 1988-06-23 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Tetrahydronaphthalenols |
| GB8425104D0 (en) * | 1984-10-04 | 1984-11-07 | Ici America Inc | Amide derivatives |
| DE3540376A1 (de) * | 1985-11-14 | 1987-05-21 | Bayer Ag | Verfahren zur inhibierung der wasserstoffinduzierten korrosion von metallischen werkstoffen |
| ES2054684T3 (es) * | 1986-10-29 | 1994-08-16 | Pfizer | Procedimientos para la preparacion de 2-(1-pentil-3-guanidino)-4-(2-metil-4-imidazolil) tiazol y el dihidrocloruro trihidratado cristalino del mismo. |
| DE3930669A1 (de) * | 1989-09-14 | 1991-03-28 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von uretdiongruppen aufweisenden polyisocyanaten |
| JP2899028B2 (ja) * | 1989-12-01 | 1999-06-02 | 協和醗酵工業株式会社 | ジベンゾオキセピン誘導体 |
| IL114589A (en) * | 1990-11-21 | 1999-12-22 | Roussel Uclaf | Intermediates for the preparation of the history of erythromycin |
| ATE157368T1 (de) * | 1990-11-28 | 1997-09-15 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | 6-0-methylerythromycin a-derivat |
| FR2692579B1 (fr) * | 1992-06-19 | 1995-06-02 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de la picromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| FR2697524B1 (fr) * | 1992-11-05 | 1994-12-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| US5527780A (en) * | 1992-11-05 | 1996-06-18 | Roussel Uclaf | Erythromycin derivatives |
| TW370529B (en) * | 1992-12-17 | 1999-09-21 | Pfizer | Pyrazolopyrimidines |
| HRP930014A2 (en) * | 1993-01-08 | 1994-08-31 | Pliva Pharm & Chem Works | 9-deoxo-9a-aza-11-deoxy-9a-homoeritromycin a 9a, 11-cyclic carbamates |
-
1994
- 1994-05-03 FR FR9405368A patent/FR2719587B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-02-05 UA UA96104110A patent/UA51618C2/uk unknown
- 1995-04-04 IL IL11324595A patent/IL113245A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-04-21 US US08/426,067 patent/US5635485A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-27 MA MA23866A patent/MA23534A1/fr unknown
- 1995-04-28 YU YU27095A patent/YU49235B/sh unknown
- 1995-05-01 JP JP7128791A patent/JP2992540B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-02 AU AU24499/95A patent/AU684027B2/en not_active Expired
- 1995-05-02 CN CN95193911A patent/CN1052984C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-02 DZ DZ950049A patent/DZ1878A1/fr active
- 1995-05-02 HU HU9603038A patent/HU227493B1/hu unknown
- 1995-05-02 EE EE9600151A patent/EE03263B1/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1995-05-02 NZ NZ285416A patent/NZ285416A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-05-02 CA CA002189271A patent/CA2189271C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-02 HU HU9904687A patent/HU219599B/hu unknown
- 1995-05-02 ES ES95400987T patent/ES2122472T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-02 RU RU96123129A patent/RU2144036C1/ru active
- 1995-05-02 GE GEAP19953425A patent/GEP19991538B/en unknown
- 1995-05-02 TN TNTNSN95049A patent/TNSN95049A1/fr unknown
- 1995-05-02 RO RO96-02081A patent/RO113350B1/ro unknown
- 1995-05-02 KR KR1019960706191A patent/KR100312267B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-05-02 DE DE69505296T patent/DE69505296T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-02 EP EP95400987A patent/EP0680967B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-02 MD MD97-0010A patent/MD1233C2/ro unknown
- 1995-05-02 BR BR9507700A patent/BR9507700A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-05-02 WO PCT/FR1995/000565 patent/WO1995029929A1/fr active IP Right Grant
- 1995-05-02 CZ CZ19963214A patent/CZ293455B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-05-02 SI SI9530184T patent/SI0680967T1/xx unknown
- 1995-05-02 SK SK1402-96A patent/SK281707B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-05-02 DE DE2002199001 patent/DE10299001I2/de active Active
- 1995-05-02 DK DK95400987T patent/DK0680967T3/da active
- 1995-05-02 PL PL95317071A patent/PL182034B1/pl unknown
- 1995-05-02 AT AT95400987T patent/ATE172203T1/de active
- 1995-05-02 AP APAP/P/1995/000744A patent/AP558A/en active
- 1995-05-02 ZA ZA953501A patent/ZA953501B/xx unknown
- 1995-06-29 TW TW084106692A patent/TW341573B/zh not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-10-31 FI FI964395A patent/FI111263B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-11-01 LV LVP-96-421A patent/LV11739B/lv unknown
- 1996-11-01 OA OA60917A patent/OA10319A/fr unknown
- 1996-11-01 TJ TJ96000417A patent/TJ313B/xx unknown
- 1996-11-01 BG BG100951A patent/BG63087B1/bg unknown
- 1996-11-04 NO NO964654A patent/NO308853B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-01-09 US US08/780,861 patent/US6100404A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-08-24 JP JP25181798A patent/JP3998828B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-05 HK HK98111758A patent/HK1010732A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-07 CN CN98123072A patent/CN1088709C/zh not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-12-28 NO NO2001027C patent/NO2001027I1/no unknown
- 2001-12-28 NL NL300077C patent/NL300077I1/nl unknown
-
2002
- 2002-01-08 LU LU90872C patent/LU90872I2/xx unknown
-
2006
- 2006-11-21 JP JP2006314281A patent/JP4658902B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-06-06 JP JP2007150991A patent/JP4750755B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA51618C2 (uk) | Похідні еритроміцину, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція на їх основі та аміни як проміжні сполуки | |
| US5760233A (en) | Propanal derivatives | |
| JP4102440B2 (ja) | 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの調製方法及びそれらの医薬品としての使用 | |
| US5786339A (en) | Erythromycins | |
| US6440941B1 (en) | Derivatives of erythromycin, their preparation process and their use as medicaments | |
| US6313101B1 (en) | Derivatives of erythromycin, their preparation process and their use as medicaments | |
| FR2732684A1 (fr) | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments | |
| US6162793A (en) | Erythromycin derivatives, method for preparing same and use thereof as drugs | |
| JP4864184B2 (ja) | ５−デスオサミニルエリスロノリドａの新規の２−ハロゲン化誘導体、それらの製造方法及び薬剤としてのそれらの使用 | |
| CZ417699A3 (cs) | Nové deriváty erythromycinu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv |