CN1151746A

CN1151746A - 新的红霉素衍生物、其制备方法及其作为药物的应用

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Publication number: CN1151746A
Application number: CN95193911A
Authority: CN
Inventors: C·阿古里达斯; J·F·尚托; A·丹尼斯; S·古因达布里尔斯; O·勒马特雷特
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France; Aventis Pharma SA
Priority date: 1994-05-03
Filing date: 1995-05-02
Publication date: 1997-06-11
Anticipated expiration: 2015-05-02
Also published as: BG63087B1; JP2007269810A; LV11739A; NO308853B1; FI111263B; JP2007045847A; NO964654D0; ATE172203T1; WO1995029929A1; SK281707B6; JPH11152296A; TJ313B; EP0680967B1; CN1088709C; FI964395A; AP558A; KR100312267B1; YU27095A; OA10319A; PL182034B1

Abstract

本发明的主题是式(I)化合物，其中R代表-(CH₂)_nAr，n代表3、4或5，Ar表示可任意取代的杂环基，Z代表氢原子或酸根。式(I)化合物具有有意义的抗生活性。

Description

新的红霉素衍生物、其制备方法及其作为药物的应用

本发明涉及新的红霉素衍生物、其制备方法及其作为药物的应用。

本发明的主题是式(I)的化合物及其酸加成盐，

上式中R代表-(CH₂)_nAr基团，其中n代表3、4、5；Ar代表杂环基团，并且可任选地被一个或多个如下基团所取代：

或者R代表如下基团：

Z代表氢原子或酸根。

作为本发明衍生物与无机酸或有机酸的加成盐的实例，可列举出和如下酸生成的加成盐：乙酸、丙酸、三氟乙酸、马来酸、酒石酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、特别是硬脂酸、乙基琥珀酸或月桂基硫酸。

该杂环基团可任选地被一个或多个如下基团所取代：游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基；羟基；卤原子；NO₂；CN基；线型的、支化的或环化的烷基；线型的、支化的链烯基和链炔基；可含有多至12个碳原子并被一个或多个卤原子所取代的O-烷基、O-链烯基、O-链炔基、S-烷基、S-链烯基、S-链炔基、N-烷基、N-链烯基及N-链炔基；

基团，其中R₁和R₂可相同或不相同，代表：氢原子；含有多至12个碳原子的烷基；碳环芳基、O-芳基或S-芳基；任选带有一个或多个杂原子的杂环芳基、O-芳基或S-芳基；这些基团可任选地被一个或多个上述取代基团和所取代，其中R₃代表含有多至12个碳原子的烷基或被任意取代的碳环芳基或杂环芳基。

当杂环基带有多个环(与杂环相连接或相缩合)，取代基可位于一个和/或另一个杂环或碳环上；作为实例，如果杂环核与一个芳基相连接或相缩合，则这个杂环核和芳环核两者都可以带有一个或多个取代基。

芳基优选苯基或萘基。

--烷基、链烯基或链炔基优选甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、癸基、十二烷基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丁基、环戊基或环己基。

--卤素优选氟、氯或溴。

--被卤原子取代的烷基优选如下基团：CHCl₂、CHBr₂、CHF₂、CCl₃、CBr₃、CF₃、CH₂CF₃、CH₂CH₂CCl₃、CH₂CH₂CF₃。

--羧酸根优选乙酸根、丙酸根、丁酸根、异丁酸根、正戊酸根、异戊酸根、叔戊酸根和叔戊酰基。

本发明的又一主题是式(I)化合物，其中Z代表氢原子和式(I)化合物中的n代表4的化合物。

本发明的另一主题是其中Ar代表如下可被任选取代的基团的式(I)化合物：

以及R代表如下可被任选取代的基团的式(I)化合物：

以及Ar代表如下可被任选取代的基团的式(I)化合物：

或或

以及特别地Ar代表可被任选取代的如下基团的式(I)化合物：

本发明的又一个主题是式(I)的一些化合物，其制备方法由下述实验部分给出。本发明优选的化合物可具体地列出如下：

--11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-1 2，11-(氧羰基((-4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)丁基)亚氨基))红霉素；

--11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(3H-咪唑并(4，5-b)吡啶-3-基)丁基)亚氨基)红霉素；

--11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(1H-咪唑并(4，5-b)吡啶-1-基)丁基)亚氨基))红霉素；

--11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧代羧基((-4-(4-(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基)丁基)亚氨基))红霉素；

--11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(4-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)丁基)亚氨基))红霉素；

--11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(4-(4-氟代苯基)-1H-咪唑-1-基)丁基)亚氨基))红霉素；

--11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(7-甲氧基-4-喹啉基)丁基)亚氨基))红霉素；

--11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(2-(2-吡啶基)-4-噻唑基)丁基)亚氨基))红霉素；

--11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(3-(3-吡啶基)-1H-1、2、4-三唑-1-基)丁基)亚氨基))红霉素；

特别是如下化合物：

--11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丁基)亚氨基))红霉素；

通式(I)的产物对革兰氏阳性(Gram^_)细菌如葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌均具有特别好的抗菌活性。

本发明的化合物因此可以作为药物治疗敏感细菌引起的感染，特别是治疗葡萄球菌感染，如葡萄球菌引起的败血症、面部或皮肤恶性葡萄球菌感染、化脓性皮炎、腐烂性或化脓性的创伤、疔疮、炭疽、蜂窝组织炎、丹毒和痤疮；链球菌感染，如原发急性咽峡炎或流行性感冒后咽峡炎、支气管炎、肺的化脓性感染；肺炎球菌感染，如急性咽峡炎、耳炎、鼻窦炎、猩红热；肺炎球菌感染症，比如肺炎、支气管炎；布鲁氏杆菌症、白喉、淋球菌。

本发明产物同时也对由于如下细菌引起的感染具有活性：比如流行性感冒嗜血性杆菌、立克次氏体、肺炎支原体、衣原体、罗马病原体(Legionella)、尿血浆体、弓形体；或分枝杆菌、单核细胞增多性李司忒氏菌、脑膜炎球菌、弯曲杆菌等类型杆菌引起的疾病。

因此本发明同样的主题是作为药物应用、特别是作为抗菌药物应用的如上面已定义的式(I)的产物以及它们与无机酸或有机酸的加成盐。

本发明的再一个主题是作为药物应用、特别是作为抗菌药物应用的前边已定义的式(I)优选的化合物，即实例1、2、3和29-35的产物及其可药用盐。

本发明的再一个主题是含有至少有一种上述定义的药物作为活性组分的药物组合物。

这些组合物可以通过口服、直肠、非肠道给药方式或者通过涂敷于皮肤上或粘膜局部给药的方式来治疗；但优选的给药方式是口服。

这些组合物可以是固体或是液体，它们呈人用药常用的形式，比如片剂、单剂、糖衣剂、胶囊剂、粒剂、栓剂、注射剂、膏剂、乳剂、凝胶剂；它们都是用常用方式制备。在这些剂形中，可将一种或多种活性组份加到在这些组合物中经常使用的赋形剂中：比如滑石粉、阿拉伯胶、乳糖、阿咪酮、硬脂酸镁、可可豆油、含水载体或非水载体、来源于动物的或植物的精制脂肪、石蜡衍生物、二元醇、各种湿润剂、分散剂、乳化剂、防腐剂。

这些组合物也可在适当的载体(比如不致热的灭菌水)中以即溶的粉末形式存在。

根据被治疗者的感染程度、引起发病原因、给药途径、所希望用的化合物不同，处方的剂量也不同。比如对于成年人的剂量，采用实施例1和实施例2的化合物，每天需口服50mg至300mg。

本发明再一个主题是式(I)化合物的制备方法，其特征在于，让式(II)化合物(其中Z′代表酸根)

与式

RNH₂ (III)化合物(其中R如前面定义)反应，以便制备式(I_A)化合物，式(I_A)的R和Z′定义如前述。然后，如果有必要，式(I_A)化合物再与2′位羟基官能团的释放剂反应，和/或必要地与酸反应生成盐。-式(II)化合物与式(III)化合物在溶剂中进行反应，这些溶剂举例如：丙烯腈、二甲基甲酰胺或四氢呋喃、二甲氧基乙烷或二甲基亚砜。-酯官能团在2′位水解，在甲醇或盐酸溶液存在下进行。-成盐反应在酸存在下按照经典方法进行。

式(II)化合物作为初始原料，在欧洲专利申请EP059802中被描述及作为权利要求提出。

式RNH₂化合物是一般公知产品，但是为了制备实施例中的产物所具体使用的化合物是新的，同样是本发明的主题。它们的制备由下边给出。

式RNH₂(III)化合物可根据J.Med.Chem.(1982)，Vol.25P947和如下文献描述的方法制备，即：Tetrahedron Letters vol.32，n°14，p.1699-1702，(1991)；JOrg.Chem.54(18)4298，301(1989)；J.Org.Chem.28(101)2589 91(1963)或德国专利3406416.；J.Org.Chem.6-895-901(1941)或Synth.Commun17(14)1741-8(1987)。

本发明特殊主题之一是如上述定义的式(III)胺，其制备方法将在以后详述。

本发明尤其特殊的主题是：

--4-苯基-1H-咪唑基-1-丁胺

--3H-咪唑并(4，5-b)-吡啶-3-丁胺

--1H-咪唑并(4，5-b)-吡啶-3-丁胺

--2-苯基-4-喹啉丁胺

--1H-苯并三唑-1-丁胺

--2H-苯并三唑-2-丁胺

--1-甲基-1H-咪唑并(4，5-C)-吡啶基-2-丁胺

--3-甲基-3H-咪唑并(4，5-C)-吡啶基-2-丁胺

--5-氯-1H-苯并咪唑-1-丁胺

--7-甲氧基-4-喹啉丁胺

--1H-咪唑并(4，5-C)-吡啶-1-丁胺

--9H-嘌呤-9-丁胺

--1-甲基-1H-吲哚-4-丁胺

--3-苯基-1H-1，2，4-三唑-1-丁胺(盐酸盐)

--5-苯基-1H-四唑-1-丁胺(盐酸盐)

--2-苯并噻唑丁胺

--4-(噻嗯并(2，3-b)吡啶-4-基)丁胺

--5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-丁胺

--3-喹啉丁胺

--2-喹啉丁胺

--5H-咪唑并(4，5-C)-吡啶-5-丁胺

--1-甲基-1H-苯并咪唑-2-丁胺

--6-氯-1H-苯并咪唑-2-丁胺

--2-甲基-1H-苯并咪唑-2-丁胺

--4-(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-丁胺

--2-(3-吡啶基)噻唑-5-丁胺

--7-甲氧基喹啉-4-丁胺

--4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-丁胺

--4-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-丁胺

--3-(3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-1-丁胺

--4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-丁胺

--2-(2-吡啶基)三唑-4-丁胺

--2-苯基噻唑-4-丁胺

--4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-丁胺

--异喹啉-4-丁胺

--喹啉-4-丁胺

--4，5-二苯基-1H-咪唑-1-丁胺

--4-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-丁胺

--4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-1-丁胺

--1，2，3，6-四氢-1，3-二甲基-2，6-二氧代7H嘌呤-7-丁胺

--2-(4-吡啶基)三唑-4-丁胺

--1H-吲哚-1-丁胺

--2-(3-吡啶基)三唑-4-丁胺以及它们的酸加成盐。

以下的实施例将对本发明进一步加以说明：

实施例1：

11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)丁基)亚氨基))红霉素

3ml10％水的乙腈中的0.705g11-脱氧-10，11-二脱氢-3-脱(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-12-O-((-1H-咪唑-1-基)羰基)-6-O-甲基-3-氧代红霉素的2′-乙酸酯(它可按欧洲专利申请EP0596802中的实施例1C指出的方法制备)产物与1.08g4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)丁胺的混合物升温到63℃。在此温度下维持该反应混合物5小时，然后将其降至室温，将反应混合物倒入酸式磷酸钠溶液中，用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机相，干燥，过滤和浓缩，得到1.5g产物，将其加入210ml甲醇。在氮气、室温下搅拌维持16h，浓缩得到1.4g产物，再用CHCl₂-MeOH-NH₄OH(93-7-0.4)为洗脱剂的硅胶色谱法提纯，浓缩得到0.305g期望粗产物，然后在异丙醚中重结晶，洗涤，在50℃减压下干燥，得到0.267g期望产物，熔点222℃-231℃。

RMN CDCl₃ ppmα_D＝+18°(c＝0，9CHCl₃)0，84(t)：CH₃-CH₂；1，01(d)-1，17(d)-1，24(d)：CH₃-CH；1，30(d)-1，38(d)，1，34à1，47：6和12-Me；2，27(s)：N(Me)₂；2，45(-)：H′3；2，61(m)：H₈；2，63(s)：6-OMe；3，04(-)：H₄；3，13(q)：H₁₀；3，18(dd)：H，₂；3，53(-)：H′₅；3，56(s)：H₁₁；3，67(-)，3，75(-)： 3，87(q)：H₂；3，99(t)：CH₂NC；4，23(d)：H₅；4，27(d)：H′₁；4，94(dd)：H₁₃；7，26(s)：H″₅；7，5(s)：H″₂；7，20：对位H；7，35：间位H；7，76：邻位H

制备1：4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)丁胺

步骤A：2-(4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)丁基-1H-异吲哚-1，3-(2H)-二酮

将5.05g4-苯基-1H-咪唑在25cm³二甲基甲酰胺中的溶液于1小时30分钟内逐滴加入到7cm³二甲基甲酰胺和2.02g氢化钠的混合物中；然后向其中加入10.86gN-4-溴丁基邻苯二酰亚胺在25cm³二甲基甲酰胺中的溶液；将得到的上述溶液在约1小时30分钟内加热到70℃；让其恢复到室温并浓缩得到的溶液；再将其溶于水，用乙酸乙酯萃取；用水洗涤有机相，干燥，过滤和浓缩；得到15g产物，再用乙酸乙酯重结晶，干燥得到产物，用乙酸乙酯洗涤，于50℃减压下干燥，得到5.5g期望产物，熔点130-132℃

RMN CDCl₃ppm

1，75(m)(2H)-1，86(m)(2H)：CH₂(中间)；3，74(t)：2H；

4，03：2H；7，22(t)：2HH₄；7，26(m)：1HH′₃；7，36(t)：

2HH₃和H₅；7，56(d)：H′₅；-7，73(m)：4H；-7，86(m)：

H₂和H₆.

步骤B：4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)丁胺

将步骤A得到的产物3.45g，100ml乙醇和0.97ml水合肼的混合物，维持回流8小时；浓缩反应混合物，加入约50ml2N碳酸钠，用乙酸乙酯萃取，用2N碳酸钠洗涤有机相，然后再用氯化钠溶液洗涤有机相，干燥，过滤和浓缩，得到2.21g期望产物。

RMN CDCl₃ ppm1，47(m)-1，87(m)：CH₂(中间)；2，73(t)，3，97：-CH₂-NH₂；7，20(d)：H′₃；7，50(d)：H′₅；7，37(tl)2H：H₃H₅；7，24(it)1H：H₄；7，77(m)2H：H₂及H₆.

实施例2：

11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(3H-咪唑并(4，5-b)吡啶-3-基)丁基)亚氨基)红霉素；

将708.2mg按照欧洲专利申请EP0596802中的实施例1C指出的方法制备的11-脱氧-10，11-二脱氢-3-脱(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-12-O-((-1H-咪唑-1-基)羰基)-6-O-甲基-3-氧代红霉素的2′-乙酸酯与958mg(3H-咪唑并(4，5-b)吡啶-3-丁胺溶于2.82cm³乙腈和0.28cm³水中，将该反应混合物升温到80℃；降至室温，并倒入酸式磷酸钠溶液中，用二氯甲烷萃取，并用水洗涤，汇集水相，重新萃取，干燥，过滤，淋洗，得到826mg产物，将其溶于16.5cm³甲醇中，将该反应液在室温下维持搅拌20小时，得到789mg粗产物，再用色谱法提纯，用CH₂Cl₂-MeOH-NH₃(94-16-0.4)洗脱，得到327mg期望产物，熔点200℃。α_D＝+13°c＝1％CHCl₃RMN CDCl₃ 400MHz ppm0，85(t)：CH₃-CH₂，1，01(d)-1，16(d)-1，25(d)：CH₃-CH；1，30(d)-1，26(d)，1，35et1，47：6et12Me；-1，63；-1，98：链中间的CH₂；2，27(s)：N(CH₃)₂；2，46(m)：H′3；-2，59(m)：H₈；2，61(s)：6-OMe；3，07(m)：H₄；3，12(ql)：H₁₀；3，18(dd)：H′₂；3，54(m)：H′₅；3，57(s)：H₁₁；3，6a3，8：；3，85(q)：H₂；4，24(d)：H₅；4，29(d)：H′₁；-4，35(m)： 4，93(dd)：H₁₃；7，21(dd)：H₆；8，04(dd)：H₇芳香的

；8，11(s)：H₂；8，38(dd)：H₅.

实施例3：

11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(1H-咪唑并(4，5-b)吡啶-1-基)丁基)亚氨基)红霉素；

把708mg按照欧洲专利申请EP 0596802中的实施例1C指出的方法制备的11-脱氧-10，11-二脱氢-3-脱(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-12-O-((-1H-咪唑-1-基)羰基)-6-O-甲基-3-氧代-红霉素的2′-乙酸酯加到含有953mg(1H-咪唑并(4，5-b)吡啶-3-丁胺、28.2cm³乙腈和0.28cm³水的溶液中，将该反应混合物升温到55℃；在该温度下度下维持44小时，再加入0.5cm³乙腈；然后再加热到55℃维持20小时；恢复到室温，并倒入酸式磷酸钠溶液中，用二氯甲烷萃取水相，并用水洗涤二氯甲烷相，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到806mg产物，向其加入16.1cm³甲醇，在室温下将该反应混合物维持24小时，蒸干，得到656mg产物，混合物再用硅胶色谱法提纯，用CH₂Cl₂-MeOH-NH₃(94-6-0.4)洗脱，得到期望产物，然后再用硅胶色谱法提纯，用CH₂Cl₂-MeOH-NH₃(94-6-0.4)洗脱，残余物重溶于乙酸乙酯-异丙醚混合物，过滤，蒸干，收集到所需产物。

熔点203α_D＝17，6°c＝1％deCHCl₃.0，81(t)：CH₃-CH₂-1，00(d)-1，17(d)-1，25(d)-1，31(d)-1，38(d)：les CH₃-CH，1，35(s)-1，47(s)：6et12-CH₃；1，68(m)et1，93(m)：链中间的CH₂；2，27(s)：N(CH₃)₂；2，61(s)：6-OCH₃；2，45(m)：H′3；-2，60(m部分屏蔽

：H8；3，07(m)：H₄；-3，15(ql)：H₁₀；3，18(dd)：H′₂；3，56(s)：H₁₁；3，53(m)：H′₅；3，60à3，80(m)：CO-N-CH₂；3，87(q)：H₂；-4，25(m)：CH₂-N-C＝；4，24(d)：H₅；4，28(d)：H′₁；4，91(dd)：H₁₃；7，21(dd，J＝5et8)：H₆；7，80(dd，J＝8et 1，5)：H₇芳香的；8，56(dd，J＝5et1，5)：H₅；8，15(s)：H₂＋CH₂Cl₂.

制备2：作为实施例2和实施例3的初始产物所用的胺的制备：

3H-咪唑并(4，5-b)吡啶-3-丁胺和1H-咪唑并(4，5-b)吡啶-1-丁胺

步骤a：

在30cm³二甲基甲酰胺中溶有5.95g4-氮杂苯并咪唑和15.5gN-4-溴基丁基邻苯二酰亚胺的溶液中，加入10.3g碳酸钾，将该混合物在室温下搅拌20小时，过滤出不溶物，用二氯甲烷漂洗，用水洗涤有机相，然后用硫酸镁干燥和蒸发，得到的油状剩余物用石油醚、然后用异丙醚洗涤，这样得到16.3g粗产物，用硅胶色谱法提纯，用二氯甲烷-丙酮洗脱，得到4-9g产物(A)，F＝143℃，3.9g(B)，F＝172

步骤b1：3H-咪唑并(4，5-b)吡啶-3-丁胺(实施例2的起始产物)

将32.86g上述步骤指出的方法制备的产物(A)，697cm³乙醇，20cm³肼的混合物加热回流19小时，将其降至室温，过滤，漂洗和蒸干，再溶于二氯甲烷中，过滤，漂洗和蒸干，得到18.87g期望产物。RMNCDCl₃-250MHz1，52(m)-2，00(m)：2中间CH₂；1，63(s宽)：2H移动；2，76(t)：CH₂-CH₂-NH₂；4，33(t)： 7，24(dd，J＝8et5)：H₆；8，08(dd，J＝8et1，5)：H₇；8，40(dd.J＝5et1.5)：H₅；8，08(s)：H₂.

步骤b2：1H-咪唑并(4，5-b)吡啶-1-丁胺(实施例3的起始产物)

将32g制备3制备的产物(B)，640cm³乙醇，24.8cm³肼的混合物加热回流21小时，将其降至室温，过滤，用乙醇漂洗，减压下蒸干，再溶于二氯甲烷中，过滤，漂洗和蒸干，得到19.5g期望产物。RMN CDCl₃1，45(m)-1，96(m)：2中间CH₂ ；2，74(t)：CH₂-NH₂；-1，45(m)：移动；4，23(t)：

7，24(dd，J＝8和5)：H₆；7，75(dd，J＝8和1，5)：H₇；8，58(dd，J＝5和1，5)：H₅；8，13(s)：H₂＋EtOH.

按照上述方法操作，采用适当的胺，制备出如下的产物：

实施例4：

11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(噻嗯并(2，3-b)吡啶-4-基)丁基)亚氨基)红霉素

F＝176-178℃

α_D＝+17°C＝0.9％(在CHCl₃中)

实施例5：

11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(3-苯基-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁基)亚氨基))红霉素；

F＝208-210℃

α_D＝+17°C＝1％(在CHCl₃中)

实施例6：

11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(1-甲基-1H-咪唑并(4，5-c)吡啶-2-基)丁基)亚氨基)红霉素；

α_D＝+19℃C＝1％(在CHCl₃中)

实施例7：

11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(3-甲基-3H-咪唑并(4，5-c)吡啶-2-基)丁基)亚氨基)红霉素；

α_D＝+16°C＝1％(在CHCl₃中)

实施例8：

11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(7-甲氧基-4-喹啉基)丁基)亚氨基)红霉素；

α_D＝+15.8°C＝1％(在CHCl₃中)

实施例9：

11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(5-苯基-1H-四唑-1-基)丁基)亚氨基)红霉素；

F＝132-134℃

α_D＝+25°C＝1％(在CHCl₃中)

实施例10：

11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(2-苯并噻唑基)丁基)亚氨基)红霉素；

F＝179-181℃

α_D＝+18°C＝1％(在CHCl₃中)

实施例11：

11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(2-(3-吡啶基)-4-噻唑基)丁基)亚氨基)红霉素；

F＝150-152℃

α_D＝+17°C＝0.9％(在CHCl₃中)

实施例12：

11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(2-(3-吡啶基)-5-噻唑基)丁基)亚氨基)红霉素；

F＝155-159℃

α_D＝+12°C＝1％(在CHCl₃中)

实施例13：

11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(-9H-嘌呤-9-基)丁基)亚氨基)红霉素；

实施例14：

11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(1H-咪唑并(4，5-C)吡啶-1-基)丁基)亚氨基)红霉素；

rf＝0.42 CHCl₃ +8％的MeOH于8％的NH₄OH

实施例15：

11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-5-(1H-苯并咪唑-1-基)戊基)亚氨基)红霉素；

用2-(4-溴戊基)-1H-异吲哚-1，3-(2H)-二酮为原料制备。

实施例16：

11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-5-氯-1H苯并咪唑-1-基)丁基)亚氨基)红霉素；

F＝145-148℃

实施例17：

11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-12，11-(氧羰基((-4-(1H-吲哚-1-基)丁基)亚氨基)红霉素；

实施例18：

11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-12，11-(氧羰基((-4-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)丁基)亚氨基)红霉素；

α_D＝20° C＝1％(在CHCl₃中)

实施例19：

11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(2-苯基-4-喹啉基)丁基)亚氨基)红霉素；

F＝195-197℃

实施例20：

11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(-1H-苯并三唑-1-基)丁基)亚氨基)红霉素；

F＝200-202℃

实施例21：

11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(-2H-苯并三唑-2-基)丁基)亚氨基)红霉素；

F＝164-166℃

实施例22：

11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)丁基)亚氨基)红霉素；

F＝174-176℃

实施例23：

11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(3-喹啉基)丁基)亚氨基)红霉素；

F＝195-197℃

实施例24：

11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(2-喹啉基)丁基)亚氨基)红霉素；

F＝179-181℃

实施例25：

11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)丁基)亚氨基)红霉素；

F＝128-132℃

实施例26：

11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(6-氯-1H-苯并咪唑-1-基)丁基)亚氨基)红霉素；

F＝192-194℃

实施例27：

11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，1 1-(氧羰基((-4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)丁基)亚氨基)红霉素；

实施例28：

11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-5H-咪唑并(4，5-c)吡啶-5-基)亚氨基)红霉素；

(α_D＝12.2 C＝1％(在CHCl₃中)

实施例29：

11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-\吡喃己核糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(-4(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基)丁基)亚氨基)红霉素；

把1g按照欧洲专利申请EP0596802中的实施例1C指出的方法制备的11-脱氧-10，11-二脱氢-3-脱(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-12-O-((-1H-咪唑-1-基)羰基)-6-O-甲基-3-氧代-红霉素的2′-乙酸酯溶于4cm³含10％水的乙腈中与1.4g 4-(4-(4-氯苯基)-1H-咪唑基)丁胺一起，升温到75℃维持7小时；恢复到室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取，干燥，蒸出溶剂，得到2.3g在2′位乙酰化的产物，向其加入60ml甲醇，在搅拌下将该反应混合物维持16小时，蒸出溶剂，再用硅胶色谱法提纯残余物，(用CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH(95-5-0.4)洗脱)，浓缩，在乙醚中结晶残余物，在80℃减压下干燥结晶产物，收集到381mg产物，F＝192-194℃。RMNCDCl₃ ppm0，83(t)：CH₃-CH₂；1，00(d)-1，16(d)-1，24(d)-1，30(d)-1，38(d)：CH₃-CH；1，33(s)-1，47(s)：6和12Me；2，26(s)：N(Me)₂；2，44(m)：H′₃；2，61(s)：6-OMe；2，60(m)：H₈；3，00à3，21：H₄，H₁₀和H′₂；3，55(m)：H′₅；3，56(s)：H₁₁；3，603，802H-3，99(t)2H：CH₂NC；3，87(q)：H₂；4，23(d)：H₅；4，28(d)：H₁；4，93(dd)：H₁₃；7，26(d)：H₅咪唑；7，50(d)：H₂咪唑；7，32-7，70：芳香；3，51：OH.

实施例29初始产物所用的4-(4-氯苯基)-1H-咪唑)-1-丁胺的制备：

步骤A：4-(4-氯苯基)-1H-咪唑

将溶于150ml甲酰胺中的23.34g ω-溴-4-氯苯乙酮，加热回流1小时，冷却，用碳酸钠溶液碱化，用二氯甲烷萃取，用水洗涤，干燥和蒸发出溶剂，用硅胶色谱法提纯残余物[(用CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH(8-2-0.04)洗脱)]，得到13.4g期望的产物，F＝146-148℃

步骤B：2-(4-(4-(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基)-1H-异吲哚-1，3-(2H)-二酮

用实施例1中的制备方法步骤A的操作方法，用12.2g步骤A得到的产物，4.96g氢化钠，23.83gN-4-溴-丁基邻苯酰亚胺，得到9.7g期望的产物。

步骤C：4-(4-氯苯基)-1H-咪唑1-丁胺

将14.2g上述步骤B得到的产物，3.6ml水合肼，溶于200ml乙醇中，用实施例1制备方法中的步骤B那样操作，得到12g粗产物，用硅胶色谱法提纯[(用CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH(8-2-0.04)洗脱)]，得到合成使用的产物。RMN(CDCl₃) ppm1，22(sl)：2H活动的；1，47(m)-1，88(m)：2中间CH₂；2，74(m)：CH₂-CH₂-N；3，98(m)： 7，19(d，J＝1，5)-7，50(d，J＝1，5)：H₂和H₅；7，33和7，70：芳香

实施例30：

11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(4-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)丁基)亚氨基))红霉素；

溶于3ml乙腈中的706mg实施例29的初始化合物(按照欧洲专利申请EP 0596802中的实施例1C指出的方法制备)和908mg4-(4-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)丁胺，在80℃下加热8小时，降至室温，再倒入磷酸氢二钠0.5M溶液中，用乙酸乙酯萃取，水洗涤，干燥，蒸出溶剂，得到1.6g在2′位乙酰化的产物，向其中加入50ml甲醇，搅拌16小时，蒸出溶剂，硅胶色谱法提纯，(用4％AcOEt-TEA洗脱)，并在醚中结晶，得到194mg期望的产物，F＝143-145℃。RMNCDCl₃ ppm0，85(t)：CH₃-CH₂；1，01(d)-1，16(d)-1，24(d)-1，30(d)-1，37(d)：lesCH₃-CH；1，34(s)-1，47(s)：6和12Me；2，26(s)：N(Me)₂；2，44(m)：H′₃；2，60(m)：H₈；2，64(s)：6-OMe；3，08(m)：H₄；3，12(ql)：H₁₀；3，17(dd)：H′₂；3，54(m)：H′₅；3，57(s)：H₁₁；3，66(m)-3，74(m)：

3，85(q)：H₂；3，95(s)：Φ-OMe；3，99(ql)：CH₂-N-C＝；4，24(d)：H₅；4，27(d)：H′₁；4，93(dd)：H₁₃：6，97(dl)：H₆；7，51(s)：中间H咪唑7，02：H₆苯基；7，19(ddd)H₄和H₅苯基；8，19(dd)：H₂.

实施例30应用的起始原料4-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-丁胺的制备

步骤A：4-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑

将溶于50ml甲酰胺中的9.36g2-溴-2′-甲氧基苯乙酮，加热回流，降至室温，用2N盐酸溶液洗涤，过滤，用2N碳酸钠溶液碱化至pH值到8-9，用二氯甲烷萃取，用水洗涤，干燥和蒸发出溶剂，用硅胶色谱法提纯[用CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH(95-5-0.4)洗脱]，得到6.15g期望的产物。

步骤B：2-(4-(4-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)丁基-1H-异吲哚-1，3-(2H)-二酮

用实施例1中的制备方法步骤A的操作方法，用6g步骤A制备的产物，1.99g氢化钠，9.93gN-4-溴丁基邻苯酰亚胺，得到6.15g期望的产物。

步骤C：4-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑)-1-丁胺(反丁烯二酸酯)

将5.65g上述实施例1步骤B得到的产物，1.45ml水合肼，溶于75ml乙醇中，用实施例1制备方法中的步骤B那样操作，得到3.8g粗产物，将其溶于4ml四氢呋喃中，然后加入1.87g反丁烯二酸在20ml甲醇中的溶液，再加入10ml醚，分离出形成的结晶，于80℃减压下干燥，收集到3.77g期望的产物反丁烯二酸酯。

F＝160-162℃RMN(CDCl₃) ppm1，48(m)2H-1，87(m)2H：中间CH₂；3，46：NH₂；2，73(t)：CH₂N；3，94(s)：Φ-OMe；3，97(t)： 6，94(dd)：H₆；7，04(dt)-7，21(ddd)：H₅和H₄；7，51：H′₂和H′₅；8，19(dd)：H₂.

实施例31

11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(4-(4-氟代苯基)-1H-咪唑-1-基)丁基)亚氨基))红霉素；

将溶于9ml乙腈中的2.11g按照欧洲专利申请EP0596802中的实施例1C指出的方法制备的实施例29的初始化合物和2.8g4-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)丁胺一起加热到60℃维持4小时，降至室温，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，水洗涤，干燥，蒸出溶剂，得到5.2g在2′位置乙酰化的产物，向其中加入20ml甲醇，搅拌3.5小时，蒸出溶剂，硅胶色谱法提纯[用CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH(95-5-0.3)洗脱]，得到1.34g期望的产物，F＝190-192℃。RMNCDCl₃ ppm1，33(s)-1，47(s)：6和12Me；2，27(s)：N(Me)₂；2，61(s)：6-OMe；3，0à3，18：H₄和H₁₀；3，56(s)：H₁₁；3，59

3，81：

3，98(t)： -7，05-7，73：氟代苯基；7，21(d)：H₅咪唑；7，49(d)：H₂咪唑

实施例31应用的起始原料4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-丁胺的制备

步骤A：4-(4-氟苯基)-1H-咪唑

将溶于60ml甲酰胺中的10.85g4-氟苯甲酰甲基溴，加热回流2小时，降至室温，用1N盐酸酸化到pH＝2，过滤，加入氨中和，用二氯甲烷萃取，用水洗涤，干燥和蒸发出溶剂，用硅胶色谱法提纯[用CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH(95-5-0.4)洗脱]，得到5.8g期望的产物。F＝130-132℃

步骤B：2-(4-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)丁基-1H-异吲哚-1，3-(2H)-二酮

用实施例1中的制备方法步骤A的操作方法，用10g步骤A制备的产物，1.95g氢化钠，11.80gN-4-溴-丁基邻苯酰亚胺，得到7.53g期望的产物。F＝138-140℃

步骤C：4-(4-氟苯基)-1H-咪唑)-1-丁胺

将3.64g上述步骤B得到的产物，1ml水合肼，溶于80ml乙醇中，用实施例1制备方法中的步骤B那样操作，得到2.4g粗产物，用硅胶色谱法提纯[用CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH(8-2-0.03)洗脱]，得到用于合成的产物。RMN(CDCl₃) ppm1，48(m)-1，81(m)：中间CH₂；2，74(t)：N-CH₃；3，98(t)：＞N-CH₂-CH₂；7，06(t)：＞CH-F；7，22(m)：

7，49(s)：H₂咪唑；7，15(s)：H₅咪唑.

实施例32：

11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(7-甲氧基(-4-喹啉基)丁基)亚氨基))红霉素

将溶于4ml乙腈中的706mg按照欧洲专利申请EP0596802中的实施例1C指出的方法制备的实施例29的初始化合物和1.43g4-(4-7-甲氧基-4-喹啉基)丁胺，加热到50℃维持53小时，降至室温，倒入0.5M磷酸氢二钠溶液中，用二氯甲烷萃取，水洗涤，干燥，蒸出溶剂，得到1.09g在2′位乙酰化的产物，向其加入10ml甲醇，搅拌16小时，蒸出溶剂，硅胶色谱法提纯，[用CH₂Cl₂-MeOH(95-5)洗脱]，在醚中结晶，得到295mg期望的产物，F≈110℃RMN CDCl₃ ppm3，06(m)：-(CH₂)₂-CH＜；3，70(m)：-N-CH₂-；3，95(s)：-OCH₃；7，12(d)-7，19(dd)-7，42(d)-7，94(d)-8，70(d)：吡啶.

实施例32应用的起始原料7-甲氧基喹啉-4-丁胺的制备

步骤A：N-(3-溴丙基)邻苯酰亚胺的三苯基盐

将悬浮于75ml二甲苯中的13.4g N-(溴丙基)邻苯酰亚胺和13.15g三苯基膦悬浮液加热回流44小时，降至室温，分离出沉淀物，再用乙醚洗涤，在60℃减压下干燥，收集得到24.88g期望的产物。F＝220-222℃

步骤B：Z-(2-(4-(7-甲氧基喹啉基)-3-丁烯基-1H-异吲哚-1，3-(2H)-二酮

将4g 7-甲氧基-4-喹啉基甲醛加入到悬浮于200ml四氢呋喃中的12.47g3-溴丙基邻苯酰亚胺三苯基盐中，冷却到-50℃，加入2.72g叔丁醇钾盐，慢慢升温到-6℃，过滤，浓缩过滤液，滤饼溶于乙酸乙酯中，水洗，干燥，蒸出溶剂，收集到9.26g粗产物，用硅胶色谱法提纯[用CHCl₃-AcOEt(80-20，然后70-30)洗脱]，收集得到3.575g期望的产物。

步骤C：2-(4-(7-甲氧基-4-喹啉基)-丁基)-1H-异吲哚-1，3-(2H)-二酮

将3.50g上述步骤B得到的产物溶于50ml甲醇中，加入0.36g载于活性炭上的钯，在600mbar压力下氢化3小时，过滤，蒸出溶剂，收集得到3.48g期望的产物。

步骤D：7-甲氧基喹啉基-4-丁胺

将3.46g步骤C得到的产物加热下溶于70ml乙醇中，加入1.86g水合肼，加热回流17小时，过滤除去沉淀物，蒸出溶剂，将滤饼溶于70ml二氯甲烷中，过滤，蒸出溶剂，收集到2.19g期望产物。RMN(CDCl₃) ppm1，6(m)-1，79(m)：中间CH₂；2，75(t)：＞-CH₂-(CH₂)₃；3，05(t)：CH₂-NH₂；3，95(s)：O-CH₃；7，10(d，J＝4，5)-7，21(dd)-7，92(d)-8，71(d，J＝4，5)：喹啉

实施例33：

11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(2-(2-吡啶基)-4-噻唑基)丁基)亚氨基))红霉素；

将溶于3ml乙腈中的705mg按照欧洲专利申请EP0596802中的实施例1C指出的方法制备的实施例29的初始化合物和0.705g4-(2-(2-吡啶基)-4-噻唑基)丁胺，加热到60℃维持5小时，降至室温，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，水洗涤，干燥，蒸出溶剂，得到1.8g在2′位上乙酰化的产物，向其加入15ml甲醇，加热回流2小时，蒸出溶剂，硅胶色谱法提纯，[用CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH(95-5-0.3)洗脱，然后用AcOEt-TEA(9-1)洗脱]，在醚中结晶，得到194mg期望的产物，F＝157-159℃。RMN(CDCl₃) ppm1，33和1，47：6和12Me；2，26(s)：N(CH₃)₂；2，86(t)：

3，12(ql)：H₁₀；3，60(s)：H₁₁；3，66(m)：

7，03(s)：H₅噻唑；7，27(ddd)：H₅吡啶；7，77(dt)：H₄吡啶；8，18(dd)H₃吡啶；8，53(ddd)：H₆pyridyne.

实施例33应用的起始原料2-(2-吡啶基)噻唑)-4-丁胺的制备

步骤A：2-氨基羰基吡啶

将50ml重氮甲烷溶液(0.4M/L)滴入含有2g吡啶甲酸、20ml二氯甲烷和5ml甲醇的溶液中，在室温下搅拌30分钟后，减压下蒸出溶剂，硅胶色谱法提纯残余物，(用石油醚(60-80)-AcOEt(5-5)洗脱)，收集到1.48g甲酯。将溶于5ml氨中的1.42g上述该酯，加热到50℃维持4小时，降至室温，用醚萃取，水洗涤，干燥，蒸出溶剂，收集到1.05g期望的产物。F＝105℃

步骤B：2-吡啶硫代羧酰胺

将43g五硫化磷慢慢地加入到46.8g在700ml四氢呋喃中的步骤A制备的酰胺中，室温下搅拌4小时，倒入水中，用醚萃取，干燥，减压下蒸出溶剂，用硅胶色谱法提纯，[用CH₂Cl₂-AcOEt(8-2)洗脱]，收集得到10g期望的产物。F＝137℃

步骤C：2-(2-吡啶基)-4-噻唑甲酸乙酯

将16.3ml溴代丙酮酸乙酯滴入到15.9g溶于250ml乙醇中的步骤B制备的产物中，加热回流5小时，减压下蒸出溶剂，用硅胶色谱法提纯[用己烷-AcOEt(1-1)洗脱]，得到10.2g期望的产物。F＝69.1℃。

步骤D：2-(2-吡啶基)-4-噻唑甲醇

将40ml甲醇慢慢地加到在100ml四氢呋喃中的含有9.3g步骤C制备方法得到的酯和4.1g硼氢化钠的混合物中，加热回流2小时，然后降至室温，倒入水中，用N盐酸中和，用二氯甲烷萃取，干燥有机相，减压蒸出溶剂，用硅胶色谱法提纯滤饼[用CH₂Cl₂-AcOEt(1-1)洗脱]，得到5.8g期望的产物。F＝100℃。

步骤E：2-(2-吡啶基)-4-噻唑甲醛

将溶于60ml甲苯中的5.8g在步骤D得到的产物，在13g氧化锰存在下，加热回流2小时，过滤，减压蒸出溶剂，得到5g期望产物，F＝131℃。

步骤F：(Z)2-(4-(2-(2-吡啶基)-4-噻唑基)-3-丁烯基)-1H-异吲哚-1，3-(2H)-二酮

用5.70g上述步骤E制备的醛和15.9g3-溴丙基的三苯基的盐和3.70g叔丁醇钾，用实施例32制备方法步骤A的方法那样操作，得到8.73g期望产物，F＝139-141℃。

步骤G：(2-(4-(2-(2-吡啶基)-4-噻唑基)丁基)-1H-异吲哚-1，3-(2H)-二酮

用7.22g上述步骤F制备的产物和1.5g活性炭上的钯，在1800mbar压力下氢化2小时，用实施例32制备方法步骤B的方法那样操作，得到6.33g期望产物，F＝119-121℃。

步骤H：2-(2-吡啶基)噻唑-4-丁胺

将5.45g上述步骤G制备方法得到的产物、1.6ml水合肼，用实施例32制备方法步骤C的方法那样操作，加热回流6小时，蒸出溶剂，用乙酸乙酯溶解，用水洗涤，干燥，蒸出溶剂，用硅胶色谱法提纯[用CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH(9-1-0.03)洗脱]，得到1.65g期望的产物。RMN(CDCl₃) ppm1，50(m)-1，82(m)：中间CH₂；2，76(t)-2，85(t)：CH₂-C＝etCH₂-NH₂；7，85(s)：H₅噻唑；7，31(m)：H′₅7，78(dt)：H′₄；8，18(dt)：H′₃；8，61(ddd)：H′₆；1，40(s)：NH₂.

实施例34：

11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丁基)亚氨基))红霉素；

将溶于4ml乙腈中的1g按照欧洲专利申请EP0596802中的实施例1C指出的方法制备的实施例29的初始化合物和936mg4-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丁胺，加热到70℃维持20小时，降至室温，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，水洗涤，干燥，蒸出溶剂，得到1.34g在2′位上乙酰化的产物，向其加入40ml甲醇，搅拌2小时，蒸出溶剂，硅胶色谱法提纯[(用CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH(95-5-0.4)洗脱)]，在醚中结晶，得到310mg期望的产物，F＝187-188℃RMN(CDCl₃) ppm0，83(t)：CH₃-CH₂；1，01(d)-1，17(d)-1，25(d)-1，31(d)-1，38(d)：les CH₃-CH；1，34(s)-1，47(s)：6和12Me；2，27(s)：N(Me)₂；2，45(m)：H′₃；2，62(s)：6-OMe；2，60(m)：H₈；2，85至3，25：H₄和H₁₀，H′₂；3，52(m)：H′₅；3，56(s)：H₁₁；3，60至3，85(m)：

4，23(d)：H₅；4，27(d)：H′₁；4，93(dd)H₁₃；7，29(ddd)：H₅吡啶；8，08(dt)：H₄吡啶；8，45(dd)：H₆吡啶；8，97(dd)：H₂吡啶7，35(d)et7，53(d)：H₂etH₅咪唑

实施例34应用的起始原料4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-丁胺的制备

步骤A：2-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丁基-1H-异吲哚-1，3-(2H)-二酮

将290mgJ.Chem.SoC.753-5(1938)指出的方法制备的3-吡啶基-1H-咪唑、115mg氢化钠、633mgN-4-溴丁基邻苯酰亚胺，用实施例1制备方法步骤A的方法那样操作，得到277mg期望的产物。F＝150-152℃

步骤B：4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-丁胺

将1.66g上述步骤A得到的产物、0.46ml水合肼，在30ml乙醇中，按照实施例1制备方法步骤B的方法那样操作，得到936mg用于合成的产物。RMN(CDCl₃) ppm1，49(m)-1，89(m) ：中间CH₂；2，75(t)：CH₂-CH₂-N；4，01(t)： 7，29(d，J＝1)-7，55(d，J＝1)：H₂和H₅；7，30(部分屏蔽masqué)：H′₅；8，09(dt，J＝8et2)：H′₄；8，47(dd，J＝5和2)：H′₆；8，96(d，J＝2)：H′₂；1，49(sl)：≈2H活动

实施例35：

11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(3-(3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁基)亚氨基))红霉素；

将溶于4ml乙腈中的1g按照欧洲专利申请EP0596802中的实施例1C指出的方法制备的实施例29的初始化合物和1.21g4-(3-(3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁胺加热到75℃维持8小时，降至室温，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，水洗涤，干燥，蒸出溶剂，得到2g在2′位置乙酰化的产物，向其加入40ml甲醇，搅拌16小时，蒸出溶剂，硅胶色谱法提纯[用CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH(90-10-0.04)洗脱]，在醚中结晶，得到292mg期望的产物，F＝190-192℃RMN(CDCl₃) ppm0，84(t)：CH₃-CH₂；1，01(d)：OMe；1，16(d)：8Me；1，25(d)：5Me；1，30(d)：4Me；1，34(d)：2Me；1，33(s)et1，47(s)：6et12Me；1，67(m)-1，99(m)：中间CH₂2，26(s)：N(Me)₂；2，44(m)：H′₃；2，58(m)：H₈；2，61(s)：6-OMe；3，06(m)：H₄；3，12(q)：H₁₀；3，17(dd)：H′₂；3，52(m)：H′₅；3，56(s)：H₁₁；3，64至3，75(-)：

3，85(q)：H₂；-4，25：H′₁，H₅和

4，91(dd)：H₁₃；8，15(s)：H三唑；7，35(dd)：H₅吡啶；8，34(dt)：H₄啶；8，62(dd)：H₆吡啶；9，31(d1)：H₂吡啶

实施例35应用的起始原料3-(3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-1-丁胺的制备

步骤A：2-(4-(3-(3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁基-1H-异吲哚基-1，3-(2H)-二酮

将2.1g用J.Org.Chem.(44)N0.33，4160-4164(1979)指出的方法制备的3-吡啶基-1H-1，2，4-三唑、1.02g氢化钠、4.13gN-4-溴丁基邻苯酰亚胺，用实施例1制备方法步骤A的方法那样操作，得到2.4g期望的产物。F＝150-152℃

步骤B：3-(3-吡啶基)-1H-1，2，4三唑-1-丁胺(反丁烯二酸酯)

用3.46g上述步骤A制备方法得到的产物、1ml水合肼，在50ml乙醇中，按照实施例1制备方法步骤B的方法那样操作，得到2.1g粗产物，再按照实施例30制备方法将其转化为反丁烯二酸酯，得到1.13g期望的产物反丁烯二酸酯。F＝190-192℃RMN(CDCl₃) ppm1，50(m)-2，01(m)：中间CH₂；2，76(t)：NH₂-CH₂-；4，24：＝N-N-CH₂；7，37(ddd)：H₅；8，35(dt)：H₄；8，63(dd)：H₆；9，32(dd)：H₂；8，12(s)：＝CH三唑

用适宜的胺按照上述方法操作，可制备出以下产物：

实施例36：

11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(3-喹啉基)丁基)亚氨基))红霉素；

F＝190-192℃

实施例37：

11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)丁基)亚氨基))红霉素；

F＝152-154℃

实施例38：

11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-d-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(2-苯基-4-噻唑基)丁基)亚胺基)红霉素；

F＝141-143℃

实施例39：

11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(4-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)丁基)亚氨基))红霉素；

F＝144-146℃

实施例40：

11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(4，5二苯基)-1H-咪唑-1-基)丁基)亚氨基))红霉素；

F＝180-182℃

实施例41：

11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(4-喹唑啉基)丁基)亚氨基))红霉素；

F＝212-214℃

实施例42：

11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(2-(4-吡啶基)-4-噻唑基)丁基)亚氨基))红霉素；

F＝192-194℃

实施例43：

11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(1，2，3，6-四氢-1，3-二甲基-2，6-二氧代-7H-嘌呤-7-基)丁基)亚氨基))红霉素；

F＝251-253℃

实施例44：

11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(4-(4-三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)丁基)亚氨基))红霉素；

F＝168-170℃

根据以下方法可以制备出作为起始产物用的如下一些胺类：

A：如果链连接于碳上，例如：则可以相应的醛为起始原料：

采用上述方法，能够制备出实施例4、8、11、12、18、19、23和24产物用的一些胺类。

B：如果链连接于氮原子，则可以如下方式制得该胺类化合物：

采用上述方法，能够制备出实施例1、2、3、5、9、13、14、15、16、17、20、21、22、25、26、28产物用的一些胺类。

C：某些胺类，采用特殊的方法制备：构成杂环并同时引入链中(实施例6、7、10及27)。

药物组合物的实例

已制备含如下成分的组合物：

实施例1的产物 150g

赋型剂(具体为淀粉，滑石粉，硬脂酸镁)适量至 1g

实施例2的产物 150g

适当的赋型剂(具体为淀粉，滑石粉，硬脂酸镁)适量至 1g

实施例3的产物 150g

适当的赋型剂(具体为淀粉，滑石粉，硬脂酸镁)适量至 1g

本发明产物的药理学研究

用液体介质稀释的方法

准备一系列试管，在其中分别装入等量的灭菌培养基。每个试管中装入的期望产物量递增，然后每个试管中接种菌株，在37℃温箱中温育24小时，进行接种培养，通过透射法(transillumination)估价对增长的抑止作用，它可以测定最低抑制浓度(C.M.I)，用微克/立方厘米表示。

得到的结果列表如下：

革兰氏阳性菌株化合物 Ex 1 Ex.2 Ex.3 Ex.29 Ex.31 Ex.32 Ex.34 Ex.35金色葡萄球菌 0，04 0，04 0，08 0，04 0，04 0，08 0，04 0，08金色葡萄球菌 0，08 0，15 0，15 0，15 0，08 0，15 0，08 0，6表皮葡萄球菌 0，08 0，04 0，15 0，04 0，4 0，08 0，04 -酿脓链球菌A组 0，04 ≤0，02 0，04 ≤0，02 ≤0，02 ≤0，02 ≤0，02 ≤0，02无乳链球菌B组 ≤0，02 ≤0，02 ≤0，02 ≤0，02 ≤0，02 ≤0，02 ≤0，02 ≤0，02类链球菌D组 0，04 ≤0，02 0，04 ≤0，02 ≤0，02 ≤0，02 ≤0，02 ≤0，02

革兰氏阳性菌株 (续)化合物 Ex 1 Ex.2 Ex.3 Ex.29 Ex.31 Ex.32 Ex.34 Ex.35粪便链球菌D组 ≤0，02 ≤0，02 0，04 ≤0，02 ≤0，02 ≤0，02 0，3 ≤0，02链球菌SPG组 0，04 ≤0，02 0，04 ≤0，02 ≤0，02 ≤0，02 ≤0，02 ≤0，02轻型链球菌 ≤0，02 ≤0，02 ≤0，02 ≤0，02 ≤0，02 ≤0，02 ≤0，02 ≤0，02轻型链球菌 ≤0，02 0，15 0，04 ≤0，02 ≤0，02 ≤0，02 ≤0，02 ≤0，02无乳链球菌B组 0，08 0，08 0，04 - 0，08 0，04 0，04 0，08肺炎双球菌 0，04 0，04 0，15 0，04 0，15 0，15 ≤0，02 ≤0，02

另外，实施例1、2和3的化合物对于如下的革兰氏阴性细菌表现出有意义的活性：

流感嗜血杆菌351HT3、351CB12、351CA1和351GR6。

Claims

1.式(I)化合物及其与酸的加成盐，

上式中R代表-(CH₂)_nAr基团，其中n代表3、4、5；Ar代表杂环基团，并且可任选地被一个或多个如下基团所取代：或者R代表如下基团：

Z代表氢原子或酸根。

2.根据权利要求1所定义的式(I)化合物，其中Z代表氢原子。

3.根据权利要求1或2所定义的式(I)化合物，其中n代表4。

4.根据权利要求1、2或3所定义的式(I)化合物，其中Ar代表可被任选取代的如下基团：

5.根据权利要求1、2或3所定义的式(I)化合物，其中R代表可被任选取代的如下基团：

6.根据权利要求1、2或3所定义的式(I)化合物，其中Ar代表可被任选取代的如下基团：或或

7.根据权利要求1、2或3所定义的式(I)化合物，其中Ar代表可被任选取代的如下基团：

8.根据权利要求1所定义式(I)的新的化合物，其名称如下：

11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)丁基)亚氨基))红霉素；

11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(1H-咪唑并(4，5-b)吡啶-1-基)丁基)亚氨基))红霉素；

11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(4-(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基)丁基)亚氨基))红霉素；

11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(4-(-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)丁基)亚氨基))红霉素；

11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(7-甲氧基-4-喹啉基)丁基)亚氨基))红霉素；

11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(3-(3-吡啶基)-1 H-1、2、4-三唑-1-基)丁基)亚氨基))红霉素。

9.根据权利要求1所定义式(I)的新的化合物，其名称为：

11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丁基)亚氨基))红霉素。

10.作为药物的根据权利要求1至7中任一项所定义的式(I)化合物，及其与药物上可接受的酸的加成盐。

11.作为药物的根据权利要求8所定义的化合物，及其与药物上可接受的酸的加成盐。

12.作为药物的根据权利要求9所定义的化合物，及其与药物上可接受的酸的加成盐。

13.含有根据权利要求10至12中任一项所述至少一种药物作为活性组分的药物组合物；

14.根据权利要求1所定义的式(I)化合物的制备方法，其特征在于，使式(II)的化合物：

其中Z′代表酸根；与式(III)的化合物反应：

RNH₂ (III)式中R定义如权利要求1；以得到式(I_A)化合物：

式中R和Z′的定义如上所述，如果有必要，式(I_A)化合物与能在2′位释放羟基的试剂反应，和/或如果有必要，与酸反应生成盐。

15.根据权利要求14所定义的式(III)化合物。

16.根据权利要求15所定义的式(III)的胺类化合物，其名称如下：

4-苯基-1H-咪唑-1-丁胺；

3H-咪唑并(4，5-b)-吡啶-3-丁胺；

1H-咪唑并(4，5-b)-吡啶-3-丁胺；

2-苯基-4-喹啉丁胺；

1H-苯并三唑-1-丁胺；

2H-苯并三唑-2-丁胺；

1-甲基-1H-咪唑并(4，5-C)-吡啶-2-丁胺；

3-甲基-3H-咪唑并(4，5-C)-吡啶-2-丁胺；

5-氯-1H-苯并咪唑-1-丁胺；

7-甲氧基-4-喹啉丁胺；

1H-咪唑并(4，5-C)-吡啶-1-丁胺；

9H-嘌呤-9-丁胺；

1-甲基-1H-吲哚-4-丁胺；

3-苯基-1H-1，2，4-三唑基-1-丁胺(盐酸盐)；

5-苯基-1H-四唑-1-丁胺(盐酸盐)；

2-苯并噻唑丁胺；

4-(噻嗯并(2，3-b)吡啶-4-基)丁胺；

5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-丁胺；

3-喹啉丁胺；

2-喹啉丁胺；

5H-咪唑并(4，5-C)-吡啶-5-丁胺；

1-甲基-1H-苯并咪唑-2-丁胺；

6-氯-1H-苯并咪唑-2-丁胺；

2-甲基-1H-苯并咪唑-2-丁胺；

4-(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-丁胺；

2-(3-吡啶基)噻唑-5-丁胺；

7-甲氧基喹啉-4-丁胺；

4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-丁胺；

4-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-丁胺；

3-(3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-1-丁胺；

4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-丁胺；

2-(2-吡啶基)三唑-4-丁胺；

2-苯基噻唑-4-丁胺；

4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-丁胺；

异喹啉-4-丁胺；

喹唑啉基-4-丁胺；

4，5-二苯基-1H-咪唑-1-丁胺；

4-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-丁胺；

4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-1-丁胺；

1，2，3，6-四氢-1，3-二甲基-2，6-二氧代7H-嘌呤-7-丁胺；

2-(4-吡啶基)三唑-4-丁胺；

1H-吲哚-1-丁胺；

2-(3-吡啶基)三唑-4-丁胺；

及其酸加成盐。