PL182034B1 - k o m p o zy c ja fa rm a c e u ty c zn a zaw ie ra jac a p o c h o d n a e ry tro m y c y n yo ra z p ro d u k t p o sre d n i PL - Google Patents
k o m p o zy c ja fa rm a c e u ty c zn a zaw ie ra jac a p o c h o d n a e ry tro m y c y n yo ra z p ro d u k t p o sre d n i PLInfo
- Publication number
- PL182034B1 PL182034B1 PL95317071A PL31707195A PL182034B1 PL 182034 B1 PL182034 B1 PL 182034B1 PL 95317071 A PL95317071 A PL 95317071A PL 31707195 A PL31707195 A PL 31707195A PL 182034 B1 PL182034 B1 PL 182034B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- didesoxy
- erythromycin
- butanamine
- formula
- Prior art date
Links
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 claims abstract description 71
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 claims abstract description 69
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 107
- -1 oxycarbonyl ((4- (4-phenyl-1H-imidazol-1-yl) butyl) imino) Chemical class 0.000 claims description 66
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 28
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims description 12
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- JTELNGPFCNXVBF-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-chlorophenyl)imidazol-1-yl]butan-1-amine Chemical compound NCCCCN1C=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 JTELNGPFCNXVBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- VGKULVGPPFDQSV-UHFFFAOYSA-N 4-(1,2-dihydroimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)butan-1-amine Chemical compound C1=CN=C2N(CCCCN)CNC2=C1 VGKULVGPPFDQSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UQCVEQOKBOJPNC-UHFFFAOYSA-N 4-(4-phenylimidazol-1-yl)butan-1-amine Chemical compound NCCCCN1C=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1 UQCVEQOKBOJPNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PZFFSGZBQUSNGT-UHFFFAOYSA-N 4-(4-pyridin-3-ylimidazol-1-yl)butan-1-amine Chemical compound NCCCCN1C=NC(C=2C=NC=CC=2)=C1 PZFFSGZBQUSNGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BTFTXWSCLYWIOE-UHFFFAOYSA-N 4-(7-methoxyquinolin-4-yl)butan-1-amine Chemical compound NCCCCC1=CC=NC2=CC(OC)=CC=C21 BTFTXWSCLYWIOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KJCFHZUMKYUBMF-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-methoxyphenyl)imidazol-1-yl]butan-1-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=CN(CCCCN)C=N1 KJCFHZUMKYUBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ORIFFNJYKOOYAT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-fluorophenyl)imidazol-1-yl]butan-1-amine Chemical compound NCCCCN1C=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 ORIFFNJYKOOYAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JJZSRBHGEIRLES-UHFFFAOYSA-N 4-imidazo[4,5-b]pyridin-3-ylbutan-1-amine Chemical compound C1=CN=C2N(CCCCN)C=NC2=C1 JJZSRBHGEIRLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- ADWQJCPCKUGZRP-UHFFFAOYSA-N 4-(2-pyridin-3-yl-1,3-thiazol-5-yl)butan-1-amine Chemical compound S1C(CCCCN)=CN=C1C1=CC=CN=C1 ADWQJCPCKUGZRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 5
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract description 9
- 101100037762 Caenorhabditis elegans rnh-2 gene Proteins 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N azanium;dichloromethane;methanol;hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-].OC.ClCCl CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 7
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NURDUZDCAOROCE-UHFFFAOYSA-N 4-(2-pyridin-2-yl-1,3-thiazol-4-yl)butan-1-amine Chemical compound NCCCCC1=CSC(C=2N=CC=CC=2)=N1 NURDUZDCAOROCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GJOVJTHUNXDUJI-UHFFFAOYSA-N 4-(3-pyridin-3-yl-1,2,4-triazol-1-yl)butan-1-amine Chemical compound NCCCCN1C=NC(C=2C=NC=CC=2)=N1 GJOVJTHUNXDUJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 235000019980 sodium acid phosphate Nutrition 0.000 description 3
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- UXFWTIGUWHJKDD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromobutyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCCBr)C(=O)C2=C1 UXFWTIGUWHJKDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDJZTBYXPBDOBL-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2C(=O)N(CCCBr)C(=O)C2=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCBr)C(=O)C2=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VDJZTBYXPBDOBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 241001134658 Streptococcus mitis Species 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- URBATMJMOGHOCE-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromo-4-chlorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Br URBATMJMOGHOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVQRWTNCVQBRPK-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-4-ylbutan-1-amine Chemical compound CCCC(N)C1=CC=NC=C1 UVQRWTNCVQBRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKSFRMPEHDCSSD-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-dihydroimidazol-3-yl)pyridine Chemical compound C1NC=CN1C1=CC=CC=N1 BKSFRMPEHDCSSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVMLJDLTWMGZAH-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-1,2,4-triazol-5-yl)pyridine Chemical compound N1C=NC(C=2N=CC=CC=2)=N1 PVMLJDLTWMGZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKJCJJYNVIYVQR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromopropyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCBr)C(=O)C2=C1 VKJCJJYNVIYVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNQCPYWSXMATIN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O DNQCPYWSXMATIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHCUWQCAXGGNQT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-pyridin-3-ylimidazol-1-yl)butyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CC(CC)N(C=1)C=NC=1C1=CC=CN=C1 BHCUWQCAXGGNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTJJEPDEZTXDGM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-phenylimidazol-1-yl)butyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCCN(C=1)C=NC=1C1=CC=CC=C1 QTJJEPDEZTXDGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLOADNQLRSFVAF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(7-methoxyquinolin-4-yl)butyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCCC1=CC=NC2=CC(OC)=CC=C21 DLOADNQLRSFVAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKNCPTLOPRDYMH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(2-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)CBr GKNCPTLOPRDYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZSUXXWKQWNHJK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(4-fluorophenyl)-1-phenylethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 GZSUXXWKQWNHJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- CDXOPUFKXPPKDQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methyl-1,3-dihydrobenzimidazol-2-yl)butan-1-amine Chemical compound C1=CC=C2NC(C)(CCCCN)NC2=C1 CDXOPUFKXPPKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEJWNSPQYFXDIT-UHFFFAOYSA-N 4-(2-phenyl-1,3-thiazol-4-yl)butan-1-amine Chemical compound NCCCCC1=CSC(C=2C=CC=CC=2)=N1 FEJWNSPQYFXDIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHHRRQFXWLVJQU-UHFFFAOYSA-N 4-(2-phenylquinolin-4-yl)butan-1-amine Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(CCCCN)=CC=1C1=CC=CC=C1 JHHRRQFXWLVJQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSLCPCLPMOYGPC-UHFFFAOYSA-N 4-(2-pyridin-3-yl-1,3-thiazol-4-yl)butan-1-amine Chemical compound NCCCCC1=CSC(C=2C=NC=CC=2)=N1 DSLCPCLPMOYGPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHROZRDDZKWEFA-UHFFFAOYSA-N 4-(2-pyridin-4-yl-1,3-thiazol-4-yl)butan-1-amine Chemical compound NCCCCC1=CSC(C=2C=CN=CC=2)=N1 NHROZRDDZKWEFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBNMANOOGSWREI-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methylimidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)butan-1-amine Chemical compound C1=NC=C2N(C)C(CCCCN)=NC2=C1 RBNMANOOGSWREI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNVWLAGUMVOWAN-UHFFFAOYSA-N 4-(3-phenyl-1,2,4-triazol-1-yl)butan-1-amine Chemical compound NCCCCN1C=NC(C=2C=CC=CC=2)=N1 PNVWLAGUMVOWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEHFDQVMGAXTOQ-UHFFFAOYSA-N 4-(4,5-diphenylimidazol-1-yl)butan-1-amine Chemical compound NCCCCN1C=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 NEHFDQVMGAXTOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMUCNSYOMUCUNC-UHFFFAOYSA-N 4-(5-chlorobenzimidazol-1-yl)butan-1-amine Chemical compound ClC1=CC=C2N(CCCCN)C=NC2=C1 SMUCNSYOMUCUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JELGFLIQJGJPAV-UHFFFAOYSA-N 4-(5-phenyltetrazol-1-yl)butan-1-amine Chemical compound NCCCCN1N=NN=C1C1=CC=CC=C1 JELGFLIQJGJPAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOTDQMUGQXBOIM-UHFFFAOYSA-N 4-(5-pyridin-3-yl-1h-imidazol-2-yl)butan-1-amine Chemical compound N1C(CCCCN)=NC=C1C1=CC=CN=C1 FOTDQMUGQXBOIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOAQZEZYXJDVCX-UHFFFAOYSA-N 4-(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)butan-1-amine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2NC(CCCCN)=NC2=C1 ZOAQZEZYXJDVCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQGARAVMNPLRLW-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3-methoxyphenyl)imidazol-1-yl]butan-1-amine Chemical compound COC1=CC=CC(C=2N=CN(CCCCN)C=2)=C1 VQGARAVMNPLRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKRHPQFWVGPMEE-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-chlorophenyl)imidazol-1-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C=1N=CN(C=1)C1=C2C(NC(C2=CC=C1)=O)=O HKRHPQFWVGPMEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWWHZGJXBLJUBJ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-methoxyphenyl)imidazol-1-yl]butan-1-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CN(CCCCN)C=N1 HWWHZGJXBLJUBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLGAAICNEJZFAF-UHFFFAOYSA-N 4-imidazo[4,5-b]pyridin-1-ylbutan-1-amine Chemical compound C1=CC=C2N(CCCCN)C=NC2=N1 PLGAAICNEJZFAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEXCLELLFOOEAT-UHFFFAOYSA-N 4-imidazo[4,5-c]pyridin-5-ylbutan-1-amine Chemical compound NCCCCN1C=CC2=NC=NC2=C1 FEXCLELLFOOEAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZUHWAMNAXLUHA-UHFFFAOYSA-N 4-isoquinolin-4-ylbutan-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(CCCCN)=CN=CC2=C1 LZUHWAMNAXLUHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMAGUSGNGVZRLN-UHFFFAOYSA-N 4-purin-9-ylbutan-1-amine Chemical compound N1=CN=C2N(CCCCN)C=NC2=C1 FMAGUSGNGVZRLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMLIBUXJZVHECK-UHFFFAOYSA-N 4-quinazolin-4-ylbutan-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(CCCCN)=NC=NC2=C1 VMLIBUXJZVHECK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWPUJXPJUSIOGB-UHFFFAOYSA-N 4-quinolin-2-ylbutan-1-amine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(CCCCN)=CC=C21 QWPUJXPJUSIOGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCKRJIFGZJXURF-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methoxyphenyl)-1h-imidazole Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=CNC=N1 BCKRJIFGZJXURF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVKIFCXVRCGAEE-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-1h-imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CN=CN1 DVKIFCXVRCGAEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYDAFWKRBZYBOB-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1h-imidazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CN=CN1 QYDAFWKRBZYBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHLKOHSAWQPOFO-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1h-imidazole Chemical compound N1C=NC=C1C1=CC=CC=C1 XHLKOHSAWQPOFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJMODAFDJIUKDR-UHFFFAOYSA-N 7-(4-aminobutyl)-1,3-dimethylpurine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1N(CCCCN)C=N2 GJMODAFDJIUKDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004813 Bronchopneumonia Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYKLZOQYIMCPTD-UHFFFAOYSA-N C1=CC(F)=CC=C1C(N=C1)=CN1CCCCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(N=C1)=CN1CCCCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O CYKLZOQYIMCPTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVTBEHVFGQEQCV-UHFFFAOYSA-N COC1=CC2=C(C=C1)C=CC(=N2)CCCCN Chemical compound COC1=CC2=C(C=C1)C=CC(=N2)CCCCN WVTBEHVFGQEQCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVRLEWZAYVLWNU-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=CC=C1C(N=C1)=CN1CCCCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(N=C1)=CN1CCCCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O KVRLEWZAYVLWNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589876 Campylobacter Species 0.000 description 1
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 1
- 201000000297 Erysipelas Diseases 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018612 Gonorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 1
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 241000202934 Mycoplasma pneumoniae Species 0.000 description 1
- LPLSBTOELZWKPY-UHFFFAOYSA-N N1=CC(=CC=C1)C1=NN(C=N1)CCCCN1C(C2=CC=CC=C2C1=O)=O Chemical compound N1=CC(=CC=C1)C1=NN(C=N1)CCCCN1C(C2=CC=CC=C2C1=O)=O LPLSBTOELZWKPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 241000606701 Rickettsia Species 0.000 description 1
- 206010039587 Scarlet Fever Diseases 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 241001221452 Staphylococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 241000223996 Toxoplasma Species 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000202898 Ureaplasma Species 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKSROMPNLONTJT-UHFFFAOYSA-N azanium;chloroform;methanol;hydroxide Chemical compound N.O.OC.ClC(Cl)Cl PKSROMPNLONTJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical class [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- VOEPIFVLNUODAC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-pyridin-2-yl-1,3-thiazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CSC(C=2N=CC=CC=2)=N1 VOEPIFVLNUODAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromo-2-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CBr VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOC(C)=O.CC(C)OC(C)C WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 208000001786 gonorrhea Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N l-pipecolic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N picolinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=N1 IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N pipecolic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HYKQYVSNFPWGKQ-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-carbothioamide Chemical compound NC(=S)C1=CC=CC=N1 HYKQYVSNFPWGKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- DCGLONGLPGISNX-UHFFFAOYSA-N trimethyl(prop-1-ynyl)silane Chemical compound CC#C[Si](C)(C)C DCGLONGLPGISNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku są związki o wzorze (I):
o z (I) w którym R oznacza grupę -(CH2)n Ar gdzie n jest liczbą 3,4 lub 5 i Ar oznacza grupę heterocykliczną, ewentualnie podstawioną jednym lub większą ilością podstawników wybranych z następującej grupy podstawników:
i
182 034
oraz R oznacza grupę
-(CK2)5
i Z oznacza atom wodoru lub resztę kwasową (acylową), jak również ich sole z kwasami.
Jako przykłady soli z kwasami mineralnymi i organicznymi prezentowanych pochodnych można wymienić sole z następującymi kwasami: octowym, propionowym, trifluorooctowym, maleinowym, winowym, metanosulfonowym, benzenosulfonowym, p-toluenosulfonowym, chlorowodorowym, bromowodorowym, jodowodorowym, siatkowym, fosforowym a zwłaszcza stearynowym, etylobursztynowym i laurylosulfonowym.
Grupa heterocykliczna może być podstawiona jednym lub większą ilością podstawników wybranych spośród: grup karboksylowych wolnych, występujących w formie soli, estru i amidu; grup hydroksylowych, atomów chlorowca (halogenu), grup NO2, grup C=N, liniowych, rozgałęzionych lub cyklicznych grup alkilowych, liniowych lub rozgałęzionych grup alkenylowych i alkinylowych, grup następujących: O-alkil, O-alkenyl i O-alkinyl, S-alkil, S-alkenyl lub S-alkinyl oraz N-alkil, N-alkenyl i N-alkinyl zawierających do 12 atomów węgla ewentualnie podstawionych jednym lub większą liczbą atomów chlorowca, grupą NK ^r2
182 034 gdzie R] i R2, identyczne bądź różne, oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową zawierającą do 12 atomów węgla, karbocykliczny aryl, grupy O-aryl, S-aryl zawierające jeden lub więcej heteroatomów, ewentualnie podstawionych jednym lub więcej podstawnikami spośród wyżej wymienionych oraz O II grupą -C-R3, gdzie R3 oznacza grupę alkilowązawierającądo 12 atomów węgla lub ewentualnie podstawioną karbocykliczną lub heterocykliczną grupę arylową.
Jeśli grupa heterocykliczna zawiera kilka pierścieni (połączonych razem lub skondensowanych) wówczas podstawniki mogą znaleźć się w jednym i/lub w innych pierścieniach heterocyklicznych lub karbocyklicznych; tak więc, przykładowo, jeśli układ heterocykliczny połączony jest lub skondensowany z grupą arylową wówczas oba układy heterocykliczny i aromatyczny mogą zawierać jeden lub więcej podstawników.
Preferowaną grupą arylową jest grupa fenylowa lub naftylowa
- preferowanymi grupami spośród grup alkilowych, alkenylowych lub alkinylowych są grupy: metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, izobutylowa, tert-butylowa, decylowa lub dodecylowa, winylowa, allilowa, etynylowa, propynylowa, propargilowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa lub cykloheksylowa,
- preferowanymi chlorowcami są fluor, chlor lub brom,
- grupami alkilowymi podstawionymi przez halogen sągrupy: CHC12, CHBr2, CHF2, CC12, CBr3, CF3, CH2CF3, CH2CH2CC13, CH2CH2CF3,
- preferowaną resztą kwasu karboksylowego (acy Iową) jest reszta acetylowa, propionylowa, butyrylowa, izobutyrylowa, n-walerylowa, izowalerylowa, tert-walerylowa i piwaloilowa.
Przedmiotem wynalazku są zwłaszcza związki o wzorze (I), w których Z oznacza atom wodoru i związki o wzorze (I) gdzie n wynosi 4.
Całkiem szczególnym przedmiotem wynalazku są związki o wzorze (I), w których Ar oznacza, ewentualnie podstawioną, grupę: y.
V jak również związki o wzorze (I), w których R oznacza, ewentualnie podstawione, grupy:
182 034 całkiem zaś szczególnym przedmiotem wynalazku są związki o wzorze (I), w których Ar oznacza, ewentualnie podstawioną, grupę
H I I
Bardziej szczegółowym przedmiotem wynalazku są związki o wzorze (I), których otrzymywanie podano w dalszej części eksperymentalnej. Spośród związków preferowanych należy wymienić takie jak:
11,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,11 -(oksykarbonylo((4-(4-fenylo-1 H-imidazoll-ilo)butylo)imino))-erytromycyna, l,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,11 -(oksykarbonylo((4-(3H-imidazo(4,5-b)pirydyn3-ylo)butylo)imino))-erytromycyna, l,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,11 -(oksykarbonylo((4-( 1 H-imidazo(4,5-b)pirydynl-ylo)butylo)imino))-erytromycyna,
11,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,11 -(oksykarbonylo((4-(4-(4-chlorofenylo) 1Himidazol-1 -ilo)butylo)imino))-erytromycyna,
11,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,ll -(oksykarbonylo((4-(4-(2metoksyfenylo) 1 H-imidazol-1 -ilo)butylo)imino))-erytromycyna,
11,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,11 -(oksykarbonylo((4-(4-(4-fluorofenylo) 1Himidazo-1 -ylo)butylo)imino))-erytromycyna,
11,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,l l-(oksykarbonylo((4-(7-metoksy-4chnolinylo)butylo)imino))-erytromycyna, , 12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,l l-(oksykarbonylo((4-(2-(2-pirydynylo)-4-tiazolilo)butylo)imino))-erytromycyna,
1,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso -12,11 -(oksykarbonylo((4-(3-(3pirydynylo) 1 Η-1,2,4-triazol-1 -ylo)butylo)imino))-erytromycyna, a zwłaszcza l,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,l l-(oksykarbonylo((4-(4-(3-pirydynylo)-lH-imidazol-1 -ilo)butylo)imino))-erytromycyna.
Produkty o wzorze (I) wykazują bardzo dobre właściwości antybiotyczne na bakterie gram-dodatnie takie jak gronkowiec (staphylococci), paciorkowiec (streptococci), dwoinka zapalenia płuc (pneumococci). Z tego względu związki według wynalazku mogą być stosowane w leczeniu infekcj i wywoływanych przez wrażliwe zarazki, zwłaszcza przez gronkowiec: takich jak staphylococcal scoticemia, złośliwe ropne zapalenie na twarzy lub skórze, septyczne i rozpiejące wrzody, czyraki, wąglik, ropowica, róża i trądzik, zwykła i pogrypowa ostra angina, odoskrzelowe zapalenie płuc, zapalenie ucha, zatok, szkarlatyna, przez dwoinkę zapalenia płuc: jak
182 034 zapalenie płuc, oskrzeli; bruzeloza, błonica i rzeżączka. Produkty według niniejszego wynalazku sąrównież aktywne w zwalczaniu infekcji wywoływanej przez takie zarazki jak Haemophilus influenzae, Rickettsia, Mycoplasma pneumoniae, Chlamy dia, Legionella, Ureaplasma, Toxoplasma lub zarazki typu Mycobacterium, Listeria, Meningococci i Campylobacter.
Dlatego też przedmiotem niniejszego wynalazku sąprodukty o wzorze (I) jak również ich sole z dopuszczalnymi farmaceutycznie kwasami mineralnymi i organicznymi jako środki medyczne a zwłaszcza antybiotyki.
Bardziej szczegółowo przedmiotem wynalazku, jako środki medyczne i w szczególności jako antybiotyki, są zdefiniowane poprzednio preferowane produkty o wzorze (I), a mianowicie produkty z przykładów 1, 2, 3 i od 29 do 35, a także ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Przedmiotem wynalazku są także kompozycje farmaceutyczne zawierające jako składnik aktywny przynajmniej jeden ze zdefiniowanych powyżej leków.
Kompozycje takie można podawać drogą doustną doodbytniczo, miejscowo jak np. na powierzchnię skóry i błonę śluzową niemniej jednak preferowaną drogą podawania jest droga doustna.
Kompozycje takie mogąbyć stałe lub ciekłe i mogą występować w formach farmaceutycznych powszechnie stosowanych w medycynie ludzi jak na przykład tabletki zwykłe i powleczone cukrem, kapsułki, granulki, czopki, preparaty do iniekcji, maści, kremy, żele; przygotowuje się je zgodnie ze zwykłymi metodami. Składnik lub składniki aktywne wprowadza się ze zwykle stosowanymi rozczynnikami leków jak talk, guma arabska, laktoza, skrobia, stearynian magnezu, masło kakaowe, wodne lub niewodne nośniki leków, tłuszcze pochodzenia zwierzęcego lub roślinnego, pochodne parafin, glikole, rozmaite czynniki zwilżające, dyspergujące lub emulgujące, środki konserwujące.
Kompozycje takie można również przygotować w formie proszku do natychmiastowego rozpuszczenia w odpowiednim rozcieńczalniku na przykład w apirogennej sterylnej wodzie.
Podawana doza jest różna w zależności od leczonej choroby, konkretnego pacjenta, drogi podawania i zastosowanego produktu. Może ona wynosić, przykładowo, od 50 mg do 300 mg dziennie doustnie dla dorosłego pacjenta jak to ma miejsce dla produktów z przykładu 1 lub przykładu 2.
Przedmiotem wynalazku jest również proces wytwarzania związków o wzorze (I) charakteryzujący się tym, że związek o wzorze (II)
O Z · w którym Z' oznacza resztę kwasową (acylową) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III):
NH2 (III)
182 034 w którym R jest jak zdefiniowano poprzednio w celu otrzymania związku o wzorze (IA):
w którym oznaczenie R i Z'jest nadal takie samo jak poprzednio; a następnie jeśli trzeba związek o wzorze (IA) poddaje się działaniu czynnika uwalniającego funkcję hydroksylową w pozycji 2' i/lub, jeśli trzeba, działaniu kwasu aby otrzymać sól.
- reakcję związku o wzorze (II) ze związkiem o wzorze (III) prowadzi się w takim rozpuszczalniku jak na przykład acetonitryl, dimetyloformamid a także tetrahydrofuran, dimetoksyetan lub dimetylosulfotlenek,
- hydrolizę funkcji estrowej w pozycji 2' prowadzi się w metanolu lub wodnym kwasie solnym,
- tworzenie soli z kwasami prowadzi się w sposób standardowy.
Związki o wzorze (II) użyte jako związki wyjściowe są opisane i zastrzeżone w europejskim zgłoszeniu patentowym 0.596.802.
Związki o wzorze RNH2 są produktami ogólnie znanymi, aczkolwiek pewne określone związki zastosowane do otrzymywania produktów są nowe i są przedmiotem patentu; ich otrzymywanie zostanie podane później.
Związki o wzorze (III):
RNH2 (III) można otrzymać, na przykład, według procesów opisanych w J.Med.Chem. (1982), Tom 25, str. 947, a następnie w Tetrahedron Letters, Tom 32, Nr. 14, str. 1699-1702, (1991); J.Org.Chem. 54(18)4298,301 (1989); J.Org.Chem. 28(101)258991 (1963) lubwGerman Patent 3,406,416; J.Org.Chem. 6-895-901 (1941) lub Synth. Commun. 17 (14) 1741-8(1987).
Przedmiotem wynalazku są zwłaszcza aminy o wzorze (III) zdefiniowanym poprzednio, których otrzymywanie zostanie przedstawione później.
Całkiem szczególnym przedmiotem wynalazku są związki:
4-fenylo-1 H-imidazolo-1 -butanoamina,
3H-imidazolo [4,5 -b] -pirydyno-3 -butanoamina, lH-imidazolo[4,5-b]-pirydyno-3-butanoamina,
2-fenylo-4-chinolino-butanoamina,
H-benzotriazolo-1 -butanoamina,
2H-benzotriazolo-1 -butanoamina,
-metylo-1H -imidazo [4,5 -c] -pirydyno-2 -butanoamina,
182 034
3-metylo-3H-imidazo[4,5-c]-pirydyno-2-butanoamina,
5-chloro-1 H-benzimidazolo-1 -butanoamina,
7-metoksy-4-chinolino-butanoamina, lH-imidazolo[4,5-c]-pirydyno-3-butanoamina,
9H-puryno-9-butanoamina,
-rnetylo-1 H-indolo-4-butanoamina,
3-fenylo- 1H-1,2,4-triazolo-1 -butanoamina (chlorowodorek),
5-fenylo-1 H-tetrazolo-1 -butanoamina (chlorowodorek),
2-benzotiazolobutanoamina,
4-(tienylo[2,3-b]pirydyn-4-ylo-butanoamina, ,6-dimety lo-1 H-benzimidazolo-1 -butanoamina,
-chinolino-butanoamina,
2-chinolino-butanoamina,
5H-imidazo[4,5-c]pirydyno-5-butanoamina,
-rnetylo-1 H-benzimidazolo-2-butanoamina,
5-chloro-1 H-benzimidazolo-2-butanoamina,
2-metylo-1 H-benzimidazolo-2-butanoamina,
4-(4-chlorofenylo)-1 H-imidazolo-1 -butanoamina,
2-(3-pirydynylo)tiazolo-5-butanoamina,
7-metoksychinolino-4-butanoamina,
4-(4-fluorofenylo)-1 H-imidazolo-1 -butanoamina,
4-(4-chlorofenylo)-1 H-imidazolo-1 -butanoamina,
4-(2-metoksyfenylo)-1 H-imidazolo-1 -butanoamina, 3-(3-pirydynylo)-1 Η-1,2,4-triazolo-1 -butanoamina, 4-(3 -pirydynylo)-1 H-imidazolo-1 -butanoamina, 2-(2-pirydynylo)-tiazolo-4-butanoamina, 2-fenylotiazolo-4-butanoamina,
4-(4-metoksyfenylo)-1 H-imidazolo-1 -butanoamina, izochinolino-4-butanoamina, chinazolino-4-butanoamina,
4,5- difenylo-1 H-imidazolo-1 -butanoamina,
4-(3-metoksyfenylo)-1 H-imidazolo-1 -butanoamina,
4-(4-trifluorometoksy)fenylo)-1 H-imidazolo-1 -butanoamina, l,2,3,6-tetrahydro-l,3-dimetylo-2,6-diokso-7H-puryno-7-butanoamina, 2-(4-pirydynylo)-tiazolo-4-butanoamina,
H-indolo-1 -butanoamina,
2-(3-pirydynylo)-tiazolo-4-butanoamina jak również ich sole z kwasami.
Następujące przykłady ilustrują wynalazek.
Przykład 1:
l,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O -metylo-3-okso-12,11 -(oksykarbonylo((4-(4-(4-fenylo-1H-imidazolo-l-ilo)butyl o)imino))-erytromycyna
Mieszaninę 0.705 g produktu 2'-octanu 11-dezoksy-10,11-didehydro-3-de[2.6-didezoksy-3 -C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-12-0-(( 1 H-imidazol-1 ilo)karbonylo)-6-O-metylo-3-okso-erytromycyny otrzymanego według przykładu 1C europejskiego zgłoszenia patentowego EP 0,596,802 w 3 ml acetonitrylu z 10% wody i 1.08 g 4-(4fenylo-1 H-imidazol-1-ilo)-butanoaminy ogrzano do 63°C. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w tej temperaturze przez 5 godzin. Następnie pozostawiono ją do ochłodzenia do temperatury otoczenia i wylano na roztwór kwaśnego fosforanu sodu i ekstrahowano octanem etylu. Fazy organiczne przemyto wodą, wysuszono, przesączono i zatężono. Do otrzymanego produktu (1.5 g) dodano 210 ml metanolu i całość mieszano przez 16 godzin w atmosferze azotu w temperaturze
182 034 otoczenia. Po zatężeniu uzyskano 1.4 g produktu, który oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym stosując układ eluujący CH2C12 - MeOH - NH4OH (93-7-0.4). Po zatężeniu 0.305 g surowego oczekiwanego produktu przekrystalizowano z eteru izopropylowego, a następnie przemyto i wysuszono w temperaturze 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem. W ten sposób otrzymano 0,267 g żądanego produktu, temperatura topnienia 222-231°C.
[a]D = +18° (c=0.9 CHC13)
NMR (CDC13, ppm): 0.84 (t):CH3-CH2; 1,01(d)-l .17(d)-l .24(d): układy CH3-CH; 1,30(d)-l. 3 8(d), 1.34 do 1.47: 6 i 12-Me; 2.27(s): N(Me)2; 2.45(-):H'3; 2.61(M):H8; 2.63(s): 6-OMe; 3.04(-):H4; 3.13(q);H10; 3.18(dd): H'2; 3.53(-): H'5; 3.56(s): Hn; 3.67(-), 3.75(-): układy -C-NCH2; 3.87(q):H2; 3.99(t): CH2NC; 4.23(d): H5; 4.27(d): Ήι; 4.94(dd):H13; 7.26(s):H'
O
7.5(s): H''2; 7.20: H w pozycji par; 7.35: H w pozycji meta; 7.76: H w pozycji orto.
Otrzymywanie 1: 4-(4-fenylo-lH-imidazol-l-ilo)-butanoamina
Etap A: 2-(4-(4-fenylo-1 H-imidazol-1 -ilo)-butylo-1 H-izoindolo-1,3(2H)dion
Roztwór zawierający 5.05 g 4-fenylo-lH-imidazolu w 23 cm3 dimetyloformamidu wkroplono w ciągu 30 minut do mieszaniny 7 cm3 dimetyloformamidu i 2.02 g wodorku sodu. Następnie dodano roztwór 10.86 g Ν-4-bromobutyloftalimidu w 25 cm3 dimetyloformamidu. Tak sporządzony roztwór ogrzewano do temperatury 70°C przez około 30 minut. Roztwór pozostawiono do oziębienia do temperatury otoczenia, zatężono, dodano wodę i ekstrahowano octanem etylu. Fazy organiczne przemyto wodą, wysuszono, przesączono i zatężono. Otrzymano 15 g produktu, który krystalizowano z octanem etylu. Po oddzieleniu produkt przemyto octanem etylu i wysuszono w 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 5.5 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia około 130-132°C.
NMR (CDC13, ppm): L75(m) (2H)-1.86(m) (2H): centralne grupy CH2; 3.74(t): 2H; 4.03: 2H: 7.22(t):2H H4; 7.26(m): 1H H'3; 7.36(t): 2H H3 i H5; 7.56(d): H'5; około 7.73(m): 4H; około 7.86(m): H2 i H6.
Etap B: 4-(4-fenylo-lH-imidazol-1-ilo)-butanoamina
Mieszaninę 3.45 g produktu otrzymanego w etapie A, 100 ml etanolu i 0.97 ml wodzianu hydrazyny ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną zagęszczono, dodano około 50 ml 2N roztwór sody i produkt ekstrahowano octanem etylu. Fazy organiczne przemyto 2N roztworem sody, a następnie chlorkiem sodu. Po wysuszeniu, przesączeniu i zatężeniu otrzymano 2.21 g oczekiwanego produktu.
NMR (CDC13, ppm): 1.47(m)-l,87(m): centralnie grupy CH2; 2.73(t), 3.97: -CH2-NH2; 7.20(d): H'3; 7.50(d): H'5; 7.37(wt) 2H: H3 H5; 7.24(it) 1H: H4; 7.77(m) 2H: H2 i H6.
Przykład 2:
ll,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,ll-(oksykarbonylo((4-(3H-imidazo[4,5-b]pirydyn3 -y lo)butylo) imino))-ery tromycyna
Mieszaninę 708.2 mg 2'-octanu ll-dezoksy-10,ll-didehydro-3-de[2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-12-0-(( 1 H-imidazol-1 -ilo)karbonylo)-6-O-metylo-3-okso-erytromycyny otrzymanego według przykładu IC europejskiego zgłoszenia patentowego EP 0,596,802 i 958 mg 3H-imidazo[4,5-b]pirydyno-3-butanoaminy rozpuszczono w 2.82 cm3 acetonitrylu i 0.28 cm3 wody. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do 80°C, a następnie pozostawiono ją do ochłodzenia do temperatury otoczenia i wylano na roztwór kwaśnego fosforanu sodu. Następnie przeprowadzono ekstrakcję chlorkiem metylenu i ekstrakt przemyto wodą. Fazy wodne zebrano i ekstrahowano ponownie. Po wysuszeniu, przesączeniu i przemyciu otrzymano 826 mg produktu. Rozpuszczono go w 16.5 cm3 metanolu i roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez 20 godzin. Uzyskano 789 mg surowego oczekiwanego produktu, który oczyszczano chromatograficznie eluując kolumnę mieszaniną chlorku metylenu, metanolu i wodorotlenkiem amonu (94-16-0.4).
Otrzymano 327 mg żądanego produktu o temperaturze topnienia przy 200°C.
182 034
[a]D = +13° (c=1%CHC13)
NMR (CDC13,400 MHz, ppm):
0.85(t):CH3-CH2; 1.01(d)-1.16(d)-1.25(d):układyCH3-CH; 1.30(d)-1.26(d), 1.35dol.47: 6 i 12-Me; około 1.63 i około 1.98: centralne grupy CH2 łańcucha; 2.27(s):N(Me)2; 2.46(m):H'3; około 2.59(m):H8; 2.61(s): 6-OMe; 3.07(m):H4; 3.12(wq): H10; 3.18(dd): H'2; 3.54(m): H'5; 3.57(s): Hh; 3.6 do 3.8: CH2N-C; 3.85(q):H2; 4.24(d): H5; 4.29(d): H'(; około 4.35(m): CH2NC;
II II o
4.93(dd)Hi3; 7.21(dd):H6; 8.04(dd): H7 aromatyczne; 8.1 l(s): H2; 8.38(dd):H5.
Przykład 3:
11,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-0-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O - metylo-3-okso-12,l l-(oksykarbonylo((4-(lH-imidazo[4,5-b]pirydyn-l-ylo)butylo)imino))-erytromycyna
708 mg 2'-Octanu 11 -dezoksy-10,11 -didehydro-3-de[2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-12-0-((1 H-imidazol-1 -ilo)karbonylo)-6-O-metylo-3-okso-erytromycyny otrzymanego według przykładu IC europejskiego zgłoszenia patentowego EP 0,596,802 dodano do roztworu zawierającego 953 mg lH-imidazo[4,5-b] pirydyno-3butanoaminy, 2.82 cm3 acetonitrylu i 0.28 cm3 wody. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do 55°C i utrzymywano w tej temperaturze przez 44 godziny po czym dodano 0.5 cm3 acetonitrylu i ogrzewanie w 55°C kontynuowano przez 20 godzin. Następnie mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury otoczenia i wylano na nasycony roztwór kwaśnego fosforanu sodu. Fazę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu i ekstrakt w chlorku metylenu przemyto wodą. Po wysuszeniu ekstraktu nad siarczanem sodu, przesączeniu i odparowaniu otrzymano 806 mg produktu. Dodano do niego 16.1 cm3 metanolu i roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez 24 godziny po czym odparowano go do sucha. Uzyskano 656 mg surowego produktu, który oczyszczano chromatograficznie eluując kolumnę układem CH2C12, metanol i NH3 (94-6-0.4).
Otrzymany żądany produkt otrzymano po chromatografii na żelu krzemionkowym eluując kolumnę układem CHCl3-MeOH-NH4OH (94-6-0.4). Pozostałość rozpuszczono w mieszaninie octan etylu - eter izopropylowy, przesączono i przesącz odparowano do sucha uzyskując właściwy produkt.
Temperatura topnienia 203°C.
[a]D = +17.6° (c=1%CHC13)
NMR (ppm):
0.81 (t):CH3-CH2; 1.00(d)-1.17(d)-1.25(d)-1.31 (d)-1.38(d): układy CH3-CH; 1.35(s)-1.47(s): 6 i 12-Me; 1.68 i 1.93: centralne grupy CH2 łańcucha; 2.27(s):N(CH3)2; 2.6l(s): 6-OCH3; 2.45(m):H'3; około 2.60(m w części zamaskowany):H8; 3.07(m):H4; około 3.15(wq): Hl0; 3.18(dd): H'2; 3.53(m): H'5; 3.56(s): Hn; 3.60 do 3.80(m): CD-N-CH2; 3.87(q):H2; około 4.25 (m): CH2-N-C=; 4.24(d): H5; 4.28(d): Η\; 4.91(dd):H13; 7.21(dd, J=5 i 8):H6; 7.80(dd, J=8 i 1.5): H7 aromatyczne: 8.56(dd, J=5 i 1.5): H5; 8.15(s):H2 + CH2C12.
Otrzymywanie 2: Otrzymywanie amin stosowanych jako substancje wyjściowe w przykładach 2-3:
3H-imidazo[4,5-b]pirydyno-3-butanoamina i 1 H-imidazo[4,5-b]pirydyno-lbutanoamina
Etap a:
Do roztworu zawieraj ącego 5.95 g 4-azabenzimidazolu i 15.5 g Ν-4-bromobutyloftalimidu w 30 cm3 dimetyloformamidu dodano 10.3 g węglanu potasowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 20 godzin. Część nierozpuszczalną odsączono i przemyto chlorkiem metylenu. Fazy organiczne przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano; uzyskanąoleistąpozostałość przemyto eterem naftowym a następnie eterem izopropylowym. Tak otrzymane 16.3 g surowego produktu oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym eluując kolumnę mieszaniną chlorek metylenu - aceton. Otrzymano 4.9 g produktu (A) o temp. top. = 143°C i 3.9 g produktu (B) o temp. top. = 172°C.
182 034
Etap bl: 3H-imidazo[4,5-b]pirydyno-3-butanoamina (wychodząc z produktu otrzymanego w przykładzie 2)
Mieszaninę 32.86 g produktu (A) otrzymanego w poprzednim etapie, 697 cm3 etanolu i 20 cm3 hydrazyny ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 19 godzin. Mieszaninę pozostawiono do oziębienia do temperatury otoczenia, przesączono, przemyto i odparowano do sucha. Pozostałość zadano chlorkiem metylenu, przesączono, przemyto i odparowano do sucha. Otrzymano 18.87 g żądanego produktu.
NMR CDC13 - 250 MHz
1.52 (m)-2.00(m): 2 centralne grupy CH2; 1.63 (szer. s): 2 ruchliwe H: 2.76(t): CH2-CH2-NH2; 4.33(t): =C-N-CH2-CH2 7.24(dd, J=8 i 5): H6; 8.08(dd, J=8 i 1.5): H7; 8.40(dd, J
C=O = 5il.5): H5; 8.08(s): H2.
Etap b2: lH-imidazo[4,5-b]pirydyno-3-butanoamina (wychodząc z produktu otrzymanego w przykładzie 3)
Mieszaninę 32 g produktu (B) uzyskanego według punktu: Otrzymywanie 3, 640 cm3 etanolu i 24.8 cm3 hydrazyny ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 21 godzin. Mieszaninę pozostawiono do oziębienia do temperatury otoczenia. Po przesączeniu i przemyciu etanolem całość odparowano do sucha. Pozostałość zadano chlorkiem metylenu, przesączono, przemyto i odparowano do sucha. Otrzymano 19.5 g żądanego produktu.
NMR CDCI3
1.45 (m)-1.96(m): 2 centralne grupy CH2; 2.74(t): CH2-NH2; 1.45(m): ruchliwe H; 4.23(t): = C-N-CH2-CH2; 7.24(dd, J = 8 i 5): H6; 7.75(dd, J=8 i 1.5): H7; 8.58(dd, J = 5 i 1.5): H5; 8.13(s):
C=O
H2 + EtOH.
Postępując w opisany poprzednio sposób i wychodząc z odpowiednich amin otrzymano następujące produkty:
Przykład 4:
ll,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,ll-(oksykarbonylo((4-(tieno[2,3-b]pirydyn-4ylo)butylo)imino))-erytromycyna
T.top. 176-178°C
[a]D = +17° (c= 0.9% w CHCI3)
Przykład 5:
l,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O -metylo-3 -okso-12,11 -(oksykarbonylo((4-(3 -fenylo-1 Η-1,2,4-triazol-1 ilo)butylo)imino))-erytromycyna
T.top. 208-210°C
[a]D = +17° (c = 1%wCHC13)
Przykład 6:
ll,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,11 -(oksykarbonylo((4-( 1 -metylo-1 H-imidazo[4,5-c]pirydyn-2-ylo)butylo)imino))-erytromycyna
[a]D = +19° (c= 1%wCHC13)
Przykład 7:
11,12-didezoksy-3 -de[(2,6-didezoksy-3 -C-metylo-3 -O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,11-(oksykarbonylo((4-(3-metylo-3H-imidazo[4,5-c]pirydyn-2-ylo)butylo)imino))-erytromycyna
[a]D = +16° (CHC13= 1%)
182 034
Przykład 8:
ll,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,ll-(oksykarbonylo((4-(7-metoksy-4-chinolinylo)butylo)imino))-erytromycyna
[a]D = +15.8° (CHC13= 1%)
Przykład 9:
11,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,11-(oksykarbonylo((4-(5-fenylo-lH-tetrazol-lilo)butylo)imino))-erytromycyna
T.top. 132-134°C
[a]D = +25.8° (CHC13 = 1%)
Przykład 10:
11,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,ll-(oksykarbonylo((4-(2-benzotiazolilo)butylo)imino))-erytromycyna
T.top. 179-181°C
[a]D = +18° (CHC13= 1%)
Przykład 11:
ł,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,l 1 -(oksykarbonylo((4-(2-(3-pirydynylo)-4-tiazolilo)butylo)imino))-erytromycyna
T.top. 150-152°C
[a]D = +17° (c = 0.9% CHC13)
Przykład 12:
1,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,l l-(oksykarbonylo((4-(2-(3-pirydynylo)-5-tiazolilo)butylo)imino))-erytromycyna
T.top. 155-159°C
[a]D = +12° (c = 1% CHC13)
Przykład 13:
l,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,ll-(oksykarbonylo((4-(9H-puryn-9-ylo)-butylo)imino))-erytromycyna
Przykład 14:
11,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,ll-(oksykarbonylo((4-(lH-imidazo[4,5-c]pirydyn1 -ylo)-butylo)imino))-erytromycyna
Rf= 0.42 CHC13 + 8% MeOH z 8% NH4OH
Przykład 15:
l,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,11 -(oksykarbonylo((5-(l H-benzimidazol-1 -ilo)-penty lo)imi no))-erytromycyna
Wyjściowym związkiem był 2-(4-bromofenylo)-lH-izoindolo-l,3-(2H)-dion.
Przykład 16:
l,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,11 -(oksykarbonylo((5-chloro-1 H-benzimidazol-1 ilo)butylo)imino))-erytromycyna
T.top. 145-148°C
Przykład 17:
11,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,l l-(oksykarbonylo((4-lH-indol-l-ilo)butylo)imino))-erytromycyna
182 034
Przykład 18:
l,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,11 -(oksykarbonylo((4-( 1 -metylo-1 H-indol-4-ilo)butylo)imino))-erytromycyna
[a]D = +20° (c = 1%CHC13)
Przykład 19:
l,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,l 1 -(oksykarbonylo((4-(2-fenylo-4chinolinylo)butylo)imino))-erytromycyna
T.top. 195-197°C
Przykład 20:
11,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,11 -(oksykarbonylo((4-( 1 H-benzotriazol-1 ilo)butylo)imino))-erytromycyna
T.top. 200-202°C
Przykład 21:
11,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O -metylo-3-okso-12,ll-(oksykarbonylo((4-(2H-benzotriazol-2-ilo)butylo)imino))-erytromycyna
T.top. 164-166°C
Przykład 22:
l,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,ll-(oksykarbonylo((4-(5,6-dimetylo-lHbenzimidazol-1 -ilo)butylo)imino))-erytromycyna
T.top. 174-176°C
Przykład 23:
l,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,ll-(oksykarbonylo((4-(3-chinolinylo)butylo)imino))-erytromycyna
T.top. 195-197°C
Przykład 24:
l,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,ll-(oksykarbonylo((4-(2-chinolinylo)butylo)imino))-erytromycyna
T.top. 179-181°C
Przykład 25:
ll,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,ll-(oksykarbonylo((4-(2-metylo-lH-benzimidazol-l-ilo)butylo)imino))-erytromycyna
T.top. 128-132°C
Przykład 26:
ll,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,11 -(oksykarbonylo((4-(6-chloro-1 H-benzimidazol-1 -ilo)butylo)imino))-erytromycyna
T.top. 192-194°C
Przykład 27:
ll,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,11-(oksykarbonylo((4-(l-metylo-lH-benzimidazol-2-ilo)butylo)imino))-erytromycyna
Przykład 28:
l,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,11 -(oksykarbonylo((4-(5H-imidazo[4,5-c]pirydyn-5-ylo)butylo)imino))-erytromycyna
182 034
[a]D = 12.2° (c= 1%CHC13)
Przykład 29:
11, 12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-l 2,11 -(oksykarbonylo((4-(4-(4-chlorofenylo)-1H-imidazol-1 -ilo)butylo)imino))-erytromycyna g 2'-Octanu 11-dezoksy-10,11 -didehydro-3-de[2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-12-0-(( 1 H-imidazol-1 -ilo)karbonylo)-6-O-metylo-3-okso-erytromycyny otrzymanego według przykładu 1C Europejskiego Zgłoszenia Patentowego EP 0,596,802 ogrzewano przez 7 godzin w temperaturze 75°C w 4 cm3 acetonitrylu z 10% wody z 1.4 g 4-(4-(4-chlorofenylo)-lH-imidazolo)-butanoaminy. Następnie mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury otoczenia, rozcieńczono wodą i ekstrahowano octanem etylu. Po wysuszeniu rozpuszczalnik odparowano otrzymując 2.3 g produktu acylowanego w pozycji 2'. Do produktu dodano 60 ml metanolu i roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin, po czym odparowano; pozostałość oczyszczano chromatograficznie eluując kolumnę układem CH2Cl2-MeOH-NH4OH (95-5-0.4). Po zatężeniu pozostałość krystalizowano z eteru. Wykrystalizowany produkt suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 80°C uzyskując 381 mg oczekiwanego produktu.
T.top. 192-194°C
NMR (CDC13, ppm):
0.83(t):CH3-CH2; 1.00(d)-1.16(d)-1.24(d)-1.30(d)-1.38(d): układy CH3-CH; 1.33(s)-1.47(s):6 i 12-Me; 2.26(s):N(CH3)2; 2.44(m):H'3; 2.6l(s): 6-0me; 2.60(m): H8; 3.00 do 3.21 :H4, Hio i H'2; 3.55(m): H'5; 3.56(s): Hn; 3.60 do 3.80 2H-3.99(t) 2H: CH2NC;
3.87(q):H2; 4.23 (d): H5; 4.28(d):H'i; 4.93(dd):H13; 7.26(d):H5 imidazol; 7.50(d): H2 imidazol; 7.32-7.70: aromatyczne; 3.51: OH.
Otrzymywanie 4-(4-chlorofenylo)-lH-imidazolo-l-butanoaminy - związku wyjściowego z przykładu 29.
Etap A: 4-(4-chlorofenylo)-l H-imidazol
23.34 g 2-bromo-4-chloro-acetofenonu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę w 150 ml dimetyloformamidu. Mieszaninę reakcyjną oziębiono, zalkalizowano roztworem sody i wyekstrahowano chlorkiem metylenu; ekstrakt przemyto wodą, wysuszono, rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość poddano chromatografii eluując kolumnę układem CH2Cl2-MeOH-NH4OH (8-2-0.4). Otrzymano 13.4 g oczekiwanego produktu.
T.top. 146-148°C.
Etap B: 2-(4-(4-(4-chlorofenylo)-1 H-imidazol-1 -ilo)-1 H-izoindolo-1,3(2H)-dion
Syntezę przeprowadzono według opisu Etapu A (punkt Otrzymywanie) z przykładu 1 biorąc do reakcji 12.2 g produktu z Etapu A, 4.96 g wodorku sodu i 23.83 g Ν-4-bromobutyloftalimidu. Otrzymano 9.7 g oczekiwanego produktu.
Etap C: 4-(4-chlorofenylo)-lH-imidazolo-l-butanoamina
Syntezę przeprowadzono według opisu Etapu B z przykładu 1 (punkt Otrzymywanie) biorąc do reakcji 14.2 g produktu otrzymanego w powyższym Etapie B i 3.6 ml wodzianu hydrazyny w 200 ml etanolu. 12 g otrzymanego surowego produktu poddano chromatografii eluując kolumnę układem CH2Cl2-MeOH-NH4OH (8-2-0.04); uzyskany produkt zastosowano w dalszej syntezie.
NMR (CDC13, ppm):
1.22(szer. s): ruchliwe 2H; 1.47-1.88(m): 2 centralne grupy CH2; 2.74(m): CH2-CH2-N: 3.98(m): =C-N-CH2-CH2;
-C=
7.19(d, J = 1.5)-7.50 (d, J = 1.5): H2 i H5; 7.33 i 7.70: aromatyczne.
182 034
Przykład 30:
l,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso -12,11 -(oksykarbonylo((4-(4-(2metoksyfenylo)-1 H-imidazol-1 -ilo)butylo)imino))-erytromycyna
706 mg wyjściowego związku z przykładu 29 (otrzymanego według przykładu IC Europejskiego Zgłoszenia Patentowego EP 0,596,802) i 908 mg 4-(4-(2-metoksyfenylo)-lH-imidazolo)-butanoaminy ogrzewano w 3 ml acetonitrylu w temperaturze 80°C przez 8 godzin. Następnie mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury otoczenia, wylano do roztworu kwaśnego fosforanu sodowego (0.5 M) i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono i odparowano otrzymując 1.6 g produktu acylowanego w pozycji 2'. Do produktu dodano 50 ml metanolu i roztwór mieszano przez 16 godzin, po czym rozpuszczalnik odparowano; pozostałość oczyszczano chromatograficznie (eluent AcOEt-TEA - 4%). Produkt krystalizowano z eteru. Otrzymano 194 mg oczekiwanego produktu.
T.top. 143-145°C
NMR (CDC13, ppm):
0.85(t):CH3-CH2; 1.01(d)-1.16(d)-1.24(d)-1.30(d)-1.37(d): układy CH3-CH; 1.34(s)-1.47(s):6 i 12-Me; 2.26(s): N(CH3)2; 2.44(m):H'3; 2.60(m): H8; 2.64(s): 6OMe; 3.08(m):H4; 3.12(szer. q): H10; 3.17(dd): H'2; 3.54(m): H's; 3.57 (s): Hn; 3.66-3.74(m): CH2NC;
!l o
3.85(q):H2; 3.95(s): fenyl- OMe; 3.99 (szer. q): CH2-N-C=; 4.24 (d): H5; 4.27(d): ΗΊ ; 4.93 (dd):Hi3; 6.97 (szer. d):H6; 7.5l(s): H'5 imidazol; 7.02: fenyl H6; 7.19 (ddd) fenyl H4i H5;8.19(dd): H2.
Otrzymywanie 4-(2-metoksyfenylo)-lH-imidazolo-l-butanoaminy - związku wyjściowego w przykładzie 30.
Etap A: 4-(2-metoksyfenylo)-l H-imidazol
9.36 g 2-bromo-2'-metoksyacetofenonu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę w 50 ml dimetyloformamidu, po czym mieszaninę reakcyjną pozostawiono do oziębienia do temperatury otoczenia, przemyto 2N roztworem kwasu solnego, przesączono i doprowadzono do pH 8-9 dodając 2N roztwór sody; produkt ekstrahowano chlorkiem metylenu, ekstrakt przemyto wodą, wysuszono, rozpuszczalnik odparowano a pozostałość poddano chromatografii eluując kolumnę układem CH2Cl2-MeOH-NH4OH (95-5-0.4).
Otrzymano 6.15 g oczekiwanego produktu.
Etap B: 2-(4-(4-(2-metoksyfenylo)-l H-imidazol-l-ilo)-butylo-l H-izoindolo-l,3(2H)-dion
Syntezę przeprowadzono według opisu Etapu A z przykładu 1 (punkt Otrzymywanie) biorąc do reakcji 6 g produktu z Etapu A, 1.99 g wodorku sodu i 9.93 g Ν-4-bromobutyloftalimidu. Otrzymano 6.15 g oczekiwanego produktu.
Etap C: 4-(2-metoksyfenylo)-lH-imidazolo-l-butanoamina (fumaran)
Syntezę przeprowadzono według opisu Etapu B z przykładu 1 (punkt Otrzymywanie) biorąc do reakcji 5.65 g produktu otrzymanego w powyższym Etapie Bi 1.45 ml wodzianu hydrazyny w 75 ml etanolu. 3.8 g otrzymanego surowego produktu rozpuszczono w 4 ml tetrahydrofuranu a następnie dodano roztwór 1.87 g kwasu fumarowego w 20 ml metanolu. Po dodaniu 10 ml eteru wytworzone kryształy odsączono i wysuszono w 80°C pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 3.77 g fumaranu oczekiwanego produktu o temp. topn. = 160-162°C.
NMR (CDC13, ppm):
1.48(m) 2H-1.87(m) 2H: centralne grupy CH2; 3.46: NH2; 2.72(t): CH2N; 3.94(s): fenylOMe; 3.97(t): CH2N-C;
6.94(dd): H6; 7.04(dt)-7.2 l(ddd): H5 i H4; 7.51: H'2 i H'5; 8.19(dd): H2.
182 034
Przykład 31:
11,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metyIo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3 -okso-12,11 -(oksykarbonylo((4-(4-(4-fluorofenylo)-1H-imidazol-1 -ilo)butylo)imino))-erytromycyna
2.11 g wyjściowego związku z przykładu 29 (otrzymanego według przykładu 1C Europejskiego Zgłoszenia Patentowego EP 0,596,802) i 2.8 g 4-(4-(4-fluorofenylo)-lH-imidazolo)-butanoaminy ogrzewano w 9 ml acetonitrylu w temperaturze 60°C przez 4 godziny 30 minut. Następnie mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury otoczenia, wylano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty przemyto wodą wysuszono i rozpuszczalnik odparowano otrzymując 5.2 g produktu acylowanego w pozycji 2'. Do produktu dodano 20 ml metanolu i roztwór mieszano przez 3 godziny 30 minut, po czym rozpuszczalnik odparowano; pozostałość oczyszczano chromatograficznie (eluent CH2Cl2-MeOH-NH4OH 95-5-0.3). Produkt krystalizowano z eteru. Otrzymano 1.34 g oczekiwanego produktu.
T.top. 190-192°C
NMR (CDC13, ppm):
1,33(s)-1,47(s):6 i 12-Me; 2.27(s):N(CH3)2; 2.61 (s): 6-OMe; 3.0 do 3.18: H4 i HI0; 3.56(s): H..; 3.59-3.81: CH2NC;
II o
3.98(t): CH2-N-C=; około 7.05- około 7.73: fluoro fenyl:7.21 (d): H5 imidazol; 7.49(d): imidazol H2.
Otrzymywanie 4-(4-fluorofenylo)-lH-imidazol-l-butanoaminy - związku wyjściowego w przykładzie 31
Etap A: 4-(4-fluorofenylo)-lH-imidazol
10.85 g bromku 4-fluorofenylofenacylu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny w 60 ml dimetyloformamidu, po czym mieszaninę reakcyjną pozostawiono do oziębienia do temperatury otoczenia, zakwaszono ją dodając 2N roztwór kwasu solnego, przesączono i zobojętniono dodając wodorotlenek amonu; produkt ekstrahowano dichlorometanem, ekstrakt przemyto wodą wysuszono, po czym rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość poddano chromatografii eluując kolumnę układem CH2Cl2-MeOH-NH4OH 95-5-0.4. Otrzymano 5.8 g oczekiwanego produktu. Temp. top. = 130-132°C.
Etap B: 2-(4-(4-(4-fluorofenylo)-1 H-imidazol-1 -ilo)-butylo-1 H-izoindolo-1,3(2H)-dion
Syntezę przeprowadzono według opisu Etapu A z przykładu 1 (punkt Otrzymywanie) biorąc do reakcji 10 g produktu z Etapu A, 1.95 g wodorku sodu i 11.80 g Ν-4-bromobutyloftalimidu. Otrzymano 7.53 g oczekiwanego produktu.
T.top. = 138-140°C.
Etap C: 4-(4-fluorofenylo)-lH-imidazolo-l-butanoamina
Syntezę przeprowadzono według opisu Etapu B z przykładu 1 (punkt Otrzymywanie) biorąc do reakcji 3.64 g produktu otrzymanego w powyższym Etapie B i 1 ml wodzianu hydrazyny w 80 ml etanolu. 2.4 g surowego produktu poddano chromatografii na żelu krzemionkowym eluując kolumnę układem CH2Cl2-MeOH-NH4OH (8-2-0.03); tak uzyskany produkt zastosowano w dalszej syntezie.
NMR (CDC13, ppm):
1.48(m)-1.81(m): centralne grupy CH2; 2.74(t): N-CH3; 3.98(t): >N-CH2-CH2; 7.06(t):>CH-F; 7.22(m):>CH-C-; 7.49(s): imidazol H2; 7.15(s): imidazol H5.
Przykład 32:
1,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,l l-(oksykarbonylo((4-(7-metoksy-(4chinolinylo)butylo)imino))-erytromycyna
706 mg wyjściowego związku z przykładu 29 (otrzymanego według przykładu IC Europejskiego Zgłoszenia Patentowego EP 0,596,802) w 4 ml acetonitrylu i 1.43 g 4-(4-(7metoksychinolinylo)-butanoaminy ogrzewano w temperaturze 50°C przez 53 godziny. Następnie mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury otoczenia, wylano do roztworu kwaśnego
182 034 fosforanu sodowego (0.5 M) i ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakty przemyto wodą, wysuszono i rozpuszczalnik odparowano otrzymując 1.09 g produktu acetylowanego w pozycji 2'. Do produktu dodano 10 ml metanolu i roztwór mieszano przez 16 godzin, po czym rozpuszczalnik odparowano; pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (eluent CH2C12 - MeOH 95-5). Produkt krystalizowano z eteru. Otrzymano 295 mg oczekiwanego produktu. Temp. top. około 110°C.
NMR (CDC13, ppm):
3.06(m): -(CH2)2-CH<; 3.70(m): -N-CH2-; 3.95(s): -OCH3; 7.12(d)- 7 . 1 9 (dd)-7.42 (d) - 7.94 (d) - 8.70(d): piiydyna.
Otrzymywanie 7-metoksychinolino-4-butanoaminy - związku wyjściowego w przykładzie 32.
Etap A: Sól trifenylofosfoniowa N-(3-bromopropylo)-ftalimidu
Zawiesinę 13.4 g N-bromopropyloftalimidu i 13.15 g trifenylofosfiny w 75 ml ksylenu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 44 godziny. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury otoczenia, osad odsączono, przemyto eterem etylowym i wysuszono w temperaturze 60°C pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 24.88 g oczekiwanego produktu. Temp. top. = 220-222°C.
Etap B: Z-(2-(4-(7-metoksychinolinylo)-3-butenylo-1 H-izoindol-1,3(2H)-dion g 7-metoksy-4-chinolinylokarboksyaldehydu dodano do zawiesiny 12.47 g soli trifenylofosfoniowej N-(3-bromo-propylo)-ftalimidu w 200 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do -50°C, po czym dodano 2.72 g tert-butanolanu potasowego; temperaturę powoli podniesiono do -6°C, mieszaninę przesączono, przesącz zatężono, pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto wodą, wysuszono, rozpuszczalnik odparowano i 9.26 g surowego produktu poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CHCl3-AcOEt 80-20 i później 70-30). Uzyskano 3.575 g oczekiwanego produktu.
Etap C: 2-(4-(7-metoksy-4-chinolinylo)-butylo-lH-izoindol-1,3(2H)-dion
3.50 g produktu otrzymanego w Etapie B rozpuszczono w 50 ml metanolu, do roztworu dodano 0.36 g palladu na węglu aktywnym i mieszaninę poddawano wodorowaniu przez 3 godziny pod ciśnieniem 600 mbarów. Po przesączeniu i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 3.48 g oczekiwanego produktu.
Etap D: 7-metoksychinolinylo-4-butanoamina
3.46 g produktu otrzymanego w Etapie C rozpuszczono na gorąco w 70 ml etanolu, po czym dodano 1.86 ml hydratu hydrazyny i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 17 godzin. Powstały osad odsączono, rozpuszczalnik odparowano, pozostałość zadano 70 ml dichlorometanu, przesączono i rozpuszczalnik odparowano otrzymując 2.19 g oczekiwanego produktu.
NMR (CDCI3, ppm):
1.6(m)-1.79(m): centralne grupy CH2; 2.75(t):>-CH2-(CH2)3; 3.05(t): CH2-NH2; 3.95(s): O-CH3; 7.10 (d, J=4.5);-7.21(dd)-7.92(d)-8.71(d, J = 4.5): chinolina.
P r z y k ł a d 33:
11,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,11 -(oksykarbonylo((4-(2-(2-pirydynylo)-4-tiazolilo)butylo)imino))-erytromycyna
705 mg wyjściowego związku z przykładu 29 (otrzymanego według przykładu IC Europejskiego Zgłoszenia Patentowego EP 0,596,802) w 3 ml acetonitrylu i 0.705 g 4-(2-(2pirydynylo)-4-tiazolilo)-butanoaminy ogrzewano w temperaturze 60°C przez 5 godzin. Następnie mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury otoczenia, wylano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty przemyto wodą, wysuszono i rozpuszczalnik odparowano otrzymując 1.8 g produktu acetylowanego w pozycji 2'. Do produktu dodano 15 ml metanolu i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (eluent
182 034
CH2Cl2-MeOH-NH4OH 95-5-0.3, a później AcOEt-TEA 9-1). Produkt krystalizowano z eteru. Otrzymano 194 mg oczekiwanego produktu. Temp.top. około 157-159°C.
NMR (CDC13, ppm):
1.33 i 1.47: 6 i 12 Me; 2.26(s): N(CH3)2; 2.86(t): CH2-C; 3.12 (szer. q): Hl0; 3.60(s): Hn; 3.66(m): CH2-N-C;
I o
7.03(s): tiazol H5; 7.27(ddd): pirydyna H5; 7.77(dt): pirydyna H4; 8.18(dd): pirydyna H3; 8.53(ddd): pirydyna H6.
Otrzymywanie 2-(2-pirydynylo)-tiazolo-4-butanoaminy- związku wyjściowego do przykładu 33
Etap A: 2-aminokarbonylo-pirydyna
Do roztworu zawierającego 2 g kwasu pipekolinowego w 20 ml dichlorometanu i 5 ml metanolu wkroplono 50 ml roztworu (0.4 M/l) diazometanu. Po 30-minutowym mieszaniu w temperaturze otoczenia rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: eter naftowy (60-80)-AcOEt 5-5), otrzymując 1.48 g estru metylowego. 1.42 g estru ogrzewano w temperaturze 50°C przez 4 godziny z 5 ml wodorotlenku amonu, po czym mieszaninę reakcyjną pozostawiono do oziębienia do temperatury otoczenia. Mieszaninę ekstrahowano eterem, ekstrakty przemyto wodą, wysuszono; rozpuszczalnik odparowano otrzymując 1.05 g oczekiwanego produktu.
Etap B: 2-pirydynokarbotioamid
Do 46.8 g amidu otrzymanego w Etapie A w 700 ml tetrahydrofuranu dodano powoli 43 g pięciosiarczku fosforu. Całość mieszano przez 4 godziny w temperaturze otoczenia, po czym mieszaninę reakcyjną wylano do wody, ekstrahowano eterem, ekstrakty wysuszono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatograficznym oczyszczaniu na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2-AcOEt 8-2) zebrano 10 g oczekiwanego produktu. Temp. top. = 137°C.
Etap C: 2-(2-pirydynylo)-4-tiazolokarboksylan etylowy
Do 15.9 g roztworu produktu otrzymanego w Etapie B w 250 ml etanolu wkroplono 16.3 ml bromopirogronianu etylu i całość ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: heksan-AcOEt 1-1); otrzymano 10.2 g oczekiwanego produktu. Temp. top. = 69.1°C.
Etap D: 2-(2-pirydynylo)-4-tiazolo-metanol
Do mieszaniny zawierającej 9.3 g estru otrzymanego w Etapie C i 4.1 g borowodorku sodu w 100 ml tetrahydrofuranu dodano 40 ml metanolu i całość ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia do temperatury otoczenia, wylano na wodę, zobojętniono dodając IN kwas solny i ekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną wysuszono, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: AcOEt-CH2Cl2 1-1). Otrzymano 5.8 g oczekiwanego produktu. Temp. top. = 100°C.
Etap E: 2-(2-pirydynylo)-4-tiazolokarboksyaldehyd
5.8 g produktu otrzymanego w Etapie D ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w 60 ml toluenu z dodatkiem 13 g tlenku magnezu; po przesączeniu rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 5 g oczekiwanego produktu. Temp. top. = 131°C.
Etap F: (Z) 2-(4-(2-(2-pirydynylo)-4-tiazolilo)-3-butenylo)-lH-izoindolo-l,3(2H)-dion
Reakcję przeprowadzono tak jak to opisano dla Etapu B w przykładzie 32 (punkt Otrzymywanie) biorąc do reakcji 5.70 g aldehydu otrzymanego w powyższym Etapie E i 15.9 g soli trifenylofosofoniowej 3-bromopropylo-ftalimidu oraz 3.70 g tert-butanolanu potasowego. Otrzymano 8.73 g oczekiwanego produktu. Temp. top. = 139-141°C.
Etap G: 2-(4-(2-(2-pirydynylo)-4-tiazolilo)butylo-lH-izoindol-l,3(2H)-dion
Reakcję przeprowadzono tak jak to opisano dla Etapu C w przykładzie 32 (punkt Otrzymywanie) wychodząc z 7.22 g produktu otrzymanego w powyższym Etapie F oraz 1.5 g palladu na
182 034 aktywowanym węglu. Wodorowanie prowadzono przez 2 godziny pod ciśnieniem 1800 mbarów. Otrzymano 6.33 g oczekiwanego produktu. Temp. top. = 119-121°C.
Etap H: 2-(2-pirydynylo)-tiazolilo-4-butanoamina
Reakcję przeprowadzono tak jak to opisano dla Etapu D w przykładzie 32 (punkt Otrzymywanie) wychodząc z 5.45 g produktu otrzymanego w powyższym Etapie G oraz 1.6 ml wodzianu hydrazyny. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto wodą wysuszono, rozpuszczalnik odparowano i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2-MeOH-NH4OH 9-1-0.03). Otrzymano 1.65 g oczekiwanego produktu.
NMR (CDC13, ppm):
1,50(m)-l .82(m): centralne grupy CH2; 2.76(t)-2.85(t): CH2-C= i CH2-NH2; 7.85(s): tiazol H5; 7.3 l(m): H'5; 7.78 (dt): Ή4; 8.18(dt): H'3; 8.61 (ddd): H'6; 1.40(s): NH2.
Przykład 34:
11,12-didezoksy-3 -de [(2,6-didezoksy-3 -C-metylo-3 -O-metylo-alfa-L-rybo heksapiranozylo)oksy]-6-O -metylo-3-okso-12,l l-(oksykarbonylo((4-(4-(3-pirydynylo)-lH-imidazol-1 -ilo)butylo)imino))-erytromycyna g wyjściowego związku z przykładu 29 (otrzymanego według przykładu 1C Europejskiego Zgłoszenia Patentowego EP 0,596,802) w 4 ml acetonitrylu i 936 mg (4-(4-(3-pirydynylo)-lH-imidazol-l-ilo)-butanoaminy ogrzewano w temperaturze 70°C przez 20 godzin. Następnie mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury otoczenia, wylano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty przemyto wodą wysuszono i rozpuszczalnik odparowano otrzymując 1.34 g produktu acetylowanego w pozycji 2'. Do produktu dodano 40 ml metanolu i roztwór mieszano przez 2 godziny, po czym rozpuszczalnik odparowano; pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (eluent CH2Cl2-MeOH-NH4OH 95-5-0.4). Produkt krystalizowano z eteru. Otrzymano 310 mg oczekiwanego produktu. Temp. top. około 187-188°C.
NMR (CDC13, ppm):
0.83(t):CH3-CH2; 1.01 .(d)-1.17(d)-1.25(d)-1.31 (d)-1.38(d): grupy CH3-CH; 1.34(s)-l .47(s) 6 i 12 Me; 2.27(s): N(Me)2; 2.45(m): H'3; 2.62(s): 6-OMe; 2.60(m): H8; 2.85 do 3.25: H4 i H10, H'2; 3.52(m): H'5; 3.56(s): Hn; 3.60 do 3.85(m): CH2NC:
4.23(d): H5; 4.27(d): Ή,; 4.93(dd): HI3; 7.29 (ddd): pirydyna H5; 8.08(dt): pirydyna H4; 8.45(dd): pirydyna H6; 8.97(dd): pirydyna H2; 7.35(d) i 7.53(d): imidazol H2 i H5.
Otrzymywanie 4-(3-pirydynylo)-lH-imidazolo-l -butanoaminy - związku wyjściowego w przykładzie 34
Etap A: 2-(4-(3 -pirydynylo)-1 H-imidazol-1 -ilo)-butylo-1 H-izoindolo-1,3 (2H)-dion
Reakcję przeprowadzono tak jak to opisano dla Etapu A w przykładzie 1 (punkt Otrzymywanie) wychodząc z 290 mg 3-pirydynylo-IH-imidazolu otrzymanego według opisu z pracy J.Chem.Soc. 753-5(1938), 115 mg wodorku sodu i 633 mgN-bromobutylo-ftalimidu. Otrzymano 277 mg oczekiwanego produktu. Temp. top. 150-152°C.
Etap B: 4-(3-pirydynylo)-lH-imidazolo-butanoamina
Reakcję przeprowadzono tak jak to opisano dla Etapu B w przykładzie 1 (punkt Otrzymywanie) wychodząc z 1.66 g produktu otrzymanego w powyższym Etapie A i 0.46 ml wodzianu hydrazyny w 30 ml etanolu. Otrzymano 936 mg produktu, który użyto w dalszej syntezie.
NMR (CDC13, ppm): |
1.49(m)-1.89(m): centralne grupy CH2; 2.75(t): CH2-CH2-N; 4.01(t): =C-N-CH2-CH2;
=C-
7.29(d, J = 1 )-7.5 5(d, J = 1); H2 i H5; 7.30(część. zamaskowany): H's; 8.09 (dt, J - 8 i 2): H'4; 8.47(dd, J = 5 i 2): H'6; 8.96(d, J = 2): Ή2; 1.49(szer. s): w przybl. ruchliwe 2H.
182 034
Przykład 35:
ll,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,11 -(oksykarbonylo((4-(3-(3-pirydynylo)-1 Η-1,2,4-triazol-l-ilo)butylo)imino))-erytromycyna g wyjściowego związku z przykładu 29 (otrzymanego według przykładu 1C Europejskiego Zgłoszenia Patentowego EP 0,596,802) w 4 ml acetonitrylu i 1.21 g (4-(3-(3-pirydynylo)-lH-l,2,4-triazol-l-ilo)-butanoaminy ogrzewano w temperaturze 75°C przez 8 godzin. Następnie mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury otoczenia, wylano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty przemyto wodą wysuszono i rozpuszczalnik odparowano otrzymując 2 g produktu acetylowanego w pozycji 2'. Do produktu dodano 40 ml metanolu i roztwór mieszano przez 16 godzin, po czym rozpuszczalnik odparowano; pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (eluent CH2Cl2-MeOH-NH4OH 90-10-0.04). Produkt krystalizowano z eteru. Otrzymano 292 mg oczekiwanego produktu.
Temp. top. około 190-192°C.
NMR (CDC13, ppm):
0.84 (t):CH3-CH2; 1.01.(d): OMe; 1.16(d): 8Me; 1.25(d): 5Me; 1.30(d): 4Me; 1.34(d): 2Me; 1.33(s) i 1.47(s) 6 i 12 Me; 1.67(m)-1.99(m): centralne; 2.26(s): N(Me)2; 2.44(m): H’3; 2.58(m): H8; 2.61 (s): 6-OMe; 3.06(m): H4; 3.12(q): HI0; 3.17(dd): H'2; 3.52(m): H'5; 3.56(s): Hn; 3.64 do 3.75(-): CH2NC;
II
O
3.85(q): H2; około 4.25(d): H'i, H5 i CH2NC; 4.91(dd): H13; 8.15(s): triazol H; 7.35(dd):
II pirydyna H5; 8.34(dt): pirydyna Hą 8.62(dd): pirydyna He; 9.31(szer. d): pirydyna H2.
Otrzymywanie 3-(3-pirydynylo)-lH-l,2,4-triazolo-l-butanoaminy - związku wyjściowego w przykładzie 35
Etap A: 2-(4-(3-(3-pirydynylo)-lH-l ,2,4-triazolo-l-ilo)-butylo-lH-izoindolo-l ,3(2H)-dion
Reakcję przeprowadzono tak jak to opisano dla Etapu A w przykładzie 1 (punkt Otrzymywanie) wychodząc z 2.1 g 3-pirydynylo-lH-l,2,4-triazolu otrzymanego według opisu z pracy J.Chem.Soc. (44), Nr. 33,4160-4164(1979), 1.02 g wodorku sodu i 4.13 gN-4-bromobutylo-ftalimidu. Otrzymano 2.4 g oczekiwanego produktu. Temp. top. 150-152°C.
Etap B: 3-(3-pirydynylo)-lH-l,2,4-triazolo-l-butanoamina
Reakcję przeprowadzono tak jak to opisano dla Etapu B w przykładzie 1 (punkt Otrzymywanie) wychodząc z 3.46 g produktu otrzymanego w powyższym Etapie A i 1 ml wodzianu hydrazyny w 50 ml etanolu. 2.1 g tak otrzymanego surowego produktu przeprowadzono w fumaran tak jak to opisano w przykładzie 30. Otrzymano 1.13 g oczekiwanego produktu: fumaranu. Temp. top. około 190-192°C.
NMR (CDC13, ppm):
1.50( m)-2.01(m): centralne grupy CH2; 2.76(t): NH2-CH2-; 4.24: =N-N-CH2; 7.37(ddd): H5; 8.35(dt): H4; 8.63(dd): H6; 9.32(dd): H2; 8.12(s): triazol =CH.
Postępując zgodnie z poprzednio podanymi procedurami i wychodząc z odpowiednich amin otrzymano następujące produkty:
Przykład 36:
ll,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,l l-(oksykarbonylo((4-(3-chinolinylo)butylo)amino))-erytromycyna
Temp. top. = 190-192°C
Przykład 37:
ll,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3 -okso-12,11 -(oksykarbonylo((4-(4-(4-metoksyfenylo)-1 H-imidazol-1 -ilo)butylo)imino))-erytromycyna
Temp. top. = 152-154°C
182 034
Przykład 38:
l,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,11 -(oksykarbonylo((4-(2-fenylo-4-tiazolilo)butylo)imino))-erytromycyna
Temp. top. = 141-143°C
Przykład 39:
ll,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,ll-(oksykarbonylo((4-(4-(3-metoksyfenylo)-lH-imidazol-1 -ilo)butylo)imino))-erytromycyna
Temp.top. = 144-146°C
Przykład 40:
11,12- didezoksy-3 -de[(2,6-didezoksy-3 -C-metylo-3 -O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,11 -(oksykarbonylo((4-(4,5-difenylo)-1 H-imidazol-1 -ilo)butylo)imino))-erytromycyna
Temp.top. = 180-182°Ć
Przykład 41:
l,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,l l-(oksykarbonylo((4-(4-chinazolinylo)butylo)imino))-erytromycyna
Temp.top. = 212-214°C
Przykład 42:
11,12- didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,11 -(oksykarbonylo((4-(2-(4-pirydynylo)-4-tiazolilo)butylo)imino))-erytromycyna
Temp.top. = 192-194°C
Przykład 43:
1,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,11 -(oksykarbonylo((4-( 1,2,3,6-tetrahydro-1,3dimetylo-2,6-diokso-7H-puryn-7-ylo)butylo)imino))-erytromycyna
Temp. top. = 251-253°C
Przykład 44:
l,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,ll-(oksykarbonylo((4-(4-(4-trifluorometoksy)feny lo)-1 H-imidazol-4-ilo)butylo)imino))-erytromycyna
Temp. top. = 168-170°C
Aminy zastosowane jako wyjściowe materiały otrzymano metodami następującymi:
A - jeśli łańcuch przyłączony jest do atomu węgla, jak np.
syntezę rozpoczyna się wychodząc z odpowiednich aldehydów:
182 034
μη2κης
W ten sposób otrzymano aminy wykorzystane w syntezie produktów w przykładach 4, 8, 11, 12, 18, 19, 23i24.
B -jeśli łańcuch przyłączony jest do atomu azotu syntezę przeprowadza się w sposób nastę pujący:
li
— HKj nh2nh2
W ten sposób otrzymano aminy wykorzystane w syntezie produktów w przykładach 1,2, 3, 5, 9, 13, 14, 15, 16, 17, 20, 21, 22,25, 26 i 28.
C- Pewne aminy otrzymuje się w specyficzny sposób: tworzeniu się układu heterocyklicznego towarzyszy jednocześnie wprowadzenie łańcucha (przykłady 6, 7, 10 i 27).
Przykłady kompozycji farmaceutycznych
Przygotowano kompozycje zawierające:
Produkt z przykładu 1 150 mg
Rozczynnik s.q.f.Ig
Składniki rozczynnika: skrobia, talk, stearynian magnezu
Produkt z przykładu 2 150 mg
Rozczynnik s.q.f.1 g
Składniki rozczynnika: skrobia, talk, stearynian magnezu Produkt z przykładu 3 150 mg
Rozczynnik s.q.f.Ig
Składniki rozczynnika: skrobia, talk, stearynian magnezu
Badania farmakologiczne produktów według wynalazku
Metoda rozcieńczeń w ciekłym podłożu
W przygotowanej serii probówek umieszczono jednakowe ilości jałowej odżywki. Do każdej z probówek dodano wzrastające ilości badanego produktu i każdąz probówek zaszczepiano szczepem bakteryjnym. Po dwudziestoczterogodzinnej inkubacji w komorze ogrzewczej w temperaturze 37°C hamowanie wzrostu bakterii określano metodątransiluminacji pozwalającej wy
182 034 znaczyć minimalne stężenie hamowania (minimal inhibiting concentration) (M.I.C.) wyrażone w mikrogramach/cm3.
Poniżej zebrano otrzymane wyniki:
| ___________PRODUKT______________________________ | ||||||||
| Szczep bakterii GRAM | Eksp. 1 | Eksp.2 | Eksp. 3 | Eksp.29 | Eksp.31 | Eksp.32 | Eksp.34 | Eksp.351 |
| Staphylococcus aureas 011UC4 | 0.04 | 0.04 | 0.08 | 0.04 | 0.04 | 0.08 | 0.04 | 0.08 |
| Staphylococcus aureas 011GO25I | 0.08 | 0.15 | 0.15 | 0.15 | 0.08 | 0.15 | 0.08 | 0.6 |
| Staphylococcus epidermidis 012GO111 | 0.08 | 0.04 | 0.15 | 0.04 | 0.4 | 0.08 | 0.04 | - |
| Staphylococcus pyogenes grupa A02A1UC1 | 0.04 | <0.02 | 0.04 | <0.02 | <0.02 | <0.02 | <0.02 | <0.02 |
| Staphylococcus agalactiae grupa B02B1HT1 | <0.02 | <0.02 | <0.02 | <0.02 | <0.02 | <0.02 | <0.02 | <0.02 |
| Staphylococcus faecalis grupa D02D2UC1 | 0.04 | <0.02 | 0.04 | <0.02 | <0.02 | <0.02 | <0.02 | <0.02 |
| Streptococcus faecium grupa D 02D3HT1 | <0.02 | <0.02 | 0.04 | <0.02 | <0.02 | 50.02 | 0.3 | <0.02 |
| Streptococcus sp grupa G 02GOGR5 | 0.04 | <0.02 | 0.04 | <0.02 | <0.02 | <0.02 | <0.02 | <0.02 |
| Streptococcus mitis 02mitCBl | <0.02 | <0.02 | <0.02 | <0.02 | <0.02 | <0.02 | <0.02 | <0.02 |
| Streptococcus mitis 02mitGR16I | <0.02 | 0.15 | 0.04 | <0.02 | <0.02 | <0.02 | <0.02 | <0.02 |
| Streptococcus agalactiae grupa B02B1SJ1 | 0.08 | 0.08 | 0.04 | - | 0.08 | 0.04 | 0.04 | 0.08 |
| Streptococcus pneumoniae 030SJ5 | 0.04 | 0.04 | 0.15 | 0.04 | 0.15 | 0.15 | <0.02 | <0.02 |
Ponadto, produkty z przykładów 1, 2 i 3 wykazują przydatną aktywność na następujące szczepy bakterii GRAM': Haemophilus Influenzae 351HT3, 351CB12, 351CA1 i 351GR6.
182 034
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 6,00 zł.
Claims (13)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodna erytromycyny o wzorze (I):0 Z w którym R oznacza grupę -(CH2)nAr gdzie n jest liczbą 3,4 lub 5 i Ar oznacza grupę heterocykliczną, ewentualnie podstawioną] ednym lub większą ilością podstawników wybranych z następującej grupy podstawników:182 034182 034oraz R oznacza grupę i Z oznacza atom wodoru lub resztę kwasową, jak również ich sole z kwasami.
- 2. Pochodna o wzorze (I) według zastrz. 1, znamienna tym, że Z oznacza atom wodoru.
- 3. Pochodna o wzorze (I) według zastrz. 1 lub 2, znamienna tym, że n oznacza liczbę 4.
- 4. Pochodna o wzorze (I) według zastrz. 1,2 lub 3, znamienna tym, że Ar oznacza, ewentualnie podstawioną, grupę:
- 5. Pochodna o wzorze (I) według zastrz. 1,2 lub 3, znamienna tym, że Ar oznacza, ewentualnie podstawioną, grupę:
- 6. Pochodna o wzorze (I) według zastrz. 1,2 lub 3, znamienna tym, że Ar oznacza, ewentualnie podstawioną, grupę:
- 7. Pochodna o wzorze (I) według zastrz. 1,2 lub 3, znamienna tym, że Ar oznacza, ewentualnie podstawioną, grupę:
- 8. Pochodne o wzorze (I) według zastrz. 1 jako nowe produkty chemiczne, o następujących nazwach chemicznych:11,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,11 -(oksykarbonylo((4-(4-fenylo-1 H-imidazol1 -ilo)butylo)imino))-erytromycyna,182 03411,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,ll-(oksykarbonylo((4-(3H-imidazo(4,5-b)pirydyn-3ylo)butylo)imino))-erytromycyna,1 l,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,11 -(oksykarbonylo((4-( 1 H-imidazo(4,5-b)pirydyn-1 ylo)butylo)imino))-erytromycyna,1 l,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozy lo)oksy]-6-O-metylo-3 -okso-12,11 -(oksykarbonylo((4-(4-(4-chlorofenylo) 1Himidazol-1 -ilo)butylo)imino))-erytromycyna,11,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-l 2,11 -(oksykarbonylo((4-(4-(2metoksyfenylo) 1 H-imidazol-1 -ilo)butylo)imino))-erytromycyna,11,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,ll-(oksykarbonylo((4-(4-(4-fluorofenylo)lHimidazo-1 -ylo)butylo)imino))-erytromycyna,1 l,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,1 l-(oksykarbonylo((4-(7-metoksy-4chinolinylo)butylo)imino))-erytromycyna,11,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,l l-(oksykarbonylo((4-(2-(2-pirydynylo)-4-tiazolilo)butylo)imino))-erytromycyna,11, 12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso -12,11 -(oksykarbonylo((4-(3-(3pirydynylo) 1 Η-1,2,4-triazol-1 -ylo)butylo)imino))-erytromycyna.
- 9. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, jako nowy produkt chemiczny, o następującej nazwie chemicznej:11,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,11 -(oksykarbonylo((4-(4-(3-pirydynylo)-1H-imidazol-1 -ilo)butylo)imino))-erytromycyna.
- 10. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną oraz zaróbkę, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera co najmniej jeden ze związków o wzorze (I),O 2 w którym R oznacza grupę -(CH2)nAr gdzie n jest liczbą3, 4 lub 5 i Ar oznacza grupę heterocykliczną, ewentualnie podstawioną jednym lub większą ilością podstawników wybranych z następującej grupy podstawników:182 034182 034i Z oznacza atom wodoru lub resztę kwasową (acylową) oraz jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami.
- 11. Sposób wytwarzania związków o wzorze (I),w którym R oznacza grupę -(CH2)nAr gdzie n jest liczbą3,4 lub 5 i Ar oznacza grupę heterocykliczną, ewentualnie podstawioną] ednym lub większąilościąpodstawników wybranych z następującej grupy podstawników:182 034182 034i Z oznacza atom wodoru lub resztę kwasową (acyIową), znamienny tym, że związek o wzorze (II):oz · w którym Z' oznacza resztę kwasową(acylową) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (ΙΠ):RNH2 (III) w którym R jest jak zdefiniowano poprzednio w celu otrzymania związku o wzorze (IA):O Z ’182 034 w którym oznaczenie R i Z'jest nadal takie samo jak poprzednio; a następnie jeśli trzeba związek o wzorze (IA) poddaje się działaniu czynnika uwalniającego funkcję hydroksylową w pozycji 2' i/lub, jeśli trzeba, działaniu kwasu aby otrzymać sól.
- 12. Związki o wzorze (III)RNH2 (III) w którym R oznacza grupę -(CH2)nAr gdzie n jest liczbą 3,4 lub 5 i Ar oznacza grupę heterocykliczną ewentualnie podstawioną jednym lub większą ilością podstawników wybranych z następującej grupy podstawników:182 034
- 13. Związek o wzorze (III) według zastrz. 12, znamienny tym, że stanowi jeden ze związków o następujących nazwach chemicznych:4-fenylo-1 H-imidazolo-1 -butanoamina,3H-imidazolo[4,5-b]-pirydyno-3-butanoamina,1 H-imidazolo [4,5 -b] -pirydyno-3 -butanoamina,4-(4-chlorofenylo)-l H-imidazolo-1 -butanoamina,2-(3-pirydynylo)tiazolo-5-butanoamina,182 0347 -metoksychinolino-4-butanoamina, 4-(4-fluorofenylo)-1 H-imidazolo-1 -butanoamina, 4-(2-metoksyfenylo)-1 H-imidazolo-1 -butanoamina, 3 -(3 -pirydynylo)-1 Η-1,2,4-triazolo-1 -butanoamina, 4-(3-pirydynylo)-l H-imidazolo-1-butanoamina, jak również ich sole z kwasami.Niniejszy wynalazek dotyczy nowych pochodnych erytromycyny, sposobu ich wytwarzania, kompozycji farmaceutycznych je zawierających oraz produktu pośredniego.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9405368A FR2719587B1 (fr) | 1994-05-03 | 1994-05-03 | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| PCT/FR1995/000565 WO1995029929A1 (fr) | 1994-05-03 | 1995-05-02 | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL317071A1 PL317071A1 (en) | 1997-03-03 |
| PL182034B1 true PL182034B1 (pl) | 2001-10-31 |
Family
ID=9462785
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL95317071A PL182034B1 (pl) | 1994-05-03 | 1995-05-02 | k o m p o zy c ja fa rm a c e u ty c zn a zaw ie ra jac a p o c h o d n a e ry tro m y c y n yo ra z p ro d u k t p o sre d n i PL |
Country Status (42)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5635485A (pl) |
| EP (1) | EP0680967B1 (pl) |
| JP (4) | JP2992540B2 (pl) |
| KR (1) | KR100312267B1 (pl) |
| CN (2) | CN1052984C (pl) |
| AP (1) | AP558A (pl) |
| AT (1) | ATE172203T1 (pl) |
| AU (1) | AU684027B2 (pl) |
| BG (1) | BG63087B1 (pl) |
| BR (1) | BR9507700A (pl) |
| CA (1) | CA2189271C (pl) |
| CZ (1) | CZ293455B6 (pl) |
| DE (2) | DE69505296T2 (pl) |
| DK (1) | DK0680967T3 (pl) |
| DZ (1) | DZ1878A1 (pl) |
| EE (1) | EE03263B1 (pl) |
| ES (1) | ES2122472T3 (pl) |
| FI (1) | FI111263B (pl) |
| FR (1) | FR2719587B1 (pl) |
| GE (1) | GEP19991538B (pl) |
| HU (2) | HU219599B (pl) |
| IL (1) | IL113245A (pl) |
| LU (1) | LU90872I2 (pl) |
| LV (1) | LV11739B (pl) |
| MA (1) | MA23534A1 (pl) |
| MD (1) | MD1233C2 (pl) |
| NL (1) | NL300077I1 (pl) |
| NO (2) | NO308853B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ285416A (pl) |
| OA (1) | OA10319A (pl) |
| PL (1) | PL182034B1 (pl) |
| RO (1) | RO113350B1 (pl) |
| RU (1) | RU2144036C1 (pl) |
| SI (1) | SI0680967T1 (pl) |
| SK (1) | SK281707B6 (pl) |
| TJ (1) | TJ313B (pl) |
| TN (1) | TNSN95049A1 (pl) |
| TW (1) | TW341573B (pl) |
| UA (1) | UA51618C2 (pl) |
| WO (1) | WO1995029929A1 (pl) |
| YU (1) | YU49235B (pl) |
| ZA (1) | ZA953501B (pl) |
Families Citing this family (86)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0837850B1 (en) * | 1995-06-27 | 2004-09-01 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 4-acylamino(halogeno) alkyl-quinoline derivatives, their preparation and their use as melatonin agonists |
| FR2742757B1 (fr) | 1995-12-22 | 1998-01-30 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| ATE296831T1 (de) * | 1996-09-04 | 2005-06-15 | Abbott Lab | 6-0-substituierte ketoliden mit antibakteriellen wirkung |
| UA51730C2 (uk) * | 1996-09-04 | 2002-12-16 | Ебботт Лабораторіз | 6-o-заміщені кетоліди з антибактеріальною активністю, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб регулювання бактеріальної інфекції у ссавців |
| FR2757168B1 (fr) * | 1996-12-12 | 1999-06-11 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FR2760017B1 (fr) * | 1997-02-27 | 1999-04-30 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erytromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| US5780605A (en) * | 1997-09-08 | 1998-07-14 | Abbott Laboratories | 6,9-bridged erythromycin derivatives |
| FR2771008B1 (fr) * | 1997-11-17 | 2000-04-28 | Hoechst Marion Roussel Inc | Utilisation des ketolides pour la preparation de compositions pharmaceutiques destinees a prevenir les complications thrombotiques arterielles liees a l'atherosclerose |
| JP4573925B2 (ja) * | 1998-07-09 | 2010-11-04 | アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム | 新規のエリスロマイシン誘導体、その製造方法及びその薬剤としての使用 |
| FR2781484B1 (fr) * | 1998-07-21 | 2001-08-10 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de la 6-deoxy erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| AU5299499A (en) | 1998-09-22 | 2000-04-10 | Pfizer Products Inc. | Carbamate and carbazate ketolide antibiotics |
| FR2785612A1 (fr) * | 1998-11-10 | 2000-05-12 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FR2786188B1 (fr) * | 1998-11-24 | 2002-10-31 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur applicaion comme medicaments |
| TW526202B (en) * | 1998-11-27 | 2003-04-01 | Shionogi & Amp Co | Broad spectrum cephem having benzo[4,5-b]pyridium methyl group of antibiotic activity |
| EP1137654A1 (en) | 1998-12-10 | 2001-10-04 | Pfizer Products Inc. | Carbamate and carbazate ketolide antibiotics |
| AP2001002222A0 (en) * | 1999-01-27 | 2001-09-30 | Pfizer Prod Inc | Ketolide antibiotics. |
| FR2789392B1 (fr) * | 1999-02-04 | 2001-10-05 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| US6054435A (en) * | 1999-03-19 | 2000-04-25 | Abbott Laboratories | 6-O-substituted macrolides having antibacterial activity |
| US6514944B2 (en) | 1999-04-16 | 2003-02-04 | Kosan Biosciences, Inc. | Macrolide antiinfective agents |
| US6451768B1 (en) | 1999-04-16 | 2002-09-17 | Kosan Biosciences, Inc. | Macrolide antiinfective agents |
| US6939861B2 (en) * | 1999-04-16 | 2005-09-06 | Kosan Biosciences, Inc. | Amido macrolides |
| JP2002542197A (ja) | 1999-04-16 | 2002-12-10 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | ケトライド抗菌剤 |
| US6590083B1 (en) | 1999-04-16 | 2003-07-08 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Ketolide antibacterials |
| AU775637B2 (en) | 1999-04-16 | 2004-08-12 | Kosan Biosciences, Inc. | Macrolide antiinfective agents |
| TR200103395T2 (tr) * | 1999-05-24 | 2002-04-22 | Pfizer Products Inc. | 13-metil eritromisin türevleri. |
| FR2797875B1 (fr) * | 1999-08-26 | 2001-10-19 | Hoechst Marion Roussel Inc | Agglomerats spheriques de telithromycine, leur procede de preparation et leur application dans la preparation de formes pharmaceutiques |
| US6946446B2 (en) | 2000-02-24 | 2005-09-20 | Abbott Laboratories | Anti-infective agents useful against multidrug-resistant strains of bacteria |
| AU2001282105A1 (en) * | 2000-08-22 | 2002-03-04 | Basilea Pharmaceutica Ag | New macrolides with antibacterial activity |
| FR2821747B1 (fr) * | 2001-03-09 | 2004-07-02 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Suspension de telithromycine a gout masque |
| JP4509553B2 (ja) * | 2001-07-03 | 2010-07-21 | ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド | 抗菌活性を有するｃ１２修飾エリスロマイシンマクロライドおよびケトライド |
| US8063021B2 (en) * | 2002-01-17 | 2011-11-22 | Kosan Biosciences Incorporated | Ketolide anti-infective compounds |
| US6995143B2 (en) | 2002-02-28 | 2006-02-07 | Basilea Pharmaceutica Ag | Macrolides with antibacterial activity |
| JP4790263B2 (ja) | 2002-07-08 | 2011-10-12 | グラクソ グループ リミテッド | 炎症性の疾患および病態を治療する新規な化合物、組成物および方法 |
| AU2003264917A1 (en) | 2002-07-08 | 2004-01-23 | Pliva - Istrazivacki Institut D.O.O. | Hybrid molecules of macrolides with steroid/non-steroid anti-inflammatory, antineoplastic and antiviral active molecules |
| US20040013737A1 (en) * | 2002-07-19 | 2004-01-22 | Philippe Becourt | Taste masked oral composition of telithromycin |
| WO2004009059A1 (en) * | 2002-07-19 | 2004-01-29 | Aventis Pharma S.A. | Taste masked oral composition of telithromycin |
| TW200420573A (en) | 2002-09-26 | 2004-10-16 | Rib X Pharmaceuticals Inc | Bifunctional heterocyclic compounds and methods of making and using same |
| DE10305391A1 (de) * | 2003-02-11 | 2004-08-19 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Pyridin-substituierten Aminoketal-Derivaten |
| US6916934B2 (en) * | 2003-02-11 | 2005-07-12 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Process for preparing pyridine-substituted amino ketal derivatives |
| EP3738591A3 (en) * | 2003-03-10 | 2021-03-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel antibacterial agents |
| US7163924B2 (en) * | 2003-04-25 | 2007-01-16 | Chiron Corporation | Ketolide derivatives |
| EP1670808A1 (en) * | 2003-09-12 | 2006-06-21 | Chiron Corporation | Antimicrobial derivatives |
| GB0402578D0 (en) * | 2004-02-05 | 2004-03-10 | Cambridge Theranostics Ltd | Methods of treatment of atherosclerosis |
| US8202843B2 (en) | 2004-02-27 | 2012-06-19 | Rib-X Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic compounds and methods of making and using the same |
| ATE373009T1 (de) * | 2004-04-28 | 2007-09-15 | Alembic Ltd | Verfahren zur vorbereitung von telithromycin |
| BRPI0513903A (pt) * | 2004-07-28 | 2008-05-20 | Ranbaxy Lab Ltd | derivados de cetolìdeos úteis como agentes antimicrobianos, seus processos de preparação e composições farmacêuticas compreendendo os mesmos |
| EP1807439A2 (en) * | 2004-10-25 | 2007-07-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Ketolide derivatives as antibacterial agents |
| EA011281B1 (ru) | 2004-12-21 | 2009-02-27 | Пфайзер Продактс Инк. | Макролиды |
| WO2006085507A1 (ja) * | 2005-02-08 | 2006-08-17 | Murata Manufacturing Co., Ltd. | 表面実装型負特性サーミスタ |
| FR2882522B1 (fr) | 2005-02-25 | 2007-04-13 | Aventis Pharma Sa | Composition pharmaceutique solide comprenant de la telithromycine |
| WO2006129257A2 (en) * | 2005-05-30 | 2006-12-07 | Ranbaxy Laboratories Limited | Ketolide derivatives as antibacterial agents |
| WO2007039914A2 (en) * | 2005-10-06 | 2007-04-12 | Alembic Limited | Novel polymorphs of telithromycin |
| WO2007049296A2 (en) * | 2005-10-28 | 2007-05-03 | Alembic Limited | Amorphous form of telithromycin |
| WO2007059307A2 (en) * | 2005-11-15 | 2007-05-24 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline and amorphous forms of telithromycin |
| WO2007060518A2 (en) * | 2005-11-23 | 2007-05-31 | Ranbaxy Laboratories Limited | Ketolide derivatives as antibacterial agents |
| US20090075916A1 (en) * | 2005-11-23 | 2009-03-19 | Upadhyay Dilip J | Use of Macrolide Derivatives for Treating Acne |
| WO2007060618A2 (en) * | 2005-11-23 | 2007-05-31 | Ranbaxy Laboratories Limited | Macrolides derivatives as antibacterial agents |
| US7595300B2 (en) | 2005-12-13 | 2009-09-29 | Kosan Biosciences Incorporated | 7-quinolyl ketolide antibacterial agents |
| GB0600238D0 (en) * | 2006-01-06 | 2006-02-15 | Sandoz Ag | Organic compounds |
| EP1985620A4 (en) * | 2006-02-07 | 2012-08-15 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | 10a-azalide compound |
| KR20090042971A (ko) | 2006-08-24 | 2009-05-04 | 욱크하르트 리서치 센터 | 항미생물 활성을 갖는 신규한 마크로라이드 및 케토라이드 |
| WO2008023383A1 (en) * | 2006-08-25 | 2008-02-28 | Alembic Limited | Novel process for the preparation of telithromycin |
| ES2306590B1 (es) * | 2006-12-15 | 2009-08-07 | Ercros Industrial,S .A. | Formas cristalinas i y ii de telitromicina. |
| US8293715B2 (en) * | 2007-08-06 | 2012-10-23 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 10a-Azalide compound crosslinked at 10a- and 12-positions |
| US20090075917A1 (en) * | 2007-09-19 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched telithromycin |
| EP2798977B1 (en) | 2007-09-20 | 2017-11-08 | Herman Miller, Inc. | Load support structure |
| CN101917850B (zh) | 2007-10-25 | 2016-01-13 | 森普拉制药公司 | 大环内酯类抗菌剂的制备方法 |
| EP2220104A1 (en) * | 2007-10-25 | 2010-08-25 | Sandoz AG | Process for the production of telithromycin |
| JPWO2009139181A1 (ja) | 2008-05-15 | 2011-09-15 | 大正製薬株式会社 | ４員環構造を有する１０ａ−アザライド化合物 |
| DK2358379T3 (en) * | 2008-10-24 | 2016-03-07 | Cempra Pharmaceuticals Inc | BIOFORSVAR USING TRIAZOLHOLDIGE macrolides |
| EP2435460B1 (en) | 2009-05-27 | 2015-01-07 | Wockhardt Limited | Ketolide compounds having antimicrobial activity |
| US9937194B1 (en) | 2009-06-12 | 2018-04-10 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treating inflammatory diseases |
| EP2475253B1 (en) | 2009-09-10 | 2016-10-26 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating malaria, tuberculosis and mac diseases |
| BR112012023950A2 (pt) | 2010-03-22 | 2016-07-05 | Cempra Pharmaceuticals Inc | formas cristalinas de um macrolídeo, e usos dos mesmos |
| PL2571506T3 (pl) | 2010-05-20 | 2017-10-31 | Cempra Pharmaceuticals Inc | Sposoby sporządzania makrolidów i ketolidów oraz ich produktów pośrednich |
| US9815863B2 (en) | 2010-09-10 | 2017-11-14 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Hydrogen bond forming fluoro ketolides for treating diseases |
| CN105669803A (zh) | 2010-12-09 | 2016-06-15 | 沃克哈特有限公司 | 酮内酯化合物 |
| AR085286A1 (es) | 2011-02-21 | 2013-09-18 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Derivado de macrolido sustituido en la posicion c-4 |
| KR101567658B1 (ko) | 2011-03-01 | 2015-11-09 | 욱크하르트 리미티드 | 케톨리드 중간체의 제조 방법 |
| ES2603227T3 (es) | 2011-03-22 | 2017-02-24 | Wockhardt Limited | Proceso para la preparación de compuestos cetólidos |
| MX2014011537A (es) | 2012-03-27 | 2015-02-10 | Cempra Pharmaceuticals Inc | Formulaciones parenterales para la administracion de antibioticos macrolidos. |
| WO2014152326A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating respiratory diseases and formulations therefor |
| BR112015023670A2 (pt) | 2013-03-15 | 2017-07-18 | Cempra Pharmaceuticals Inc | processo para preparar um composto |
| CN105524132B (zh) * | 2014-09-30 | 2019-07-02 | 中国医学科学院药物研究所 | 含有喹啉取代基的红霉素a酮内酯类抗生素衍生物、其制备方法及应用 |
| DE102015201783A1 (de) | 2015-02-02 | 2016-08-04 | Friedrich Baur | Verfahren zur Herstellung eines Füllstoffs aus Textilfasern sowie Textil mit einem solchen Füllstoff |
| CN107129514B (zh) * | 2016-03-02 | 2019-12-13 | 中国医学科学院药物研究所 | 红霉素a酮内酯类抗生素衍生物、其制备方法及应用 |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT342770B (de) * | 1975-04-07 | 1978-04-25 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung neuer erythromycinderivate |
| DE2833140A1 (de) * | 1978-07-28 | 1980-02-07 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue n-substituierte heterocyclen |
| US4434174A (en) * | 1980-02-11 | 1984-02-28 | Berlex Laboratories, Inc. | Treating cardiovascular diseases with N-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines |
| IE810250L (en) * | 1980-02-11 | 1981-08-11 | Berlex Lab | N-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl) benzimidazole -1-¹alkanamines. |
| US4568687A (en) * | 1983-02-28 | 1986-02-04 | American Cyanamid Company | N-[2-4-(1H-Imidazol-1-yl)alkyl]-arylamides and pharmaceutical compositions |
| ZA84949B (en) * | 1983-04-06 | 1984-09-26 | American Cyanamid Co | Substituted-n-(2-4-(1h-imidazol-1-yl)alkyl)substituted amides |
| US4489089A (en) * | 1983-04-06 | 1984-12-18 | American Cyanamid Company | Substituted N-[ω-(1H-imidazol-1-yl)alkyl]-amides |
| AU573828B2 (en) * | 1984-05-17 | 1988-06-23 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Tetrahydronaphthalenols |
| GB8425104D0 (en) * | 1984-10-04 | 1984-11-07 | Ici America Inc | Amide derivatives |
| DE3540376A1 (de) * | 1985-11-14 | 1987-05-21 | Bayer Ag | Verfahren zur inhibierung der wasserstoffinduzierten korrosion von metallischen werkstoffen |
| EP0269239B1 (en) * | 1986-10-29 | 1994-06-08 | Pfizer Inc. | Processes for 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazole and the crystalline dihydrochloride trihydrate thereof |
| DE3930669A1 (de) * | 1989-09-14 | 1991-03-28 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von uretdiongruppen aufweisenden polyisocyanaten |
| JP2899028B2 (ja) * | 1989-12-01 | 1999-06-02 | 協和醗酵工業株式会社 | ジベンゾオキセピン誘導体 |
| IL99995A (en) * | 1990-11-21 | 1997-11-20 | Roussel Uclaf | Erythromycin derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| ES2104889T3 (es) * | 1990-11-28 | 1997-10-16 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Derivado de 6-o-metileritromicina a. |
| FR2692579B1 (fr) * | 1992-06-19 | 1995-06-02 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de la picromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| US5527780A (en) * | 1992-11-05 | 1996-06-18 | Roussel Uclaf | Erythromycin derivatives |
| FR2697524B1 (fr) * | 1992-11-05 | 1994-12-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| TW444018B (en) * | 1992-12-17 | 2001-07-01 | Pfizer | Pyrazolopyrimidines |
| HRP930014A2 (en) * | 1993-01-08 | 1994-08-31 | Pliva Pharm & Chem Works | 9-deoxo-9a-aza-11-deoxy-9a-homoeritromycin a 9a, 11-cyclic carbamates |
-
1994
- 1994-05-03 FR FR9405368A patent/FR2719587B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-02-05 UA UA96104110A patent/UA51618C2/uk unknown
- 1995-04-04 IL IL11324595A patent/IL113245A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-04-21 US US08/426,067 patent/US5635485A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-27 MA MA23866A patent/MA23534A1/fr unknown
- 1995-04-28 YU YU27095A patent/YU49235B/sh unknown
- 1995-05-01 JP JP7128791A patent/JP2992540B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-02 DE DE69505296T patent/DE69505296T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-02 EP EP95400987A patent/EP0680967B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-02 GE GEAP19953425A patent/GEP19991538B/en unknown
- 1995-05-02 DK DK95400987T patent/DK0680967T3/da active
- 1995-05-02 ZA ZA953501A patent/ZA953501B/xx unknown
- 1995-05-02 ES ES95400987T patent/ES2122472T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-02 HU HU9904687A patent/HU219599B/hu unknown
- 1995-05-02 CZ CZ19963214A patent/CZ293455B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-05-02 DZ DZ950049A patent/DZ1878A1/fr active
- 1995-05-02 BR BR9507700A patent/BR9507700A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-05-02 RU RU96123129A patent/RU2144036C1/ru active
- 1995-05-02 AU AU24499/95A patent/AU684027B2/en not_active Expired
- 1995-05-02 MD MD97-0010A patent/MD1233C2/ro unknown
- 1995-05-02 DE DE2002199001 patent/DE10299001I2/de active Active
- 1995-05-02 AP APAP/P/1995/000744A patent/AP558A/en active
- 1995-05-02 AT AT95400987T patent/ATE172203T1/de active
- 1995-05-02 CN CN95193911A patent/CN1052984C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-02 CA CA002189271A patent/CA2189271C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-02 PL PL95317071A patent/PL182034B1/pl unknown
- 1995-05-02 HU HU9603038A patent/HU227493B1/hu unknown
- 1995-05-02 WO PCT/FR1995/000565 patent/WO1995029929A1/fr not_active Ceased
- 1995-05-02 SI SI9530184T patent/SI0680967T1/xx unknown
- 1995-05-02 SK SK1402-96A patent/SK281707B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-05-02 RO RO96-02081A patent/RO113350B1/ro unknown
- 1995-05-02 NZ NZ285416A patent/NZ285416A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-05-02 TN TNTNSN95049A patent/TNSN95049A1/fr unknown
- 1995-05-02 EE EE9600151A patent/EE03263B1/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1995-05-02 KR KR1019960706191A patent/KR100312267B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-29 TW TW084106692A patent/TW341573B/zh not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-10-31 FI FI964395A patent/FI111263B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-11-01 OA OA60917A patent/OA10319A/fr unknown
- 1996-11-01 BG BG100951A patent/BG63087B1/bg unknown
- 1996-11-01 TJ TJ96000417A patent/TJ313B/xx unknown
- 1996-11-01 LV LVP-96-421A patent/LV11739B/lv unknown
- 1996-11-04 NO NO964654A patent/NO308853B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-01-09 US US08/780,861 patent/US6100404A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-08-24 JP JP25181798A patent/JP3998828B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-07 CN CN98123072A patent/CN1088709C/zh not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-12-28 NL NL300077C patent/NL300077I1/nl unknown
- 2001-12-28 NO NO2001027C patent/NO2001027I1/no unknown
-
2002
- 2002-01-08 LU LU90872C patent/LU90872I2/xx unknown
-
2006
- 2006-11-21 JP JP2006314281A patent/JP4658902B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-06-06 JP JP2007150991A patent/JP4750755B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL182034B1 (pl) | k o m p o zy c ja fa rm a c e u ty c zn a zaw ie ra jac a p o c h o d n a e ry tro m y c y n yo ra z p ro d u k t p o sre d n i PL | |
| SK284079B6 (sk) | Deriváty erytromycínu, postup ich prípravy a ich použitie ako liečiv | |
| KR100587445B1 (ko) | 에리트로마이신의 신규한 유도체, 그의 제조 방법 및약제로서의 그의 용도 | |
| US6313101B1 (en) | Derivatives of erythromycin, their preparation process and their use as medicaments | |
| FR2732684A1 (fr) | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments | |
| SK283715B6 (sk) | Deriváty erytromycínu, spôsob a medziprodukty na ich prípravu, ich použitie ako liečiv a farmaceutické kompozície s ich obsahom | |
| JP2000128896A (ja) | ５―デスオサミニルエリスロノリドａの新規の２―ハロゲン化誘導体、それらの製造方法及び薬剤としてのそれらの使用 | |
| MXPA96005208A (en) | New derivatives of erythromycin, its procedure of preparation and its application as medicamen | |
| HK1010732B (en) | Erythromycin derivatives, their process of preparation and their use as medicaments | |
| CZ417699A3 (cs) | Nové deriváty erythromycinu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv | |
| CZ2001237A3 (cs) | Nové deriváty 6-deoxyerytromycinu, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako léčiva |