PL167448B1

PL167448B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych erytromycyny PL PL PL PL

Info

Publication number: PL167448B1
Application number: PL91292455A
Authority: PL
Inventors: Constantin Agouridas; Yannick Benedetti; Jean-Francois Chantot; Alexis Denis; Claude Fromentin; Martret Odile Le
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1990-11-21
Filing date: 1991-11-20
Publication date: 1995-09-30
Also published as: FI915469A0; ATE133683T1; JP3130097B2; CN1033974C; IE914029A1; HU913622D0; US5444051A; CN1065069A; SK281550B6; US5770579A; RU2100367C1; EP0487411B1; EP0487411A1; CA2055912C; FI102281B1; HU218787B; US5561118A; DK0487411T3; PL292455A1; PT99569A

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych erytro- mycyny o wzorze ogólnym 1, w którym albo X i X' tworza razem z atomem wegla do którego sa przylaczone grupe C = O lub C = NOR, w której R oznacza atom wodoru, rodnik heterocykliczny zawierajacy co najmniej jeden atom azotu 1 ewentualnie jeden inny heteroatom, jedno lub dwupierscieniowy, nasycony lub nienasycony, aromatyczny lub niearomatyczny majacy do 12 czlonów, ewentualnie podstawiony przy atomie azotu grupe alki- lowa zawierajaca do 4 atom ów wegla; rodnik alkilowy, alkenylowy lub alkinylowy, prosty, rozgaleziony lub cykliczny, zawierajacy do 18 atom ów wegla ewentualnie podstawiony jedna lub kilkoma grupami takimi jak grupa hydroksylowa, atom chlorowca, grupa cyjano, nitro, amidynylowa, guanidynylowa, heterocykliczna taka jak zdefiniowano powyzej, grupa alkiloksy, alkeny- loksy lub alkinyloksy majace co najwyzej 6 atomów wegla, grupa alkilotio, alkenylotio lub alkinylotio majace co najwyzej 6 atom ów wegla, przy czym atom siarki jest ewentualnie utleniony do sulfotlenku lub sulfonu, grupa arylowa, aryloalkilowa, grupa aryloksy, aryloalkoksy, grupa arylotio, aryloalkilotio, w których ...................... przy czym oksymy, które moga reprezentowac X i X' oraz Y i Y' moga byc w konfiguracji syn lub anti jak równiez soli addycyjnych z kwasami zwiazków o wzorze 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym X, X', B i A zachowuja swoje znaczenie podane powyzej, pod- daje sie dzialaniu kwasu w srodowisku wodnym otrzymu- jac zwiazek o wzorze 3, który poddaje sie dzialaniu srodka blokujacego grupe hydrokylowa w pozycji 2', otrzymany zwiazek o wzorze 4, w którym OM oznacza zablokowana grupe hydroksylowa a inne podstawniki zachowuja znaczenie poprzednie, ...................................... W ZÓR 1 PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych erytromycyny poprzez nowe produkry pośrednie.

Pochodne wytwarzane sposobem według wynalazku przedstawione są wzorem 1, w którym: albo X i X' tworzą razem z atomem węgla do którego są przyłączone grupą C = O lub C = NOR, w której R oznacza:

- atom wodoru,

- rodnik heterocykliczny zawierający co najmniej jeden atom azotu i ewentualnie inny heter—tom, jedno lub dwupierścieniowy, nasycony lub nienasycony, aromatyczny lub niearomatyczny, zawierający w sobie do 12 członów, ewentualnie podstawiony przy atomie azotu rodnikiem alkilowym zawierającym do 4 atomów węgla,

- rodnik alkilowy, alkenylowy lub alkinylowy, prosty lub rozgałęziony lub cykliczny, zawierający do 18 atomów węgla ewentualnie podstawiony jedną lub kilkoma grupami takimi jak

- grupa hydroksylowa,

- atom chlorowca,

- grupa cyjanowa,

- grupa nitrowa,

- grupa amidynylowa,

- grupa guanidynylowa,

- grupa heterocykliczna, taka jak zdefiniowana powyżej,

- grupy alkiloksylowa, alkenyloksylowa lub alkinyloksylowa mające co najwyżej 6 atomów węgla,

- alkilotio, alkenylotio lub alkinylotio zawierające co najwyżej 6 atomów węgla, przy czym atom siarki jest ewentualnie utleniony do sulfotlenku lub sulfonu,

- grupa arylowa, aryloalkilowa,

- grupa aryloksy, aryloalkiloksy,

167 448

- arylotio, aryloalkilotio, przy czym atom siarki jest ewentualnie utleniony do sulfotlenku lub sulfonu, (przy czym każda z tych grup alkiloksy, alkenyloksy, alkinyloksy, alkilotio, alkenylotio lub alkinylotio, arylowa, aryloalkilowa, aryloksy, aryloalkiloksy, arylotio lub aryloalkilotio jest ewentualnie podstawiona jedną lub kilkoma następującymi grupami: hydroksylową, alkiloksylową, alkilotio mającą 1-6 atomów węgla, alkenylotio, alkinylotio mającą do 6 atomów węgla, aminową, monoalkiloaminową mającą do 6 atomów węgla, dialkiloaminową mającą do 12 atomów węgla, grupa amidynylowa, guanidynylowa, grupa heterocykliczna taka jak zdefiniowana powyżej, grupy arylowa, aryloksy, arylotio, aryloalkilowa, aryloalkoksy i aryloalkilotio są ponadto ewentualnie podstawione grupami metylową, etylową, propylową, karbamoilową, amonoetylową, dimetyloaminoetylową, aminoetylową, dimetyloaminoetylową, karboksylową , metyloksykarbonylową, etyloksykarbonylową),

- grupa o wzorze 6, w którym: albo R'i i R'2 jednakowe lub różne oznaczają atom wodoru, rodnik alkilowy, alkenylowy lub alkinylowy, prosty, rozgałęziony lub cykliczny zawierający do 18 atomów węgla, rodnik arylowy lub aryloalkilowy, każdy z tych rodników R'1 i R'2 jest ewentualnie podsta wiony jednym lub kilkoma rodnikami hydroksy, alkiloksy, alkenyloksy, alkinyloksy, alkilotio, alkenylotio, lub akinylotio zawierającymi do 8 atomów węgla, amino, monoalkiloamino zawierającym do 4 atomów węgla, dialkiloamino zawierającym do 8 atomów węgla, cyjano, grupą karboksylową wolną, zestryfikowaną lub w postaci soli, acylową lub karbamoilową zawierającymi do 8 atomów węgla, rodnikiem Si/alk/3 lub Si/Oalk/3, których alk oznacza rodnik alkilowy zawierający do 4 atomów węgla, rodnikiem heterocyklicznym takim jak zdefiniowany powyżej, albo R '1 i R'2 tworzą razem z atomem azotu do którego są przyłączone grupę heterocykliczną jedno lub dwupierścieniową, ewentulanie zawierającą w sobie inny heteroatom, nasyconą lub nienasyconą, aromatyczną lub niearomatyczną, mającą do 12 członów;

- czwartorzędowa grupa amoniowa,

- grupa 1,2-epoksyetylowa lub 2,2-dwumetylo-1,2-epoksyetylowa lub grupa otrzymana przez otwarcie tego ugrupowania za pomocą reagenta nukleofllowego,

- grupa o wzorze 7, w którym B1 oznacza bądź rodnik alkilowy lub akiloksy mający co najwyżej 6 atomów węgla, bądź rodnik arylowy, aryloalkilowy, aryloksy lub aryloalkoksy,

- grupa formylowa wolna lub chroniona, grupa karboksylowa wolna, zestryfikowana lub w postaci soli, grupa tiocyjanianowa, acylowa lub karbamoilowa,

- grupa /CH 2/nR', w której R' oznacza resztę aminokwasu a n oznacza liczbę całkowitą 0-6, albo X oznacza rodnik o wzorze 8, w którym

-Ra i Rb jednakowe lub różniące się od siebie oznaczają atom wodoru lub rodnik węglowodorowy zawierający do 18 atomów węgla, zawierający ewentualnie jeden lub kilka heteroatomów, ewentualnie podstawiony jedną lub kilkoma grupami funkcyjnymi lub rodnikiem heterocyklicznym zawierającym co najmniej jeden atom azotu i ewentualnie jeden inny heteroatom taki jak tlen, siarka i azot, jedno lub dwupierścieniowy, nasycony lub nienasycony, aromatyczny lub niearomatyczny mający do 12 członów, ewentualnie podstawiony przy atomie azotu grupą alkilową zawierającą do 4 atomów węgla,

- Ra i Rb mogą ewentualnie z atomem azotu do którego są przyłączone tworzyć rodnik heterocykliczny zawierający co najmniej jeden atom azotu i ewentualnie inny heteroatom taki jak tlen, siarka i azot, jedno lub dwupierścieniowy, nasycony lub nienasycony, aromatyczny lub niearomatyczny, mający do 12 członów,

- Ra i Rb mogą z rodnikiem A tworzyć pierścień 9-N, 11-O, zaś X' oznacza atom wodoru; Y i Y' jednakowe lub różne od X i X' mają to samo znaczenie co X i X', B oznacza atom wodoru lub rodnik OR4, w którym R4 oznacza atom wodoru lub wraz z A tworzy grupę węglanową lub karbaminianową, A wraz z atomem węgla, który je niesie i z atomem węgla w pozycji 10 tworzy jedno wiązanie podwójne, lub A oznacza rodnik OR'4, w którym R'4 oznacza atom wodoru, lub wraz z B tworzy grupę węglanową, lub A oznacza rodnik o wzorze 9, w którym R'5 oznacza ugrupowanie C = O tworzące wraz z B ugrupowanie karbaminianowe, R6 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, aryloalkilowy lub alkoksylowy zawierające do 12 atomów węgla lub rodnik o wzorze 10, w którym R7 i Re jednakowe lub różne oznaczają atom wodoru lub rodnik alkilowy lub aryloalkilowy, zawierające do 18 atomów węgla, lub tworzą wraz z atomem azotu grupę heterocykliczną taką, jak zdefiniowana powyżej, q oznacza liczbę całkowitą 1-6, lub A oznacza rodnik o

167 448 wzorze 11, w którym Rg i R10 oznaczają atom wodoru lub rodnik alkilowy zawierający do 8 atomów węgla, lub tworzą wraz z atomem azotu grupę heterocykliczną taką jak zdefiniowana powyżej, n oznacza liczbę całkowitą 1-6, R2 oznacza rodnik alkilowy zawierający do 8 atomów węgla, lub rodnik CONH 2 lub CONHCOR11 lub CONHSO2R11 w których R11 oznacza rodnik węglowodorowy zawierający do 18 atomów węgla, i zawierający jeden lub kilka heteroatomów, R3 w pozycji alfa lub beta oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy zawierający do 8 atomów węgla, lub rodnik o wzorze 12, w którym R12 i R13 oznaczają atom wodoru, rodnik alkilowy zawierający do 8 atomów węgla lub tworzą z atomem azotu grupę heterocykliczną taką jak zdefiniowana powyżej a n oznacza liczbę całkowitą 1-6, lub rodnik o wzorze 13, w którym R14 i R15 jednakowe lub różne oznaczają atom wodoru lub rodnik alkilowy zawierający do 8 atomów węgla lub jeden heteroatom lub rodnik alkilowy lub alkoksylowy zawierający do 8 atomów węgla, Z oznacza atom wodoru lub resztę kwasu karboksylowego zawierającą do 18 atomów węgla, przy czym oksymy, które mogą oznaczać X i X' lub Y i Y' mogą być w konfiguracji syn lub anti jak również sole addycyjne z kwasami związków o wzorze 1.

Jako przykład soli addycyjnych obecnych pochodnych z kwasami mineralnymi lub organicznymi wymienić można sole utworzone z kwasami octowym, propionowym, trójfluorooctowOm, maleinowym, winowym, metanosulfonowym, benzenosulfonowom, p-toluenosulfonowom, chlorowodorem, bromowodorem, jodowodorem, siarkowym, fosforowym a zwłaszcza z kwasami stearynowy, etolobuysztonowom lub laurylosiarkowym.

Przy definiowaniu produktów o wzorze 1

- grupa heterocykliczna korzystnie oznacza rodnik pirolilowy, piyolidonolowo, pirodolowo, pirazynylowy, pirymidylowy, pipeyodonolowo, pipeyazonolowo, chinuklidonolowo, oksazolilowy, izoksazolilowy, morfolinylowy, indoRlow^, imidazolilowy, benzimidazolilowo, triazolilowy, tiazolilowy, azetodonolowo, azoyodonolowo. Można naturalnie wymienić korzystne rodniki heterocykliczne wymienione poniżej w przykładach,

- grupa alkilowa, alkenylowa lub alkinylowa oznacza korzystnie grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową, n-butylową, izobutylową, t-butylową, decylową lub dodeholową, winylową, allilową, etynylową, proponolową, cyklobutylową, cyklopentylową lub cykloheksylową,

- atomem chlorowca korzystnie jest fluor lub chlor lub brom,

- grupa arylowa korzystnie oznacza rodnik fenylowy,

- grupa aryloalkilowa korzystnie oznacza grupę /C 6H5/-/CH 2/a, w której a oznacza liczbę całkowitą 1-6, na przykład 1, 2, 3 lub 4 lub rodnik naftylowy;

- grupa alkiloksylowa korzystnie oznacza rodnik metoksy, etoksy, propyloksy, izopropyloksy, n-butyloksy, izobutyloksy, tert-butyloksy, n-pentyloksy, izopentyloksy, sec-pentyloksy, tertpentyloksy, neopentyloksy, n-0eksolokso, seh-heksolokso, tert-heksyloksy;

- grupa alkilotio, może być wykorzystana odpowiadająca grupa jak powyżej, mająca te same wartości ale zamiast atomu tlenu ma atom siarki, na przykład: metylorio, etylotio.....Poaddto atom siarki może być utleniony na przykład do grupy metylosulfinylowej, metylosulfonylowej.....

- rodnikiem alkenyloksy korzystnie jest rodnik winyloksy, ^^^^ropenyloksy, alliloksy, 1butenyloksy, 2-butenyloksy, 3-butenolokso, 2-meΐolo-1-butezolokso, pentenyloksy, heksenyloksy,

3-metolo-2-butenolokso;

- jako rodnik alkenylotio może być wykorzystana odpowiadająca grupa mająca te same wartości ale zamiast atomu tlenu ma atom siarki ewentualnie utleniony,

- rodnikiem alkinyloksy jest korzystnie rodnik etonolokso, propargiloksy, pyoponolokso, butynyloksy, pentonolokso, Oeksonolokso,

- jako rodnik alkinylotio może być wykorzystana odpowiadająca grupa mająca te same wartości ale zamiast atomu tlenu ma atom siarki ewentualnie utleniony,

- rodnikiem aryloksy korzystnie jest rodnik fenolokso, tienyloksy, furyloksy, tiazoliloksy, tiadiazoliloksy, oksazoliloksy, tetrazoliloksy, piroliloksy, imidazoliloksy, pirazoliloksy, izotiazoliloksy, izoksazoliloksy, triazoliloksy, tiatyiazolilokso, piyoeolokso, jak rónież następujące ugrupowania skondensowane:

- benzotienyloksy, benzofuryloksy, indoliloksy, bnzzimidazolilokso.

- Mogą oczywiście być stosowane odpowiadające ugrupowania arylotio ewentualnie utlenione, na przykład fenylono, fezolosulfonolowe, fenolosulfizolowe....

167 448

- rodnikiem aryloalkoksy jest korzystnie rodnik benzyloksy, fenyloetyloksy, fenylopropyloksy, tienylometyloksy, tienyloetyloksy, tienylopropoksy, furfuryloksy, furyloetyloksy, furylopropyloksy, tiazolilometyloksy, tiazoliloetyloksy, tetrazolilometyloksy, tiadiazolilometyloksy, tiadiazoliloetyloksy,

- mogą również oczywiście być wykorzystane odpowiadające grupy aryloalkilotio ewentualnie utlenione.

Wśród chronionych rodników formylowych można wymienić zwłaszcza rodniki typu acetalu. Korzystne są następujące rodniki: 1,3-dioksolan-2-yl, dimetoksymetyl, dietoksymetyl.

Jako zestryfikowane rodniki karboksylowe wymienić można rodniki alkoksykarbonylowe mające co najwyżej 7 atomów węgla takie jak metyloksykarbonylowe, etoksykarbonylowe, propyloksykarbonylowe, izopropyloksykarbonylowe, butyloksykarbonylowe.

Można również wymienić rodniki alkiloksyalkiloksykarbonylowe takie jak metoksymetoksykarbonylowe, izopropyloksymetoksykarbonylowe, rodniki alkilotiometoksykarbonylowe takie jak metylotiometoksykarbonyl, izopropylotiometoksykarbonyl, rodniki acyloksyalkiloksykarbonylowe takie jak piwaloiloksymetoksykarbonyl, acetoksyetoksykarbonyl.

Wśród soli utworzonych z grupą karboksylową wymienić można sole sodowe, potasowe, litowe, wapniowe, magnezowe, amonowe lub sole utworzone z zasadowymi organicznymi aminami takimi jak trójmetyloamina, dietyloamina, trójetyloamina, tris/hydroksymetylo/aminometan.

Wśród rodników acylowych wymienić można zwłazcza rodniki acetylowy, propionylowy, butyrylowy, izobutyrylowy, n-walerylowy, izowalerylowy, tert-walerylowy i piwalilowy.

Korzystnie, związki o wzorze 1, w których X i X' tworzą razem z atomem węgla do którego są przyłączone ugrupowanie C = NOR, w którym R ma znaczenie podane powyżej, a zwłaszcza związki o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik alkilowy zawierający w sobie do 6 atomów węgla podstawiony rodnikiem o wzorze 6, w którym R'1 i R'2 zachowują to samo znaczenie co podane powyżej, na przykład te, w których rodnik R oznacza grupę o wzorze 14, w której R'1 i R'2 oznaczają rodnik alkilowy zawierający w sobie do 4 atomów węgla, a przede wzystkim grupę /CH2/2N/CH3/2, lub R'1 oznacza atom wodoru a R'2 oznacza grupę alkilową zawierającą do 4 atomów węgla podstawioną grupę heterocykliczną zawierającą co najmniej jeden atom azotu, a przede wszystkim rodnik o wzorze 15.

Wśród korzystnych związków o wzorze 1, można również wymienić związki, w którym R oznacza grupę alkilową zawierającą do 6 atomów węgla, podstawioną grupą alkoksylową zawierającą do 6 atomów węgla, ewentualnie podstawioną rodnikiem metoksylowym, na przykład te, w których R oznacza rodnik o wzorze 16.

Wśród korzystnych związków o wzorze 1 można jeszcze wymienić związki, w których R oznacza grupę heterocykliczną zawierającą co najmniej jeden atom azotu a zwłaszcza rodnik

3-piperydynylowy, a zwłaszcza zwiąków o wzorze 1, w których X i X' tworzą razem z atomem węgla do którego są przyłączone grupę C = O.

Wśród korzystnych związków o wzorze 1 można wymienić:

- związki o wzorze 1, w których X i X' oraz Y i Y' razem tworzą grupę C = O,

- związki o wzorze 1, w których Y i Y' tworzą razem grupę C = NOR, gdzie R zachowuje poprzednie znaczenie, a zwłaszcza oznacza rodnik benzylowy,

- związki o wzorze 1, w którym R2 oznacza rodnik alkilowy o 1-4 atomach węgla, na przykład rodnik metylowy,

- związki o wzorze 1, w którym R3 oznacza atom wodoru, (alfa, beta),

- związki o wzorze 1, w którym A oznacza grupę OH,

- związki o wzorze 1, w którym B oznacza grupę OH,

- związki o wzorze 1, w którym A i B tworzą razem ugrupowanie 1112 cyklicznego węglanu,

- związki o wzorze 1, w których A i B tworzą razem rodnik o wzorze 17, R'6 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową, aryloalkilową lub alkiloksy mającą do 12 atomów węgla lub grupę o wzorze 10 w którym R7 i Re jednakowe lub różne oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową lub aryloalkilową zawierające do 18 atomów węgla, lub tworzą razem z atomem azotu grupę heterocykliczną taką jak zdefiniowana powyżej, zaś q oznacza liczbę całkowitą 1-6. Wśród tych związków

167 448 9 można wymienić zwłaszcza te związki, w których R'6 oznacza grupę aryloalkilową mającą do 12 atomów węgla, na przykład grupę /CH 2/4 CeH 5.

Wśród korzystnych związków można wymienić związki o wzorze 1, w których Z oznacza atom wodoru.

Wśród korzystnych wymienić można związki opisane w części doświadczalnej a zwłaszcza produkty z przykładów I, II, III, VII, X, XIII, XXXVI i XXXVII.

Produkty o wzorze ogólnym 1 mają bardzo dobrą aktywność antybiotyczną wobec bakterii gram +, takich jak gronkowce, paciorkowce, pneumokoki.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą zatem być stosowane jako środki lecznicze do leczenia infekcji wywołanych wrażliwymi drobnoustrojami a zwłaszcza zakażeń gronkowcami, takich jak posocznice gronkowcowe, złośliwe zakażenia twarzy lub skóry gronkowcami, piodermie, rany posocznicowe i ropiejące, czyraki, węgliki, ropowice, róże i trądzik, zakażeń gronkowcami, takich jak ostre anginy pierwotne i pogrypowe, ropienie płucne, zakażeń gronkowcami, takich jak anginy ostre, zapalenia ucha, zapalenia zatok przynosowych, płonica, zakażeń pneumokokami, takich jak zapalenia płuc, zapalenia oskrzeli, bruceloza, błonica, zakażeń gonokokami. Produkty otrzymane sposobem według wynalazku zwalczają również infekcje powodowane drobnoustrojami, takimi jak Haemophilus influenzae, Rickettsies, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Legionella, Ureaplasma, Toxoplasma.

Związki o wzorze 1 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami mineralnymi i organicznymi stosuje się do wytwarzania leków, zwłaszcza antybiotycznych. Szczególnie korzystne jako substnacje czynne są produkty o wzorze 1 opisane w przykładach I, II, III, VII, X, XIII, XXXVII jak również sole farmaceutycznie dopuszczalne.

Z produktów tych wytwarza się również kompozycje farmaceutyczne zawierające jako składnik aktywny co najmniej jeden środek leczniczy zdefiniowany powyżej. Kompozycje te mogą być podawane drogą doustną, doodbytniczą, pozajelitową lub drogą lokalną jako lek do stosowania zewnętrznego na skórę i błonę śluzową, z tym, że korzystną drogą podawania jest droga doustna.

Mogą one być stałe lub ciekłe i mieć postać środka farmaceutycznego do łatwego zastosowania w leczeniu ludzi, na przykład postać tabletek zwykłych lub drażetkowanych, kapsułek w żelatynie, granulek, czopków, preparatów do iniekcji , raaśi;i , kremów, żeli. Sporzązaa się j e znayymi spsobami . Składnik lub składniki aktywee mogą być wprowadanne do wwykee stosownych w kompozycjach zarobek farmaceutycznych takich jak talk, guma arabska, laktoza, skrobia, stearynian magnezu, masło kakaowe, nośniki wodne i niewodne, tłuszcze pochodzenia zwierzęcego i roślinnego, pochdne parafinowego, glikolowe, różne środki zwilżające, dyspergujące lub emulgujące, konserwujące.

Kompozycje mogą również mieć postać proszku przeznaczonego do rozpuszczenia tuż przed użyciem w odpowiednim nośniku, na przykład w wodzie sterylizowanej apirogennej. Podawana dawka zależy od leczonej choroby, stanu pacjenta, drogi podawania i danego leku. Dawka ta, dla produktów opisanych w przykładzie I może być na przykład zawarta w zakresie 50 mg - 300 mg dziennie przy podawaniu ludziom drogą doustną.

Według wynalazku sposób wytwarzania związków o wzorze 1, takich jak zdefiniowane powyżej, polega na tym, że związek o wzorze 2, w którym X, X', B i A mają znaczenie podane powyżej, poddaje się działaniu kwasu w środowisku wodnym otrzymując związek o wzorze 3, który poddaje się działaniu środka blokującego grupę Cydkokylową w pozycji 2', otrzymany związek o wzorze 4, w którym OM oznacza zablokowaną grupę hydroksylową a inne podstawiniki zachowują znaczenie poprzednie, poddaje się działaniu czynnika utleniającego grupę hydroksylową w pozycji 3 otrzymując związek o wzorze 5, który ewentualnie poddaje się działaniu reagenta podatnego na wprowadzenie rodnika R3 o takim znaczeniu jak ma R3 z tym wyjątkiem, że nie oznacza atomu wodoru, po czym albo w danym przypadku poddaje się działaniu środka uwalniającego grupę hydroksylową w pozycji 2' otrzymując związek o wzorze 1a, to znaczny związek o wzorze 1, w którym Y i Y' tworzą razem z atomem azotu do którego są przyłączone grupę ketonową, po czym ewentualnie poddaje' się ten związek o wzorze 1a działaniu środka oksymującego keton lub betn-kesr ester otrzymując poszukiwany związek o wzorze 1, po czym ewentualnie otrzymany związek poddaje sią działaniu środka ekstryfikującego grupę hydroksylową w pozycji 2', albo poddaje się najpierw działaniu środka oksymującego grupę ketonową lub beta-keto estrową a

167 448 następnie w danym przypadku środka uwalniającego grupę hydroksylową w pozycji 2' otrzymując poszukiwany związek o wzorze 1, po czym ewentualnie poddaje się tak otrzymany związek o wzorze 1 działaniu kwasu w celu utworzenia soli.

W korzystnym wykonaniu sposobu realizacji wynalazku:

- hydrolizę kladynozy przeprowadza się za pomocą kwasu chlorowodorowego wodnego lub metanolu,

- blokadę grupy hydroksylowej w pozycji 2' przeprowadza się za pomocą kwasu lub funkcyjnej pochodnej kwasu, na przykład bezwodnika kwasowego, halogenku kwasowego lub pochodnej krzemowej. Zależnie od stosowanego środka blokującego, produkty o wzorze 5 mogą być lub mogą nie być produktami o wzorze 1,

- wprowadzanie rodnika R'3 prezprowadza się znanymi sposobami, na przykład za pomocą halogenku,

- uwalnianie grupy hydroksylowej w pozycji 2' przeprowadza się za pomocą metanolizy,

- utlenianie grupy hydroksylowej w pozycji 3 przeprowadza się przy użyciu bądź bezwodnika chromowego w rozcieńczonym kwasie siarkowym według reakcji Jonesa, bądź diiminuje w obnecności sulfotlenku dwumetylu (DMSO),

- oksymowanie grupy ketonowej można przeprowadzić w jednym etapie za pomocą hydroksyloaminy RONH2 zawierającej pożądany podstawnik R bądź za pomocą hydroksyloaminy H2N-O/CH 2/n-Hal otrzymując związek o wzorze 1, w którym ugrupowanie o wzorze 18 oznacza grupę = N-O-/CH2/n-Hal, którą ewentualnie poddaje się działaniu aminy o wzorze 6 a, w którym R'1 i R'2 mają już podane znaczenie, otrzymując związek o wzorze 1, w którym ugrupowanie o wzorze 18 oznacza gurpę o wzorze 19 którą w danym przypadku przekształca się za pomocą środka alkilującego, acylującego redukcji otrzymując pożądany związek o wzorze 1,

- estryfikację w pozycji 2' przeprowadza się sposobem klasycznym,

- przekształcanie w sól realizuje się za pomocą kwasów metodami klasycznymi.

Związki o wzorze 2, stosowane jako produkty wyjściowe, sporządza się z produktów znanych, opisanych w europejskich zgłoszeniach patentowych nr nr 0216169, 41355 i 0180415, stosując postępowanie opisane poniżej w części doświadczalnej.

Oksym 6-0-metylo erytromycyny opisany jest na przykład w EP 0180415.

Produkty pośrednie otrzymywane podczas realizacji sposobu według wynalazku i produkt o wzorze 2 są związkami nowymi.

Badania farmakologiczne produktów otrzymanych sposobem według wynalazku.

A. Aktywność in vitro. Metoda rozcieńczeń w środowisku ciekłym.

Przygotowano szereg probówek do których rozdzielono takie same ilości sterylnej pożywki. Do każdej probówki wprowadzono wzrastające ilości badanego produktu, po czym każdą probówkę posiano szczepem bakteryjnym.

Po 24 godzinnej inkubacji w inkubatorze w temperaturze 37°C oszacowano inhibicję wzrostu przez transiluminację taką, żeby pozwoliła określić minimalne stężenie inhibitujące (M.I.C.) wyrażone w mikrogramach/cm³.

Otrzymano następujące wyniki:

1/ Produkt z przykładu I - odczyt po 24 godzinach

Staphylococcus aureus 011UC4	0,08
Staphylococcus aureus 011HT17	0,08
Staphylococcus aureus 011G025I	1,2
Streptococcus pyogenes	C0,01
grupa A02A1UC1
Streptococcus agalactiae	<0,11
grupa B 02B1HT1
Streptococcus sp grupa C 02COCB3	0,02
Streptococcus faecalis	0,04
grupa D 02D2UC1
Streptococcus faecium	0,04

167 448 grupa D 02D3HT1

Streptococcus sanguis 02sgGR18 ^0,01

Streptococcus mitis 02mitCBl 0,02

Streptococcus mitis 02mitGR16 0,3

Streptococcus pneumoniae 032UC1 0,15

Streptococcus pneumoniae 030SJ1 2,5

Streptococcus pneumoniae 030SJ5 0,15

2/ Produkt z przykładu II - odczyt po 24 godzinach

Staphylococcus aureus 0IIUC4 0,3

Staphylococcus aureus 011HTI7 0,3

Staphylococcus aureus 011GO25I 1,25

Streptococcus pyogenes 0,15 grupa A 02A1UC1

Streptococcus agalactiae 0,08 grupa Β 02B1HT1

Streptococcus sp grupa C 02COCB3 0,3

Streptococcus faecalis 0,6 grupa D 02D2UC1

Streptococcus faecium 0,6 grupa D 02D3HT1

Streptococcus sp grupa G 02GOGR5 0,3

Streptococcus sanguis 02sgGR18 0,3

Streptococcus mitis 02MitCBI 0,15

Streptococcus sp grupa C 02COCB1 5,0

3/ Produkt z przykładu VII - odczyt po 24 godzinach

Staphylococcus aureus 011UC4 0,15

Staphylococcus aureus 011HT17 0,08

Staphylococcus aureus 011GO25I 0,3

Streptococcus pyogenes ^0,02 grupa A 02A1UC1

Streptococcus agalactiae ^0,02 grupa Β 02B1HT1

Streptococcus sp grupa C 02COCB3 0,04

Streptococcus faecalis 0,04 grupa D 02D2UC1

Streptococcus faecium 0,04 grupa D 02D3HT1

Streptococcus sanguis 02sgGR18 2,5

Streptococcus mitis 02mitCB 1 ^0,02

Streptococcus pneumoniae 032UC1 ^0,02

Streptococcus pneumoniae 030SJ5 0,3

4/ Produkt z przykładu X - odczyt po 24 godzinach Szczepy bakteryjne GRAM⁺

Staphylococcus aureus 011UC4 0,04 • 12

167 448

Staphylococcus aureus 011HT17	0,04
Staphylococcus aureus 011GO25I	0,04
Staphylococcus epidermitis 012GO11C	0,04
Streptococcus pyogenes	CO,02
grupa A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae	CO,02
grupa Β 02B1HT1
Streptococcus sp grupa C 02COCB3	CO,02
Streptococcua faecalis	CO,02
grupa D 02D2UC1
Streptococcus faecium	CO,02
grupa D 02D3HT1
Streptococcus sp grupa G 02GOGR5	CO,02
Streptococcus sanguis 02sgGR18	0,3
Streptococcus mitis 02mitCBl	CO,02
Streptococcus agalactiae	0,3
grupa B 02B1SJ1
Streptococcus sp grupa C 02COCB1	0,15
Streptococcus sanguis 02sgGR10	0,08
Streptococcus mitis 02mitGR16	0,15
Streptococcus pneumoniae 032UC1	CO,02
Streptococcus pneumoniae 030SJ1	0,3
Streptococcus pneumoniae 030SJ5	0,04
Szczepy bakteryjne GRAM'
Haemophilus influenzae 351HT3	2,5
Haemophilus influenzae 351GB12	2,5
Haemophilus influenzae 351CA1	5
Haemophilus influenzae 351GR6	5
5/ Produkt z przykładu XIII - odczyt po 24 godzinach
Szczepy bakteryjne GRAM⁺
Staphylococcus aureus 011UC4	0,3
Staphylococcus aureus 011HT17	0,3
Staphylococcus aureus 011GO25I	1,2
Staphylococcus epidermidis 012GO11C	0,6
Streptococcus pyogenes	0,04
grupa A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae	<0,02
grupa B02B1HT1
Streptococcus sp grupa C 02COCB3	0,08
Streptococcua faecalis	0,15
grupa D 02D2UC1
Streptococcus faecium	0,15

167 448 grupa D 02D3HT1

Streptococcus sp grupa G 02GOGR5 Streptococcus sanguis 02sgGR18 Streptococcus mitis 02mitCBl

0,04 ^0,02

0,04

Streptococcus agalactiae grupa B 02B1SJ1

Streptococcus sp grupa C 02COCB1

Streptococcus sanguis 02sgGR10 2,5

Streptococcus mitis 02mitGR16 Streptococcus pneumoniae 032UC1

Streptococcus pneumoniae 030SJ1 0,6

Streptococcus pneumoniae 030SJ5 1,2

6/ Produkt z przykładu XXXVI - odczyt po 24 godzinach Szczepy bakteryjne GRAM*

Staphylococcus aureus 011UC4 1,2

Staphylococcus aureus 011HT17 0,3

Staphylococcus aureus 011GO25I

Staphylococcus epidermidis 012GO11C 2,5

Streptococcus pyogenes 0,15 grupa A 02A1UC1

Streptococcus agalactiae 0,04 grupa Β 02B1HT1

Streptococcus sp grupa C 02COCB3 0,3

Streptococcua faecalis 0,3 grupa D 02D2UC1

Streptococcus faecium 0,15 grupa D 02D3HT1

Streptococcus sp grupa G 02GOGR5 0,3

Streptococcus sanguis 02sgGR18

Streptococcus mitis 02mitCBl 0,08

Streptococcus agalactiae grupa B 02B1SJ1

Streptococcus sp grupa C 02COCB1

Streptococcus sanguis 02sgGR10

Streptococcus mitis 02mitGR16

Streptococcus pneumoniae 032UC1 0,08

Streptococcus pneumoniae 030SJ1 Streptococcus pneumoniae 030SJ5

7/ Produkt z przykładu XXXVII - odczyt po 24 godzinach Szczepy bakteryjne GRAM⁺

Staphylococcus aureus 011UC4 0,15

Staphylococcus aureus 011HT17 0,08

Staphylococcus aureus 011GO25I

Staphylococcus epidermidis 012GO11C 0,15

Streptococcus pyogenes 0,04

167 448 grupa A 02A1UC1

Streptococcus agalactiae <0,02 grupa B 02B1HT1

Streptococcus sp grupa C 02COCB3 0,04

Streptococcua faecalis 0,08 grupa D 02D2UC1

Streptococcus faecium 00)8 grupa D 02D3HT1

Streptococcus sp grupa G 02GOGR5 0,04

Streptococcus sanguis 02sgGR18 17

Streptococcus mitis 02mitCB1 0,04

Streptococcus agalactiae 1,2 grupa B 02B1SJ1

Streptococcus sp grupa C 02COCB1 1,2

Streptococcus sanguis 02sgGR10 0,6

Streptococcus mitis 02mitGR16 0,3

Streptococcus pneumoniae 030SJ1 0,02

Streptococcus pneumoniae 030SJ5 0,3

B. Aktywność in vivo.

Doświadczalne zakażenie Staphyloccocus aureus.

Zbadano działanie produktu z przykładu II na doświadczalne zakażenie myszy Staphylococcus aureus. Zainfekowano partię dziesięciu samców myszy o wadze 18 -20g za pomocą iniekcji dootrzewnowej 0,5 cm³ 22 godzinnej hodowli w bulionie o pH 7 szczepu Staphylococcus auteus nr 54 146 rozcieńczonej do 1/6 wodą fizjologiczną.

W momencie infekowania i 4 godziny po zainfekowaniu podano doustnie określone ilości produktu.

Otrzymano następujące rezultaty:

Śmiertelność zwierząt

Dawkowanie w mg	Dzień 1 24h	Dzień 2 48h	Dzień 3 72 h	Zwierzęta żywe po 3 dniach
Próba kontrolna	9			1/10
0,1	7	3		0/10
0,3	1	1	2	6/10
1	0			10/10
3	0			10/10

DP50 Dawka całkowita: 12,49 mg/kg (Metoda Reeda i Muencha).

Konkluzja : produkty otrzymane sposobem według wynalazku wykazują dobrą aktywność antybiotyczną in vivo.

Przykład I. 9-[0-[2-/dimetyloamino/etylo]oksym]3rdez[/2,6-didezoksy-3-Crmerylor3-0metylo alfarL-ryboheksopiranozylo/oksyr-6-0-metylor3roksoeryrromycyny Etap A: 9-[0-[2-dimetyloamino/erylo]oksym 3-0-dez/2,6rdidezoksyr3-c-metylor3r0rmetyloralfaLrryborheksopiranozylo/-6-0-metyloerytromycyny.

Sporządzono zawiesinę w 3 cm3 wody ze 100 mg produktu otrzymanego w przykładzie preparatywnym 1 i 0,3 cm3 roztworu kwasu solnego o stężeniu 22°Be. Całość mieszano przez 3 godziny w temperaturze otoczenia.

167 448

Doprowadzono pH do odczynu zasadowego dodając kilka kropli 20% amoniaku, dodano 2 cm³ nasyconego roztworu chlorku sodu, wyekstrahowano octanem etylu i chloroformem. Osuszono i odparowano rozpuszczalniki.

Chromatografowano na krzemionce eluując najpierw octanem etylu czystym a następnie w mieszaninie z trójetyloaminą (98/2).

Tym sposobem otrzymano 50 mg poszukiwanego produktu.

Analizy: IR: (Nujol na Nikolu); CO: 1733 cm¹; SM (FAB); (M + H)⁺ + 676+

Etap B: 2'-0^;iC(^t^;^y<^-^⁽^-[C^-[2^-/(^i^:^(^^;^l(^;^]^ii^(^/^/etylo]oksym 3-dez/2,6-didezoksy-3-Cmetylo3-0-m etylo-alfa-L-rybo-heksopiranozylo/-6-0-metyloerytromycyny.

W 2 cm³ acetonu sporządzono zawiesinę 150 mg produktu sporządzonego w poprzednim etapie, 38 mg węglanu potasu i 33 mikroljtry bezwodnika octowego. Mieszano tak otrzymaną zawiesinę przez 20 godzin.

Dodano 1 cm³ lodu, mieszano przez 5 minut i nasycono chlorkiem sodu. Dodano 1 cm³ wody, wyekstrahowano octanem etylu, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalniki. Otrzymano 110 mg surowego produktu, który chromatografowano na krzemionce eluując mieszaniną octanu etylu i trójetyloaminy (96/4). Wyodrębniono 110g poszukiwanego produktu.

Analizy: SM (FAB); (M +-H)+ = 718+.

Etap C: 9-[0-[2-/dimetyloamino/etylo]oksym]3-dezC/2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-0-metyloalfa-L-rybO[heksopiranozylo/oksy]-6-0-metylo3[Oksyerytromycyny.

Etap C1: Utlenianie.

W atmosferze argonu, w 2 cm³ chlorku metylenu sporządzono roztwór 110 mg produktu sporządzonego w poprzednim etapie, 0,21 cm³ sulfotlenku dwumetylu, 165 mg chlorowodorku 1[[3-/dimetyloamino/propylo]-3-etylokarbodiimidu (EDAC). Roztwór mieszano przez 20 minut i dodano 165 mg trójfluorooctanu pirydyniowego. Pod koniec 2 godziny dodano 70 mikrolitrów sulfotlenku dwumetylu i 55 mg EDAC. Mieszano 20 minut i oddano 55 mg trójfluorooctanu pirydyniowego.

Do otrzymanego roztworu dodano 2 cm³ wody, mieszano 10 minut, rozprowadzono w chlorku metylenu, przemyto wodą, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszcza! niki. Otrzymano 240 mg surowego produktu, który chromatografowano na krzemionce eluując mieszaniną octanu etylu i trójetyloaminy (95/5). Otrzymano 85 mg poszukiwanego produktu.

Etap C2: Uwalnianie grupy hydroksylowej w pozycji 2'.

W 3 cm³ metanolu rozpuszczono 85 mg produktu otrzymanego powyżej. Mieszano przez 24 godziny. Odparowano rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano produkt, który oczyszczano chromatograficznie eluując mieszaniną octanu etylu i trójetyloaminą (95,/5). Otrzymano 75 mg poszukiwanego produktu..

Analizy: IR: (CHCls na Nikolu); OH: 3606, 3510, 3415 cm^; C = 0: 1744, 1714 cm-¹; UV: maks 287 nm ε = 10900; SM: (FD); M+ = 673+.

NMR: (CDCla, 400 MHz, <5ppm) 3,86 (H2), 3,12 (H4), 4,31 (H5), 1,39 (CH3 w pozycji 6), 2,74 (OCH3 w pozycji 6), 3,56 (Ha), 2,5-2,65 (H10, CH2N), 3,89 (Hu), 1,22 (12-CH3), 5,17 (H13), 0,86 (H15), 4,09 (O-CH2-CH2), 2,27 (CH3-N), 0,97-1,16-1,26-1,3-1,32 (CH3), 4,31 (HS), 3,19 (H'2), 2,5 (H'3), 2,5 (H'3), 3,64 (H's).

Calfa]D = +4° (c = 0,5% CHCh).

Przykład preparatywny 1: 9-[0-[2-/dimetyloamino/etylo]-oksym]6-0-metyloerytromycyny.

W atmosferze azotu sporządzono roztwór 160 mg chlorowodorku 2[N,N-dimetyloaminy w

1,5 cm³ sulfotlenku dwumetylu. Dodano 60 mg wodorku sodu 50% w oleju. Mieszano przez 30 minut w atmosferze azotu i dodano 380 mg 9-oksymu 6-0-metyloetytromycyny, 0,5 cm³ tetrahydrofuranu i 39 mg wodorku sodu. Tak otrzymany roztwór utrzymywano przez 4 godziny w atmosferze azotu.

Dodano kilka kropli nasyconego roztworu chlorku amonu. Dodano 20 cm³ octanu etylu, przemyto wodnym nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodu, po czym wodnym nasyconym roztworem chlorku sodu. Osuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalniki odparowano. Otrzymano pozostałość, którą chromatografowano na krzemionce eluując mieszaninę chloro —

167 448 formu, metanolu, amoniaku 97./7/0,5. Otrzymano 200 mg poszukiwanego produktu.

[alfa]D = -99° (c = 1%, chloroform).

Widmo IR: (CHCh); OH: 3600 cm'1; _c = _Q. 1728 _cm-1. c = N: 1626 cm^;

Widmo masowe: (FAB); (M + H)⁺ = 834+

Przykładl 1.9-[0-[/2-metoksyetoksy/metylo]oksym]3-dez[/2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-0metylo-alfa-L-ryboheksopiranozylo/oksy]-6-0-metylo-3-oksoerytromycyny

Etap A: 9-[0-[/2-metokss'etokss'/metylo]oksym] 3-0-dnz-/2,6-didezoksy-3-Cmntylo-3-0metylo-alfa-L-rybo-heksopiranozylo/-6-0-metyloerytromycyny.

Postępując tak jak w przykładzie I, etap A, wychodząc z 1,7 g produktu otrzymanego w przykładzie preparatywnym 2, otrzymano 1,25 g poszukiwanego produktu.

[alfa]_D = -28° ± 1,5° (c = 0,95% CHCla).

Widmo IR: (CHCla na Nikolu); OH: 3420 cml C = 0: 1725 cm^; C = N: 1636 cm^;

Widmo masowe: (FAB); (M + H)⁺ = 693+

Etap B: 9-[^^[.^2-metoksyetoksy/met^yIo]oksym] 2'-0-acetylo-3-dez/2,6-didezoksy-3C-metylo3-0-metylo-alfa-L-ryboheksopiranozylo/-6-0-metyloerytromycyny

Postępując tak jak w przykładzie I etap B, wychodząc ze 346 mg produktu otrzymanego w etapie A, otrzymano 351 mg poszukiwanego produktu.

Analizy: (CHCla na Nikolu); OH: 3620,3600 cm^; C = 0:1730 cm^; SM: (FAB); (M + H)+ | = 735+; [alfa]o = -52,5° ± 1° (c = 1% CHCh)

Etap C: 9'[0-[/2-metoksyetoksy/metylo]oksym] 2'-0-acetylo-3-dez/2,6-didnzoksy-3-Cmetslo-3-0-metySo-alfa-L-ryboheksopiranozylo/oksy]-6-0-metylo-3-oksoerytromycyny.

W 100 cm³ acetonu rozpuszczono 4 g produktu sporządzonego w etapie B i 2,71 cm³ reagenta Jonesa. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 0°C.

Dodano 10 cm³ 1-propanolu i kontynuowano mieszanie w temperaturze w ciągu 20 minut. Odparowano aceton pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozprowadzono 50 cm³ chlorku metylenu i 20 cm³ wody. Doprowadzono pH do 8 za pomocą węglanu potasu. Wyekstrahowano chlorkiem metylenu, przemyto wodą, osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono, po czym odparowano do sucha pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 4,5 g produktu, który chromatografowano na krzemionce (eluując octanem etylu-trójetyloaminą 98-2). Otrzymano 2,45 g poszukiwanego produktu.

Widmo IR: (CHCls na Nikolu); C = N: 1630cm1 C = 0: 1742, 1716^1 OH: 3510, 3410 cm-1.

Etap D: 9-[0-[/2-metokss'etokss'/metylo]oksym] 3-dez/2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-0-metyloalfa-L-rs^,bo-heksopiranozylo/-oksy]-6-0-metylo-3-oksoerytrc)mscyny.

Postępując tak jak w etapie C2 przykładu I, wychodząc z 300 mg produktu otrzymanego w etapie C powyżej, otrzymano ,27 g poszukiwanego produktu.

Analizy: IR: (CHCla na Nikolu); OH: 3430, 3505^; C = 0: 1744, 1714^1

NMR: (CDCI3, 400 MHz) 0,86 ppm (CH3 etylu), 1,00-1,17 ppm 1,26-1,30-1,32 ppm (CH3 nie przypisany), 1,23 ppm (CH3 w pozycji 12), 1,38 ppm (CH3 z pozycji 6), 2,37 ppm (N/CH3/2), 2,61 ppm (H10 i H3,), 2,73ppm (OCH3 w pozycji 6), 3,13ppm (H4), 3,26ppm (H₂,), 3,38ppm (OCH3 z MEM), 3,53 ppm, 3,76ppm (OCH2CH2O z MEM), 3,59 ppm (H5,), 3,70ppm (He), 3,86ppm (H2), 3,91 ppm (H11), 4,33ppm (Hi, i H5), 5,14ppm (OCH2O), 5,18ppm (H13).

SM: pik molekularny (M+): 690+

Przykład preparatywny 2:9-[0-[/2-metoksyetoksy/metylo]-oksym] 6-0-metyloerytromycyny.

Do roztworu 15,2 mg 9-oksymu 6-0-metyloerytromycyny w 80 cm³ tetrahydrofuranu dodano w temperaturze + 5°C 1,35 g metanolanu sodu, mieszano przez 15 minut w temperaturze + 5°C, po czym dodano w ciągu 1 godziny: 2,85 cm³ chlorku /2-metoksy-etoksy/metylu w roztworze w 20 cm³ tetrahydrofuranu; mieszano przez 30 minut w temperaturze + 5°C po czym pozostawiono aby temperatura wróciła do temperatury otoczenia. Odparowano tetrahydrofuran pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość rozprowadzono chlorkiem metylenu, przemyto wodą, osuszono i odparowano do sucha. Pozostałość chromatografowano (16,1 g) na krzemionce eluując chlorkiem metylenu-metanolem-amoniakiem 95-5-0-1. Otrzymano 8,1 g pierwszej frakcji, po czym drugą frakcję 3,56 g poszukiwanego produktu.

Widmo IR: (CHCh); OH: 3600 cm^; C = O: 1728 cml C = N: 1630 cml

167 448

Widmo masowe: (FAB); (M + H)⁺: 851+.

Przykładni. 3-dez[/2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-0-metyIo-alfa-L-rybo-heksopiranozylo/oksy]-6-metylo-3-oksoerytromycyna.

Etap A: 3-Ordet(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-00metyIo-alfa-L-oybo-hets;opiΓanozylo/-6-0-metyloerytromycyna.

Sporządzono zawiesinę w 3 cm- wody 380 mg 6-0-metyloerytromycyny. Dodano 0,3 ml kwasu solnego o stężeniu 22°Be. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny.

Doprowadzono pH do odczynu zasadowego (>8) dodając parę kropli amoniaku w temperaturze 20°C, po czym rozcieńczono 5 cm3 octanu etylu. Fazę wodną nasycono chlorkiem sodu, zdekantowano i wyekstrahowano octanem etylu. Osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano ropuszczalnik. Otrzymano 350 mg surowego produktu, który chromatografowano na krzemionce eluując mieszaniną octanu etylu-trójetyloaminy (96-4). Otrzymano 200 mg poszukiwanego produktu.

Widmo IR: (CHCh na Nikolu); OH: 3450 cm-¹; C = 0: 1725, 1689 cm-¹;

Widmo masowe: (FAB); (M + H)+: 590+

Etap B: 2'-0-acetylo-3-0-dez/2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-0-metyIo-alfa-L-rybo-heksopiranozylo/-6-0-metyloerytromycyna.

Sporządzono roztwór mieszając w atmosferze azotu z 4 cm3 acetonu, 310 mg produktu sporządzonego w poprzednim etapie, 80 mikrolitrów bezwodnika octowego i 90 mg węglanu potasu. Pod koniec 12 godzin w temperaturze otoczenia, dodano 20 miktrolitrów bezwodnika octowego i 10 mg węglanu potasu. Od nowa mieszano przez 12 godzin w temperaturze otoczenia.

Dodano lodu, mieszano i wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymany produkt chromatografowano na krzemionce eluując mieszaniną octanu etylu i trójetyloaminy (96-4). Otrzymano poszukiwany produkt.

Analiza: widmo masowe (FAB); (M + H)+: 631+.

Etap C: 3-dez[/2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-0-metylo-olfa-L-rybo-heksapiranozylo/oksy]6-0-me tylo-3-ketoerytromycyna

Etap C1: utlenianie

W 5 cm3 chlorku metylenu sporządzono roztwór 420 mg produktu sporządzonego w poprzednim etapie, 0,84 cm3 sulfotlenku dwumetylu, 0,84 g chlorowodorku 1-[3-/dwumetyloamino/propylo]-3-ttylokarbodiimidu. Otrzymany roztwór mieszano przez 4 godziny w temperaturze otoczenia.

Dodano do roztworu 4 cm3 wody. Mieszano przez 10 minut i rozprowadzono 20 cm3 chlorku metylenu. Przemyto wodą. Osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalniki. Otrzymany produkt chromatografowano na krzemionce eluując mieszaniną eteru izopropylowegotrójetyloaminą (9-1). Otrzymano 130 mg poszukiwanego produktu.

Etap C2: hydroliza

Postępując tak jak w etapie C2 przykładu I, wychodząc ze 130 mg produktu sporządzonego powyżej, po chromatografii na krzemionce, eluując eterem izopropylowym-trójetyloaminą (9-1) otrzymano 100 mg poszukiwanego produktu.

Analizy: IR: (CHCh na Nicolet); OH: 3475 cm-¹; C = 0: 1745, 1714, 1689 cm-¹; SM: (M + H)+ = 588+.

NMR: (CDCl3, 300 MHz, δ ppm) 3,86 (H₂), 2,6 (H4), 1,35 (6-0^), 2,7 (6-OCH3), 3,1 (He), 2,97 (H10), 3,91 (H11), 1,22 (H₁₂), 5,12 (H13), 0,86 (H,s), 4,32 (H^l, 3,18 (H'₂), 2,46 (HS), 2,26 (N-CH3), 3,57 (H'5).

[alfa]D = +211° (c = 0,5%, CHCfe)

Przykład IV. 9-[0-[/2-metoksyetoksy/metylo]oksym]3-dez[/2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-0metylo-alfa-L-rybo-heksopiranozylo/oksy]-6-0-metylo-3-[/fenylometoksy/imino]erytromycyny.

W 10 cm3 etanolu rozpuszczono 500 mg produktu sporządzonego w przykładzie II. Dodano 172 mikrolitry trójetyloaminy i 543 mg chlorowodorku O-benzylohydroksyloaminy. Doprowadzono do wrzenia. We wrzeniu utrzymywano przez 4 dni. Dodano 172 mikrolitry trójetyloaminy i 543 mg chlorowodorku O-benzylohydroksyloaminy. Utrzymywano we wrzeniu jeszcze przez 3 dni. Mieszaninę reakcyjną przesączono i odparowano ropuszczalniki. Pozostałość rozprowadzono w chlorku metylenu i wodzie. Zneutralizowano amoniakiem, zdekantowano i fazę wodną wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Fazy organiczne połączono, przemyto wodą, osuszono nad siarcza18

167 448 nem magnezu, przesączono i zatężono do sucha. Otrzymano 800 mg oleju, który chromatografowano na krzemionce eluując najpierw samym octanem etylu po czym mieszaniną octanu etylu/trójetyloaminy (99-1). Odzyskano 500 mg ciała stałego^które oczyszczono za pomocą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej (HPLC). Eluent: acetonitryl-octan amonu 0,2 M (4-1). Odzyskano 130 mg poszukiwanego produktu.

NMR: (CDCl3) 300 MHz 0,86 (t)ppm (CH3 etylu), 0,90 do 1,45 (innych metali), 2,27 (s)(N/ME/_a), 2,90 (dq)(H1c), ~2,30 (m)(H3,), ~3,28 (m)(H₄ lub H5, osłonięty), 4,52 (q)(H₂), 2,70 (s)(6-OMe), 3,54 (m) i 3,76 (m) (OCH2CH2O z MEM), ~5,13 (OCH2O z MEM i OCH2), 4,00 (s szeroki)(Hn), 4,59 (d)(H1,), 3,18 (dd)(H2,), 4,01 (d)(Hs), 5,29 (dd)(H₁3), 7,13 (fenyl).

Widmo masowe: pik molekularny (M + H)⁺ = 796+

Widmo IR: (CHCI3 na Nicolet); OH: ~3600 cm’¹ + stowarzyszony kompleks; C = O: 1730 cm’¹; C = N: ~1636, 1606 cm’¹; aromatyczne: 1494 cm¹.

PrzykładV. 9-[0-[/2metoksoetokso/metylo]oksom]3-·dez[/2,6-didezoksy-3-C-metylo-30metolo-al·fa-L-Iybo-heksopiranozylo/okso]3-/OodrΌksoimino/-(>-0metoloerotyomohona

W 12,5 cm³ etanolu rozpuszczono 110 mg produktu sporządzonego w przykładzie IV. Dodano 52 mg palladu 10% na węglu aktywnym. Utrzymywano pod ciśnieniem wodoru przez 2 dni następnie przesączono i odparowano. Otrzymano produkt, który oczyszczono chromatograficznie na krzemionce eluując mieszaniną eteru izopropylowego-metanolem-trójetyloaminą (90-5-5). Odzyskano 39 mg poszukiwanego produktu (1 izomer).

NMR: (CDCI3) 300 MHz 0,87 (t)ppm (CH3 etylu), 0,99 (d), 1,18 (d), 1,26 (d), 1,40 (d)(inne metyle), 1,23(s)(12’Me), 1,36(s)(6-Me), 2,23 (s)(N/Me/2),2,90(dq)(H1Q),~2,30(m)(H3, + 1 inny H), 4,49 (q)(H2), 2,86 (s)(6-OMe), 3,38 (s)(OMe z MEM), 3,54 (m) i 3,76 (m)(OCH2CH2O z MEM), 5,15 (OCH2 z MEM), 4,56 (d)(H1,), 3,27 (dd)(H2,), 4,05 (s szeroki), 4,20 (d)(Hs i H11), 5,31 (dd)(H13), ~3,31; 4,39 (s); 1,80 (H ruchome),

SM: pik molekularny M+ = 705+, IR: (CHCl3 na Nicolet); OH: ~3590 cm’¹ + stowarzyszone; C = O: 1725 cm’¹.

Przykład VI. 9-[Ό-[/2-metoksoetokso/metalo]oksom]3dez/2,6didezoksO3Cmetolo-3-0metolo-alfa-Lyobo-Oeksopiranozolo/oksy]-2-metylo-60metolO3-oksoerotyomoha'no.

Etap A: 9[Ό-[y2metoksoetokso/metolo]oksom] 2^/0-acetolo-3-dez[/2,6~didezokso-3CmetolO 3-0mletalttalfa-LrobOOeksopiranozolo/okay--2-metylo-60-metolo-3-oksoerotyoma'cona

Sporządzono roztwór z 1 cm³ chlorku metylenu, 0,1 g produktu sprządzonego w przykładzie II, etap C i 17 mikrolitrów jodku metylu. Następnie dodano 0,046 g wodorosiarczanu tetrabutyloamoniowego, 0,20 cm³ wody oraz 0,27 cm³ normalnego roztworu wodorotlenku sodu. Mieszano przez 5 godzin. Wyekstrahowano chlorkiem metylenu, przemyto wodą, połączono fazy organiczne i je osuszono, przesączono i odparowano do sucha pod obniżonym ciśnieniem. Rozprowadzono w octanie etylu i przesączono. Przesącz odparowano do sucha. Otrzymano 130 mg produktu, który cOyomatografowazo na krzemionce eluując mieszaninę octanem etylu-trójetyloaminą (98-2). Otrzymano 49 mg poszukiwanego produktu rf = 0,2.

Analizy: NMR: (CDCls, 300 MHz)

Zauważono zaniknięcie protonu w pozycji 2 i modyfikację protonu H 4.

0,85 ppm (CH3/-CH2/), 0,99-1,28-1,88 ppm (CH3/-CH/), 1,25-1,36-1,50 ppm (CH3/-C/), 2,03 ppm (OAc), 3,30 ppm (dq, J = 3 i 7 Hz)(H4), 3,4 do 3,8 ppm (OCH2CH2O).

Etap B: 9-(Ό-[/2metoksyetoksy/metolo/ok.som] 3dez[/2,6-eidezoksO3Cmetolo-30metoloalfa-L-yabo-0eksopiranozaΊo/oksy-2-meayto-6-0-metylo-3-oksoerotroma'cono.

W 5 cm³ metanolu rozpuszczono 0,095 g produktu sporządzonego jak w etapie A. Mieszano przez 24 godziny w temperaturze otoczenia. Otrzymano 0,95 mg produktu, który oczyszczono za pomocą chromatografii na krzemionce eluując mieszaniną octanu etylu i trójetyloaminy (98-2). Otrzymano 46 mg poszukiwanego produktu.

Analizy: NMR: (CDCls, 300 MHz)

Zauważono zanik protonów grupy „OAc“.

0,85 ppm (CH3/-CH2/), 0,99-1,18-1,23-1,35 ppm (CH3/-CH/), 1,26-1,32-1,37-1,52 ppm (CH 3/-C/), 2,82ppm (6-OMe), 3,54 do 3,76 (OCH2CH2O), 3,35 do 4,33ppm (H ruchome).

SM: (M + H)+: 705+

167 448 19

Przykład VII. Cykliczny H^-węglan 3-dez[/2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfaL-rybo-Ceksopiranozylo/oksy]-6-0-metylo-3-okso-rrytromycyny.

Etap A: 2'-octan-11,12-wąglan cykliczny 3-0-dez/2,6-didezoSsy-3-C-meSylo-3-O-meSylo-nlfaL-rybo-Ceksopiranozylo/-6-O-metytoeIyίΐromycyny.

Do zawiesiny 876 mg 2^,-rctanu-4-/fenylometylowęglanu/-11,12-węglanu cyklicznego 6-0meSyloerytromycyny (otrzymanej według W.R.Bakera, 1^.0^^, R.L.Stephensa i K.H.Kima, J. Org. CHem, 1988, 53, 2340-2345) w 25 cm³ metanolu dodano 952 mikkolitrów kwasu solnego o stężeniu 22°Be. Mieszano przez 16 godzin w temperaturze otoczenia, metanol odparowano, zobojętniono środowisko za pomocą 2n wodorotlenku sodu, wyekstrahowano chlorkiem metylenu, osuszono, przesączono i odparowano do sucha, pozostałość cCkomatogkafowanr na krzemionce eluując octanem etylu-Srójetylraminą (95-5). Otrzymano 463 mg poszukiwanego produktu.

Widmo NMR: (CDCls) 300 MHz 0,87 ^ppm (CH3 etylu), 1,28 (s)(6-Me), 0,94 (d)-1,11 (d)-1,19 (d)-1,24 (d)-1,25 (d^inne Me), 1,49 (s)(12-Me), 2,06 (s)(OAc), 2,26 (s)(N/Me/₂), 2,5 do 2,75 (H₂, H3,, He) o 2,95 (q)(Hio), 2,92 (s)66-OMe) ,3,49 (m)(H_s , i H₃) ,3,70 (d , J = 2,5)(H₅) , 4,73 (s/Hn), 4,58 (d, J = 7,5)(Hi,), 4,75 (dd)(H₂,), 5,13 (dd)(H1₂).

Etap B: 2'-octan cyklicznego 11,12-węglanu 3-dez[/2,6-didezoksy-3-C-meSylo-3-O-metyloalfa-L-rybo-heksopiranozylo/-oksy]-6-O-metylo-3-oksoerytromycyny.

Do roztworu 368 mg produktu otrzymanego w etapie A powyżej dodano 962 mikkolitky sulfotlenku dwumetylu i 752 mg chlorowodorku 1-etylo-3-/3-dimetyIoaminopropylo/karbodiimidu (EDAC) mieszano 20 minut w temperaturze otoczenia i dodano 742 mg tkójfluororcsanu pirydyniowego i kontynuowano mieszanie przez 16 godzin. Dodano 10 cm³ wody, mieszano i wyekstrahowano chlorkiem metylenu, przemyto roztworem wodorowęglanu sodu, osuszono i odparowano do sucha. CCkomasografooano pozostałość na krzemionce eluując octanem etylutrójetyloaminą (98-2). Otrzymano 278 mg poszukiwanego produktu stosowanego jako taki dla następnego etapu.

Etap C: cykliczny H^-węglan 3-dez[/2,6-didezoksy-3-C-mejylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboCeksopiranozylo]oksy]-6-O-metylo-3-oksoeryStromycyny.

Przez 16 godzin w temperaturze otoczenia mieszano 278 mg produktu otrzymanego w etapie B, w roztworze w 20 cm³ metanolu. Rozpuszczalnik odparowano i chromatografowano pozostałość (245 mg do których dodano 75 mg z poprzedniego preparatu) na krzemionce otrzymując w ten sposób 254 mg poszukiwanego produktu, który krystalizowano z eteru uzyskując 176 mg oczekiwanego produktu. [alfajo + 63° (c = 0,45%, CHCb)

Widmo NMR: (CDCb) 400 MHz ppm 2,65 (s)(6^<^<CHa), 2,68 (m)(H8), 2,97 (q)(Hw), 3,04 (q)(H4), 3,18 (dd)(H₂,), 3,81 (q)(H₂), 4,31 (d)(Hj,), 4,18 (d)(H₅), 4,61 (H„).

Przykład VIII. /9S/ 3-dez[/2,6-didezoksy-3-C-meSylo-3-O-mesylo-alfa-L-rybo-Cek(opiranozylo]oksy]oksy]-9-dezokso-6-O-metylo-3-okso-9-/1-pipekydynylo/er'ySrs>mcycyna.

Etap A: 9-dezokso-9-imiao-6-O-meSyloekySkomycyna.

Do roztworu 8,4 g 9-oksymu 6-O-metyloerytromycyny (otrzymanego według EP 0180415) z 220 cm³ metanolu i 44 g octanu amonu dodano 45,1 cm³ chlorku tytanu w stężeniu 15%. Mieszano przez 3 godziny w temperaturze otoczenia, przelano do 500 cm3 chlorku metylenu. Dodano 10% roztwór węglanu potasu, przesączono zdekantoóano, przemyto wodą, osuszono i odparowano do sucha. Otrzymano 7,08 g oczekiwanego produktu, który jako taki stosowano w następnym etapie.

Etap B: 9-amino-9-dezokso-6-O-metyloerySromycyna.

Z 7,0 g produktu otrzymanego w etapie poprzednim sporządzono roztwór w 140 cm3 kwasu octowego i redukowano katalitycznie w obecności 700 mg tlenku platyny 80% w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 140 kPa. Po zakończeniu absorpcji przesączono, przemyto chlorkiem metylenu i odparowano do sucha. Rozprowadzono w chlorku metylenu, przemyto roztworem wodorowęglanu sodu, osuszono i odparowano do sucha, otrzymując 6,71 g oczekiwanego produktu, który w tym stanie stosowano w następnym etapie.

EtapC:9-amino-3-O-dez/2,6-didezoksy-3-C-meSylr-2-O-metylo-alfa-L-rybo-heksopiranozylo/9-dezokso-6-O-metyloe]rytromycyna.

Przez 5 godzin mieszano w temperaturze otoczenia 2g produktu otrzymanego powyżej z 40 cm3 wody i 1 cm3 kwasu solnego o stężeniu 22°Be. Następnie dodano chlorku sodu, po czym doprowadzono pH do 8-9 za pomocą amoniaku. Wyekstrahowano chlorkiem metylenu i wysu20

167 448 szono pod obniżonym ciśnieniem. Pozsotałość (2,2 g) chromatografowano na krzemionce eluując octanem etylu-metanolem-trójetyloaminą (92-5-3). Otrzymano 1,22 g poszukiwanego produktu, stosowanego w tym stanie w etapie następnym.

Etap D: /9S/ 3-O-dez/2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-rybo-heksopiranozylo/9-dezokso-6-O-metylo-9-/1 -piperydynylo/eiyrtromycyna.

Do roztworu 0,59 g produktu otrzymanego w etapie C w 2,8 cm³ metanolu dodano 0,28 cm³kwasu octowego i 0,6 cm³ aldehydu glutarowego o stężeniu 50% w wodzie, po czym 0,125 g cyjanoborowodorku sodu. Mieszano przez półtorej godziny w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną przelano do 90 2 wodnego roztworu fosforanu monosodowego o stężeniu 5%, wyekstrahowano chlorkiem metylenu, osuszono, przesączono i odparowano do sucha. Otrzymano 0,7 g pozostałości, którą chromatografowano na krzemionce (eluent octan etylu-trójetyloamina (98-2)). Otrzymano 328 mg poszukiwanego produktu.

Widmo IR: (CHCh na Nicolet); kompleks OH 3490-3390 cm“1; C = O 1723 cm!

Widmo NMR: (CDCla) 300 MHz 0,85 (t)ppm (CH3 etylu), 1,01 (s)(12-CHa), 1,28 (s)(6-CH3), 2,72 (dq/H₂), 3,84 (dl)(H3), ~1,54 (m)(H4), ~3,39 (zamaskowane)(H₅), 3,10 (s)(6-OMe), 5,02 (dd)(H13), 1,47 (m) i 1,89 (m)(CH₂ etylu), 3,93 (s)(H1), 2,85 do 3,1 (m)(Hg i H10), 2,65 (mieszanina) i 2,86 (mieszanina)(NCH₂), 4,62 (d)(H1,), 3,24 (dd)(H₂,), 2,50 (m)(H₂,), 1,27 (m) i 1,66 (m)(CH₂ w pozycji 4'), 3,53 (m)(H₅,).

Etap E: /9S/ 2'-octan 3-Odez/2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-rybo-heksopiranozylo/-9-dezokso-6-O-metylo-9-/1-piperydynylo/erytromycyny.

Do roztworu 160 mg produktu otrzymanego w etapie D w 9 cm³ acetonu dodano 242,8 mg węglanu potasu i 172,7 mikrolitrów bezwodnika octowego. Mieszano przez 72 godziny w temperaturze otoczenia. Przelano środowisko reakcyjne na lód, wyekstrahowano eterem, przemyto wodorowęglanem sodu a następnie wodą, osuszono i odparowano do sucha. Otrzymano 164 mg poszukiwanego produktu.

Widmo IR: (CHCh na Nikolet); OAc 1743 cm-¹; lakton 1723 cm-1; oh ~3520 cm-1.

Widmo NMR: (CDCh) 250 MHz 0,84 (t)ppm (CH etylu), 1,05 do 1,3 (CH3 z CHCH), 2,11 (s)(OAc), 3,12 (S szeroki)((6-OMe), ~5,01 (H13), 3,94 (s szeroki^Hn), 2,6 do 3,1 (CH₂N i H₂, H9, H10), 4,85 (d)(H1,), 4,65 (dd)(H₂,), ~3,46 (H5,).

Etap F: /9S/2'-octan 3-^ez[,/2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-^bo^l^i^]^<^:noz^l^<^//oksy]-9-dezokso-6-O-metylo-3-okso-9-/1-piperydynylo/erytromycyny.

Postępowano tak jak w etapie B przykładu VII wychodząc z 207 mg produktu otrzymanego jak w etapie E i stosując 489 mikrolitrów sulfotlenku dimetylu, 374 mg 1-etylo-3-/--dimetyloaminopropylo/karbodiimidu (EDAC) i 374 mg trójfluorooctanu pirydyniowego. Po chromatografii na krzemionce (eluując eterem izopropylowym-metanolem-trójetyloaminą (95-5-5)) otrzymano· 120 mg oczekiwanego produktu, stosowanego w tym stanie w następnym etapie.

Etap G: /9S/ --dez[/2,6-didezoksy-3-C-metylo---O-metylo-alfa-L-rybo-heksopiranozyto/oksy]-9-dezokso-6-O-metylo-3-okso-9-/1-piperydynylo/ervtromycyna.

Postępowano tak jak w etapie C przykładu VII, wychodząc ze 120 mg produktu otrzymanego w etapie E powyżej. Po chromatografii na krzemionce (eluent eter izopropylowy-metanoltrójetyloamina (95-5-5)) a następnie na Microbondapack^R 18 eluując acetonitrylem i wodą (80-20) (z 0,075% kwasu trójfluorooctowego) otrzymano 70 mg poszukiwanego produktu. [alfa]D + 39° (c = 1% CHCI3).

Widmo NMR: (CDCh) 300 MHz 0,88 (t)ppm (CH etylu), 1,08 (s)(12-Me), 1,23 (s)(6-Me), 1,01 do 1,^8; 1,44 (d)(CH₃ z CH₃CH), 2,34 (s))N/Me/₂), 2,5 do 2,8 (CHN, H₃, i inne), 3,13 (s)(OMe), 3,51 (m)(H₅, i H₂,), 3,22 (s)(Hn,), 3,98 (q)(H₂), 4,35 (d)(H,), 4,78 (d)(H₅,), 5,05 (dd)(H„,).

Przykład IX. /9S/ 9-amnno3-dez[/2,6-didezoksy-3-C-metylo---O-metylo-alfa-L-rybo-piranozylo/oksy]-9-dezokso-6-O-metylo---oksoerytroπlcycyna.

Etap A: 2'-/fenylometylowęglan/ --O-dez/2,6didezoksy---C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksopiranozylo/-9-dezokso-6-O-metylo-9-[[/fenylometoksy/karbonylo]aminojerytromycyny.

Do mieszaniny 1,5 g produktu otrzymanego w etapie C przykładu VIII z 11 dioksanu i 0,88 g węglanu potasu dodano 0,8 chloromrówczanu benzylu. Mieszano przez 5 godzin w

167 448 temperaturze otoczenia i dodano 0,44 g węglanu potasu oraz 0,4 g chloromrówczanu benzylu. Mieszanie kontynuowano jeszcze przez 2 godziny, rozprowadzono chlorkiem metylenu, przemyto wodą, osuszono i odparowano do sucha pod próżnią. Pozostałość (2,5 g) chromatografowano na krzemionce eluując chlorkiem metylenu-metanolem-trójetyloaminą (96-3-1). Otrzymano 1,71 g poszukiwanego produktu, który w tym stanie stosowano w następnym etapie.

Etap B: /9S/ 2'-/fenylometylowęglan/ 3-dez[/2,6rdidezoksy-3rCrmetylor3rO-metylo-alfa-Lryborheksoplranozylo/oksy]-9rdezoksor6rO-metylo-3-okso-9-[[/fenylometoksy/karbonylo]r amino]erytromycyny.

Postępowano tak jak w etapie B przykładu VII wychodząc z 2 g produktu otrzymanego tak jak w etapie A powyżej, stosując 1,5 cm³ sulfotlenku dwumetylu, 1,8 g EDAC i 1,8 g trójfluorooctanu pirydyniowego. Po chromatografii na krzemionce, eluując chlorkiem metylenu-metanolem (97-3) otrzymano 757 mg poszukiwanego produktu, który w tym stanie stosowano w etapie następnym.

Etap C: /9S/ 3-dez-/2,6-didezoksy-3-C-merylo-3rOrmetylo-alfa-L-rybo-heksopiranozylo/r oksy]-9rdezoksor6rO-metylo-3-okso-9-r-/fenylometoksy/karbonylo]amino]erytromycyna.

Postępowano tak jak w etapie C przykładu VII wychodząc z 0,75 g produktu otrzymanego powyżej. Po chromatografii na krzemionce odebrano 372 mg poszukiwanego produktu, który w tym stanie stosowano w następnym etapie.

Etap D: /9S/ 9ramino-3rdez[/2,6rdidezoksyr3-Crmerylo-3rO-metyloralfa-L-rybo-heksopirar nozylo]oksy/r9rdezoksor6rO-merylo-3-oksoeΓytromycyna.

Przez 24 godziny pod ciśnieniem wodoru (150 kPa) mieszano 150 mg produktu otrzymanego w etapie E, 6 cm³ kwasu octowego i 150 mg palladu 9,5% na węglu aktywnym. Przesączono, przemyto etanolem i odparowano do sucha. Pozostałość rozprowadzono chlorkiem metylenu, przemyto wodorotlenkiem sodu 2n a następnie wodą, osuszono i odparowano do sucha. Po chromatografii na krzemionce (eluent chloroform-metanol amoniak (9-1-0,1) otrzymano 50 mg produktu poszukiwanego.

Widmo NMR: (CDCla)ppm 1,88 (Ha), 1,94 (H10), 2,48 (H3,), 2,55 (H9), 3,08 (H4), 3,28 (H₂,), 3,65 (Hu), 3,8 (H₂), 4,3 (Hi,), 4,3 (H·.,), 5,13 (H13).

Przykład X. 11,12-didezoksy-3-dez[/2,6-didezoksy-3rCrmetylo-3-O-meryloralfarL-rybor heksopiranozylo/oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,11 r[oksykarbonylo-4-fenylobutylo/immo]]erytror mycyna.

Etap A: 2'-octan 11,12-didezoksy-3-Ordez/2,6-didezoksy-3-Crmetylo-3-OrmetyloralfarLrrybor heksopiranozylo/r6-O-metylo-12,11r[oksykaΓbonylo[/4-fenylobutylo/imino]]eryrromycyna.

Do roztworu zawierającego 13 cm³ metanolu i 0,23 cm³ stężonego kwasu solnego wprowadzono 649 mg 2'roctanur4-/fenylometylow^glannU 11,12-didezoksyr6-Ormerylo-12,11--oksykarbor nylo-/4rfenyloburylo/immo]]erytrΌmycyny, której wytwarzanie opisano poniżej. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 48 godzin w temperaturze otoczenia. Odparowano metanol pod obniżonym ciśnieniem i dodano 10 cm³ octanu etylu. Zamrożono, zobojętniono i zdekantowano. Fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu, przemyto i osuszono. Otrzymano 626 mg produktu, który chromatografowano na krzemionce eluując octanem etylu-metanolem (95-5). Tym sposobem otrzymano 339 mg poszukiwanego produktu.

Widmo IR w CHCla: OH: 3618, 3594 rn¹; C = 0: 1740, 1711 rn¹; CeHsC 1492 cmA

Widmo masowe pik molekularny 789,6 = MH+

Widmo NMR (CDCl3)300 MHz; 2,45-2,8 (m) CH₂Ph + H₂ + H_s + H₂,ax; 3,42 (dd) H3; 3,65 (m) CH2N-C= O; 4,76 (dd) H2,ax; 7,11-7,28 aromatyczne.

Etap B: 2'-octan 11,12-didezoksy-3-dez[/2,6-didezoksyr3-C-merylor3-O-meryloralfarL-rybor heksopiranozylo/oksy]-6-Ormetylo-12,11-[ oksykarabonylo[/4-fenylóbutylo/imino]]eryrror mycyny.

Przelano w temperaturze 21 °C roztwór zawierający 300 mg produktu sporządzonego w etapie poprzednim i 2,15 cm³ chlorku metylenu do zawiesiny zawierającej 0,4 cm³ DMSO, 1,6 cm³chlorku metylenu i 438 mg EDAC. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut. Ochłodzono i wprowadzono roztwór 438 mg trójfluorooctanu pirydyniowego w 1,5 cm³chlorku metylenu. Przemyto roztworem wodorowęglanu sodu a następnie wodą, osuszono i odparowano do sucha. Otrzymano 348 mg produktu, który w tym stanie stosowano w następnym etapie, rf = 0,13.

167 448

NMR CDClg ppm 2,07 (s) O/C = O)CH3, 3,00 (Hu), 3,89 (q)(H2), 3,66 (mKCH^N-C = O), 7,10 do 7,30 (H aromatyczne), 4,74 (dd)(H2,).

Etap C: 11,12-didezoksy-3[dez[/2,6[dodezoksy[3[C-metylO[3[O-metylo-alfa-L[ryboheksopi[ ranozylo/oksy]-6[O[metylO[3-okso-12,11-[oksykarabonyloC/4[fenylobutylo/imίno]]erytrO[ mycyna.

Sporządzono zawiesinę z 278 mg produktu sporządzonego w etapie powyższym w 3 cm³metanolu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 60 godzin w temperaturze otoczenia. Chromatografowano na krzemionce eluując mieszaniną octanu etylu-metanolu (95-5). Metanol odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 280 mg produktu, który chromatografowano mieszaniną chlorku metylenu i metanolu (9-1). Otrzymano 133 mg poszukiwanego produktu.

Widmo IR: OH: 3440 cm; C = O: 1747, 1711 cm^¹.

NMR: 2,49 (dd)(H3,), 3,20 (dd)(H2,), 3,10 (H4), 3,86 (H2).

Wytwarzanie produktu wyjściowego z przykładu X.

W atmosferze argonu wprowadzono 830 mg 4-fenylobutyloaminy do zawiesiny zawierającej 1,17 g 2'-octanu-12-/1H-imidazolO[ 1 -karboksylanu/-4-/eenylometylowęglanu/10,11 -didehyd roU-dezoksy-6-O-metyloerytromycyny sporządzonej według wskazań J.Org.Chem. (1988), 53, 2340-2345, 2,7 cm³ cyjanku metylenu i 0,27 cm³ wody. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze 50°C. Dodano 150 cm³ chlorku metylenu i ochłodzono na łaźni lodowej. Dodano 30 cm³ roztworu kwaśnego fosforanu sodu 0,5 m. Zdekantowano, wyekstrahowano chlorkiem metylenu, przemyto, osuszono i odparowano do sucha. Chromatografowano otrzymany produkt na krzemionce eluując octanem etylu-metanolem (95-5). Otrzymano 952 mg produktu poszukiwanego. .

Widmo IR: C = O: 1739, 1711 cm^; CeHaC: 1495 cm!

Widmo w nadfiolecie: λ: 216 nmE-1 = 103; λ: 259nm Eτ = 4,5; λ: 266nm E1 = 3.

Widmo masowe, pik molekularny = 1081,7 = MH+

Widmo NMR w CDCh przy 400 MHz 2,5 do 2,8 (N 3,66 (C = O) NCH2,

3,60 (H1,), 7,10 do 7,25 (CeHs/CH^, 7,35 CeHs CHO

Przykład XI. 11,12-didezoksy-3-dez[/2,6-didezoksy[3[C[metylO[3-O-metylO[alfa-L-ryboheksopiranozylo/oksyfó-O-metylo-U, 11-Coksykarabonylo[C2-[metylo/fenylometylo/amino]etylo]imino]]erytromycyna.

Przez 1 godzinę mieszano w temperaturze otoczenia 460 mg produktu sporządzonego poniżej (wytwarzanie produktu wyjściowego dla przykładu XI), 9,2 cm³ metanolu i 0,23 cm³ roztworu stężonego kwasu solnego, a następnie 48 godzin w temperaturze otoczenia. Pozostałość rozprowadzono w wodzie a następnie w chlorku metylenu. Doprowadzono pH do odczynu zasadowego. Zdekantowano, wyekstrahowano fazę wodną do chlorku metylenu. Przemyto, osuszono i odparowano do sucha. Otrzymano 432 mg produktu, który chromatografowano na krzemionce: eluowano octanem etylu-metanolem (9-1). Tym sposobem otrzymano 312 mg poszukiwanego produktu.

Widmo IR: OH: 3618, 3594 cm-¹; C = O: 1742, 1709 cm-¹.

NMR w CDCI3 przy 300 MHz 1,42 (s)(6Me), 1,24 (s)(12Me), 2,20(s)(CH3N<), 3,48(d) 3,77(d))>N-CH-[C6H5), 3,80(m) - 3,95 (m)(wzór 20), 3,40 (wzór 21), 4,74(¾).

Etap B. 2'octan 11,12-didezoksy-3-dez[/2,6-didezoksy[3-C[metylo-3-O-metylO[alfa[L-rybO[ hek$opiranozyło/oksy]-6-O[metyΊO[12,11-[oksyka.ra.bony]o[2-[metylo/feny^Γlometylo/anlino]etyl ojimin ojjerytromycyny.

W temperaturze 20°C dodano 200 mg produktu sporządzonego w powyższym etapie w roztworze w 1,4 cm³ chlorku metylenu do zawiesiny zawierającej 286 mg EDAC, 0,26 mg DMSO i

1,2 cm³ chlorku metylenu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze otoczenia. Ochłodzono do temperatury 14°C i wprowadzono w tej temperaturze roztwór zawierający 286 mg trójfluorooctanu pirydyniowego i 1,3 cm³ chlorku metylenu. Mieszano przez 30 minut w temperaturze 15°C i pozostawiono aby temperatura wróciła do temperatury otoczenia. Zadano wodorowęglanem sodu, rozcieńczono chlorkiem metylenu, przemyto, osuszono i odparowano do sucha. Otrzymano 350 mg poszukiwanego produktu surowego, który oczyszczono za pomocą chromatografii na krzemionce eluując octanem etylu-metanolem (95-5). Otrzymano 145 mg poszukiwanego produktu.

167 448 23

Widmo UV w etanolu maks 258 nm ε = 400; w etanolu - 0,1 n NaOH; maks 292 nm ε = 20100. Obecność β keto estru

NMR: 217 (s)(wzór 22), 2,25(s)(wzór 23), 3,48(d/-3,70(d)(N-CH₂-O), 3,80(H₂), 3,87 O(C = O/-N/CH2), 4,74(dd)(H2,), 7,17 do 7,30 aromatyczne.

Etap C: 11,12-didezoksy-3-dez[/2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-rybo-heksopiranozylo/oksy]-6-O-metyfo-3-okso-12,11[oksykarbonylo[[2-[metylo/fenylometylo/ammo]etylo]imino]erytromycyna.

Mieszano przez noc w temperaturze otoczenia 106 mg produktu sporządzonego w poprzednim etapie i 6 cm3 metanolu. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano przez noc w temperaturze otoczenia. Metanol odparowano. Otrzymano 106 mg produktu, który chromatografowano na krzemionce eluując octanem etylu-trójetyloaminą (95-5). Otrzymano 55 mg poszukiwanego produktu.

Analiza dla C41H65N 3010 = 759-99.

NMR: 1,34(s)(12Me), 1,48(s)(6Me), 2,18(s)(wzór 24), 2,27(s)(wzór 25), 3,00 do 3,24(¾ i H4), 3,57(s)(Hn), 4,23(d) i 4,28(0)(¾ i H5), 2,48(¾ H i CH2O).

Wytwarzanie produktu wyjściowego dla przykładu XI. 11,12-didezoksy-6-O-metyfo-12,11-[ oksykarbonylo[[2-[metylo/fenylometylo/amono]etyfo]immo]erytromycyna.

Etap A: 11,12-didezoksy-6-O-metylo-12,11-[oksykarbonylo-[[2-[/fenylometylo/ammo]etylo]imino]]erytromycyna.

Wprowadzono 1,1 g 2'-octanu-12-/1H-imidazolo-1-karboksylanu/-4-/eenylo metylo węglanu/ 10,11-didehydro-11-dezoksy-6-O-metyloerytromycyny do mieszaniny 2,7 cm3 cyjanku metylu i 0,27 cm3 wody. Dodano 1,8 N-benzyloetylenodiaminy. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez godzin w temperaturze 50°C. Rozcieńczono chlorkiem metylenu i ochłodzono na łaźni lodowej, dodano 30 cm³ roztworu 0,5 M fosforanu monosodowego. Zdekantowano, wyekstrahowano chlorkiem metylenu, przemyto, osuszono i odparowano do sucha. Otrzymano 1,6gproduktu który oczyszczono za pomocą chromatografii eluując octanem etylu-metanolem (98-2). Otrzymano 800 mg poszukiwanego produktu.

Analiza fizyczna: Widmo w podczerwieni; Widmo w podczerwieni; C = O 1739, 1710cm-¹; C6H5 1494 cm-¹.

Widmo masowe. Pik molekularny = 1082 = MH+

Widmo NMR w CDCI3 przy 300 MHz 3,07 (g)(Hw), 3,34 (s)(3”OMe), 3,61 (s)(Hn), 3,83 (m)(CH2N-C = i N-CH2Ph), 7,15 do 7,35 (aromatyczne NCH2Ph)

Etap B: 11,12-didezoksy-6-O-metylo-12,11 -[oksykarabonylo-[[2-[metylo/fenylometylo/amino]etylo]imino]]etytromycyna.

Dodano 50 cm3 37% roztworu aldehydu mrówkowego i kwasu mrówkowego do roztworu zawierającego 13 cm3 chlorku metylenu i 0,60 g produktu sporządzonego w poprzednim etapie. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny w temperaturze otoczenia, a następnie w temperaturze 70°C przez 7 godzin. Rozcieńczono chlorkiem metylenu, dodano wody i zobojętniono wodorowęglanem sodu. Zdekantowano, przemyto, osuszono i odparowano do sucha. Chromatogrfowano na krzemionce eluując octanem etylu - metanolem (95-5). Otrzymano 480 mg poszukiwanego produktu.

Analizy: Widmo IR: C = O: 1737, 1708 cm-1; C6H5: 1494^; SM:MH+ = 1096,9+.

Widmo NMR: 1,12 (s)(12Me), 1,40 (s)(6Me), 2,19 (CH3-N<), 2,96 (s)(6,OMe), 3,62 (sl)(Hn), 4,30 (m)(CH5„ax), 4,73 (dd)(H2„ax), 7,15 do 7,39 aromatyczne, 2,87 (H2).

Przykład XII. 9-[0-/2-bromoetyloooksym-3-dez-[/2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-0-mttyloalfa-L-rybo-heksopiranozy]o/-oksy]-6-0-metylo-3-oksoetytromycyny.

Do 1,18 g produktu otrz.ymanego w przykładzie III w 20 cm3 metanolu dodano 880 mg a następnie 440 mg bromowodorku 2-bromoetyloksyaminy po 24 godzinach mieszania w temperaturze otoczenia utrzymując pH = 3. Mieszano dodatkowe 18 godzin i dodano 30 cm3 wody, odciśnięto kryształy, przemyto wodą, osuszono w temperaturze 60°C i otrzymano 1,2 g /9R/ 9-dezokso12-dezoksy-3-dez/2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-rybo-heksopiranozylo/oksy]-9,12epoksy-9-metoksyerytromycyny (temperatura topnienia 188-190°C) w 10 wody i dodano stężonego amoniaku do pH 11-12. Wyekstrahowano octanem etylu, zatężono pod obniżonym ciśnieniem i otrzymano 1,0 g oczekiwanego produktu (temperatura topnienia 150-152°C).

167 448

Widmo NMR (ppm) CDCh: 0,86 (t)(CH3 etylu), 1,23 (s)(12-Me), 1,40 (s)(6-Me), 2,26 (s)(NMe), 2,45 (m)(H3), 2,60(pl)(Hw), 2,76 (s)(6-OMe), 3,13 (m)(H4), 3,18 (dd)(H₂), 3,52 (m)(CH₂Br), 3,55 (m)(H's), 3,70 (m)(H8 izomer E), 3,86(q)(H₂), 3,90 (d)(Hn), 4,18 do 4,35 (HS, H₅i NOCH2 + H ruchome), 5,17 (dd)(H₁3), 3,26 (s), 3,45 (H ruchome).

Przykład XIII. /E/9-0-[2[[2-/1-pirolićynyloetslo]-amino]etylo]oksym 3-dez[/2,6-didezoksy-3C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksopiranozylo/oksy]-6-O-metylo-3-oksoerytromycyny.

Mieszano 0,3 g produktu otrzymanego w przykładzie XII i 3 cm3 N-aminoetylopirolidyny przez 72 godziny w temperaturze otoczenia, dodano 5 cm3 etanolu i mieszano przez dodatkowe 24 godziny, odparowano pod obniżonym ciśnieniem, chromatografowano suchy ekstrakt (0,35 g) na krzemionce eluując octanem etylu-metanolem-trójetyloaminą (90-8-2) i uzyskano 0,204 g poszukiwanego produktu.

Widmo NMR (ppm) 300 MHz CDCh: 0,86 (CH3-CH2), 0,98 (8-CH3), 1,22 (12-CH3), 1,38 (6-CH3), 1,75-2,49 (CH2 pirolidynylu), 2,26 (-N-/CH3/2), 2,4 do 2,6,2,74 (wzór 26), 2,8 do 3,4,0 do

4,2 (O-CH2-CH2-NH), 3,19 (H'2), 3,86 (H2), 5,17 (H13).

Postępując tak jak w przykładzie XII wychodząc z produktu otrzymanego w przykładzie III i odpowiedniej pochodnej hydroksylaminowej w postaci chlorowodorku sporządzono produkty z następujących przykładów:

Przykład XIV: /E/ -[[/'-pisydynylo/meSylo]oksym 3-dez[/2,6didezoksy-3Cmetylo-3O-metylo-alfa-L-ryboheksopiranozylo/oksy]-6-O-metylo-3-oksoerytromycyny. Temperatura topnienia 167- 169°C.

Przykład XV: /E// -[[/3,-dimeSylo~4-izoksazolilo/metylo]oksym 33-dez.[/2,6-didezoksy3C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-rybo-heksapiranozylo/oksy]-6-O-metylo-3-oksoerytromycyny. Temperatura topnienia 222-224°C.

Przykład XVI. /E9 9--[/4-nitrofnyylo/metylo]oksym 3-ne[[/2,'-dinezoksy-3C-metylo-3O-metylo-alfa-L-ryboheksopiranozylo/oksy]-6-O-metylo-3-oksoerytromycyny. Rf = 0,40 (CH2Cl2-MEOH-/-1).

Przykład XvIi: /E/ 9-oksym 3-dez[/2,6-didezoksy-3C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksopiranozylo/oksy]-6-O-metylo-3-oksoerytromycyny. Temperatura topnienia 268-270°C.

Postępując tak jak w przykładzie XIII wychodząc z pochodnej bromowej otrzymanej w przykładzie XII i odpowiednich reagentów aminowych sporządzono produkty z następujących przykładów.

Przykład XVIII: 9-0-[2-/dietyloamino/ etylojoksym 3-dez[/2,6-didezoksy-3C-metylo-3-Ometylo-alfa-L-rybo-heksopiranozylo/oksy]-6-0-metylo-3-oksoerytromycyny. Temperatura topnienia 158-160°C. [alfajo = + 2,5 (C = 0,5% CHCh).

Przykład XIX: 9-0-[2-/1-pirolićynylo/etylo]oksym 3-dez[/2,6-didezoksy-3C-metylo-3-Ometylo-ałfa-L-rybo-heksopiranozylo/okss]-6-0-metylo-3-oksoerytromycyna. Temperatura topnienia 210-212°C. [alfa]_D = + 8,5 (c = 0,85% (CHCh)). ‘

Przykład XX: 9-0-(2-/1-azetydynylo/etylo]oksym 3-dez[/2,6-didezokss-3C-metylo-3-Ometylo-alfa-L-rybo-heksopiranozylo/okss]-6-0-metylo-3-oksoerytromscyny. Rf = 0,37 (AcOEtMEOH-TEA 90-5-5).

Przykład XXI: 9-0-[2-/4-morfolinylo/etylo]oksym 3-dez[/2,6-didezoksy-3C-metylo-3-Ometylo-alfa-L-rsbo-hek.sopiranozylo/oksy]-6-0-mets^,lo-3-oksoers'tromycyns. Temperatura topnienia 198-200°C. [alfa]D = + 5 do +8 (c = 0,85% CHCh).

Przykład XXII: /-0-[2-/1-pipers'ćynylo/etylo]oksym 3-ćez[/2,6-didezoksy-3C-metylo-3O-metylo-alfa-L-rybo-heksopiranozylo/oksy]-6-0-metylo-3-oksoerytromycyny. Temperatura topnienia 194-195°C. [alfa]D = + 10° (c = 0,6% CHCh).

Przykład XXIII: /E/ 9-0-[2-/propyloammo/etylo]oksym 3-ćez[/2,6-dićezoksy-3C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-rybo-heksopiranozylo/oksy]-6-0-metylo-3-oksoerytromycyny. Rf = 0,34 (AcOET-TEA 95-5)

Przykład XXIV: /E/ /-0-[2-[[2/-ćimetyloamino/etylo]-amino]etylo]oksym 3-dez[/2,6ćidezokss-3C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-rybo-heksopiranozylo/okss]-6-0-metylo-3-oksoerytromycyny. Rf = 0,17 (AcOET-MEOH-TEA 80-10-10).

167 448 25

Przykład XXV: /E/ 9-([-[2-/4-metylo-1rpiperazynylo/etylo]oksym 3-dez[/2,6-didezoksyr 3C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-rybo-heksopiranozylo/oksy]-6-O-metylo-3-oksoeryrromycyny. Temperatura topnienia 160-162°C. [alfa]D = -3° (c = 0,4% MEOH).

Przykład XXVI: /E/ 9-0-[2-[[3-/dimetyloamino/propylo]amino]etylo]oksym 3-dez[/2,6didezoksy-3Crmetylor3rO-metylo-alfa-Lrryboheksopiranozylo/oksy]r6-O-metylor3-oksoeryrror mycyny. [alfa]D = + 6° (c = 1% CHCh).

Przykład XXVII: /E/ 9-0-[2-—2-/1-piperydynylo/etylo]amino]etylo]oksym 3-^ζ[/2,6didezoksy-3Crmetylor3rOrmetylo-alfa-L·-ryboheksopiranozylo/oksy]-6r0-merylor3-oksoeryrromycyny. [alfa]D = + 4° (c = 0,7% CHCI3).

Przykład XXVIII: /Έ/ /-0r-2-r/1-metyloetylo/amino]/-etylo]oksym 3-dez[/2,6-didezoksy3C-metylo-3rOrmetylo-alfa-L-rybo-heksopiranozylo/oksy]r6r0-metylor3roksoeryrromycyny. Temperatura topnienia 188-190°C, [alfa]D = + 7° (c = 1% CHCh).

Przykład XXIX: /E/ 9-0-[2-/heksahydro-1Hrazepίn-1-ylo/-etylo]oksym dez-/2,6-didezor ksy-3Crmetylo-3rO-metylo-alf'arLrryboheksopiranozylo/oksy]-6-0-merylor3roksoerytromycyny. Temperatura topnienia 206-208°C, [alfa]D = + 1,2° (c = 0,85% MEOH).

Przykład XXX: /E/ 9r0-/2raminoetylo/oksym 3-dez[/2,6-didezoksy-3C-metylor3rOmetyloralfa-L-ryboheksoplranozylo/oksy]r6-0-metylo-3-oksoerytromycyny. Temperatura topnienia 190-192°C.

Przykład XXXI: /E/ 9r0-[2-[/2-propynylo/amino]erylo]oksym 3-dez[/2,6-didezoksy-3Cmerylo-3-O-merylo-alfa-L-ryboheksopiranozylo/oksy]r6-0rmetylo-3-oksoerytromycyny. Temperatura topnienia 152-154°C.

Przykład XXXII: 9-0-[2-[/fenylomerylo/amino]etylo]oksym 3rdez[/2,6-didezoksy-3Cmetylor3rO-merylo-alfa-L-ryboheksopiranozylo/oksy]r6r0-metylo-3-oksoeryrromycyny. Temperatura topnienia 200 a następnie 222-224°C. [alfa]D = + 2° (c = 1% MEOH).

Przykład XXXIII: /Έ/ 9-0--r-[mety-o/eeny-omelylo/aminor-elylo]oksym 3-dez[/2,6-didezoksy-3Crmetylor3rO-metylo-alfa-L-ryboheksopiranozylo/oksy]-6-0-metylor3-oksoerytromycyr ny. Temperatura topnienia 130-135°C. [alfa]D = + 15°C (c = 0,9% MEOH).

Przykład XXXIV: /E/ 9-0-[2-[[3-/dietyloamino/propylo]-metyloamino]etylo]oksym 3dez[/2,6rdidezoksyr3C-metylo-3-O-metyloralfarL-ryboheksopiranozylo/oksy]-6r0-metylor3-oksoerytromycyny. Rf = 0,2 (CH2Cl2-MEOH-NH4OH 90-10-1).

Przykład XXXV: /3S/ /-0-[2-/dimetyloamino/etylo]oksym 3rOrdez-/2,6rdidezoksyr3Cmerylor3rO-mecylo-alfa-L-ryboheksopiranozylo/oksy]r6rOrmetylo-3roksoerytromycyny.

Ogrzewano we wrzeniu przez 4 godziny roztwór 0,59 g produktu otrzymanego w etapie A przykładu III i 0,27 g chlorowodorku N,Nrdimeryloaminoetoksyaminy w 12 metanolu. Całość rozprowadzono w wodnym etanolu i doprowadzono do pH 8-9 za pomocą amoniaku, zdekantowano, przemyto, osuszono, przesączono i odparowano do sucha pod obniżonym ciśnieniem. Chromatografowano pozostałość (0,76 g) na krzemionce eluując octanem etylu-trójetyloaminą (95-5) i odzyskano 158 g oczekiwanego produktu wykrystalizowanego z heksanu. Temperatura topnienia 156°C.

Widmo NMR 300 MHz (CDCh): 0,87 (t)(CH3 etylu), 1,33-1,41 (s)(metyl wpozycjj 6 i 12), 2,72 (d,q)(H2), 3,48 (d, J = 10,5Hz)(H3), ~3,72 (d, J = 1,5Hz)(H3), 4,32 (d,d)(H₁3), 1,84 (d, J = 1Hz)(10 metyl), 5,77 (Hu), 4,21 (OCH), 2,66 (CH2N), 4,39 (d)(H⁽1), 3,25 (dd)(H'2), 248 (m)(H'3).

Przykład XXXVI: /E/ 9r([-[2-/dimetyloamino/rerylo]oksym 3rdez[/2,6rdidezoksy-3Cmerylor3-Ormetylo-alfa-L-ryboheksopiranozylo/oksy]-1hdezoksy-10,11-didehydro-6r0rmetylor3r oksoerytromycyny.

Etap A: Octan /3S/ /-0-[2-dimetyloammo/-etylo]oksym 3-O-dez[/2,6-didezoksy-3Crmetylo3-Ormetyloralfa-L-ryboheksopiranozylo/oksy]-6-0-meryloeryrromycyny.

Przez 24 godziny w temperaturze otoczenia mieszano 228 mg produktu otrzymanego w przykładzie XXXV, 96 mg węglanu potasu i 0,05 cm3 bezwodnika octowego w 4 cm3 acetonu. Dodano jeszcze 19 mg węglanu potasu i 0,010 cm3 bezwodnika octowego i mieszano przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną przelano na lód i doprowadzono pH do 8-9 za pomocą amoniaku. Wyekstrahowano chlorkiem metylenu, osuszono, przesączono i odparowano do sucha pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 250 mg produktu, który chromatografowano na krzemionce eluując octanem erylu-trójetyloammą (95-5). Otrzymano 175 mg poszukiwanego produktu.

167 448

Widmo NMR 300 MHz (CDCls): 0,86 (t)(15 metyl), 0,90 (d)(6 metyl), 1,25-1,40 (6 i 12 metyl), 1,83 (d, J = 1Hz)(^^^H3), 2,06 (s)(OAc), 2,73 (H₂), 3,41 (d, J = 10Hz)(H3), 4,91 (dd)(H13), 5,74 (d, J= 1Hz)(Hn), 4,18 (t)(OCH2N), 2,66 (CH₂N), 4,60 (d)(H'·,), 4,77 (dd)(H'2).

Etap B: /E/-9-0-[2-/dimeaytoamino/-eaylo]oksom 3-dez[/2,6didezoksO3C-metolo-3O meaolo-alfa-L-yboheksopii‘anozylo/okso]-11-dezoksy-10,11didehodro-6-Ometolo-3-oksoerotrO mohozo.

Do roztworu 240 mikrolitrów sulfotlenku dimetylu i 240 mg 1etolo-3-/3dimetoloaminO propolo/kaybodiimidu (EDAC) w 2 cm³ chlorku metylenu dodano 160 mg produktu otrzymanego w etapie A powyżej w roztworze w 2 cm³ chlorku metylenu. Mieszano 30 minut w temperaturze otoczenia, ochłodzono do 15°C i utrzymując tę temperaturę dodano 260 mg trójfluorooctanu pirydynowego w roztworze w 2 cm³ chlorku metylenu. Mieszano jeszcze przez 1 godzinę w temperaturze 15°C, dodano 5 cm³ wody, doprowadzono pH do 8-9 za pomocą amoniaku, wyekstrahowano chlorkiem metylenu, przemyto wodą, osuszono, odparowano do sucha pod obniżonym cinieniem, rozprowadzono w 10 cm³ metanolu, mieszano przez 16 godzin i odparowano do sucha pod obniżonym ciśnieniem. Wyekstrahowane suche 0,3 g chromatografowano na krzemionce eluując octanem etolutyójetoloamiwą (95-5). Otrzymano 62 mg poszukiwanego produktu.

Widmo NMR 300 MHz (CDCh): 0,86 (t)(15 CHs), 1,77-1,85 (10 CH₂), 3,89 (H2), 4,91 (dd)(H1₃), 5,66 i 5,76 (Hu), 4,10 do 4,30 (OH2), 2,65 (CH2N), 3,20 (dd)(H'₂), 2,26 i 2,27-2,30 ((N/CHa/₂).

Przykład XXXVII. /E/ 9-0-/3-pinead0zoyto/okaym 3-nzz[/2,-j-dinzzokay-3C-metolo-3-Omet.olo-alfa-L-ryboheksopiranozolo/okso]-60-metolO3-oksonyotyomocono.

a) Ogrzewano w temperaturze 65°C przez 6 godzin roztwór 0,6 g produktu otrzymanego w przykładzie II i 0,86 g produktu otrzymanego w przykładzie prepayatownom poniżej w 12 cm³metanolu. Rozpuszczalnik odparowano, rozprowadzono pozostałość 10 cm³ chlorku metylenu, dodano 10 cm³ wody i doprowadzono pH do 8 za pomocą amoniaku. Zdekantowawo, przemyto solanką, osuszono i odparowano do sucha pod obniżonym ciśnieniem. Chromatografowano na krzemionce eluując octanem etylu-trójetyloaminą (98-2). Otrzymano 550 mg bewzoloksokarbonO lowego związku pośredniego.

b) 0odrogenoliza

Przez 12 godzin mieszano w temperaturze otoczenia roztwór 250 mg produktu otrzymanego powyżej w 10 cm³ metanolu z 100 mg palladu na węglu aktywnym i pod ciśnieniem wodoru 150 kPa. Przesączono, przemyto metanolem i odparowano przesącz do sucha pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość hCyomatografowazo (200 mg) na krzemionce eluując chloroformem’ metanolem-amoniakiem (92-8-0,5). Otrzymano 160 mg poszukiwanego produktu.

Widmo NMR 300 MHz (CDCla): 0,86 (t)(CHa etylu), 1,39 (s,d)(6 CH3), 2,26 (sKN/CHa/a), 2,58 (Hi₀), 2,67-3,16 3,58 (^'^), 3,70 (H₈), 3,81 (H₃).

Przykład preparatywny z przykładu XXXVII: chlorowodorek 0-[3/benzoloksokarabozolo/ piperodon-3-ylo]hydroksoloamino

Etap A: 1-beznoloksokarbonolO3-Oodyoksopiperwdona

Do roztworu 5 g 3-hodorksopiperodono w 50 dioksanu dodano 8,2 g węglanu potasu i w temperaturze 0°C wkroplono 7,7 cm3 chloyomrówczanu benzylu w roztworze 10 cm3 dioksanu. Mieszano 2 godziny w temperaturze otoczenia i ponownie dodano 5 g węglanu potasu, 20 cm3 wody i 3 hm) c01oyomyówczanu benzylu w roztworze 10 cm3 dioksanu, mieszano 1 godzinę w temperaturze otoczenia, zatężono pod obniżonym ciśnieniem, rozprowadzono 10 wody, wyekstrahowano eterem, osuszono i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Po chromatografii na krzemionce (eluent:ehtan etylu-heksan 1-1) otrzymano 10,8 g poszukiwanego produktu.

Widmo IR CHCh: OH: 3612 cm’1; C _ θ: 1693 cm’¹; aromatyczne 1498 cm’¹.

Etap B: N-[[1 -/brnzytokaykarbnoyto/pineaeOz-aytotokayffaaiimid.

Do roztworu 10,8 g produktu otrzymanego w etapie A, 8,24 g N-hydroksyftalimidu i 13,25 g trójfezolofosfizo w 225 hm) teterahydrofuranu dodano w temperaturze 25°C w ciągu 30 minut 10,05 g dietyloazodikarboksylanu. Mieszano prez 4 godziny a następnie rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość chromatografowano na krzemionce (eluent: octan etylu-heksan 1-1) i otrzymano 13 g oczekiwanego produktu w postaci 2 diastereoizomerów.

167 448

Widmo IR CHCb; CO ftalimidu 1790, 1732 cm¹; CO karbobenzyloksy 1693 cm¹.

Etap C: Chlorowodorek 0-[1-/benzyloksykarbonylo/pipeΓydyn-3-ylo]Cydroksylammy.

Przez 1 godzinę w temperaturze 60°C mieszano roztwór 11,9 g otrzymanego produktu w etapie B i 1,46 cm3 wodzianu hydrazyny w 60 cm3 etanolu. Substancje nierozpuszczalne odsączono, przemyto eterem i odparowano przesącz do sucha pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografoóano na krzemionce (żIużzS: octan etylu-heksan 4-6) i otrzymano 6g oczekiwanego produktu w postaci zasady.

Wytwarzanie cClorowdokku. Produkt otrzymany powyżej rozpuszczono w mieszaninie eterumetanolu i zadano roztworem eterowym chlorowodoru. Odciśnięto, przemyto eterem i osuszono. Otrzymano 6,32 g oczekiwanego chlorowodorku.

Widmo IR CHCb; ONH2 3330, 1586 cm-1; co 1688 cm-¹; fenyl 1498 cm-¹.

Widmo NMR 250 MHz (CDCb); 1,42-1,74 (H4-H5), 3,10-4,9 (H2-H3), 5,13 (CH2-Bz), 5,23 (NH2), 7,36 (benzyl).

Przykład XXXVIII: 9-0-[2-[/2-metoksyetylo/amino]oksym 3-dez[/2,6-didezrksy-3Cmetylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksopiranozylo/rk(y]-6-0-metylo-3-okso-ekytromycyny

Etap A: 9-0-[2-/bromo/etylo]oksym 3-dez[/2,6[didezok(y[3C[meSylo-3-O-metylO[alfa[L[rybO[ Ceksopiraaorylo/]-6[0[meSylO[erySromycyny.

Postępowano tak jak w przykładzie XII przeprowadzając reakcję reagenta bromowego z 3-O[der/2,6[didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-rybo-heksopiranozylo/-6-O[mżSyloekySromycyną sporządzoną w przykładzie III etap A. otrzymano oczekiwany produkt.

Etap B: 9[0-[2-[/2-metoksyetylo/amino]eSylo]ok(ym 3-O[dez/2,6[didezoksy[3C-mżSylo-3-Ometylo-alfa-L-:rybo-heksopirazozylo/[6[0-metyloekytkrmycyny.

Przez 20 godzin mieszano w temperaturze otoczenia 0,72 mg produktu otrzymanego w etapie A w 3 cm3 2-meSoksyetyloaminy. Rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość cCromntogkafowano na krzemionce (eluent: octan etylu-trójetyloamina-metanol 9-0,5-0,5) i otrzymano 730 mg oczekiwanego produktu, który krystalizowano z eteru.

Etap C: 2'[0-/fenylometylow^glan/ 9-0-[2-[/benzyloksykink>onylo/-/2[metoksyetylo/amino][ etylojoksymu 3[O[der/2,6-didezoksy-3C-metylo-alfa-L-rybo-heksopiranozylo/[6-O[metyloerytrO[ mycyny.

Do mieszaniny zawierającej 620 mg produktu otrzymanego w etapie B i 490 mg węglanu potasu w 10 cm3 dioksanu wkroplono 0,44 cm3 cClrromkówczanu benzylu rozpuszczonego w 5 cm3 dioksanu. Po 3 godzinach mieszania w temperaturze otoczenia dodano 0,4 cm3 cCloromrówczanu i 500 mg dodatkowego węglanu potasu i miezano w temperaturze otoczenia przez 20 godzin. Dodano 3 cm³ wody, mieszano 30 minut, wyekstrahowano octanem etylu, osuszono i odparowano rozpuszczalnik. Po chromatografii na krzemionce (elum;: octan etylu) otrzymano 616 mg oczekiwanego produktu. Rf = 0,27.

Etap D: 2'-0-/fezylomeSyloó'ęglan/ 9-0-[2-[/benzyloksykarbonylo//2-metoksyetyl_lo/a.mizo]etylo]oks(yyu3[O[dez[/2,6-d)dezoksy-3[C[meSylr[3-O[metyl(r[alfa[L-ryb(r-heksopiranozylo/-ok(y][6[O[ metylo-3-rksoerytromycyny.

Dodano 724 mg 1-etylo-3-/3-dimetyloaminopiOpylo/karbodiimidu (EDAC) do 0,670 cm3 sulfotlenku dwumetylu w 4 cm3 chlorku metylenu, dodano 616 mg produktu otrzymanego w etapie C w roztworze w 4 cm3 chlorku metylenu a następnie mieszano przez 15 minut utrzymując temperaturę około 16^z. WSoopIozo 724 mg SkójfluokoocSanu pirydynowego rozpuszczonego w 5 cm3 chlorku metylenu. Po 3 godzinach mieszania dodano 10 cm3 chlorku metylenu i 10 cm3 wody, zalkalizróano do pH 8 za pomocą amoniaku, zdekanSoóano, przemyto wodnym nasyconym roztworem chlorku sodu, osuszono i odparowano oozpuszczlanik. Po chromatografii na krzemionce (duen - octan etylu) otrzymano 369 mg oczekiwanego produktu. Rf = 0,28.

Etap E: ⁽9-0[2--/2-metoksyerylo/amino]eSylo]oksym 3-^eZ/-,,6-didezoksy-3C-meSylr[3^metylo[nlfa[L[ rybO[Ceksopiranozylo/oksy][6-O-metylo-3-oksoerytkomycyny.

Uwodorniano (150 kPa) 369 mg produktu otrzymanego w etapie D w 10 cm3 metanolu w obecności 100 mg palladu 9,5% na węglu aktywnym. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 godzin, przesączono, przemyto metanolem, odparowano rozpuszczalnik i cCromaSografowazr pozostałość na krzemionce. Otrzymano 200 mg oczekiwanego produktu. RF = 0,23.

167 448

Przykład XXXIX. /E/ /-0-[2-[/3-Odietyloamino/-propylo]metyloamino]oksym 3-dez[/2,6-didezoksy-3C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-rybo-heksopiranozylo/oksy]-6-0-metylo-3-oksoerytromycyny.

Dodano 7,5 mikrolitrów kwasu mrówkowego i 14,8 mikrolitrów aldehydu mrówkowego do 100 mg /E/ 9-0-[2-[3-/dietyloamino/propylo]amino]etylo]oksymu --dez[/2,6-didezoksy-3Cmetylo---O-metylo-alfa-L-rybo-heksopiranozylo/oksy]-6-O-metylo---oksoerytromycyny sporządzonej tak jak podano w przykładzie XXXIV w roztworze 6 2 chloroformu. Mieszano przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia a następnie we wrzeniu przez 3 godziny. Pozostawiono, aby temperatura wróciła do temperatury otoczenia, dodano 10 wody, zalkalizowano mieszaninę reakcyjną do pH 9 za pomocą wodorotlenku sodu, wyekstrahowano wodnym chlorkiem metylenu, fazę organiczną osuszono i wyeliminowano rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 96 mg surowego produktu, który chromatografowano na krzemionce (eluent: octan etylutrójetyloamina 95-5). Pozostałość rozprowadzono w chlorku metylenu, przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 69 mg oczekiwanego produktu.

Widmo NMR (ppm): 1,02 (t) 2,52 (q) (grupy NCH2CH3) od 2,35 do 2,75 (grupy NCH2CH2/6H/)

Postępując tak jak w przykładzie XXXIX sporządzono produkty z przykładów XL do XLIII wychodząc odpowiednio z produktów otrzymanych w przykładach XXIV, XXIII, XXVI i XIII.

Przykład XL. /E/ 9-0-[2-/metylopropyloamino/etylo]-oksym 3-dez[/2,6didezoksy--Cmetylo---O-metylOalfa-L-rybo-heksopiranozylo/oksy]-60-metylo-3-oksoerytromycyny. Rf = 0,39 (AcOEt-TEA 96-4),

Przykład XLI. /E/ 9-0-[2-[[2-/dimetyloamino/etylo]-metyloamino]etylo]oksym 3-dez[/2,6-didezoksy--C-metylo---O-metylo-alfa-L-rybo-heksopiranozylo/oksy]-6-0-metylo-3-oksoerytromycyny. Rf = 0,25 (Eter izo-MEOH-TEA 80-10-10).

Przykład XLII. /E9 9-0----[-3-ddimetyłoammo/p-opyło]metyłoammo]etylo]-oksym 3-dez[/2,6-didezoksy--C-metylo-3-O-metylo-a]fa-L-rybo-heksopiranozylo/oksy]-6-0-metylo-3-oksoerytromycyny. Rf = 0,30 (CHCh-MEOH-TEA 94-3-3):

Przykład XLIII: /Έ/ 9-0-[2-[[2-/1-pirolidynylo/etylo]metyloamino]etylo]-oksym 3-dez[/2,6-didezoksy-3C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-rybo-heksopiranozylo/oksy]-6-0-metylo-3-oksoerytromycyny. Rf = 0,2 (AcOEt-MEOH-TEA 92-5-3).

Przykład XLIV. 9-0-//2-metoksyetoksy/metylo/oksym 3-dezoksy-2,i^^<^iidehy dez/2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-rybo-heksopiranozykł/-6-0-metylo-3-metyloerytromycyny. [alfa]D = -32° (c = 1% CHCI3

Przykład XLV.9-0-//2-/metyło-4-ttazolilo/metylo/oktym 3-dez/2,6-didezoksy-3C-metylo3-O-metylo-alfa-L-rybo-heksopiranozylo/-6-0-metylo-3-oksoerytromycyny. Temperatura topnienia 116-118°C.

Przykład XLVI. 9-0-//2-/metoksyetoksy/metylo/oksym 3-O-dez/2,6-didezoksy--Cmetylo---O-metylo-alfa-L~rybo-heksopiranozylo/-3-O-feny]oaminokarabonyl/erytromycyny. [alfa]D = -18,5° (c = 1% CHCI3).

Przykład XLVII: 3-dez/2,6-didezoksy-3C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-rybo-heksopiranozylo/oksy-6-0-metylo-3-oksoerytromycyna.

Przykład XLVIII. /E/ 9-0-/2-///tetaahyd-o-2-furanylo/metylo/etylo/oksym 3-dez/2,6didezoksy--C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-rybo-heksopiranozyto/oksy/-6-0-mety]o---oksoerytromycyny. Temperatura topnienia 129-131°C.

Przykład IL. /E9 9---//2-p-opnyył//ammo/-3-dez/6,6-dldezokty-3C-mety]o-3-O-mety]oalfa-L-rybo-heksopiranozy]o/oksy/-6-O-mety]o-3-oksoerytromycyna. Temperautra topnienia174-176°C.

Przykład L. /Z/--oksym --dez/2,6-didezok^sy-3C-metylo-3-O-metylo-a]fa-L-rybo-heksopira.nozylo/oksy/---0-metyło-3-oksoerytromycyny. Temperatura topnienia 228-230°C.

Przykład LI. /2R/ΈE/-/2-amioo-3-me-okty-3-oksopropy]o/-oksym 3-dez/2,6-didezoksy3C-metylo---O-metylo-alfa-L-rybo-heksopiranozylo/oksy/-6-0-metylo-3-oksoerytromycyny. Rf = 0,33 (ETIso-MeOH-TEA 85-10-5).

Przykład LII. /E/ /-0-/2-//3-1H-imidazol-1-ilo/propylo/amino/etylo/oksym 3-dez/2,6didezoksy-3C-mety]o-3-O-metylo-alfa-L-rybo-heksopiranozylo/oksy/-6-0-mety]o-3-oksoerytromycyny. Rf = 0,4 (CHCh-MeOH-NHOH 90-10-1).

167 448

Przykład LIII. /E/ 9-0-//2-pipsrydnyylo/meSylo/kksym 3-de2^ó-didezoksy-SC-metylo3[O[metylo-alfa-L-rybo-heksopiranozylo/oksy/-6-0-mitylo-3-okso-erytromycyny. Rf = 0,5 (AcOEt-MaOH-TEA 10-5-5).o-heksopiranozylo/oksy/-6-0-metylo-3-oksoerytromycyny.

Przykład LIV. /E/ /-0-//3-piperydynylz/okkym --dez/2,6-dideeo0sy[3C-metslO[-[O[ metylo-alfa-L-rsbo-heksopiranozylo/z0ky/-6-0-metylo--[OksoeI·ytromycyny. Izomer A. Rf = 0,35 (CHCh-MeOH-N^OH 92/8/0,5)·

Przykład LV. /E/ 9-0-//3-piperydynylo/oksym 3-dez/2,6[dideeoksy-3C-metylo--[O[ metsΊo-alfa-L-rybo-heksopiranozylo/oksy/-6-0-metyło-3-zkkzerytromycyny. Izomer B. Rf = 0,32 (CHCh-MeOH-N^OH 92/8/0,5).

Przykład LVI. /E/9-0-/2-/meSyZo/2-prpenylo/amino/etylz/oksym 3-dez/2,6-didezoksy[ -C[metylO[--O-metylO[al/a-L-rybO[he0kopiranozylo/oksy/-6-0-metylo---o0soerytromycyny. Temperatura topnienia 164-166°C.

Przykład LVII. /E/ /-0-/2-/metyloamino/etylo/oksym 3-dez/2,6[didezoksy--C-metylo-[O-metylo-alfa-L·-rybo-heksopiranozylo/zksy/-6-0-metylz---oksoerytromycyny. Temperatura topnienia 163-165°C.

Przykład LVIII. /E/ /-0-/3-/1-/difenylomdtylo/aeetydynylo/oksym3-dez/2,6-dideeoksy-C-metylO[--O[metylo-alfa-L-rybo-heksopiranozylo/zksy/-6-0-metylo--[Oksoerytromycyny. Rf: = 0,2 (AcOET-TEA 98/2).

Przykład LIX. /E/ 90-//1[metylz-2-piprydynySo/metylo/o0kym 3-dee/2,6[didezoksy[ 3C-metylO[--O-metylo-alfa-L-rybo-heksopiranozylz/zksy/-6-0-meSylo-3-oksoerytromycyny. Rf: = 0,38 (AcOET-TEA 95/5).

Przykład LX. /E/ /-0-//1-azabicyklo/2.2.2/zktan-ylz/-okkym --dee/2,6-didezoksy--C[ metylO[--O[metylo-alfa-L-rybo-heksopiranozylo/oksy/-6-0-metylo--[Oksoerytromycyny(dioksolan). Temperatura topnienia 182-184°C.

Jako przykłady produktów o wzorze 1 można wymienić produkty następujące, odpowiadające produktom z przykładów poprzednich, w których X i X' mają następujące znaczenia: = NOH, = NO/CH2/2-NH2, = NO/CH₂/₂Br, grupy o wzorach 27-31, 37-40, 42-46, 49-54, 61 i 64, w których R' = H, CH3; grupa o wzorze 36, w którym R' = H, CH3, a R' oznacza resztę kwasu aminowego, grupa o wzorze 65, w której X = O, S; grupy o ' wzorach 41 i 47, w których R' = H, CH3, a R = H,CH3, grupa o wzorze 48, w którym R' = H, CH3, a R = H, CH3, C₂H5 oraz grupy o wzorach 32-35, 55-60, 62, 63 i 66.

WZÓR 1 a

CH₃

WZÓR 3

H

<'··όη ę^H3

R’, ‘RS

WZÓR 6 .R\

NH ‘RS

WZÓR 6a

-O-C-B

II

O

WZÓR 7

RS 'RS

WZÓR 9 /Ra

N

WZÓR 8

R ^lCH2’_ą- <_R

WZÓR 10

R,

O - CH_O-O - (CH ) -N 2 2n '

WZÓR 11 (CH2)_n-N'

-^R12

-^RU 'R13 <15

WZÓR 12

WZÓR 13 (ch₂)₂-nh-(ch₂)₂ -δ>

r*.

(CH₂)₂-N

WZÓR 15 'R\

WZÓR 1

CH2 O

WZÓR 16

WZÓR 17 'X*

-N-CH,

CH

WZÓR 18 ,R\ :N-O-(CH₂)_n-N( 'R\

WZÓR 19 ^C6^H5

WZÓR 22

Ν Φ I

CH₃

WZÓR 24

C-N - CH₉ ll i Łch₉-n z

'^C6^H5 'CH_O

-CH•CHWZÓR 25

WZCR 20

WZÓR 21 hn-ch₂-ch₂-n

WZÓR 26 = NO—<0N—R’

WZÓR 27 = NO

S3n-R'

CH₃

N I

WZÓR 23

WZÓR 28

WZOR 29

= NO

N

I

R*

WZOR 30

WZOR 31 = NOWZOR 32

WZOR 33

WZOR 34 = NO

C=NO

WZOR 35 co₂r

WZOR 36

NO ^/Y^XOH ¹ /R’

N

WZÓR 37 = NO ,N

I

R’

N

I

R’

WZÓR 40

N-f R-^X ’ = N0 .N

I

R’

NO'

WZÓR 38

WZÓR 41

R’ = NON,

I

R'

WZÓR 39

WZÓR 42 = NO

R'

WZÓR 43 = NO·

R· i

•N

NWZÓR 44 = NO

R’

I

N.

^Sl(0^₃

WZÓR 45

R'

R’

I

= N0

WZÓR 46

WZÓR 49

R’

WZÓR 47

WZÓR 50

WZÓR 48

WZÓR 51

WZÓR 52

R’ = NO

WZÓR 53

R’ = NO

WZÓR 54 = NO(CH₂)₂ —nQ = NO(CH₂)₂-N c

WZOR 55

WZOR 58

CoH no(ch₂)₂-n;

2ⁿ5 •C₂ ^H5 =no(ch₂ )2^_N3y

WZOR 56

WZOR 59

NH

NO (CH₂ )₂- NH-C:

NH<

= NO(CH₂)₂-N h

-ch₃

WZOR 57

WZOR 60

R = ΝΟ'^Μ^ί HN^>N

WZOR 61 = NO

WZOR 62 =no(ch₂)₂— n —

ΗΝ ^J

WZOR 63 /^ΝΗ = NO ^NHR’

WZÓR 64

NO n~J X

WZÓR 65

= NO - CH₂ ^R’

WZÓR 66

WZÓR 67

R’ = ΝΟ-ΟΗ₂4^|;^Ν n

WZÓR 68 =no-ch₂

NH

WZÓR 69

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 1,50 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób pytwarzania nawycn pocho Poych erytro mycyny o wzo roe ogólnym 1, w któ ym albo X i X' tworzą razem z atomem węgla do którego są przyłączone grupę C = O lub C = NOR, w której R oznacza atom wodoru; rodnik heterocykliczny zawierający co najmniej jeden atom azotu i ewentualnie jeden inny heteroatom, jedno lub dwupierściewiowo, nasycony lub nienasycony, aromatyczny lub niearomatyczny mający do 12 członów, ewentualnie podstawiony przy atomie azotu grupę alkilową zawierającą do 4 atomów węgla; rodnik alkilowy, alkenylowy lub alkilowy, prosty, rozgałęziony lub cykliczny,, zawierający do 18 atomów węgla ewentualnie podstawiony jedną lub kilkoma grupami takimi jak grupa hydroksylowa, atom chlorowca, grupa cyjano, nitro, amidynylowa, guanidynylowa, heterocykliczna taka jak zdefiniowano powyżej, grupa alkiloksy, alkenyloksy lub alkinyloksy mające co najwyżej 6 atomów węgla, grupa alkilotio, alkenylotio lub alkinylotio mające co najwyżej 6 atomów węgla, przy czym atom siarki jest ewentualnie utleniony do sulfotlenku lub sulfonu, grupa arylowa, aryloalkilowa, grupa aryloksy, aryloalkoksy, grupa arylotio, aryloalkilotio, w których atom siarki jest ewntualnie utleniony do sulfotlenku lub sulfonu (przy czym każdy z tych rodników alkiloksy, alkenyloksy, alkiwolokso, alkilotio, alkenylotio lub alkinylotio, arylowy, aryloalkilowy, aryloalkoksy, aryloalkiloksy, arylotio lub aryloalkilotio jest ewentulanie podstawiony jedną lub kilkoma następującymi grupami: hydroksy, alkiloksy, alkilotio o 1-6 atomach węgla, alkenylotio, alkizolotio mające do 6 atomów węgla, amino, monoalkiloamino mającą do 6 atomów węgla, dialkiloamino mającą do 12 atomów węgla, rodnik amidonolowy, guanidynylowy, rodnik heterocykliczny taki jak zdefiniowano powyżej, rodniki arolowo, aneksy, arylotio, aryloalkilowy, aryloalkoksy i aryloalkilotio są ewentualnie dalej podstawione rodnikami metylowym, etylowym, propylowym karbamoilowom, aminometolowom, dimetyloamizometolowom, aminontolowom, dimetoloamizoetolowom, karboksylowym, metyloksykarbozolowom, etyloksykarbonylowym/, grupa o wzorze 6, w którym albo R'1 i R'2 jednakowe lub różne oznaczają atom wodoru, rodnik alkilowy, alkezolowo lub alkizolowo, prosty, rozgałęziony lub cykliczny zawierający do 18 atomów węgla, rodnik aktowy lub aroloalkilowo, każdy z rodników R'1 i R'2 jest ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma rodnikami hydroksy, alkiloksy, alknzolokso, alkinyloksy, alkilotio, alkenylotio lub alkinylotio zawierającymi do 8 atomów węgla, amino,mozoalkiloamino zawierającym do 4 atomów węgla, dialkiloamino zawierającym do 8 atomów węgla, cyjano, grupą karboksylową wolną, zestrofίkowazą lub w postaci soli, acylową- lub karbamoilową zawierającymi do 8 atomów węgla, rodnikiem Si/Alk/3 lub Si/OAlk/3, w których Alk oznacza rodnik alkilowy zwierający do 4 atomów węgla, rodnikiem heterocyklicznym takim jak zdefiniowany powyżej, albo R'1 i R'2 tworzą razem z atomem azotu do którego są przyłączone rodnik heterocykliczny jedno lub dwupierścieniowy, zawierający ewentualnie jeden inny heteroatom, nasycony lub nienasycony, aromatyczny lub niearomatyczny zawierający do 12 członów; czwartorzędowa grupa amoniowa, grupa 1,2-epoksyetylowa lub 2,2-dimetolo-1,2-epoksoetolowa lub rodnik otrzymany przez otwarcie tego ugrupowania reagentem nukleofilowom, grupa o wzorze 7, w którym B1 oznacza bądź rodnik alkilowy lub alkiloksy mający co najwyżej 6 atomów węgla, bądź rodnik arylowy, aryloalkilowy, aryloksy lub aryloalkoksy, grupa formylowa wolna lub ochroniona, karboksylowa wolna, zestryfikowana lub w postaci soli, tiocyjanianowa, acylowa lub karbamoilowa, grupa /C^/nR', w której R' oznacza resztę kwasu aminowego zaś n oznacza liczbę całkowitą 0-6, albo X oznacza rodnik o wzorze 8, w którym Ra i Rb jednakowe lub różne oznaczają atom wodoru lub rodnik węglowodorowy zawierający ewentualnie jeden lub kilka heteroatomów, ewentualnie podstawiony jedną lub kilkoma grupami funkcyjnymi lub rodnikiem heterocyklicznym zawierającym co najmniej jeden atom azotu i ewentualnie jeden inny heteroatom dobrany spośród atomów tlenu, siarki lub azotu, jedno lub dwupierścieniowy, nasycony lub nienasycony, aromatyczny lub niearomatyczny zawierający do 12 członów, ewentualnie podstawiony przy atomie azotu rodnikiem alkilowym zawierającym do 4 atomów węgla; Ra i Rb mogą ewentualnie tworzyć z atomem azotu do którego są przyłączone rodnik heterocykliczny zawierający co najmniej

167 448 atom azotu i ewntualnie jeden inny heteroatom dobrany spośród atomów tlenu, siarki lub azotu, jedno lub dwupierścieniowy, nasycony lub nienasycony, aromatyczny lub niearomatyczny mający do 12 członów; Ra i Rb mogą tworzyć z rodnikiem A pierścień 9-N, 11-O, zaś X' oznacza atom wodoru; Y i Yjednakowe lub różniące się od X i X' mają takie znaczenie jak X i X'; B oznacza atom wodoru lub rodnik OR4, w którym R4 oznacza atom wodoru lub tworzy razem z A rodnik węglanowy lub karbaminianowy; A tworzy z atomem węgla przy którym się znajduje i atomem węgla w pozycji 10 podwójne wiązanie lub A oznacza rodnik RO'4, w którym R'4 oznacza atom wodoru lub z B tworzy rodnik węglanowy, lub A oznacza rodnik o wzorze 9, w którym R'5 oznacza grupę C = O tworzącą z B grupę karbaminianową, R'6 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, aryloalkilowy lub alkiloksy zawierające do 12 atomów węgla lub grupę’ o wzorze 10, R7 i Re jednakowe lub różne oznaczają atom wodoru lub rodnik alkilowy lub aryloalkilowy zawierające do 18 atomów węgla lub tworzą razem z atomem azotu grupę heterocykliczną taką jak zdefiniowana powyżej a q oznacza liczbę całkowitą 1-6, lub A oznacza rodnik o wzorze 11, w którym R9 i R10 oznaczają atom wodoru lub rodnik alkilowy zawierający do 8 atomów węgla lub tworzą razem z atomem azotu grupę heterocykliczną taką jak zdefiniowana powyżej zaś n oznacza liczbę całkowitą 1-6; R2 oznacza rodnik alkilowy zawierający do 8 atomów węgla lub rodnik CONH 2 lub CONHCOR11 lub CONHSO2R11, w którym R11 oznacza rodnik węglowodrowy zawierający do 18 atomów węgla i ewentualnie zawierający jeden lub kilka heteroatomów; R3 w pozycji alfa lub beta oznacza tom wodoru lub rodnik alkilowy zawierający do 8 atomów węgla lub rodnik o wzorze 12, w którym R12 i R13 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy zawierający do 8 atomów węgla lub razem z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą grupę heterocykliczną taką jak zdefiniowana powyżej, n oznacza liczbę całkowitą 1 -6, lub grupę o wzorze 13, w którym R14 i R15 jednakowe lub różne oznaczają atom wodoru lub rodnik alkilowy zawierający do 8 atomów węgla lub jeden heteroatom lub rodnik alkilowy lub alkoksylowy zawierające do 8 atomów węgla, Z oznacza atom wodoru lub resztę kwasu karboksylowego zawierającą do 18 atomów węgla, przy czym oksymy, które mogą reprezentować X i X' oraz Y i Y' mogą być w konfiguracji syn lub anti jak również soli addycyjnych z kwasami związków o wzorze 1, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym X, X', B i A zachowują swoje znaczenie podane powyżej, poddaje się działaniu kwasu w środowisku wodnym otrzymując związek o wzorze 3, który poddaje się działaniu środka blokującego grupę hydrokylową w pozycji 2', otrzymany związek o wzorze 4, w którym OM oznacza zablokowaną grupę hydroksylową a inne podstawniki zachowują znaczenie poprzednie, poddaje się działaniu czynnika utleniającego grupę, hydroksylową w pozycji 3 otrzymując związek o wzorze 5, który ewentualnie poddaje się działaniu reagenta podatnego na wprowadzenie rodnika R'3 o takim samym znaczeniu jak R3 z tym wyjątkiem, że nie oznacza atomu wodoru, po czym albo poddaje się działaniu środka uwalniającego grupę hydroksylową w pozycji 2' otrzymując związek o wzorze 1 a, to znaczy związek o wzorze 1, w którym Y i Y' tworzą razem z atomem azotu do którego są przyłączone grupą ketonową, po czym ewentualnie poddaje się ten związek o wzorze 1a działaniu środka oksymującego keton lub beta ketoester otrzymując poszukiwany związek o wzorze 1, po czym ewentualnie otrzymany związek poddaje się działaniu środka estryfikującego grupę hydrokyłową w pozycji 2', albo najpierw poddaje się działaniu środka oksymującego grupę ketonową lub beta-keto estrową, a następnie środka uwalniającego grupę hydroksylową w pozycji 2' otrzymując poszukiwany związek o wzorze 1, po czym ewentualnie tak otrzymany związek o wzorze 1 poddaje się działaniu kwasu tworząc sól.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym X i X' tworzą razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, grupę C = NOR, w której R ma znaczenie podane w zastrz. 1.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R oznacza rodnik alkilowy zawierający do 6 atomów węgla podstawiony rodnikiem o wzorze 6, przy czym R'1 i R'2 i pozostałe podstawniki mają znaczenie podane w zastrz. 1.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R oznacza rodnik o wzorze /CH 2/2-NRj R'1, w którym R'1 i R'2 oznaczają rodniki alkilowe zawierające do 4 atomów węgla, a pozostałe podstawniki mają znaczenie podane w zastrz. 1.
5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R oznacza rodnik /CH 2/ 2-N/CH 3/2, a pozostałe podstawniki mają znaczenie podane w zastrz. 1.

167 448
6. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R oznacza rodnik /CH 2/2-NR'1R'2, którym R'1 oznacza atom wodoru, a R'2 oznacza rodnik alkilowy zawierający do 4 atomów węgla podstawiony rodnikiem heterocyklicznym zawierającym co najmniej jeden atom azotu, a pozostałe podstawniki mają znaczenie podane w zastrz. 1.
7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R oznacza rodnik o wzorze 15, a pozostałe podstawniki mają znaczenie podane w zastrz. 1.
8. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R oznacza rodnik alkilowy zawierający do 6 atomów węgła, podstawiony rodnikiem alkoksylowym zawierającym do 6 atomów węgla ewentualnie podstawionym rodnikiem metoksy, a pozostałe podstawniki mają znaczenie podane w zastrz. 1.
9. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R oznacza rodnik o wzorze 16, a pozostałe podstawniki mają znaczenie podane w zastrz. 1.
10. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R oznacza grupę heterocykliczną zawierającą co najmniej jeden atom azotu, a pozostałe podstawniki mają znaczenie podane w zastrz. 1.
11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R oznacza rodnik 3-piperydynylowy, a pozostałe podstawniki mają znaczenie podane w zastrz. 1.
12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym X i X' tworzą razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, grupę C = O, a pozostałe podstawniki mają znaczenie podane w zastrz. 1.
13. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym X i X' oraz Y i Y' tworzą razem grupę C = O, a pozostałe podstawniki mają znaczenie podane w zastrz. 1.
14. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym Y i Y' tworzą razem grupę C = NOR, w której R ma znaczenie podane powyżej, a zwłaszcza oznacza grupę benzylową, a pozostałe podstawniki mają znaczenie podane w zastrz. 1.
15. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R2 oznacza rodnik alkilowy zawierający 1-4 atomów węgla, a pozostałe podstawniki mają znaczenie podane w zastrz. 1.
16. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R2 oznacza rodnik metylowy, a pozostałe podstawniki mają znaczenie podane w zastrz. 1.
17. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R3 oznacza atom wodoru w pozycji alfa lub beta, a pozostałe podsta wniki mają znaczenie podane w zastrz. 1.
18. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym A oznacza grupę OH, a pozostałe podstawniki mają znaczenie podane w zastrz. 1.
19. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym B oznacza grupę OH, a pozostałe podstawniki mają znaczenie podane w zastrz. 1.
20. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym A i B razem tworzą cykliczną grupę 11,12-węglanową, a pozostałe podstawniki mają znaczenie podane w zastrz. 1.
21. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym A i B tworzą razem dwuwartościowy rodnik w wzorze 17, w którym R6 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, aryloalkilowy lub alkiloksy mający do 12 atomów węgla lub grupę o wzorze 10, w którym R7 i R8 jednakowe lub różne oznaczają atom wodoru lub rodnik alkilowy lub aryloalkilowy, zawierający do 18 atomów węgla lub tworzy razem z atomem azotu grupę heterocykliczną taką jak zdefiniowana powyżej, a q oznacza liczbę całkowitą 1-6, a pozostałe podstawniki mają znaczenie podane w zastrz. 1.
22. Sposób według zastrz. 21, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R'e oznacza rodnik aryloalkilowy zawierający do 12 atomów węgla, a pozostałe podstawniki mają znaczenie podane w zastrz. 1.
23. Sposób według zastrz. 21, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R'6 oznacza rodnik /CH 2/4C6H 5, a pozostałe podstawniki mają znaczenie podane w zastrz. 1.
24. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym Z oznacza atom wodoru, a pozostałe podstawniki mają znaczenie podane w zastrz. 1.

167 448
25. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 9-[0-[2/dimetyloamino/etylo]-oksym 3-dez[/2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-0-metylo-alfa-L-rybo-heksopiranozylo/oksy]-6-0-metylo-3-oksoerytromycyny, stosuje się odpowiednio podstawiony związek o wzorze 2.
26. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 11,12-didezoksy-3dez[/2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-0-metylo-alfa-L-ryboheksopiranozylo/-oksy]-6,0-metylo-3-okso12,11-[oksykarbonylo[/4-fenylobutylo/imino]]erytromycyny, stosuje się odpowiednio podstawiony związek o wzorze 2.
27. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 9-[0-[2/metoksyetoksy/metylo]-oksym] 3-dez[/2,6rdidezoksy-3-Crmetylo-3-0-metylo-alfa-L-ryboheksopiranozylo/oksy]-6-0rmetylor3-oksoerytrc>mycyny; 3-dez[/2,6-didezoksyr3-C-metylo-3-0-metyIor alfa-L-ryboheksopiranozylo/okly]-6-0-metylo-3-oksoerytromycyny i cyklicznego 11,12-węglanu

3-dez[/2,6rdidezoksy-3-C-metylo-3-0-metylo-alfa-L·-ryboheksopiranozylo/oksy]-6-0-metylo-3oksoerytromycyny stosuje się odpowiednio podstawiony związek o wzorze 2.
28. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania /E/ --[0-[2-—2-/1pirolidynylo-etylo]amino]oksym 3-dez[/2,6rdidezoksy-3-C-metylor3-0-metylo-alfa-L-ryboheksopiranozylo/oksy]-6-0rmetylo-3-oksoerytromycyny, /E/ 9-0-/3-piperydynylo/oksym 3-dez[/2,6didezoksy-3C-metylo-3-0-metylo-alfa-L-ryboheksopiranozylo/oksy]-6-0-metylo-3-oksoerytror mycyny oraz /E/ 9r0-[2-/dimeryl—mino/etylo]oksym 3rdez-/2,6-didezoksy-3C-metylo-3-0metylo-alfa-L·-ryboheksopiranorllo/oksy]-11-dezoksy-10,11rdidehydro-6,0rmetylo-3-oksoerytror mycyny stosuje się odpowiednio podstawiony związek o wzorze 2.
29. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, który nie jest nienasycony w pozycji 10/11/, zaś pozostałe podstawniki ma takie, jak podano w zastrz. 1.