RU2100367C1 - Производные эритромицина, способ их получения и промежуточные соединения, фармацевтическая композиция, обладающая антибиотической активностью - Google Patents
Производные эритромицина, способ их получения и промежуточные соединения, фармацевтическая композиция, обладающая антибиотической активностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2100367C1 RU2100367C1 SU915010516A SU5010516A RU2100367C1 RU 2100367 C1 RU2100367 C1 RU 2100367C1 SU 915010516 A SU915010516 A SU 915010516A SU 5010516 A SU5010516 A SU 5010516A RU 2100367 C1 RU2100367 C1 RU 2100367C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- group
- streptococcus
- dideoxy
- compounds
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Virology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Использование: в качестве лекарственных средств антибиотического действия. Сущность: продукт, производные эритромицина формулы I
где
X и X1 - вместе с атомом C образуют группу или , где R - H, C1-8 алкил, C2-8 алкенил, возможно замещенный галоидом, алкокси C1-6 фенилом, фенилалкил C1-6 ом, фенилакокси C1-6 лом, причем каждый из вышеуказанных заместителей может иметь такие заместители, как алкокси C1-6, амино-, моноалкил C1-6 амино, диалкил C1-6 амино, фенил, фенил C1-6 алкил, алкил C1-3, карбамоил, аминометил, диметиламинометил, аминоэтил, диметиламиноэтил, метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, или группа
где
R и R - H, алкил C1-6 фенил, фенил C1-4-алкил, причем каждый из R и R может быть замещен алкокси-, амино-, моноалкиламино, C1-4 карбоксигруппой в виде нетоксичной соли, низшим ацилом, Y и Y1 - каждый имеет значение X и X1, R2 - C1-4 алкил, R3 - H, α или β ; B - H или OR4, где R4 - H или образует с A - карбонат Z - H или ацил C1-18. Продукт получают кислым гидролизом соответствующего дигликозида, с последующим окислением 3-гидроксигруппы и вводом радикала R , который далее освобождают от защитной группы. Проводят ряд необязательных стадий: оксиминирования, получения солей. 6 с. и 18 з.п. ф-лы, 1 табл., 5 ил.
где
X и X1 - вместе с атомом C образуют группу или , где R - H, C1-8 алкил, C2-8 алкенил, возможно замещенный галоидом, алкокси C1-6 фенилом, фенилалкил C1-6 ом, фенилакокси C1-6 лом, причем каждый из вышеуказанных заместителей может иметь такие заместители, как алкокси C1-6, амино-, моноалкил C1-6 амино, диалкил C1-6 амино, фенил, фенил C1-6 алкил, алкил C1-3, карбамоил, аминометил, диметиламинометил, аминоэтил, диметиламиноэтил, метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, или группа
где
R
Description
Изобретение касается новых производных эритромицина, способа их получения, полученных новых промежуточных продуктов и их применения в качестве лекарств.
Изобретение имеет целью соединения формулы
где X и X' образуют вместе с атомом углерода, с которым они связаны, группировку C=O или C=NOR, где R атом водорода; радикал гетероциклический с по меньшей мере одним атомом азота и могущий содержать еще другой гетероатом, бициклический или моноциклический, насыщенный или ненасыщенный, ароматический или неароматический содержащий до 12 цепей, могущий быть замещенным на атоме азота радикалом алкил содержащим до четырех атомов углерода, прямолинейный, разветвленный или циклический радикал алкил, алкенил или алкинил, содержащий до 18 атомов углерода, могущий быть замещенным одной или несколькими группировками:
гидроксил,
галоген,
циано,
нитро,
амидинил,
хилидинил,
гетероциклической, такой как она определена выше,
алкилокси, алкенилокси или алкинилокси с не больше чем 6 атомов углерода,
алкилтио, алкинилтио или алкенилтио с не больше чем 6 атомами углерода, причем атом серы может быть окислен в сульфоксид или сульфон,
арил, аралкил,
арилокси, аралкилокси,
арилтио, аралкилтио, причем атом серы может быть окислен в сульфоксид или в сульфон,
(причем каждый из этих радикалов алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, алкилтио, алкенилтио или алкинилтио, арил, аралкил, арилокси, аралкилокси, арилтио или аралкилтио может быть замещен одной или несколькими следующими группировками: гидрокси, алкилокси, алкилтио с 1 6 атомами углерода, алкинилтио, алкенилтио, содержащими до 6 атомов углерода, амино, моноалкиламино, содержащими до 6 атомов углерода, диалкиламино, содержащим до 12 атомов углерода, радикал амидинил, гуадинил, гетероциклический радикал, такой, как он пределен выше, радикалы арил, арилокси, арилтио, аралкил, аралкилтио и аралкилокси, причем, кроме того, могущие быть замещенными радикалами метил, этил, пропил, карбамоил, аминометил, диметиламинометил, аминоэтил, диметиламиноэтил, карбоксил, метилоксикарбонил, этилоксикарбонил).
где X и X' образуют вместе с атомом углерода, с которым они связаны, группировку C=O или C=NOR, где R атом водорода; радикал гетероциклический с по меньшей мере одним атомом азота и могущий содержать еще другой гетероатом, бициклический или моноциклический, насыщенный или ненасыщенный, ароматический или неароматический содержащий до 12 цепей, могущий быть замещенным на атоме азота радикалом алкил содержащим до четырех атомов углерода, прямолинейный, разветвленный или циклический радикал алкил, алкенил или алкинил, содержащий до 18 атомов углерода, могущий быть замещенным одной или несколькими группировками:
гидроксил,
галоген,
циано,
нитро,
амидинил,
хилидинил,
гетероциклической, такой как она определена выше,
алкилокси, алкенилокси или алкинилокси с не больше чем 6 атомов углерода,
алкилтио, алкинилтио или алкенилтио с не больше чем 6 атомами углерода, причем атом серы может быть окислен в сульфоксид или сульфон,
арил, аралкил,
арилокси, аралкилокси,
арилтио, аралкилтио, причем атом серы может быть окислен в сульфоксид или в сульфон,
(причем каждый из этих радикалов алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, алкилтио, алкенилтио или алкинилтио, арил, аралкил, арилокси, аралкилокси, арилтио или аралкилтио может быть замещен одной или несколькими следующими группировками: гидрокси, алкилокси, алкилтио с 1 6 атомами углерода, алкинилтио, алкенилтио, содержащими до 6 атомов углерода, амино, моноалкиламино, содержащими до 6 атомов углерода, диалкиламино, содержащим до 12 атомов углерода, радикал амидинил, гуадинил, гетероциклический радикал, такой, как он пределен выше, радикалы арил, арилокси, арилтио, аралкил, аралкилтио и аралкилокси, причем, кроме того, могущие быть замещенными радикалами метил, этил, пропил, карбамоил, аминометил, диметиламинометил, аминоэтил, диметиламиноэтил, карбоксил, метилоксикарбонил, этилоксикарбонил).
где или же одинаковые или различные атом водорода, прямолинейный, разветвленный или циклический радикал алкил, алкенил или алкинил, содержащий до 18 атомов арил или аралкил, причем каждый из этих радикалов может быть замещен одним или несколькими радикалами гидрокси, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, алкилтио, алкенилтио или алкинилтио, содержащими до 8 атомов углерода, амино, моноалкиламино, содержащим до 4 атомов углерода, диалкиламино, содержащий до 8 атомов углерода, циано, свободный, превращенный в сложный эфир или в соль карбоксил, ацил или карбамоил, содержащий до 8 атомов углерода, радикалом Si(alc)3 или Si(Oalc)3, где alc - радикал алкил, содержащий до 4 атомов углерода, гетероциклическим радикалом, такой, как оно пределен выше,
или же образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, моно или бициклический радикал гетероцикл, могущий содержать другой гетероатом, насыщенный или ненасыщенный, ароматический или неароматический, содержащий до 12 цепей;
группировка четвертичного аммония,
1,2-эпоксиэтил или 2,2-диметил 1,2-эпоксиэтил или радикал, происходящий из открытия этой группировки нуклеофильным реактивом
где B1 либо радикал алкил или алкилокси с не больше чем 6 атомами углерода, либо радикал арил, аралкил, арилокси или аралкилокси,
свободный или защищенный формил, свободный, превращенный в сложный эфир или в соль карбоксил, тиоцианат, ацил или карбамоил, (CH2)nR', причем R' остаток аминокислоты и n целое число между 0 и 6,
или же X радикал
Ra и Rb одинаковые или различные -атом водорода или углеводородный радикал, содержащий до 18 атомов углерода, могущий содержать один или несколько гетероатомов, могущий быть замещенным одной или несколькими функциональными группировками или одним гетероциклическим радикалом, содержащим по меньшей мере один атом азота, и могущий содержать другой гетероатом, выбираемый среди кислорода, серы и азота, насыщенный или ненасыщенный, ароматический или неароматический моно или бициклический, содержащий до 12 цепей, могущий быть замещенным на атоме азота радикалом алкил, содержащим до 4 атомов углерода,
Ra и Rb могут также образовать с атомом азота, с которым они связаны, гетероциклический радикал, содержащий по меньшей мере один атом азота и могущий содержать другой гетероатом, выбираемый среди кислорода, серы и азота, насыщенный или ненасыщенный, ароматический или неароматический моно или бициклический, содержащий до 12 цепей,
Ra и Rb могут также образовать с радикалом А цикл 9-, 11-0,
и X' атом водорода,
Y и Y' одинаковые или различные по отношению к X и X', имеют то же значение, что и X и X',
В атом водорода или радикал OR4, причем R4 атом водорода или образует с A радикал карбонат или карбамат,
A образует с углеродом, который ее несет, и с углеродом в 10 двойную связь,
или A радикал , причем атом водорода или образует с B радикал карбонат,
или A радикал ;
группировка C=O, образующая с B группировку карбамат,
атом водорода или радикал алкил, аралкил или алкилокси до 12 атомов углерода или группировка
R7 и R8 одинаковые или различные -атом водорода или радикал алкил или аралкил, содержащий до 18 атомов углерода, или образует с атомом азота гетероцикл, такой, как он пределен выше, q' целое число между 1 и 6,
или A радикал
R9 и R10 атом водорода или радикал алкил, содержащий до 8 атомов углерода, или образует с атомом азота гетероцикл, такой, как он пределен выше, n целое число от 1 до 6, R2 радикал алкил, содержащий до 8 атомов углерода, или радикал CONH2 или CONHCOR11 или CONHSO2H11, где R11 углеводородный радикал, содержащий до 18 атомов углерода, могущий содержать один или несколько гетероатомов,
R3 в положении альфа или бета атом водорода или радикал алкил, содержащий до 8 атомов углерода, или радикал
где R12 и R13 атом водорода, радикал алкил, содержащий до 8 атомов углерода, или образует с атомом азота гетероцикл, такой, как он определен выше, n целое число между 1 и 6 или радикал
R14 и R15 одинаковые или различные -атом водорода или радикал алкил, содержащий до 8 атомов углерода или гетероатом или радикал алкил или алкилокси, содержащий до 8 атомов углерода,
Z атом водорода или остаток карбоновой кислоты, содержащий до 18 атомов углерода, оксимы, которые могут быть представлены X и X' или Y и Y', могут иметь конфигурацию анти или син, а также, как и аддитивные соли, с кислотами соединений формулы (I).
В качестве примера аддитивных солей данных производных с минеральными или органическими кислотами можно привести соли, образованные с уксусной, пропионовой, трифторуксусной, малеиновой, винной кислотами, метансульфокислотой, бензолсульфокислотой, п-толуолсульфокислотой, соляной кислотой, бромистым водородом, иодистым водородом, серной кислотой, фосфорной кислотой и особенно со стеариновой, этилянтарной или лаурилсульфокислотой.
В определении продуктов изобретения:
гетероциклическим радикалом является предпочтительно радикал пирролил, пирролидинил, пиридил, пиразинил, пиримидил, пиперидинил, пиперазинил, хинюклидинил, оксазолил, изооксазолил, морфолинил, индолил, имидазолил, бензимидазолил, триазолил, тиазолил, азетидинил, азиридинил. Естественно, можно предпочтительно упомянуть гетероциклические радикалы, упомянутые ниже в опытной части,
радикалом алкил, алкенил или алкинил предпочтительно является радикал метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, третбутил, децил или додецил, винил, аллил, этинил, пропинил, циклобутил, циклопентил или циклогексил,
галогеном предпочтительно является фтор или хлор, или бром,
радикалом арил предпочтительно является радикал фенил,
радикалом аралкил предпочтительно является радикал (C6H5)-(CH2)a, причем a -целое число между 1 и 6, например, число 1, 2, 3 или 4 или радикал нафтил,
радикалом алкилокси предпочтительно является радикал метокси, этокси, пропилокси, изопропилокси, н-бутилокси, изобутилокси, трет-бутилокси, н-пентилокси, изопентилокси, втор-пентилокси, третпентилокси, неопентилокси, н-гексилокси, втор-гексилокси, трет-гексилокси.
гетероциклическим радикалом является предпочтительно радикал пирролил, пирролидинил, пиридил, пиразинил, пиримидил, пиперидинил, пиперазинил, хинюклидинил, оксазолил, изооксазолил, морфолинил, индолил, имидазолил, бензимидазолил, триазолил, тиазолил, азетидинил, азиридинил. Естественно, можно предпочтительно упомянуть гетероциклические радикалы, упомянутые ниже в опытной части,
радикалом алкил, алкенил или алкинил предпочтительно является радикал метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, третбутил, децил или додецил, винил, аллил, этинил, пропинил, циклобутил, циклопентил или циклогексил,
галогеном предпочтительно является фтор или хлор, или бром,
радикалом арил предпочтительно является радикал фенил,
радикалом аралкил предпочтительно является радикал (C6H5)-(CH2)a, причем a -целое число между 1 и 6, например, число 1, 2, 3 или 4 или радикал нафтил,
радикалом алкилокси предпочтительно является радикал метокси, этокси, пропилокси, изопропилокси, н-бутилокси, изобутилокси, трет-бутилокси, н-пентилокси, изопентилокси, втор-пентилокси, третпентилокси, неопентилокси, н-гексилокси, втор-гексилокси, трет-гексилокси.
соответствующий радикал алкилтио может быть употреблен, беря снова те же значения и заменяя атом кислорода атомом серы, например: метилтио, этилтио.
Кроме того, атом серы может быть окислен, например: метилсульфинил, метилсульфонил.
радикалом алкенилокси, предпочтительно является радикал винилокси, 1-пропенилокси, аллилокси, 1-бутенилокси, 2-бутенилокси, 3-бутенилокси, 2-метил-1-бутенилокси, пентенилокси, гексенилокси, 3-метил-2-бутенилокси.
соответствующий радикал алкенилтио может быть употреблен, беря снова те же значения и заменяя кислород серой, которая может быть окисленной,
радикалом алкинилокси предпочтительно является радикал этинилокси, пропинилокси, бутинилокси, пентинилокси, гексинилокси,
соответствующий радикал алкинилтио может быть употреблен, беря снова те же значения, но заменяя кислород серой, которая может быть окисленной,
радикалом арилокси предпочтительно является радикал фенилокси, тиенилокси, фурилокси, тиазолилокси, тиадиазолилокси, оксазолилокси, тетразолилокси, пирролилокси, имидизолилокси, пиразолилокси, изотиазолилокси, изоксазолилокси, триазолилокси, тиатриазолилокси, пиридилокси, а также как и следующие конденсированные группировки:
бензотиенилокси, бензофурилокси, индолокси, бензимидазолилокси.
радикалом алкинилокси предпочтительно является радикал этинилокси, пропинилокси, бутинилокси, пентинилокси, гексинилокси,
соответствующий радикал алкинилтио может быть употреблен, беря снова те же значения, но заменяя кислород серой, которая может быть окисленной,
радикалом арилокси предпочтительно является радикал фенилокси, тиенилокси, фурилокси, тиазолилокси, тиадиазолилокси, оксазолилокси, тетразолилокси, пирролилокси, имидизолилокси, пиразолилокси, изотиазолилокси, изоксазолилокси, триазолилокси, тиатриазолилокси, пиридилокси, а также как и следующие конденсированные группировки:
бензотиенилокси, бензофурилокси, индолокси, бензимидазолилокси.
Соответствующие, которые могут быть окисленными, группировки арилтио, естественно, могут быть употребляемы, например: фенилтио, фенилсульфонил, фенилсульфинил.
радикалом аралкилокси предпочтительно является радикал бензилокси, фенилэтилокси, фенилпропилокси, тиенилметилокси, тиенилэтилокси, тиенилпропилокси, фурфурилокси, фурилэтилокси, фурилпропилокси, тиазолилметилокси, тиазолилэтилокси, тетразолилметилокси, тиадиазолилметилокси, тиадиазолилэтилокси.
Соответствующие, могущие быть окисленными, группировки аралкилтио, естественно, могут быть употребляемы.
Среди защищенных радикалов формил можно в особенности привести радикалы типа ацеталь. Предпочитают радикалы:
1,3-диоксолан-2-ил, диметоксиметил, диэтоксиметил.
1,3-диоксолан-2-ил, диметоксиметил, диэтоксиметил.
В качестве превращенных в сложный эфир радикалов карбоксил можно привести радикалы алкоксикарбонил с не больше чем 7 атомов углерода, таких как метоксикарбонил, бутоксикарбонил.
Можно также привести радикалы алкилоксиалкилоксикарбонил, такие как метоксиметоксикарбонил, изопропилоксиметоксикарбонил, радикалы алкилтиометоксикарбонил, такие как метилтиометоксикарбонил, изопропилтиометоксикарбонил, радикалы ацилоксиалкилоксикарбонил, такие как пивалоилоксиметоксикарбонил, ацетоксиэтоксикарбонил.
Среди солей, образованных с группировками карбоксил, можно привести соли натрия, калия, лития, кальция, магния, аммония или соли, образованные с аминированными органическими основаниями, такими как триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трис(гидроксиметил)аминометан.
Среди радикалов ацил, в частности, можно привести радикалы ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, н-валерил, изовалерил, трет-валерил и пивалил.
Изобретение особенно имеет целью соединения формулы (I), где X и X' образуют вместе с атомом углерода, с которым они связаны, группировку C=NOR, причем R сохраняет предыдущее значение.
Среди этих соединений изобретение имеет, в частности, целью соединения формулы (I), где R радикал алкил, содержащий до 6 атомов углерода, замещенный радикалом:
сохраняют значение, определенное выше, например, те, где радикал R радикал:
радикал алкил, содержащий до 4 атомов углерода, и особенно радикал (CH2)2-N(CH3)2,
или R'1 атом водорода и R'2 радикал алкил, содержащий до 4 атомов углерода, замещенный гетероциклическим радикалом, содержащим по меньшей мере один атом азота, и особенно радикал
Среди предпочтительных соединений изобретения можно также привести соединения, где R радикал алкил, содержащий до 6 атомов углерода, замещенный радикалом алкилокси, содержащим до 6 атомов углерода, могущим быть замещенным радикалом метокси, например, те, где R радикал:
Среди предпочтительных соединений изобретения можно еще привести соединения, где R гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота и, в частности, радикал 3-пиперидинил.
сохраняют значение, определенное выше, например, те, где радикал R радикал:
радикал алкил, содержащий до 4 атомов углерода, и особенно радикал (CH2)2-N(CH3)2,
или R'1 атом водорода и R'2 радикал алкил, содержащий до 4 атомов углерода, замещенный гетероциклическим радикалом, содержащим по меньшей мере один атом азота, и особенно радикал
Среди предпочтительных соединений изобретения можно также привести соединения, где R радикал алкил, содержащий до 6 атомов углерода, замещенный радикалом алкилокси, содержащим до 6 атомов углерода, могущим быть замещенным радикалом метокси, например, те, где R радикал:
Среди предпочтительных соединений изобретения можно еще привести соединения, где R гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота и, в частности, радикал 3-пиперидинил.
Изобретение имеет также, особенно, целью соединения формулы (I), где X и X' образуют вместе с атомом углерода, с которым они связаны, группировку C= O.
Среди предпочтительных соединений изобретения можно привести:
соединения формулы (I), где Y и Y' образуют вместе группировку C=O,
соединения формулы (I), где Y и Y' образуют вместе группировку C=NOR, причем R сохраняет свое предыдущее значение и, в частности, радикал бензил,
соединения формулы (I), где R2 радикал алкил с 1-4 атомами углерода, например метил,
соединения формулы (I), где R3 атом водорода (альфа или бета),
соединения формулы (I), где A радикал OH,
соединения формулы (I), где B радикал OH,
соединения формулы (I), где A и B образуют вместе группировку 11, 12 циклический карбонат,
соединения формулы (I), где A и B образуют вместе радикал
причем атом водорода или радикал алкил, аралкил или алкилокси, содержащий до 12 атомов углерода, или группировка
R7 и R8 одинаковые или различные -атом водорода или радикал алкил или аралкил, содержащий до 18 атомов углерода, или образуют с атомом азота гетероцикл, такой как он определен выше, и q целое число между 1 и 6.
соединения формулы (I), где Y и Y' образуют вместе группировку C=O,
соединения формулы (I), где Y и Y' образуют вместе группировку C=NOR, причем R сохраняет свое предыдущее значение и, в частности, радикал бензил,
соединения формулы (I), где R2 радикал алкил с 1-4 атомами углерода, например метил,
соединения формулы (I), где R3 атом водорода (альфа или бета),
соединения формулы (I), где A радикал OH,
соединения формулы (I), где B радикал OH,
соединения формулы (I), где A и B образуют вместе группировку 11, 12 циклический карбонат,
соединения формулы (I), где A и B образуют вместе радикал
причем атом водорода или радикал алкил, аралкил или алкилокси, содержащий до 12 атомов углерода, или группировка
R7 и R8 одинаковые или различные -атом водорода или радикал алкил или аралкил, содержащий до 18 атомов углерода, или образуют с атомом азота гетероцикл, такой как он определен выше, и q целое число между 1 и 6.
Среди этих соединений можно привести особенно соединения, где - радикал аралкил, содержащий до 12 атомов углерода, например, радикал (CH2)4C6H5.
Среди предпочтительных соединений изобретения можно привести:
соединения формулы (I), где Z атом водорода.
соединения формулы (I), где Z атом водорода.
Среди предпочтительных соединений изобретения можно привести соединения, описанные в опытной части и, в частности, продукты примеров 1-3, 7, 10, 13, 36 и 37.
Продукты общей формулы (I) обладают очень хорошей антибиотической активностью на грамположительные микробы, такие как стафилококки, стрептококки, пневмококки.
Итак, соединения изобретения могут быть употребляемы в качестве лекарств при лечении заражений, вызванных чувствительными микробами, и в частности в случае стафилококций, таких как септицемия, вызванная стафилококками, злокачественных стафилококций лица или кожи, пиодермитов, септических или суппуративных ран, фурункулов, антракса, флегмона, рож и акне, стафилококций, таких как первоначальные или постгриппальные острые ангины, бронхопневмоний, легочных нагноений, стрептококций, таких как острые ангины, отиты, синузиты, скарлатина, пневмококций, таких как воспаление легких, бронхиты; бруцеллез, дифтерит, гонорея. Продукты данного изобретения также активны против заражений, вызываемых микробами, такими как Haemophilus influenzae, Rickettsies, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Legionella, Ureaplasma, Toxoplasma.
Итак, данное изобретение имеет также целью в качестве лекарств и, в частности, в качестве антибиотиков употребление продуктов формулы (I), таких как они определены выше, а также как и их аддитивных солей с фармацевтически приемлемыми минеральными или органическими кислотами.
Изобретение особенно имеет целью в качестве лекарств и, в частности антибиотиков, употребление предпочтительных продуктов формулы (I), таких как они определены выше, а именно продуктов примеров 1-3, 7, 10, 13, 36 и 37, а также как и их фармацевтически приемлемых солей.
Изобретение имеет также целью фармацевтические составы, содержащие в качестве действующего начала по меньшей мере одно из лекарств, определенных выше.
Эти составы могут вводиться через рот, ректальным способом, парентеральным приемом или местным путем, топическим накладыванием на кожу и слизистые оболочки, но предпочтительным путем применения является введение через рот.
Они могут быть твердыми или жидкими и иметь фармацевтические виды, обычно употребляемые в людской медицине, как например, таблетки, драже, желулы, гранулы; свечки, препараты для инъекции, мази, кремы, гели; они приготовляются обычными способами. Действующее начало или действующие начала могут вводиться в эксципиенты, обычно употребляемые в этих фармацевтических составах, как то тальк, гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, масло какао, водные или неводные носители, животные или растительные жиры, парафиновые производные, гликоли, различные смачиватели, дисперганты и консерванты.
Эти составы могут также находиться в виде порошка, предназначенного для растворения по мере требования в соответствующем носителе, например в стерильной, апирогенной воде.
Употребляемая доза зависит от болезни, самого больного, пути применения и употребляемого продукта. Она может находиться, например, между 50 и 100 мг в день через рот для мужчины, употребляя продукт примера 1.
Изобретение имеет также целью способ получения соединений формулы (I), таких как они определены выше, отличающийся тем, что соединение формулы:
(II)
где X, X', B и A сохраняют предыдущее значение, подвергают взаимодействию с кислотой в водной среде, для получения соединения формулы:
(III)
которое подвергают воздействию средства блокировки функции гидроксила в 2', для получения соединения формулы:
(IV)
где OM блокированная группировка гидроксил и другие заместители сохраняют предыдущее значение, и которое подвергают воздействию средства окисления функции гидроксил в 3, для получения соединения формулы:
(V)
которое подвергают по желанию действию реактива, могущего ввести радикал , причем имеет то же значение, что и R3, за исключением водорода, а затем или же при случае подвергают воздействию средства освобождения функции гидроксил в 2', для получения соединения IA
т. е. соединения формулы (I), где Y и Y' образуют вместе с атомом углерода, с которым они связаны, функцию кетона, а затем, по желанию, это соединение формулы (IA) подвергают воздействию средства оксимирования кетона или бета-кето сложного эфира для получения целевого соединения формулы (I), а затем, по желанию, полученное соединение подвергают воздействию средства превращения в сложный эфир гидроксила в 2', или же сперва действию средства оксимирования функции кетона или бета-кето сложного эфира, и затем, при случае, действию средства освобождения функции гидроксил в 2' для получения целевого соединения формулы (I), а затем, по желанию, подвергают соединение формулы (I), таким образом полученное, действию кислоты для образования соли.
(II)
где X, X', B и A сохраняют предыдущее значение, подвергают взаимодействию с кислотой в водной среде, для получения соединения формулы:
(III)
которое подвергают воздействию средства блокировки функции гидроксила в 2', для получения соединения формулы:
(IV)
где OM блокированная группировка гидроксил и другие заместители сохраняют предыдущее значение, и которое подвергают воздействию средства окисления функции гидроксил в 3, для получения соединения формулы:
(V)
которое подвергают по желанию действию реактива, могущего ввести радикал , причем имеет то же значение, что и R3, за исключением водорода, а затем или же при случае подвергают воздействию средства освобождения функции гидроксил в 2', для получения соединения IA
т. е. соединения формулы (I), где Y и Y' образуют вместе с атомом углерода, с которым они связаны, функцию кетона, а затем, по желанию, это соединение формулы (IA) подвергают воздействию средства оксимирования кетона или бета-кето сложного эфира для получения целевого соединения формулы (I), а затем, по желанию, полученное соединение подвергают воздействию средства превращения в сложный эфир гидроксила в 2', или же сперва действию средства оксимирования функции кетона или бета-кето сложного эфира, и затем, при случае, действию средства освобождения функции гидроксил в 2' для получения целевого соединения формулы (I), а затем, по желанию, подвергают соединение формулы (I), таким образом полученное, действию кислоты для образования соли.
При предпочтительном образе выполнения способа изобретения:
гидролиз кладинозы ведется при помощи водного раствора соляной кислоты или метанолом,
блокировка гидроксила в 2' ведется, употребляя кислоту или функциональное производное кислоты, например, ангидрид кислоты, галогенид кислоты, или производные кремния; в зависимости от употребляемого средства блокировки, продукты формулы (V) могут или не могут образовать продукты формулы (I).
гидролиз кладинозы ведется при помощи водного раствора соляной кислоты или метанолом,
блокировка гидроксила в 2' ведется, употребляя кислоту или функциональное производное кислоты, например, ангидрид кислоты, галогенид кислоты, или производные кремния; в зависимости от употребляемого средства блокировки, продукты формулы (V) могут или не могут образовать продукты формулы (I).
освобождение функции гидроксил в 2' ведется метанолизом,
окисление гидроксила в 3 ведется, употребляя либо хромовый ангидрид в разбавленной серной кислоте по реакции окисления Жонс, либо диимиды в присутствии диметилсульфоксида (DMSO),
оксимирование функции кетона может производиться в одной стадии при помощи гидроксиламина RONH2, вводя заместитель R либо при помощи гидроксиламина H2N-O-(CHn-Hal) для получения соединения формулы (I), где
группировка
N-O-(CH2)n-Hal, которое, по желанию, подвергают воздействию амина формулы , где имеют уже определенное значение, для получения соединения формулы (I), где , которое, при случае, превращают при помощи, например, средства алкилирования, ацилирования, восстановления, чтобы получить целевое соединение формулы (I),
превращение в сложный эфир в 2' ведется по классическим способам,
превращение в соль ведется при помощи кислот по классическим способам.
окисление гидроксила в 3 ведется, употребляя либо хромовый ангидрид в разбавленной серной кислоте по реакции окисления Жонс, либо диимиды в присутствии диметилсульфоксида (DMSO),
оксимирование функции кетона может производиться в одной стадии при помощи гидроксиламина RONH2, вводя заместитель R либо при помощи гидроксиламина H2N-O-(CHn-Hal) для получения соединения формулы (I), где
группировка
N-O-(CH2)n-Hal, которое, по желанию, подвергают воздействию амина формулы , где имеют уже определенное значение, для получения соединения формулы (I), где , которое, при случае, превращают при помощи, например, средства алкилирования, ацилирования, восстановления, чтобы получить целевое соединение формулы (I),
превращение в сложный эфир в 2' ведется по классическим способам,
превращение в соль ведется при помощи кислот по классическим способам.
Соединения формулы (II), употребляемые в качестве исходных продуктов, получаются исходя из известных продуктов, описанных в европейских патентах N 0216169, 41335 и 0180415, употребляя способы, описанные ниже в опытной части.
Оксим 6-0-метил эритромицина описан, например, в ЕП 0180415.
Изобретение имеет также целью вариант предыдущего способа, где различные стадии производятся в другом порядке.
Кроме того, изобретение имеет вариант вышеописанного способа для получения продуктов формулы (I), где X и X' образуют вместе группировку C=NOR, отличающийся тем, что употребляемый продукт формулы (IVA), где X и X' - группировка C=N-OR, получается исходя из соответствующего кетона формулы 11 действием NH2OR в кислой среде, для получения, в зависимости от pH реакции, насыщенного или ненасыщенного в 10 соответствующего продукта формулы
(IVA)
причем A радикал OH, когда нет ненасыщенностей в 10(2), или атом водорода, когда есть одна ненасыщенность в 10(2), причем R, R2, B и Z сохраняют предыдущее значение.
(IVA)
причем A радикал OH, когда нет ненасыщенностей в 10(2), или атом водорода, когда есть одна ненасыщенность в 10(2), причем R, R2, B и Z сохраняют предыдущее значение.
Наконец, изобретение имеет целью вариант способа для получения соединений формулы (1), где X и X' образуют группу C=NOR, причем R имеет предыдущее значение, отличающийся тем, что соединение формулы (IA), где X и X' образуют вместе группу кето, подвергают воздействию соединения формулы NH2OR, чтобы получить соответствующее соединение формулы (1), где X и X' образуют группу C=NOR и Z атом водорода, а затем, при случае, превращают в сложный эфир или в соль.
Промежуточные продукты, полученные при выполнении способа изобретения, и продукт формулы (2) являются новыми и таким образом составляют предмет данного изобретения.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение, но не ограничивают его.
Пример 1. 9-/0-/2-/диметиламино/этил/оксим/3-де//2,6-дидеокси 3-С-метил 3-0-метил альфа-L-рибо-гексопиранозил/окси/6-0-метил 3-оксо эритромицина.
Стадия А. 9-/0-/2-/диметиламино/этил/оксим/3-0-де/2,6-дидеокси 3-C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо-гексопиранозил/ 6-0-метил эритромицина.
Суспензируют в 3 см3 воды 100 мг продукта, полученного в приготовлении 1, и 0,3 см3 раствора соляной кислоты в 22oБе. Раствор выдерживают при перемешивании 3 ч при комнатной температуре.
Доводят до щелочного pH, прибавляя несколько капель 20%-ного гидрата окиси аммония, прибавляют 2 см3 насыщенного раствора хлористого натрия; экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты и хлороформом. Сушат и выпаривают растворители.
Хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя сперва чистым этиловым эфиром уксусной кислоты, а затем смесью этилового эфира уксусной кислоты - триэтиламина /98/2/.
Таким образом получают 50 мг целевого продукта.
Анализы
ИК: /Вазелиновое масло на Николете/
CO: 1733 см-1
SM /FAB/
/M + H/+=676+
Стадия Б. 2'-0-ацетил 9-/0-/2-/диметиламино/этил/оксим/3-де/2,6-дидеокси 3-C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо-гексапиранозил/ 6-0-метил эритромицина.
ИК: /Вазелиновое масло на Николете/
CO: 1733 см-1
SM /FAB/
/M + H/+=676+
Стадия Б. 2'-0-ацетил 9-/0-/2-/диметиламино/этил/оксим/3-де/2,6-дидеокси 3-C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо-гексапиранозил/ 6-0-метил эритромицина.
Суспензируют в 2 см3 ацетона 150 мг полученного в предыдущей стадии продукта, 38 мг карбоната калия и 33 мкл уксусного ангидрида. Полученную суспензию перемешивают 20 ч.
Прибавляют 1 см3 льда, перемешивают 5 мин и насыщают хлористым натрием. Прибавляют 1 см3 воды, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, сушат на сульфате магния и выпаривают растворители. Получают 110 мг сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью этиловый эфир уксусной кислоты триэтиламин /96-4/. Выделяют 110 мг целевого продукта.
Анализы
SM /FAB/
/M+H/+=718+
Стадия В. 9-/0-/2-/диметиламино/ этил/оксим/ 3-де//2,6-дидеокси 3-C-метил 3-0-метил альфа-L-рибо-гексопиранозил/ окси/ 6-0-метил 3-оксо эритромицина.
SM /FAB/
/M+H/+=718+
Стадия В. 9-/0-/2-/диметиламино/ этил/оксим/ 3-де//2,6-дидеокси 3-C-метил 3-0-метил альфа-L-рибо-гексопиранозил/ окси/ 6-0-метил 3-оксо эритромицина.
Стадия В1: Окисление
В атмосфере аргона растворяют в 2 см3 хлористого метилена 110 мг полученного в предыдущей стадии продукта, 0,21 см3 диметилсульфоксида, 165 мг хлоргидрата 1-/3-/диметиламино/ пропил/ 3-этил карбодимида /EDAC/. Раствор выдерживают при перемешивании 20 мин и прибавляют 165 мг трифторацетата пиридиния. По истечении 2 ч прибавляют 70 мкл диметилсульфоксида и 55 мг EDAC. Перемешивают 20 мин и прибавляют 55 мг трифторацетата пиридиния.
В атмосфере аргона растворяют в 2 см3 хлористого метилена 110 мг полученного в предыдущей стадии продукта, 0,21 см3 диметилсульфоксида, 165 мг хлоргидрата 1-/3-/диметиламино/ пропил/ 3-этил карбодимида /EDAC/. Раствор выдерживают при перемешивании 20 мин и прибавляют 165 мг трифторацетата пиридиния. По истечении 2 ч прибавляют 70 мкл диметилсульфоксида и 55 мг EDAC. Перемешивают 20 мин и прибавляют 55 мг трифторацетата пиридиния.
К полученному раствору прибавляют 2 см3 воды, перемешивают 10 мин, поглощают хлористым метиленом, промывают водой, сушат на сульфате магния и отгоняют растворители. Получают 240 мг сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью этиловый эфир уксусной кислоты триэтиламин /95-5/. Получают 85 мг целевого продукта.
Стадия В2. Освобождение гидроксила в 2'
Растворяют в 3 см3 метанола 85 мг полученного выше продукта. Перемешивают 24 ч. Отгоняют растворитель под уменьшенным давлением. Получают продукт, который очищают хроматографическим способом, элюируя смесью этиловый эфир уксусной кислоты триэтиламин /95-5/. Получают 75 мг целевого продукта.
Растворяют в 3 см3 метанола 85 мг полученного выше продукта. Перемешивают 24 ч. Отгоняют растворитель под уменьшенным давлением. Получают продукт, который очищают хроматографическим способом, элюируя смесью этиловый эфир уксусной кислоты триэтиламин /95-5/. Получают 75 мг целевого продукта.
Анализы
ИК: (CHCl3 на Николет)
OH: 3606, 3510, 3415 см-1
C=O: 1744, 1714 см-1
УФ: макс 287 нм ε10900
SM: /FD/
M+=673+
ЯМР: /CDCl3, 400 Мгц, 6 частей на миллион/
3,86 /H2/, 3,12 /H4/, 4,31 /H5/, 1,39 /CH3 в 6/, 2,74 /OCH3 в 6/, 3,56 /H8/, 2,5-2,65 /H10, CH2-N/, 3,89 /H11/, 1,22 /12-CH3/, 5,17 /H13/, 0,86 /H15/, 4,09 /O-CH2-CH2/, 2,27 /CH3-N/, 0,97-1,16-1,26-1,3-1,32 /CH3/, 4,31 /H'1/, 3,19 /H'2/, 2,5 /H'3/, 3,64 /H'5/.
ИК: (CHCl3 на Николет)
OH: 3606, 3510, 3415 см-1
C=O: 1744, 1714 см-1
УФ: макс 287 нм ε10900
SM: /FD/
M+=673+
ЯМР: /CDCl3, 400 Мгц, 6 частей на миллион/
3,86 /H2/, 3,12 /H4/, 4,31 /H5/, 1,39 /CH3 в 6/, 2,74 /OCH3 в 6/, 3,56 /H8/, 2,5-2,65 /H10, CH2-N/, 3,89 /H11/, 1,22 /12-CH3/, 5,17 /H13/, 0,86 /H15/, 4,09 /O-CH2-CH2/, 2,27 /CH3-N/, 0,97-1,16-1,26-1,3-1,32 /CH3/, 4,31 /H'1/, 3,19 /H'2/, 2,5 /H'3/, 3,64 /H'5/.
/альфа/D +4o /к=0,5% CDCl3/.
Приготовление 1: 9-/0-/2-/диметиламино/этил/оксим/ 6-0-метил эритромицина
В атмосфере азота растворяют в 1,5 см3 диметилсульфоксида 160 мг хлоргидрата 2-хлор-N, N-диметиламина. Прибавляют 60 мг 50%-ного гидрида натрия в масле. Перемешивают 30 мин в атмосфере азота и прибавляют 380 мг 9-оксим 6-0-метил эритромицина, 0,5 см3 тетрагидрофурана и 30 мг гидрида натрия. Таким образом полученный раствор выдерживают 4 ч в атмосфере азота.
В атмосфере азота растворяют в 1,5 см3 диметилсульфоксида 160 мг хлоргидрата 2-хлор-N, N-диметиламина. Прибавляют 60 мг 50%-ного гидрида натрия в масле. Перемешивают 30 мин в атмосфере азота и прибавляют 380 мг 9-оксим 6-0-метил эритромицина, 0,5 см3 тетрагидрофурана и 30 мг гидрида натрия. Таким образом полученный раствор выдерживают 4 ч в атмосфере азота.
Прибавляют несколько капель насыщенного раствора хлорида аммония. Прибавляют 20 см3 этилового эфира уксусной кислоты, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, а затем насыщенным водным раствором хлористого натрия. Сушат на сульфате магния. Отгоняют растворители. Получают остаток, который хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью хлороформ, метанол, гидрат окиси аммония 97-7-0,5. Получают 200 мг целевого продукта.
/альфа/D -99o /к 1% хлороформ/.
ИК спектр: /CHCl3/
OH: 3600 см-1
C=O: 1728 см-1
C=N: 1626 см-1
Масс-спектр: /FAB/
/M+H/+ 834+
Пример 2. 9-/0-//2-метокси этокси/ метил/оксим 3-де//2,6-дидеокси 3-C-метил 3-0-метил альфа-L-рибо-гексопиранозил/ окси/ 6-0-метил 3-оксо эритромицин.
OH: 3600 см-1
C=O: 1728 см-1
C=N: 1626 см-1
Масс-спектр: /FAB/
/M+H/+ 834+
Пример 2. 9-/0-//2-метокси этокси/ метил/оксим 3-де//2,6-дидеокси 3-C-метил 3-0-метил альфа-L-рибо-гексопиранозил/ окси/ 6-0-метил 3-оксо эритромицин.
Стадия А. 9-/0-//2-метокси этокси/ метил/оксим/ 3-0-де/2,6-дидеокси 3-C-метил 3-0-метил альфа-L-рибо-гексопиранозил/ 6-0-метил эритромицина.
Действуя как в примере 1, стадия А, но исходя и 1,7 г полученного в приготовлении 2 продукта, получили 1,25 г целевого продукта.
/альфа/D -28±1,5o /к 0,95% CHCl3/.
OH: 3420 см-1
C=O: 1725 см-1
C=N 1636 см-1
Масс-спектр: /FAB/
/M+H/+ 693+
Стадия Б. 9-/0-//2-метокси этокси/ метил/оксим/ 2'-0-ацетил 3-де/2,6-дидеокси 3-C-метил 3-0-метил альфа-L-рибогексопиранозил/ 6-0-метил эритромицина.
C=O: 1725 см-1
C=N 1636 см-1
Масс-спектр: /FAB/
/M+H/+ 693+
Стадия Б. 9-/0-//2-метокси этокси/ метил/оксим/ 2'-0-ацетил 3-де/2,6-дидеокси 3-C-метил 3-0-метил альфа-L-рибогексопиранозил/ 6-0-метил эритромицина.
Действуя как в примере 1 стадии Б, но исходя из 346 мг полученного в стадии А продукта, получают 351 мг целевого продукта.
Анализы
ИК: /CHCl3 на Николет/
OH: 3620, 3600 см-1
C=O: 1730 см-1
SM: /FAB/
/M+H/+ 735+
/альфа/D -52,5±1o /к 1% CHCl3/
Стадия В. 9-/0-//2-метокси этокси/ метил/оксим/ 2'-0-ацетил 3-де/2,6-дидеокси 3-C-метил 3-0-метил альфа-L-рибогексопиранозил/окси/ 6-0-метил 3-оксо эритромицина.
ИК: /CHCl3 на Николет/
OH: 3620, 3600 см-1
C=O: 1730 см-1
SM: /FAB/
/M+H/+ 735+
/альфа/D -52,5±1o /к 1% CHCl3/
Стадия В. 9-/0-//2-метокси этокси/ метил/оксим/ 2'-0-ацетил 3-де/2,6-дидеокси 3-C-метил 3-0-метил альфа-L-рибогексопиранозил/окси/ 6-0-метил 3-оксо эритромицина.
В 100 см3 ацетона растворяют 4 г полученного в стадии Б продукта и 2,71 см3 реактива Жонес. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при 0oC.
Прибавляют 10 см3 1-пропанола и продолжают перемешивание 20 мин при 0oC. Отгоняют ацетон под уменьшенным давлением. Остаток забирают в 50 см3 хлористого метилена и 20 см3 воды. Доводят до pH 8 прибавкой карбоната калия. Экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой, сушат на сульфате магния, отфильтровывают, а затем упаривают досуха под уменьшенным давлением. Получают 4,5 г продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремния /элюант этиловый эфир уксусной кислоты -триэтиламин 98-2/, получают 2,45 г целевого продукта.
ИК спектр: /CHCl3 на Николет/
C=N: 1630 см-1
C=O: 1742, 1716 см-1
OH: 3510, 3410 см-1
Стадия Г. 9-/0-//2-метокси этокси/ метил/оксим /3-де//2,6-дидеокси 3-C-метил 3-0-метил альфа-L-рибо-гексопиранозил/окси/ 6-0-метил 3-оксо эритромицина.
C=N: 1630 см-1
C=O: 1742, 1716 см-1
OH: 3510, 3410 см-1
Стадия Г. 9-/0-//2-метокси этокси/ метил/оксим /3-де//2,6-дидеокси 3-C-метил 3-0-метил альфа-L-рибо-гексопиранозил/окси/ 6-0-метил 3-оксо эритромицина.
Действуя как в стадии B2 примера 1, но исходя из 300 мг полученного выше в стадии B продукта, получают 0,27 г целевого продукта.
Анализы
ИК: /CHCl3 на Николет/
OH: 3430, 3505 см-1
C=O: 1744, 1714 см-1
ЯМР: /CDCl3, 400 Мгц/
0,86 частей на миллион (ч. н.м.) /CH3 этил/, 1,00-1,17 ч.н.м. 1,26-1,30-1,32 чн. м. /CH3 не приписанный/, 1,23 ч.н.м. CH3 в 12/, 1,38 ч.н.м. /CH3 в 6/, 2,37 ч.н.м. /N/CH3/2/, 2,61 ч.н.м. /H10 и H3/, 2,73 ч.н.м. /OCH3 в 6/, 3,13 ч.н.м. /H4/, 3,26 ч.н.м. /H2'/, 3,38 ч.н.м. /OCH3 из MEM/, 3,53 ч. н. м. 3,76 ч.н.м. /OCH2CH2O из MEM/, 3,59 ч.н.м. /H5'/, 3,70 ч.н.м. /H8/, 3,86 ч. н. м. /H2/, 3,91 ч.н.м. /H11/, 4,33 ч.н.м. /H1' и H5/, 5,14 ч.н.м. /OCH2O/, 5,18 ч.н.м. /H13/.
ИК: /CHCl3 на Николет/
OH: 3430, 3505 см-1
C=O: 1744, 1714 см-1
ЯМР: /CDCl3, 400 Мгц/
0,86 частей на миллион (ч. н.м.) /CH3 этил/, 1,00-1,17 ч.н.м. 1,26-1,30-1,32 чн. м. /CH3 не приписанный/, 1,23 ч.н.м. CH3 в 12/, 1,38 ч.н.м. /CH3 в 6/, 2,37 ч.н.м. /N/CH3/2/, 2,61 ч.н.м. /H10 и H3/, 2,73 ч.н.м. /OCH3 в 6/, 3,13 ч.н.м. /H4/, 3,26 ч.н.м. /H2'/, 3,38 ч.н.м. /OCH3 из MEM/, 3,53 ч. н. м. 3,76 ч.н.м. /OCH2CH2O из MEM/, 3,59 ч.н.м. /H5'/, 3,70 ч.н.м. /H8/, 3,86 ч. н. м. /H2/, 3,91 ч.н.м. /H11/, 4,33 ч.н.м. /H1' и H5/, 5,14 ч.н.м. /OCH2O/, 5,18 ч.н.м. /H13/.
SM: молекулярный пик /M+/: 690+
Приготовление 2. 9-/O-//2-метокси этокси/метил/оксим/ 6-O-метил эритромицина.
Приготовление 2. 9-/O-//2-метокси этокси/метил/оксим/ 6-O-метил эритромицина.
К раствору 15,2 г 9-оксима 6-0-метил эритромицина в 80 см3 тетрагидрофурана прибавляют при 5oC 1,35 г метилата натрия, перемешивают 15 мин при 5oC, а затем прибавляют за 1 ч: 2,85 см3 хлорида /2-метокси этокси/ метила в растворе в 20 см3 тетрагидрофурана; перемешивают 30 мин при 5oC, а затем дают дойти до комнатной температуры. Отгоняют тетрагидрофуран под уменьшенным давлением, забирают остаток в хлористый метилен, промывают водой, сушат и упаривают досуха. Остаток хроматографируют /16,1 г/ на двуокиси кремния / элюант хлористый метилен - метанол гидрат окиси аммония 95-5-0,1/. Получают первую фракцию в 8,1 г, а затем вторую фракцию в 3,56 г целевого продукта.
ИК спектр /CHCl3/
OH: 3600 см-1
C=O: 1728 см-1
C=N: 1630 см-1
Масс-спектр /FAB/
/M+H/+: 851+
Пример 3. 3-де//2,6-дидеокси 3-C-метил 3-O-метил альфа-L-рибогексопиранозил/окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицин.
OH: 3600 см-1
C=O: 1728 см-1
C=N: 1630 см-1
Масс-спектр /FAB/
/M+H/+: 851+
Пример 3. 3-де//2,6-дидеокси 3-C-метил 3-O-метил альфа-L-рибогексопиранозил/окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицин.
Стадия А. 3-O-де/2,6-дидеокси 3-C-метил 3-O-метил альфа-L- рибогексопиранозил/ 6-O-метил эритромицин.
Суспензируют в 3 см3 воды 380 мг 6-0-метил эритромицина. Прибавляют 0,3 мл соляной кислоты в 22oБе. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании 2 ч.
Доводят pH до щелочного (>8), прибавляя несколько капель гидрата окиси аммония при 20oC, а затем разбавляют прибавкой 5 см3 этилового эфира уксусной кислоты. Водный слой насыщают хлористым натрием, декантируют и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Сушат на сульфате магния и отгоняют растворитель. Получают 350 мг сырого продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью этиловый эфир уксусной кислоты триэтиламин /96-4/. Получают 200 мг целевого продукта.
ИК спектр /CHCl3 на Николет/
OH: 3450 см-1
C=O: 1725, 1689 см-1
Масс-спектр /FAB/
/M+H/+: 590+
Стадия Б. 2'-O-ацетил 3-O-де/2,6-дидеокси 3-C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо-гексопиранозил/ 6-O-метил эритромицин.
OH: 3450 см-1
C=O: 1725, 1689 см-1
Масс-спектр /FAB/
/M+H/+: 590+
Стадия Б. 2'-O-ацетил 3-O-де/2,6-дидеокси 3-C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо-гексопиранозил/ 6-O-метил эритромицин.
Растворяют при перемешивании и в атмосфере азота в 4 см3 ацетона 310 мг продукта, полученного в предыдущей стадии, 80 мкл уксусного ангидрида и 90 мг карбоната калия. Спустя 12 ч, при комнатной температуре прибавляют 20 мкл уксусного ангидрида и 10 мг карбоната калия. Снова перемешивают 12 ч при комнатной температуре.
Прибавляют лед, перемешивают и экстрагируют хлористым метиленом. Сушат на сульфате магния и отгоняют растворитель.
Полученный продукт хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью этиловый эфир уксусной кислоты триэтиламин /96-4/. Получают целевой продукт.
Анализ:
Масс-спектр /FAB/
/M+H/+: 631+
Стадия В. 3-де//2,6-дидеокси 3-C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо-гексапиранозил/окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицин.
Масс-спектр /FAB/
/M+H/+: 631+
Стадия В. 3-де//2,6-дидеокси 3-C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо-гексапиранозил/окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицин.
Стадия В1. Окисление
Растворяют в 5 см3 хлористого метилена 420 мг полученного в предыдущей стадии продукта, 0,84 см3 диметилсульфоксида, 0,84 г хлоргидрата 1-/3-/диметиламино/пропил/ 3-этил карбодиимида. Полученный раствор перемешивают 4 ч при комнатной температуре.
Растворяют в 5 см3 хлористого метилена 420 мг полученного в предыдущей стадии продукта, 0,84 см3 диметилсульфоксида, 0,84 г хлоргидрата 1-/3-/диметиламино/пропил/ 3-этил карбодиимида. Полученный раствор перемешивают 4 ч при комнатной температуре.
Прибавляют 4 см3 воды к раствору. Перемешивают 10 мин и забирают в 20 см3 хлористого метилена. Промывают водой. Сушат на сульфате магния и отгоняют растворители.
Полученный продукт хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью изопропиловый эфир триэтиламин /9-1/. Получают 130 мг целевого продукта.
Стадия В2. Гидролиз
Действуя как и в стадии В2 пример 1, но исходя из 130 мг полученного выше продукта, после хроматографии на двуокиси кремния /элюант: изопропиловый эфир триэтиламин /9-1/, получают 100 мг целевого продукта.
Действуя как и в стадии В2 пример 1, но исходя из 130 мг полученного выше продукта, после хроматографии на двуокиси кремния /элюант: изопропиловый эфир триэтиламин /9-1/, получают 100 мг целевого продукта.
Анализы:
ИК: /CHCl3 на Николет/
OH: 3475 см-1
C=O: 1745, 1714, 1689 см-1
SM: /M+H/+ 588+
ЯМР: /CDCl3, 300 Мгц, d чнм./
3,86/H2/, 2,6 /H4/, 1,35 /6-CH3/, 2,7 /6-OCH3/, 3,1 /H8/, 2,97 /H10/, 3,91 /H11/, 1,22 /H12/, 5,12 /H13/, 0,86 /H15/, 4,32 /H1/, 3,18 /H'2/, 2,46 /H'3/, 2,26 /N-CH3/, 3,57 /H'5/,
/альфа/D +21o /к 0,5% CHCl3/.
ИК: /CHCl3 на Николет/
OH: 3475 см-1
C=O: 1745, 1714, 1689 см-1
SM: /M+H/+ 588+
ЯМР: /CDCl3, 300 Мгц, d чнм./
3,86/H2/, 2,6 /H4/, 1,35 /6-CH3/, 2,7 /6-OCH3/, 3,1 /H8/, 2,97 /H10/, 3,91 /H11/, 1,22 /H12/, 5,12 /H13/, 0,86 /H15/, 4,32 /H1/, 3,18 /H'2/, 2,46 /H'3/, 2,26 /N-CH3/, 3,57 /H'5/,
/альфа/D +21o /к 0,5% CHCl3/.
Пример 4. 9-/O-//2-метокси этокси/ метил/оксим/ 3-де//2,6-дидеокси 3-C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо-гексопиранозил/окси/ 6-O-метил 3-//фенилметокси/имино/ эритромицина.
Вводят в суспензию в 10 см3 этанола 500 мг продукта, полученного в примере 2. Прибавляют 172 мкл триэтиламина и 543 мг хлоргидрата O-бензилгидроксиламина. Нагревают с рефлюксом. Рефлюкс выдерживают 4 дн. Прибавляют 172 мкл триэтиламина и 543 мг хлоргидрата O-бензил гидроксиламина. Выдерживают рефлюкс еще 3 дн. Отфильтровывают реакционную среду. Отгоняют растворители. Остаток забирают в хлористый метилен и воду. Нейтрализуют гидратом окиси аммония. Декантируют, экстрагируют водный слой хлористым метиленом. Соединяют органические слои, промывают их водой, сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха. Получают 800 мг масла, которые хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя сперва одним этиловым эфиром уксусной кислоты, а потом смесью AcOEt /ТЕА/99-1/. Собирают 500 мг твердого вещества, которые очищают жидкой хроматографией под сильным давлением.
Элюант ацетонитрил ацетат аммония 0,2 М /4-1/
Собирают: 130 мг целевого продукта.
Собирают: 130 мг целевого продукта.
ЯМР: /CDCl3/ 300 Мгц
0,86 /т/ чнм /CH3 этил/, 0,90-1,45 /другие метилы/, 2,27 /S/N/Me/2/, 2,90 /dg/ /H10/, -2,30 /м/ /H3'/, -3,28/м/ /H4 или H5, экранирован/, 4,52 /q/ /H2/, 2,70 /s/ /6-OMe/, 3,54 /м/ и 3,76 /м/ /OCH2CH2O от MEM/, -5,13 /OCH2O от MEM и OCH2 f/, 4,00 /S широкая/ /H11/, 4,59 /d/ /H1'/, 3,18 /dd/ /H2'/, 4,01 /d/ /H5/, 5,29 /dd/ /H13/, -7,31 /фенил/.
0,86 /т/ чнм /CH3 этил/, 0,90-1,45 /другие метилы/, 2,27 /S/N/Me/2/, 2,90 /dg/ /H10/, -2,30 /м/ /H3'/, -3,28/м/ /H4 или H5, экранирован/, 4,52 /q/ /H2/, 2,70 /s/ /6-OMe/, 3,54 /м/ и 3,76 /м/ /OCH2CH2O от MEM/, -5,13 /OCH2O от MEM и OCH2 f/, 4,00 /S широкая/ /H11/, 4,59 /d/ /H1'/, 3,18 /dd/ /H2'/, 4,01 /d/ /H5/, 5,29 /dd/ /H13/, -7,31 /фенил/.
Масс-спектр: молекулярный пик /M+H/+ 796+
ИК спектр: /CHCl3 на Николет/
OH: -3600 см-1 + ассоциация комплекс
C=O: 1730 см-1
C=N: -1636 см-1
1606 см-1
Ароматическое соединие: 1494 см-1
Пример 5. 9-/O-//2-метокси этокси/ метил/оксим/ 3-де//2,6-дидеокси 3-C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо-гексопиранозил/окси/ 3-/гидроксиимино/ 6-O-метил эритромицина.
ИК спектр: /CHCl3 на Николет/
OH: -3600 см-1 + ассоциация комплекс
C=O: 1730 см-1
C=N: -1636 см-1
1606 см-1
Ароматическое соединие: 1494 см-1
Пример 5. 9-/O-//2-метокси этокси/ метил/оксим/ 3-де//2,6-дидеокси 3-C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо-гексопиранозил/окси/ 3-/гидроксиимино/ 6-O-метил эритромицина.
Растворяют в 12,5 см3 этанола 110 мг полученного в примере 4 продукта. Прибавляют 52 мг 10%-ного палладия на активированном угле. Выдерживают под давлением водорода 2 дн. Фильтруют. Получают продукт, который очищают хроматографически на двуокиси кремния, элюируя смесью изопропиловый эфир метанол триэтиламин /90-5-5/. Собирают 39 мг целевого продукта /1 изомер/.
ЯМР: /CDCl3/ 300 МГц
0,87 /т/ чнм /CH3 этил/, 0,99 /d/ 1,18 /d/ 1,26 /d/ 1,40 /d/ /другие метилы/, 1,23 /s/ /12-Me/, 1,36 /s/ /6-Me/, 2,23 /s/ /N/Me/2/, 2,90 /dq/ /H10/, -2,30 /м/ /H3' + 1 другой H/, 4,49 /q/ /H2/, 2,86 /s/ /6-OMe/, 3,38 /s/ /OMe от MEM/, 3,54 /м/ и 3,76 /m/ /OCH2CH2O от MEM/, 5,15 /OCH2O от MEM/, 4,56 /d/ /H1'/, 3,27 /dd/ /H2'/, 4,05 /s широкий/, 4,20 /d/ /H5 и H11/, 5,31 /dd/ /H13/, -3,31; 4,39 /s/; 1,80 /H подвижные/.
0,87 /т/ чнм /CH3 этил/, 0,99 /d/ 1,18 /d/ 1,26 /d/ 1,40 /d/ /другие метилы/, 1,23 /s/ /12-Me/, 1,36 /s/ /6-Me/, 2,23 /s/ /N/Me/2/, 2,90 /dq/ /H10/, -2,30 /м/ /H3' + 1 другой H/, 4,49 /q/ /H2/, 2,86 /s/ /6-OMe/, 3,38 /s/ /OMe от MEM/, 3,54 /м/ и 3,76 /m/ /OCH2CH2O от MEM/, 5,15 /OCH2O от MEM/, 4,56 /d/ /H1'/, 3,27 /dd/ /H2'/, 4,05 /s широкий/, 4,20 /d/ /H5 и H11/, 5,31 /dd/ /H13/, -3,31; 4,39 /s/; 1,80 /H подвижные/.
SM: Молекулярный пик M+ 705+
ИК: /CHCl3 на Николет/
OH: -3590 см-1 + ассоциация
C=O: 1725 см-1
Пример 6. 9-/O-//2-метокси этокси/ метил/оксим/ 3-де/2,6-дидеокси 3-C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо-гексопиранозил/ окси/ 2-метил 6-O-метил 3-оксо эритромицина.
ИК: /CHCl3 на Николет/
OH: -3590 см-1 + ассоциация
C=O: 1725 см-1
Пример 6. 9-/O-//2-метокси этокси/ метил/оксим/ 3-де/2,6-дидеокси 3-C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо-гексопиранозил/ окси/ 2-метил 6-O-метил 3-оксо эритромицина.
Стадия А. 9-/O-//2-метокси этокси/ метил/оксим/ 2'-O-ацетил 3-де//2,6-дидеокси 3-C-метил/ 3-O-метил альфа-L-рибогексопиранозил/окси/ 2-метил 6-O-метил 3-оксо эритромицина.
В 1 см3 хлористого метилена растворяют 0,1 г продукта, полученного в примере 2, стадия В и 17 мкл иодида метила. Затем прибавляют 0,046 г гидрогеносульфата тетрабутиламмония, 0,20 см3 воды и 0,27 см3 нормального раствора едкого натра. Перемешивают 5 ч. Экстрагируют хлористым метиленом. Промывают водой. Соединяют органические слои, сушат. Фильтруют. Упаривают досуха под уменьшенным давлением. Забирают этиловым эфиром уксусной кислоты и фильтруют. Упаривают досуха фильтрат. Получают 130 мг продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью этиловый эфир уксусной кислоты триэтиламин /98-2/. Получают 49 мг целевого продукта Rf 0,2.
Анализы
ЯМР: /CDCl3, 300 Мгц/
Замечают исчезновение протона в 2 и изменение протона H4.
ЯМР: /CDCl3, 300 Мгц/
Замечают исчезновение протона в 2 и изменение протона H4.
0,85 чнм /CH3/-CH2//, 0,99-1,28-1,88 чнм /CH3/-CH//, 1,25-1,36-1,50 чнм /CH3/-C//, 2,03 чнм/OAc/, 3,30 чнм /dq, J= 3 и 7 Гц/ /H4/, 3,4-3,8 чнм /OCH2CH2O/.
Стадия Б. 9-/O-//2-метокси этокси/ метил/оксим/ 3-де//2,6-дидеокси 3-C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо-гексопиранозил/окси/ 2-метил 6-O-метил 3-оксо эритромицина.
В 5 см3 метанола растворяют 0,095 г продукта, полученного как в стадии А. Перемешивают 24 ч при комнатной температуре. Получают 0,95 мг продукта, которые очищают хроматографически на двуокиси кремния, элюируя смесью этиловый эфир уксусной кислоты триэтиламин /98-2/. Получают 46 мг целевого продукта.
Анализы:
ЯМР: /CDCl3/, 300 Мгц.
ЯМР: /CDCl3/, 300 Мгц.
Отмечают исчезновение протонов группы "OAc".
0,85 чнм /CH3/-CH2//, 0,99-1,18-1,23-1,35 чнм /CH3/-CH//, 1,26-1,32-1,37-1,52 чнм /CH3/-C/, 2,82 чнм /6-OMe/, 3,54 до 3,76 чнм /OCH2CH2O/, 3,35-4,33 чнм /H подвижные/.
SM: /M+H/+: 705+
Пример 7. Циклический 11,12-карбонат 3-де//2,6-дидеокси 3-C-метил 3-O-метил-альфа-L-рибо-гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.
Пример 7. Циклический 11,12-карбонат 3-де//2,6-дидеокси 3-C-метил 3-O-метил-альфа-L-рибо-гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.
Стадия А. Циклический 2'-ацетат 11,12-карбонат 3-O-де/2,6-дидеокси 3-C-метил 3-O-метил-альфа-L-рибо-гексопиранозил/ 6-O-метил эритромицина.
К суспензии 876 мг циклического 2'-ацетат-4''-/фенилметил карбонат/11,12-карбоната 6-0-метил эритромицина (полученного по W.R. Baker, J.D. Clark, R.L. Stephens и K.H. Kim, J. Org. Chem. 1988, 53, 2340-2345) в 25 см3 метанола, прибавляют 952 мкл соляной кислоты в 22oБе. Перемешивают 16 ч при комнатной температуре, отгоняют метанол, нейтрализуют среду 2н. едким натром. Экстрагируют хлористым метиленом, сушат, фильтруют и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью этиловый эфир уксусной кислоты триэтиламин /95-5/, собирают 463 мг целевого продукта.
ЯМР спектр: /CDCl3/ 300 Мгц
0,87 /т/ чнм CH3 этила/, 1,28 /s/ /6-Me/, 0,94 /d/-1,11 /d/ -1,19 /d/ 1,24 /d/ 1,25 /d/ /другие Me/, 1,49 /s/ /12-Me/, 2,06 /s/ /OAc/, 2,26 /s/ /N/Me/2/, 2,5 до 2,75 /H2, H3', H8/, 2,95 /q/ /H10/, 2,92 /s/ /6-OMe/, 3,49 /m/ /H5' и H3/, 3,70 /d, J=3,5/ /H5/, 4,73 /s/ /H11/, 4,58 /d, J=7,5/ /H1'/, 4,75 /dd/ /H2'/, 5,13 /dd/ /H13/.
0,87 /т/ чнм CH3 этила/, 1,28 /s/ /6-Me/, 0,94 /d/-1,11 /d/ -1,19 /d/ 1,24 /d/ 1,25 /d/ /другие Me/, 1,49 /s/ /12-Me/, 2,06 /s/ /OAc/, 2,26 /s/ /N/Me/2/, 2,5 до 2,75 /H2, H3', H8/, 2,95 /q/ /H10/, 2,92 /s/ /6-OMe/, 3,49 /m/ /H5' и H3/, 3,70 /d, J=3,5/ /H5/, 4,73 /s/ /H11/, 4,58 /d, J=7,5/ /H1'/, 4,75 /dd/ /H2'/, 5,13 /dd/ /H13/.
Стадия Б. 2'-ацетат циклического 11,12-карбоната 3-де//2,6-дидеокси 3-C-метил 3-O-метил-альфа-L-рибо-гексопиранозил/окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина
К раствору 368 мг продукта, полученного в предыдущей стадии А, прибавляют 962 мкл диметилсульфоксида и 752 мг хлоргидрата 1-этил 3-/3-диметиламино пропил/ карбодиимида /EDAC/, перемешивают 20 мин при комнатной температуре и прибавляют 742 мг трифторацетата пиридиния и продолжают перемешивание 16 ч. Прибавляют 10 см3 воды, перемешивают и экстрагируют хлористым метиленом, промывают раствором бикарбоната натрия, сушат, фильтруют и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью этиловый эфир уксусной кислоты триэтиламин /98-2/. Получают 278 мг целевого продукта, употребляемого в данном виде в следующей стадии.
К раствору 368 мг продукта, полученного в предыдущей стадии А, прибавляют 962 мкл диметилсульфоксида и 752 мг хлоргидрата 1-этил 3-/3-диметиламино пропил/ карбодиимида /EDAC/, перемешивают 20 мин при комнатной температуре и прибавляют 742 мг трифторацетата пиридиния и продолжают перемешивание 16 ч. Прибавляют 10 см3 воды, перемешивают и экстрагируют хлористым метиленом, промывают раствором бикарбоната натрия, сушат, фильтруют и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью этиловый эфир уксусной кислоты триэтиламин /98-2/. Получают 278 мг целевого продукта, употребляемого в данном виде в следующей стадии.
Стадия В. Циклический 11,12-карбонат 3-де//2,6-дидеокси 3-C-метил 3-O-метил-альфа-L-рибо-гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.
При комнатной температуре перемешивают 278 мг полученного в стадии Б продукта в растворе в 20 см3 метанола. Отгоняют растворитель и хроматографируют остаток (245 мг, к которым прибавили 75 мг предыдущего приготовления) на двуокиси кремния и таким образом получают 254 мг целевого продукта, который кристаллизуют в эфире и собирают 176 мг целевого продукта.
/альфа/D +63o /к 0,45% CHCl3/
ЯМР спектр: /CDCl3/ 400 Мгц частей на миллион
2,65 /s/ /6-OCH3/, 2,68 /m/ /H8/, 2,97 /q/ /H10/, 3,04 /q/ /H4/, 3,18 /dd/ /H2'/, 3,81 /q/ /H2/, 4,31 /d/ /H1'/, 4,18/ /d/ /H5/, 4,61 /H11/.
ЯМР спектр: /CDCl3/ 400 Мгц частей на миллион
2,65 /s/ /6-OCH3/, 2,68 /m/ /H8/, 2,97 /q/ /H10/, 3,04 /q/ /H4/, 3,18 /dd/ /H2'/, 3,81 /q/ /H2/, 4,31 /d/ /H1'/, 4,18/ /d/ /H5/, 4,61 /H11/.
Пример 8. /9S/ 3-де//2,6-дидеокси 3-C-метил 3-O-метил-альфа-L-рибо-гексопиранозил/окси 9-деоксо 6-O-метил 3-оксо 9-/1-пиперидинил/эритромицин/.
Стадия А. 9-деоксо 9-имино 6-O-метил эритромицин.
К раствору 8,4 г 9-оксима 6-O-метил эритромицина (полученного по ЕР 0180415) с 220 см3 метанола и 44 г ацетата аммония прибавляют: 45,1 см3 хлористого титана в 15% Перемешивают 3 ч при комнатной температуре, выливают на 500 см3 хлористого метилена. Прибавляют 10%-ный раствор карбоната калия, фильтруют, декантируют, промывают водой, сушат и упаривают досуха. Получают 7,08 г целевого продукта, которые употребляют в данном виде в следующей стадии.
Стадия Б. 9-амино 9-деоксо 6-0-метил эритромицин.
7,0 г полученного в предыдущей стадии продукта растворяют в 140 см3 уксусной кислоты и каталитически восстанавливают в присутствии 700 мг 80%-ного окисла платины, в атмосфере азота под давлением в 1400 мбар. По окончании поглощения фильтруют, промывают хлористым метиленом и упаривают досуха. Забирают хлористым метиленом, промывают раствором бикарбоната натрия, сушат и упаривают досуха, получают 6,71 г целевого продукта, которые употребляют в данном виде в следующей стадии.
Стадия В. 9-амино 3-O-де/2,6-дидеокси 3-C-метил 3-O-метил-альфа-L-рибо-гексопиранозил/ 9-деоксо 6-O-метил эритромицин.
Перемешивают 5 ч при комнатной температуре 2 г полученного выше продукта с 40 см3 воды и 1 см3 соляной кислоты в 22oБе. Потом прибавляют хлористый натрий, а затем доводят до pH 8-9 при помощи гидрата окиси аммония. Экстрагируют хлористым метиленом и доводят досуха под уменьшенным давлением. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью этиловый эфир уксусной кислоты метанол триэтиламин /92/5/3/. Получают 1,22 г целевого продукта, которые употребляют в следующей стадии.
Стадия Г. /9S/ 3-O-де/2,6-дидеокси 3-C-метил 3-O-метил-альфа-L-рибо-гексопиранозил/ 9-деоксо 6-O-метил 9-/1-пиперидинил/эритромицин.
К раствору 0,59 г полученного в стадии В продукта в 2,8 см3 метанола прибавляют 0,28 см3 уксусной кислоты и 0,6 см3 50%-ного глутаральдегида в воде, а затем 0,125 г цианоборогидрида натрия. Перемешивают 1 ч 30 мин при комнатной температуре. Реакционную среду выливают на 90 см3 5%-ного водного раствора первичного фосфата натрия, экстрагируют хлористым метиленом, сушат, фильтруют и упаривают досуха. Получают 0,7 г остатка, которые хроматографируют на двуокиси кремния / элюант этиловый эфир уксусной кислоты триэтиламин /98-2//. Получают 328 мг целевого продукта.
ИК спектр: /CHCl3 на Николет/
OH комплекс 3490 3390 см-1
C=O 1723 см-1
ЯМР спектр: /CDCl3/ 300 Мгц
0,85 /т/ чнм /CH3 этил/, 1,01 /s/ /12-CH3, 1,28/s/ /6-CH3/, 2,72 /dq/ /H2/, 3,84 /dl/ /H3/, 1,54 /m/ /H4/, 3,39 /маскированный/ /H5/, 3,10 /s/ /6-OMe/, 5,02 /dd/ /H13/, 1,47 /m/ и 1,89 /m/ /CH2 этил/, 3,93 /s/ /H11/, 2,85 до 3,1 /m/ /H9 и H10/, 2,65 /смесь/ и 2,86 /смесь/ /NCH2'/, 4,62 /d/ /H1'/, 3,24 /dd/ /H2'/, 2,50 /m/ /H3'/, 1,27 /m/ и 1,66 /m/ /CH2 в 4'/, 3,53 /m/ /H5'/.
OH комплекс 3490 3390 см-1
C=O 1723 см-1
ЯМР спектр: /CDCl3/ 300 Мгц
0,85 /т/ чнм /CH3 этил/, 1,01 /s/ /12-CH3, 1,28/s/ /6-CH3/, 2,72 /dq/ /H2/, 3,84 /dl/ /H3/, 1,54 /m/ /H4/, 3,39 /маскированный/ /H5/, 3,10 /s/ /6-OMe/, 5,02 /dd/ /H13/, 1,47 /m/ и 1,89 /m/ /CH2 этил/, 3,93 /s/ /H11/, 2,85 до 3,1 /m/ /H9 и H10/, 2,65 /смесь/ и 2,86 /смесь/ /NCH2'/, 4,62 /d/ /H1'/, 3,24 /dd/ /H2'/, 2,50 /m/ /H3'/, 1,27 /m/ и 1,66 /m/ /CH2 в 4'/, 3,53 /m/ /H5'/.
Стадия D. /9S/ 2'-ацетат 3-0-де/2,6-дидеокси 3-C-метил 3-O-метил-альфа-L-рибо-гексопиранозил/ 9-деоксо 6-O-метил 9-/1-пиперидинил/ эритромицина
К раствору 160 мг полученного в стадии Г продута в 9 см3 ацетона прибавляют 242,8 мг карбоната калия и 172,7 мкл уксусного ангидрида. Перемешивают 72 ч при комнатной температуре. Реакционную среду выливают на лед, экстрагируют эфиром, промывают раствором бикарбоната натрия, а затем водой, сушат и упаривают досуха, получают 164 мг целевого продукта.
К раствору 160 мг полученного в стадии Г продута в 9 см3 ацетона прибавляют 242,8 мг карбоната калия и 172,7 мкл уксусного ангидрида. Перемешивают 72 ч при комнатной температуре. Реакционную среду выливают на лед, экстрагируют эфиром, промывают раствором бикарбоната натрия, а затем водой, сушат и упаривают досуха, получают 164 мг целевого продукта.
ИК спектр: /CHCl3 на Николет/
OAc 1743 см-1
лактон 1723 см-1
OH -3520 см-1
ЯМР спектр: /CDCl3/ 250 Мгц
0,84 /т/ чнм /CH3 этил/, 1,05 до 1,30 /CH3 от CH3CH/, 2,11 /s/ /OAc/, 3,12 /s широкий/ /6-OMe/, 5,01 /H13/, 3,94 /s широкий/ /H11/, 2,6 до 3,1 /CH2N и H2, H9, H10/, 4,85 /d/ /H1'/, 4,65 /dd/ /H2'/, = 3,46 /H5'/.
OAc 1743 см-1
лактон 1723 см-1
OH -3520 см-1
ЯМР спектр: /CDCl3/ 250 Мгц
0,84 /т/ чнм /CH3 этил/, 1,05 до 1,30 /CH3 от CH3CH/, 2,11 /s/ /OAc/, 3,12 /s широкий/ /6-OMe/, 5,01 /H13/, 3,94 /s широкий/ /H11/, 2,6 до 3,1 /CH2N и H2, H9, H10/, 4,85 /d/ /H1'/, 4,65 /dd/ /H2'/, = 3,46 /H5'/.
Стадия E. /9S/ 2'-ацетат 3-де//2,6-дидеокси 3-C-метил 3-O-метил-альфа-L-рибопиранозил/окси/ 9-деоксо 6-O-метил 3-оксо 9-/1-пиперидинил/ эритромицина
Действуют как в стадии Б примера 7, но исходя и 207 мг продукта, полученного как и в стадии D, употребляя 489 мкл диметилсульфоксида, 374 мг /1-этил 3-/3-диметил амино-пропил/ карбодиимида/ /ЭДАК/ и 374 мг трифторацетата пиридиния. После хроматографии на двуокиси кремния /элюант изопропиловый эфир метанол -триэтиламин /95-5-5/ получают 120 мг целевого продукта, употребляемого в данном виде в следующей стадии.
Действуют как в стадии Б примера 7, но исходя и 207 мг продукта, полученного как и в стадии D, употребляя 489 мкл диметилсульфоксида, 374 мг /1-этил 3-/3-диметил амино-пропил/ карбодиимида/ /ЭДАК/ и 374 мг трифторацетата пиридиния. После хроматографии на двуокиси кремния /элюант изопропиловый эфир метанол -триэтиламин /95-5-5/ получают 120 мг целевого продукта, употребляемого в данном виде в следующей стадии.
Стадия Ж. /9S/ 3-де//2,6-дидеокси 3-C-метил 3-O-метил-альфа-L-рибо-гексапиранозил/окси/ 9-деоксо 6-O-метил 3-оксо 9-/1-пиперидинил/ эритромицин
Действуют как в стадии В примера 7, исходя из 120 мг продукта, полученного выше в стадии Д. После хроматографии на двуокиси кремния /элюант изопропиловый эфир / метанол/ триэтиламин /95-5-5/, а затем на Микробондапак ®C18 элюант ацетонитрил вода /80-20// с 0,075% трифторуксусной кислоты/, получают 70 мг целевого продукта.
Действуют как в стадии В примера 7, исходя из 120 мг продукта, полученного выше в стадии Д. После хроматографии на двуокиси кремния /элюант изопропиловый эфир / метанол/ триэтиламин /95-5-5/, а затем на Микробондапак ®C18 элюант ацетонитрил вода /80-20// с 0,075% трифторуксусной кислоты/, получают 70 мг целевого продукта.
/альфа/D +39o (к 1% CHCl3)
ЯМР спектр: /CDCl3/ 300 Мгц
0,88 /т/ чнм /CH3 этил/, 1,08 /s/ /12-Me/, 1,23 /s/ /6-Me/, 1,01 до 1,28; 1,44 /d/ /CH3 от /CH3CH/, 2,34 /s/ /N/Me/2/, 2,5 до 2,8 /CH2N, H3 и другие/, 3,13 /q/ /OMe/, 3,51 /m/ /H5' и H2'/, 3,22 /s/ /H11'/, 3,98 /q/ /H2/, 4,35 /d/ /H1'/, 4,78 /d/ /H5'/, 5,05 /dd/ /H13'/.
ЯМР спектр: /CDCl3/ 300 Мгц
0,88 /т/ чнм /CH3 этил/, 1,08 /s/ /12-Me/, 1,23 /s/ /6-Me/, 1,01 до 1,28; 1,44 /d/ /CH3 от /CH3CH/, 2,34 /s/ /N/Me/2/, 2,5 до 2,8 /CH2N, H3 и другие/, 3,13 /q/ /OMe/, 3,51 /m/ /H5' и H2'/, 3,22 /s/ /H11'/, 3,98 /q/ /H2/, 4,35 /d/ /H1'/, 4,78 /d/ /H5'/, 5,05 /dd/ /H13'/.
Пример 9. /9S/ 9-амино 3-де//2,6-дидеокси 3-C-метил 3-O-метил-альфа-L-рибо-гексопиранозил/окси/ 9-деоксо 6-O-метил 3-оксо эритромицин
Стадия А. 2'-/фенилметил карбонат /3-O-де/2,6-дидеокси 3-C-метил 3-O-метил-альфа-L-рибо-гексопиранозил/ 9-деоксо 6-O-метил 9-///фенилметокси/ карбонил/ амино/ эритромицина.
Стадия А. 2'-/фенилметил карбонат /3-O-де/2,6-дидеокси 3-C-метил 3-O-метил-альфа-L-рибо-гексопиранозил/ 9-деоксо 6-O-метил 9-///фенилметокси/ карбонил/ амино/ эритромицина.
К смеси 1,5 г продукта, полученного в стадии В пример 8 с 11 см3 диоксана и 0,88 г карбоната калия, прибавляют 0,8 см3 бензилового эфира хлоругольной кислоты. Перемешивают 5 ч при комнатной температуре и прибавляют 0,44 г карбоната калия и 0,4 г бензилового эфира хлоругольной кислоты. Перемешивание продолжают еще 2 ч, поглощают хлористым метиленом, промывают водой, сушат и упаривают досуха в вакууме. Остаток хроматографируют /2,5 г/ на двуокиси кремния / элюант хлористый метилен метанол триэтиламин /96-3-1/. Получают 1,71 г целевого продукта, употребляемого в данном виде в следующей стадии.
Стадия Б. /9S/ 2'-/фенилметил карбонат/ 3-де//2,6-дидеокси 3-C-метил 3-O-метил-альфа-L-рибо-гексопиранозил/ окси/ 9-деоксо 6-O-метил 3-оксо 9-///фенилметокси/ карбонил/ амино/ эритромицина
Действуют как в стадии Б примера 7, исходя из 2 г продукта, полученного как и в предыдущей стадии А, употребляя 1,5 см3 диметилсульфоксида, 1,8 г ЭДАК и 1,8 г трифторацетата пиридиния. После хроматографии на двуокиси кремния /элюант: хлористый метилен метанол /97-3/, получают 757 мг целевого продукта, употребляемого в данном виде в следующей стадии.
Действуют как в стадии Б примера 7, исходя из 2 г продукта, полученного как и в предыдущей стадии А, употребляя 1,5 см3 диметилсульфоксида, 1,8 г ЭДАК и 1,8 г трифторацетата пиридиния. После хроматографии на двуокиси кремния /элюант: хлористый метилен метанол /97-3/, получают 757 мг целевого продукта, употребляемого в данном виде в следующей стадии.
Стадия В. /9S/ 3-де//2,6-дидеокси 3-C-метил 3-O-метил-альфа-L-рибо-гексопиранозил/окси/ 9-деоксо 6-O-метил 3-оксо 9-///фенилметокси/ карбонил/амино/эритромицин
Действуют как в стадии В примера 7, исходя из 0,75 г полученного выше продукта. После хроматографии на двуокиси кремния собирают 372 мг целевого продукта, который употребляют в данном виде в следующей стадии.
Действуют как в стадии В примера 7, исходя из 0,75 г полученного выше продукта. После хроматографии на двуокиси кремния собирают 372 мг целевого продукта, который употребляют в данном виде в следующей стадии.
Стадия Г. /9S/ 9-амино 3-де//2,6-дидеокси 3-C-метил 3-O-метил-альфа-L-рибо-гексопиранозил/окси/ 9-деоксо 6-O-метил 3-оксо эритромицин.
Перемешивают 24 ч под давлением водорода (1,5 бар) 150 мг продукта, полученного в стадии В, 6 см3 уксусной кислоты и 150 мг 9,5%-ного палладия на активированном угле. Фильтруют, промывают этанолом и упаривают досуха. Остаток поглощают хлористым метиленом, промывают 2н. едким натром, а затем водой, сушат и упаривают досуха. После хроматографии на двуокиси кремния /элюант хлороформ-метанол-гидрат окиси аммония /9-1-0,1// получают 50 мг целевого продукта.
ЯМР спектр: /CDCl3/ чнм/
1,88 /H8/, 1,94 /H10/, 2,48 /H3'/, 2,55 /H9/, 3,08 /H4/, 3,28 /H2'/, 3,65 /H11/, 3,8 /H2/, 4,3 /H1'/, 5,13 /H13/.
1,88 /H8/, 1,94 /H10/, 2,48 /H3'/, 2,55 /H9/, 3,08 /H4/, 3,28 /H2'/, 3,65 /H11/, 3,8 /H2/, 4,3 /H1'/, 5,13 /H13/.
Пример 10. 11,12-дидеокси-3-де//2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L -рибогексопиранозил/окси/-6-0-метил-3-оксо-12,11-/оксикарбонил//4-фенилбутил/амино//эритромицин
Стадия А. 2'-ацетат 11,12-дидеокси-3-O-де/2,6-дидеокси 3-C-метил 3-метил-альфа-L-рибогексопиранозил/-6-O-метил-12,11-/оксикарбонил//4-фенилбутил/имино//эритромицина
649 мг 2'-ацетат-4''-/фенилметилкарбонат/11,12-дидеокси-6-O-метил-12,11-/оксикарбонил//4-фенилбутил/имино// эритромицина, приготовление которого описано ниже, вводят в раствор, содержащий 13 см3 метанола и 0,23 см3 концентрированной соляной кислоты. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании 48 ч при комнатной температуре. Метанол отгоняют под уменьшенным давлением и прибавляют 10 см3 этилового эфира уксусной кислоты. Леденят, нейтрализуют и декантируют. Водный слой экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают и сушат. Получают 626 мг продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремния элюант этиловый эфир уксусной кислоты метанол /95-5/. Таким образом получают 339 мг целевого продукта.
Стадия А. 2'-ацетат 11,12-дидеокси-3-O-де/2,6-дидеокси 3-C-метил 3-метил-альфа-L-рибогексопиранозил/-6-O-метил-12,11-/оксикарбонил//4-фенилбутил/имино//эритромицина
649 мг 2'-ацетат-4''-/фенилметилкарбонат/11,12-дидеокси-6-O-метил-12,11-/оксикарбонил//4-фенилбутил/имино// эритромицина, приготовление которого описано ниже, вводят в раствор, содержащий 13 см3 метанола и 0,23 см3 концентрированной соляной кислоты. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании 48 ч при комнатной температуре. Метанол отгоняют под уменьшенным давлением и прибавляют 10 см3 этилового эфира уксусной кислоты. Леденят, нейтрализуют и декантируют. Водный слой экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают и сушат. Получают 626 мг продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремния элюант этиловый эфир уксусной кислоты метанол /95-5/. Таким образом получают 339 мг целевого продукта.
ИК спектр в CHCl3
OH 3618 см-1 3594 см-1
C=O 1740 см-1 1711 см-1
C6H5C 1492 см-1
Масс-спектр молекулярный пик 789,6 MH+
Спектр ЯМР CDCl3 300 Мгц
2,45-2,8 /м/ CH2Ph+H2+H8+H3'ax
3,42 /dd/ H3
3,65 /м/ CH2N-C=O
4,76 /dd/ H2'ax
7,11-7,28 ароматические соединения
Стадия Б. 2'-ацетат 11,12-дидеокси-3-де//2,6-дидеокси 3-C-метил 3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил/ окси/-6-O-метил-12,11-/оксикарбонил// 4-фенилбутил/ имино// эритромицина
При 21oC выливают раствор, содержащий 300 мг продукта, полученного в предыдущей стадии, и 2,15 см3 хлористого метилена в суспензию, содержащую 0,4 см3 диметилсульфоксида, 1,6 см3 хлористого метилена и 438 мг ЭДАК. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 30 мин. Охлаждают до 15oC и вводят раствор 438 мг трифторацетата пиридиния в 1,5 см3 хлористого метилена. Промывают раствором бикарбоната натрия а затем водой, сушат и упаривают досуха. Получают 348 мг продукта, который употребляют в данном виде в следующей стадии. Rf 0,13.
OH 3618 см-1 3594 см-1
C=O 1740 см-1 1711 см-1
C6H5C 1492 см-1
Масс-спектр молекулярный пик 789,6 MH+
Спектр ЯМР CDCl3 300 Мгц
2,45-2,8 /м/ CH2Ph+H2+H8+H3'ax
3,42 /dd/ H3
3,65 /м/ CH2N-C=O
4,76 /dd/ H2'ax
7,11-7,28 ароматические соединения
Стадия Б. 2'-ацетат 11,12-дидеокси-3-де//2,6-дидеокси 3-C-метил 3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил/ окси/-6-O-метил-12,11-/оксикарбонил// 4-фенилбутил/ имино// эритромицина
При 21oC выливают раствор, содержащий 300 мг продукта, полученного в предыдущей стадии, и 2,15 см3 хлористого метилена в суспензию, содержащую 0,4 см3 диметилсульфоксида, 1,6 см3 хлористого метилена и 438 мг ЭДАК. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 30 мин. Охлаждают до 15oC и вводят раствор 438 мг трифторацетата пиридиния в 1,5 см3 хлористого метилена. Промывают раствором бикарбоната натрия а затем водой, сушат и упаривают досуха. Получают 348 мг продукта, который употребляют в данном виде в следующей стадии. Rf 0,13.
ЯМР CDCl3 чнм
2,07 /s/
3,00 H4
3,89 /q/ H2
3,66 /m/
7,10 до 7,30 H ароматических соединений
4,74 /dd/ H2'
Стадия В. 11,12-дидеокси-3-де //2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил/окси//-6-0-метил-3-оксо-12,11-/оксикарбонил //4-фенилбутил/имино// эритромицин
278 мг продукта, полученного в предыдущей стадии, вводят в суспензию в 3 см3 метанола. Реакционную смесь выдерживают 60 ч при перемешивании при комнатной температуре. Хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью этиловый эфир уксусной кислоты метанол /95-5/. Метанол отгоняют под уменьшенным давлением. Получают 280 мг продукта, который хроматографируют смесью хлористый метилен метанол /9-1/.
2,07 /s/
3,00 H4
3,89 /q/ H2
3,66 /m/
7,10 до 7,30 H ароматических соединений
4,74 /dd/ H2'
Стадия В. 11,12-дидеокси-3-де //2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил/окси//-6-0-метил-3-оксо-12,11-/оксикарбонил //4-фенилбутил/имино// эритромицин
278 мг продукта, полученного в предыдущей стадии, вводят в суспензию в 3 см3 метанола. Реакционную смесь выдерживают 60 ч при перемешивании при комнатной температуре. Хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью этиловый эфир уксусной кислоты метанол /95-5/. Метанол отгоняют под уменьшенным давлением. Получают 280 мг продукта, который хроматографируют смесью хлористый метилен метанол /9-1/.
Получают 133 мг целевого продукта.
ИК спектр:
OH: 3440 см-1
C=O 1747 см-1 1711 см-1
ЯМР
2,49 /dd/ H3'
3,20 dd H2'
3,10 H4
3,86 H2
Приготовление исходного продута примера 10.
OH: 3440 см-1
C=O 1747 см-1 1711 см-1
ЯМР
2,49 /dd/ H3'
3,20 dd H2'
3,10 H4
3,86 H2
Приготовление исходного продута примера 10.
В атмосфере аргона вводят 830 мг 4-фенилбутиламина в суспензию, содержащую 1,17 г 2'-ацетат-12-/1Н-имидазол-1-карбоксилат/-4"-/фенилметилкарбонат /10,11-дидегидро-11-деокси-6-O-метил-эритромицина, приготовленного как это указано в J. Org. Chem. /1988/ 53, 2340-2345, 2,7 см3 цианистого метилена и 0,27 см3 воды. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при 50oC. Прибавляют 150 см3 хлористого метилена и охлаждают на ледяной бане. Прибавляют 30 см3 0,5 М раствора вторичного фосфата натрия. Декантируют, экстрагируют хлористым метиленом, промывают сушат и упаривают досуха. Хроматографируют на двуокиси кремния полученный продукт элюант смесь этиловый эфир уксусной кислоты метанол /95-5/. Получают 952 мг целевого продукта.
ИК спектр
C=O 1739 см-1 1711 см-1
C6H5C 1495 см-1
Ультрафиолетовый спектр
перегиб: 216 нм E1 103
перегиб: 259 нм E1 4,5
перегиб: 266 нм E1 3
Масс-спектр
молекулярный пик 1081,7 MH+
ЯМР спектр
В CDCl3 на 400 Мгц
2,5 до 2,8 NCH2C6H5H8H3,
3,66
3,60 H1'
7,10 до 7,25 C6H5(CH2)4
7,35 C6H5CH2O
Пример 11. 11,12-дидеокси-3-де//2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L -рибогексопиранозил/окси/-6-O-метил-3-оксо-12,11-/оксикарбонил//2-/метил /фенилметил/амино/этил/имино// эритромицин
Стадия А. 11,12-дидеокси-3-O-де-/2,6-дидеокси 3-C-метил 3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил/-6-O-метил-12,11-/оксикарбонил//2-/метил/фенилметил/ амино/имино// эритромицин.
C=O 1739 см-1 1711 см-1
C6H5C 1495 см-1
Ультрафиолетовый спектр
перегиб: 216 нм E1 103
перегиб: 259 нм E1 4,5
перегиб: 266 нм E1 3
Масс-спектр
молекулярный пик 1081,7 MH+
ЯМР спектр
В CDCl3 на 400 Мгц
2,5 до 2,8 NCH2C6H5H8H3,
3,66
3,60 H1'
7,10 до 7,25 C6H5(CH2)4
7,35 C6H5CH2O
Пример 11. 11,12-дидеокси-3-де//2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L -рибогексопиранозил/окси/-6-O-метил-3-оксо-12,11-/оксикарбонил//2-/метил /фенилметил/амино/этил/имино// эритромицин
Стадия А. 11,12-дидеокси-3-O-де-/2,6-дидеокси 3-C-метил 3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил/-6-O-метил-12,11-/оксикарбонил//2-/метил/фенилметил/ амино/имино// эритромицин.
При комнатной температуре перемешивают 1 ч 460 мг продукта, полученного ниже (приготовление исходного продукта примера 11), 9,2 см3 метанола и 0,23 см3 концентрированного раствора соляной кислоты, а затем 48 ч при комнатной температуре. Остаток поглощают водой, а затем хлористым метиленом. Доводят до щелочного pH. Декантируют, экстрагируют водный слой хлористым метиленом. Промывают, сушат и упаривают досуха. Получают 432 мг продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремния элюант этиловый эфир уксусной кислоты -метанол /9-1/. Таким образом получают 312 мг целевого продукта.
ИК спектр:
OH: 3618 см-1 3594
C=O 1742 см-1 1709 см-1
ЯМР в CDCl3 на 300 Мгц
1,42 /s/ 6Me
1,24 /s/ 12Me
2,20 /s/
3,48/d/-3,77/d/
3,80/м/-3,95/м/
3,40
4,74 H2'
Стадия Б. 2'-ацетат 11,12-дидеокси-3-де//2,6-дидеокси-3-C-метил 3-0-метил-альфа-L-рибогексопиранозил/окси/-6-0-метил-12,11-/оксикарбонил/2-/метил /фенил метил/амино/этил/имино// эритромицина
При 20oC 200 мг продукта, полученного в предыдущей стадии, растворенных в 1,4 см3 хлористого метилена, прибавляют к суспензии, содержащей 286 мг ЭДАК, 0,26 мг диметилсульфоксида и 1,2 см3 хлористого метилена. Реакционную смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре. Охлаждают до 14oC и при этой температуре вводят раствор, содержащий 286 мг трифторацетата пиридиния и 1,3 см3 хлористого метилена. Перемешивают 30 мин при 15oC и оставляют, чтобы температура дошла до комнатной. Обрабатывают бикарбонатом натрия, разбавляют хлористым метиленом, промывают, сушат и упаривают досуха. Получают 350 мг сырого целевого продукта, который очищают хроматографически на двуокиси кремния, элюируя смесью этиловый эфир уксусной кислоты метанол /95-5/. Получают 145 мг целевого продукта:
УФ-спектр в ЭтOH
макс 258 нм ε 400
в ЭтOH-NaOH 0,1 н.
OH: 3618 см-1 3594
C=O 1742 см-1 1709 см-1
ЯМР в CDCl3 на 300 Мгц
1,42 /s/ 6Me
1,24 /s/ 12Me
2,20 /s/
3,48/d/-3,77/d/
3,80/м/-3,95/м/
3,40
4,74 H2'
Стадия Б. 2'-ацетат 11,12-дидеокси-3-де//2,6-дидеокси-3-C-метил 3-0-метил-альфа-L-рибогексопиранозил/окси/-6-0-метил-12,11-/оксикарбонил/2-/метил /фенил метил/амино/этил/имино// эритромицина
При 20oC 200 мг продукта, полученного в предыдущей стадии, растворенных в 1,4 см3 хлористого метилена, прибавляют к суспензии, содержащей 286 мг ЭДАК, 0,26 мг диметилсульфоксида и 1,2 см3 хлористого метилена. Реакционную смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре. Охлаждают до 14oC и при этой температуре вводят раствор, содержащий 286 мг трифторацетата пиридиния и 1,3 см3 хлористого метилена. Перемешивают 30 мин при 15oC и оставляют, чтобы температура дошла до комнатной. Обрабатывают бикарбонатом натрия, разбавляют хлористым метиленом, промывают, сушат и упаривают досуха. Получают 350 мг сырого целевого продукта, который очищают хроматографически на двуокиси кремния, элюируя смесью этиловый эфир уксусной кислоты метанол /95-5/. Получают 145 мг целевого продукта:
УФ-спектр в ЭтOH
макс 258 нм ε 400
в ЭтOH-NaOH 0,1 н.
Макс 292 нм e 20100
Присутствие P кето сложного эфира
ЯМР
2,17 /s/
2,25 /s/
3,48/d/-3,70/d/N-CH2-φ
3,80 H2
3,87
4,74 /dd/ H2'
7,17 до 7,30 Ароматические соединения
Стадия В. 11,12-дидеокси-3-де//2,6-дидеокси-3-C-метил 3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил/окси/ 6-O-метил-3-оксо-12,11-/оксикарбонил//2-/метил /фенилметил/амино/этил/имино/ эритромицин
При комнатной температуре перемешивают одну ночь 106 мг продукта, полученного в предыдущей стадии, и 6 см3 метанола. Реакционную смесь выдерживают одну ночь при перемешивании при комнатной температуре. Отгоняют метанол. Получают 106 мг продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния, элюант: этиловый эфир уксусной кислоты-триэтиламин /95-5/, получают 55 мг целевого продукта.
Присутствие P кето сложного эфира
ЯМР
2,17 /s/
2,25 /s/
3,48/d/-3,70/d/N-CH2-φ
3,80 H2
3,87
4,74 /dd/ H2'
7,17 до 7,30 Ароматические соединения
Стадия В. 11,12-дидеокси-3-де//2,6-дидеокси-3-C-метил 3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил/окси/ 6-O-метил-3-оксо-12,11-/оксикарбонил//2-/метил /фенилметил/амино/этил/имино/ эритромицин
При комнатной температуре перемешивают одну ночь 106 мг продукта, полученного в предыдущей стадии, и 6 см3 метанола. Реакционную смесь выдерживают одну ночь при перемешивании при комнатной температуре. Отгоняют метанол. Получают 106 мг продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния, элюант: этиловый эфир уксусной кислоты-триэтиламин /95-5/, получают 55 мг целевого продукта.
Анализ для C41H65N3O10 759-99
ЯМР:
1,34 /s/ 12 Me
1,48 /s/ 6 Me
2,18 /s/
2,27 /s/
3,00 до 3,24 H2' и H4
3,57 /s/ H11
4,23 /d/ и 4,28 /d/ H1' и H5
2,48 H3', H8 и CH2 Ф
Приготовление исходного продута примера 11
11,12-дидеокси-6-O-метил-12,11-/оксикарбонил//2-/метил/фенилметил/ амино/этил/имино//эритромицин
Стадия А. 11,12-дидеокси-6-O-метил-12,11-/оксикарбонил//2-//фенилметил/ амино/этил/имино// эритромицин
1,1 г 2'-ацетат-12-/1Н-имидазол-1-карбоксилат/-4"-/фенилметил карбонат/ 10,11-дидегидро-11-деокси-6-O-метил-эритромицина вводят в смесь 2,7 см3 цианистого метила и 0,27 см3 воды. Вводят 1,8 см3 V-бензилэтилендиамина. Реакционную смесь перемешивают при 50oC 5 ч. Разбавляют хлористым метиленом и охлаждают на ледяной бане. Прибавляют 30 см3 0,5 М раствора первичного фосфата натрия. Декантируют, экстрагируют хлористым метиленом, промывают, сушат и упаривают досуха. Получают 1,6 г продукта, который очищают хроматографически на двуокиси кремния, элюируя смесью этиловый эфир уксусной кислоты метанол /98-2/. Получают 800 мг целевого продукта.
ЯМР:
1,34 /s/ 12 Me
1,48 /s/ 6 Me
2,18 /s/
2,27 /s/
3,00 до 3,24 H2' и H4
3,57 /s/ H11
4,23 /d/ и 4,28 /d/ H1' и H5
2,48 H3', H8 и CH2 Ф
Приготовление исходного продута примера 11
11,12-дидеокси-6-O-метил-12,11-/оксикарбонил//2-/метил/фенилметил/ амино/этил/имино//эритромицин
Стадия А. 11,12-дидеокси-6-O-метил-12,11-/оксикарбонил//2-//фенилметил/ амино/этил/имино// эритромицин
1,1 г 2'-ацетат-12-/1Н-имидазол-1-карбоксилат/-4"-/фенилметил карбонат/ 10,11-дидегидро-11-деокси-6-O-метил-эритромицина вводят в смесь 2,7 см3 цианистого метила и 0,27 см3 воды. Вводят 1,8 см3 V-бензилэтилендиамина. Реакционную смесь перемешивают при 50oC 5 ч. Разбавляют хлористым метиленом и охлаждают на ледяной бане. Прибавляют 30 см3 0,5 М раствора первичного фосфата натрия. Декантируют, экстрагируют хлористым метиленом, промывают, сушат и упаривают досуха. Получают 1,6 г продукта, который очищают хроматографически на двуокиси кремния, элюируя смесью этиловый эфир уксусной кислоты метанол /98-2/. Получают 800 мг целевого продукта.
Физические анализы
Инфракрасный спектр
C=O 1739 см-1 1710 см-1
C6H5 1494 см-1
Масс-спектр
Молекулярный пик 1082 MH+
ЯМР спектр
В CDCl3 на 300 МГц
3,07 /q/ H10
3,34 /s/ 3"OMe
3,61 /s/ H11
3,83 /m/ CH2N-C=O и N-CH2Pн
7,15 до 7,35 Ароматические соединения N-CH2Pн
Стадия Б. 11,12-дидеокси-6-O-метил-12,11-/оксикарбонил//2-/метил /фенилметил/амино/этил/имино// эритромицин
50 см3 37% -ного раствора муравьинового альдегида и муравьиной кислоты прибавляют к раствору, содержащему 13 см3 хлористого метилена и 0,60 г продукта, полученного выше. Реакционную смесь перемешивают 4 ч при комнатной температуре, а затем в течение 7 ч при 70oC. Разбавляют хлористым метиленом, прибавляют воду и нейтрализуют бикарбонатом натрия. Декантируют, промывают, сушат и упаривают досуха. Хроматографируют на двуокиси кремния элюант этиловый эфир уксусной кислоты метанол /95-5/. Получают 480 мг целевого продукта.
Инфракрасный спектр
C=O 1739 см-1 1710 см-1
C6H5 1494 см-1
Масс-спектр
Молекулярный пик 1082 MH+
ЯМР спектр
В CDCl3 на 300 МГц
3,07 /q/ H10
3,34 /s/ 3"OMe
3,61 /s/ H11
3,83 /m/ CH2N-C=O и N-CH2Pн
7,15 до 7,35 Ароматические соединения N-CH2Pн
Стадия Б. 11,12-дидеокси-6-O-метил-12,11-/оксикарбонил//2-/метил /фенилметил/амино/этил/имино// эритромицин
50 см3 37% -ного раствора муравьинового альдегида и муравьиной кислоты прибавляют к раствору, содержащему 13 см3 хлористого метилена и 0,60 г продукта, полученного выше. Реакционную смесь перемешивают 4 ч при комнатной температуре, а затем в течение 7 ч при 70oC. Разбавляют хлористым метиленом, прибавляют воду и нейтрализуют бикарбонатом натрия. Декантируют, промывают, сушат и упаривают досуха. Хроматографируют на двуокиси кремния элюант этиловый эфир уксусной кислоты метанол /95-5/. Получают 480 мг целевого продукта.
Анализы
ИК спектр:
C=O 1737 см-1, 1708 см-1
C6H5 1949 см-1
Масс-спектр:
MH+ 1096,9+
ЯМР спектр:
1,12 /s/ 12 Me
1,40 /s/ 6 Me
2,19
2,96 /s/ 6,0 Me
3,62 /sl/ H11
4,30 /m/ H5"ax
4,73 /dd/ H2"ax
7,15 до 7,39 Ароматические соединения
2,87 H2
Пример 12. 9-/O-/2-бромэтил/ оксим 3-де//2,6-дидеокси 3-C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо-гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина
К 1,18 г продукта, полученного в примере 3, в 20 см3 метанола прибавляют 880 мг, а затем 440 мг гидробромида 2-бромэтилоксиамина после 24 ч перемешивания, при комнатной температуре и выдерживая pH 3. Перемешивают еще 18 ч и прибавляют 30 см3 воды, отсасывают кристаллы, промывают их водой, сушат при 60oC и получают 1,2 г /9Р/ 9-деоксо 12-деокси 3-де /2,6-дидеокси 3-C-метил 3-O-метил альфа L-рибо-гексопиранозил/ окси/ 9,12-эпокси 9-метокси эритромицина (Tпл 188-190oC) в 10 см3 воды и прибавляют концентрированный гидрат окиси аммония до pH 11-12. Экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, концентрируют под уменьшенным давлением и получают 1,0 г целевого продукта. Тпл 150-152oC.
ИК спектр:
C=O 1737 см-1, 1708 см-1
C6H5 1949 см-1
Масс-спектр:
MH+ 1096,9+
ЯМР спектр:
1,12 /s/ 12 Me
1,40 /s/ 6 Me
2,19
2,96 /s/ 6,0 Me
3,62 /sl/ H11
4,30 /m/ H5"ax
4,73 /dd/ H2"ax
7,15 до 7,39 Ароматические соединения
2,87 H2
Пример 12. 9-/O-/2-бромэтил/ оксим 3-де//2,6-дидеокси 3-C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо-гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина
К 1,18 г продукта, полученного в примере 3, в 20 см3 метанола прибавляют 880 мг, а затем 440 мг гидробромида 2-бромэтилоксиамина после 24 ч перемешивания, при комнатной температуре и выдерживая pH 3. Перемешивают еще 18 ч и прибавляют 30 см3 воды, отсасывают кристаллы, промывают их водой, сушат при 60oC и получают 1,2 г /9Р/ 9-деоксо 12-деокси 3-де /2,6-дидеокси 3-C-метил 3-O-метил альфа L-рибо-гексопиранозил/ окси/ 9,12-эпокси 9-метокси эритромицина (Tпл 188-190oC) в 10 см3 воды и прибавляют концентрированный гидрат окиси аммония до pH 11-12. Экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, концентрируют под уменьшенным давлением и получают 1,0 г целевого продукта. Тпл 150-152oC.
ЯМР спектр /чнм./ CDCl3:
0,86 /т/ CH3 этил
1,23 /s/ 12-Me
1,40 /s/ 6-Me
2,26 /s/ /Me/2
2,45 /m/ H3
2,60 /pL/ H10
2,76 /s/ 6-OMe
3,13 /m/ H4
3,18 /dd/ H2'
3,52 /m/ CH2Br
3,55 /m/ H'5
3,70 /m/ H8 изом. E
3,86 /q/ H2
3,90 /d/ H11
4,18 до 4,35 H'1, H5 и NOCH2 + 1H подвижной
5,17 /dd/ H13
3,26 /s/ 3,45 H подвижные.
0,86 /т/ CH3 этил
1,23 /s/ 12-Me
1,40 /s/ 6-Me
2,26 /s/ /Me/2
2,45 /m/ H3
2,60 /pL/ H10
2,76 /s/ 6-OMe
3,13 /m/ H4
3,18 /dd/ H2'
3,52 /m/ CH2Br
3,55 /m/ H'5
3,70 /m/ H8 изом. E
3,86 /q/ H2
3,90 /d/ H11
4,18 до 4,35 H'1, H5 и NOCH2 + 1H подвижной
5,17 /dd/ H13
3,26 /s/ 3,45 H подвижные.
Пример 13. /E/ 9-O-/2-//2-/1-пирролидинил этил/амино/этил/ оксим 3-де //2,6-дидеокси 3-C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.
0,3 г полученного в примере 12 продукта и 3 см3 N-аминоэтил пирролидина перемешивают 72 ч при комнатной температуре, прибавляют 5 см3 этанола, и еще перемешивают 24 ч, выпаривают под уменьшенным давлением, хроматографируют сухой экстракт /0,35 г/ на двуокиси кремния / элюант этиловый эфир уксусной кислоты -метанол триэтиламин 90-8-2/ и собирают 0,204 г целевого продукта.
ЯМР спектр /чнм/ 300 Мгц /CDCl3/:
0,86 CH3-CH2
0,98 8-CH3
1,22 12-CH3
1,38 6-CH3
1,75-2,49 CH2 пирролидинила
2,26 -N-/CH3/2
2,4 до 2,6
2,74
2,8 до 3
4,0 до 4,2 O-CH2-CH2-NH
3,19
3,86 H2
5,17 H13
Действуя как в примере 12, но исходя из продукта, полученного в примере 3 и соответствующего производного гидроксиламина в виде хлоргидрата, были получены продукты следующих примеров:
Пример 14: /E/ 9-O-//2-пиридинил/ метил/ оксим 3-де //2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.
0,86 CH3-CH2
0,98 8-CH3
1,22 12-CH3
1,38 6-CH3
1,75-2,49 CH2 пирролидинила
2,26 -N-/CH3/2
2,4 до 2,6
2,74
2,8 до 3
4,0 до 4,2 O-CH2-CH2-NH
3,19
3,86 H2
5,17 H13
Действуя как в примере 12, но исходя из продукта, полученного в примере 3 и соответствующего производного гидроксиламина в виде хлоргидрата, были получены продукты следующих примеров:
Пример 14: /E/ 9-O-//2-пиридинил/ метил/ оксим 3-де //2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.
Тпл=167-169oC.
Пример 15: /E/ 9-O-//3,5-диметил 4-изоксазолил/ метил/ оксим 3-де //2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.
Тпл=222-224oC.
Пример 16: /E/ 9-O-//4-нитрофенил/ метил/ оксим 3-де//2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.
Rf 0,40 /CH2Cl2-MeOH-9-1/
Пример 17: /E/ 9-оксим 3-де //2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.
Пример 17: /E/ 9-оксим 3-де //2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.
Тпл=268-270oC.
Действуя как в примере 13, но исходя из бромированного производного, полученного в примере 12, и подходящих аминированных реактивов, были приготовлены продукты следующих примеров:
Пример 18: 9-O-/2-/диэтиламино/ этил/ оксим 3-де //2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.
Пример 18: 9-O-/2-/диэтиламино/ этил/ оксим 3-де //2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.
Тпл=158-160oC. /альфа/D +2,5 /к 0,5% CHCl3/
Пример 19: 9-O-/2-/1-пиролидинил/ этил/ оксим 3-де//2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.
Пример 19: 9-O-/2-/1-пиролидинил/ этил/ оксим 3-де//2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.
Тпл=210-212oC. /альфа/D +8,5 /к 0,85% CHCl3/
Пример 20: 9-O-/2-/1-азетидинил/ этил/ оксим 3-де//2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.
Пример 20: 9-O-/2-/1-азетидинил/ этил/ оксим 3-де//2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.
Rf 0,37 /AcOEt-MEOH-TEA 90-5-5/
Пример 21: 9-O-/2-/4-морфолинил/ этил/оксим 3-де//2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.
Пример 21: 9-O-/2-/4-морфолинил/ этил/оксим 3-де//2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.
Тпл=198-200oC, /альфа/ +5 до 8 /к 0,85% CHCl3/
Пример 22: 9-O-/2-/1-пиперидинил/ этил/ оксим 3-де//2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.
Пример 22: 9-O-/2-/1-пиперидинил/ этил/ оксим 3-де//2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.
Тпл=194-196oC. /альфа/ + 10o /к 0,6% CHCl3/
Пример 23: /E/ 9-O-/2-/пропиламино/ этил/ оксим 3-де //2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.
Пример 23: /E/ 9-O-/2-/пропиламино/ этил/ оксим 3-де //2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.
Rf 0,34 /AcOEt-TEA 95-5/
Пример 24: /E/ 9-0-/2-//2-/диметиламино/ этил/ амино/ этил/ оксим 3-де //2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.
Пример 24: /E/ 9-0-/2-//2-/диметиламино/ этил/ амино/ этил/ оксим 3-де //2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.
Rf 0,17 /AcOEt-MEOH-TEA 80-10-10/
Пример 25: /E/ 9-O-/2-/4-метил 1-пиперазинил/ этил/ оксим 3-де //2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.
Пример 25: /E/ 9-O-/2-/4-метил 1-пиперазинил/ этил/ оксим 3-де //2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.
Тпл=160-162oC /альфа/D -3o /к 0,4% MEOH/
Пример 26: /E/ 9-O-/2-//3-/диметиламино/ пропил/амино/ этил/ оксим 3-де //2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.
Пример 26: /E/ 9-O-/2-//3-/диметиламино/ пропил/амино/ этил/ оксим 3-де //2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.
/альфа/D +6o /к 1% CHCl3/
Пример 27: /E/ 9-O-/2-//2-/1-пиперидинил/ этил/ амино/этил/ оксим 3-де //2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.
Пример 27: /E/ 9-O-/2-//2-/1-пиперидинил/ этил/ амино/этил/ оксим 3-де //2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.
/альфа/D +4o (к 0,7% CHCl3)
Пример 28: /E/ 9-O-/2-//1-метилэтил/ амино/ этил/ оксим 3-де //2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.
Пример 28: /E/ 9-O-/2-//1-метилэтил/ амино/ этил/ оксим 3-де //2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.
Тпл=188-190oC. /альфа/D +7o /к 1% CHCl3/
Пример 29: /E/ 9-O-/2-/гексагидро 1Н-азепин-1-ил/ этил/ оксим 3-де //2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.
Пример 29: /E/ 9-O-/2-/гексагидро 1Н-азепин-1-ил/ этил/ оксим 3-де //2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.
Тпл=206-280oC. /альфа/D +1,2o /MEOH/
Пример 30: /E/ 9-O-/2-аминоэтил/ оксим 3-де// 2,6-дидеокси 3C-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.
Пример 30: /E/ 9-O-/2-аминоэтил/ оксим 3-де// 2,6-дидеокси 3C-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.
Тпл=190-192oC.
Пример 31: /E/ 9-O-/2-//2-пропинил/ амино/ этил/ оксим 3-де//2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.
Тпл=152-154oC.
Пример 32: 9-O-/2-//фенилметил/амино/ этил/ оксим 3-де//2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.
Тпл=200, а затем 222-224oC. /альфа/D +2o /к 1% MEOH/
Пример 33: /E/ 9-O-/2-/метил /фенилметил/ амино/ этил/ оксим 3-де //2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.
Пример 33: /E/ 9-O-/2-/метил /фенилметил/ амино/ этил/ оксим 3-де //2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.
Тпл=130-135oC. /альфа/D +15o /к 0,9% MEOH/
Пример 34: /E/ 9-O-/2-//3-/диэтиламино/ пропил/ метиламино/ этил/ оксим 3-де// 2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.
Пример 34: /E/ 9-O-/2-//3-/диэтиламино/ пропил/ метиламино/ этил/ оксим 3-де// 2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.
Rf 0,2 /CH2Cl2-MEOH-NH4OH 90-10-1/
Пример 35: /3S/ 9-O-/2-/диметиламино/ этил/ оксим 3-O-де //2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.
Пример 35: /3S/ 9-O-/2-/диметиламино/ этил/ оксим 3-O-де //2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.
Нагревают с рефлюксом 4 ч раствор 0,59 г продукта, полученного в стадии А примера 3, и 0,27 г хлоргидрата N,N-диметиламиноэтоксиамина в 12 см3N метанола. Поглощают водным этанолом и доводят до pH 8-9 гидратом окиси аммония, декантируют, промывают, сушат, фильтруют и упаривают досуха под уменьшенным давлением. Остаток /0,76 г/ хроматографируют на двуокиси кремния элюант этиловый эфир уксусной кислоты -триэтиламин 95-5. Собирают 158 мг целевого продукта, выкристаллизованного в гексане: Тпл=156oC.
ЯМР спектр 300 Мгц /CDCl3/:
0,87 /т/ CH3 этил
1,33-1,41 /s/ 6 и 12 метил
2,72 /d,q/ H2
3,84 /d,J=10,5 Гц/ H3
-3,72 /d,J=1,5 Гц/ H5
4,32 /d,d/ H13
1,84 /d, J=1 Гц/ 10 метил
5,77 H11
4,21 OCH3
2,66 CH2
4,39 /d/
3,25 /dd/
2,48 /m/
Пример 36: /E/ 9-O-/2-/диметиламино/ этил/ оксим 3-де //2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 11-деокси 10,11-дидегидро 6-O-метил 3-оксо эритромицина.
0,87 /т/ CH3 этил
1,33-1,41 /s/ 6 и 12 метил
2,72 /d,q/ H2
3,84 /d,J=10,5 Гц/ H3
-3,72 /d,J=1,5 Гц/ H5
4,32 /d,d/ H13
1,84 /d, J=1 Гц/ 10 метил
5,77 H11
4,21 OCH3
2,66 CH2
4,39 /d/
3,25 /dd/
2,48 /m/
Пример 36: /E/ 9-O-/2-/диметиламино/ этил/ оксим 3-де //2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 11-деокси 10,11-дидегидро 6-O-метил 3-оксо эритромицина.
Стадия А. Ацетат /3S/ 9-O-/2-/диметиламино/ этил/ оксим 3-O-де//2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил эритромицина.
При комнатной температуре перемешивают 24 ч 228 мг продукта, полученного в примере 35, 96 мг карбоната калия и 0,05 см3 уксусного ангидрида в 4 см3 ацетона. Прибавляют еще 19 мг карбоната калия и 0,010 см3 уксусного ангидрида и перемешивают 4 ч. Реакционную смесь выливают на лед и доводят pH 8-9 гидратом окиси аммония. Экстрагируют хлористым метиленом, сушат, фильтруют и упаривают досуха под уменьшенным давлением. Получают 250 мг продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния / элюант этиловый эфир уксусной кислоты триэтиламин 95-5/. Собирают 175 мг целевого продукта.
ЯМР спектр 300 МГц /CDCl3/
0,86 /т/ 15 метил
0,90 /d/ 6 метил
1,25-1,40 6 и 12 метил
1,83 /d, J=1 Гц/ 10 CH3
2,06 /s/ OAC
2,73 H2
3,41 /d, J=10 Гц/ H3
4,91 /dd/ H13
5,74 /d, J=1 Гц/ H11
4,18 /т/ OCH2N
2,66 CH2N
4,60 /d/
4,77 /dd/
Стадия Б. /E/ 9-O-/2-/диметиламино/ этил/оксим 3-де//2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил окси/ 11-деокси 10,11-дидегидро 6-O-метил 3-оксо эритромицина.
0,86 /т/ 15 метил
0,90 /d/ 6 метил
1,25-1,40 6 и 12 метил
1,83 /d, J=1 Гц/ 10 CH3
2,06 /s/ OAC
2,73 H2
3,41 /d, J=10 Гц/ H3
4,91 /dd/ H13
5,74 /d, J=1 Гц/ H11
4,18 /т/ OCH2N
2,66 CH2N
4,60 /d/
4,77 /dd/
Стадия Б. /E/ 9-O-/2-/диметиламино/ этил/оксим 3-де//2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил окси/ 11-деокси 10,11-дидегидро 6-O-метил 3-оксо эритромицина.
К раствору 240 мкл диметилсульфоксида и 240 мг 1-этил 3-/3-диметиламинопропил /карбодиимида /ЭДАК/ в 2 см3 хлористого метилена прибавляют 160 мг продукта, полученного выше в стадии А в растворе в 2 см3 хлористого метилена. Перемешивают 30 мин при комнатной температуре, охлаждают до 15oC и, выдерживая эту температуру, прибавляют 260 мг трифторацетата пиридиния в растворе в 2 см3 хлористого метилена. Перемешивают еще 1 ч при 15oC, прибавляют 5 см3 воды, доводят до pH 8-9 прибавкой гидрата окиси аммония, экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой, сушат, фильтруют, упаривают досуха под уменьшенным давлением, поглощают в 10 см3 метанола, перемешивают 16 ч и упаривают досуха под уменьшенным давлением. Сухой экстракт 0,3 г хроматографируется на двуокиси кремния / элюант этиловый эфир уксусной кислоты -триэтиламин 95-5/. Собирают 62 мг целевого продукта.
ЯМР спектр 300 Мгц /CDCl3/
0,86 /т/ 15 CH3
1,77 и 1,85 10 CH3
3,89 H2
4,91 /dd/ H13
5,66 и 5,76 H11
4,10 до 4,30 OCH2
2,65 CH2N
3,20 /dd/ H'2
2,26 и 2,27-2,30 N/CH3/2
Пример 37: /E/ 9-O-/3-пиперидинил/ оксим 3-де//2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.
0,86 /т/ 15 CH3
1,77 и 1,85 10 CH3
3,89 H2
4,91 /dd/ H13
5,66 и 5,76 H11
4,10 до 4,30 OCH2
2,65 CH2N
3,20 /dd/ H'2
2,26 и 2,27-2,30 N/CH3/2
Пример 37: /E/ 9-O-/3-пиперидинил/ оксим 3-де//2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.
а/ Нагревают при 65oC 6 ч раствор 0,6 г продукта, полученного в примере 3, и 0,86 г продукта, полученного в приготовлении, данном ниже, в 12 см3 метанола. Отгоняют растворитель, поглощают остаток в 10 см3 хлористого метилена, прибавляют 10 см3 воды и доводят pH до 8 при помощи гидрата окиси аммония. Декантируют, промывают соляной водой, сушат и упаривают досуха под уменьшенным давлением, после хроматографии на двуокиси кремния /элюант этиловый эфир уксусной кислоты -триэтиламин 98-2/ получают 550 мг промежуточного соединения бензилоксикарбонил.
б/ Гидрогенолиз
При комнатной температуре перемешивают 12 ч раствор 250 мг полученного выше продукта в 10 см3 метанола с 100 мг палладия на активированном угле и под давлением водорода в 1,5 бар. Фильтруют, промывают метанолом и упаривают досуха фильтрат под уменьшенным давлением. Остаток хроматографируют /200 мг/ на двуокиси кремния /элюант хлороформ метанол гидрат окиси аммония 92-8-0,5/ и получают 160 мг целевого продукта.
При комнатной температуре перемешивают 12 ч раствор 250 мг полученного выше продукта в 10 см3 метанола с 100 мг палладия на активированном угле и под давлением водорода в 1,5 бар. Фильтруют, промывают метанолом и упаривают досуха фильтрат под уменьшенным давлением. Остаток хроматографируют /200 мг/ на двуокиси кремния /элюант хлороформ метанол гидрат окиси аммония 92-8-0,5/ и получают 160 мг целевого продукта.
ЯМР спектр 300 Мгц /CDCl3/
0,86 /т/ CH3 этил
1,39 /s,d/ 6 CH3
2,26 /s/ N/CH3/2
2,58 H10
2,67-3,16 -CH2-NH-CH2-
3,58
3,70 H8
3,87 H3
Приготовление примера 37: Хлоргидрат O-/1-бензилоксикарбонил /пиперидин-3-ил/ гидроксиламин.
0,86 /т/ CH3 этил
1,39 /s,d/ 6 CH3
2,26 /s/ N/CH3/2
2,58 H10
2,67-3,16 -CH2-NH-CH2-
3,58
3,70 H8
3,87 H3
Приготовление примера 37: Хлоргидрат O-/1-бензилоксикарбонил /пиперидин-3-ил/ гидроксиламин.
Стадия А: 1-бензилоксикарбонил 3-гидроксипиперидин.
К раствору 5 г 3-гидроксипиперидина в 50 см3 диоксана прибавляют 8,2 г карбоната калия и капля по капле при 0oC 7,7 см3 бензилового эфира хлоругольной кислоты в растворе в 10 см3 диоксана. Перемешивают 2 ч при комнатной температуре и прибавляют 5 г карбоната калия, 20 см3 воды и 3 см3 бензилового эфира хлоругольной кислоты в растворе в 10 см3 диоксана, перемешивают 1 ч при комнатной температуре, концентрируют под уменьшенным давлением, забирают в 10 см3 воды, экстрагируют эфиром, сушат и концентрируют под уменьшенным давлением. После хроматографии на двуокиси кремния /элюант этиловый эфир уксусной кислоты гексан 1-1/ получают 10,8 г целевого продукта.
ИК спектр CHCl3
OH 3612 см-1
C=O 1693 см-1
Ароматические соединения 1498 см-1
Стадия Б: N-//1-/бензилоксикарбонил/ пиперидин-3-ил/ окси/ фталимид.
OH 3612 см-1
C=O 1693 см-1
Ароматические соединения 1498 см-1
Стадия Б: N-//1-/бензилоксикарбонил/ пиперидин-3-ил/ окси/ фталимид.
К раствору 10,8 г полученного в стадии А продукта, 8,24 г N-гидроксифталимида и 13,25 г трифенилфосфина в 225 см3 тетрагидрофурана, при 25oC в 30 мин прибавляют 10,05 г диэтилазодикарбоксилата. Перемешивают 4 ч, а затем отгоняют растворитель под уменьшенным давлением. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния / элюант этиловый эфир уксусной кислоты -гексан 1-1/ и получают 13 г целевого продукта в виде 2 диастереоизомеров.
ИК спектр CHCl3
CO фталимид 1790, 1732 см-1
CO карбобензилокси 1693 см-1
Стадия В: Хлоргидрат O-/1-/бензилоксикарбонил/ пиперидин-3-ил/ гидроксиламина.
CO фталимид 1790, 1732 см-1
CO карбобензилокси 1693 см-1
Стадия В: Хлоргидрат O-/1-/бензилоксикарбонил/ пиперидин-3-ил/ гидроксиламина.
Перемешивают 1 ч при 60oC раствор 11,9 г полученного в стадии Б продукта и 1,46 см3 гидрата гидразина в 60 см3 этанола. Отфильтровывают нерастворимое вещество, промывают эфиром и упаривают фильтрат досуха под уменьшенным давлением. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния /элюант этиловый эфир уксусной кислоты гексан 4-6/ и получают 6 г целевого продукта в виде основания.
Приготовление хлоргидрата.
Полученный выше продукт растворяют в смеси эфир-метанол, и раствор обрабатывают хлористым этилом. Отсасывают, промывают эфиром и сушат. Получают 6,32 г целевого хлоргидрата.
ИК спектр CHCl3
ONH2 3330, 1586 см-1
CO 1688 см-1
Фенил 1498 см-1
ЯМР спектр 250 Мгц /CDCl3/
1,42-1,74 H4-H5
3,10-4,9 H2-H3
5,13 CH2-Бз
5,23 NH2
7,36 Бензил
Пример 38: 9-O-/2-//2-метоксиэтил/ амино/ этил/ оксим 3-де //2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.
ONH2 3330, 1586 см-1
CO 1688 см-1
Фенил 1498 см-1
ЯМР спектр 250 Мгц /CDCl3/
1,42-1,74 H4-H5
3,10-4,9 H2-H3
5,13 CH2-Бз
5,23 NH2
7,36 Бензил
Пример 38: 9-O-/2-//2-метоксиэтил/ амино/ этил/ оксим 3-де //2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.
Стадия А: 9-O-/2-/бромо/ этил/ оксим 3-O-де /2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ 6-0-метил эритромицина.
Действуют как в примере 12, воздействуя бромированным реактивом на 3-O-де /2,6-дидеокси 3-C-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ 6-O-метил эритромицин, полученный в примере 3, стадии А. Получают целевой продукт.
Стадия Б: 9-O-/2-//2-метокси этил/ амино/ этил/ оксим 3-O-де/2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ 6-O-метил эритромицина.
Перемешивают 20 ч при комнатной температуре 0,72 мг полученного в стадии А продукта в 3 см3 2-меткосиэтиламина. Отгоняют растворитель под уменьшенным давлением, хроматографируют остаток на двуокиси кремния /элюант этиловый эфир уксусной кислоты триэтиламин метанол 9-0,5-0,5/ и получают 730 мг целевого продукта, который кристаллизуют в эфире.
Стадия В: 2'-O-/фенилметилкарбонат/ 9-O-/2-//бензилоксикарбонил/ /2-метоксиэтил/ амино/ этил /оксима 3-O-де/2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ 6-O-метил эритромицина.
Капля по капле прибавляют 0,44 см3 бензилового эфира хлоругольной кислоты, растворенного в 5 см3 диоксана, к смеси, содержащей 620 мг продукта, полученного в стадии Б и 490 мг карбоната калия в 10 см3 диоксана. После 3 ч перемешивания при комнатной температуре прибавляют 0,4 см3 бензилового эфира хлоругольной кислоты и 500 мг карбоната калия и перемешивают 20 ч при комнатной температуре. Прибавляют 3 см3 воды, перемешивают 30 мин, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, сушат и отгоняют растворитель. После хроматографии на двуокиси кремния /элюант этиловый эфир уксусной кислоты/ получают 616 мг целевого продукта.
Rf 0,27.
Стадия Г: 2'-O-/фенилметилкарбонат/ 9-O-/2-//бензилоксикарбонил//2-метоксиэтил/ амино/ этил/ оксим 3-O-де//2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.
Прибавляют 724 мг 1-этил 3-/3-диметиламинопропил/ карбодиимида /ЭДАК/ к 0,670 см3 диметилсульфоксида в 4 см3 хлористого метилена, прибавляют 616 мг продукта, полученного в стадии В в растворе в 4 см3 хлористого метилена. По истечении 3 ч перемешивания прибавляют 10 см3 хлористого метилена и 10 см3 воды, подщелачивают до pH 8 при помощи гидрата окиси аммония, декантируют, промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат и отгоняют растворитель. После хроматографии на двуокиси кремния /элюант этиловый эфир уксусной кислоты/ получают 369 мг целевого продукта Rf 0,28
Стадия Д: 9-O-/2-//2-метоксиэтил/ амино/ этил/ оксим 3-де //2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.
Стадия Д: 9-O-/2-//2-метоксиэтил/ амино/ этил/ оксим 3-де //2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.
Гидрогенизируют /1,5 бар/ 369 мг полученного в стадии Г продукта в 10 см3 метанола в присутствии 9,5% палладия на активированном угле. Реакционную среду перемешивают 20 ч, фильтруют, промывают метанолом, отгоняют растворитель и хроматографируют остаток на двуокиси кремния. Получают 200 мг целевого продукта. Rf 0,23.
Пример 39: /E/ 9-O-/2-//3-/диэтиламино/ пропил/ метил-амино/ этил/ оксим 3-де //2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.
7,5 мкл муравьиной кислоты и 14,8 мкл муравьинового альдегида прибавляют к 100 мг /E/ 9-O-/2-//3-/диэтиламино/ пропил/ амино/ этил/ оксим 3-де //2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина, полученного как это указано в примере 34, в растворе в 6 см3 хлороформа. Перемешивают 1 ч при комнатной температуре, затем нагревают с рефлюксом 3 ч. Дают дойти до комнатной температуры, прибавляют 10 см3 воды, подщелачивают реакционную среду до pH 9 при помощи едкого натра, экстрагируют водным раствором хлористого метилена, сушат органический слой и отгоняют растворитель под уменьшенным давлением. Собирают 96 мг сырого продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния /элюант этиловый эфир уксусной кислоты -триэтиламин 95-5/. Остаток забирают хлористым метиленом, фильтруют и отгоняют растворитель. Получают 69 мг целевого продукта.
ЯМР спектр /чнм/
1,02 /т/ 2,52 /q/ NCH2CH3
от 2,35 до 2,75 NCH2CH2 /6H/
Действуя как в примере 39, были приготовлены продукты примеров 40-43, употребляя на исходе, соответственно продукты, полученные в примерах 23, 24, 26, 13.
1,02 /т/ 2,52 /q/ NCH2CH3
от 2,35 до 2,75 NCH2CH2 /6H/
Действуя как в примере 39, были приготовлены продукты примеров 40-43, употребляя на исходе, соответственно продукты, полученные в примерах 23, 24, 26, 13.
Пример 40: /E/ 9-O-/2-/метилпропиламино/ этил/ оксим 3-де //2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.
Rf 0,39 /АсОЭт-ТЭФ 96-4/
Пример 41: /E/ 9-O-/2-//2-/диметиламино/ этил/ метиламино/ этил/ оксим 3-де//2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.
Пример 41: /E/ 9-O-/2-//2-/диметиламино/ этил/ метиламино/ этил/ оксим 3-де//2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.
Rf 0,25 / Эфир изо-MEOH-ТЭА 80-10-10/
Пример 42: /E/ 9-O-/2-//3-/диметиламино/ пропил/ метиламино/ этил/ оксим 3-де //2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.
Пример 42: /E/ 9-O-/2-//3-/диметиламино/ пропил/ метиламино/ этил/ оксим 3-де //2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа-L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.
Rf 0,30 /CH2Cl2- MEOH-ТЭА 94-3-3/
Пример 43: /E/ 9-O-/2-//2-/1-пирролидинил/ этил/ метиламино/ этил/ оксим 3-де //2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.
Пример 43: /E/ 9-O-/2-//2-/1-пирролидинил/ этил/ метиламино/ этил/ оксим 3-де //2,6-дидеокси 3C-метил 3-O-метил альфа L-рибо гексопиранозил/ окси/ 6-O-метил 3-оксо эритромицина.
Rf 0,2 /АсОЭт-MEOH-ТЭА 92-5-3/
Пример 44: 9-O-//2-метоксиэтокси/ метил/ оксим 3-деокси-2,3 дидегидро-3-O-де/2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил/-6-O-метил-эритромицина.
Пример 44: 9-O-//2-метоксиэтокси/ метил/ оксим 3-деокси-2,3 дидегидро-3-O-де/2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил/-6-O-метил-эритромицина.
/альфа/D -32o (к 1% CHCl3)
Пример 45: 9-O-//2-метил-4-тиазолил/ метил /оксим 3-де/2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил/-6-O-метил-3-оксо-эритромицина.
Пример 45: 9-O-//2-метил-4-тиазолил/ метил /оксим 3-де/2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил/-6-O-метил-3-оксо-эритромицина.
Тпл=116-118oC
Пример 46: 9-O-//2-метоксиэтокси/метил/оксим 3-O-де-/2,6-дидеокси-3-C-метилальфа-L-рибогексопиранозил/-3-O-фенил- аминокарбонил/-эритромицина.
Пример 46: 9-O-//2-метоксиэтокси/метил/оксим 3-O-де-/2,6-дидеокси-3-C-метилальфа-L-рибогексопиранозил/-3-O-фенил- аминокарбонил/-эритромицина.
/альфа/D -18,5o /к 1% CHCl3/
Пример 47: 3-де/2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L- рибогексопиранозил/окси-6-O-метил-3-оксо-эритромицина.
Пример 47: 3-де/2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L- рибогексопиранозил/окси-6-O-метил-3-оксо-эритромицина.
Пример 48: /E/ 9-O-/2-///тетрагидро-2-фуранил/метил/этил/оксим 3-де/2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил/ окси-6-O-метил-3-оксо-эритромицина.
Тпл=129-131oC.
Пример 49: /E/ 9-O-/2-//2-пропенил/амино/этил/ оксим 3-де /2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил/ окси/-6-O-метил-3-оксо-эритромицина.
Тпл=174-176oC.
Пример 50: /Z/ 9-оксим 3-де/2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L- рибогексопиранозил/окси/-6-O-метил-3-оксо-эритромицина.
Тпл=228-230oC
Пример 51: /2R/ /E/-/2-амино-3-метокси-3-оксо-пропил/ оксим 3-де/2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил/окси/-6-O -метил-3-оксо-эритромицина
Rf 0,33 / ЭТИзо-MeOH-ТЭА 85-10-5/
Пример 52: /E/ 9-O-/2-//3-1Н-имидазол-1-ил/пропил/амино/-этил/ оксим 3-де/2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил/ окси/-6-O-метил-3-оксо-эритромицина.
Пример 51: /2R/ /E/-/2-амино-3-метокси-3-оксо-пропил/ оксим 3-де/2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил/окси/-6-O -метил-3-оксо-эритромицина
Rf 0,33 / ЭТИзо-MeOH-ТЭА 85-10-5/
Пример 52: /E/ 9-O-/2-//3-1Н-имидазол-1-ил/пропил/амино/-этил/ оксим 3-де/2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил/ окси/-6-O-метил-3-оксо-эритромицина.
Rf 0,4 /CHCl3-MeOH-NH4OH 90-10-1/
Пример 53: /E/ 9-O-//2-пиперидинил/ метил/оксим 3-де/2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил/ окси/-6-O-метил-3-оксо-эритромицина.
Пример 53: /E/ 9-O-//2-пиперидинил/ метил/оксим 3-де/2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил/ окси/-6-O-метил-3-оксо-эритромицина.
Пример 54: /E/ 9-0-//2-пиперидинил/ оксим 3-де/2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил/окси/- 6-O-метил-3-оксо-эритромицина.
Изомер А
Rf 0,35 /CHCl3-MeOH-NH4OH 92-8-0,5/
Пример 55: /E/ 9-O-//3-пиперидинил/оксим 3-де/2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил/окси/-6-O-метил-3-оксо-эритромицина.
Rf 0,35 /CHCl3-MeOH-NH4OH 92-8-0,5/
Пример 55: /E/ 9-O-//3-пиперидинил/оксим 3-де/2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил/окси/-6-O-метил-3-оксо-эритромицина.
Изомер Б
Rf 0,32 /CHCl3-MeOH-NH4OH 92-8-0,5/
Пример 56: /E/ 9-O-/2-/метил /2-пропенил/амино/этил/оксим 3-де/2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил/окси/-6-O-метил-3-оксо-эритромицина.
Rf 0,32 /CHCl3-MeOH-NH4OH 92-8-0,5/
Пример 56: /E/ 9-O-/2-/метил /2-пропенил/амино/этил/оксим 3-де/2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил/окси/-6-O-метил-3-оксо-эритромицина.
Тпл=164-166oC.
Пример 57: /E/ 9-O-/2-/метиламино/этил/оксим 3-де/2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил/окси/-6-O-метил-3-оксо-эритромицина.
Тпл=163-165oC.
Пример 58: /E/ 9-O-/3-/1-/дифенилметил/азетидинил/оксим 3-де/2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил/окси/-6-O-метил-3-оксо-эритромицина
Rf 0,2 /АЦОЭт-ТЭА 98-2/
Пример 59: /E/ 9-O-//1-метил-2-пиперидинил/метил/ оксим 3-де /2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил/окси/-6-O-метил-3-оксо-эритромицина.
Rf 0,2 /АЦОЭт-ТЭА 98-2/
Пример 59: /E/ 9-O-//1-метил-2-пиперидинил/метил/ оксим 3-де /2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил/окси/-6-O-метил-3-оксо-эритромицина.
Rf 0,38 /АЦОЭт-ТЭА 95-5/
Пример 60: /E/ 9-O-//1-азабицикло/2.2.2.октан-3-ил/оксим 3-де/2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил/ окси/-6-O-метил-3-оксо-эритромицина /диоксалат/
Тпл=182-184oC.
Пример 60: /E/ 9-O-//1-азабицикло/2.2.2.октан-3-ил/оксим 3-де/2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил/ окси/-6-O-метил-3-оксо-эритромицина /диоксалат/
Тпл=182-184oC.
В качестве примеров продуктов формулы /1/ можно привести следующие продукты, соответствующие предыдущим примерам, где X и X' имеют значение, приведенное на фиг.1-5.
Примеры фармакологические составы
Были приготовлены соединения, содержащие:
Продукт примера 1 150 мг
Эксципиент в достаточном количестве для 1 г
Деталь эксципиента: крахмал, тальк, стеарат магния.
Были приготовлены соединения, содержащие:
Продукт примера 1 150 мг
Эксципиент в достаточном количестве для 1 г
Деталь эксципиента: крахмал, тальк, стеарат магния.
Продукт примера 7 150 мг
Эксципиент в достататочном количестве для 1 г
Деталь эксципиента: крахмал, тальк, стеарат магния.
Эксципиент в достататочном количестве для 1 г
Деталь эксципиента: крахмал, тальк, стеарат магния.
Продукт примера 10 150 мг
Эксципиент в достаточном количестве для 1 г
Деталь эксципиента: крахмал, тальк, стеарат магния.
Эксципиент в достаточном количестве для 1 г
Деталь эксципиента: крахмал, тальк, стеарат магния.
Фармакологическое исследование продуктов изобретения
А/ Активность " в стекле".
А/ Активность " в стекле".
Способ разбавления в жидкой среде.
Приготовляют серию пробирок, в которых распределяют то же количество стерильной питательной среды. В каждую пробирку распределяют увеличивающиеся количества изучаемого продукта, а затем каждая пробирка обсеменивается микробным штаммом.
После инкубации в 24 ч в сушильной печи при 37oC торможение роста оценивается просвечиванием, что позволяет определить минимальную тормозящую концентрацию /СМ/, выраженную в микрограммах /см3/.
Следующие результаты были получены;
1/ Продукт примера 1 Показание после 24 ч
Staphylococcus aureus 011UC4 0,08
Staphylococcus aureus 011HT17 0,08
Staphylococcus aureus 011G025I 1,2
Staphylococcus pyogenes ≅ 0,01
groupe A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae ≅ 0,01
groupe B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,02
groupe C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,04
groupe D 02D2UC1
Streptococcus faecium 0,04
groupe D 02D3HT1
Streptococcus sanguis ≅ 0,01
02sgGR18
Streptococcus mitis 0,02
02mitCB1
Streptococcus mitis 0,3
02mitGR16
Streptococcus pneumon1ae 0,15
032UC1
Streptococcus pneumoniae 2,5
030SJ1
Streptococcus pneumoniae 0,15
030SJ5
2) Продукт примера 2 Показание после 24 ч
Staphylococcus aureus O11UC4 0,3
Staphylococcus aureus O11HT17 0,3
Staphylococcus aureus O11GO251 1,25
Streptococcus pyogenes 0,15
groupe A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae 0,08
groupe B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,3
groupe C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,6
groupe D 02D2UCl
Streptococcus faecium 0,6
groupe D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,3
groupe G 02GOGR5
Streptococcus sanguis 0,3
02sgGR18
Streptococcus mitis 0,15
02MitCB1
Streptococcus sp 5,0
groupe C 02COCB1
3) Продукта примера 7 Показание после 24 ч
Staphylococcus aureus O11UC4 0,15
Staphylococcus aureus 011HT17 0,08
Staphylococcus aureus 011G0251 0,3
Streptococcus pyogenes ≅ 0,02
groupe A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae ≅ 0,02
groupe B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,04
groupe C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,04
groupe D 02D2UC1
Streptococcus faecium 0,04
groupe D 02D3HT1
Streptococcus sanguis 2,5
02sgGR18
Streptococcus mitis ≅0,02
02mitCB1
Streptococcus pneumoniae ≅0,02
032UC1
Streptococcus pneumoniae 0,3
030SJ5
4) Продукт примера 10 Показания после 24 ч
Микробные штаммы GRAM+
Staphylococcus aureus O11UC4 0,04
Staphylococcus aureus 011HT17 0,04
Staphylococcus aureus O11GO25I 0,04
Staphylococcus epidermidis 012G011C 0,04
Streptococcus pyogenes ≅ 0,02
groupe A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae ≅ 0,02
groupe B 02B1HT1
Streptococcus sp ≅ 0,02
groupe C 02COCB3
Streptococcus faecalis ≅ 0,02
groupe D 02D2UC1
Streptococcus faecium ≅ 0,02
groupe D 02D3HT1
Streptococcus sp ≅ 0,02
groupe G 02GOGR5
Streptococcus sanguis 0,3
02sgGR18
Streptococcus mitis ≅ 0,02
02mitCB1
Streptococcus agalactiae 0,3
groupe B 02B1SJ1
Streptococcus sp 0,15
groupe C 02cOCB1
Streptococcus sanguis 0,08
02sgGR1O
Streptococcus mitis 0,15
02mitGR16
Streptococcus pneumoniae ≅ 0,02
032UC1
Streptococcus pneumoniae 0,3
030SJ1
Streptococcus pneumoniae 0,04
030SJ5
Микробные штаммы GRAM-
Haemophilus influenzae 2,5
351HT3
Haemophilus influenzae 2,5
351CB12
Haemophilus influenzae 5
351CA1
Haemophilus influenzae 5
351GR6
5) Продукт примера 13 Показание после 24 ч
Микробные штаммы GRAM+
Staphylococcus aureus 011UC4 0,3
Staphylococcus aureus O11HT17 0,3
Staphylococcus aureus O11GO251 1,2
Staphylococcus epidermidis 012G011C 0,6
Streptococcus pyogenes 0,04
groupe A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae < 0,02
groupe B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,08
groupe C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,15
groupe D 02D2UCl
Streptococcus faecium 0,15
groupe D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,04
groupe G 02GOGR5
Streptococcus sanguis ≅ 0,02
02sgGR18
Streptococcus mitis 0,04
02mitCB1
Streptococcus agalactiae -
groupe B 02B1SJ1
Streptococcus sp -
groupe C 02COCB1
Streptococcus sanguis 2,5
02sgGR1O
Streptococcus mitis -
02mitGR16
Streptococcus pneumoniae -
032UC1
Streptococcus pneumoniae 0,6
030SJ1
Streptococcus pneumoniae 1,2
030SJ5
6) Продукт примера 36 Показание после 24 ч
Микробные штаммы GRAM+
Staphylococcus aureus 011UC4 1,2
Staphylococcus aureus 011HT17 0,3
Staphylococcus aureus O11GO251 -
Staphylococcus epidermidis 012GO11C 2,5
Streptococcus pyogenes 0,15
groupe A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae 0,04
groupe B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,3
groupe C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,3
groupe D 02D2UC1
Streptococcus faecium 0,15
groupe D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,3
groupe G 02G0GR5
Streptococcus sanguis -
02sgGR18
Streptococcus mitis 0,08
02mitCB1
Streptococcus agalactiae -
groupe B 02B1SJ1
Streptococcus sp -
groupe C 02COCB1
Streptococcus sanguis -
02sgGR1O
Streptococcus mitis -
02mitGR16
Streptococcus pneumoniae 0,08
032UC1
Streptococcus pneumoniae -
030SJ1
Streptococcus pneumoniae -
030SJ5
7) Продукт примера 37 Показание после 24 ч
Микробные штаммы GRAM+
Staphylococcus aureus 011UC4 0,15
Staphylococcus aureus O11HT17 0,08
Staphylococcus aureus O11GO251 -
Staphylococcus epidermidis 012GO11C 0,15
Streptococcus pyogenes 0,04
groupe A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae ≅ 0,02
groupe B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,04
groupe C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,08
groupe D 02D2UC1
Streptococcus faecium 0,08
groupe D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,04
groupe G 02GOGR5
Streptococcus sanguis 1,2
02sgGR18
Streptococcus mitis 0,04
02mitCB1
Streptococcus agalactiae 1,2
groupe B 02B1SJ1
Streptococcus sp 1,2
groupe C 02COCB1
Streptococcus sanguis 0,6
02sgGR1O
Streptococcus mitis 0,3
02mitGR16
Streptococcus pneumoniae ≅ 0,02
032UC1
Streptococcus pneumoniae 2,5
030SJ1
Streptococcus pneumoniae 0,3
030SJ5
Б) Активность на живом организме.
1/ Продукт примера 1 Показание после 24 ч
Staphylococcus aureus 011UC4 0,08
Staphylococcus aureus 011HT17 0,08
Staphylococcus aureus 011G025I 1,2
Staphylococcus pyogenes ≅ 0,01
groupe A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae ≅ 0,01
groupe B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,02
groupe C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,04
groupe D 02D2UC1
Streptococcus faecium 0,04
groupe D 02D3HT1
Streptococcus sanguis ≅ 0,01
02sgGR18
Streptococcus mitis 0,02
02mitCB1
Streptococcus mitis 0,3
02mitGR16
Streptococcus pneumon1ae 0,15
032UC1
Streptococcus pneumoniae 2,5
030SJ1
Streptococcus pneumoniae 0,15
030SJ5
2) Продукт примера 2 Показание после 24 ч
Staphylococcus aureus O11UC4 0,3
Staphylococcus aureus O11HT17 0,3
Staphylococcus aureus O11GO251 1,25
Streptococcus pyogenes 0,15
groupe A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae 0,08
groupe B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,3
groupe C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,6
groupe D 02D2UCl
Streptococcus faecium 0,6
groupe D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,3
groupe G 02GOGR5
Streptococcus sanguis 0,3
02sgGR18
Streptococcus mitis 0,15
02MitCB1
Streptococcus sp 5,0
groupe C 02COCB1
3) Продукта примера 7 Показание после 24 ч
Staphylococcus aureus O11UC4 0,15
Staphylococcus aureus 011HT17 0,08
Staphylococcus aureus 011G0251 0,3
Streptococcus pyogenes ≅ 0,02
groupe A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae ≅ 0,02
groupe B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,04
groupe C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,04
groupe D 02D2UC1
Streptococcus faecium 0,04
groupe D 02D3HT1
Streptococcus sanguis 2,5
02sgGR18
Streptococcus mitis ≅0,02
02mitCB1
Streptococcus pneumoniae ≅0,02
032UC1
Streptococcus pneumoniae 0,3
030SJ5
4) Продукт примера 10 Показания после 24 ч
Микробные штаммы GRAM+
Staphylococcus aureus O11UC4 0,04
Staphylococcus aureus 011HT17 0,04
Staphylococcus aureus O11GO25I 0,04
Staphylococcus epidermidis 012G011C 0,04
Streptococcus pyogenes ≅ 0,02
groupe A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae ≅ 0,02
groupe B 02B1HT1
Streptococcus sp ≅ 0,02
groupe C 02COCB3
Streptococcus faecalis ≅ 0,02
groupe D 02D2UC1
Streptococcus faecium ≅ 0,02
groupe D 02D3HT1
Streptococcus sp ≅ 0,02
groupe G 02GOGR5
Streptococcus sanguis 0,3
02sgGR18
Streptococcus mitis ≅ 0,02
02mitCB1
Streptococcus agalactiae 0,3
groupe B 02B1SJ1
Streptococcus sp 0,15
groupe C 02cOCB1
Streptococcus sanguis 0,08
02sgGR1O
Streptococcus mitis 0,15
02mitGR16
Streptococcus pneumoniae ≅ 0,02
032UC1
Streptococcus pneumoniae 0,3
030SJ1
Streptococcus pneumoniae 0,04
030SJ5
Микробные штаммы GRAM-
Haemophilus influenzae 2,5
351HT3
Haemophilus influenzae 2,5
351CB12
Haemophilus influenzae 5
351CA1
Haemophilus influenzae 5
351GR6
5) Продукт примера 13 Показание после 24 ч
Микробные штаммы GRAM+
Staphylococcus aureus 011UC4 0,3
Staphylococcus aureus O11HT17 0,3
Staphylococcus aureus O11GO251 1,2
Staphylococcus epidermidis 012G011C 0,6
Streptococcus pyogenes 0,04
groupe A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae < 0,02
groupe B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,08
groupe C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,15
groupe D 02D2UCl
Streptococcus faecium 0,15
groupe D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,04
groupe G 02GOGR5
Streptococcus sanguis ≅ 0,02
02sgGR18
Streptococcus mitis 0,04
02mitCB1
Streptococcus agalactiae -
groupe B 02B1SJ1
Streptococcus sp -
groupe C 02COCB1
Streptococcus sanguis 2,5
02sgGR1O
Streptococcus mitis -
02mitGR16
Streptococcus pneumoniae -
032UC1
Streptococcus pneumoniae 0,6
030SJ1
Streptococcus pneumoniae 1,2
030SJ5
6) Продукт примера 36 Показание после 24 ч
Микробные штаммы GRAM+
Staphylococcus aureus 011UC4 1,2
Staphylococcus aureus 011HT17 0,3
Staphylococcus aureus O11GO251 -
Staphylococcus epidermidis 012GO11C 2,5
Streptococcus pyogenes 0,15
groupe A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae 0,04
groupe B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,3
groupe C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,3
groupe D 02D2UC1
Streptococcus faecium 0,15
groupe D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,3
groupe G 02G0GR5
Streptococcus sanguis -
02sgGR18
Streptococcus mitis 0,08
02mitCB1
Streptococcus agalactiae -
groupe B 02B1SJ1
Streptococcus sp -
groupe C 02COCB1
Streptococcus sanguis -
02sgGR1O
Streptococcus mitis -
02mitGR16
Streptococcus pneumoniae 0,08
032UC1
Streptococcus pneumoniae -
030SJ1
Streptococcus pneumoniae -
030SJ5
7) Продукт примера 37 Показание после 24 ч
Микробные штаммы GRAM+
Staphylococcus aureus 011UC4 0,15
Staphylococcus aureus O11HT17 0,08
Staphylococcus aureus O11GO251 -
Staphylococcus epidermidis 012GO11C 0,15
Streptococcus pyogenes 0,04
groupe A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae ≅ 0,02
groupe B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,04
groupe C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,08
groupe D 02D2UC1
Streptococcus faecium 0,08
groupe D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,04
groupe G 02GOGR5
Streptococcus sanguis 1,2
02sgGR18
Streptococcus mitis 0,04
02mitCB1
Streptococcus agalactiae 1,2
groupe B 02B1SJ1
Streptococcus sp 1,2
groupe C 02COCB1
Streptococcus sanguis 0,6
02sgGR1O
Streptococcus mitis 0,3
02mitGR16
Streptococcus pneumoniae ≅ 0,02
032UC1
Streptococcus pneumoniae 2,5
030SJ1
Streptococcus pneumoniae 0,3
030SJ5
Б) Активность на живом организме.
Опытное заражение Staphylococcus aureus
Было изучено действие продукта примера 2 на опытное заражение мыши Staphylococcus aureus.
Было изучено действие продукта примера 2 на опытное заражение мыши Staphylococcus aureus.
Были заражены партии мышей самцов весом в 18-20 г внутрибрюшинным впрыскиванием 0,5 см3 разводки 22 ч бульона при pH 7 штамма Staphylococcus aureus N 54 146, разбавленной до 1/6 физиологическим раствором.
Было введено через рот во время заражения и 4 ч после заражения определенное количество продукта.
Были получены следующие результаты, приведенные в таблице.
DP50 Полное введение: 12,49 мг/кг
/Способ Реед и Мюнх/.
/Способ Реед и Мюнх/.
Заключение: Продукты изобретения проявляют хорошую антибиотическую активность на живом организме.
Продукт примера 38 24 ч /мкг/мл/
Staphylococcus aureus O11UC4 0,6
Staphylococcus aureus O11HT17 0,6
Staphylococcus aureus 01150251 10,0
Staphylococcus epidermidis 012GO11C 0,6
Streptococcus pyogenes ≅ 0,02
Группа A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae 0,04
Группа B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,15
Группа C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,06
Группа D 02d2UC1
Streptococcus faecium 0,15
Группа D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,3
Группа G 02GOGR5
Streptococcus mitis 0,08
02mitCB1
Продукт примера 18
Staphylococcus aureus O11UC4 0,3
Staphylococcus aureus O11HT17 0,3
Staphylococcus aureus 01150251 2,5
Staphylococcus epidermidis 012GO11C 0,3
Streptococcus pyogenes 0,08
Группа A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae 0,04
Группа B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,08
Группа C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,08
Группа D 02d2UC1
Streptococcus faecium 0,15
Группа D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,15
Группа G 02GOGR5
Streptococcus sanguis 5,0
02sgGR18
Streptococcus mitis 0,04
02mitCB1
Streptococcus agalactiae 5,0
Группа B 02B1SJ1
Streptococcus sp 5,0
Группа C 02COCB1
Streptococcus sanguis 2,5
02sgGR1O
Streptococcus mitis 5,0
02mitGR16
Streptococcus pneumoniae 5,0
032UC1
Streptococcus pneumoniae 10,0
030SJ1
Продукт примера 19
Staphylococcus aureus O11UC4 0,6
Staphylococcus aureus O11HT17 0,6
Staphylococcus aureus O11GO251 2,5
Staphylococcus epidermidis 012G011C 0,6
Streptococcus pyogenes 0,15
Группа A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae 0,04
Группа B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,15
Группа C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,15
Группа D 02d2UC1
Streptococcus faecium 0,15
Группа D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,3
Группа G 02GOGR5
Streptococcus sanguis 20,0
02sgGR18
Streptococcus mitis 0,15
02mitCB1
Streptococcus sanguis 5,0
02sgGR1O
Продукт примера 20
Staphylococcus aureus 011UC4 0,6
Staphylococcus aureus 011HT17 0,6
Staphylococcus aureus 011G0251 2,5
Staphylococcus epidermidis 012GO11C 5,0
Streptococcus pyogenes 0,04
Группа A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae 0,04
Группа B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,15
Группа C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,3
Группа D 02d2UC1
Streptococcus faecium 0,08
Группа D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,08
Группа G 02GOGR5
Streptococcus sanguis 0,04
02sgGR18
Streptococcus mitis 0,15
02mitCB1
Streptococcus pneumoniae 0,3
030SJ1
Streptococcus pneumoniae 2,5
030SJ5
Продукт примера 12
Staphylococcus aureus 011UC4 0,3
Staphylococcus aureus O11HT17 0,3
Staphylococcus aureus 01150251 1,2
Staphylococcus epidermidis 012GO11C 0,6
Streptococcus pyogenes 0,08
Группа 02A1UC1
Streptococcus agalactiae 0,08
Группа B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,3
Группа C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,3
Группа D 02D2UC1
Streptococcus faecium 0,15
Группа D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,3
Группа G 02GOGR5
Streptococcus mitis 0,15
02mitCB1
Streptococcus pneumoniae 0,15
032UC1
Продукт примера 23
Staphylococcus aureus O11UC4 0,15
Staphylococcus aureus 011HT17 0,15
Staphylococcus aureus 01150251 0,3
Staphylococcus epidermidis 0125011C 0,15
Streptococcus pyogenes 0,04
Группа A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae ≅ 0,02
Группа B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,04
Группа C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,04
Группа D 02D2UC1
Streptococcus faecium 0,04
Группа D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,04
Группа G 02GOGR5
Streptococcus sanguis 5,0
02sgGR18
Streptococcus mitis ≅ 0,02
02mitCB1
Streptococcus agalactiae 5,0
Группа B 02B1SJ1
Streptococcus sp 5,0
Группа C 02COCB1
Streptococcus sanguis 2,5
02sgGR1O
Streptococcus mitis 1,2
02mitGR16
Streptococcus pneumoniae 10,0
032UC1
Продукт примера 24
Staphylococcus aureus 011UC4 0,6
Staphylococcus aureus 011HT17 0,6
Staphylococcus aureus O11GO251 5,0
Staphylococcus epidermidis 012GOllC 1,2
Streptococcus pyogenes 0,15
Группа A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae 0,08
Группа B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,15
Группа C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,15
Группа D 02d2UC1
Streptococcus faecium 0,15
Группа D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,15
Группа G 02GOGR5
Streptococcus sanguis 0,04
02sgGR18
Streptococcus mitis 0,08
02mitCB1
Streptococcus sanguis 5,0
02sgGR1O
Streptococcus mitis 5,0
02mitGR16
Streptococcus pneumoniae 0,15
032UC1
Продукт примера 32
Staphylococcus aureus O11UC4 0,3
Staphylococcus aureus O11HT17 0,15
Staphylococcus epidermidis 012GOllC 1,2
Streptococcus pyogenes 0,04
Группа A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae ≅ 0,02
Группа B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,04
Группа C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,08
Группа D 02d2UC1
Streptococcus faecium 0,04
Группа D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,04
Группа G 02GOGR5
Streptococcus sanguis ≅ 0,02
02sgGR18
Streptococcus mitis ≅ 0,02
02mitCB1
Streptococcus agalactiae 10,0
Группа B 02B1SJ1
Streptococcus sp 10,0
Группа C 02COCB1
Продукт примера 33
Staphylococcus aureus O11HT17 0,6
Staphylococcus aureus O11GO251 10,0
Staphylococcus epidermidis 012GO11C 1,2
Streptococcus pyogenes 0,15
Группа A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae 0,15
Группа B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,3
Группа C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,3
Группа D 02D2UC1
Streptococcus faecium 0,15
Группа D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,08
Группа G 02GOGR5
Streptococcus sanguis 0,04
02sgGR18
Streptococcus mitis 0,04
02mitCB1
Продукт примера 26
Staphylococcus aureus 011UC4 1,2
Staphylococcus aureus 011HT17 0,3
Staphylococcus aureus 011G0251 2,5
Staphylococcus epidermidis 012GO11C 0,6
Streptococcus pyogenes 0,04
Группа A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae ≅ 0,02
Группа B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,08
Группа C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,15
Группа D 02D2UC1
Streptococcus faecium 0,15
Группа D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,15
Группа G 02GOGR5
Streptococcus sanguis 0,08
02sgGR18
Streptococcus mitis 0,04
02mitCB1
Streptococcus agalactiae 2,5
Группа B 02B1SJ1
Streptococcus sp 2,5
Группа C 02COCB1
Streptococcus sanguis 5,0
02sgGR1O
Streptococcus mitis 2,5
02mitGR16
Streptococcus pneumoniae 2,5
032UC1
Продукт примера 27
Staphylococcus aureus 011UC4 0,3
Staphylococcus aureus O11HT17 0,3
Staphylococcus aureus 011G0251 1,2
Staphylococcus epidermidis 012GOllC 0,6
Streptococcus pyogenes 0,08
Группа A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae 0,04
Группа B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,15
Группа C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,15
Группа D 02D2UC1
Streptococcus faecium 0,15
Группа D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,15
Группа G 02GOGR5
Streptococcus sanguis 10,0
02sgGR18
Streptococcus mitis 0,08
02mitCB1
Streptococcus agalactiae 10,0
Группа B 02B1SJ1
Streptococcus sp 10,0
Группа C 02COCB1
Streptococcus mitis 2,5
02mitGR16
Streptococcus pneumoniae 0,3
032UC1
Продукт примера 40
Staphylococcus aureus 011UC4 0,3
Staphylococcus aureus O11HT17 0,15
Staphylococcus aureus O11G0251 0,5
Staphylococcus epidermidis 012GO11C 0,6
Streptococcus pyogenes 0,04
Группа A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae ≅ 0,02
Группа B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,08
Группа C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,08
Группа D 02d2UC1
Streptococcus faecium 0,08
Группа D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,08
Группа G 02GOGR5
Streptococcus sanguis 10,0
02sgGR18
Streptococcus mitis 0,04
02mitCB1
Streptococcus agalactiae 10,0
Группа B 02BlSJ1
Streptococcus sp 10,0
Группа C 02COCB1
Streptococcus sanguis 2,5
02sgGR1O
Streptococcus mitis 2,5
02mitGR16
Streptococcus pneumoniae 0,04
032UC1
Streptococcus pneumoniae 2,5
030SJ5
Продукт примера 39
Staphylococcus aureus O11UC4 1,2
Staphylococcus aureus O11HT17 0,3
Staphylococcus aureus 01150251 2,5
Staphylococcus epidermidis 012G011C 0,6
Streptococcus pyogenes 0,08
Группа A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae 0,04
Группа B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,15
Группа C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,15
Группа D 02d2UC1
Streptococcus faecium 0,15
Группа D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,15
Группа G 02GOGR5
Streptococcus sanguis 0,04
02sgGR18
Streptococcus mitis 0,08
02mitCB1
Streptococcus agalactiae 10,0
Группа B 02B1SJ1
Streptococcus sp 5,0
Группа C 02COCB1
Streptococcus sanguis 10,0
02sgGR1O
Streptococcus mitis 2,5
02mitGR16
Streptococcus pneumoniae 2,5
032UC1
Продукт примера 41
Staphylococcus aureus O11UC4 0,6
Staphylococcus aureus O11HT17 0,6
Staphylococcus aureus 01150251 1,2
Staphylococcus epidermidis 012GO11C 0,6
Streptococcus pyogenes 0,08
Группа A 02AlUC1
Streptococcus agalactiae 0,08
Группа B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,15
Группа C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,15
Группа D 02d2UC1
Streptococcus faecium 0,15
Группа D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,15
Группа G 02GOGR5
Streptococcus sanguis 0,08
02sgGR18
Streptococcus mitis 0,08
02mitCB1
Streptococcus agalactiae 10,0
Группа B 02B1SJ1
Streptococcus sp 10,0
groupe C 02COCB1
Продукт примера 43
Staphylococcus aureus 011UC4 1,2
Staphylococcus aureus O11HT17 0,3
Staphylococcus aureus 011GO251 1,2
Staphylococcus epidermidis 012GO11C 0,6
Streptococcus pyogenes 0,08
Группа A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae 0,08
Группа B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,15
Группа C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,15
Группа D 02D2UC1
Streptococcus faecium 0,15
Группа D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,15
Группа G 02GOGR5
Streptococcus sanguis 0,15
02sgGR18
Streptococcus mitis 0,15
02mitCB1
Продукт примера 28
Staphylococcus aureus O11UC4 0,6
Staphylococcus aureus O11HT17 0,3
Staphylococcus aureus O11GO251 2,5
Staphylococcus epidermidis 012GO11C 0,3
Streptococcus pyogenes 0,08
Группа A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae 0,04
Группа B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,15
Группа C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,15
Группа D 02d2UC1
Streptococcus faecium 0,08
Группа D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,15
Группа G 02GOGR5
Streptococcus mitis 0,15
02mitCB1
Streptococcus sanguis 2,5
02sgGR16
Streptococcus mitis 10,0
02mitGR16
Streptococcus pneumoniae 0,04
032UC1
Продукт примера 42
Staphylococcus aureus O11UC4 0,3
Staphylococcus aureus 011HT17 0,3
Staphylococcus aureus O11GO251 1,2
Staphylococcus epidermidis 012GO11C 1,2
Streptococcus pyogenes 0,08
Группа A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae ≅ 0,02
Группа B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,08
Группа C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,08
Группа D 02D2UC1
Streptococcus faecium 0,08
Группа D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,08
Группа G 02GOGR5
Streptococcus sanguis 5,0
02sgGR18
Streptococcus mitis 0,04
02mitCB1
Streptococcus agalactiae 2,5
Группа B 02B1SJ1
Streptococcus sp 2,5
Группа C 02COCB1
Streptococcus sanguis 1,2
02sgGR1O
Streptococcus mitis 5,0
02mitGR16
Streptococcus pneumoniae ≅ 0,02
032UC1
Streptococcus pneumoniae 5,0
030SJ1
Streptococcus pneumoniae 0,6
030SJ5
Haemophilus influenza 351CB12 2,5
Haemophilus influenza 351GR6 5,0
Продукт примера 15
Staphylococcus aureus O11UC4 0,3
Staphylococcus aureus 011HT17 0,3
Staphylococcus aureus 011G0251 2,5
Staphylococcus epidermidis 012GO11C 1,2
Streptococcus pyogenes 0,15
Группа A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae 0,08
Группа B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,15
Группа C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,03
Группа D 02d2UC1
Streptococcus faecium
0,15
Группа D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,15
Группа G 02GOGR5
Streptococcus mitis 0,15
02mitCB1
Streptococcus pneumoniae 0,08
032UC1
Продукт примера 30
Staphylococcus aureus 011UC4 0,6
Staphylococcus aureus O11HT17 0,3
Staphylococcus aureus 011GO251 2,5
Staphylococcus epidermidis 012GO11C 0,6
Streptococcus pyogenes 0,15
Группа A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae 0,04
Группа B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,15
Группа C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,3
Группа D 02d2UC1
Streptococcus faecium 0,15
Группа D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,15
Группа G 02GOGR5
Streptococcus pneumoniae 0,04
032UC1
Продукт примера 31
Staphylococcus aureus 011UC4 0,3
Staphylococcus aureus O11HT17 0,15
Staphylococcus aureus O11GO251 5,0
Staphylococcus epidermidis 012GOllC 0,3
Streptococcus pyogenes 0,08
Группа A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae 0,04
Группа B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,08
Группа C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,15
Группа D 02d2UC1
Streptococcus faecium 0,08
Группа D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,08
Группа G 02GOGR5
Streptococcus sanguis 5,0
02sgGR18
Streptococcus mitis 0,04
02mitCB1
Streptococcus agalactiae 5,0
Группа B 02B1SJ1
Streptococcus sp 10,0
Группа C 02COCB1
Streptococcus pneumoniae 2,5
032UC1
Streptococcus pneumoniae 5,0
030SJ5
Продукт примера 17
Staphylococcus aureus O11UC4 0,3
Staphylococcus aureus 011HT17 0,15
Staphylococcus aureus 011GO251 1,2
Staphylococcus epidermidis 012G011C 0,6
Streptococcus pyogenes 0,15
Группа A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae 0,08
Группа B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,15
Группа C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,3
Группа D 02d2UC1
Streptococcus faecium 0,15
Группа D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,15
Группа G 02GOGR5
Streptococcus mitis 0,08
02mitCB1
Haemophilus influenza 351CB12 1,2.
Staphylococcus aureus O11UC4 0,6
Staphylococcus aureus O11HT17 0,6
Staphylococcus aureus 01150251 10,0
Staphylococcus epidermidis 012GO11C 0,6
Streptococcus pyogenes ≅ 0,02
Группа A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae 0,04
Группа B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,15
Группа C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,06
Группа D 02d2UC1
Streptococcus faecium 0,15
Группа D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,3
Группа G 02GOGR5
Streptococcus mitis 0,08
02mitCB1
Продукт примера 18
Staphylococcus aureus O11UC4 0,3
Staphylococcus aureus O11HT17 0,3
Staphylococcus aureus 01150251 2,5
Staphylococcus epidermidis 012GO11C 0,3
Streptococcus pyogenes 0,08
Группа A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae 0,04
Группа B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,08
Группа C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,08
Группа D 02d2UC1
Streptococcus faecium 0,15
Группа D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,15
Группа G 02GOGR5
Streptococcus sanguis 5,0
02sgGR18
Streptococcus mitis 0,04
02mitCB1
Streptococcus agalactiae 5,0
Группа B 02B1SJ1
Streptococcus sp 5,0
Группа C 02COCB1
Streptococcus sanguis 2,5
02sgGR1O
Streptococcus mitis 5,0
02mitGR16
Streptococcus pneumoniae 5,0
032UC1
Streptococcus pneumoniae 10,0
030SJ1
Продукт примера 19
Staphylococcus aureus O11UC4 0,6
Staphylococcus aureus O11HT17 0,6
Staphylococcus aureus O11GO251 2,5
Staphylococcus epidermidis 012G011C 0,6
Streptococcus pyogenes 0,15
Группа A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae 0,04
Группа B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,15
Группа C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,15
Группа D 02d2UC1
Streptococcus faecium 0,15
Группа D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,3
Группа G 02GOGR5
Streptococcus sanguis 20,0
02sgGR18
Streptococcus mitis 0,15
02mitCB1
Streptococcus sanguis 5,0
02sgGR1O
Продукт примера 20
Staphylococcus aureus 011UC4 0,6
Staphylococcus aureus 011HT17 0,6
Staphylococcus aureus 011G0251 2,5
Staphylococcus epidermidis 012GO11C 5,0
Streptococcus pyogenes 0,04
Группа A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae 0,04
Группа B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,15
Группа C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,3
Группа D 02d2UC1
Streptococcus faecium 0,08
Группа D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,08
Группа G 02GOGR5
Streptococcus sanguis 0,04
02sgGR18
Streptococcus mitis 0,15
02mitCB1
Streptococcus pneumoniae 0,3
030SJ1
Streptococcus pneumoniae 2,5
030SJ5
Продукт примера 12
Staphylococcus aureus 011UC4 0,3
Staphylococcus aureus O11HT17 0,3
Staphylococcus aureus 01150251 1,2
Staphylococcus epidermidis 012GO11C 0,6
Streptococcus pyogenes 0,08
Группа 02A1UC1
Streptococcus agalactiae 0,08
Группа B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,3
Группа C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,3
Группа D 02D2UC1
Streptococcus faecium 0,15
Группа D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,3
Группа G 02GOGR5
Streptococcus mitis 0,15
02mitCB1
Streptococcus pneumoniae 0,15
032UC1
Продукт примера 23
Staphylococcus aureus O11UC4 0,15
Staphylococcus aureus 011HT17 0,15
Staphylococcus aureus 01150251 0,3
Staphylococcus epidermidis 0125011C 0,15
Streptococcus pyogenes 0,04
Группа A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae ≅ 0,02
Группа B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,04
Группа C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,04
Группа D 02D2UC1
Streptococcus faecium 0,04
Группа D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,04
Группа G 02GOGR5
Streptococcus sanguis 5,0
02sgGR18
Streptococcus mitis ≅ 0,02
02mitCB1
Streptococcus agalactiae 5,0
Группа B 02B1SJ1
Streptococcus sp 5,0
Группа C 02COCB1
Streptococcus sanguis 2,5
02sgGR1O
Streptococcus mitis 1,2
02mitGR16
Streptococcus pneumoniae 10,0
032UC1
Продукт примера 24
Staphylococcus aureus 011UC4 0,6
Staphylococcus aureus 011HT17 0,6
Staphylococcus aureus O11GO251 5,0
Staphylococcus epidermidis 012GOllC 1,2
Streptococcus pyogenes 0,15
Группа A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae 0,08
Группа B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,15
Группа C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,15
Группа D 02d2UC1
Streptococcus faecium 0,15
Группа D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,15
Группа G 02GOGR5
Streptococcus sanguis 0,04
02sgGR18
Streptococcus mitis 0,08
02mitCB1
Streptococcus sanguis 5,0
02sgGR1O
Streptococcus mitis 5,0
02mitGR16
Streptococcus pneumoniae 0,15
032UC1
Продукт примера 32
Staphylococcus aureus O11UC4 0,3
Staphylococcus aureus O11HT17 0,15
Staphylococcus epidermidis 012GOllC 1,2
Streptococcus pyogenes 0,04
Группа A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae ≅ 0,02
Группа B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,04
Группа C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,08
Группа D 02d2UC1
Streptococcus faecium 0,04
Группа D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,04
Группа G 02GOGR5
Streptococcus sanguis ≅ 0,02
02sgGR18
Streptococcus mitis ≅ 0,02
02mitCB1
Streptococcus agalactiae 10,0
Группа B 02B1SJ1
Streptococcus sp 10,0
Группа C 02COCB1
Продукт примера 33
Staphylococcus aureus O11HT17 0,6
Staphylococcus aureus O11GO251 10,0
Staphylococcus epidermidis 012GO11C 1,2
Streptococcus pyogenes 0,15
Группа A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae 0,15
Группа B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,3
Группа C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,3
Группа D 02D2UC1
Streptococcus faecium 0,15
Группа D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,08
Группа G 02GOGR5
Streptococcus sanguis 0,04
02sgGR18
Streptococcus mitis 0,04
02mitCB1
Продукт примера 26
Staphylococcus aureus 011UC4 1,2
Staphylococcus aureus 011HT17 0,3
Staphylococcus aureus 011G0251 2,5
Staphylococcus epidermidis 012GO11C 0,6
Streptococcus pyogenes 0,04
Группа A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae ≅ 0,02
Группа B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,08
Группа C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,15
Группа D 02D2UC1
Streptococcus faecium 0,15
Группа D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,15
Группа G 02GOGR5
Streptococcus sanguis 0,08
02sgGR18
Streptococcus mitis 0,04
02mitCB1
Streptococcus agalactiae 2,5
Группа B 02B1SJ1
Streptococcus sp 2,5
Группа C 02COCB1
Streptococcus sanguis 5,0
02sgGR1O
Streptococcus mitis 2,5
02mitGR16
Streptococcus pneumoniae 2,5
032UC1
Продукт примера 27
Staphylococcus aureus 011UC4 0,3
Staphylococcus aureus O11HT17 0,3
Staphylococcus aureus 011G0251 1,2
Staphylococcus epidermidis 012GOllC 0,6
Streptococcus pyogenes 0,08
Группа A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae 0,04
Группа B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,15
Группа C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,15
Группа D 02D2UC1
Streptococcus faecium 0,15
Группа D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,15
Группа G 02GOGR5
Streptococcus sanguis 10,0
02sgGR18
Streptococcus mitis 0,08
02mitCB1
Streptococcus agalactiae 10,0
Группа B 02B1SJ1
Streptococcus sp 10,0
Группа C 02COCB1
Streptococcus mitis 2,5
02mitGR16
Streptococcus pneumoniae 0,3
032UC1
Продукт примера 40
Staphylococcus aureus 011UC4 0,3
Staphylococcus aureus O11HT17 0,15
Staphylococcus aureus O11G0251 0,5
Staphylococcus epidermidis 012GO11C 0,6
Streptococcus pyogenes 0,04
Группа A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae ≅ 0,02
Группа B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,08
Группа C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,08
Группа D 02d2UC1
Streptococcus faecium 0,08
Группа D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,08
Группа G 02GOGR5
Streptococcus sanguis 10,0
02sgGR18
Streptococcus mitis 0,04
02mitCB1
Streptococcus agalactiae 10,0
Группа B 02BlSJ1
Streptococcus sp 10,0
Группа C 02COCB1
Streptococcus sanguis 2,5
02sgGR1O
Streptococcus mitis 2,5
02mitGR16
Streptococcus pneumoniae 0,04
032UC1
Streptococcus pneumoniae 2,5
030SJ5
Продукт примера 39
Staphylococcus aureus O11UC4 1,2
Staphylococcus aureus O11HT17 0,3
Staphylococcus aureus 01150251 2,5
Staphylococcus epidermidis 012G011C 0,6
Streptococcus pyogenes 0,08
Группа A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae 0,04
Группа B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,15
Группа C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,15
Группа D 02d2UC1
Streptococcus faecium 0,15
Группа D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,15
Группа G 02GOGR5
Streptococcus sanguis 0,04
02sgGR18
Streptococcus mitis 0,08
02mitCB1
Streptococcus agalactiae 10,0
Группа B 02B1SJ1
Streptococcus sp 5,0
Группа C 02COCB1
Streptococcus sanguis 10,0
02sgGR1O
Streptococcus mitis 2,5
02mitGR16
Streptococcus pneumoniae 2,5
032UC1
Продукт примера 41
Staphylococcus aureus O11UC4 0,6
Staphylococcus aureus O11HT17 0,6
Staphylococcus aureus 01150251 1,2
Staphylococcus epidermidis 012GO11C 0,6
Streptococcus pyogenes 0,08
Группа A 02AlUC1
Streptococcus agalactiae 0,08
Группа B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,15
Группа C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,15
Группа D 02d2UC1
Streptococcus faecium 0,15
Группа D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,15
Группа G 02GOGR5
Streptococcus sanguis 0,08
02sgGR18
Streptococcus mitis 0,08
02mitCB1
Streptococcus agalactiae 10,0
Группа B 02B1SJ1
Streptococcus sp 10,0
groupe C 02COCB1
Продукт примера 43
Staphylococcus aureus 011UC4 1,2
Staphylococcus aureus O11HT17 0,3
Staphylococcus aureus 011GO251 1,2
Staphylococcus epidermidis 012GO11C 0,6
Streptococcus pyogenes 0,08
Группа A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae 0,08
Группа B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,15
Группа C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,15
Группа D 02D2UC1
Streptococcus faecium 0,15
Группа D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,15
Группа G 02GOGR5
Streptococcus sanguis 0,15
02sgGR18
Streptococcus mitis 0,15
02mitCB1
Продукт примера 28
Staphylococcus aureus O11UC4 0,6
Staphylococcus aureus O11HT17 0,3
Staphylococcus aureus O11GO251 2,5
Staphylococcus epidermidis 012GO11C 0,3
Streptococcus pyogenes 0,08
Группа A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae 0,04
Группа B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,15
Группа C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,15
Группа D 02d2UC1
Streptococcus faecium 0,08
Группа D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,15
Группа G 02GOGR5
Streptococcus mitis 0,15
02mitCB1
Streptococcus sanguis 2,5
02sgGR16
Streptococcus mitis 10,0
02mitGR16
Streptococcus pneumoniae 0,04
032UC1
Продукт примера 42
Staphylococcus aureus O11UC4 0,3
Staphylococcus aureus 011HT17 0,3
Staphylococcus aureus O11GO251 1,2
Staphylococcus epidermidis 012GO11C 1,2
Streptococcus pyogenes 0,08
Группа A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae ≅ 0,02
Группа B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,08
Группа C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,08
Группа D 02D2UC1
Streptococcus faecium 0,08
Группа D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,08
Группа G 02GOGR5
Streptococcus sanguis 5,0
02sgGR18
Streptococcus mitis 0,04
02mitCB1
Streptococcus agalactiae 2,5
Группа B 02B1SJ1
Streptococcus sp 2,5
Группа C 02COCB1
Streptococcus sanguis 1,2
02sgGR1O
Streptococcus mitis 5,0
02mitGR16
Streptococcus pneumoniae ≅ 0,02
032UC1
Streptococcus pneumoniae 5,0
030SJ1
Streptococcus pneumoniae 0,6
030SJ5
Haemophilus influenza 351CB12 2,5
Haemophilus influenza 351GR6 5,0
Продукт примера 15
Staphylococcus aureus O11UC4 0,3
Staphylococcus aureus 011HT17 0,3
Staphylococcus aureus 011G0251 2,5
Staphylococcus epidermidis 012GO11C 1,2
Streptococcus pyogenes 0,15
Группа A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae 0,08
Группа B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,15
Группа C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,03
Группа D 02d2UC1
Streptococcus faecium
0,15
Группа D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,15
Группа G 02GOGR5
Streptococcus mitis 0,15
02mitCB1
Streptococcus pneumoniae 0,08
032UC1
Продукт примера 30
Staphylococcus aureus 011UC4 0,6
Staphylococcus aureus O11HT17 0,3
Staphylococcus aureus 011GO251 2,5
Staphylococcus epidermidis 012GO11C 0,6
Streptococcus pyogenes 0,15
Группа A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae 0,04
Группа B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,15
Группа C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,3
Группа D 02d2UC1
Streptococcus faecium 0,15
Группа D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,15
Группа G 02GOGR5
Streptococcus pneumoniae 0,04
032UC1
Продукт примера 31
Staphylococcus aureus 011UC4 0,3
Staphylococcus aureus O11HT17 0,15
Staphylococcus aureus O11GO251 5,0
Staphylococcus epidermidis 012GOllC 0,3
Streptococcus pyogenes 0,08
Группа A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae 0,04
Группа B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,08
Группа C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,15
Группа D 02d2UC1
Streptococcus faecium 0,08
Группа D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,08
Группа G 02GOGR5
Streptococcus sanguis 5,0
02sgGR18
Streptococcus mitis 0,04
02mitCB1
Streptococcus agalactiae 5,0
Группа B 02B1SJ1
Streptococcus sp 10,0
Группа C 02COCB1
Streptococcus pneumoniae 2,5
032UC1
Streptococcus pneumoniae 5,0
030SJ5
Продукт примера 17
Staphylococcus aureus O11UC4 0,3
Staphylococcus aureus 011HT17 0,15
Staphylococcus aureus 011GO251 1,2
Staphylococcus epidermidis 012G011C 0,6
Streptococcus pyogenes 0,15
Группа A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae 0,08
Группа B 02B1HT1
Streptococcus sp 0,15
Группа C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,3
Группа D 02d2UC1
Streptococcus faecium 0,15
Группа D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,15
Группа G 02GOGR5
Streptococcus mitis 0,08
02mitCB1
Haemophilus influenza 351CB12 1,2.
Claims (24)
1. Производные эритромицина общей формулы I
где Х и Х' образуют вместе с атомом углерода, с которым они связаны, группу С О или С NOR, где R водород, С1 С8-алкил, С2 С8-алкенил, С2 С1 8-алкинил, возможно замещенный галогеном, С1 С6-алкокси, фенильной группой, С1 С6-фенилалкилом, С1 С6-фенилалкокси, причем каждый из указанных заместителей может быть замещен следующими заместителями: С1 С6-алкокси, амино-, моноалкил-С1 С6-амино, диалкил-С1 С6-амино, фенил, фенил-С1 С6-алкил, С1 С3-алкил, карбамоил, аминометил, диметиламинометил, аминоэтил, диметиламиноэтил, метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, или группа
где водород, алкил-С1 С6-фенил, С1 - С4-фенилалкил, причем каждый из может быть замещен алкокси-, амино-, моноалкиламино, С1 С4-карбоксигруппой, превращенной в нетоксичную соль, низшим ацилом;
Y и Y' каждый имеет значение Х Х';
R2 С1 С4-алкил;
R3 водород α или β;
В водород или радикал OR4, где R4 водород или образует с А радикал карбонат;
Z водород или остаток карбоновой кислоты С1 С1 8.
где Х и Х' образуют вместе с атомом углерода, с которым они связаны, группу С О или С NOR, где R водород, С1 С8-алкил, С2 С8-алкенил, С2 С1 8-алкинил, возможно замещенный галогеном, С1 С6-алкокси, фенильной группой, С1 С6-фенилалкилом, С1 С6-фенилалкокси, причем каждый из указанных заместителей может быть замещен следующими заместителями: С1 С6-алкокси, амино-, моноалкил-С1 С6-амино, диалкил-С1 С6-амино, фенил, фенил-С1 С6-алкил, С1 С3-алкил, карбамоил, аминометил, диметиламинометил, аминоэтил, диметиламиноэтил, метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, или группа
где водород, алкил-С1 С6-фенил, С1 - С4-фенилалкил, причем каждый из может быть замещен алкокси-, амино-, моноалкиламино, С1 С4-карбоксигруппой, превращенной в нетоксичную соль, низшим ацилом;
Y и Y' каждый имеет значение Х Х';
R2 С1 С4-алкил;
R3 водород α или β;
В водород или радикал OR4, где R4 водород или образует с А радикал карбонат;
Z водород или остаток карбоновой кислоты С1 С1 8.
2. Соединения по п. 1, где Х и Х' образуют вместе с атомом углерода, с которым они связаны, группировку С NOR, причем R имеет значения, указанные в п. 1.
5. Соединения по п. 4, где R (СН2)2 - N(СН3)2.
7. Соединения по п. 2, где R радикал С1 С6-алкил, замещенный С1 С6-алкоксигруппой, возможно замещенной метоксигруппой.
8. Соединения по п. 1, где X и X' образуют вместе с атомом углерода, с которым они связаны, группировку C O.
9. Соединения по пп. 1 8, где Y и Y' образуют вместе группу С NOR, где R бензил.
10. Соединения по пп. 1 9, где R2 метил.
11. Соединения по пп. 1 10, где R3 -α-водород.
12. Соединения по пп. 1 11, где В ОН.
13. Соединения по пп. 1 12, где А и В вместе образуют циклический 11,12-карбонат.
14. Соединения по пп. 1 13, где Z водород.
15. Соединения по пп. 1 14, где Y и Y' вместе образуют группу С NOR, где R бензил.
16. Соединения по п. 1, представляющие собой 9-[O-(2-диметиламино)этил)оксим] -3-де[(2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метилальфа-L -рибо-гексопиранозил)окси]-6-О-метил-3-оксоэритромицина.
17. Соединения по п. 1, представляющие собой 11,12-дидеокси-3-де [(2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метилальфа-рибогексопиранозил)- окси]-6-О-метил-3-оксо-12,11-[оксикарбонил[(4-фенилбутил)имино] -эритромицина.
18. Соединения по п. 1, представляющие собой 9-[О-[(2-метоксиэтокси(метил)оксим)] -3-де(2,6-дидеокси-3-С-метил -3-О-метилальфа-L-рибогексопиранозил)окси] -6-О-метил -3-оксоэритромицина, 3-де[(2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метилальфа -L-рибогексопиранозил)окси] -6-О-метил-3-оксоэритромицина, циклический 11,12-карбонат 3-де[2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О -метилальфа-L-рибогексопиранозил(окси)-6-О-метил]-3-оксоэритромицина.
19. Соединения по п. 1, представляющие собой (Е) 9-О-[2-[[2-(1- пиролидинилэтил)амино] этил] оксим 3-де[(2,6-дидеокси-3С-метил -3-О-метилальфа-L-рибогексопиранозил)окси] -6-О-метил 3-оксоэритромицина, (Е) 9-О-(3-пиперидинил)оксим 3-де [(2,6-дидеокси -3С-метил-3-О-метилальфа-L-рибогексопиранозил)окси] -6-О-метил 3-оксоэритромицина, (Е) 9-О-[2-(диметиламино)этил] оксим 3-де[(2,6-дидеокси -3С-метил-3-О-метилальфа-L-рибогексопиранозил)окси] -11-деокси -10,11-дидегидро-6-О-метил 3-оксоэритромицина.
20. Способ получения производных эритромицина общей формулы I по пп. 1 - 19, отличающийся тем, что соединение общей формулы II
где Х, Х1, R2, В и А имеют значения, указанные в пп. 1 - 19,
подвергают взаимодействию с кислотой в водной среде для получения соединения общей формулы III
которое далее подвергают действию защитного реагента гидроксигрупп во 2'-положении для получения соединения общей формулы IV
где М защитная группа;
Х, Х', А, В, R2 имеют указанные значения,
которое затем подвергают действию средства окисления гидроксильной группы в 3-положении для получения соединения общей формулы V
где Х, Х', А, В, R2 и М имеют указанные значения,
которое при необходимости подвергают действию реагента, способного ввести радикал причем имеет те же значения, что и R3, кроме водорода, а затем снимают защитную группу М с высвобождением гидроксигруппы во 2'-положении для получения соединения общей формулы IA
где Х, Х', А, В, R2, имеют указанные значения;
Y и Y' образуют вместе с атомом углерода, с которым они связаны, кетогруппу,
а затем при необходимости подвергают соединение формулы IA действию оксимирования кетона или бета-кетосложного эфира для получения соединения общей формулы I, которое при необходимости переводят в соль.
где Х, Х1, R2, В и А имеют значения, указанные в пп. 1 - 19,
подвергают взаимодействию с кислотой в водной среде для получения соединения общей формулы III
которое далее подвергают действию защитного реагента гидроксигрупп во 2'-положении для получения соединения общей формулы IV
где М защитная группа;
Х, Х', А, В, R2 имеют указанные значения,
которое затем подвергают действию средства окисления гидроксильной группы в 3-положении для получения соединения общей формулы V
где Х, Х', А, В, R2 и М имеют указанные значения,
которое при необходимости подвергают действию реагента, способного ввести радикал причем имеет те же значения, что и R3, кроме водорода, а затем снимают защитную группу М с высвобождением гидроксигруппы во 2'-положении для получения соединения общей формулы IA
где Х, Х', А, В, R2, имеют указанные значения;
Y и Y' образуют вместе с атомом углерода, с которым они связаны, кетогруппу,
а затем при необходимости подвергают соединение формулы IA действию оксимирования кетона или бета-кетосложного эфира для получения соединения общей формулы I, которое при необходимости переводят в соль.
21. Фармацевтическая композиция, обладающая антибиотической активностью, содержащая в качестве активного начала производное эритромицина и фармацевтически совместимые добавки, отличающаяся тем, что в качестве производного эритромицина она содержит соединение формулы I в эффективном количестве.
22. Промежуточные соединения общей формулы III
где Х и Х' образуют вместе с атомом углерода, с которым они связаны, группу С О или С NOR, где R водород, С1 С8-алкил, С1 С8-алкенил, С1 С1 8-алкинил, возможно замещенный галогеном, С1 С6-алкокси, фенилом, С1 - С6-фенилалкилом, С1 С6-фенилалкокси, причем каждый из указанных заместителей может быть замещен следующими заместителями: С1 С6-алкокси, амино, моноалкил-С1 С6-амино, диалкил-С1 С6-амино, фенил, фенил-С1 С6-алкил, С1 С3-алкил, карбамоил, аминометил, диметиламинометил, аминоэтил, диметиламиноэтил, метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, или группа
где водород, С1 С6-алкил, фенил, С1 - С4-фенилалкил, причем каждый из радикалов может быть замещен алкокси-, -амино-, моноалкиламино-, содержащей до 4 атомов углерода карбоксигруппой, превращенной в нетоксичную соль, низшим ацилом;
В водород или радикал OR4, где R4 водород или образует с А радикал карбонат,
в синтезе соединений формулы I по п. 1.
где Х и Х' образуют вместе с атомом углерода, с которым они связаны, группу С О или С NOR, где R водород, С1 С8-алкил, С1 С8-алкенил, С1 С1 8-алкинил, возможно замещенный галогеном, С1 С6-алкокси, фенилом, С1 - С6-фенилалкилом, С1 С6-фенилалкокси, причем каждый из указанных заместителей может быть замещен следующими заместителями: С1 С6-алкокси, амино, моноалкил-С1 С6-амино, диалкил-С1 С6-амино, фенил, фенил-С1 С6-алкил, С1 С3-алкил, карбамоил, аминометил, диметиламинометил, аминоэтил, диметиламиноэтил, метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, или группа
где водород, С1 С6-алкил, фенил, С1 - С4-фенилалкил, причем каждый из радикалов может быть замещен алкокси-, -амино-, моноалкиламино-, содержащей до 4 атомов углерода карбоксигруппой, превращенной в нетоксичную соль, низшим ацилом;
В водород или радикал OR4, где R4 водород или образует с А радикал карбонат,
в синтезе соединений формулы I по п. 1.
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9014499 | 1990-11-21 | ||
FR9014499A FR2669337B1 (fr) | 1990-11-21 | 1990-11-21 | Nouveaux derives descladinosyles de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments. |
FR9106333A FR2677025B1 (fr) | 1991-05-27 | 1991-05-27 | Nouveaux derives descladinosyles de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments. |
FR9106333 | 1991-05-27 | ||
FR9110728 | 1991-08-29 | ||
FR9110728A FR2680790B1 (fr) | 1991-08-29 | 1991-08-29 | Nouveaux derives descladinosyles de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments. |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2100367C1 true RU2100367C1 (ru) | 1997-12-27 |
Family
ID=27252354
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU915010516A RU2100367C1 (ru) | 1990-11-21 | 1991-11-20 | Производные эритромицина, способ их получения и промежуточные соединения, фармацевтическая композиция, обладающая антибиотической активностью |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US5444051A (ru) |
EP (1) | EP0487411B1 (ru) |
JP (1) | JP3130097B2 (ru) |
KR (1) | KR100189597B1 (ru) |
CN (1) | CN1033974C (ru) |
AT (1) | ATE133683T1 (ru) |
AU (1) | AU640290B2 (ru) |
BR (1) | BR9105062A (ru) |
CA (1) | CA2055912C (ru) |
CZ (1) | CZ290651B6 (ru) |
DE (1) | DE69116815T2 (ru) |
DK (1) | DK0487411T3 (ru) |
ES (1) | ES2082952T3 (ru) |
FI (1) | FI102281B1 (ru) |
GR (1) | GR3018848T3 (ru) |
HU (1) | HU218787B (ru) |
IE (1) | IE74713B1 (ru) |
IL (3) | IL99995A (ru) |
MA (1) | MA22344A1 (ru) |
MX (1) | MX9102159A (ru) |
NZ (1) | NZ240684A (ru) |
OA (1) | OA09523A (ru) |
PL (2) | PL167448B1 (ru) |
PT (1) | PT99569B (ru) |
RU (1) | RU2100367C1 (ru) |
SK (1) | SK281550B6 (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA014711B1 (ru) * | 2005-05-24 | 2011-02-28 | Пфайзер Инк. | Мотилидные соединения, содержащая их фармацевтическая композиция, их применение, способ лечения заболевания со сниженной моторикой желудочно-кишечного тракта и способ индукции сокращения ткани |
US8425892B2 (en) | 2001-10-29 | 2013-04-23 | Columbia Laboratories, Inc. | Extended, controlled-release pharmaceutical compositions using charged polymers |
Families Citing this family (135)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL99995A (en) * | 1990-11-21 | 1997-11-20 | Roussel Uclaf | Erythromycin derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US5523399A (en) * | 1991-12-27 | 1996-06-04 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-O-desosaminylerythronolide derivatives |
DK0638585T3 (da) * | 1992-04-22 | 1996-12-02 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | 5-O-desosaminylerythronolid-A-derivater |
FR2697524B1 (fr) * | 1992-11-05 | 1994-12-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
FR2707088B1 (fr) * | 1993-07-02 | 1995-08-25 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
US5527780A (en) * | 1992-11-05 | 1996-06-18 | Roussel Uclaf | Erythromycin derivatives |
WO1994017088A1 (en) * | 1993-01-26 | 1994-08-04 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-o-desosaminylerythronolide derivative |
FR2702480B1 (fr) * | 1993-03-09 | 1995-04-28 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
FR2713226B1 (fr) * | 1993-12-03 | 1996-01-05 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
FR2718450B1 (fr) * | 1994-04-08 | 1997-01-10 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
FR2719587B1 (fr) * | 1994-05-03 | 1996-07-12 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
FR2727969B1 (fr) * | 1994-12-09 | 1997-01-17 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
IT1276901B1 (it) * | 1994-12-13 | 1997-11-03 | Zambon Spa | Derivati dell'eritromicina a 9-0-ossina dotati di attivita' antibiotica |
FR2732684B1 (fr) * | 1995-04-06 | 1997-04-30 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
US5747466A (en) * | 1995-11-08 | 1998-05-05 | Abbott Laboratories | 3-deoxy-3-descladinose derivatives of erythromycins A and B |
WO1997017357A1 (en) * | 1995-11-08 | 1997-05-15 | Abbott Laboratories | 3-deoxy-3-descladinose derivatives of erythromycins a and b |
FR2742757B1 (fr) | 1995-12-22 | 1998-01-30 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
FR2745290B1 (fr) * | 1996-02-28 | 1998-04-03 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
USRE38520E1 (en) * | 1996-02-28 | 2004-05-18 | Aventis Pharma S.A. | Erythromycin derivatives, method for preparing same, and use thereof as drugs |
US5750510A (en) * | 1997-04-04 | 1998-05-12 | Abbott Laboratories | 3-descladinose-2,3-anhydroerythromycin derivatives |
PT922050E (pt) * | 1996-05-07 | 2003-12-31 | Abbott Lab | Derivados de 3-descladinose-2,3-anidroeritromicina |
EP0918783A1 (en) * | 1996-05-07 | 1999-06-02 | Abbott Laboratories | 6-o-substituted erythromycins and method for making them |
FR2751656B1 (fr) * | 1996-07-24 | 1998-10-16 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
ATE296832T1 (de) * | 1996-09-04 | 2005-06-15 | Abbott Lab | 6-o-substituierte ketoliden mit antibakteriellen wirkung |
UA51730C2 (ru) * | 1996-09-04 | 2002-12-16 | Ебботт Лабораторіз | 6-0-замещённые кетолиды с антибактериальной активностью |
US5804565A (en) * | 1996-09-24 | 1998-09-08 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Erythromycin A derivatives |
FR2754821B1 (fr) * | 1996-10-23 | 2003-04-04 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
FR2757168B1 (fr) * | 1996-12-12 | 1999-06-11 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
FR2757518B1 (fr) * | 1996-12-23 | 1999-06-11 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
FR2760017B1 (fr) * | 1997-02-27 | 1999-04-30 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erytromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
AU4472897A (en) * | 1997-03-10 | 1998-09-29 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Erythromycin a derivatives |
US6140479A (en) * | 1997-03-24 | 2000-10-31 | Taisho Pharmaceuticals Co., Ltd. | Erythromycin a derivatives |
US5922683A (en) * | 1997-05-29 | 1999-07-13 | Abbott Laboratories | Multicyclic erythromycin derivatives |
KR20010013660A (ko) * | 1997-06-11 | 2001-02-26 | 실버스타인 아써 에이. | 9-옥심 에리트로마이신 유도체 |
ZA987689B (en) * | 1997-09-02 | 1999-02-24 | Abbott Lab | 3-descladinose 6-O substituted erythromycin derivatives |
US6034069A (en) * | 1997-09-30 | 2000-03-07 | Abbott Laboratories | 3-'N-modified 6-O-substituted erythromycin ketolide derivatives having antibacterial activity |
SK4562000A3 (en) * | 1997-09-30 | 2000-09-12 | Abbott Lab | 3'-N-MODIFIED 6-O-SUBSTITUTED ERYTHROMYCIN KETOLIDE DERIVATIVESì (54) HAVING ANTIBACTERIAL ACTIVITY |
US6124269A (en) * | 1997-10-29 | 2000-09-26 | Abbott Laboratories | 2-Halo-6-O-substituted ketolide derivatives |
HN1998000159A (es) * | 1997-10-29 | 1999-02-09 | Monsanto Co | Derivados de 9- amino - 3 ceto eritromicina |
CO4990960A1 (es) * | 1997-10-29 | 2000-12-26 | Abbott Lab | Derivados de cetolidos 2-halo-6-o sustituidos |
WO1999021868A1 (fr) | 1997-10-29 | 1999-05-06 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives d'erythromycine a |
US6046171A (en) * | 1997-10-29 | 2000-04-04 | Abbott Laboratories | 6,11-bridged erythromycin derivatives |
AU1504899A (en) * | 1997-12-11 | 1999-06-28 | Hokuriku Seiyaku Co. Ltd | Erythromycin derivatives |
AP1060A (en) * | 1998-01-02 | 2002-04-23 | Pfizer Prod Inc | Novel erythromycin derivatives. |
US5955440A (en) * | 1998-03-27 | 1999-09-21 | Abbott Laboratories | Macrolide LHRH antagonists |
US5972898A (en) * | 1998-03-27 | 1999-10-26 | Abbott Laboratories | 3',3-N-bis-substituted macrolide LHRH antagonists |
HRP980189B1 (en) * | 1998-04-06 | 2004-04-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Novel 15-membered lactams ketolides |
FR2777282B1 (fr) * | 1998-04-08 | 2001-04-20 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de la 2-fluoro 3-de((2,6-dideoxy 3-c-methyl 3-0-methyl-alpha-l-ribohexopyranosyl) oxyl) 6-o-methyl 3-oxo erythromycine, leur procede de preparation et leur application a la synthese de principes actifs de medicaments |
FR2780977B1 (fr) * | 1998-07-09 | 2000-09-01 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
JP4573925B2 (ja) * | 1998-07-09 | 2010-11-04 | アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム | 新規のエリスロマイシン誘導体、その製造方法及びその薬剤としての使用 |
FR2781484B1 (fr) * | 1998-07-21 | 2001-08-10 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de la 6-deoxy erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
IT1301967B1 (it) * | 1998-07-30 | 2000-07-20 | Zambon Spa | Derivato di eritromicina ad attivita' antibiotica |
US6387885B1 (en) * | 1998-08-26 | 2002-05-14 | Abbott Laboratories | 3′,3′-N-bis-desmethyl-3′-N-cycloalkyl erythromycin derivatives as LHRH antagonists |
US6020521A (en) * | 1998-08-26 | 2000-02-01 | Abbott Laboratories | Macrolide LHRH antagonists |
AU5299499A (en) | 1998-09-22 | 2000-04-10 | Pfizer Products Inc. | Carbamate and carbazate ketolide antibiotics |
USRE39743E1 (en) * | 1998-10-15 | 2007-07-24 | Aventis Pharma S.A. | 2-halogenated derivatives of 5-0 desosaminyl-erythronolide a, their preparation process and their antibiotic use |
FR2784682B1 (fr) | 1998-10-15 | 2002-12-06 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives 2-halogene de 5-0-desosaminylerythronolide a, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
FR2785612A1 (fr) * | 1998-11-10 | 2000-05-12 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
SK5812001A3 (en) * | 1998-11-03 | 2001-12-03 | Pfizer Prod Inc | Novel macrolide antibiotics |
TR200102129T2 (tr) | 1998-12-10 | 2002-01-21 | Pfizer Products Inc. | Karbamat ve karbazat ketolid antibiyotikleri. |
CZ20012675A3 (cs) | 1999-01-27 | 2002-04-17 | Pfizer Products Inc. | Ketolidová antibiotika |
KR100390159B1 (ko) * | 1999-03-09 | 2003-07-04 | (주)니드켐 | 불소를 함유한 산업폐수 처리제 및 처리방법 |
US6054435A (en) * | 1999-03-19 | 2000-04-25 | Abbott Laboratories | 6-O-substituted macrolides having antibacterial activity |
MXPA01010521A (es) | 1999-04-16 | 2003-08-19 | Johnson & Johnson | Antibacteriales de cetolidos. |
US6451768B1 (en) | 1999-04-16 | 2002-09-17 | Kosan Biosciences, Inc. | Macrolide antiinfective agents |
US6395710B1 (en) * | 1999-04-16 | 2002-05-28 | Kosan Biosciences, Inc. | Macrolide antiinfective agents |
US6514944B2 (en) | 1999-04-16 | 2003-02-04 | Kosan Biosciences, Inc. | Macrolide antiinfective agents |
US6590083B1 (en) | 1999-04-16 | 2003-07-08 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Ketolide antibacterials |
US6939861B2 (en) * | 1999-04-16 | 2005-09-06 | Kosan Biosciences, Inc. | Amido macrolides |
HRP990116B1 (en) * | 1999-04-20 | 2007-10-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | NOVEL 8a AND 9a- 15-MEMBERED LACTAMES |
US6355620B1 (en) * | 1999-05-14 | 2002-03-12 | Abbott Laboratories | C-2 modified erythromycin derivatives |
WO2000071557A1 (en) * | 1999-05-24 | 2000-11-30 | Pfizer Products Inc. | 13-methyl-erythromycin derivatives |
PT1181300E (pt) * | 1999-06-07 | 2004-02-27 | Abbott Lab | Derivados 6-o-carbamato de cetolido |
US6420535B1 (en) | 1999-06-07 | 2002-07-16 | Abbott Laboratories | 6-O-carbamate ketolide derivatives |
US6569836B2 (en) | 1999-12-02 | 2003-05-27 | Abbott Laboratories | 6-O-alkyl-2-nor-2-substituted ketolide derivatives |
US6946446B2 (en) | 2000-02-24 | 2005-09-20 | Abbott Laboratories | Anti-infective agents useful against multidrug-resistant strains of bacteria |
ES2254389T3 (es) * | 2000-02-24 | 2006-06-16 | Abbott Laboratories | Agentes anti-infecciosos utiles contra cepas bacterianas resistntes a multiples farmacos. |
JP2001261694A (ja) * | 2000-03-06 | 2001-09-26 | Pfizer Prod Inc | ケトライド抗生物質 |
EP1146051A3 (en) * | 2000-04-10 | 2001-10-31 | Pfizer Products Inc. | Erythromycin A derivatives |
US6472372B1 (en) * | 2000-12-06 | 2002-10-29 | Ortho-Mcneil Pharmaceuticals, Inc. | 6-O-Carbamoyl ketolide antibacterials |
US20020132782A1 (en) * | 2001-01-18 | 2002-09-19 | Zhenkun Ma | 9-amino erythromycin derivatives with antibacterial activity |
EP1430068A1 (en) | 2001-09-17 | 2004-06-23 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | 6-o-carbamate-11,12-lacto-ketolide antimicrobials |
MXPA04005424A (es) | 2001-12-05 | 2005-06-20 | Johnson & Johnson | Derivados de 6-o-aciletolido de eritromicina utiles como antibacterianos. |
US7064110B2 (en) * | 2002-05-13 | 2006-06-20 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bicycle ketolide derivatives |
WO2005070918A1 (en) * | 2002-05-13 | 2005-08-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of t-11 bicyclic erythromycin derivatives |
US6764998B1 (en) | 2003-06-18 | 2004-07-20 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-4C-bicyclic 9a-azalide derivatives |
US6753318B1 (en) | 2002-07-25 | 2004-06-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-4-carbon bridged erythromycin derivatives |
US7135573B2 (en) * | 2002-05-13 | 2006-11-14 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of O-(6-Pyrazol-1-yl-pyridin-3-ylmethyl)-hydroxylamine |
US6878691B2 (en) * | 2002-05-13 | 2005-04-12 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bicyclic ketolide derivatives |
US6841664B2 (en) | 2002-07-25 | 2005-01-11 | Enanra Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-4-carbon bridged ketolides |
US7910558B2 (en) * | 2002-05-13 | 2011-03-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bridged macrocyclic compounds and processes for the preparation thereof |
NZ536402A (en) * | 2002-05-13 | 2006-08-31 | Enanta Pharm Inc | 6,11 bicyclic erythromycin derivatives |
US7273853B2 (en) * | 2002-05-13 | 2007-09-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bicyclic ketolide derivatives |
WO2003102010A1 (en) | 2002-05-31 | 2003-12-11 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3-descladinosyl-6-o-carbamoyl and 6-o-carbonoyl macrolide antibacterial agents |
US6750204B2 (en) * | 2002-06-25 | 2004-06-15 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 11-C-substituted ketolides |
US6812216B2 (en) | 2002-06-25 | 2004-11-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 11-C-substituted derivatives of clarithromycin |
ITMI20021726A1 (it) * | 2002-08-01 | 2004-02-02 | Zambon Spa | Macrolidi ad attivita' antiinfiammatoria. |
AR043050A1 (es) * | 2002-09-26 | 2005-07-13 | Rib X Pharmaceuticals Inc | Compuestos heterociclicos bifuncionales y metodos para preparar y usar los mismos |
US7601695B2 (en) * | 2003-03-10 | 2009-10-13 | Optimer Pharmaceuticals, Inc. | Antibacterial agents |
US6645941B1 (en) | 2003-03-26 | 2003-11-11 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-3C-bicyclic 9a-azalide derivatives |
US20050101548A1 (en) * | 2003-09-12 | 2005-05-12 | Xiaodong Lin | Antimicrobial derivatives |
US7276487B2 (en) * | 2003-09-23 | 2007-10-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 9a, 11-3C-bicyclic 9a-azalide derivatives |
WO2005030786A1 (en) * | 2003-09-25 | 2005-04-07 | Ranbaxy Laboratories Limited | 3'-n-substituted-3-o-substituted erythronolide a derivatives |
EP1682563A1 (en) * | 2003-10-30 | 2006-07-26 | Rib-X Pharmaceuticals, Inc. | Bifunctional macrolide heterocyclic compounds and mehtods of making and using the same |
WO2005049632A1 (en) * | 2003-11-18 | 2005-06-02 | Rib-X Pharmaceuticals, Inc. | Bifunctional macrolide heterocyclic compounds and methods of making and using the same |
US6953782B2 (en) * | 2003-12-24 | 2005-10-11 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 11-C-substituted erythromycin derivatives |
WO2005067564A2 (en) * | 2004-01-07 | 2005-07-28 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bicyclic erythromycin derivatives |
US7265094B2 (en) * | 2004-01-09 | 2007-09-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 9N-substituted 6-11 bicyclic erythromycin derivatives |
JP4737495B2 (ja) * | 2004-01-14 | 2011-08-03 | 塩野義製薬株式会社 | エリスロマイシン誘導体 |
EP2716647A3 (en) * | 2004-02-27 | 2014-08-20 | Rib-X Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic compounds and methods of making and using the same |
SI1742957T1 (sl) * | 2004-04-28 | 2008-04-30 | Alembic Ltd | Postopek za pripravo telitromicina |
EP1781679A1 (en) * | 2004-07-28 | 2007-05-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Antibacterial agents |
JP5036557B2 (ja) | 2005-01-13 | 2012-09-26 | グラクソ グループ リミテッド | 抗炎症活性デクラジノシル−マクロライド |
US7384922B2 (en) * | 2005-05-04 | 2008-06-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bridged oxime erythromycin derivatives |
AU2006274197A1 (en) * | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Merckle Gmbh | Macrolide conjugates of pyrrolizine and indolizine compounds as inhibitors of 5-lipooxygenase and cyclooxygenase |
BRPI0619556A2 (pt) * | 2005-12-08 | 2011-10-04 | Pfizer | processo para desmetilação de grupo 3' -dimetil amino de compostos eritromicina |
MX2009005977A (es) * | 2006-12-05 | 2009-06-17 | Pfizer | Polimorfos de motilida. |
WO2009023196A1 (en) * | 2007-08-10 | 2009-02-19 | Y's Therapeutics Co, Ltd. | Modulation of immune responses by administration of roxithromycin or its derivative |
US8354383B2 (en) * | 2007-09-17 | 2013-01-15 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-bridged biaryl macrolides |
NZ600635A (en) * | 2007-09-17 | 2013-06-28 | Enanta Pharm Inc | 6, 11-bridged biaryl macrolides |
US8273720B2 (en) * | 2007-09-17 | 2012-09-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-bicyclolides: bridged biaryl macrolide derivatives |
AU2008316830B2 (en) * | 2007-10-25 | 2016-03-17 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of macrolide antibacterial agents |
KR101026715B1 (ko) * | 2008-04-17 | 2011-04-14 | 한수케미칼 주식회사 | 불소이온 및 시안착화합물과 유리시안 제거제 및 이를이용한 폐수 처리방법 |
TW200946109A (en) | 2008-05-09 | 2009-11-16 | Enanta Pharm Inc | Anti-bacterial activity of 9-hydroxy derivatives 6, 11-bicyclolides |
DK2358379T3 (en) * | 2008-10-24 | 2016-03-07 | Cempra Pharmaceuticals Inc | BIOFORSVAR USING TRIAZOLHOLDIGE macrolides |
US9937194B1 (en) | 2009-06-12 | 2018-04-10 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treating inflammatory diseases |
AU2010292010B2 (en) | 2009-09-10 | 2016-01-07 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating malaria, tuberculosis and MAC diseases |
CA2793884C (en) | 2010-03-22 | 2019-09-10 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of a macrolide, and uses therefor |
DK2571506T3 (en) | 2010-05-20 | 2017-08-28 | Cempra Pharmaceuticals Inc | PROCEDURES FOR THE MANUFACTURE OF MACROLIDES AND KETOLIDES AND INTERMEDIATES |
EP2613630A4 (en) | 2010-09-10 | 2014-01-15 | Cempra Pharmaceuticals Inc | FLUOROCETOLIDES FORMING HYDROGEN LINKS TO TREAT DISEASES |
CN103130852B (zh) * | 2011-11-25 | 2016-03-16 | 上海医药工业研究院 | 一种红霉素a衍生物、其制备方法、中间体及应用 |
WO2013148891A1 (en) | 2012-03-27 | 2013-10-03 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Parenteral formulations for administering macrolide antibiotics |
US9861616B2 (en) | 2013-03-14 | 2018-01-09 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating respiratory diseases and formulations therefor |
CN105188712A (zh) | 2013-03-15 | 2015-12-23 | 森普拉制药公司 | 用于制备大环内酯抗菌剂的收敛方法 |
KR102357884B1 (ko) | 2014-05-14 | 2022-02-03 | 다우 글로벌 테크놀로지스 엘엘씨 | 아질산으로 후-처리된 복합 폴리아미드 멤브레인 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3923784A (en) * | 1973-09-10 | 1975-12-02 | Hoffmann La Roche | Erythromycin a derivatives |
YU35363B (en) * | 1974-01-14 | 1980-12-31 | Pliva Zagreb | Process for obtaining n-(benzene-sulfonyl)-5-0desosaminyl-erythromycilamine derivatives |
PL136968B1 (en) * | 1983-02-10 | 1986-04-30 | Tarchominskie Zaklad Farma | Process for preparing cyclic 11,12-carbonate of erythromycin a |
JPS61103890A (ja) * | 1984-10-26 | 1986-05-22 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 6−0−メチルエリスロマイシンa誘導体 |
GB8506380D0 (en) * | 1985-03-12 | 1985-04-11 | Beecham Group Plc | Chemical compounds |
US4670549A (en) * | 1985-03-18 | 1987-06-02 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for selective methylation of erythromycin a derivatives |
GB8521402D0 (en) * | 1985-08-28 | 1985-10-02 | Beecham Group Plc | Chemical compounds |
DE3782994T2 (de) * | 1986-09-18 | 1993-04-08 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Erythromycin-a-derivate und verfahren zu ihrer herstellung. |
KR880009960A (ko) * | 1987-02-24 | 1988-10-06 | 데이빗 로버츠 | 화학적 화합물 |
US4857641A (en) * | 1987-08-14 | 1989-08-15 | Pfizer Inc. | C.12 modified erythromycin A derivatives |
IL99995A (en) * | 1990-11-21 | 1997-11-20 | Roussel Uclaf | Erythromycin derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
1991
- 1991-11-07 IL IL99995A patent/IL99995A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-11-07 IL IL11458991A patent/IL114589A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-11-19 MA MA22627A patent/MA22344A1/fr unknown
- 1991-11-20 HU HU622/91A patent/HU218787B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-11-20 RU SU915010516A patent/RU2100367C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-11-20 PL PL91292455A patent/PL167448B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1991-11-20 KR KR1019910020684A patent/KR100189597B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-11-20 EP EP91403119A patent/EP0487411B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-20 ES ES91403119T patent/ES2082952T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-20 AT AT91403119T patent/ATE133683T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-11-20 DK DK91403119.0T patent/DK0487411T3/da active
- 1991-11-20 AU AU87986/91A patent/AU640290B2/en not_active Expired
- 1991-11-20 PL PL91306130A patent/PL169422B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1991-11-20 IE IE402991A patent/IE74713B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-11-20 CZ CS19913508A patent/CZ290651B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-11-20 FI FI915469A patent/FI102281B1/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-11-20 SK SK3508-91A patent/SK281550B6/sk unknown
- 1991-11-20 DE DE69116815T patent/DE69116815T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-20 CA CA002055912A patent/CA2055912C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-21 NZ NZ240684A patent/NZ240684A/en unknown
- 1991-11-21 CN CN91111875A patent/CN1033974C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-21 PT PT99569A patent/PT99569B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-11-21 JP JP03331561A patent/JP3130097B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-21 MX MX9102159A patent/MX9102159A/es unknown
- 1991-11-21 OA OA60098A patent/OA09523A/fr unknown
- 1991-11-21 BR BR919105062A patent/BR9105062A/pt not_active Application Discontinuation
-
1993
- 1993-06-28 US US08/083,636 patent/US5444051A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-03-31 US US08/220,484 patent/US5561118A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-01-25 US US08/378,186 patent/US5770579A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-14 IL IL11458995A patent/IL114589A0/xx unknown
-
1996
- 1996-02-01 GR GR950401767T patent/GR3018848T3/el unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
J.Med.Chem. 1974, 9, p. 953 - 956. SU, патент, 1272996, кл. C 07 H 17/08, 1986. * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8425892B2 (en) | 2001-10-29 | 2013-04-23 | Columbia Laboratories, Inc. | Extended, controlled-release pharmaceutical compositions using charged polymers |
EA014711B1 (ru) * | 2005-05-24 | 2011-02-28 | Пфайзер Инк. | Мотилидные соединения, содержащая их фармацевтическая композиция, их применение, способ лечения заболевания со сниженной моторикой желудочно-кишечного тракта и способ индукции сокращения ткани |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2100367C1 (ru) | Производные эритромицина, способ их получения и промежуточные соединения, фармацевтическая композиция, обладающая антибиотической активностью | |
KR100486053B1 (ko) | 신규에리트로마이신유도체,그의제조방법및약제로서의그의용도 | |
EP0103465B1 (en) | 20-amino macrolide derivatives | |
HRP980189A2 (en) | Novel 15-membered lactams ketolides | |
IL135648A (en) | Azithromycin derivatives, their preparation, and pharmaceutical antibacterial compositions containing them | |
EP1343799A1 (en) | 14-membered macrolides derived from leucomycins | |
KR100529980B1 (ko) | 신규 에리트로마이신 유도체, 그의 제조 방법 및 의약으로서의용도 | |
US6593360B1 (en) | 8a- and 9a-15-membered lactams | |
JP4363666B2 (ja) | 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの製造方法及びそれらの医薬としての利用 | |
EP0262905A2 (en) | Modifications of 3-0-demethyl-mycinose in macrocin and lactenocin | |
MXPA99007812A (en) | Novel erythromycin derivatives, method of preparation and application as medicines | |
HRP970551A2 (en) | Novel o-methyl azythromycin derivatives | |
HRP980497A2 (en) | NOVEL 3,6-HEMIKETALS FROM THE CLASS OF 9a-AZALIDES | |
MXPA00003644A (en) | NOVEL 3,6-HEMIKETALS FROM THE CLASS OF 9a-AZALIDES | |
AU2002246901A1 (en) | 14-membered macrolides derived from leucomycins |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD4A | Correction of name of patent owner | ||
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20041121 |