CN1162442C - 新的红霉素衍生物、其制备方法及其作为药物的应用 - Google Patents
新的红霉素衍生物、其制备方法及其作为药物的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1162442C CN1162442C CNB988027623A CN98802762A CN1162442C CN 1162442 C CN1162442 C CN 1162442C CN B988027623 A CNB988027623 A CN B988027623A CN 98802762 A CN98802762 A CN 98802762A CN 1162442 C CN1162442 C CN 1162442C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- group
- aryl
- contain
- alkyl
- carbon atoms
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 title claims description 41
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims 2
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 49
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 58
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 58
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 58
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- -1 methoxyl group Chemical group 0.000 claims description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 23
- SRBFZHDQGSBBOR-SOOFDHNKSA-N D-ribopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-SOOFDHNKSA-N 0.000 claims description 20
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 claims description 20
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 20
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 8
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 8
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005108 alkenylthio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N oxomethyl Chemical compound O=[CH] CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N anhydrous guanidine Natural products NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002862 amidating effect Effects 0.000 claims 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 12
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 8
- CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N azanium;dichloromethane;methanol;hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-].OC.ClCCl CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- CSYNQJPENMOLHR-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.CCN(CC)CC CSYNQJPENMOLHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOCUXOWLYLLJLV-UHFFFAOYSA-N [O].[S] Chemical compound [O].[S] XOCUXOWLYLLJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N butene Natural products CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N indoxyl Chemical group C1=CC=C2C(O)=CNC2=C1 PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSLZUBLGGPEVQN-DIPNUNPCSA-N (2r)-4-methyl-2-propan-2-yl-2-[2-[4-[4-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]piperazin-1-yl]butoxy]phenyl]-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CCN2CCN(CCCCOC=3C(=CC=CC=3)[C@@]3(C(N(C)C4=CC=CC=C4S3)=O)C(C)C)CC2)=C1 JSLZUBLGGPEVQN-DIPNUNPCSA-N 0.000 description 1
- PLAWCFOMHQCJBK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-dimethylpropylperoxy)pentane Chemical compound CCCCCOOCC(C)(C)C PLAWCFOMHQCJBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGCZTXZTJXYWCO-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanal Chemical compound O=CCCC1=CC=CC=C1 YGCZTXZTJXYWCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGNFWIZBEATIAK-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutylamine Chemical compound NCCCCC1=CC=CC=C1 AGNFWIZBEATIAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004813 Bronchopneumonia Diseases 0.000 description 1
- RCBHVUKCIRYNAX-UHFFFAOYSA-N C(=CCC)OC(C(=C)C)C Chemical compound C(=CCC)OC(C(=C)C)C RCBHVUKCIRYNAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Divinylene sulfide Natural products C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 1
- 201000000297 Erysipelas Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017553 Furuncle Diseases 0.000 description 1
- 206010018612 Gonorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 1
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 208000001572 Mycoplasma Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 201000008235 Mycoplasma pneumoniae pneumonia Diseases 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical class O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 208000035109 Pneumococcal Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- HXEIKVKJQXPJHQ-UHFFFAOYSA-N S1N=CC=C1.[O] Chemical compound S1N=CC=C1.[O] HXEIKVKJQXPJHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039587 Scarlet Fever Diseases 0.000 description 1
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 1
- 206010056430 Staphylococcal sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010066409 Staphylococcal skin infection Diseases 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010061372 Streptococcal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241001134658 Streptococcus mitis Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 241000194023 Streptococcus sanguinis Species 0.000 description 1
- 240000006474 Theobroma bicolor Species 0.000 description 1
- 241000223996 Toxoplasma Species 0.000 description 1
- 241000202898 Ureaplasma Species 0.000 description 1
- ILAQRZBYOROJAI-UHFFFAOYSA-N [O].C1=COC=N1 Chemical compound [O].C1=COC=N1 ILAQRZBYOROJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHJFWPOOZFAPEB-UHFFFAOYSA-N [O].C1=CSC=N1 Chemical compound [O].C1=CSC=N1 RHJFWPOOZFAPEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQHFTCAKZCPJBC-UHFFFAOYSA-N [O].C=1C=NOC=1 Chemical compound [O].C=1C=NOC=1 HQHFTCAKZCPJBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQODPTQLXVVEJG-UHFFFAOYSA-N [O].C=C Chemical compound [O].C=C BQODPTQLXVVEJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJDQZIJKWRZLSJ-UHFFFAOYSA-N [O].C=CCCCC Chemical compound [O].C=CCCCC JJDQZIJKWRZLSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXHIQQNLBVBXIZ-UHFFFAOYSA-N [O].S1N=NN=C1 Chemical compound [O].S1N=NN=C1 LXHIQQNLBVBXIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAOOBKWKBDTWRU-UHFFFAOYSA-N [O]CCCc1ccccc1 Chemical compound [O]CCCc1ccccc1 RAOOBKWKBDTWRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical group 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Chemical group C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 1
- 125000002425 furfuryl group Chemical group C(C1=CC=CO1)* 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012447 hatching Effects 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229950001891 iprotiazem Drugs 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 201000003453 lung abscess Diseases 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanol Chemical compound CNCO IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NOCC1=CC=CC=C1 HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Chemical class 0.000 description 1
- 230000000505 pernicious effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005554 pyridyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004867 thiadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Chemical group 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及式(I)化合物及其盐,其中A和B与它们所连接的原子一起形成基团(a):其中R1=NH2、NH-烷基、NH-链烯基、NH-炔基、(CH2)nAr、NH(NH2)nAr或N=CH(CH2)nAr,Ar=任选取代的芳基或杂芳基;R1=H,任选被一个或多个杂原子间隔、任选取代的烷基,任选取代的芳基或杂芳基。式(I)化合物具有有效的抗菌性能。
Description
本发明涉及新的红霉素衍生物、其制备方法及其作为药物的应用。
本发明的主题为式(I)化合物及其酸的加成盐:
其中A和B与它们所连接的原子一起形成基团:
-R1代表NH2基团或含有多至18个碳原子的NH-烷基、NH-链烯基或NH-炔基,(CH2)nAr基团或NH(NH2)nAr或N=CH(CH2)nAr基团,其中n代表包括1-6之间的整数,Ar代表任选取代的芳基或杂芳基,Z代表氢原子或含有多至18个碳原子的羧酸的其余部分,且R代表:
-氢原子,
-含有至少一个氮原子并任选另一个杂原子的杂环基,该杂环可以为芳族或非芳族、饱和或非饱和、单环或双环,该杂环含有多至12个原子并任选在氮原子上被取代,
-线性、支链或环状烷基、链烯基或炔基,上述基团含有多至18个碳原子并任选被一个或多个下列基团所取代:
·羟基,
·卤素,
·氰基,
·硝基,
·脒基,
·胍基,
·杂环基,如上述定义,
·最多含有6个碳原子的烷氧基、链烯氧基或炔氧基,
·最多含有6个碳原子的烷硫基、链烯硫基或炔硫基,所述硫原子任选被氧化成亚砜或砜,
·芳基、芳烷基,
·芳氧基、芳烷氧基,
·芳硫基、芳烷硫基,所述硫原子任选被氧化为亚砜或砜,
其中:
R’1和R’2,相同或不同,代表氢原子,含有多至18个碳原子的线性、支链或环状烷基、链烯基或炔基,芳基或芳烷基,这些R’1和R’2基团的每一个可任选被一个或多个下列基团所取代:羟基,含有多至8个碳原子的烷氧基、链烯氧基、炔氧基、烷硫基、链烯硫基或炔硫基,氨基,含有多至4个碳原子的一烷氨基,含有多至8个碳原子的二烷氨基,氰基,游离的、酯化的或盐化的羧基,含有多至8个碳原子的酰基或氨基甲酰基,被其中alc代表含有多至4个碳原子的烷基的Si(alc)3或Si(Oalc)3取代,被如前所定义的杂环基取代,或者R’1和R’2与它们所连接的氮原子一起形成含有多至12个原子的芳族或非芳族、饱和或非饱和的单或双环杂环基,该杂环可任选含有另一个杂原子。
·季铵基团,
·1,2-环氧乙基或2,2-二甲基1,2-环氧乙基或上述基团被亲核试剂开环后所产生的基团,
其中B1代表最多具有6个碳原子的烷基或烷氧基,或芳基、芳烷基、芳氧基或芳烷氧基,
·游离的或被保护的甲酰基,游离的、酯化的或盐化的羧基,硫代氰酸酯,酰基或氨基甲酰基,
·(CH2)nR’,R’代表氨基酸的其余部分,n代表包括0-6之间的整数。
作为本发明衍生物与无机酸或有机酸的加成盐的实例,这里可以提及的形成盐的酸包括:乙酸、丙酸、三氟乙酸、马来酸、酒石酸、甲磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸和特别是硬脂酸、乙基琥珀酸或月桂基硫酸。
在本发明产物的定义中:
-杂环基优选吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、奎宁环基、噁唑基、异噁唑基、吗啉基、吲哚基、咪唑基、苯并咪唑基、三唑基、噻唑基、氮杂环丁烷基、氮杂环丙烷基。自然,在后面所提及的试验部分,可以优选提及的杂环基,
-烷基、链烯基或炔基优选甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、癸基或十二烷基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、环丁基、环戊基或环己基,
-卤素优选氟或氯或溴,
-芳基优选苯基,
-杂芳基优选(C6H5)-(CH2)a,a为包括1-6之间的整数如1,2,3或4,或萘基,
-烷氧基优选甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、仲戊氧基、叔戊氧基新戊氧基、正己氧基、仲己氧基、叔己氧基,
-相应的烷硫基可以通过用硫原子代替氧原子、采用相同的值而应用,实例为:甲硫基、乙硫基......而且,硫原子可以被氧化,实例为:甲基亚磺酰基、甲基磺酰基......
链烯氧基优选乙烯氧基、1-丙烯氧基、烯丙基氧基、1-丁烯氧基、2-丁烯氧基、3-丁烯氧基、2-甲基-1-丁烯氧基、戊烯氧基、己烯氧基、3-甲基2-丁烯氧基,
-相应的链烯硫基可以通过用任选氧化的硫代替氧、采用相同的值而应用,
-炔氧基优选乙炔氧基、炔丙基氧基、丙炔氧基、丁炔氧基、戊炔氧基、己炔氧基,
-相应的炔硫基可以通过用任选氧化的硫代替氧、采用相同的值而应用,
-芳氧基优选苯氧基、噻吩氧基、呋喃氧基、噻唑氧基、噻二唑氧基、噁唑氧基、四唑氧基、吡咯氧基、咪唑氧基、吡唑氧基、异噻唑氧基、异噁唑氧基、三唑氧基、噻三唑氧基、吡啶氧基,以及稠合的基团如苯并噻吩氧基、苯并呋喃氧基、吲哚氧基、苯并咪唑氧基,
-相应的任选氧化的芳硫基当然也可以应用,例如:苯硫基、苯磺酰基、苯基亚磺酰基...
-芳烷氧基优选苄氧基、苯乙基氧基、苯丙基氧基、噻吩基甲氧基、噻吩基乙氧基、噻吩基丙氧基、糠基氧基、呋喃基乙氧基、呋喃基丙氧基、噻唑基甲氧基、噻唑基乙氧基、四唑基甲氧基、噻二唑基甲氧基、噻二唑基乙氧基,
-相应的任选氧化的芳烷硫基当然也可以应用,
在被保护的甲酰基中,可以提及的较特殊的为缩醛类基团。优选下列基团:1,3-二氧戊环-2-基、二甲氧基甲基、二乙氧基甲基。
作为酯化的羧基,下列基团可以提及:最多具有7个碳原子的烷氧基羰基,如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基。
也可以提及烷氧基烷氧基羰基,如甲氧基甲氧基羰基、异丙氧基甲氧基羰基,烷硫基甲氧基羰基如甲硫基甲氧基羰基、异丙硫基甲氧基羰基,酰氧基烷氧基羰基如新戊酰氧基甲氧基羰基、乙酰氧基乙氧基羰基。
在与羧基形成的盐中,可以提及的为钠盐、钾盐、锂盐、钙盐、镁盐、铵盐或与氨基有机碱如三甲基胺、二乙胺、三乙胺、三(羟基甲基)氨基甲烷形成的盐。
在酰基中,可以特别提及的为乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、正-戊酰基、异戊酰基、叔戊酰基和新戊酰基。
在根据本发明优选的化合物中,可以提及其中Z代表氢原子的化合物,其中R1代表NH(CH2)nAr基团、n和Ar保留其前述定义的化合物,特别化合物为其中Ar代表下式基团的化合物:
并且在式中X代表氢原子、CH3、OH、OMe或卤原子,更特别的化合物为其中Ar代表下式基团的化合物:
并且其中n为3。
在优选的化合物中,也可以提及式(I)化合物,其中R代表氢原子、下式的基团:
或基团:
任选在氮原子上被下述基团取代:
其中m代表包括0-20之间的整数,n为0、1、2或3,且A和B可以是相同的或不同的,代表氢原子或卤原子或含有多至8个碳原子的烷基或芳基,双键的几何构型为E或Z或E+Z的混合物,或者A和B在它们所连接的碳原子之间形成第三键,
并且XA代表:
·含有6-20个碳原子的饱和的或非饱和的、线性或支链的烷基,上述烷基任选被一个或多个杂原子间隔,并且任选为一个或多个卤原子所取代,
·含有3-8个碳原子并任选被碳环芳基所取代的环烷基,
·卤原子,
·C≡N基团,
·OR3、COR4、CO2R5、SR6、
SO2O8或
其中R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9代表氢原子,含有多至8个碳原子的任选被一个或多个杂原子间隔、并且任选为一个或多个卤原子所取代烷基,含有多至14个碳原子的可任选被一个或多个选自下列的基团取代的碳环或杂环芳基或芳烷基:游离的、盐化的、酯化的或酰氨化(amidifié)的羧基、羟基、卤原子、硝基、C≡N基团,含有多至12个碳原子的任选被一个或多个卤原子所取代的烷基、链烯基和炔基、O-烷基、O-链烯基和O-炔基、S-烷基、S-链烯基和S-炔基、SO-烷基、SO-链烯基、SO-炔基、SO2-烷基、SO2-链烯基、SO2-炔基,含有多至14个碳原子的碳环或杂环芳基、O-芳基、S-芳基,下式基团:
R’1和R’2可以是相同的或不同的,代表氢原子或含有多至12个碳原子的烷基、被上述芳基取代基之一所任选取代的芳基,
·NR1R2基团,其中R1和R2可以是相同或不同的,代表氢原子或含有多至20个碳原子的烷基,含有多至8个碳原子的的-CO-烷基或-CO2-烷基,或含有多至14个碳原子的芳基、-CO-芳基或-CO2-芳基芳烷基、-CO-芳烷基或-CO2-芳烷基,被上述芳基取代基之一所任选取代的芳基,或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成3-8元环,该环任选含有另一个杂原子并且被上述芳基取代基之一所任选取代,
·被一个或多个上述芳基的取代基任选取代的碳环芳基,
·含有一个或多个杂原子并且被一个或多个上述芳基的取代基任选取代的杂环芳基,
·OC(Ar)3基团,其中Ar代表被一个或多个上述芳基的取代基任选取代的碳环芳基。
本发明的尤其特别的主题为在后面试验部分中所给出的上述化合物的制备方法,并且尤其特殊的为实施例3的产物。
通式(I)的产物对革兰氏阳性菌如葡萄球菌属、链球菌属、肺炎球菌属具有非常好的抗菌活性。
所以本发明化合物可以作为药物用于治疗由敏感菌引起的感染中,特别在葡萄球菌属感染中,如葡萄球菌败血病、恶性脸部或皮肤葡萄球菌感染、脓性皮炎、脓毒性或化脓性创伤、疖、炭疽、蜂窝织炎、丹毒和痤疮,葡萄球菌感染如急性原发性或继发性流感咽峡炎、支气管肺炎、肺脓肿,链球菌感染如急性咽峡炎、耳炎、窦炎、猩红热,肺炎球菌感染如肺炎、支气管炎、波状热、白喉、淋球菌感染。
本发明的产物也具有对抗由下列细菌所引起的感染的活性,所述细菌包括:流感嗜血杆菌、立克次氏体、支原体肺炎、衣原体、军团菌属、尿素原体、弓形体或分枝杆菌属细菌。
所以本发明的主题也为作为药物并且特别作为抗菌药物的如上定义的式(I)的产物及其与药学上可接受的无机酸或有机酸的加成盐。
本发明的更特别的主题为:实施例3的化合物及其药学上可接受的盐作为药物,特别是抗菌药物。
本发明的主题也为含有至少上述定义的药物之一作为活性成分的药学组合物。
上述组合物可以通过口腔内、直肠、胃肠外途径或局部途径如局部应用于皮肤或粘膜给药,但优选的给药途径为口腔内途径。
它们可以为固体或液体,为通常应用于人用药物的药用形式,例如:素片或糖衣片、胶囊、颗粒剂、栓剂、注射剂、软膏、霜剂、胶凝剂;它们根据通常方法制备。活性药物可以与在药用组合物中常用的辅料结合,所述辅料包括滑石粉、阿拉伯胶、乳糖、淀粉,硬脂酸镁、可可油、水溶性或非水溶性载体、动物或植物类的脂肪类化合物、石蜡衍生物、二醇类、各种润湿剂、分散剂或乳化剂、防腐剂。
上述组合物也可以为粉剂,将其溶于适当的载体如无热原无菌水中即时配制。
本发明的主题也为制备方法,其特征为使式(II)化合物:
其中A、B和Z保留其前述定义,受式(III)化合物:HN2OR的作用,式(III)中R保留其前述定义,以便于获得相应的式(I)化合物,此后如果需要,使2’位的羟基游离出来和/或受酸作用以便于形成盐,和/或受修饰R基团的试剂作用。
根据欧洲专利0676409中所述方法可以制备用作原料的式(I)化合物。在优选的实例中:
-2’位羟基的游离是由甲醇分解完成,
-盐化是根据常规方法完成
此后将11,12-二脱氧-3-脱((2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基)-6-O-甲基-3-氧代-12,11-(氧基羰基(2-(3-(4-喹啉基)丙基)亚肼基))红霉素称为产物A,该产物被公开于欧洲专利0676409的实施例5。
实施例1:11,12-二脱氧-3-脱((2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基)-6-O-甲基-3-氧代-12,11-(氧基羰基(2-(3-(4-喹啉基)丙基)亚肼基))-红霉素的(E)9-O-(苯基甲基)肟
将1g产物A、25cm3乙醇、0.91g苄基羟胺盐酸盐的混合物于回流下搅拌10天。用乙酸乙酯提取,然后用10%的氢氧化铵溶液洗涤,硫酸镁干燥并蒸发至干。将所得产物层析,用二氯甲烷、甲醇、氢氧化铵混合物(97-3-0.4)洗脱。所得0.69g产物经硅胶层析纯化,用二氯甲烷、异丙醇、氢氧化铵混合物(94-6-0.4)洗脱。将所得120mg产物溶于乙醚,滤出沉淀,然后蒸发至干,溶于乙酸乙酯,用氢氧化铵洗涤,经硫酸镁干燥并蒸发至干。获得90mg所需产物。
NMR CDCl3ppm
0.78(t):CH3-CH2;0.98(d):8-Me;1.09(d):10-Me;1、27(d):5’-Me;1.31(d):2-Me;1.43和1.46∶6和12-Me;~1.25和1.69∶4’位上的CH2;~1.40和1.60∶7位上的CH2;~1.55和1.95:CH2中心链;2.29(s):N(Me)2;~2.33和2.80(m):-5.84(t):CH2NH;2.48(m):H’3;2.66(q):H10;2.70(s):6-OMe;3.09(m):H5;3.20(dd):H’2;3.10-3.30:CH2C=;3.55(m):H’5;3.78(m):H8-->E异构体;3.87(s):H11;3.88(q):H2;4.29:H’1和H5;4.87(d)和4.98(d):OCH2Φ;5.02(dd):H13;7.15-7.30:苯基和H3喹啉;7.51和7.67:H6和H7-8.09和8.03:H5和H8:喹啉;8.78(d):H2。
实施例2:11,12-二脱氧-3-脱[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]-6-O-甲基-3-氧代-12,11-[氧基羰基[[3-(4-喹啉基)丙基]亚肼基]]-红霉素的9(E)9-肟
将1g产物A、25cm3乙醇及311mg羟胺盐酸盐的混合物于105℃搅拌6周,然后经硅胶层析,用二氯甲烷、甲醇、氢氧化铵混合物(92-8-0.6)洗脱。将所得产物蒸发至干,溶于乙酸乙酯,用5%的氢氧化铵溶液洗涤,干燥并蒸发至干。所得1.029g产物经硅胶层析纯化,用二氯甲烷、甲醇、氢氧化铵混合物(94-4-0.4)洗脱。将所得430mg产物经硅胶层析纯化,用二氯甲烷-甲醇-氢氧化铵混合物(94-4-0.4)洗脱。获得272mg所需产物。
NMR CDCl3ppm
0.86(t):CH3-CH2;1.06(d1)-1.19(d)-1.29(d)-1.33(d)-1.38(d):CH3-CH’s;1.51(s)-1.60(s)6和12 Me;2.28(s):N(Me)2;2.47(m):H’3;2.73(q1):H10;2.84(m):CH2-NH;2.89(s):6-OMe;2.90-3.15:CH2-O=;~3.14(m);H4;3.24(dd);H’2;3.58(m):H’5;3.92(s):H2;3.95(s):H11;-3.95(m):H8-->E异构体;-4.31:H’1和H5;5.09(dd):H13;6.75(d):H3;8.35(d):H2;7.43和7.61:H6和H7-7.89和7.99:H5和H8:喹啉;~6.20和11.45:OH肟和NH;+醚~1/3摩尔。
实施例3:11,12-二脱氧-3-脱[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]-6-O-甲基-3-氧代-12,11-[氧基羰基[[3-(4-喹啉基)丙基]亚肼基]]-红霉素的(9E)9-[O-(3-哌啶基)肟]
将8cm3的0.5N盐酸乙醇溶液加到含有1.12g N-甲基苄基-3-羟胺哌啶和5cm3乙醇的溶液中。向所得溶液中加入1g产物A的10cm3乙醇溶液。回流下搅拌4天。再加入0.76g羟胺的5cm3乙醇溶液,通过加入盐酸和乙醇将pH调节至~3.5。然后蒸发至干,溶于乙酸乙酯中,用氢氧化铵溶液洗涤,干燥并蒸发至干。用乙酸乙酯、三乙胺混合物(95-5)为洗脱剂纯化。得到585mg产物。
将上述357mg产物B溶于含有10cm3乙醇和53mg钯炭的溶液中。在氢气下搅拌5小时,然后过滤,用乙醇洗涤并蒸发至干。硅胶层析纯化,用二氯甲烷-甲醇-氢氧化铵混合物(96-4-1)洗脱。获得150mg产物。
NMR CDCl3ppm
=NH-O-CH=,局部化的;
0.73(t)-0.76(t):CH3-CH2;1.00(d):8-Me;1.14(d):10-Me;1.26(d):5’-Me;1.30(d):4-Me;1.36(d):2-Me;1.42-1.47:6和12-Me;2.27(s)N(Me)2;
2.69-2.71:6-OMe;2.45(m):H’5;~2.71(掩盖的):H10;3.08(m):H4:3.19(dd):H’2;~2.79(m):CH2NHNC;2.65-3.35:CH2N和CH2Φ’s;3.55(m):H’5;3.74(m):H8-->DE,似乎不缺;
3.82-3.98:O-CH=;3.87(s):H11:5.03(dd):H13;3.89(q):H2;
6.06-6.10:NH-NC=O;~7.31:H3;8.77:H2-7.52和7.66:H6和H7-~8.09和8.12:H5和H8:喹啉。
实施例4:11,12-二脱氧-3-脱[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]-6-O-甲基-3-氧代-12,11-[氧基羰基[[3-(4-喹啉基)丙基]亚肼基]]-红霉素的(9E)9-[O-(4-哌啶基)肟]
于回流下将含有311mg产物A、10cm3乙醇、400mg N-甲基苄基4-羟胺哌啶的溶液搅拌9天。蒸发至干后,用乙酸乙酯萃取,然后用5%的氢氧化铵水溶液洗涤,经硫酸镁干燥并蒸发至干。将所得760mg产物经硅胶层析,用乙酸乙酯-三乙胺混合物(98-2)洗脱。得到170mg产物。将105mg上述产物、6cm3甲醇、15mg钯炭的混合物于氢气下搅拌4小时。然后过滤,洗涤并蒸发至干。纯化后获得69mg所需产物。
实施例5:11,12-二脱氧-3-脱[2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基-氧基]-6-O-甲基-3-氧代-12,11-[氧基羰基[[3-(4-喹啉基)丙基]亚肼基]]-红霉素的(E)9-(O-2-溴代乙基)肟
将含有303mg产物A和1000mg Br(CH2)2ONH2,HBr的溶液于回流下搅拌14天。蒸发至干后,溶于乙酸乙酯,然后用5%的氢氧化铵溶液洗涤,经硫酸镁干燥并蒸发至干。将所得550mg产物经硅胶层析,用乙酸乙酯三乙胺混合物(98-2)洗脱。获得60mg所需产物。
NMR CDCl3ppm
0.79(t):CH3-CH2;1.02(d)-1.13(d)-1.2(dd)-1.30(d)-1.36(d)-1.30(d)-1.36(d)-1.43-1.48:6和12-Me;2.27(s):N(Me)2;2.45(m):H’3;2.70(s):6-OMe;~3.08(m);H4;3.19(dd);H’2;~3.19(dd);H’2;~3.27(m):H10;2.43.0-3.27(m):CH2-C和CH2NH;3.45(t):CH2Br;3.54(m):H’5;3.73(m):H8-->E异构体;3.88(s):H11;3.88(q):H2;4.1-4.3:CH2ON=;4.29:H’1和H5;5.03(dd):H13;5.88(t):NHCH2;7.29(d):H3;7.53和7.68:H6和H7-8.09和8.13:H5和H8-8.78:H2:喹啉。
实施例6:11,12,-二脱氧-3-脱[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]-6-O-甲基-3-氧代-12,11-[氧基羰基[[3-(4-喹啉基)丙基]亚肼基]]红霉素的(E)9-[O-[2-[(4-苯基丁基)氨基]乙基]肟
于室温下,将前一实施例中制备的144mg产物和1.41g的4-苯基丁胺的混合物搅拌2天。所得产物经硅胶层析,用二氯甲烷-甲醇-氢氧化铵混合物(96-4-1)洗脱,然后第二次纯化,用乙酸乙酯三乙胺混合物(95-5)为洗脱剂。得到66mg产物。
NMR CDCl3ppm
0.78(t):CH3-CH2;0.99(d):8位上的CH3;1.12(d):10位上的CH3;1.24(d):5’位上的CH3;1.30(d):4位上的CH3;1.36(d):2位上的CH3;1.40和1.46(s):6和12位上的CH3;2.27(s):N(CH3)2;2.69(s):6位上的CH3O;2.46(m):H3’;~1.20(m)~1.70(m):4’位上的CH2;~1.40(m)~1.70(m):7位上的CH2;1.60(m)~1.95(m):14位上的CH2;1.502.10(m):链的CH2’s中心;2.61(m):4H-2.70-3.30(m):N-CH2’s和CH2-Ar’s;~2.69(掩盖的):H10;3.07(m):H4;3.19(dd,J=10和7.5):H2’;3.54(m):H5’:3.67(m):H8;3.86(s):H11;3.87(q):H2;3.92-4.08(m):O-CH2-CH2;4.27(m):H1’+H5;5.02(dd):H13;5.99(t):移动的1H。
实施例7:11,12-二脱氧-3-脱[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)-氧基]-6-O-甲基-3-氧代-12,11-[氧基羰基[[3-(4-喹啉基)丙基]亚肼基]]红霉素的(E)9-[O-[2-(二甲氨基)乙基]肟]
将实施例5中得到的250mg产物的10cm3二甲胺的33%乙醇溶液于75℃搅拌1小时。经硅胶层析,用二氯甲烷-甲醇-氢氧化铵混合物(964-1)洗脱。所得产物210mg溶于乙酸乙酯中,用5%氢氧化铵水溶液洗涤,硫酸镁干燥并蒸发至干。得到190mg所需产物。
NMR CDCl3ppm
0.78(t):CH3-CH2;3.07(m):H4;3.88(q):H2。
实施例8:
通过如前面的操作方法,制备化合物A的9-甲基肟,用化合物A和CH3ONH2为原料。
实施例9:11,12-二脱氧-3-脱[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]6-O-甲基-3-氧代-12,12-[氧基羰基-[[3-(4-喹啉基)丙基]亚肼基]]红霉素的(E)9-[O-[2-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]乙基]肟]
用实施例5的产物为原料,通过如实施例6相同的操作,用吡啶并咪唑制备该化合物。
实施例10:11,12-二脱氧-3-脱[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]6-O-甲基-3-氧代-12,11-[氧基羰基-(亚肼基)]红霉素的(E)9-[O-3-哌啶基]
阶段A:11,12-二脱氧-3-脱[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]6-O-甲基-3-氧代-12,11-[氧基羰基(亚肼基)红霉素的(E)9-[O-[1-[(苯基甲氧基)羰基]3-哌啶基]肟]
于室温下,将1.19g的N-甲基苄基3-羟胺哌啶与10ml乙醇中的1g的11,12-二脱氧-3-脱[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]6-O-甲基-3-氧代-12,11-[氧基羰基(亚肼基)红霉素(如欧洲专利申请EP 0676409所述获得)混合。于105℃加热6天,然后减压除去溶剂,将残留物溶于乙酸乙酯,用水洗涤,干燥并蒸发除去溶剂。硅胶层析纯化(洗脱剂:二氯甲烷-甲醇-氢氧化铵96-4-0.5)后,得到1g所需产物。
阶段B:11,12-二脱氧-3-脱[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]6-O-甲基-3-氧代-12,11-[氧基羰基(亚肼基)红霉素的(E)9-[O-3-哌啶基]
于室温下,在150mg活性钯炭存在下,将得自阶段A的250mg产物与10ml二氯甲烷混合。于室温下氢化并搅拌24小时,然后过滤,用二氯甲烷洗涤,减压蒸发溶剂,残留物经硅胶层析(洗脱剂:二氯甲烷-甲醇-氢氧化铵92-8-0.5),得到166mg产物,将其溶于乙酸乙酯,用稀的氢氧化铵洗涤,干燥,蒸发溶剂,得到130mg所需的产物。
NMR CDCl3ppm
0.85:CH3-CH2;1.00:8-Me;1.16:10-Me;~1.27:5’Me和4Me;1.35:2-Me;1.27和1.45:6-Me和12-Me;2.27:NMe2;2.48:H3’;2.68:H10;2.70:6-OMe;~2.70-2.83-3.08:CH2-NH’s;3.08:H4;3.19:H2’;3.55:H5’;~3.72:H11;≈3.72(m):H8→E异构体;3.85:H2;3.92:O-CH<;4.24:H5;4.31:H1’;5.06:H13。
实施例11:11,12-二脱氧-3-脱[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]6-O-甲基-3-氧代-12,11-[氧基羰基-(丙基亚肼基)]红霉素的(E)9-[O-3-哌啶基肟]
阶段A:11,12-二脱氧-3-脱[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]6-O-甲基-3-氧代-12,11-[氧基羰基-(丙基亚肼基)]红霉素的(E)9-[O-[1-[(苯基甲氧基)羰基]3-哌啶基]肟]
在50μl丙醛和52mg冰醋酸存在下,于室温下将得自实施例10阶段A的250mg产物的5ml甲醇液搅拌24小时。然后加入55mg氰基硼氢化钠,并于室温下搅拌3天,加入乙酸乙酯,再用N的碳酸钠水溶液及水洗涤,干燥,减压蒸发溶剂,残留物经硅胶层析(洗脱剂:二氯甲烷-甲醇-氢氧化铵96-4-0.5),得到262mg所需的化合物。
阶段B:11,12-二脱氧-3-脱[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]6-O-甲基-3-氧代-12,11-[氧基羰基(丙基-亚肼基)红霉素的(E)9-[O-3-哌啶基肟]
用在10ml二氯甲烷中的得自前面阶段A的产物262mg、150mg活性钯炭为原料,采用如实施例10阶段B相同的方法该操作。纯化后,得到136mg所需产物。
NMR CDCl3ppm
0.86:H15;0.97:CH3;1.00:8Me;1.13:10Me;1.26:5’Me;1.3:4Me;1.36:2Me;1.39:H7;1.42-1.47:6Me和12Me;1.53:CH2;1.63:4”;1.64-1.46:5”;1.68-1.23:4’;1.97-1.56:H14;2.28:NMe;2.47:3’;2.66:H10;2.68:CH2;2.7-2.83:6”;2.72:6OMe;3.07-2.78:2”;3.09:H4;3.19:2’;3.55:5’;3.74:H8;3.87:H11;3.88:H2;3.9:3”;4.27:H5;4.29:1’;5.06:H13;5.87:NH。
实施例12:11,12-二脱氧-3-脱[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]6-O-甲基-3-氧代-12,11-[氧基羰基-[(3-苯基-丙基)亚肼基)]]红霉素的(E)9-[O-3-哌啶基肟]
阶段A:11,12-二脱氧-3-脱[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]6-O-甲基-3-氧代-12,11-[氧基羰基-[(3-苯基丙基)亚肼基)]]红霉素的(E)9-[O-[1-[(苯基甲氧基)羰基]3-哌啶基]肟]
用得自实施例10阶段A的311mg产物、99mg苯丙醛、66mg乙酸的10ml甲醇为原料,然后用69mg的氰基硼氢化钠,采用实施例11阶段A相同的方法该操作。层析后,得到270mg所需产物。
阶段B:11,12-二脱氧-3-脱[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]6-O-甲基-3-氧代-12,11-[氧基羰基[(3-苯基-丙基)亚肼基)]]红霉素的(E)9-[O-3-哌啶基肟]
以270mg上面阶段的产物、100mg活性钯炭和10ml甲醇为原料,采用实施例10阶段B相同的方法操作。纯化后,得到83mg所需产物。
NMR CDCl3ppm
0.85:CH3-CH2;1.00:8Me;1.12:10Me;1.22-1.68:4’位上的CH2;1.26:5’Me;1.3:4Me;1.36:2Me;1.38-1.7:7位上的CH2;1.39:H7;1.41-1.47:6Me和12Me;1.52-2:环CH2C;1.57-1.95:CH2-CH3;1.83:中心CH2;2.28:NMe2;2.45:3’;2.67-2.87:H10和6-OMe;2.68:CH2;3.1:H4;3.18:2’;3.55:5’;3.73:H8;3.86:CH-OH;3.87:H11;3.88:H2;3.9:3”;4.27:H5;4.29:1’;5.07:H13;7.15-7.25:苯基。
药用组合物的实施例
制备含有下列物质的组合物:
实施例3的产物------------------------------150mg
辅料q.s.p.------------------------------------1g
辅料包括:淀粉、滑石粉、硬脂酸镁。
本发明产物的药理学研究
在液体介质中稀释的方法
准备一系列试管,其中分配有相同量的无菌营养介质。将增加量的待研究产物分配到每一试管中,然后每一试管都用菌株接种。在37℃加热的培养箱中孵育24小时后,采用透射法评价发育的抑制,该法可以测定最小抑制浓度(C.M.I.),以μg/cm3表示。
得到下列数据:
革兰氏阳性菌株 | |
产物 | 实施例3 |
金黄色葡萄球菌011UC4 | 0.3 |
酿脓链球菌组A 02A1UC1 | 0.08 |
无乳链球菌组B 02B1HT1 | 0.08 |
粪链球菌组D 02D2UC1 | 0.08 |
屎肠球菌组D 02D3HT1 | 0.08 |
缓症链球菌02mitCB1 | 0.04 |
无乳链球菌组B 02B1SJ1 | 0.08 |
血链球菌 | 0.08 |
肺炎链球菌032UC1 | ≤0.02 |
肺炎链球菌030GR20 | 0.04 |
肺炎链球菌030PW23c | 0.08 |
肺炎链球菌030RO1i | 0.08 |
肺炎链球菌030SJ1c | 0.15 |
Claims (12)
1.式(I)化合物及其酸加成盐,
其中A和B与它们所连接的原子一起形成基团:
-R1代表NH2基团或含有多至18个碳原子的NH-烷基、NH-链烯基或NH-炔基,或(CH2)nAr基团或NH(CH2)nAr或N=CH(CH2)nAr基团,其中n代表包括1-6之间的整数,Ar代表由选自甲基、羟基、甲氧基和卤基的基团任选取代的芳基或杂芳基,
Z代表氢原子或含有多至18个碳原子的羧酸的其余部分;且R代表:
-氢原子,
-含有至少一个氮原子并任选另一个杂原子的杂环基,该杂环可以为芳族或非芳族、饱和或非饱和、单环或双环,该杂环含有多至12个原子并任选在氮原子上被下述基团取代:
其中m代表包括0-20之间的整数,n为0、1、2或3,且A和B可以是相同的或不同的,代表氢原子或卤原子或含有多至8个碳原子的烷基或芳基,双键的几何构型为E或Z或E+Z的混合物,或者A和B在它们所连接的碳原子之间形成第三键,并且XA代表:
·含有6-20个碳原子的饱和的或非饱和的、线性或支链的烷基,上述烷基任选被一个或多个杂原子间隔,并且任选为一个或多个卤原子所取代,
·含有3-8个碳原子并任选被碳环芳基所取代的环烷基,
·卤原子,
·C≡N基团,
·OR3、COR4、CO2R5、SR6、
SO2O8或
其中R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9代表氢原子,含有多至8个碳原子的任选被一个或多个杂原子间隔、并且任选为一个或多个卤原子所取代烷基,含有多至14个碳原子的可任选被一个或多个选自下列的基团取代的碳环或杂环芳基或芳烷基:游离的、盐化的、酯化的或酰氨化的羧基、羟基、卤原子、硝基、C≡N基团,含有多至12个碳原子的任选被一个或多个卤原子所取代的烷基、链烯基和炔基、O-烷基、O-链烯基和O-炔基、S-烷基、S-链烯基和S-炔基、SO-烷基、SO-链烯基、SO-炔基、SO2-烷基、SO2-链烯基、SO2-炔基,含有多至14个碳原子的碳环或杂环芳基、O-芳基、S-芳基,下式基团:
R’1和R’2可以是相同的或不同的,代表氢原子或含有多至12个碳原子的烷基、被上述芳基取代基之一所任选取代的芳基,
·NR1R2基团,其中R1和R2可以是相同或不同的,代表氢原子或含有多至20个碳原子的烷基,含有多至8个碳原子的-CO-烷基或-CO2-烷基,或含有多至14个碳原子的芳基、-CO-芳基或-CO2-芳基芳烷基、-CO-芳烷基或-CO2-芳烷基,被上述芳基取代基之一所任选取代的芳基,或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成3-8元环,该环任选含有另一个杂原子并且被上述芳基取代基之一所任选取代,
·被一个或多个上述芳基的取代基任选取代的碳环芳基,
·含有一个或多个杂原子并且被一个或多个上述芳基的取代基任选取代的杂环芳基,
·OC(Ar)3基团,其中Ar代表被一个或多个上述芳基的取代基任选取代的碳环芳基。
-线性、支链或环状烷基、链烯基或炔基,上述基团含有多至18个碳原子并任选被一个或多个下列基团所取代:
·羟基,
·卤素,
·氰基,
·硝基,
·脒基,
·胍基,
·杂环基,如上述定义,
·最多含有6个碳原子的烷氧基、链烯氧基或炔氧基,
·最多含有6个碳原子的烷硫基、链烯硫基或炔硫基,所述硫原子任选被氧化成亚砜或砜,
·芳基、芳烷基,
·芳氧基、芳烷氧基,
·芳硫基、芳烷硫基,所述硫原子任选被氧化为亚砜或砜,
其中:
R’1和R’2,相同或不同,代表氢原子,含有多至18个碳原子的线性、支链或环状烷基、链烯基或炔基,芳基或芳烷基,这些R’1和R’2基团的每一个可任选被一个或多个下列基团所取代:羟基,含有多至8个碳原子的烷氧基、链烯氧基、炔氧基、烷硫基、链烯硫基或炔硫基,氨基,含有多至4个碳原子的一烷氨基,含有多至8个碳原子的二烷氨基,氰基,游离的、酯化的或盐化的羧基,含有多至8个碳原子的酰基或氨基甲酰基,被其中alc代表含有多至4个碳原子的烷基的Si(alc)3或Si(Oalc)3取代,被如前所定义的杂环基取代,或者R’1和R’2与它们所连接的氮原子一起形成含有多至12个原子的芳族或非芳族、饱和或非饱和的单或双环杂环基,该杂环可任选含有另一个杂原子。
·季铵基团,
·1,2-环氧乙基或2,2-二甲基1,2-环氧乙基或上述基团被亲核试剂开环后所产生的基团,
·
其中B1代表最多具有6个碳原子的烷基或烷氧基、或芳基、芳烷基、芳氧基或芳烷氧基,
·游离的或被保护的甲酰基,游离的、酯化的或盐化的羧基,硫代氰酸酯,酰基或氨基甲酰基,
·(CH2)nR’,R’代表氨基酸的其余部分,n代表包括O-6之间的整数。
2.如权利要求1所定义的式(I)化合物,其中Z代表氢原子。
3.如权利要求1或2所定义的式(I)化合物,其中R1代表NH(CH2)nAr基团,n和Ar的含义如权利要求1所述。
6.如权利要求3、4或5所定义的式(I)化合物,其中n为3。
7.如权利要求1所定义的式(I)化合物,其中R代表氢原子、下式基团:
或基团:
任选在N原子上被下式基团取代:
其中m代表包括0-20之间的整数,n为0、1、2或3,且A和B可以是相同的或不同的,代表氢原子或卤原子或含有多至8个碳原子的烷基或芳基,双键的几何构型为E或Z或E+Z的混合物,或者A和B在它们所连接的碳原子之间形成第三键,并且XA代表:
·含有6-20个碳原子的饱和的或非饱和的、线性或支链的烷基,上述烷基任选被一个或多个杂原子间隔,并且任选为一个或多个卤原子所取代,
·含有3-8个碳原子并任选被碳环芳基所取代的环烷基,
·卤原子,
·C≡N基团,
·OR3、COR4、CO2R5、SR6、
SO2O8或
其中R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9代表氢原子,含有多至8个碳原子的任选被一个或多个杂原子间隔、并且任选为一个或多个卤原子所取代烷基,含有多至14个碳原子的可任选被一个或多个选自下列的基团取代的碳环或杂环芳基或芳烷基:游离的、盐化的、酯化的或酰氨化的羧基,羟基,卤原子,硝基,C≡N基团,含有多至12个碳原子的任选被一个或多个卤原子所取代的烷基、链烯基和炔基、O-烷基、O-链烯基和O-炔基、S-烷基、S-链烯基和S-炔基、SO-烷基、SO-链烯基、SO-炔基、SO2-烷基、SO2-链烯基、SO2-炔基,含有多至14个碳原子的碳环或杂环芳基、O-芳基、S-芳基,下述基团:
R’1和R’2可以是相同的或不同的,代表氢原子或含有多至12个碳原子的烷基、被上述芳基取代基之一所任选取代的芳基,
·NR1R2基团,其中R1和R2可以是相同或不同的,代表氢原子或含有多至20个碳原子的烷基,含有多至8个碳原子的-CO-烷基或-CO2-烷基,或含有多至14个碳原子的芳基、-CO-芳基或-CO2-芳基芳烷基、-CO-芳烷基或-CO2-芳烷基,被上述芳基取代基之一所任选取代的芳基,或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成3-8元环,该环任选含有另一个杂原子并且被上述芳基取代基之一所任选取代,
·被一个或多个上述芳基的取代基任选取代的碳环芳基,
·含有一个或多个杂原子并且被一个或多个上述芳基的取代基任选取代的杂环芳基,
·OC(Ar)3基团,其中Ar代表被一个或多个上述芳基的取代基任选取代的碳环芳基。
8.如权利要求1所定义的式(I)化合物,其名称如下:11,12-二脱氧-3-脱(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基6-O-甲基-3-氧代-12,11-[氧基羰基-[[3-(4-喹啉基)]丙基]亚肼基]]红霉素的(9E)9-[O-(3-哌啶基)肟]。
9.如权利要求1-7的任何一项所定义的式(I)化合物作为药物。
10.如权利要求8所定义的式(I)化合物作为药物。
11.含有至少一种权利要求9或10所定义的药物作为活性成分的药用组合物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR97/02352 | 1997-02-27 | ||
FR9702352A FR2760017B1 (fr) | 1997-02-27 | 1997-02-27 | Nouveaux derives de l'erytromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1248261A CN1248261A (zh) | 2000-03-22 |
CN1162442C true CN1162442C (zh) | 2004-08-18 |
Family
ID=9504247
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB988027623A Expired - Lifetime CN1162442C (zh) | 1997-02-27 | 1998-02-26 | 新的红霉素衍生物、其制备方法及其作为药物的应用 |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0968222B1 (zh) |
JP (1) | JP4531136B2 (zh) |
KR (1) | KR100529980B1 (zh) |
CN (1) | CN1162442C (zh) |
AT (1) | ATE219097T1 (zh) |
AU (1) | AU728182B2 (zh) |
BR (1) | BR9807795A (zh) |
CA (1) | CA2282666C (zh) |
DE (1) | DE69805981T2 (zh) |
DK (1) | DK0968222T3 (zh) |
EA (1) | EA002359B1 (zh) |
ES (1) | ES2179475T3 (zh) |
FR (1) | FR2760017B1 (zh) |
HU (1) | HUP0001245A3 (zh) |
IL (1) | IL131340A0 (zh) |
NO (1) | NO315653B1 (zh) |
PL (1) | PL187947B1 (zh) |
PT (1) | PT968222E (zh) |
TR (1) | TR199902092T2 (zh) |
WO (1) | WO1998038199A1 (zh) |
ZA (1) | ZA981482B (zh) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2782239A1 (fr) | 1998-08-13 | 2000-02-18 | Euromark | Benne a racleur integre pour la distribution de produits destines a l'elevage |
EP1115732B1 (en) | 1998-09-22 | 2005-06-29 | Pfizer Products Inc. | Carbamate and carbazate ketolide antibiotics |
BR9916969A (pt) | 1999-01-27 | 2001-11-06 | Pfizer Prod Inc | Antibióticos cetólidos |
KR100710605B1 (ko) * | 1999-04-16 | 2007-04-24 | 코산 바이오사이언시즈, 인코포레이티드 | 매크롤라이드 항감염제 |
AU3832100A (en) | 1999-05-24 | 2000-12-12 | Pfizer Products Inc. | 13-methyl-erythromycin derivatives |
ID27331A (id) * | 1999-09-29 | 2001-03-29 | Pfizer Prod Inc | Pembuatan antibiotik-antibiotik ketolida karbamat |
US6673774B2 (en) | 2001-12-03 | 2004-01-06 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 11-O-substituted macrolides and their descladinose derivatives |
US6670331B2 (en) | 2001-12-04 | 2003-12-30 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 11-O-substituted ketolide derivatives |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2473525A1 (fr) * | 1980-01-11 | 1981-07-17 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
IL114589A (en) * | 1990-11-21 | 1999-12-22 | Roussel Uclaf | Intermediates for the preparation of the history of erythromycin |
US5527780A (en) * | 1992-11-05 | 1996-06-18 | Roussel Uclaf | Erythromycin derivatives |
FR2702480B1 (fr) * | 1993-03-09 | 1995-04-28 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
FR2718450B1 (fr) * | 1994-04-08 | 1997-01-10 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
FR2719587B1 (fr) * | 1994-05-03 | 1996-07-12 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
-
1997
- 1997-02-27 FR FR9702352A patent/FR2760017B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-02-23 ZA ZA981482A patent/ZA981482B/xx unknown
- 1998-02-26 TR TR1999/02092T patent/TR199902092T2/xx unknown
- 1998-02-26 KR KR10-1999-7007791A patent/KR100529980B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-02-26 DK DK98912554T patent/DK0968222T3/da active
- 1998-02-26 IL IL13134098A patent/IL131340A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-02-26 CA CA002282666A patent/CA2282666C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-26 AT AT98912554T patent/ATE219097T1/de active
- 1998-02-26 AU AU67347/98A patent/AU728182B2/en not_active Expired
- 1998-02-26 ES ES98912554T patent/ES2179475T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-26 EA EA199900765A patent/EA002359B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-02-26 PL PL33537598A patent/PL187947B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-02-26 BR BR9807795-3A patent/BR9807795A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-02-26 HU HU0001245A patent/HUP0001245A3/hu unknown
- 1998-02-26 DE DE69805981T patent/DE69805981T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-26 CN CNB988027623A patent/CN1162442C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-26 JP JP53738298A patent/JP4531136B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-26 WO PCT/FR1998/000378 patent/WO1998038199A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1998-02-26 PT PT98912554T patent/PT968222E/pt unknown
- 1998-02-26 EP EP98912554A patent/EP0968222B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-08-27 NO NO19994150A patent/NO315653B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20000075722A (ko) | 2000-12-26 |
FR2760017B1 (fr) | 1999-04-30 |
ATE219097T1 (de) | 2002-06-15 |
FR2760017A1 (fr) | 1998-08-28 |
JP4531136B2 (ja) | 2010-08-25 |
IL131340A0 (en) | 2001-01-28 |
AU6734798A (en) | 1998-09-18 |
PT968222E (pt) | 2002-10-31 |
KR100529980B1 (ko) | 2005-11-22 |
EP0968222A1 (fr) | 2000-01-05 |
CN1248261A (zh) | 2000-03-22 |
NO994150L (no) | 1999-08-27 |
TR199902092T2 (xx) | 2000-05-22 |
DE69805981D1 (de) | 2002-07-18 |
CA2282666A1 (fr) | 1998-09-03 |
EP0968222B1 (fr) | 2002-06-12 |
BR9807795A (pt) | 2000-02-15 |
DE69805981T2 (de) | 2003-01-16 |
HUP0001245A3 (en) | 2003-05-28 |
DK0968222T3 (da) | 2002-10-07 |
WO1998038199A1 (fr) | 1998-09-03 |
AU728182B2 (en) | 2001-01-04 |
JP2001513101A (ja) | 2001-08-28 |
CA2282666C (fr) | 2008-09-02 |
EA002359B1 (ru) | 2002-04-25 |
PL187947B1 (pl) | 2004-11-30 |
ES2179475T3 (es) | 2003-01-16 |
NO994150D0 (no) | 1999-08-27 |
PL335375A1 (en) | 2000-04-25 |
HUP0001245A1 (hu) | 2000-09-28 |
ZA981482B (en) | 1999-02-23 |
EA199900765A1 (ru) | 2000-04-24 |
NO315653B1 (no) | 2003-10-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1297564C (zh) | 4″-取代-9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A衍生物的制备方法 | |
CN1168734C (zh) | 新的红霉素衍生物,它们的制备方法及它们作为药物的应用 | |
JP3130097B2 (ja) | 新規なエリスロマイシン誘導体、その製造法、得られる新規な中間体及びそれらの薬剤としての使用 | |
CN1291988A (zh) | 新的芳香酰胺、其制备方法以及作为药物的应用 | |
CN1090582A (zh) | 新型红霉素衍生物及其制备方法和作为药物的用途 | |
CN101031572A (zh) | (r/s)利福霉素衍生物,它们的制备和药物组合物 | |
CN1067077C (zh) | 新的红霉素衍生物及其制备方法和药物用途 | |
CN1259955A (zh) | C-4"-取代的大环内酯衍生物 | |
CN1162442C (zh) | 新的红霉素衍生物、其制备方法及其作为药物的应用 | |
CN1281615C (zh) | 从9a-氮杂大环内酯类衍生的新3,6-半缩酮类 | |
CZ20022389A3 (cs) | Estery benzoové kyseliny a oxazolidinonů mající hydroxyacetylpiperazinový substituent | |
CN1324348A (zh) | Tan-1057衍生物 | |
WO2009106967A1 (fr) | Nouveaux derives 7-substitues de 3-carboxy-oxadiazino-quinolones, leur preparation et leur application comme anti-bacteriens | |
CN1238364C (zh) | 红霉素衍生物,其制备方法及其作为药物的用途 | |
CN1191264C (zh) | 作为抗生素的尿苷衍生物 | |
CN1043941A (zh) | 34-脱(n-乙酰葡萄糖胺基)-34-脱氧-太可普劳宁的c63酰胺衍生物 | |
CN110041306B (zh) | 4-羟基-2-喹诺酮-氮-(4-喹唑啉酮)-3-甲酰胺类衍生物 | |
CN1246327C (zh) | 新型8a-和9a-15-元内酰胺 | |
CN1676529A (zh) | 大环内酯类抗生素的酮内酯化合物及其制备方法和用途 | |
CN106083994B (zh) | 取代的噁唑烷酮水溶性衍生物及其应用 | |
CN1116295C (zh) | 环烷基氨甲基吡咯烷衍生物 | |
CN1265115A (zh) | 链阳性菌素衍生物、它们的制备方法以及含有它们的组合物 | |
CN1865274A (zh) | 大环内酯类药物双侧链红霉素a衍生物、合成方法和用途 | |
JPS6391398A (ja) | 20−修飾タイロシンおよびデスマイコシン化合物の新規なアシル誘導体 | |
CN111662351B (zh) | 新奥克梯隆型皂苷元衍生物及制备抗耐药菌药物应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: VENTIS PHARMA S.A. Free format text: FORMER NAME OR ADDRESS: HOECHST MARION ROUSSEL INC. |
|
CP03 | Change of name, title or address |
Address after: French Anthony Patentee after: Aventis Pharma Address before: French AUX Patentee before: Hoechst Marion Roussel |
|
CX01 | Expiry of patent term | ||
CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20040818 |