CZ305199A3 - Nové deriváty erythromycinu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv - Google Patents

Abstract

Sloučeniny vzorce I, kde AaB tvoří spolu s atomy, ke kterým jsou vázány, skupinu L, kde R| je NH2, NH-alkyl, NH-alkenyl, NHalkinyi, /CH/nAr, NHCHýAr nebo NCHCH/nAr, Arje případně substituovaný aiyl nebo heteroaryl, Rje H, případně substituovaný alykl, případně přerušený alespoňjedním heteroatomem, případně substituovaný aryl nebo heteroaryl aZ představuje atomvodíku nebo zbytek karboxylové kyseliny obsahující až 18 atomů vodíku,jakož i soli sloučenin vzorce I. Způsob výroby sloučenin I spočívá v reakci sloučenin HN2OR, kdeRmávýše uvedený významse sloučeninami II, která se liší od sloučenin I tím, žemáv poloze 9 karboxylovou skupinu. Sloučeniny vzorce I mají užitečné antibiotické vlastnosti

Description

Nové deriváty erythromycinu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv ···· ···· · ' » • · ····· · ···· ··* · · * ······ ««

Vynález se týká nových derivátů erythromycinu, způsobu jejich přípravy a jejich použití jako léčiv.

jsou sloučeniny vzorce I

Předmětem vynálezu

ve kterém A a B tvoří skupinu

R^ představuje skupinu nebo NH-alkyl, IlH-alkenyl nebo NII-alkinyl skupinu obsahující až 18 atomů uhlíku nebo (CII_) Ar skupinu nebo MH(CH_?) Ar neabo N=CíI(CH₇) Ar skupinu, ΓΊ γί £ o • · · • · · · · · ve kterých n představuje celé číslo mezi 1 a 6 a Ar představuje případně substituovanou arylovou nebo heteroarylovou skupinu, Z představuje atom vodíku nebo zbytek karboxylové kyseliny obsahující až 18 atomů uhlíku, a představuje atom vodíku heterocyklickou skupinu obsahující alespoň 1 atom dusíku, a případně další heteroatomový aromatický nebo nearomatický, nasycený nebo nenascený, monocyklický nebo bicyklický, obsahující až 12 členů, případně substituovanou na atomu dusíku, lineární rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu obsahující až 18 atomů uhlíku, případně substituovanou alespoň jednou skupinou zahrnující hydroxyl, halogen, kyan, nitro, amidinyl, guadinyl, heterocykl jak byl dříve definován, alkyloxy, alkenyloxy nebo alkinyloxy mající nejvýše 6 atomů uhlíku, alkylthio, alkenylthio nebo alkinylthio mající nejvýše 6 atomů uhlíku, přičemž atom síry je případně oxidován na sulfoxid nebo na sulfon, aryl, aralkyl, aryloxy, aralkyloxy, arylthio, aralkylthio, přičemž atom síry je případně oxidován na sulfoxid nebo na sulfon,

kde buď a R'identické nebo rozdílné představují atom vodíku, nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu obsahující až 18 atomů uhlíku, arylovou nebo aralkylovou skupinu, přičemž každá z těchto R'i a R'₂ skupin je případně substituována alespoň jednou z následujících skupin hydroxy, alkyloxy, alkenyloxy, alkinyloxy, alkylthio, alkenylthio nebo alkinylthio obsahujících až 8 atomů uhlíku, amino, monoalkylamino obsahujících až 4 atomy uhlíku, dialkylamino obsahující až 8 atomů uhlíku, kyan, volný, esterifikovaný nebo salifikovaný karboxy, acyl nebo karbamoyl obsahující až 8 atomů uhlíku, Si(alk)₂ nebo SiíOalk)^, kde alk představuje alkylovou skupinu obsahující až 4 atomy uhlíku, heterocyklickou skupinou jak byla dříve definována, nebo

R^/1 a R'₂ tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu, případně obsahující další aromatický nebo nearomatický nasycený nebo nenasycený hetearoatom, obsahující až 12 členů, kvarterní amoniovou skupinu,

1,2-epoxyethyl nebo 2,2-dimethyl-l,2-epoxyethyl nebo skupinu získanou otevřením této skupiny nukleofilním reagentem

0- C -- Β_χ kde B^ představuje buď alkylovou nebo alkyloxyskupinu mající nanejvýš 6 atomů uhlíku nebo aralakylovou, aryloxy nebo aralakyloxy skupinu, volný nebo chráněný formyl, volný esterifikovaný nebo salifikovaný karboxy, thiokyanat, acyl nebo karbamoyl, <^CH2>n^R';

kde 3V představuje zbytek aminokyseliny a n představuje *

celé číslo mezi 0 a 6, stejně jako adiční soli těchto sloučenin vzorce I s kyselinami.

Jako příklad adičních solí uvedených derivátů s minerálními nebo organickými kyselinami mohou být zmíněny soli tvořené s následujícícmi kyselinami:

octovou, propionovou, trifluoroctovou, maleinovou, vinnou, mehansulfonovou, benzensulfonovou, p-toluensulfonovou, chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, sírovou, fosforečnou a zejména stearovou, jantarovou nebo laurylsírovou kyselinou.

V definici produktů tohoto vynálezu jsou:

heterocyklická skupinu je výhodně pyrrolyl, pyrrolidinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidyl, piperidinyl, piperazinyl, chinuklidinyl, oxazolyl, izoxazolyl, morfolinyl, indolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, triazolyl, thiazolyl, azetidinyl a aziridinyl. Přirozeně mohou být výhodně zmíněny heterocyklické skupiny zmíněné dále v experimentální části, alkyl, alkenyl nebo alkinyl je výhodně methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terc.butyl, decyl nebo dodecyl, vinyl, allyl, ethinyl, propinyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl, halogen je výhodně fluor nebo chlor nebo brom, aryl je výhodně fenyl, aralkyl je výhodně (C^H^)-(Cí^)_a skupina, kde a je celé číslo mezi 1 až 6, například číslo 1,2,3 nebo 4 nebo naftylová skupina, •alkyloxy skupina je výhodně methoxy, ethoxy, propyloxy, isopropyl oxy, n-butyloxy, isobutyloxy, terč.butyloxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, sek.pentyloxy, terč.pentyloxy, neopentyloxy, n-hexyloxy, sek.hexyloxy, terč.hexyloxyskupina, odpovídající alkylthioskupina může být použita vzetím stejných hodnot a nahrazení kyslíkového atomu atomem síry, například methylthio, ethylthio, ... . Navíc atom síry může být oxidován, například methylsulfinyl, methylsulfonyl ... .

- Alkenyloxyskupina je výhodně vinyloxy, 1-propenyloxy, allyloxy, 1-butenyloxy, 2-butenyloxy, 3-butenyloxy, 2-methyl1-butenyloxy, pentenyloxy, hexenyloxy, 3-methyl-2-butenyloxy,

- odpovídající alkenylthioskupina může být použita vzetím stejných hodnot a náhradou kyslíku případně oxidovanou sírou,

- alkinyloxyskupina je výhodně eťninyloxy, propargyloxy, propinyloxy, butinyloxy, pentinyloxy, hexinyloxy,

- odpovídající alkinylthioskupina může být použita vzetím stejných hodnot a náhradou kyslíku případně oxidovanou sírou

- aryloxyskupina je výhodně fenyloxy, thienyloxy, furyloxy, thiazolyloxy, thiadiazolyloxy, oxazolyloxy, tetrazolyloxy, pyrrolyloxy, imidazolyloxy, pyrazolyloxy, isothiazolyloxy, isoxazolyloxy, triazolyloxy, thiatriazolyloxy, pyridyloxy, stejně jako kondenzované skupiny jako je benzothienyloxy, benzofuryloxy, indolyloxy a benzimidazolyloxy.

Mohou ovšem být použity odpovídající případně oxidované aryl thioskupiny, například fenylthio, fenylsulfonyl, fenylsulfinyl ... ,

- aralkyloxyskupina je výhodně benzyloxy, fenylethyloxy, fenyl propyloxy, thienylmethyloxy, thienylethyloxy, thienylpropyloxy, furfuryloxy, furylethyloxy, furylpropyloxy, thiazolylmethyloxy, thiazolylethyloxy, tetrazolylmethyloxy, thiadiazolylmethyloxy a thiadiazolyletnyloxy.

- Mohou být ovšem použity odpovídající případně oxidované aralkylthioskupiny.

Mezi chráněnými formylovými skupinami mohou být zmíněny zejména skupiny acetalového typu. Jsou výhodné následující skupiny: 1,3-dioxolan-2-yl, dimethoxymethyl, diethoxymethyl.

Jako esterifikované karboxylové skupiny mohou být zmíněny následující skupiny: alkoxykarbonyl, mající nanejvýš 7 atomů uhlíku, jako je methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propyloxykarbonyl, isopropyloxykarbonyl a butyloxykarbonyl.

Mohou být také zmíněny alkyloxyalkyloxykarbonylové skupiny jako jsou methoxymethoxykarbonyl, isopropyloxymethoxykarbonyl, alkylthiomethoxykarbonylové skupiny, jako je methylthiomethoxykarbonyl, isopropylthiomethoxykarbonyl, acyloxyalkyloxykarbonylové skupiny jako je pivaloyloxymethoxykarbonyl a acetoxyethoxykarbonyl.

Mezi solemi vytvořenými s karboxylovou skupinou mohozu být zmíněny sodné, draselné, lithné, vápenaté, horečnaté a amonné soli nebo soli vytvořené s organickými bázemi jako je trimethylamin, diethylamin, triethylamin, tris(hydroxymethyl)aminomethan.

Mezi acylovými skupinami mohou být zmíněny zejména acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, n-valeryl, isovaleryl, terc.valeryl a pivalyl.

Mezi výhodnými sloučeninami podle vynálezu mohou být zmíněny ty, ve kterých Z představuje atom vodíku, ty, ve kterých představuje NHÍCl^ )_nAr skupinu, kde n a Ar si ponechávají dřívější význam a zejména ty, ve kterých Ar představuje skupinu:

nebo

a ve kterých X představuje atom vodíku, CH^, OH, OMe skupinu nebo atom halogenu, zvláště ty, ve kterých Ar představuje skupinu:

a stejně jako ty, ve kterých n představuje číslo 3.

Mezi výhodnými sloučeninami mohou být také zmíněny sloučeniny vzorce I, ve kterých R představuje atom vodíku, skupinu

Z

CH₂CH₂-N

CHg

CH3

NH nebo skupinu případně substituovanou na atomu dusíku skupinou

-<^CH2>m—(θ=Οη^ΧΑ

I I A B kde m představuje celé číslo mezi 0 až 20, n představuje číslo O, 1, 2 nebo 3, a bud A a B identické nebo rozdílné představují atom vodíku nebo atom halogenu nebo alkylovou nebo arylovou skupinu obsahuující až 8 atomů uhlíku, přičemž geometrie dvojné vazby je E nebo Z nebo směs E + Z, • · ····· · ··· · · · · · · · ······ · >

nebo Λ a B tvoří třetí vazbu mezi atomy uhlíku, ke kterým jsou vázány, a X_A představuje . nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 6 až 20 atomů uhlíku, případně přerušenou alespoň jedním heteroatomem a případně substituovanou alespoň jedním atomem halogenu, . cyklickou alkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, případně substituovanou karbocyklickou arylovou skupinou, . atom halogenu, . C=N skupinu, ’ ^0R3' , CC^Rgt SRg, SRy i

o

SO_nO_Q nebo z o

Rg skupinu, kde Rg, R^, R^, Rg, R?, Rg a Rg představují atom vodíku, alkylo vou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku, případně přerušenou alespoň jedním heteroatomem a případně substituovanou alespoň jedním atomem halogenu, karbocyklickou nebo heterocyklickou arylovou nebo aralkylovou skupinu obsahující až 14 atomů uhlíku, případně substituovanou alespoň jednou skupinou zvolenou ze skupiny tvořené volnou salifikovanou, esterifikovanou nebo amidifikovanou karboxyskupinou, hydroxylovou skupinou, atomy halogenu, NC^ skupinami,

C=N skupinami, alkyl, alkenyl nebo alkinyl, O-alkyl, O-alkenyl a O-alkinyl, S-alkyl, S-alkenyl a S-alkinyl, SO-alkyl, SO-alkenyl, SO-alkinyl, SC^-alkyl, SC^-alkenyl, SC^alkinyl skupinami obsahujícími až 12 atomů uhlíku případně substituovanými ales-

poň jedním atomem halogenu, karbocyklický nebo heterocyklický aryl, O-aryl, S-aryl, obsahující až 14 atomů uhlíku, skupinu R¹.

/

N

kde R'^ a R^/2 totožné nebo rozdílné, představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující až 12 atomů uhlíku, arylové skupiny, které jsou případně substituovány alespoň jedním ze substituentů uvedených výše jako jsou arylové skupiny, . HR^R₂ skupina, ve které a R₂ stejné nebo rozdílné, představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující až 20 atomů uhlíku, -CO-alkyl nebo-CC^-alkyl obsahující až 8 atojmů uhlíku, nebo aryl, -CO-aryl nebo -CC^-aryl, aralkyl, -CO-aralkyl nebo -CC^-aralkyl obsahující až 14 atomů uhlíku, přičemž tyto arylové skupiny mohou být samy o sobě případně substituovány jedním substituentem uvedeným výše jako jsou substituenty aryl, nebo ^a ^2 ^s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, kruh se 3 až 8 členy, případně obsahující další heteroatom a případně substituované jedním ze substituentů uvedených výše jako substituenty arylových skupin, . karbocyklická arylová skupina případně substituovaná alespoň jednou ze skupin uvedených výše jako substituenty arylových skupin, . heterocyklická arylová skupina obsahující alespoň jeden heteroatom případně substituovaný alespoň jednou skupinou uvedenou výše jako substituenty arylových skupin, . OC(Ar)g skupina, ve které Ar představuje karbocyklickou arylovou skupinu případně substituovanou alespoň jedním substituentem uvedeným výše jako substituent arylových skupin.

• · · · · · * » · · · · • · ··*·· · ···· · · · · · · ······ ··

Zejména jsou předmětem vynálezu příprava je dále uvedena v experimentální dukt z příkladu 3.

sloučeniny, jejichž části a zejména pro

Produkty obecného vzorce I mají velmi dobrou biotickou aktivitu vůči grampozitivním bakteriím jako stafylokoky, streptokoky a pneumokoky.

antijsou

Sloučeniny tohoto vynálezu mohou tudíž být použity jako léčiva při léčení infekcí vyvolaných vnímavými zárodky a zejména infekcí vyvolaných stafylokoky jako jsou stafylokoková septikémie, maligní stafylokok kokcie obličeje nebo kůže pyodermatitida, septické nebo hnisající rány, vředy, anthrax, flegmóny, erysilpely a akné, stafylokokcie jako je primární nebo pocnřipková angína, bronchopenumonie, plicní hnisání, streptokokcie jako je akutní angína, otitida, sinusitida, spá la, pneumokokcie jako je pneumonie, bronchitida, brucelosa, záškrt a gonokokální infekce.

Produkty předloženého vynálezu jsou také aktivní vůči infekcím vyvolaným choroboplodnými zárodky jako je Hemophylus influenzae, Rickettsie, lúykoplasma pneumoniae, Chlamydia, Legionella, Ureoplasma, Toxoplasma nebo zárodky rodu Mykobakterium.

Je tudíž předmětem předloženého vynálezu produkt vzorce I jak je výše definovaný jako léčiva a zejména antibiotická léčiva, stejně jako jeho adiční soli s farmaceuticky akceptovatelnými minerálními nebo organickými kyselinami.

Zejména je předmětem vynálezu produkt z příkladu 3 jako léčiva a zejména antibiotická léčiva a jeho farmaceuti ky akceptovatelné soli.

• » · · · · · · · · · · « · · « · t · ♦ « » » · • » *«··· · ··«« ··* · · · ··»·*« * e

Předmětem vynálezu jsou také farmaceutické kompozice obsahující alespoň jedno z výše uvedených léčiv jako aktivní složku.

Tyto kompozicae mohou být podávány bukální, rektální parenterální cestou nebo lokální cestou jako topická aplikace na kůži a mukózní membrány, ale výhodnou cestou podání je bukální cesta.

Mohou být tuhé nebo kapalné a mohou být přítomny ve farmaceutických formách běžně používaných v lidské medicíně jako jsou například prosté nebo cukrem povlečené tablety, tobolky, granule, čípky, injektovatelné přípravky, masti, krémy, gely, a ty mohou být připraveny obvyklými postupy.

Aktivní složka může být začleněna s obvykle používanými vehikuly v těchto farmaceutických kompozicích jako je talek, arabská pryskyřice, laktosa, škrob, stearan hořečnatý, kakaové máslo, vodná nebo nevodná venikula, mastné látky živočišného nebo rostlinného původu, parafinové deriváty, glykoly, různé smáčecí, dispergační nebo emulgační prostředky a konzervační látky.

Tyto kompozice mohou být také přítomny ve formě práš ku určeného aby byl rozpuštěn v době potřeby ve vhodném vehikulu, například apyrogenní sterilní vodě.

Předmětem vynálezu je také způsob přípravy vyznačený tím, že sloučenina vzorce II ·««* · « · » ««·» « · «»··· · »»·« »*β ««· «····« ♦ ·

kde A, Β a Z mající svůj dříve uvedený význam, sobení sloučeniny vzorce III hn₂or se podrobí pů(III) , kde R má svůj dříve uvedený význam, aby se získala odpovídající sloučenina vzorce I, pak, když je třeba, hydroxyl v poloze 2' se uvolní a/nebo podrobí působení kyseliny, aby se vytvořila sůl a/nebo působení prostředku, který modifikuje R skupinu.

Sloučeniny vzorce I použité jako výchozí produkt, mohou být připraveny postupem popsaným v Evropském patentu 0676409.

Ve výhodném provedení

- se uvolnění hydroxylu v poloze 2' provádí methanolýzou,

- salifikace se provádí standardními postupy.

···· · * * · 4 * * » • « · · · · » · * * • · ····« e * · · · · · · * · ··«··· B ·

- 13 11,12-Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl- £>6 -L-ribohexopyranosyl) oxy) -6-0-methyl-3-oxo-12,11(oxykarbonyl-(2-(3-(4-chinolinyl)propyl)hydrazono))erythromycin se zde dále nazývá produktem A, přičemž tento produkt je popsán v příkladu 5 Evropského patentu 0676409.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 (E-9-O-(Fenylmethyl)oxim 11,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3C-methyl-3-O-methyl- (fa -L-ribohexopyranosil) oxy) -6-O-methyl3-0X0-12,11-(oxykarbonyl-(2-(3-(4-chinolinyl)propyl)hydrazono) )erythromycinu

Směs 1 g produktu A, 25 cm ethanolu, 0,91 g benzylhydroxylaminhydrochloridu se míchá při refluxu po dobu 10 dnů. Extrakce se provede ethylacetátem, načež následuje promytí 10%ním roztokem hydroxidu amonného, vysušení síranem hořečnatým a odpaření do sucha. Získaný produkt se chromatografuje elucí směsí methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amoného 97:3:0,4.

Získá se 0,60 g produktu, který se vyčistí chromatografií na silice elucí methylenchloridem, isopropylalkoholem a hydroxidem amonným ve směsi 94:6:0,4. Získá se 120 mg produktu, který se vyzvedne v ethyletheru, sraženna se odfiltruje, načež následuje odpaření do sucha, vyzvednutí v ethylacetatu, promytí hydroxidem amonným, vysušení nad síranem sodným a odpaření do sucha. Získá se 90 mg žádaného produktu.

• · ····· · ···· ··· ··· ······ · ·

NMR CDC1, ppm

0,78 (t): CH₃-CH₂, 0,98 (d): 8-Me, 1,09 (d): 10-Me, 1,27 (d): 5'-Me, 1,31 (d): 2-Me, 1,43 a 1,46: 6 a 12-Me,,25 a 1,69: CH₂ v poloze 4',~?1,40 a 1,69: CH₂ v poloze 7, 1,55 a 1,95:

CH₂ centrální řetězec, 2,29 (s): N (Me) ₂ , 2,33 a 2,80 (m)-5,84 (t): CH₂NH, 2,48 (m): H'₃, 2,66 (q): Η_1θ, 2,70 (s): 6-OMe,

3,09 (m): H_, 3,20 (dd): 3,10 až 3,30: CH₂C=, 3,55 (m) :

H'₃, 3,78 (m) : Hg —> E isomer, 3,87 (s): H^, 3,88 (q): H₂, 4,29: H'₁ a Hg, 4,87 (d) a 4,98 (d): OCH₂ & , 5,02 (dd): Η_1β, 7,15 až 7,30: fenyl a H₃ chinolin, 7,51 a 7,67: Hg a Ηγ-8,09 a 8,13: Hg a Ηθ: chinolin, 8,78 (d): H₂.

Příklad 2

9-(Ξ)-9-oxim 11,12-dideoxy-3-de[(2,6-dideoxy-3-C-methy1-3-0methyl-alfa-L-riboheaxopyranosyl)oxy]-5-0-methyl-3-oxo-12,11[oxykarbonyl[ [3-(4-chinolinyl)propyl]hydrazono]]erythromycinu

Směs 1 g produktu Δ, 25 cm ethanolu a 311 mg hydroxylaminhydrochloridu se míchá po dobu 6 týdnů při teplotě 105 °C, načež následuje chromatografie na silice elucí směsí methylenchlorid, methanol, hydroxid amonný v poměru 92:8:0,6. Získaný produkt se odpaří do sucha, vyzvedne v ethylacetatu, promyje 5%ním roztokem hydroxidu amonnéh, vysuší a odpaří do sucha. Získá se 1,029 g produktu, který se vyčistí chromatograf ií na silice elucí směsí methylenchlorid, methanol, hydroxid amonný 96:4:0,4. Získá se 430 mg produktu, který se vyčistí na silice elucí směsí methylenchlorid, methanol, hydroxid amonný 96:4:0,4. Získá se 272 mg žádaného produktu.

NMR CDC1₃ ppm

0,86 (t): CH₃-CH₂, 1,06 (dl) - 1,19 (d)-l,29 (d) - 1,33 (d)-l,38 (d): CHg-CH, 1,51 (s) - 1,60 (s) 6 a 12 - Me, 2,28 (s): N(Me)₂, 2,47 (m): H'₃, 2,73 (ql): H_1Q, 2,84 (m): CH₂-NH,

2,89 (s): 6 - OMe, 2,90 - 3,15: CH₂“0=, ~-3,14 (m): H₄,

3,24 (dd): Η', 3,53 (m) : H'_K, 3,92 (s): H„, 3,95 (s): H. . ,

5 2 11

-3,95 (m) : H_Q —> E isomer, -4,31: H'. a I-I_c, 5,09 (dd): H. , o 1 5 13

6,75 (d): H₃, 8,35 (d) : H₂, 7,43 a 7,61: I-Ig a II_? - 7,39 a 7,99: a Ηθ: chinolin, asi 6,20 a 11,45: OH oxim a WH,

T ether asi 1/3 molu.

Příklad 3 ( 9E) -9- [o- ( 3-piperidinyl)J 11,12-dideoxy-3-de [( 2,6-dideoxy-3C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy]-6-O-methyl3-ΟΧΟ-12,11-[oxykarbonyl- [ [3- (4-chinolinyl)propyl}hydrazono] ] erythromycinu cm 0,5H roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethanolu se přidá do roztoku obsahujícího 1,12 g N-methylbenzyl-3-hydro3 xylammpipendinu v 5 cm ethanolu. 3. g produktu A v roztoku v 10 cm se přidá do získaného roztoku. Míchání pod refluxem se provádí po dobu 4 dnů. Přidá se dalších 0,76 g hydroxylaminu v roztoku v 5 cm ethanolu, pH se nastaví na asi 3,5 přídavkem roztoku chlorovodíkové kyseliny a ethanolu, načež následuje odpaření do sucha, vyzvednutí v ethylacetátu, promytí hydroxidem amonným, vysušení a odpaření do sucha. Vyčištění se provede elucí směsí ethylacetátu a triethylaminu 95:5. Získá se 585 mg produktu.

357 mg tohoto produktu B se rozpustí v roztoku obsa3 hujícím 10 cm methanolu a 53 mg palladia na aktivním uhlí. Míchání se provádí pod vodíkovou atmosférou po dobu 5 hodin, načež následuje filtrace, vyčištění methanolem a odpaření do sucha. Chromatografie na silice se provádí elucí směsí methylenchlorid-methanol-hydroxid amonný (96:4:1).

Získá se 150 mg produktu.

NMR CDC1₃ ppm =N-O-CH=, lokalizováno, 0,73 (t)-0,76 (t): CH₃CH₂, 1,0 (d): 8-Me, 1,14 (d): 10-Me, 1,26 (d): 5'-Me, 1,30 (d): 4-Me,

1,36 (a): 2-Me, 1,42-1,47: 6 a 12-Me, 2,27 (s) N(Me)₂, 2,69 - 2,71: 6 Oíie, 2,45 (m) : 11^,^2,71 (maskováno): Η^θ, 3,08 (m): H₄: 3,19 (dd): H'₂,~2,79 (m) : Cí^NHNC, 2,55 - 3,35:

CH₂N a CH₂ $ , 3,55 (m): H'₅, 3,74 (m): — > DE, nszdá se být v deficitu, 3,82 - 3,98: O-CH=, 3,87 (s): H^: 5,03 (dd): K₁₃, 3,89 (q) : H₂, 6,05 - 6,10: NH-NC=O,7,31:H₃, 8,77:H₂~ 7,52 a 7,66: H_r a -^8,09 a 8,12: H_c a H„: chinolin.

Příklad 4 (9E)-9-[o-(4-piperidinyl)oxim] 11,12-dideoxy-3-de[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy] -6-0methyl-3-oxo-12,11- [oxykarbonyl-[[3-(4-chinolinyl)propyl]hydrazono]Jerytnromycinu

Roztok obsahující 311 mg produktu Ά., 10 ethanolu,

400 mg N-methylbenzyl-4-hydroxylaminpiperidinu se míchá pod refluxem po dobu 9 dnů. Po odpaření do sucha se provede extrakce ethylacetátem, načež následuje promytí 5%ním vodným roztokem hydroxidu amonného, vysušení nad síranem hořečnatým a odpaření do sucha. Získá se 760 mg produktu, který je chromatografován na silice elucí směsí ethylacetátu a triethylaminu (98:2). Získá se 170 mg produktu.

Směs 105 mg tohoto produktu, 5 cm methanolu a 15 mg palladia na aktivním uhlí se míchá pod atmosféru vodíku po dobu 4 hodin, načež následuje filtrace , vymytí a odpaření do sucha. Po vyčištění se získá 69 mg žádaného produktu.

• · · · · ·· · · ·· · • · ····· · ···· ··· ··· ······ ··

Příklad 5 (E)-9-(0-2-Bromethyl)oxim 11,12-dideoxy-3-de(2,6-dideoxy-3C-methy1-3-0-methy1-alfa-L-ribohexopyranosyloxy]-6-0-methyl3-0X0-12,11-[oxykarbonyl-[[3-(4-chinolinyl)propyl] hydrazono]]erythromycinu

Roztok obsahující 303 mg produktu A a 1000 mg Br (CH₂) 2^OIÍK2 ^{a HBr Se} pod ref luxem po dobu 14 dnů, načež následuje odpaření do sucha, vyzvednutí v ethylacetatu, promytí 5%ním roztokem hydroxidu amonného, vysušení nad síranem hořečnatým a odpaření do sucha. Získá se 550 mg produktu, který se chromatografuje na silice elucí směsí acetatu a triethylaminu (98:2). Získá se 60 mg žádaného produktu.

NMR CDC1₃ ppm

0,79 (t): CH₃-CH₂, 1,02 (d)-l,13 (d)-l,2 (dd)-l,30 (d)-l,36 (d)-l,30 (d)-l,36 (d)-l,43 - 1,48: 6 a 12-Me, 2,27 (s): N(Me)₂,

2,45 (m): H^, 2,70 (s): 6-OMe,^3,08 (m) : H₄, 3,19 (dd) :

H'₂,~3,19 (dd): H'₂, ^3,27 (m): Η_1θ, 2,4, 3,0 - 3,27 (m):

CH„-C= a CELNH, 3,45 (t): CH„Br, 3,54 (m): H' , 3,73 (m) :

Z Z Z 5

Hg —> E isomer, 3,88 (s): H^^, 3,88 (q): H₂, 4,1 - 4,3:

CH„ON=, 4,29: H' a H_c, 5,03 (dd): H_1O, 5,88 (t): NHCH„, 7,29 (d): H₃, 7,53 a 7,68: Ηθ a Η_?-8,09 a 8,13: Hg a Hg -8,78:H₂: chinolin.

Příklad 6 (E)-9-[O-[2-[(4-fenylbutyl)amino]ethyl] oxim 11,12-dideoxy-3de [(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl) oxy] -6-0-methyl-3-oxo-12,11- [oxykarbonyl- [ [3- ( 4-chinolinyl) propyl] hydrazono]]erythromycinu

Směs 144 mg produktu připraveného v předchozím příkladu a 1,41 g 4-fenylbutylaminu se míchá po dobu 2 dnů při okolní teplotě. Získaný produkt se chromatografuje na silice elucí směsí methylenchlorid-methanol-hydroxid amonný (96:4:1), pak se vyčistí po druhé směsí ethylacetatu a triethylaminu (95:5). Získá se 66 mg produktu.

NMR CDC1_O ppm

0,78 (t): CH₃-CH₂, 0,99 (d): CH₃ v poloze 8, 1,12 (d): CH₃ v poloze 10, 1,24 (d): CH₃ v poloze 5', 1,30 (d): CH₃ v poloze

4, 1,36 (d): CH₃ v poloze 2, 1,40 a 1,46 (s): CH₃ v poloze a 12, 2,27 (s): N(CH₃)₂, 2,69 (s): CH₃O v poloze 6, 2,46 (m) : H₃ ^,,^zv1,20 (m)^l,70 (m) : CH₂ v poloze 4',^1,40 (m) ~Ί,70 (m): CH₂ v poloze 7, 1,60 (m) ^1,95 (m): CH₂ v poloze

14, 1,50 2,10 (m): centrální CH₂ řetězců, 2,61 (m): 4H-2,70

3,30 (m) : N-CH₂ a CI^-Ar ,/v 2,69 (maskováno): Η^θ, 3,07 (m) :

H₄, 3,19 (dd, J=10 a 7,5): II₂', 3,54 (m):II₅': 3,57 (m) : Ηθ,

3,86 (s): Η_τ1, 3,87 (q): H₂, 3,92 - 4,08 (m): O-Cí^-CH ,

4,27 (m): H.' + H_c, 5,02 (dd): H_1O, 5,99 (t): mobilní 1H. 15 13

Příklad 7 (E)-9-[o-[2-(Dimethylamino)ethyl)oxim] 11,12-dideoxy-3-de£( 2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy]-6-0-methyl-3-oxo-12,11-[oxykarbonyl-[[3-(4-chinolinyl)propyl]hydrazono]J erythromycinu

250 mg produktu získaného v příkladu 5 v roztoku 3 v 10 cm dimethylaminu s 33%ním EtOH se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě. 75 °C. Provede se chromatografie na silice směsí methylenchlorid-methanol-hydroxid amonný (96:4:1). Získá se 210 mg produktu, který se vyzvedne v ethylacetatu, promyje 5%ním vodným roztokem hydroxidu amonného, vysuší nad síranem sodným a odpaří do sucha.

Získá se 190 mg žádaného produktu.

NMR CDC1₃ ppm

0,78 (t): CH₃-CH₂, 3,07 (m): H₄, 3,38 (q): H₂.

Příklad 8

Postupem jako v předcházejícím příkladu byl přípravě 9-methyloxim sloučeniny A, vycházeje ze sloučeniny A a CH₃ONH₂

Příklad 9 (Ξ)-9- [o- [2- [4-( 3-pyridinyl) -lll-imidazol-l-yl] ethyl] oxim]

11,12-dideoxy-3-de[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfaL-ribohexopyranosyl)oxy]-6-0-methyl-3-oxo-12,12-[oxykarbonyl[[3-(4-chinolinyl)propyl]hydrazono]]erythromycinu

Tento produkt byl připraven vycházeje z produktu z příkladu 5 postupem jako v příkladu 6 za použití pyridinoimidazolu.

Příklad 10 (E) -9- [o-piperidinyl] 11,12-dideoxy-3-de [(2,6-dideoxy-3-Cmethyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy]-6-0-methyl3-0X0-12,11-[oxykarbonyl(hydrazono)]erythromycinu

Stupeň A (E)-9-[0-[l-[(fenylmethoxy)karbonyl]-3-piperidinyl]oximj

11,12-dideoxy-3-de[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfaL-ribohexopyranosyl)oxy]-6-0-methyl-3-oxo-12,11-[oxykarbonyl)hydrazono)]erythromycinu

1,19 g N-methylbenzyl-3-hydroxylaminpiperidinu a 1 g ll,12-dideoxy-3-de[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa

L-ribohexopyranosyl)oxy]-6-0-methyl-3-oxo-12,11-[oxykarbonyl(hydrazono)]erythromycinu získaného jak je uvedeno v Evropské patentové přihlášce EP 0675409 v 10 ml ethanolu se smíchá dohromady při teplotě okolí. Reakční medium se zahřeje na 105 °C a při této teplotě se udržuje po dobu 6 dní, pak se rozpouštědlo eliminuje za sníženého tlaku, zbytek se vyzvedne v ethylacetátu, promyje vodou, vysuší a rozpouštědlo se odpaří. Po vyčištění chromatografií na silice (eluentiCE^C^ MeOH-NH^OH 96:4:0,5), se získá 1 g očekávaného produktu.

Stupeň B (E)-9-[θ-3-piperidinylJ 11,12-dideoxy-3-de[(2,6-dideoxy-3C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy] -6-O-methyl3-0X0-12,11-[oxykarbonyl(hydrazono)]erythromycinu

250 mg produktu získaného ve stupni A se smíchá při okolní teplotě s 10 ml dichlormethanu v přítomnosti 150 mg palladi na aktivním uhlí. I-Iydrogenace a míchání se provádějí při teplotě okolí po dobu 24 hodin, načež následuje filtrace, vyčištění dichlormethanem, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silice (eluent: CH₂Cl₂-MeOK-NH^OH 92:8:0,5). Získá se 166 mg čistého produktu který se vyzvedne v ethylacetátu, promyje zředěným hydroxidem amonným, vysuší, rozpouštědlo se odpaří a získá se 130 mg oče kávaného produktu.

NMR CDC1₃ ppm

0,85: CH₃-CH₂, 1,0: 8-Me, 1,16: 10-Me,^l,27: 5'Me a 4Me, 1,35: 2-Iie, 1,27 a 1,45: 6-Me a 12-Me, 2,27:NMe₂, 2,48: H₃ ^?, 2,63:H1O, 2,70:6-OMe,2,70 - 2,83 - 3,08: CH₂~NH, 3,08:H₄, 3,19: ^2'' 3,55: H₃',^3,72: H^, 3,72 (m) :Ηθ E-isomer, 3,85: H₂, 3,92: OCH < , 4,24: H₅, 4,31: Η_χ', 5,06: H^.

• · · · ···· ···· • · · · · · · · · ·· · • · ····· · ···· ··· ··· ······ · ·

Příklad 11 (E)-9- [θ-3-piperidinyloxim] 11,12-dideoxy-3-de[(2,6-dideoxy3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy]-6-0-methyl3-0X0-12,11-|oxykarbonyl(propylhydrazono)]erythromycinu

Stupeň A (Ξ)-9-[o- [l-[(fenylmethoxy)karbonyl]-3-piperidinyl]oxim]

11,12-dideoxy-3-de £(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfaL-ribohexopyranosyl) oxy] -6-0-methyl-3-oxo-12,11- [oxykarbonyl-T(propylhydrazono)]erythromycinu

250 mg produktu získaného ve stupni A z příkladu 10 v 5 ml methanolu se míchá po dobu 24 hodin při okolní teplotě v přítomnosti 50 mikrol propanaldehydru a 52 mg ledové kyseliny octové. Pak se přidá 55 mg kyantetrahydroboratu, načež následují míchání po dobu 3 dnů při okolní teplotě, přidá se eťnylacetat, následuje promytí N vodným roztokem sody, pak vodou, vysušení, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se chromatografuje na silice, (eluent: CI^C^-MeOH-NH^OH 96:4:0,5) a získá se 262 mg očekávaného produktu.

Stupeň B (E)-9- [θ-3-piperidinyloxim] 11,12-dideoxy-3-de £(2,6-dideoxy3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy]-6-0-methyl3-0X0-12,11- [oxykarbonyl(propylhydrazono)]erythromycinu

Postup se provádí jako ve stupni B z příkladu 10 za použití 262 mg výchozí sloučeniny, kterou je produkt získaný v předcházejícím stupni, 150 mg palladia na aktivním uhlí v 10 ml dichlormethanu. Po vyčištění se získá 136 mg očekávaného produktu.

- 22 MR CDCl^ ppm

0,86: H₁₅, 0,97: CÍI-j, 1,0: GUa, 1,13: 10Me, 1,26: 5'řie, 1,3: 4Me, 1,35: 2Me, 1,39: H_, 1,42 - 1,47: 6Me a 12tle, 1,53: CI-I ,

II - / £

1,64: 4 , 1,64 - 1,46: 5, 1,68 - 1,23: 4', 1,97 - 1,56: II

14'

2,28:

NMe, 2,47: 3', 2,56: Η_1θ, 2,58: C^TrI₂, 2,7-2,83: 5,

2,72: 6 Oí-Ie, 3,07 - 2,73: 2, 3,09: II₄, 3,19: 2', 3,55:5',

3,74: H_q, 3,87:H,,, 3,88: H„, 3,9: 3, 4,27: H_c, 4,29: 1', o ±± 2 □

5,06: H₁₃, 5,87: NH.

Příklad 12 (E)-9-fo-3-Piperidinyloxim] 11,12-dideoxy-3-de[(2,6-dideoxy3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy]-6-0-methyl-3-oxo-12,11- [oxykarbonyl- [(3-fenylpropyl) hydrazono)^] ] eryth romycinu

Stupeň A (E)-9- [O-[l-[(fenyImethoxy)karbonyl]-3-piperidinyl]oximj

11,12-dideoxy-3-de [(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfaL-ribohexopyranosyl)oxy]-6-0-methyl-3-oxo-12,11-[oxykarbonyl[(3-fenylpropyl)hydrazono)]Jerythromycinu

Provádí se postup jako ve stupni A z příkladu 11 za použití jako výchozí látky 311 mg produktu získaného ve stupni A z příkladu 10, 99 mg fenylpropanaldehydu, 66 mg kyseliny octová v 10 ml methanolu a pak 60 mg kyantetrahydroboratu sodného. Po chromatografii bylo získáno 270 mg očekávaného produktu.

Stupeň B (Ξ)-9-[θ-3-Piperidinyloxy] 11,12-dideoxy-3-de [(2,6-dideoxy3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy]-6-O-methyl 3-0X0-12,11-[oxykarbonyl-[(fenylpropyl)hydrazono)]]erythromycinu t * ” »

« « ·«<<«« · ř « » · a * · « t · ·«··*« · ·

- 23 Provádí se postup jako ve stupni 3 z příkladu 10₍ za použití na počátku 270 mg produktu z výše uvedeného stupně 100 mg palladia na aktivním uhlí a 10 ml methanolu. Po vyčištění se získá 83 mg očekávaného produktu.

NMR CDC1₃ ppm

0,85: CH₃-CII₂, 1,00: 4', 1,26: 5'iíe, 1,3: 7, 1,39: K_?, 1,41 1,57 - 1,95: CH₂CH₃, 3', 2,67 - 2,87: 3,55: 5', 3,73: Ηθ, 3, 4,27: H’₅, 4,29:

8Ms, 1,12: lOřle, 1,22 - 1,68: CH₂ v poloze 4Me, 1,36: 2Me, 1,38 - 1,7: CH₂ v poloze 1,47: 6Me a 12 Me, 1,5 - 2: cyklický CH₂C,

1,83: centrální CH₂ a 6-0Me, 2,58: CH₂, ,86: CH-OH, 3,87: H ', 5,07: H₁₃, 7,15 , 2,28 NMe₂, 2,45: 3,1: H₄, 3,18: 2' _X1, 3,88: H₂, 3,9: - 7,25: fenyl.

Příklady farmaceutických kompozic

Byly připraveny směsi obsahující:

produkt z příkladu 3 ............................ 150 mg excipient s.q.f.................................. 1 g excipient podrobně: škrob, talek, stearan horečnatý

Farmakologická studie produktů vynálezu

Postup ředění v kapalném mediu

Byla připravena serie zkumavek, ve kterých se rozptýlilo stejné množství sterilního živného media. Rostoucí množství produktu, který se měl studovat se rozdělila do každé zkumavky, pak se každá zkumavka naočkovala bakteriálním kmenem. Po inkubaci po dobu 24 hodin v ohřívací komoře při °C byla inhibice růstu vyhodnocena transiluminací, která umožňuje určit minimální inhibiční koncentrace (M.I.C.), kte3 ré jsou vyjádřeny v mikrogrameach/cm .

· 9 9 ·< *· · * * * »··» * · 9 « « · 9 · • * » » > » · * * * · ···»«> 9 t

9 99 9 9 9 9 9 · · ·

Byly získány následující výsledky:

grarapozitivní bakteriální kmeny

Produkty Příklad 3

Staphylococcus aureus 011UC4 0,3

Streptococcus pyogenes 0,03 skupina A 02A1UC1

Streptococcus agalactiae 0,08 skupina B 02B1HT1

Streptococcus faecalis 0,03 skupina D 02D2UC1

Streptococcus faecium 0,08 skupina D 02D3HT1

Streptococcus raitis O2mitCBl 0,04

Streptococcus agalactiae 0,03 skupina B 02B1SJ1

Streptococcus sanguis 0,03

Streptococcus pneumoniae 0,02

032UC1

Streptococcus pneumoniae 0,04

030GR20

Streptococcus pneumoniae 0,08

030PW23C

Streptococcus pneumoniae 0,08

030RO1Í

Streptococcus pneumoniae 0,15

030SJ1C

Claims (12)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. . 1,2-epoxyethyl, nebo 2,2-dimethyl-l,2-epoxyethyl nebo 2,2dimethyl-1,2-epoxyethyl nebo skupinu, která je výsledkem otevře ní této skupiny nukleofilním reagentem, . skupinu

   -O -C -B.

   II o

   ve které B^ představuje buň alkyl nebo alkoxy mající nanejvýš

   1. Sloučeniny vzorce I kde A a D tvoří společně s atomy, ke kterým jsou vázány, skupinu kde

   - představuje skupinu NII₂ nebo NII-alkyl, NH-alkenyl nebo ΝΠ-alkinylovou skupinu obsahující až 18 atomů uhlíku nebo (ΟΙΙ₂)_η ^ΛΓ skupinu nebo NII(CH₂)_nAr skupinu nebo N=CII (CII₂) _nAr skupinu, ve které n představuje celé číslo mezi 1 až 6 a Ar představuje případně substituovaný aryl nebo heteroarylovou skupinu,

   - Z představuje atom vodíku nebo zbytek karboxylové kyseliny obsahující až 18 atomů uhlíku a

   R představuje

   - atom vodíku

   - heterocyklickou skupinu obsahující alespoň 1 atom dusíku a případně další heteroatom, aromatickou nebo nearomatickou nasycenou nebo nenasycenou mono nebo bicyklickou, obsahující až 12 členů, případně substituovanou na atomu dusíku,

   - lineární, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu obsahující až 18 atomů uhlíku, případně substituovanou alespoň jednou skupinou zahrnující . hydroxyl, . halogen, . kyan, . nitro, . amidinyl, . guanidinyl, . heterocykl jak byl dříve definován, . alkyloxy, alkenyloxy nebo alkinyloxy mající nanejvýš 6 atomů uhlíku, . alkylthio, alkenylthio nebo alkinylthio mající nanejvýš 6 atomů uhlíku, přičemž atom síry je případně oxidován na sulfoxid nebo na sulfon, . aryl, aralkyl, . aryloxy, aralkyloxy, . arylthio, aralkylthio, přičemž atom síry je případně oxidován na sulfoxid nebo na sulfon, . skupinu kde oba R'^ a R'identické nebo rozdílné představují atom vodíku, lineární rozvětvený nebo cyklický alkyl, alkenyl nebo alkinyl, obsahující až 18 atomů uhlíku, aryl nebo aralkyl, přičemž každý z těchto a R'% 3^e případně substituován alespoň jednou z následujících skupin hydroxy, alkyloxy, alkenyloxy, alkinyloxy, alkylthio, alkenylthio nebo alkinylthio, obsahujících až 8 atomů uhlíku, amino, monoalkylamino obsahující až
2. 2. Sloučeniny vzorce I podle nároku 1, ve kterých Z představuje atom vodíku.
3. 3.

   3. Sloučeniny vzorce I podle nároku 1 nebo 2, kde R^ představuje skupinu NIIÍCI^) Ar, přičemž n a Ar si ponecháváj svůj význam uvedený v nároku 1.
4. 4 nebo 5, ve

   4. Sloučeniny vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, kde Ar představuje skupinu nebo a kde X představuje atom vodíku, CII^, OII, OMe skupinu nebo atom halogenu.

   kde Ar přcdsta

   4 atomy uhlíku, dialkylamino obsahující až 8 atomů uhlíku, kyan, volný esteriřikovaný nebo salifikovaný karboxy, acyl nebo karbamoyl obsahující až 8 atomů uhlíku, Si (alk)^ nebo SiíOalk)^/ kde alk představuje alkylovou skupinu obsahující až 4 atomy uhlíku, heterocyklickou skupinou dříve definovanou, nebo R'i ^a R'₂ tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklovou skupinu, případně obsahující další aromatický nebo nearomatický, nasycený nebo nenasycený heteroatom, obsahující až 12 členů, . kvarterní amoniovou skupinu,.
5. 5 atomů uhlíku nebo aryl, aralkyl, aryloxy nebo aralkyloxy, . volný nebo chráněný formyl, volný, esteriřikovaný nebo salifikovaný karboxy, thiokyanat, acyl nebo karbamoyl, . skupinu (Cí^^R'» kde R' představuje zbytek aminokyseliny a n představuje celé číslo mezi 0 a 6, stejně jako adiční soli těchto sloučenin vzorce I s kyselinami.

   • · ····· · ···· ··· · · · ······ · ·
6. 6'

   O

   S0_o0_o nebo

   Z o skupinu *9 kde Rg, R^, Rg, R^, R_,, Rg a Ry představují atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku, případně přerušenou alespoň jedním heteroatomem a případně substituovanou alespoň jedním atomem halogenu, karboxylovou nebo heterocyklickou arylovou nebo aralkylovou skupinu obsahující až 14 atomů uhlíku, případně substituovanou alespoň jednou skupinou zvolenou ze skupiny tvořené volnými, salifikovanými, esterifikovanými nebo amidifikovanými karboxyskupinami, hydroxylové skupiny, atomij halogenu, NOg skupiny, C^skupiny, alkyl, alkenyl a alkinyl, O-alkyl, O-alkenyl a O-alkinyl, S-alkyl, S-alkenyl a S-alkinyl, SO-alkyl, SO-alkenyl, SO-alkinyl, SOg-alkyl, SOg-alkenyl, SOgalkinyl, obsahující až 12 atomů uhlíku, případně substituované alespoň jedním atomem halogenu, karbocyklický nebo heterocyklický aryl, 0-aryl, S-aryl, obsahující až 14 atomů uhlíku, následující skupiny

   R' kde a R'₂ identické nebo rozdílné, představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující až 12 atomů uhlíku, arylové skupiny samy o sobě, případně substituované jedním ze substituentů označených výše jako substituenty pro arylové skupiny, . NR^R₂ skupina, ve které oba R^ a R₂, identické nebo rozdílné představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující až 20 atomů uhlíku, -CO-alkyl nebo -CO₂~alkyl, obsahující až 8 atomů uhlíku, nebo aryl, -CO-aryl nebo -CO₂~aryl, aralkyl, -CO-aralkyl nebo -CC>₂aralkyl, obsahující až 14 atomů uhlíku, přičemž arylové skupiny jsou samy o sobě případně substituovány jedním ze substituentů uvedených výše jako substituenty arylových skupin, nebo R^ a R₂ tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vzázny, kruh se 3 až 8 členy, případně obsahující další heteroatom a případně substituovaný jedním ze substituentů označených výše jako substituenty arylových skupin, . karbocyklická arylová skupina, případně substituovaná alespoň jednou skupinou uvedenou výše jako substituenty arylových skupin, . heterocyklická arylová skupina obsahující alespoň jeden heteroatom případně substituovaná alespoň jednou ze výše uvedených skupin jako substituenty arylových skupin, . skupina OCÍAr)^, ve které Ar představuje karbocyklickou arylovou skupinu případně substituovanou alespoň jedním ze substi tuentů uvedených výše jako substituenty arylových skupin.

   6. Sloučeniny vzorce kterých n představuje číslo

   I podle nároku 3,
7. 7. Sloučeniny vzorce I podle nároku 1, představuje atom vodíku, skupinu ve kterých R nebo skupinu

   CH₂CH₂ případně substituovanou na atomu dusíku skupinou

   -<^CH2>m—(C=C>

   I I

   A B ve které m představuje celé číslo obsažené mezi 0 a 20, n představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3, a oba A a B, identické nebo rozdílné, představují atom vodíku nebo atom halogenu nebo alkylovou nebo arylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku, přičemž geometrie dvojné vazby je E nebo Z nebo směs E + Z, nebo A a B tvoří třetí vazbu mezi atomy uhlíku, ke kterým jsou vázány a X představuje . nasycený nebo nenasycený, lineární nebo rozvětvený alkyl obsahující 6 až 20 atomů uhlíku, případně přerušený alespoň jedním heteroatomem a případně substituovaný alespoň jedním atomem halogenu, J . cyklickou alkylovou skupinu obsahujcíí 3 až 8 atomů uhlíku, případně substituovanou karbocyklickou arylovou skupinou, . atom halogenu, . C=H skupinu,

   OR.

   COR, co₂r₅,

   SR
8. 8. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, kterou je (9,E) -9- [o- (3-piperidinyl) oxim] 11,12-dideoxy-3-de [(2,8-dideoxy 3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy]-5-O-methyl 3-0X0-12,11- [oxykarbonyl- f f*3- (4-chinolinyl) propyl] hydrazono] ]erythromycin.
9. 9. Sloučeniny vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 7 jako léčiva.
10. 10. Sloučenina vzorce 1 podle nároku 8 jako léčivo.
11. 11. Farmaceutické směsi vyznačené tím, že obsahují alespoň jedno léčivo podle nároku 9 nebo 10 jako aktivní složku.
12. 12. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I podle nároku kde A, B a Z mají svůj dřívější význam, se podrobí působení sloučeniny vzorce III

    IIN₂OR (III) kde R má svůj předcházející význam, čímž se získá odpovídající sloučenina vzorce I, pak, když je třeba, hydroxyl v poloze 2' se uvolní a/nebo podrobí působení kyseliny, k vytvoření soli, a/nebo podrobí působení prostředku, který modifikuje R skupinu.

    Zastupuje: JUDr. Ing. Milan Hořejš