CN1033273C - 新型红霉素衍生物及其制备方法和作为药物的用途 - Google Patents

新型红霉素衍生物及其制备方法和作为药物的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN1033273C
CN1033273C CN93114446A CN93114446A CN1033273C CN 1033273 C CN1033273 C CN 1033273C CN 93114446 A CN93114446 A CN 93114446A CN 93114446 A CN93114446 A CN 93114446A CN 1033273 C CN1033273 C CN 1033273C
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
subjected
methyl
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
CN93114446A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1090582A (zh
Inventor
C·阿古里达斯
A·邦尼福伊
J·-F·尚托
A·丹尼斯
O·勒马特雷特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Aventis Pharma SA
Original Assignee
Russo Akerlof
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Russo Akerlof filed Critical Russo Akerlof
Publication of CN1090582A publication Critical patent/CN1090582A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1033273C publication Critical patent/CN1033273C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

本发明的主题是式(I)的化合物：式中R代表一个(CH2)m-C＝C(CH2)nAr基团，其中m和n代表一个0-6的整数，而且或者A和B相同或不同，代表一个氢原子或一个卤原子或一个烷基，双键的几何形状是E或Z或E+Z混合物，或者A和B在它们与之连接的碳原子之间形成一个第三键，且Ar或者代表一个有任选取代的芳基或者代表一个有任选取代的杂芳基，而且Z代表一个氢原子或者一种羧酸的残基，以及与酸生成的盐。化学式(I)的化合物具有抗生性质。

Description

新型红霉素衍生物及其制备方法和作为药物的用途
本发明涉及新型红霉素衍生物及其制备方法和作为药物的用途。
本发明的一个主题是化学式(I)的化合物及其与酸形成的加成盐：式中R代表一个
Figure C9311444600072
基团，其中m和n相同或不同，各自代表一个0～6的整数，
且或者A和B相同或不同，各自代表一个氢原子、一个卤原子或一个含有可多达8个碳原子的烷基，双键的几何构型是E或Z或一种E＋Z混合物，
或者A和B在它们与之相连的碳原子之间形成一个第三键，
且Ar代表：
--或者一个含有可多达18个碳原子的碳环芳基，任选地被由下列一组基团中选出的一个或多个基团所取代：游离、成盐、酯化或酰胺化的羧基；羟基；卤原子；NO2；C≡N基；下列基团：烷基、烯基和炔基，O-烷基、O-烯基和O-炔基，S-烷基、S-烯基和S-炔基，N-烷基、N-烯基和N-炔基，这些基团可以是直链的、支链的或环状的，含有可多达12个碳原子，可任选地取代有一个或多个卤原子；
Figure C9311444600081
基团，R1和R2相同或不同，各自代表一个氢原子或一个含有可多达12个碳原子的烷基、碳环芳基、O-芳基和S-芳基以及含有一个或多个杂原子的杂环芳基、O-芳基和S-芳基；任选地被一个或多个上述取代基所取代，
--或者Ar代表一个杂环芳基，其中含有一个或多个杂原子，任选地被一个或多个上述取代基所取代，
且Z代表一个氢原子或一个含有可多达18个碳原子的羧酸残基。
在这些取代基的定义方面：
--碳环芳基较好是苯基或萘基。
所谓杂环芳基较好系指或者一个含有一个或多个杂原子的5元或6元单环杂芳基，或者一个稠合多环系统，每个环含有5元或6元，且恰当时含有一个或多个杂原子。
--杂环芳基含有一个或多个较好选自氧、硫和氮的杂原子，
--5元或6元的单环杂芳基较好是噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，
--稠合多环杂芳基可以是，例如，吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或喹啉基，或嘌呤碱如腺嘌呤的残基，
--烷基、烯基或炔基较好是下列基团之一：甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，癸基或十二烷基，乙烯基，烯丙基，乙炔基，丙炔基，炔丙基、环丁基，环戊基或环己基，
--卤素较好是氟、氯或溴，
--有卤原子取代的烷基较好是下列基团之一：CHCl2，CHBr2，CHF2，CCl3，CBr3，CF3，CH2CF3，CH2CH2CCl3，CH2CH2CF3，
--羧酸残基较好是乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，正戊酰基、异戊酰基、叔戊酰基和新戊酰基残基。
本发明的一个更具体的主题是化学式(I)的化合物，其中Z代表一个氢原子。
化学式(I)的化合物，其中A和B各代表一个氢原子，或在它们与之相连的碳原子之间形成一个第三键，
化学式(I)的化合物，其中m代表1或2，
化学式(I)的化合物，其中n代表0或1，
化学式(I)的化合物，其中Ar代表一个任选地被以上所定义的取代基之一所取代的碳环芳基，例如，任选地被一个氟原子、一个CF3基，一个苯基所取代的苯基，更为特别的是Ar代表一个无取代基的苯基的那些化合物。
本发明的十分具体的主题是实例1的化合物，及其与酸形成的盐。
通式(I)的产品对于格兰氏阳性菌如葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌等具有非常良好的抗菌活性。
因此，本发明的化合物可用作治疗由敏感性病菌引起的感染的药剂，具体地说，可用于治疗葡萄球菌病，如葡萄球菌性败血病，面部或皮肤的恶性葡萄球菌病，脓性皮炎，败血的或化脓的疮、疖、炭疽、蜂窝织炎、丹毒和痤疮、如急性原发或后发流感咽峡炎、支气管肺炎、肺化脓等的葡萄球菌病，如急性咽峡炎、耳炎、鼻窦炎、猩红热等的链球菌病，如肺炎、支气管炎等的肺炎球菌病；布鲁杆菌病，白喉、淋球菌感染。
本发明的产品对于抗流感嗜血杆菌、立克次体、肺炎支原体、衣原体、Legionella、Ureaplasma、毒浆体等病菌，或分枝杆菌、李斯特菌属、脑膜炎双球菌型和弯曲杆菌型等病菌所引起的感染也有活性。
因此，本发明的一个主题，也是作为药物且尤其抗生素药物的，以上所定义的化学式(I)的产品，以及它们与药物学上可接受的无机酸或有机酸的加成盐。
本发明的一个更具体的主题是作为药剂且尤其作为抗生素药物的，实例1的产品及其药物学上可接受的盐。
此外，本发明的主题是含有至少一种上述定义的药物作为活性组分的药物组合物。
这些组合物可以经颊、经直肠、非经肠道或经局部途径如在皮肤和粘膜上表面涂敷给药，但较好的给药途径是经颊途径。
它们可以是固体，也可以是液体，而且可以目前用于人体医疗的药物形式提供，例如，普通或有糖衣的片剂、胶囊、粒剂、栓剂、可注射制剂、软膏、乳油剂、凝胶剂；它们是按照常用方法制备的。一种或多种活性组分可以与通常用于这些药物组合物的赋形剂掺合，例如滑石、阿拉伯树胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可奶油、水或非水载剂、动物性或植物性脂肪物质、石腊衍生物、二醇类、各种润湿剂、分散剂或乳化剂、防腐剂。
这些组合物也可以呈一种打算当场溶于适当载剂例如无热原灭菌水中的粉剂形式提供。
给药剂量可因所治疗疾病、所治疗患者、给药途径及所考虑产品而异。例如，对于实例1的产品，为成年人治疗，经口给药，每天可给药50～300毫克。
此外，本发明的一个主题是化学式(I)的化合物的制备方法，其持征在于使式(II)的一种化合物：式中Z′代表一种含有可多达18个碳原子的羧酸的残基，受到一种能使11位羟基选择性活化的试剂作用，以获得式(III)化合物：
Figure C9311444600121
式中R1代表该活化剂基团的残基，再使式(III)化合物受到一种碱作用，以获得式(IV)的化合物：然后使式(IV)的化合物受到：
--或者式(V)的一种化合物作用：
     R-N＝C＝O      (V)式中R具有以上所定义的含义，以获得式(VI)的化合物
Figure C9311444600131
该化合物或者通过加热自发地发生环化，或者受到一种环化剂作用，以获得式(IA)的化合物：这对应于化学式(I)中Z不代表氢原子的产物，
--或者受羰基二咪唑作用，以获得式(VII)的化合物：然后受到式(VIII)的化合物作用：
RNH2                (VIII)R的定义同上，以期获得以上所定义的式(VI)的化合物，再通过加热使其自发环化或使其受到一种环化剂作用，以获得式(IA)的对应化合物，然后，如果合适，就使化学式(IA)的化合物受一种能在2′位上释放羟基基团的试剂作用，和/或如果合适，就使其受到一种酸作用，以便生成盐。
在本发明工艺的一个较好实施方案中：
--能使11位的羟基选择性活化的试剂是一种磺酸酐，如甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐或三氟甲烷磺酸酐。
--能形成双键10(11)的碱是一种二氮杂双环十一碳烯，例如DBU(或1，8-二氮杂双环[5-4-0]-十一碳-7-烯)，或二氮杂双环壬烯，或2，6-二甲基吡啶，或2，4，6-三甲基吡啶，或四甲基胍，
--式(IV)的化合物与式(V)的化合物之间的反应在一种碱如吡啶、三乙胺、吗啉、N-甲基吗啉等的存在下发生，式(VI)的化合物的环化或者自发实现，或者在50～100℃之间的温度加热实现，
--式(IV)的化合物与羰基二咪唑的反应在一种碱如氢化钠、三乙胺、或者碳酸钠或碳酸钾或者碳酸氢钠或碳酸氢钾的存在下发生，或在一种溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或二甲基甲酰胺中在不存在碱的情况下发生，
--式(VII)的化合物与RNH2化合物的反应在一种溶剂如乙腈、二甲基甲酰胺或者也有四氢呋喃、二甲氧基乙烷或二甲基亚砜中发生，式(VI)的化合物的环化一般在反应期间发生，或通过一种碱如叔丁基化钾在一种溶剂如四氢呋喃中作用于分离的式(VI)化合物实现，
--2′位上酯的水解是用甲醇或盐酸水溶液进行的，
--成盐作用是用酸按照标准方法进行的。
用作起始产物的式(II)的化合物是按一般方式知道的产品，而且可按欧洲专利申请0,487,411中指出的方法制备。
化学式RN＝C＝O和RNH2的化合物是一般都知道的产品。
化学式RNH2的化合物是诸如按照Ann.Chem 690-98-114中所述的方法制备的。
下列实例说明本发明，但又不限制本发明。
实例1：11，12-二脱氧3-脱((2，6-二脱氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代-12，11-(氧羰基((4-苯基-3-丁烯基)亚氨基))红霉素
阶段A：3-脱((2，6-二脱氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-吡喃核糖基)氧)6-(O-甲基-11-O-(甲磺酰)3-氧代红霉素2′-乙酸盐。
在搅拌和氮气氛下将17克3-脱((2，6-二脱氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-吡喃核糖基)氧)6-O-甲基-3-氧红霉素2′-乙酸盐引进到100毫升吡啶中。所得到的混合物冷却到10℃。添加11.9克甲磺酸酐。让混合物回升至常温。保持搅拌5小时。将所得到的沉淀过滤掉。在浓缩、用水收集并用乙酸乙酯萃取之后，有机相用水洗涤、干燥、过滤和浓缩。这样得到20.9克粗制产品，通过用草酸成盐然后用氢氧化铵游离出碱而使之纯化。这样得到15.16克预期产品(熔点＝210-212℃)。
阶段B：11-脱氧10，11-二脱氢3-脱((2，6-二脱氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-吡喃核糖基)氧)-6-O-甲基3-氧代红霉素2′-乙酸盐
8.26克阶段A中制备的产品在搅拌下引进35毫升丙酮中。然后滴加2.19毫升DBU。在常温下保持搅拌20小时。用二氯甲烷提取反应混合物。用水洗涤有机相、用硫酸钠干燥、过滤和浓缩。得到10克产品，用乙醚将其提取。进行分离，然后用乙醚洗涤。这样得到6.33克产品，熔点为230-232℃。
阶段C：11-脱氧10，11-二脱氢3-脱((2，6-二脱氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-吡喃核糖基)氧)12-O-((1H-咪唑-1-基)羰基)6-O-甲基3-氧代红霉素2′-乙酸盐
将96毫克氢化钠的50％油溶液引进到15毫升四氢呋喃中。所得到的悬浮液冷却至0℃，滴加611毫克上一阶段制备的产品用17毫升四氢呋喃配制的溶液。在0℃添加486毫克羰基二咪唑的15毫升四氢呋喃溶液。保持搅拌4小时30分钟。让反应混合物回升至常温，过滤和浓缩。所形成的产品用乙酸乙酯提取、用磷酸二氢钠洗涤，用乙酸乙酯进行萃取，萃取物干燥、过滤和浓缩。得到852毫克所要的产品。
阶段D：11，12-二脱氧3-脱((2，6-二脱氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-吡喃核糖基)氧)-6-O-甲基3-氧代12，11-(氧羰基((4-苯基3-丁烯基)亚氨基))红霉素2′-乙酸盐
0.9克11-脱氧10，11-二脱氢3-脱((2，6-二脱氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-吡喃核糖基)氧)12-O-((1H-咪唑-1-基)羰基)6-O-甲基3-氧代红霉素2′-乙酸盐、3毫升乙腈和0.6克4-苯基-3-丁烯基胺的混合物在55℃搅拌5小时30分钟。把反应混合物注入0.5M磷酸二氢钠水溶液中，用乙酸乙酯进行萃取，萃取物用水洗涤、干燥、过滤和浓缩。得到0.9克油，在二氧化硅上进行色谱分离，用乙酸乙酯-三乙胺混合液(96∶4)洗脱。均匀相用薄层色谱法收集并浓缩。得到0.32克产品，用己烷调成糊状、分离并在70℃干燥。分离出0.215克产品，熔点为201～203℃。
阶段E：11，12-二脱氧3-脱((2，6-二脱氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代12，11-(氧羰基((4-苯基3-丁烯基)亚氨基))红霉素
一种含有0.194克在阶段A中制备的产品和6毫升甲醇的溶液在常温搅拌下保持15小时。在旋转蒸发器中使甲醇蒸发掉。所得到的产品在二氧化硅上进行色谱分离，用二氯甲烷-甲醇-氢氧化铵混合液(95∶5∶0.2)洗脱。收集均匀相，浓缩、干燥、过滤、再浓缩。到0.155克产品，将其分离并在70℃干燥。得到0.124克产品，熔点为257～259℃。
用适当的胺按实例1进行操作，得到下列产品：
实例2：(Z)11，12-二脱氧3-脱((2，6-二脱氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代12，11-(氧羰基((4-(4-氟苯基3-丁烯基)亚氨基))红霉素，熔点222℃。
实例3：(Z)11，12-二脱氧3-脱((2，6-二脱氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代12，11-(氧羰基((4-(4-三氟甲基3-丁烯基)亚氨基))红霉素，熔点230℃。
实例4：(顺式)11，12-二脱氧3-脱((2，6-二脱氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代12，11-(氧羰基((4-苯基3-丁烯基)亚氨基))红霉素，熔点220～225℃，[α]D＝+10.5°(C＝0.9％CHCl3)。
实例5：(E)11，12-二脱氧3-脱((2，6-二脱氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代12，11-(氧羰基((4-苯基2-丁烯基)亚胺基))红霉素，熔点＝约78℃。
实例6：(Z)11，12-二脱氧3-脱((2，6-二脱氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代12，11-(氧羰基((4-苯基3-丁烯基)亚氨基))红霉素，熔点＝220℃。[α]D＝+16℃(C＝1％CHCl3)。
实例7：11，12-二脱氧3-脱((2，6-二脱氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代12，1-(氧羰基((4-苯基3-丁烯基)亚氨基))红霉素，熔点＝252℃。
实例8：11，12-二脱氧3-脱((2，6-二脱氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代12，11-(氧羰基(4-苯基2-丁炔基)亚氨基))红霉素，熔点＝大约98℃。
实例9：(E)11，12-二脱氧3-脱((2，6-二脱氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代12，11-(氧羰基((4-(1，2′-联苯-4-基)3-丁烯基)亚氨基))红霉素，熔点＝215～217℃。[α]D＝-46.5°(C＝1％CHCl3)。
实例10：(Z)11，12-二脱氧3-脱((2，6-脱氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-吡喃核糖基)氧)6-O-甲基3-氧代12，11-(氧羰基((4-(1，2′-联苯-4-基)3-丁烯基)亚氨基))红霉素，熔点＝133～137℃。[α]D＝-2.5°(C＝1％CHCl3)。
以同样的方式操作，制备了下列产品：
Figure C9311444600201
制备1：[4-氟苯基-4-基]3-丁烯基胺
阶段A：N-[[4-氟苯基-4-基]3-丁烯基]邻苯二酰胺
一种含有150毫升四氢呋喃，6克4-氟苯甲醛和25.6克N-(3-溴丙基)邻苯二酰胺溴化三苯鏻的悬浮液冷却至-40℃。然后添加5.42克叔丁基化钾。让温度回升至-15℃，并将混合物在搅拌下保持1小时。
把混合物倾到冰上，用乙酸乙酯进行萃取，有机相用水洗涤，用NaSO4干燥、过滤和浓缩。得到26.7克产品，将其溶于二氯甲烷中，并进行二氧化硅色谱法分离，用乙酸乙酯-己烷混合液(1∶9)洗脱。残留液进行减压浓缩，分离出5.2克预期产品，熔点94℃。
微量分析：计算值，％      实测值，％C％    73.40     C％    73.2H％     4.77     H％     4.8N％     4.74     N％     4.6F％     4.43     F％     6.6
阶段B：[4-氟苯基-4-基]3-丁烯基胺
一种含有200毫升乙醇、55克如阶段A中所制备的产品和1.5毫升水合肼的混合物在0℃搅拌16小时。让混合物回升至常温，蒸出溶剂，残留物用乙醚提取，然后用2N盐酸溶液酸化至pH＝1，脱除溶剂，残留物用水提取，添加碳酸钠溶液，用乙醚进行萃取，并蒸出溶剂。残留物进行二氧化硅色谱法分离(洗脱剂：二氯甲烷-甲醇-氢氧化铵9∶1∶0.5)之后，得到2.2克预期产品。
制备2：[4-三氟甲基苯基-4-基] 3-丁烯基胺
阶段A：N-[[4-三氟甲基苯基-4-基]3-丁烯基]邻苯二酰胺
操作步骤同制备1阶段A，起始原料为6克4-(三氟甲基)苯甲醛。得到4克预期产品。熔点＝88℃。
阶段B：[4-三氟甲基苯基-4-基]3-丁烯基胺
操作步骤同制备1阶段B，起始原料为2.13克阶段A中得到的产品和0.84毫升水合肼。得到0.850克预期的胺。
制备3：4-[(1，1′-联苯)-4-基]3-丁烯基胺
阶段A：N-[4-[(1，1′-联苯)-4-基]3-丁烯基]邻苯二酰亚胺
一种含有150毫升四氢呋喃、5.46克4-苯基苯甲醛和15.9克N-(3-溴丙基)邻苯二酰亚胺溴化三苯鏻的悬浮液冷却至-40℃。然后添加3.37克叔丁基钾。让温度回升至-15℃，并在-15℃保持搅拌1小时。
把混合物倾到冰上，用乙酸乙酯进行萃取，萃取物用水洗涤，有机相用Na2SO4干燥、过滤和浓缩。得19克产品，将其溶于二氯甲烷中，进行二氧化硅色谱法分离，用乙酸乙酯-己烷混合液(3∶7)洗脱。残留物浓缩、用己烷调成糊状，然后分离和减压干燥，得到8.5克预期产品，熔点为大约112～114℃。
微量分析计算值，％      实测值，％C％      81.56       C％    81.4H％       5.42       H％     5.3N％       3.96       N％     3.8
阶段B：4-[(1，1′-联苯)-4-基]3-丁烯基胺
一种含有280毫升乙醇、7.9克阶段A中制备的产品和1.3毫升水合肼的混合物进行回流。让它回到常温，将所得到的沉淀滤出，用乙醇洗涤。浓缩后，把产品倾入2N盐酸溶液中，用乙酸乙酯进行萃取。有机相用水洗涤、干燥、过滤、减压浓缩。得到2.89克预期产品。熔点＝大约188～194℃。
药物组合物实例
制备含有下列成份的片剂：
实例1的产品…………………………………………150毫克
赋形剂，有足够数量…………………………………1克
赋形剂具体包括：淀粉、滑石粉、硬脂酸镁。
本发明产品的药物学研究
液体介质稀释法
准备一系列试管，分别注入等量的无菌营养培养基中。给每支试管分配递增数量的所研究产品，然后给每支试管接种一种菌种。
在37℃的加热室中培养24小时后，用透照法评估生长抑制作用，这使得能确定最小抑制浓度(M.I.C.)，表示为微生物数/毫升。
用实例1的产品得到下列结果(24小时后的读数)：
格兰氏阳性菌株金黄色葡萄球菌011UC4                0.04金黄色葡萄球菌011HT17               0.04金黄色葡萄球菌011GO25I              0.08表皮葡萄球菌012GO11C                0.08酿脓链球菌    A组 02A1UC1           ≤0.02无乳链球菌    B组 02B1HT1           0.08链球菌属      C组 02COCB3           ≤0.02粪链球菌      D组 02D2UC1           0.04粪便链球菌    D组 02D3HT1           ≤0.02链球菌属      G组 02GOGR5           ＜0.02和缓链球菌  02mitCB1                ≤0.02无乳链球菌    B组02B1SJ1              0.3链球菌属      C组02COCB1              0.15肺炎链球菌  032UC1                    0.08肺炎链球菌  030SJ1                    2.5肺炎链球菌  030SJ5                    0.08
此外，实例1的产品对流感嗜血杆菌351HT3、351CB12、351CA1和351GR6等格兰氏阴性菌株也表现出有用的活性。

Claims (11)

1.式(I)的化合物及其与酸形成的加成盐：式中R代表一个
Figure C9311444600022
基团，其中：
m代表1或2而n代表0或1，
A和B各自代表一个氢原子，双键的几何构型是E或Z或一种E+Z混合物，或者A和B形成与它们相连的碳原子之间的一个第三键，
Ar代表未被取代的苯基或被一个氟原子、一个三氟甲基或一个苯基取代的苯基，
且Z代表一个氢原子。
2.权利要求1中所定义的式(I)的化合物，其中A和B都代表一个氢原子。
3.权利要求1中所定义的式(I)的化合物，其中A和B在它们与之连接的碳原子之间形成第三个键。
4.权利要求1至3中任何一项所定义的式(I)的化合物，其中m代表1或2。
5.权利要求1至4中任何一项所定义的式(I)的化合物，其中n代表0或1。
6.权利要求1中所定义的式(I)的化合物，其中Ar代表可任选地被一个氟原子，一个CF3基团、一个苯基取代的苯基。
7.权利要求1中所定义的式(I)的化合物，其中Ar代表一个苯基：
8.权利要求1中所定义的式(I)的化合物，其名称如下：
-11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基α-L-吡喃核糖基)氧)6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((4-苯基-3-丁烯基)亚氨基))红霉素，及其与酸生成的盐。
9.用作抗菌的一种药物组合物，该组合物含有权利要求1-8中任一项权利要求所定义的式(I)化合物或其与药物上可接受的酸形成的加成盐。
10.根据权利要求10的药物组合物，其中所含有式(I)化合物是权利要求8中所定义中的式(I)化合物。
11.权利要求1至8中任何一项所定义的式(I)的化合物的制备方法，其特征在于使式(II)的一种化合物：
Figure C9311444600031
式中Z’代表一个氢原子，受到一种能使11位羟基选择性活化的试剂作用，以获得式(III)的化合物：式中R1代表该活化剂基团的残基，再使式(III)化合物受到一种碱作用，以获得式(IV)的化合物：然后使式(IV)的化合物受到：
-或者式(V)的一种化合物作用：
               R-N＝C＝O    (V)其中R的定义同权利要求1，以获得式(VI)的化合物：该化合物或者通过加热自发地发生环化，或者受到一种环化剂作用，以获得式(IA)的化合物：这对应于化学式(I)中Z代表氢原子的产物，
--或者受羰基二咪唑作用，以获得式(VII)的化合物：
Figure C9311444600061
然后受到式(VIII)的化合物作用：
                  RNH2        (VIII)其中R的定义与权利要求1中的R的定义相同，以获得以上所定义的式(VI)的化合物，再通过加热使其自发地环化或使其受到一种环化剂作用，以获得式(IA)的对应化合物，然后，如果合适，就使式(IA)的化合物受一种在2’位上释放羟基的试剂作用，和/或如果合适，就使其受到一种酸作用，以生成盐。
CN93114446A 1992-11-05 1993-11-05 新型红霉素衍生物及其制备方法和作为药物的用途 Expired - Lifetime CN1033273C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9213321A FR2697524B1 (fr) 1992-11-05 1992-11-05 Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
FR9213321 1992-11-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1090582A CN1090582A (zh) 1994-08-10
CN1033273C true CN1033273C (zh) 1996-11-13

Family

ID=9435255

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN93114446A Expired - Lifetime CN1033273C (zh) 1992-11-05 1993-11-05 新型红霉素衍生物及其制备方法和作为药物的用途

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5543400A (zh)
EP (1) EP0606024B1 (zh)
JP (1) JP3334980B2 (zh)
KR (1) KR100319358B1 (zh)
CN (1) CN1033273C (zh)
AT (1) ATE135709T1 (zh)
AU (1) AU664122B2 (zh)
CA (1) CA2102454C (zh)
DE (1) DE69301907T2 (zh)
DK (1) DK0606024T3 (zh)
ES (1) ES2085129T3 (zh)
FR (1) FR2697524B1 (zh)
GR (1) GR3019384T3 (zh)
HU (1) HU217977B (zh)
RU (1) RU2114859C1 (zh)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5527780A (en) * 1992-11-05 1996-06-18 Roussel Uclaf Erythromycin derivatives
HRP931480B1 (en) * 1993-12-08 1997-08-31 Sour Pliva 9a-N-(N'-CARBAMONYL) and 9a-N-(N'-THIOCARBAMONYL) DERIVATES OF 9-DEOXO-9a-HOMOERYTHROMYCIN A
FR2718450B1 (fr) * 1994-04-08 1997-01-10 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
FR2719587B1 (fr) * 1994-05-03 1996-07-12 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
FR2727969B1 (fr) * 1994-12-09 1997-01-17 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2732023B1 (fr) * 1995-03-22 1997-04-30 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2732684B1 (fr) * 1995-04-06 1997-04-30 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US5747466A (en) * 1995-11-08 1998-05-05 Abbott Laboratories 3-deoxy-3-descladinose derivatives of erythromycins A and B
FR2751656B1 (fr) * 1996-07-24 1998-10-16 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
UA51730C2 (uk) * 1996-09-04 2002-12-16 Ебботт Лабораторіз 6-o-заміщені кетоліди з антибактеріальною активністю, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб регулювання бактеріальної інфекції у ссавців
ATE296308T1 (de) * 1996-09-04 2005-06-15 Abbott Lab 6-o-substituierte ketoliden mit antibakteriellen wirkung
US5922683A (en) * 1997-05-29 1999-07-13 Abbott Laboratories Multicyclic erythromycin derivatives
US5780604A (en) * 1997-09-26 1998-07-14 Abbott Laboratories 11,12-cyclic phosphite or phosphate derivatives of erythromycin and related macrolides
HRP980189B1 (en) * 1998-04-06 2004-04-30 Pliva Pharm & Chem Works Novel 15-membered lactams ketolides
FR2781484B1 (fr) * 1998-07-21 2001-08-10 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de la 6-deoxy erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2785612A1 (fr) * 1998-11-10 2000-05-12 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
OA11670A (en) * 1998-11-03 2005-01-12 Pfizer Prod Inc Novel macrolide antibiotics.
DK1147121T3 (da) 1999-01-27 2004-04-13 Pfizer Prod Inc Ketolidantibiotika
US6054435A (en) * 1999-03-19 2000-04-25 Abbott Laboratories 6-O-substituted macrolides having antibacterial activity
SK15162001A3 (sk) * 1999-05-24 2003-02-04 Pfizer Products Inc. Deriváty 13-metylerytromycínu
TW200420573A (en) * 2002-09-26 2004-10-16 Rib X Pharmaceuticals Inc Bifunctional heterocyclic compounds and methods of making and using same
HRP20020779A2 (en) 2002-09-27 2005-02-28 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. NEW 3-DECLADINOSYL DERIVATIVES OF 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERYTHROMICIN A 9a, 11-CYCLIC CARBAMATES
EP1599491A1 (en) * 2003-03-05 2005-11-30 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Bifunctional heterocyclic compounds and methods of making and using the same
CA2529817C (en) 2003-03-10 2013-02-12 Optimer Pharmaceuticals, Inc. Novel antibacterial agents
WO2005007143A2 (en) * 2003-07-14 2005-01-27 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Use of makrolides and ketolides for the treatment of tuberculosis
JP2007509980A (ja) * 2003-10-30 2007-04-19 リブ−エックス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 二官能性マクロライド複素環式化合物およびそれらの化合物を調製および使用する方法
EP1699808A1 (en) * 2003-11-18 2006-09-13 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Bifunctional macrolide heterocyclic compounds and methods of making and using the same
US8202843B2 (en) * 2004-02-27 2012-06-19 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds and methods of making and using the same
BRPI0519135A2 (pt) * 2004-12-21 2008-12-23 Pfizer Prod Inc macrolÍdeos
JP2008526808A (ja) * 2005-01-12 2008-07-24 アルファーマ エーピーエス マクロライド
JP5698979B2 (ja) * 2007-10-25 2015-04-08 センプラ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド マクロライド系抗菌剤の調製プロセス
JP5602748B2 (ja) 2008-10-24 2014-10-08 センプラ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド トリアゾール含有マクロライドを用いた生体防御
US9937194B1 (en) 2009-06-12 2018-04-10 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory diseases
ES2608285T3 (es) 2009-09-10 2017-04-07 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Procedimientos para el tratamiento de paludismo, tuberculosis y enfermedades por MAC
DK2550286T3 (en) 2010-03-22 2016-02-29 Cempra Pharmaceuticals Inc CRYSTALLINE FORMS OF A MACROLID AND APPLICATIONS THEREOF
BR112012029586A2 (pt) 2010-05-20 2016-08-02 Cempra Pharmaceuticals Inc processos para preparar macrolídeos e cetolídeos e intermediários dos mesmos
JP6042334B2 (ja) 2010-09-10 2016-12-14 センプラ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 疾患治療のための水素結合形成フルオロケトライド
US10188674B2 (en) 2012-03-27 2019-01-29 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Parenteral formulations for administering macrolide antibiotics
JP6426696B2 (ja) 2013-03-14 2018-11-21 センプラ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 呼吸器疾患の治療のための方法および製剤
US9751908B2 (en) 2013-03-15 2017-09-05 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Convergent processes for preparing macrolide antibacterial agents

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2936865A1 (de) * 1979-09-12 1981-04-02 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verwendung von pikromycin-derivaten als nutritiva
US5175150A (en) * 1985-08-31 1992-12-29 Kitasato, Kenkyusho Erythromycin derivative
US4742049A (en) * 1986-06-04 1988-05-03 Abbott Laboratories Semisynthetic erythromycin antibiotics
US4920102A (en) * 1988-04-18 1990-04-24 Eli Lilly And Company Method for treating gastrointestinal disorders
IL99995A (en) * 1990-11-21 1997-11-20 Roussel Uclaf Erythromycin derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1992009614A1 (fr) * 1990-11-28 1992-06-11 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de 6-o-methylerythromycine a

Also Published As

Publication number Publication date
ES2085129T3 (es) 1996-05-16
KR940011475A (ko) 1994-06-21
DK0606024T3 (da) 1996-06-17
CA2102454C (fr) 2001-02-27
CA2102454A1 (fr) 1994-05-06
ATE135709T1 (de) 1996-04-15
JP3334980B2 (ja) 2002-10-15
DE69301907D1 (de) 1996-04-25
AU664122B2 (en) 1995-11-02
FR2697524A1 (fr) 1994-05-06
CN1090582A (zh) 1994-08-10
AU5043893A (en) 1994-05-19
HU217977B (hu) 2000-05-28
HUT66082A (en) 1994-09-28
KR100319358B1 (ko) 2002-05-13
GR3019384T3 (en) 1996-06-30
RU2114859C1 (ru) 1998-07-10
US5543400A (en) 1996-08-06
EP0606024A1 (fr) 1994-07-13
EP0606024B1 (fr) 1996-03-20
FR2697524B1 (fr) 1994-12-23
DE69301907T2 (de) 1996-09-05
JPH06199887A (ja) 1994-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1033273C (zh) 新型红霉素衍生物及其制备方法和作为药物的用途
CN1067077C (zh) 新的红霉素衍生物及其制备方法和药物用途
JP3998828B2 (ja) 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用
DE69301897T2 (de) Erythromycinderivate, ihr Verfahren zur Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimitteln
JP4111994B1 (ja) マクロライド類
EP2089408B1 (en) Macrolide synthesis process
CN1023321C (zh) 3′-羟基苯并嗪并利福霉素衍生物的制备方法
CN100351238C (zh) 新的红霉素衍生物、其制备方法和作为药物的用途
DE60030847T2 (de) Antiinfektiöse makrolidderivate
CN1284078A (zh) 抑制胃酸分泌的杂环化合物、其制备方法及其药物组合物
JPH07278177A (ja) 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用
JPH11310591A (ja) 新規の２―フルオル―３―デ［（２，６―ジデオキシ―３―Ｃ―メチル―３―Ｏ―メチル―α―Ｌ―リボヘキソピラノシル）オキシ］―６―Ｏ―メチル―３―オキソエリスロマイシン誘導体、それらの製造方法、及び薬剤の活性成分を合成するためのそれらの使用
CN1269803A (zh) 6,9－桥红霉素衍生物
CN1280585A (zh) 从9a－氮杂大环内酯类衍生的新3,6－半缩酮类
CN1039417C (zh) 新的9a-N-取代的氮杂大环内酯化合物及其制备方法和应用
CN1323308A (zh) 新的化合物
HU196801B (en) Process for producing orto-condensed pirrol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
SU1417797A3 (ru) Способ получени производного замещенного амида
JP3771128B2 (ja) フェブリフジンおよびフェブリフジン化合物の新規合成方法
CS204042B2 (en) Process for preparing derivatives of oleandomycine and erythromycine
CN1246327C (zh) 新型8a－和9a－15－元内酰胺
CN1191264C (zh) 作为抗生素的尿苷衍生物
CN1178951C (zh) 新型红霉素衍生物,其制法及其作为药物的应用
JPS5896098A (ja) エリスロマイシンａ誘導体
US6548485B2 (en) Stable antitumor drug

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: HEARST MARIEN RUSSO CO.,LTD.

Free format text: FORMER NAME OR ADDRESS: LUSUO ROUSSEL UCLAF CO., LTD.

Owner name: VENTIS PHARMA S.A.

Free format text: FORMER NAME OR ADDRESS: HOECHST MARION ROUSSEL INC.

Owner name: LUSUO ROUSSEL UCLAF CO., LTD.

Free format text: FORMER NAME OR ADDRESS: ROUSSEL-UCLAF

CP03 Change of name, title or address

Address after: French Anthony

Patentee after: AVENTIS PHARMA S.A.

Address before: French AUX

Patentee before: Hoechst Marion Roussel

Address after: French AUX

Patentee after: HOECHST MARION ROUSSEL

Address before: French Roman

Patentee before: Roussel-Uclaf

Address after: French Roman

Patentee after: Roussel-Uclaf

Address before: Paris France

Patentee before: Roussel Uclaf

C17 Cessation of patent right
CX01 Expiry of patent term

Expiration termination date: 20131105

Granted publication date: 19961113