JPH11310591A - 新規の２―フルオル―３―デ［（２，６―ジデオキシ―３―Ｃ―メチル―３―Ｏ―メチル―α―Ｌ―リボヘキソピラノシル）オキシ］―６―Ｏ―メチル―３―オキソエリスロマイシン誘導体、それらの製造方法、及び薬剤の活性成分を合成するためのそれらの使用 - Google Patents
新規の２―フルオル―３―デ［（２，６―ジデオキシ―３―Ｃ―メチル―３―Ｏ―メチル―α―Ｌ―リボヘキソピラノシル）オキシ］―６―Ｏ―メチル―３―オキソエリスロマイシン誘導体、それらの製造方法、及び薬剤の活性成分を合成するためのそれらの使用Info
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- JPH11310591A JPH11310591A JP11088580A JP8858099A JPH11310591A JP H11310591 A JPH11310591 A JP H11310591A JP 11088580 A JP11088580 A JP 11088580A JP 8858099 A JP8858099 A JP 8858099A JP H11310591 A JPH11310591 A JP H11310591A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 薬剤の活性成分の合成に有用な新規の２−フ
ルオル−３−デ−（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メ
チル−Ｏ−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−
６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシン誘導体を
提供すること。 【解決手段】 本発明の主題は、次式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ａ及びＢは、ＡがＯＨ基を表わし且つＢが１０
位の炭素と共に炭素−炭素二重結合を形成するか、又は
Ａ及びＢが一緒になってカーボネート若しくはカルバメ
ートを形成するかのいずれかであり、ＯＺは遊離の、エ
ステル化された又はエーテル化されたヒドロキシル基を
表わす）の化合物又はそれらの酸付加塩にある。
ルオル−３−デ−（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メ
チル−Ｏ−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−
６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシン誘導体を
提供すること。 【解決手段】 本発明の主題は、次式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ａ及びＢは、ＡがＯＨ基を表わし且つＢが１０
位の炭素と共に炭素−炭素二重結合を形成するか、又は
Ａ及びＢが一緒になってカーボネート若しくはカルバメ
ートを形成するかのいずれかであり、ＯＺは遊離の、エ
ステル化された又はエーテル化されたヒドロキシル基を
表わす）の化合物又はそれらの酸付加塩にある。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規の２−フルオ
ル−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−
３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキ
シ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシン誘
導体、それらの製造方法、及び薬剤の活性成分の合成の
ためのそれらの使用に関する。
ル−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−
３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキ
シ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシン誘
導体、それらの製造方法、及び薬剤の活性成分の合成の
ためのそれらの使用に関する。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、薬剤の活性
成分の合成に用いるのに有用な新規の２−フルオル−３
−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ
−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−
６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシン誘導体を
提供することを目的とする。
成分の合成に用いるのに有用な新規の２−フルオル−３
−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ
−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−
６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシン誘導体を
提供することを目的とする。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明の主題は、次式
（Ｉ）：
（Ｉ）：
【化７】 （式中、Ａ及びＢは、ＡがＯＨ基を表わし且つＢが１０
位の炭素と共に炭素−炭素二重結合を形成するか、又は
Ａ及びＢが一緒になってカーボネート若しくはカルバメ
ートを形成するかのいずれかであり、ＯＺは遊離の、エ
ステル化された又はエーテル化されたヒドロキシル基を
表わす）の化合物並びにそれらの酸付加塩にある。
位の炭素と共に炭素−炭素二重結合を形成するか、又は
Ａ及びＢが一緒になってカーボネート若しくはカルバメ
ートを形成するかのいずれかであり、ＯＺは遊離の、エ
ステル化された又はエーテル化されたヒドロキシル基を
表わす）の化合物並びにそれらの酸付加塩にある。
【０００４】酸付加塩の中では、次の酸と共に形成され
る塩を挙げることができる：弗化水素酸、塩酸、臭化水
素酸、沃化水素酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオル
酢酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及び特にステ
アリン酸、エチルコハク酸又はラウリル琥珀酸。
る塩を挙げることができる：弗化水素酸、塩酸、臭化水
素酸、沃化水素酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオル
酢酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及び特にステ
アリン酸、エチルコハク酸又はラウリル琥珀酸。
【０００５】本発明の主題は特に、式（Ｉ）においてＺ
が水素原子を表わす化合物、ＺがＣＯＣＨ3基を表わす
化合物及びＺがトリメチルシリル基を表わす化合物にあ
る。
が水素原子を表わす化合物、ＺがＣＯＣＨ3基を表わす
化合物及びＺがトリメチルシリル基を表わす化合物にあ
る。
【０００６】本発明の好ましい化合物の中では、次式
（ＩA）：
（ＩA）：
【化８】 （式中、Ｚは前記の意味を有する）に相当する化合物、
及び次式（ＩB）：
及び次式（ＩB）：
【化９】 （式中、Ｚは前記の意味を有する）に相当する化合物を
挙げることができる。
挙げることができる。
【０００７】もちろん、本発明の全く特定的な主題は、
下記に調製実験を与えた式（Ｉ）の化合物にある。
下記に調製実験を与えた式（Ｉ）の化合物にある。
【０００８】本発明の主題はまた、次式（Ａ）：
【化１０】 の化合物に弗素化剤を作用させて式（Ｉ）の対応する化
合物を得て、次いで所望ならば２’位のヒドロキシル基
を解放し（用語「ヒドロキシル基を解放する」とは、エ
ステル化又はエーテル化されたヒドロキシル基のような
ヒドロキシル基ＯＨのＨが他の基に置き換えられたもの
を遊離のヒドロキシル基にすることを意味する）、２’
位のヒドロキシル基をエステル化若しくはエーテル化
し、且つ（又は）所望ならば式（Ｉ）においてＡ及びＢ
がカーボネート基を形成する化合物（ＩB）に強塩基を
作用させて式（ＩA）の化合物を得て、所望ならばこれ
に酸を作用させて塩を形成させることを特徴とする、式
（Ｉ）の化合物の製造方法にもある。
合物を得て、次いで所望ならば２’位のヒドロキシル基
を解放し（用語「ヒドロキシル基を解放する」とは、エ
ステル化又はエーテル化されたヒドロキシル基のような
ヒドロキシル基ＯＨのＨが他の基に置き換えられたもの
を遊離のヒドロキシル基にすることを意味する）、２’
位のヒドロキシル基をエステル化若しくはエーテル化
し、且つ（又は）所望ならば式（Ｉ）においてＡ及びＢ
がカーボネート基を形成する化合物（ＩB）に強塩基を
作用させて式（ＩA）の化合物を得て、所望ならばこれ
に酸を作用させて塩を形成させることを特徴とする、式
（Ｉ）の化合物の製造方法にもある。
【０００９】弗素化剤としては、次式：
【化１１】 のＮ−フルオル−ビス（フェニルスルホニル）イミド並
びに任意の求電子性弗素化剤を挙げることができる。
びに任意の求電子性弗素化剤を挙げることができる。
【００１０】２’位のヒドロキシル基を解放するための
試薬としては、ＯＺがＯＳｉ(ＣＨ3)3基である場合には
弗化テトラブチルアンモニウムのような強塩基を、ＯＺ
がＣＯＣＨ3基である場合にはメタノールのようなアル
コールを挙げることができる。
試薬としては、ＯＺがＯＳｉ(ＣＨ3)3基である場合には
弗化テトラブチルアンモニウムのような強塩基を、ＯＺ
がＣＯＣＨ3基である場合にはメタノールのようなアル
コールを挙げることができる。
【００１１】式（Ｉ）の化合物は、薬剤の製造に用いら
れる。特にこれらの化合物は、ヨーロッパ特許第７９９
８３３号の化合物の製造を可能にする。
れる。特にこれらの化合物は、ヨーロッパ特許第７９９
８３３号の化合物の製造を可能にする。
【００１２】特に、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物
にカルボニルジイミダゾールを作用させて次式（II）：
にカルボニルジイミダゾールを作用させて次式（II）：
【化１２】 の化合物を得て、これにアミンＨ2ＮＲを作用させて次
式（III）：
式（III）：
【化１３】 の化合物を得て、次いで所望ならば２’位のヒドロキシ
ルを解放することを特徴とする、前記式（Ｉ）の化合物
の使用方法にある。
ルを解放することを特徴とする、前記式（Ｉ）の化合物
の使用方法にある。
【００１３】式（Ｉ）の化合物の使用の詳細な例を下記
の実験の部に与える。
の実験の部に与える。
【００１４】本発明の主題はまた、新規の化合物として
の前記の式（II）の化合物、特に２’−アセトキシ−２
α−フルオル−１２−（オキシカルボニルイミダゾー
ル）−１１−デオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−３−
デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−
メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６
−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシンにもある。
の前記の式（II）の化合物、特に２’−アセトキシ−２
α−フルオル−１２−（オキシカルボニルイミダゾー
ル）−１１−デオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−３−
デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−
メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６
−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシンにもある。
【００１５】
【実施例】以下、実施例によって本発明をさらに例示す
るが、これら実施例は本発明を限定するものではない。
るが、これら実施例は本発明を限定するものではない。
【００１６】例１：２’−トリメチルシリルオキシ−２
α−フルオル−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ
−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノ
シル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロ
マイシン−１１，１２−環状カーボネート ２’−トリメチルシリルオキシ−３−デ［（２，６−ジ
デオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−
リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３
−オキソエリスロマイシン−１１，１２−環状カーボネ
ート６８５ｍｇ及び無水ＴＨＦ１０ミリリットルを含有
させた溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍカリウムｔ−ブチラート
溶液１．２７ミリリットルを−７８℃において添加す
る。−７８℃において５分間撹拌し、Ｎ−フルオルベン
ゼンスルホンイミド３８９ｍｇを添加する。この反応媒
体を−７８℃に３時間保ち、次いで蒸発させ、酢酸エチ
ル５ミリリットル、水５ミリリットル及び濃水酸化アン
モニウム０．５ミリリットルを添加する。この反応媒体
を周囲温度に１０分間保ち、デカンテーションし、有機
相を水で洗浄し、次いで乾燥させ、蒸発させる。 ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）： Ｈ13（ｄｄ）：４．８０； ＮＭｅ2（ｓ）：２．１１；ＣＨ 3 −Ｃ−Ｆ（ｄ）：１．６５ Ｊ＝２２Ｈｚ； ＳｉＭｅ3（ｓ）：０．０２。
α−フルオル−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ
−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノ
シル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロ
マイシン−１１，１２−環状カーボネート ２’−トリメチルシリルオキシ−３−デ［（２，６−ジ
デオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−
リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３
−オキソエリスロマイシン−１１，１２−環状カーボネ
ート６８５ｍｇ及び無水ＴＨＦ１０ミリリットルを含有
させた溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍカリウムｔ−ブチラート
溶液１．２７ミリリットルを−７８℃において添加す
る。−７８℃において５分間撹拌し、Ｎ−フルオルベン
ゼンスルホンイミド３８９ｍｇを添加する。この反応媒
体を−７８℃に３時間保ち、次いで蒸発させ、酢酸エチ
ル５ミリリットル、水５ミリリットル及び濃水酸化アン
モニウム０．５ミリリットルを添加する。この反応媒体
を周囲温度に１０分間保ち、デカンテーションし、有機
相を水で洗浄し、次いで乾燥させ、蒸発させる。 ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）： Ｈ13（ｄｄ）：４．８０； ＮＭｅ2（ｓ）：２．１１；ＣＨ 3 −Ｃ−Ｆ（ｄ）：１．６５ Ｊ＝２２Ｈｚ； ＳｉＭｅ3（ｓ）：０．０２。
【００１７】例１の出発物質の調製 ３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−
Ｏ−メチル−α−オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキ
ソエリスロマイシン−１１，１２−環状カーボネート
６．１４ｇ、イミダゾール６６０ｍｇ、無水ＴＨＦ６２
ミリリットル及びヘキサメチルジシラザン２．０５ミリ
リットルを周囲温度において４日間撹拌し、次いで蒸発
させ、塩化メチレン及び酸性燐酸ナトリウムを用いて取
り出す。１５分間撹拌し、次いでデカンテーションし、
塩化メチレンで抽出し、乾燥させ、蒸発させる。目的化
合物５．０２ｇが得られた。 ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）： Ｈ13（ｄｄ）：４．８０； ６ＯＭｅ：２．５１（ｓ） ＮＭｅ2：２．１１（ｓ）； ＳｉＭｅ3：０．０５。
Ｏ−メチル−α−オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキ
ソエリスロマイシン−１１，１２−環状カーボネート
６．１４ｇ、イミダゾール６６０ｍｇ、無水ＴＨＦ６２
ミリリットル及びヘキサメチルジシラザン２．０５ミリ
リットルを周囲温度において４日間撹拌し、次いで蒸発
させ、塩化メチレン及び酸性燐酸ナトリウムを用いて取
り出す。１５分間撹拌し、次いでデカンテーションし、
塩化メチレンで抽出し、乾燥させ、蒸発させる。目的化
合物５．０２ｇが得られた。 ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）： Ｈ13（ｄｄ）：４．８０； ６ＯＭｅ：２．５１（ｓ） ＮＭｅ2：２．１１（ｓ）； ＳｉＭｅ3：０．０５。
【００１８】例２：２’−トリメチルシリルオキシ−２
α−フルオル−１１−デオキシ−１０，１１−ジデヒド
ロ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−
３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキ
シ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシン ２’−トリメチルシリルオキシ−１１−デオキシ−１
０，１１−ジデヒドロ−３−デ［（２，６−ジデオキシ
−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキ
ソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソ
エリスロマイシン６６８ｍｇ及び無水ＴＨＦ６．７ミリ
リットルを含有させた溶液に、ＴＨＦ中の０．９７Ｍカ
リウムｔ−ブチラート溶液１．２４ミリリットルを−１
２℃において添加する。５分間撹拌し、Ｎ−フルオルジ
ベンゼンスルホンイミド３７８ｍｇを添加する。−１２
℃において１０分間撹拌し、この反応媒体を１時間半放
置して周囲温度に戻す。単離及び精製操作を実施して、
目的化合物６９５ｍｇが得られた。 ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）： Ｈ11（ｓ）：６．４２； Ｈ13（ｄｄ）：４．８５； ６−ＯＭｅ：２．５５（ｓ）； Ｎ(Ｍｅ)2：２．１２（ｓ）；ＣＨ 3 −Ｃ−Ｆ（ｄ）：１．６０ Ｊ＝２２Ｈｚ。
α−フルオル−１１−デオキシ−１０，１１−ジデヒド
ロ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−
３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキ
シ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシン ２’−トリメチルシリルオキシ−１１−デオキシ−１
０，１１−ジデヒドロ−３−デ［（２，６−ジデオキシ
−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキ
ソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソ
エリスロマイシン６６８ｍｇ及び無水ＴＨＦ６．７ミリ
リットルを含有させた溶液に、ＴＨＦ中の０．９７Ｍカ
リウムｔ−ブチラート溶液１．２４ミリリットルを−１
２℃において添加する。５分間撹拌し、Ｎ−フルオルジ
ベンゼンスルホンイミド３７８ｍｇを添加する。−１２
℃において１０分間撹拌し、この反応媒体を１時間半放
置して周囲温度に戻す。単離及び精製操作を実施して、
目的化合物６９５ｍｇが得られた。 ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）： Ｈ11（ｓ）：６．４２； Ｈ13（ｄｄ）：４．８５； ６−ＯＭｅ：２．５５（ｓ）； Ｎ(Ｍｅ)2：２．１２（ｓ）；ＣＨ 3 −Ｃ−Ｆ（ｄ）：１．６０ Ｊ＝２２Ｈｚ。
【００１９】例２の出発物質の調製工程Ａ ：１１−デオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−３
−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ
−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−
６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシン ２’−アセトキシ−１１−デオキシ−１０，１１−ジデ
ヒドロ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチ
ル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）
オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシ
ン（ヨーロッパ特許第５９６８０２号）８．７２２ｇと
無水メタノール３５０ミリリットルとの混合物を４４時
間撹拌し、次いで蒸発させ、塩化メチレン中に取り出
し、乾燥させて、目的化合物８．７９４ｇが得られた。 ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）： Ｈ11（ｓ）：６．６４； Ｈ13（ｄｄ）：４．９９； Ｈ'1：４．２５（ｄ）； ６−ＯＭｅ（ｓ）：２．８７； １０Ｍｅ（ｓ）：１．９６（ｓ）； Ｎ(Ｍｅ)2（ｓ）：２．２５。
−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ
−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−
６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシン ２’−アセトキシ−１１−デオキシ−１０，１１−ジデ
ヒドロ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチ
ル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）
オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシ
ン（ヨーロッパ特許第５９６８０２号）８．７２２ｇと
無水メタノール３５０ミリリットルとの混合物を４４時
間撹拌し、次いで蒸発させ、塩化メチレン中に取り出
し、乾燥させて、目的化合物８．７９４ｇが得られた。 ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）： Ｈ11（ｓ）：６．６４； Ｈ13（ｄｄ）：４．９９； Ｈ'1：４．２５（ｄ）； ６−ＯＭｅ（ｓ）：２．８７； １０Ｍｅ（ｓ）：１．９６（ｓ）； Ｎ(Ｍｅ)2（ｓ）：２．２５。
【００２０】工程Ｂ：２’−トリメチルシリルオキシ−
１１−デオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−３−デ
［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メ
チル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−
Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシン 前の工程の生成物３．０８ｇ、イミダゾール３４０ｍ
ｇ、無水ＴＨＦ３２ミリリットル及びヘキサメチルジシ
ラザン１．０６ミリリットルを含有する混合物を周囲温
度において４日間撹拌し、次いで蒸発乾固させ、塩化メ
チレン６０ミリリットルと０．５Ｍ酸性燐酸ナトリウム
６０ミリリットルとの混合物中に取り出す。この反応混
合物を１５分間撹拌し、次いでデカンテーションし、塩
化メチレンで抽出し、乾燥させ、蒸発乾固させる。目的
化合物３．３４５ｇが得られた。 ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）： Ｈ11：６．６１（ｓ）； Ｈ13（ｄｄ）：４．９２； ６−ＯＭｅ（ｓ）：２．８５； Ｎ(Ｍｅ)2：２．１５（ｓ）； ＳｉＭｅ3（ｓ）：０．０２。
１１−デオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−３−デ
［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メ
チル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−
Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシン 前の工程の生成物３．０８ｇ、イミダゾール３４０ｍ
ｇ、無水ＴＨＦ３２ミリリットル及びヘキサメチルジシ
ラザン１．０６ミリリットルを含有する混合物を周囲温
度において４日間撹拌し、次いで蒸発乾固させ、塩化メ
チレン６０ミリリットルと０．５Ｍ酸性燐酸ナトリウム
６０ミリリットルとの混合物中に取り出す。この反応混
合物を１５分間撹拌し、次いでデカンテーションし、塩
化メチレンで抽出し、乾燥させ、蒸発乾固させる。目的
化合物３．３４５ｇが得られた。 ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）： Ｈ11：６．６１（ｓ）； Ｈ13（ｄｄ）：４．９２； ６−ＯＭｅ（ｓ）：２．８５； Ｎ(Ｍｅ)2：２．１５（ｓ）； ＳｉＭｅ3（ｓ）：０．０２。
【００２１】例３：２’−アセトキシ−２α−フルオル
−１１−デオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−３−デ
［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メ
チル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−
Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシン ２’−アセトキシ−１１−デオキシ−１０，１１−ジデ
ヒドロ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチ
ル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）
オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシ
ン（ヨーロッパ特許第５９６８０２号）１．２２４ｇ及
び無水ＴＨＦ１０ミリリットルを含有させた懸濁液に、
ＴＨＦ中の０．９７Ｍカリウムｔ−ブチラート溶液２．
５ミリリットルを−８℃において添加する。Ｎ−フルオ
ルジベンゼンスルホンイミド７５６ｍｇを添加する。−
５℃において１時間撹拌し、次いで飽和重炭酸塩水１０
ミリリットル及び酢酸エチル１０ミリリットルを添加
し、周囲温度において１０分間撹拌し、次いで濾過し、
すすぎ、デカンテーションし、水で洗浄し、酢酸エチル
で再抽出し、洗浄し、乾燥させ、濾過する。シリカを用
いたクロマトグラフィーを実施する｛溶離剤＝塩化メチ
レン−メタノール混合物（８％濃水酸化アンモニウ
ム）、比９５：５｝。目的化合物６２３ｍｇが得られ
た。 ＮＭＲ： Ｈ11：６．４７（ｓ）； Ｈ13：５．０３（ｄｄ）； ６−ＯＭｅ：２．６６（ｓ）； Ｎ−Ｍｅ2：２．２５（ｓ）； ＣＨ3−Ｃ−Ｆ：１．７５（ｄ） Ｊ＝２１．５Ｈｚ。
−１１−デオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−３−デ
［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メ
チル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−
Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシン ２’−アセトキシ−１１−デオキシ−１０，１１−ジデ
ヒドロ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチ
ル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）
オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシ
ン（ヨーロッパ特許第５９６８０２号）１．２２４ｇ及
び無水ＴＨＦ１０ミリリットルを含有させた懸濁液に、
ＴＨＦ中の０．９７Ｍカリウムｔ−ブチラート溶液２．
５ミリリットルを−８℃において添加する。Ｎ−フルオ
ルジベンゼンスルホンイミド７５６ｍｇを添加する。−
５℃において１時間撹拌し、次いで飽和重炭酸塩水１０
ミリリットル及び酢酸エチル１０ミリリットルを添加
し、周囲温度において１０分間撹拌し、次いで濾過し、
すすぎ、デカンテーションし、水で洗浄し、酢酸エチル
で再抽出し、洗浄し、乾燥させ、濾過する。シリカを用
いたクロマトグラフィーを実施する｛溶離剤＝塩化メチ
レン−メタノール混合物（８％濃水酸化アンモニウ
ム）、比９５：５｝。目的化合物６２３ｍｇが得られ
た。 ＮＭＲ： Ｈ11：６．４７（ｓ）； Ｈ13：５．０３（ｄｄ）； ６−ＯＭｅ：２．６６（ｓ）； Ｎ−Ｍｅ2：２．２５（ｓ）； ＣＨ3−Ｃ−Ｆ：１．７５（ｄ） Ｊ＝２１．５Ｈｚ。
【００２２】１１，１２−ジデオキシ−３−デ［（２，
６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α
−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−２α−フルオ
ル−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−［オキ
シカルボニル−［４−［４−（３−ピリジニル）−１Ｈ
−イミダゾール−１−イル］ブチル］イミノ］エリスロ
マイシンＡの製造における使用工程Ａ ：２α−フルオル−１１−デオキシ−１０，１１
−ジデヒドロ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ
−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノ
シル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロ
マイシン 例２の生成物５．４７６ｇとＴＨＦ５０ミリリットルと
ＴＨＦ中の１Ｍ弗化テトラブチルアンモニウム１１．２
ミリリットルとの混合物を３時間半撹拌する。溶媒を蒸
発させ、酢酸エチル３７ミリリットル、水３７ミリリッ
トル及び２０％水酸化アンモニウム７．５ミリリットル
を添加する。１０分間撹拌し、次いでデカンテーション
し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濾過し、濾液を濃
縮乾固させる。得られた生成物をシリカを用いたクロマ
トグラフィーにかける（溶離剤＝ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ
水酸化アンモニウム混合物、比９９：１、次いで９８：
２、９７：３、９６：４、９５：５）。目的化合物２．
４５２ｇが得られた。
６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α
−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−２α−フルオ
ル−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−［オキ
シカルボニル−［４−［４−（３−ピリジニル）−１Ｈ
−イミダゾール−１−イル］ブチル］イミノ］エリスロ
マイシンＡの製造における使用工程Ａ ：２α−フルオル−１１−デオキシ−１０，１１
−ジデヒドロ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ
−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノ
シル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロ
マイシン 例２の生成物５．４７６ｇとＴＨＦ５０ミリリットルと
ＴＨＦ中の１Ｍ弗化テトラブチルアンモニウム１１．２
ミリリットルとの混合物を３時間半撹拌する。溶媒を蒸
発させ、酢酸エチル３７ミリリットル、水３７ミリリッ
トル及び２０％水酸化アンモニウム７．５ミリリットル
を添加する。１０分間撹拌し、次いでデカンテーション
し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濾過し、濾液を濃
縮乾固させる。得られた生成物をシリカを用いたクロマ
トグラフィーにかける（溶離剤＝ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ
水酸化アンモニウム混合物、比９９：１、次いで９８：
２、９７：３、９６：４、９５：５）。目的化合物２．
４５２ｇが得られた。
【００２３】工程Ｂ：２’−アセトキシ−２α−フルオ
ル−１１−デオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−３−デ
［（２，６−ジデオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リ
ボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−
オキソエリスロマイシン 工程Ａの生成物１．０２ｇ、塩化メチレン１０ミリリッ
トル及び無水酢酸２４１マイクロリットルを３時間撹拌
する。蒸発させた後に、水１０ミリリットル及び酢酸エ
チル１０ミリリットルを添加する。この反応媒体を周囲
温度において１時間撹拌し、次いでデカンテーション
し、乾燥させ、蒸発させる。目的化合物１．０１ｇが得
られた。 ＴＬＣ（ＳｉＯ2、ジクロルメタン ９５−ＭｅＯＨ
５ 水酸化アンモニウム）、ｒｆ＝０．１４ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）： Ｈ11（ｓ）：６．４７； Ｈ'2（ｑ）：４．７５； Ｎ(Ｍｅ)2（ｓ）：２．２２； ＣＨ3−ＣＯ−Ｏ（ｓ）：２．０５；ＣＨ 3 −Ｃ−Ｆ（ｄ）：１．７５ Ｊ＝２２Ｈｚ。
ル−１１−デオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−３−デ
［（２，６−ジデオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リ
ボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−
オキソエリスロマイシン 工程Ａの生成物１．０２ｇ、塩化メチレン１０ミリリッ
トル及び無水酢酸２４１マイクロリットルを３時間撹拌
する。蒸発させた後に、水１０ミリリットル及び酢酸エ
チル１０ミリリットルを添加する。この反応媒体を周囲
温度において１時間撹拌し、次いでデカンテーション
し、乾燥させ、蒸発させる。目的化合物１．０１ｇが得
られた。 ＴＬＣ（ＳｉＯ2、ジクロルメタン ９５−ＭｅＯＨ
５ 水酸化アンモニウム）、ｒｆ＝０．１４ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）： Ｈ11（ｓ）：６．４７； Ｈ'2（ｑ）：４．７５； Ｎ(Ｍｅ)2（ｓ）：２．２２； ＣＨ3−ＣＯ−Ｏ（ｓ）：２．０５；ＣＨ 3 −Ｃ−Ｆ（ｄ）：１．７５ Ｊ＝２２Ｈｚ。
【００２４】工程Ｃ：２’−アセトキシ−２α−フルオ
ル−１２−（オキシカルボニルイミダゾール）−１１−
デオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−３−デ［（２，６
−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−
Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル
−３−オキソエリスロマイシン 前の工程の生成物１．０１ｇ及び無水ＴＨＦ１０ミリリ
ットルを含有させた溶液に、カルボニルジイミダゾール
０．３８８ｇ及びＤＢＵ２４マイクロリットルを０℃に
おいて添加する。ＴＨＦを蒸発させ、水１０ミリリット
ル及び酢酸エチル１０ミリリットルを添加する。この反
応混合物を１０分間撹拌し、次いで抽出し、乾燥させ、
蒸発させる。粗製の目的化合物０．９０２ｇが得られ、
これをクロマトグラフィーにかける（溶離剤＝酢酸エチ
ル−トリエチルアミン混合物、比９６：４）。目的化合
物０．５７３ｇが得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： Ｈ11：６．６９（ｓ）； Ｈ13：５．５５（ｄｄ）； ６−ＯＭｅ：２．６２（ｓ）； Ｎ−Ｍｅ2：２．２５（ｓ）； １０−Ｍｅ：１．９０（ｓ）。
ル−１２−（オキシカルボニルイミダゾール）−１１−
デオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−３−デ［（２，６
−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−
Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル
−３−オキソエリスロマイシン 前の工程の生成物１．０１ｇ及び無水ＴＨＦ１０ミリリ
ットルを含有させた溶液に、カルボニルジイミダゾール
０．３８８ｇ及びＤＢＵ２４マイクロリットルを０℃に
おいて添加する。ＴＨＦを蒸発させ、水１０ミリリット
ル及び酢酸エチル１０ミリリットルを添加する。この反
応混合物を１０分間撹拌し、次いで抽出し、乾燥させ、
蒸発させる。粗製の目的化合物０．９０２ｇが得られ、
これをクロマトグラフィーにかける（溶離剤＝酢酸エチ
ル−トリエチルアミン混合物、比９６：４）。目的化合
物０．５７３ｇが得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： Ｈ11：６．６９（ｓ）； Ｈ13：５．５５（ｄｄ）； ６−ＯＭｅ：２．６２（ｓ）； Ｎ−Ｍｅ2：２．２５（ｓ）； １０−Ｍｅ：１．９０（ｓ）。
【００２５】工程Ｄ：２’−アセトキシ−１１，１２−
ジデオキシ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−
メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシ
ル）オキシ］−２α−フルオル−６−Ｏ−メチル−３−
オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル−［４−［４
−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル］ブチル］イミノ］エリスロマイシンＡ ４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−ブ
チルアミン２１１ｍｇ、前の工程の生成物５７３ｍｇ及
び無水ＴＨＦ５ミリリットルを０℃において一緒に添加
する。ＤＢＵ１９マイクロリットルを添加する。この反
応混合物を冷蔵庫中に一晩保つ。蒸発させた後に、酢酸
エチル１０ミリリットル及び水１０ミリリットルを添加
する。１０分間撹拌し、次いで抽出し、乾燥させ、蒸発
させる。粗製の目的化合物０．５４５ｇが得られ、これ
をそのまま次の工程に用いた。
ジデオキシ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−
メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシ
ル）オキシ］−２α−フルオル−６−Ｏ−メチル−３−
オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル−［４−［４
−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル］ブチル］イミノ］エリスロマイシンＡ ４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−ブ
チルアミン２１１ｍｇ、前の工程の生成物５７３ｍｇ及
び無水ＴＨＦ５ミリリットルを０℃において一緒に添加
する。ＤＢＵ１９マイクロリットルを添加する。この反
応混合物を冷蔵庫中に一晩保つ。蒸発させた後に、酢酸
エチル１０ミリリットル及び水１０ミリリットルを添加
する。１０分間撹拌し、次いで抽出し、乾燥させ、蒸発
させる。粗製の目的化合物０．５４５ｇが得られ、これ
をそのまま次の工程に用いた。
【００２６】工程Ｅ：１１，１２−ジデオキシ−３−デ
［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メ
チル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−２α
−フルオル−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１
−［オキシカルボニル−［４−［４−（３−ピリジニ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル］イミ
ノ］エリスロマイシンＡ 前の生成物をメタノール中に取り出す。この反応混合物
を周囲温度において２４時間撹拌する。得られた生成物
をシリカを用いたクロマトグラフィーにかける（溶離剤
＝酢酸エチル−トリエチルアミン混合物、比９６：
４）。蒸発させた後に、目的化合物１８９ｍｇが得られ
た。
［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メ
チル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−２α
−フルオル−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１
−［オキシカルボニル−［４−［４−（３−ピリジニ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル］イミ
ノ］エリスロマイシンＡ 前の生成物をメタノール中に取り出す。この反応混合物
を周囲温度において２４時間撹拌する。得られた生成物
をシリカを用いたクロマトグラフィーにかける（溶離剤
＝酢酸エチル−トリエチルアミン混合物、比９６：
４）。蒸発させた後に、目的化合物１８９ｍｇが得られ
た。
フロントページの続き (54)【発明の名称】 新規の２―フルオル―３―デ［（２，６―ジデオキシ―３―Ｃ―メチル―３―Ｏ―メチル―α― Ｌ―リボヘキソピラノシル）オキシ］―６―Ｏ―メチル―３―オキソエリスロマイシン誘導体、 それらの製造方法、及び薬剤の活性成分を合成するためのそれらの使用
Claims (9)
- 【請求項１】 次式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ａ及びＢは、ＡがＯＨ基を表わし且つＢが１０
位の炭素と共に炭素−炭素二重結合を形成するか、又は
Ａ及びＢが一緒になってカーボネート若しくはカルバメ
ートを形成するかのいずれかであり、 ＯＺは遊離の、エステル化された又はエーテル化された
ヒドロキシル基を表わす）の化合物又はそれらの酸付加
塩。 - 【請求項２】 Ｚが水素原子である、請求項１記載の式
（Ｉ）の化合物。 - 【請求項３】 ＺがＣＯＣＨ3基である、請求項１記載
の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項４】 Ｚがトリメチルシリル基である、請求項
１記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項５】 次式（ＩA）： 【化２】 （式中、Ｚは前記の意味を有する）に相当する、請求項
１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項６】 次式（ＩB）： 【化３】 （式中、Ｚは前記の意味を有する）に相当する、請求項
１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項７】 請求項１〜６のいずれかに記載の式
（Ｉ）の化合物の製造方法であって、 次式（Ａ）： 【化４】 （式中、Ａ、Ｂ及びＺは請求項１〜６のいずれかに記載
の意味を有する）の化合物に弗素化剤を作用させて式
（Ｉ）の対応する化合物を得て、 次いで所望ならば２’位のヒドロキシル基を解放し、
２’位のヒドロキシル基をエステル化若しくはエーテル
化し、且つ（又は）所望ならば式（Ｉ）においてＡ及び
Ｂがカーボネート基を形成する化合物（ＩB）に強塩基
を作用させて式（ＩA）の化合物を得て、所望ならばこ
れに酸を作用させて塩を形成させることを特徴とする、
前記製造方法。 - 【請求項８】 請求項１〜６のいずれかに記載の式
（Ｉ）の化合物にカルボニルジイミダゾールを作用させ
て次式（II）： 【化５】 の化合物を得て、これにアミンＨ2ＮＲを作用させて次
式（III）： 【化６】 の化合物を得て、次いで所望ならば２’位のヒドロキシ
ルを解放することを特徴とする、前記式（Ｉ）の化合物
の使用方法。 - 【請求項９】 新規の化合物としての、請求項８記載の
式（II）の化合物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR98-04366 | 1998-04-08 | ||
| FR9804366A FR2777282B1 (fr) | 1998-04-08 | 1998-04-08 | Nouveaux derives de la 2-fluoro 3-de((2,6-dideoxy 3-c-methyl 3-0-methyl-alpha-l-ribohexopyranosyl) oxyl) 6-o-methyl 3-oxo erythromycine, leur procede de preparation et leur application a la synthese de principes actifs de medicaments |
Publications (2)
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|---|---|
| JPH11310591A true JPH11310591A (ja) | 1999-11-09 |
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|---|---|---|---|
| JP08858099A Expired - Lifetime JP4707785B2 (ja) | 1998-04-08 | 1999-03-30 | 新規の２−フルオル−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシン誘導体、それらの製造方法、及び薬剤の活性成分を合成するためのそれらの使用 |
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